KR820001714B1

KR820001714B1 - 치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR820001714B1
Application number: KR8203552A
Authority: KR
Inventors: 스태레 헬무트; 쾨페 헤르베르트; 콤멜 베르너; 회프케 볼프강; 가이다 볼프람; 피크러 루드비히
Original assignee: 옷토핀케; 시. 에이치. 베링거존; 기젤라 벨만
Priority date: 1979-02-12
Filing date: 1982-08-06
Publication date: 1982-09-21

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘의 제조방법

본 발명은 유효한 치료적 특성을 나타내는 일반식(Ⅰ)인 신규의 치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 2-브로모-4, 5-디하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 4-브로모-2, 5-디하이드록시페닐, 3, 5-디하이드록시페닐, 5-클로로-2, 4-디하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 2, 6-디브로모-4-하이드록시메틸페닐, 3, 4, 5-트리하이드록시페닐이다.

2-페닐이미노-이미다졸리딘은 그들의 우수한 약리학적 및 치료적 특성때문에 이미 오랜동안 큰 관심을 끌어왔으며, 이런종류의 화합물은 여러 문헌에 기술되었으며, 예를들어 벨기에 특허 제623,305호, 653,933호, 687,656호, 687,657호 및 705,944호에 발표되었다. 이들 참조 문헌에는 2-페닐-아미노-이미다졸리딘 제조의 필수적인 과정도 언급되어 있다.

본 발명에 의한, 페닐핵이 하이드록시 그룹으로 치환된 일반식(Ⅰ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘은 일반식(Ⅱ) 화합물을 강산에 의해 에테르 분해하여 제조한다.

상기 일반식에서

R²는 2-브로모-4, 5-디메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-브로모-2, 5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 5-클로로-2, 4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기이다. 에테르분해는, 상승된 온도에서 농 브롬화 수소산중에서 가장 원활히 수행된다.

또한 이 반응은 문헌에 알려진대로, 다른 조건하에서 루이스-산작용에 의해 수행될 수도 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 이소티오우레아 또는 그 산부가염을 에틸렌디아민 또는 그 산부가염과 반응시켜 제조할 수 있다.

(상기 일반식에서 R¹과 R²는 상기와 같다,)

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘은 통상의 방법으로 그의 생리학적으로 적합한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

염 형성을 위해 적당한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 푸로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, p-하이드록시벤조산, p-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 8-클로로테오필린 등을 들수 있다.

신규의 일반식(Ⅰ)화합물인 2-페닐이미노-이미다졸리딘 및 그 산부가염은 유효한 치료적 특성을 나타낸다. 이들은 강력한 서맥작용을 나타내므로, 관상동맥 질환의 치료제로 적절하다.

척추를 마비시킨 고양이에서 뿐 아니라 토끼에 있어서의, 심박동수에 미치는 본 화합물의 효과가 시험되었다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경구 또는 비경구투여할 수 있으며, 용량 단위는 약 0.1 내지 89mg이며, 0.5 내지 30mg이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그 산부가염은 다른 형태의 활성물진과 혼합하여 사용될 수 있다. 적절한 제형에는, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제 또는 산제가 포함되며, 그 제조를 위해서 통상 사용되는 부형제, 담체붕해제 또는 활탁제 또는 방출지연제를 사용할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하나 그 범위를 제한하지 않는다.

[실시예 1]

2-(2-브로모-4,5-디하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드

2-(2-브로모-4,5-디메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘 염기(0.012몰) 3.60g을 8시간 동안 교반하면서 오일 욕내에서 48% HBr 100ml와 함께 환류시킨다.

다음, HBr을 진공에서 증발시키고 잔사를 CH₃OH에 녹인다. 활성탄으로 정제하고 여과한 후 에테르로 침전시킨다. 이와 같이 하면, 백색 결정이 석출된다. 분리하고 건조하여 이론치의 90.35%에 해당하는 2.95g을 얻는다. 융점 203 내지 205℃, Rf치 0.4; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10. 담체 : 실리카겔 : 요도플라티네이트로 발색시킨다. 출발화합물은 2-(3,4-디메톡시페닐이미노)-이미다졸리딘을 브롬화하여 제조한다.

[실시예 2]

2-(3-클로로-4-하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브마이드

2-(3-클로로-4-메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드(0.026몰) 8g을 5시간 동안 교반하면서, 오일 욕에서 48% HBr 125ml와 함께 환류시킨다.

이후 HBr을 진공에서 증발시키고, 잔사를 메탄올에 녹인다. 활성탄으로 정제하고, 여과한 후, 에테르로 침전시킨다. 이렇게하면 무정형의 생성물이 석출된다. 분리하고 건조한 후, 이론치의 73.6%에 해당하는 5.60g을 얻는다. 융점 224 내지 225℃, Rf치 0.4; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10.

담체 : 실리카겔, 자외선 또는 칼륨-요도플라티네이트로 발색시킨다.

출발화합물은, 3-클로로-4-메톡시아닐린을 이소티우로니움염과 반응시키고 생성물을 에틸렌디아민과 반응시켜 수득한다.

[실시예 3]

2-(4-브로모-2,5-디하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘하이드로브로마이드

2-(4-브로모-2,5-디메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘하이드로브로마이드 (0.0157몰) 6g을 6시간 동안 오일욕내에서 48% HBr 100ml와 함께 환류시킨다.

