EP1680441A1 - Formes cristallines du chlorhydrate de 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol - Google Patents

Formes cristallines du chlorhydrate de 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol

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Publication number
EP1680441A1
EP1680441A1 EP04769678A EP04769678A EP1680441A1 EP 1680441 A1 EP1680441 A1 EP 1680441A1 EP 04769678 A EP04769678 A EP 04769678A EP 04769678 A EP04769678 A EP 04769678A EP 1680441 A1 EP1680441 A1 EP 1680441A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
beta
alpha
amino
methylene
androstane
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04769678A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Colette Colladant
Denis Prat
Pascal Billot
Alexandre Giuliani
Hagit Elmaleh
Marc-Antoine Perrin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inflazyme Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Inflazyme Pharmaceuticals Ltd
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Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0312257A external-priority patent/FR2861077B1/fr
Application filed by Inflazyme Pharmaceuticals Ltd filed Critical Inflazyme Pharmaceuticals Ltd
Publication of EP1680441A1 publication Critical patent/EP1680441A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the subject of the present invention is three crystalline forms of 3-beta-5 amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrochloride (compound of formula I), represented by the structure:
  • Patent application WO0183512 describes 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6 alpha, 7-beta-diol and its pharmaceutically acceptable salts for the treatment of 5 inflammatory diseases and in particular asthma:
  • Compound 3- beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol as described and prepared in this application WO0183512 is in particular in the form of acetate salt.
  • This salt in acetate form is hygroscopic, which is a major drawback for industrial development.
  • the object of the invention is to find one or more new crystalline forms which do not have the drawbacks of the form previously described.
  • the solid forms, and in particular the pharmaceutical products can have more than one crystalline form. This is called polymorphism.
  • polymorphic form is understood to mean all asolvated forms of a crystallized molecule and pseudo-polymorphic all solvated forms.
  • the polymorphic and pseudo-polymorphic forms of the same molecule generally show different physical properties such as solubility, hygroscopicity and stability. It should be noted that for the moment there are no methods allowing to know (experimental screening) or predict (theoretical screening by molecular modeling) with certainty o the existence of such or such polymorph, such or such pseudopolymorph, nor to predict their physical properties.
  • Obtaining new polymorphic or pseudopolymorphic forms of molecules having a therapeutic activity is of great interest for the pharmaceutical industry in particular from the point of view of their preparation on an industrial scale, their use in pharmaceutical compositions, the search for better stability.
  • the Applicant has identified three new crystalline forms of 5 3-beta-amino, 17-methylene hydrochloride, androstane-6-alpha, 7-beta-diol (form A, form B and form C).
  • Form A which is anhydrous
  • form B which is dihydrated
  • form C which is mono-hydrated.
  • the crystalline form A has, in addition to the advantages mentioned above, an absence of hygroscopicity.
  • the invention therefore firstly relates to a new crystalline form of the hydrochloride of 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, anhydrous 7-beta-diol which is called form A.
  • La0 crystalline form A 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrochloride, according to the invention, is in the form of a crystalline powder, it is stable from 0 to 90% Humidity Relative (HR) and begins to degrade chemically around 240 ° C to decompose completely above 280 ° C. It has been defined by the indexing of its X-ray diagram with the powders described below.
  • HR Humidity Relative
  • the invention also relates to a new crystalline form of 3-beta-amino hydrochloride, 17-methylene, androstane-6 -alpha, 7-beta-diol hydrate which is called form B. It can be used as an intermediate for the preparation of form A. It is a stable dihydrate form above 50% RH. It is also defined below by the indexing of its X-ray diagram by powders. o
  • the invention also relates to a new crystalline form of the hydrochloride of 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrate which is called form C. Form C appeared mixed with other forms (anhydrous forms D and E).
  • Form C was obtained pure thanks to an additional treatment by maintenance for a few days in a humid atmosphere at 97% RH. It is a stable mono-hydrated form from 0 to 90% RH. It transforms into anhydrous D by heating above 60 ° C. It is also defined below by the indexing of its X-ray diagram by powders.
  • the crystalline forms A, B or C of the compound of formula (I) exhibit similar therapeutic activities as those described for the compound 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol in the application WO0183512. o They are particularly useful in the treatment of inflammatory diseases, and asthma.
  • the analyzes are carried out on a Philips X'pert Pro diffractometer having a copper anticathode tube fitted with a front monochromator (wavelength of copper: 1.54060 ⁇ ).
  • the assembly is of the Bragg-Brentano type, with a Philips X'celerator detector.
  • the swept angular range extends from 2 to 40 degrees in 2 ⁇ with a step of 0.02 degrees in 2 ⁇ .
  • the counting time is 300 seconds per step.
  • the asymmetric unit consists of a molecule of 3-beta-amino, 17-methylene hydrochloride, androstane-6-alpha, 7-beta-diol.
  • the form A as obtained according to the crystallization process described in example 1 or example 2 described below, is a pure physical form.
  • Form B can be used as an intermediate for the preparation of Form A.
  • Form B is a di-hydrate form which crystallizes in a triclinical network (space group El,
  • form B is a pure physical form.
  • Form C is a mono-hydrate form which crystallizes in a triclinic network (space group
  • the asymmetric unit consists of two molecules of 3-beta-amino hydrochloride, 17-methylene, androstane-6-alpha , 7-beta-diol and 2 molecules of water.
  • the form C is a pure physical form.
  • the subject of the invention is therefore the crystalline forms A, B or C as described above as a medicament.
  • the crystalline forms A, B or C of 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrochloride can be used orally, parenterally, topically by inhalation, or via implants. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, ova, injections, ointments, creams, gels, microspheres, implants, patches, which are prepared according to the usual methods.
  • the crystalline forms A, B or C of 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrochloride can be mixed with the excipients, diluents and any vehicles known to those skilled in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions mention may be made of talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffmic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the crystalline forms A, B or C of 3-beta-amino, 17-methylene hydrochloride, androstane-6-alpha, 7-beta- diol as defined above and one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers.
  • the subject of the invention is also the application of the crystalline forms A, B or C of 3-beta-amino, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol hydrochloride as defined above for the preparation of a medicament for treating inflammatory diseases, such as asthma.
  • the following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
  • EXAMPLE 2 3-beta-amino hydrochloride, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol, Form A. 250 mg of the product of formula I are dissolved at room temperature in the minimum amount of ethanol. Water is added until crystallization starts, the product of formula I polymorphic is obtained B. Then after evaporation under a stream of nitrogen at room temperature, the product of formula I form A is obtained.
  • EXAMPLE 3 3-beta-amino hydrochloride, 17-methylene, androstane-6-alpha, 7-beta-diol, Form A.

