CS195748B2 - Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu - Google Patents
Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195748B2 CS195748B2 CS782295A CS229578A CS195748B2 CS 195748 B2 CS195748 B2 CS 195748B2 CS 782295 A CS782295 A CS 782295A CS 229578 A CS229578 A CS 229578A CS 195748 B2 CS195748 B2 CS 195748B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- crystalline
- cefamandole
- anhydrous
- monohydrate
- sodium
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu. Tímto názvem se označuje antibiotikum ze skupiny cefalosporinů, to jest kyselina 72
- (D-2-hydroxy-2-f eny Íacetamido )-3-( 1-methy l-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl ) -3-cefem-4-karboxylová strukturního vzorce I,
N—ΛΖ ck která byla popsána Ryanem v patentovém spise USA 3 641 021. Toto parenterální antibiotikum, cefamandol, se vyznačuje velmi širokým spektrem a vynikající účinností proti infekčním mikroorganismům gramnegativního typu. Ačkoliv lze cefamandol poměrně snadno připravit, je velmi obtížné získat farmaceuticky vhodnou sůl cefamandolu v krystalické podobě, která by byla dostatečně stálá a dostatečně čistá pro parenterální aplikaci.
Po velmi rozsáhlém výzkumu tohoto antibiotika byla připravena sodná sůl O-formylesteru cefamandolu v χ-krystalické podobě, jak je popsána v belgickém patentovém spisu 840 179. Tato krystalická forma sodné soli O-formylderivátu cefamandolu je vhodná pro parenterální aplikaci, avšak nejlépe se podává, je-li formulována do farmaceutického prostředku spolu se slabou zásadou, jako je uhličitan sodný. Takovéto prostředky jsou popsány v patentovém spisu USA 3 928 592 (1975).
Stabilní, krystalická forma sodné soli cefamandolu, vhodná pro výrobu v průmyslovém měřítku a pro snadnou aplikaci, by vyloučila nutnost přípravy O-formylderivátu a tím by značně zjednodušila výrobu tohoto antibiotika.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby krystalické bezvodé formy sodné soli cefamandolu; tato forma bezvodé sodné soli cefamandolu se snadno připravuje a je stabilní, jak je to žádoucí u prostředků obsahujících toto antibiotikum.
Vynález rovněž popisuje krystalický methanolát sodné soli cefamandolu. Tato forma je vhodným krystalickým meziproduktem při přípravě bezvodých krystalů sodné soli cefamandolu způsobem podle vynálezu.
Krystalická bezvodá sodná sůl cefamandolu se připravuje odstraněním rozpouštědla z krystalického solvátu sodné soli cefamandolu za sníženého tlaku.
Krystalická bezvodá sodná sůl cefamandolu je bílá mlkrokrystalická tuhá látka, kterou lze nejlépe charakterizovat ohybovým obrazcem rentgenových paprsků práškového vzorku, jak je níže uveden. Ohybový obrazec byl získán zářením mědi, filtrovaným přes nikl (Cu : Ni) při vlnové délce λ — 1,5405 10_1° m. Meziplanární vzdálenosti jsou uvedeny ve sloupci se záhlavím „d“ a relativní intenzity ve sloupci se záhlavím „I/Ii“.
vzdálenost relativní Intenzita d I/Ii
14,24 | 0,61 |
12,70 | 0,22 |
8,14 | 0,15 |
7,92 | 0,23 |
7,25 | 0,71 |
6,60 | 0,15 |
6,43 | 0,30 |
5,33 | 0,13 |
5,06 | 0,12 |
4,83 | 0,55 |
4,29 | 0,29 |
4,17 | 0,15 |
4,02 | 0,26 |
3,64 | 0,12 |
3,60 | 0,13 |
3,58 | 0,12 |
3,50 | 0,05 |
3,42 | 0,06 |
3,28 | 0,07 |
3,20 | 0,08 |
3,14 | 0,06 |
2,96 | 0,09 |
2,87 | 0,21 |
2,80 | 0,06 |
2,72 | 0,15 |
2,67 | - 0,08 |
2,57 | 0,07 |
2,52 | 0,04 |
2,41 | 0,12 |
2,29 | 0,15 |
Při zkoumání stálosti krystalické bezvodé soli se ukázalo, že antibiotická účinnost ani krystalinlta se prakticky nesnižují, uchovává-li se tato sůl týden při teplotách 60 °C.
Vynález rovněž popisuje krystalickou monohydrátovou formu sodné soli cefamandolu. Této nové formy je možno použít k přípravě krystalické bezvodé formy, způsobem podle vynálezu, jak bude dále blíže popsáno.