이후 투명하고 균일한 반응 혼합물을 냉장고에서 철야 방치하고, 분리된 결정을 흡인 여과하고 에테르로 세척한다. 건조후, 이론량의 17.15%에 해당하는 0.95g을 얻는다.

융점 219 내지 220℃, Rf치 0.5

유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10.

담체 : 실리카겔, 칼륨-요도 플라티네이트로 발색시킨다.

출발화합물은 2-(3,5-디메톡시페닐이미노)-이미다졸리딘을 브롬화하여 제조한다.

[실시예 4]

2-(3, 5-디하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로 마이드

2-(3,5-디메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드 (0.02몰) 6.05g을 2

시간 동안 교반하면서, 48% HBr 100ml와 함께 환류시킨다. 이후 HBr을 진공에서 증발시킨다. 고체 물질을 분리하기 위해 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하고 다시 세척 후 에테르로 건조한다. 수율은 이론치의 89.37%에 해당하는 4.9g이다.

융점 127 내지 128℃, Rf-치 0.5; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10. 담체 : 발색색소 ZS를 함한 실리카겔 자외선과 칼륨-요도플라티네이트로 발색시킨다.

출발화합물은 3,5-디메톡시-아닐린을 암모니움-티오시아네이트와 반응시키고, 메틸화하여 S-메틸이소티우로니움 염으로 하고 후자를 에틸렌디아민과 함께 축합하여 제조한다.

[실시예 5]

2-(5-클로로-2,4-디하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드

2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘(0.03몰) 10g을 6시간 동안 48% HBr 150ml내에서 환류시킨다. 균일한 투명 반응 혼합물을 냉장고에서 철야 방치하고, 석출된 결정성 물질을 여과하고 에테르로 세척한다. 건조 후 이론치의 60.5%에 해당하는 5.6g이다.

Rf치 0.5; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10. 담체 : 실리카겔, 칼륨 요도플라티네이트로 발색시킨다.

출발 화합물은 N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-S-메틸-이소티우로니움요다이드를 에틸렌디아민과 반응시켜 수득할 수 있다.

[실시예 6]

2-(3-하이드록시-4-메틸-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드

2-(3-메톡시-4-메틸-페닐이미노)-이미다졸리딘 염기 (0.032몰) 6.61g을 12시간 동안 교반하면서 48% HBr 100ml내에서 환류시킨다. 이후 HBr을 진공에서 증발시키고, 잔사를 메탄올에 녹인다. 여과 후 에테르로 침전시킨다. 결정을 흡인 여과하고 에테르로 세척하고 건조한다. 수량은 이론치의 55.65%에 해당하는 4.85g이다.

융점 : 164 내지 165℃, Rf치 0.4; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10. 담체 : 발광성 색소 ZS를 합유한 실리카겔 자외선 및 칼륨 요도플라티네이트로 발색시킨다.

[실시예 7]

2-(3,4,5-트리하이드록시-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로브로마이드

2-(3,4,5-트리메톡시-페닐이미노)-이미다졸리딘 염기 (0.032몰) 8g을 5시간 동안 오일욕에서 48% HBr 150ml와 함께 환류시킨다. 이후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 그 용량을 반으로 한다. 냉장고에서 철야 방치하면 무정형 물질이 분리된다. 이를 분리하고 건조하여, 이론량의 78.6%에 해당하는 수량 7.3g을 얻는다. 융점 : 204 내지 206℃, Rf치 0.3; 유동상 : 2급 부탄올 75, 포름산 15, 물 10. 담체 : 실리카 겔G; 칼륨-요도플라티네이트로 발색시킨다.

출발화합물은 N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-S-메틸-이소티오우레아를 에틸렌디아민-모노-p-톨루엔설포네이트와 반응시켜 수득한다.

제형의 예

실시예 A : 정제

본 발명에 의한 활성성분 5mg

락토수 65mg

옥수수전분 130mg

2급 칼륨포스페이트 40mg

용성 전분 3mg

마그네슘 스테아레이트 3mg

콜로이드성 실리스산 4mg

계 250mg

제 조

활성 성분을 첨가제 일부와 혼합하고, 용성전분 수용액과 충분히 반죽하고 체를 사용하여 통상의 방법으로 과립화한다. 과립을 나머지 첨가제와 혼합하여 압축시켜 중량 250mg인 제피정의 핵정을 제조하다.

이를 통상의 방법으로, 슈크로스, 탈크 및 아라비아 고무를 사용하여 제피를 시행한다.

실시예 B : 앰풀제

본 발명에 의한 활성성분 1.0mg

염화나트륨 18.0mg

증류수를 가해 2.0ml로 한다.

제 조

활성성분과 염화나트륨을 물에 녹이고, 질소하에 유리 앰풀에 충진시킨다.

실시예 C, 점적제

본 발명에 의한 활성성분 0.02g

메틸-p-하이드록시벤조에이트 0.07g

프로필-p-하이드록벤조에이트 0.03g

탈염수를 가해 100ml로 한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 강산에 의해 에테르 분해시켜, 페닐핵이 하이드록시 그룹으로 치환된 일반식(Ⅰ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘을 제조하는 방법.

상기 일반식에서

R은 2-브로모-4,5-디하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 4-브로모-2,5-디하이드록시페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 5-클로로-2,4-디하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 2,6-디브로모-4-하이드록시메틸페닐, 3,4,5-트리하이드록시페닐기이고,

R²는 2-브로모-4,5-디메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-브로모-2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐기이다.