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Abstract

L'invention a pour objet les nouvelles formes cristallines du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol appelées forme A, forme B, et forme C, leur procédé de préparation, leur application ô titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Description

FORMES CRISTALLINES DU CHLORHYDRATE DE 3-BETA-AMLNO, 17-METHYLENE, ANDROSTAKE-6-ALPHA, 7-BETA-DIOL
La présente invention a pour objet trois formes cristallines du chlorhydrate de 3-bêta- 5 amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol (composé de formule I), représenté par la structure :
La demande de brevet WO0183512 décrit le 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6- alpha, 7-bêta-diol ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement de5 maladies inflammatoires et notamment l'asthme : Le composé 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol tel que décrit et préparé dans cette demande WO0183512 se trouve notamment sous forme de sel d'acétate. Ce sel sous forme acétate est hygroscopique, ce qui est un inconvénient majeur pour le développement industriel. o L'invention a pour objet de trouver une ou plusieurs nouvelles formes cristallines qui ne présentent pas les inconvénients de la forme précédemment décrite. Les formes solides, et notamment les produits pharmaceutiques, peuvent présenter plus d'une forme cristalline. C'est ce qu'on appelle le polymorphisme. On entend par forme polymorphe toutes formes asolvatées d'une molécule cristallisée et pseudo-polymorphe toutes formes5 solvatées. Les formes polymorphes et pseudo-polymorphes d'une même molécule montrent en général des propriétés physiques différentes telles que la solubilité, l'hygroscopicité et la stabilité. Il faut noter qu'il n'existe pas pour le moment de méthodes permettant de connaître (criblage expérimental) ou prédire (criblage théorique par modélisation moléculaire) avec certitude o l'existence de tel ou tel polymorphe, de tel ou tel pseudopolymorphe, ni de prédire leurs propriétés physiques. L'obtention de nouvelles formes polymorphes ou pseudopolymorphes de molécules ayant une activité thérapeutique présente un grand intérêt pour l'industrie pharmaceutique notamment du point de vue de leur préparation à une échelle industrielle, leur mise en oeuvre au sein de compositions pharmaceutiques, la recherche d'une meilleure stabilité. La demanderesse a mis en évidence trois nouvelles formes cristallines du chlorhydrate de 5 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol (forme A, forme B et forme C). La forme A qui est anhydre, la forme B qui est dihydratée, et la forme C qui est mono-hydratée. La forme cristalline A présente, outre les avantages cités plus haut, une absence d'hygroscopicité. L'invention a donc d'abord pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3- bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol anhydre que l'on appelle forme A. La0 forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta- diol, selon l'invention, se présente sous forme d'une poudre cristalline, elle est stable de 0 à 90 % Humidité Relative (HR) et commence à se dégrader chimiquement vers 240°C pour se décomposer totalement au-delà de 280°C. Elle a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après.5 L'invention a également pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3- bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol hydraté que l'on appelle forme B. Elle peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. Il s'agit d'une forme dihydratée stable au-delà de 50 % HR. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. o L'invention a également pour objet une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de 3- bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol hydraté que l'on appelle forme C. La forme C est apparue en mélange avec d'autres formes (formes anhydres D et E). La forme C a été obtenue pure grâce à un traitement complémentaire par maintien quelques jours en atmosphère humide à 97 % HR. Il s'agit d'une forme mono-hydratée stable de 0 à 90 % HR. Elle se5 transforme en anhydre D par chauffage au-delà de 60°C. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. Les formes cristallines A, B ou C du composé de formule (I) présentent des activités thérapeutiques similaires que celles décrites pour le composé 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol dans la demande WO0183512. o Elles sont particulièrement utiles dans le traitement des maladies inflammatoires, et de l'asthme. Diffraction des rayons X par les poudres
Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Philips X'pert Pro possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de du cuivre : 1 ,54060 Â). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur Philips X'celerator. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 2θ avec un pas de 0,02 degré en 2Θ. Le temps de comptage est de 300 secondes par pas.