Krystalický monohydrát sodné soli cefamandolu obsahuje přibližně 4 hmotnostní % vody, což odpovídá poměru vody k sodné soli cefamandolu 1:1.
Krystalická struktura monohydrátu se liší od krystalické struktury jak bezvodé formy, tak i methanolátu. Ohybový obrazec rentgenových paprsků práškového vzorku monohydrátu je uveden níže. Ohybový obrazec byl získán za použití záření mědi, filtrovaného přes nikl, o vlnové délce λ — 1,5405 10-ιθ m.
meziplanární vzdálenost relativní intenzita d I/Ii
13,79 | 0,57 |
12,23 | 0,40 |
8,23 | 0,12 |
7,52 | 0,09 |
7,21 | 0,40 |
7,02 | 0,60 |
6,67 | 0,15 |
6,19 | 0,25 |
5,09 | 0,10 |
4,84 | 0,42 |
4,70 | 0,33 |
- 4,15 | 0,37 |
3,99 | 0,26 |
3,84 | 0,08 |
3,76 | 0,09 |
3,65 | 0,12 |
3,55 | 0,10 |
3,40 | 0,08 |
3,25 | 0,10 |
3,07 | 0,11 |
2,92 | 0,06 |
2,76 | 0,16 |
2,65 | 0,11 |
2,62 | 0,05 |
v 2,49 | 0,15 |
2,41 | 0,05 |
2,36 | 0,07 |
2,23 | 0,11 |
Monohydrát se připraví z methanolového solvátu nahrazením krystalového methanolu vodou v krystalech methanolu. Výroba monohydrátu se provádí tak, že se krystaly methanolátu vystaví působení vlhkého vzduchu. Nahrazení methanolu vodou probíhá přijatelnou rychlostí při relativní vlhkosti vzduchu v rozmezí přibližně 40 až 60 % při teplotě v rozmezí asi 20 až 30 °C. Výhodnou relativní vlhkostí vzduchu je 50% vlhkost při teplotě 25 °C. Příprava krystalického monohydrátu se takto vhodně provádí ve vlhčící komoře.
Monohydrát je méně stálý než bezvodá forma. Zbarvuje se a ztrácí částečně svou antiblotickou účinnost; při standardním testu stability, prováděném při teplotě 60 °C po dobu 1 týdne, dochází rovněž ke zborcení krystalové struktury.
Výše popsanou bezvodou krystalickou formu sodné soli cefamandolu je možno připravit z monohydrátu. Krystalová voda monohydrátu se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bezvodá krystalická forma.
Monohydrátovou krystalickou formu je možno dehydratovat za sníženého tlaku při teplotě v rozmezí přibližně 45 až 50 °C za vzniku bezvodé formy. Výhodně se přitom do vakuové sušárny vloží sušicí činidlo, aby se rychlost tvorby bezvodé formy zvýšila.
Monohydrát ztrácí vodu při teplotě místnosti za nulové relativní vlhkosti; avšak rychlost ztráty vody je mnohem nižší, než když se dehydratace provádí výše popsaným postupem.
Bezvodá forma sodné soli cefamandolu se znovu přemění v monohydrátovou krystalickou formu, je-li vystavena působení vlhkého vzduchu. Například při relativní vlhkosti asi 55 % a teplotě asi 25 °C pohltí bezvodá forma přibližně 40 hmotnostních % vody za méně než 1 hodinu. Proto se bezvodá krystalická forma uchovává před použitím v uzavřených nádobách nebo v suché atmosféře, aby se zabránilo vzniku méně stálé monohydrátové formy.
Krystalickou bezvodou formu sodné soli cefamandolu je možno skladovat ve větších množstvích v uzavřených nádobách pro následné formulování. Alternativně ji lze připravit v podobě jednotkových dávek v uzavřených amulkách pro parenterální aplikaci při léčení infekčních onemocnění. Krystalický monohydrát je meziproduktem pro přípravu krystalické bezvodé formy.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Příklad 1
Příprava monohydrátu sodné soli cefamandolu g krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu, připraveného, jak popsáno v příkladu 2, se při teplotě místnosti vystaví po dobu přibližně 16 hodin působení vzduchu o relativní vlhkosti 50 + 10 %, čímž se získá 9,8 g (kvantitativní výtěžek) krystalů monohydrátu sodné soli cefamandolu.