Forme A
La forme A cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace Z=2) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K : a = 16.058(2) A, . β = 90.24(2)° b = 6.995(1) À, N = 1012.2 À3 c = 9.011(2) À densité = 1.168
L'unité asymétrique se compose d'une molécule de chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol.
Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme A, telle qu'obtenue suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 1 ou l'exemple 2 décrits ci- dessous, est une forme physique pure.
L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distances interréticulaires, ainsi qu'en positions 2Θ «λCu καmoyen » donne le résultat suivant :
Forme B
La forme B peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A.
La forme B est une forme di-hydrate qui cristallise dans un réseau triclinique (groupe d' espace El ,
Z=l) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K : a ≈ 8.856(2) À, = 100.76(1)° b = 18.482(1) À, β = 90.06(1)° c = 6.904(2) À γ = 78.35(1)° V = 1086.5 À3 densité = 1.198 L'unité asymétrique se compose de deux molécules du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol et de 4 molécules d'eau.
Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme B, telle qu'obtenue suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 3 décrit ci-dessous, est une forme physique pure.
L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme B du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu' en positions 26 «λcu καmoyen » donne le résultat suivant :
Forme C
La forme C est une forme mono-hydrate qui cristallise dans un réseau triclinique (groupe d' espace
PI, Z=l) dont les paramètres de maille sont les suivants à T = 295 K : a = 7.2328(5) À, a ≈ 97.135(6)° b = 21.063 (2) À, ,# = 102.653(5)° c = 7.1563(5) À 7 = 91.177(6)° N = 1054.2 A3 densité = 1.178 L'unité asymétrique se compose de deux molécules de chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol et de 2 molécules d'eau.
Comme toutes les raies présentes sur le diagramme de diffraction sont indexées, la forme C, telle qu'obtenue suivant le procédé de cristallisation décrit à l'exemple 4 décrit ci-dessous, est une forme physique pure.
L'indexation des 30 premières raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2Θ «λcu Kαinoyen » donne le résultat suivant :
L'invention a donc pour objet les formes cristallines A,B ou C telles que décrites précédemment à titre de médicament. Les formes cristallines A, B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique par inhalation, ou via implants. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Les formes cristallines A,B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol peuvent être mélangées avec les excipients, diluants et tous véhicules connus de l'homme du métier pour la fabrication de compositions pharmaceutiques. A titre d'exemple d'excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques on peut citer le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffmiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'une des formes cristallines A, B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17- méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol telles que définies ci-dessus et un ou plusieurs excipients, diluants ou supports pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet l'application des formes cristallines A,B ou C du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol telles que définies ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies inflammatoires, telles que l'asthme. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 :
Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, Forme A.
250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum de méthanol. De l'éther isopropylique est ajouté jusqu'à début de précipitation. Après essorage, on obtient 195 mg de produit I forme A.
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, Forme A. 250 mg du produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum d'éthanol. De l'eau est ajoutée jusqu'à début de cristallisation, on obtient le produit de formule I polymorphe B. Puis après évaporation sous courant d'azote à température ambiante, on obtient le produit de formule I forme A. EXEMPLE 3 :
Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, Forme B. Le produit de formule I forme A laissé, durant 3 jours, sous une humidité relative supérieure à 95 % se transforme en forme B.
EXEMPLE 4 :
Chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol, Forme C. 250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans le minimum de methyléthylcétone. Après transfert dans l'eau par distillation azéotropique à volume constant et équilibrage sous une humidité relative supérieure à 97 %, on obtient le produit de formule I forme C.

Claims

REVENDICATIONS
1) Forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7- bêta-diol répondant à la structure :
caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant pour les 30 premières raies :
2) Forme cristalline A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7- bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P2ls Z=2) dont les paramètres de maille T = 295 K sont: a = 16.058(2) À, β = 90.24(2)° b = 6.995(1) Â, V = 1012.2 À3 c = 9.011(2) À densité = 1.168
3) Forme cristalline B di-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6- alpha, 7-bêta-diol, caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant :
4) Forme cristalline B di-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6- alpha, 7-bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau triclinique (groupe d'espace El, Z=l) dont les paramètres de maille à T = 295 K sont: a = 8.856(2) À, = 100.76(1)° b = 18.482(1) Â, β = 90.06(1)° c = 6.904(2) Â γ = 78.35(1)° V = 1086.5 À3 densité = 1.198
5) Forme cristalline C mono-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane- 6-alpha, 7-bêta-diol, caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant pour les 30 premières raies:
6) Forme cristalline C mono-hydrate du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane- 6-alpha, 7-bêta-diol caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau triclinique (groupe d'espace PI, Z=l) dont les paramètres de maille à T = 295 K sont : α = 7.2328(5) À, = 97.135(6)° b = 21.063 (2) À, ^= 102.653(5)° c = 7.1563(5) À γ = 91.177(6)° V = 1054.2 À3 densité = 1.178
7) Procédé de préparation de la forme A, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la 5 cristallisation s'effectue dans un mélange d'alcool et d'éther et notamment dans le mélange méthanol/éther isopropylique.
8) Procédé de préparation de la forme C selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que 250 mg de produit de formule I sont dissout à température ambiante dans un solvant tel que le o methyléthylcétone, puis sont transférés dans l' eau par distillation azéotropique à volume constant et équilibrage sous une humidité relative supérieure à 97 %.
9) A titre de médicament les formes cristallines A, B ou C telles que définies aux revendications 1 à 8.5 10) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu' elle comprend la forme A du chlorhydrate de 3-bêta-amino, 17-méthylène, androstane-6-alpha, 7-bêta-diol à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme de combinaison avec tout adjuvant ou diluant inerte, compatible et pharmaceutiquement acceptable.0 11) Application des formes cristallines telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies inflammatoires.
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