P ř í k 1 a d 2
Příprava krystalického methanolátu sodné soli cefamandolu
K roztoku 100 g kyseliny cefamandolové v přibližně 200 ml methylalkoholu se pomalu přidává roztok 25 g bezvodého octanu sodného ve 300 ml methylalkoholu, až pH roztoku dosáhne hodnoty 6, Vzniklý roztok se ponechá stát při teplotě místnosti, až krystalizace methanolátové krystalické formy je skončena. Krystaly se odfiltrují přes Buchnerovu nálevku a promyjí bezvodým ethylalkoholem a diethyletherem.
P ř í k 1 a d 3
Příprava bezvodé krystalické formy sodné soli cefamandolu
Krystalický monohydrát sodně soli cefamandolu, připravený postupem podle příkladu 1, se podrobí působení sníženého tlaku za teploty v rozmezí 45 až 50 °C k odstranění krystalové vody. Do vakuové sušárny, v níž se postup provádí, se vloží adsorbens pro zachycení uvolňované krystalové vody, čímž se tento postup zrychlí.
Získá se bezvodá krystalická forma sodné soli cefamandolu v kvantitativním teoretickém výtěžku.
Claims (1)
- Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu, to jest kyseliny 7-(D-2-hydroxy-2-fenyl-acetamido) -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl j -3-cefem-4karboxylové vzorce I,-Cu-C- N \-=/ λCOOU vyznačující se tím, že se krystalický monohydrát sodné soli kyseliny 7-(D-2-hydroxy-2-f enylacetamido j -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl j -3-cefem-4-karboxylové podrobí působení sníženého tlaku při teplotě v rozmezí 45 až 50 °C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS782295A CS195748B2 (cs) | 1975-12-22 | 1978-04-07 | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/642,922 US4054738A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Sodium cefamandole crystalline forms |
CS768302A CS195746B2 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-16 | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole |
CS782295A CS195748B2 (cs) | 1975-12-22 | 1978-04-07 | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS195748B2 true CS195748B2 (cs) | 1980-02-29 |
Family
ID=25746577
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782295A CS195748B2 (cs) | 1975-12-22 | 1978-04-07 | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu |
CS782294A CS195747B2 (cs) | 1975-12-22 | 1978-04-07 | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782294A CS195747B2 (cs) | 1975-12-22 | 1978-04-07 | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS195748B2 (cs) |
-
1978
- 1978-04-07 CS CS782295A patent/CS195748B2/cs unknown
- 1978-04-07 CS CS782294A patent/CS195747B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS195747B2 (cs) | 1980-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG60755B2 (bg) | Мометазонфуроат монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен състав | |
PL142748B1 (en) | Process for preparing novel salts of 5-methoxy-2-//(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl/sulfinyl/ -1h-benzimidazole | |
SE7614258L (sv) | Forfarande for framstellning av kinazoloderivat | |
JPS6145626B2 (cs) | ||
NZ203369A (en) | Crystalline forms of monohydrate and anhydrous forms of(+)-catechin | |
KR820001606B1 (ko) | 7-(D-α-아미노-1, 4-시클로헥사디엔-1-일아세트아미도)데스아세톡시세팔로스포란산 이수화물의 제조방법 | |
KR870000527B1 (ko) | 세팔렉신 염산염 일수화물의 제조방법 | |
FI66008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
CS195748B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné solí cefamandolu | |
US4465838A (en) | Oxaprozin calcium salt | |
FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
AU632949B2 (en) | 3-{(5-methyl-2-furanyl)methyl}-n-(4-piperidinyl)-3 h-imidazo {4,5-b}-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1, 2,3-propanetricarboxylate | |
JP3868008B2 (ja) | セファロスポリン2塩酸塩の結晶性2水和物及びその注射用組成物 | |
US2915431A (en) | 2-(2'-isopropyl-4'-chloro-5'-methyl)-phenoxymethyl-2-imidazoline and its pharmaceutical uses | |
DE2557033C2 (de) | Acylderivate des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcits, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende anticarcinogene Mittel | |
KR860001495B1 (ko) | 결정성 나트륨 세포페라존의 제조방법 | |
KR102645496B1 (ko) | 백금계 화합물 인산염 및 그 제조 방법 | |
US3052679A (en) | Heterocyclicaminoalkyl ethers of | |
CA1089446A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
CA1089447A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
KR810000956B1 (ko) | 프라조신 염산염의 α형의 제조방법 | |
FI67554C (fi) | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning | |
JP2653481B2 (ja) | セファロスポリン誘導体結晶 | |
KR960000359B1 (ko) | 세포페라존 나트륨의 제조방법 |