KR830001441B1 - 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 - Google Patents

치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 Download PDF

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KR830001441B1
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스테레 헬무트
쾨페 헤르베르트
쿠머 베르네르
코빈져 발레르
크리스티엔 릴리에 마그
피크레르 루드빅
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시. 에이치. 베링거 존
오토 핀케
피터 빌호프
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

[발명의 명칭]
치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유용한 치료 효과를 갖는 다음 일반식(I)의 신규 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 염소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, 단 R1및 R2가 동시에 수소는 아니어야 하며 ;
R은 그룹-CH2-CH=CH2, -(CH2)-C(CH3)=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3또는 -CH2
Figure kpo00002
를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은, 다음 일반식(Ⅱ)의 2-[N-(치환된 페닐)-N-하이드록시아미노]-이미다졸린-(2)를 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R1, R2및 R은 상술한 의미를 가지며;
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
상기 공정에서, 최종 화합물의 구조는 합성법에 의해 결정된다. 치환체의 위치는 합성법 이외에 또한 NMR-분광분석에 의해서 결정될 수도 있다. [참조 : H. st
Figure kpo00004
hle 및 K.H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 15ff (1971)].
상기 공정에 따른 반응은, 반응물들을 바람직하게는 극성 또는 비극성 유기용매 존재하에서 약 50내지 150℃의 온도로 가열하여 수행하는 것이 유리하다. 특정한 반응 조건은 반응물들의 반응성에 따라 광범위하게 변화한다. 알킬화에 사용되는 할라이드는 과량으로 사용하며, 반응은 산-결합제 존재하에서 수행 하도록 추천된다.
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 또한 염기성 1급 알콜을 할로겐화하여 생성기킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘을 독일연방공화국 공개특허공보 제2457979호에 상응하는 과산으로 산화하여 수득한다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1및 R2는 상술한 의미를 갖는다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 통상적 방법에 의해 그의 생리적으로 허용되는 산부가염으로 전화시킬 수 있다. 염을 형성시키기에 적합한 산으로는 예를 들어, 염산, 브름화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황상, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-하이드록시벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르빈산, 메탈설폰산, 8-클로로 데오필린 등이 있다.
본 발명의 신규 화합물 및 그의 산부가염은 유용한 진통작용을 가지고 있기 때문에, 편두통과 같은 여러 형태의 통증을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명에 따르는 화합물의 진통활성은 비틀림 시험[Writhing-test, Blumberg, Wolf and Dayton, Proc, Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763] 및 열판시험 [Hot plate-test, Woolfe and Mac Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300]에 따라 쥐를 사용하여 시험하며, 이렇게 하여 신규 2-페닐아미노-이미다졸린이 몰핀 작용의 100배까지의 작용을 가지고 있음을 설명할 수 있다. 독일연방공화국 공개 특허공보 제1958201호에 기술된 N-알릴-2-페닐아미노-이미디졸린-(2)와 비교하여, 신규화합물은 또한 효과를 100배까지 증가시킨다.
일반식(I)의 신규 화합물, 특히 사이클로 프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸그룹을 함유하는 화합물 및 그의 산부가염은 매우 강력한 서맥 작용(bradycardiac activity)을 나타내기 때문에, 관상 혈관계 질환의 치료에 적합하다. 심박동수에 대한 영향은 토끼, 척추성 쥐(Spinal rats) 및 완전히 마취된 쥐를 사용하여 시험한다. 용량은 0.1 내지 80mg이며, 바람직하게는 1내지 30mg이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염은 다른 형태의 활성성분과 함께 사용할 수 있다. 약제 투여에 적합한 형태는 예를 들어, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제 또는 산제이며, 이들을 제조하기 위해서는 약제용 부형제, 담체, 붕해제 또는 활탁제 또는 서방성이 되도록 통상적으로 사용하는 물질을 사용할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
2-[N-(2, 6-디클로로페닐)-N-(사이클로프로필-멜틸옥시)-이미노]-2-이미다졸린 브롬화수소 산염.
Figure kpo00006
2-[N-(2, 6-디클로로페닐-N-하이드록시아미노]-2-이미다졸린 염산염 6.0g(0.021몰)을 무수 에탄올 95ml중의 나트륨 0.93g의 용액에 가한다. 그 후, 교반하면서 용액에 클로로메틸 사이클로프로판 2.2g(117%)을 적가하고 30분 동안 환류시킨다. 분리된 식염(common salt)을 흡인 제거하고 모액을 진공 중에 증발 건고시킨다. 갈색으로 착색된 잔사로 남은 오일을 묽은 염산(1N)에 냉한 상태에서 용해시키고 용액을 에테르로 수회 추출한다(에테르 추출물은 버린다). 활성 목탄으로 처리한 후에, 염산용액은 2N 수산화나트륨 용액을 가해 알칼리화하고, 분리된 백색물질을 흡인 분리한다. 이 물질은 박층 크로마토 그라피에 의해 순수하며 신규한 이미다졸린 염기임이 확인된다. 이것을 소량의 메탄올에 용해시키고, 진한 브롬화수소산을 첨가하여 브롬화수소산염으로 전화시킨다. 에테르를 가한 후에, 이 염은 결정형태로 분리된다. 흡인 분리하고 건조하여 이론치의 14.6%에 해당하는 수율로 목적화합물 1.1g을 수득한다.
융 점 : 215 내지 216℃
상술한 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다. 융점을 일반식(I)의 염기에 대한 것이다. 또한 염형태도 지시되었다.
Figure kpo00007
[제제실시예]
[실시예 A ]
제피정
본 발명에 따르는 활성 성분 5mg 가용성 전분 3mg
락토즈 65mg 마그네슘 스테아레이트 3mg
옥수수 전분 130mg 콜로이드성 실릭산 4mg
총 250mg
제조 방법 :
활성 성분을 부형제중 일부와 혼합하고, 가용성 전분 수용액과 완전히 혼합하여 통상의 방법으로 스크린을 사용하여 과립화한다. 과립을 나머지 부형제와 혼합하여 중량 250m의 핵정으로 타정하고, 이것을 당, 탈크 및 아라비아고무를 사용하여 통상적 방법으로 제피한다.
[실시예 B ]
앰플제
본 발명에 따르는 활성 성분 1.0mg
염화나트륨 18.0mg
증류수를 가하여 2.0mg
제조 방법 :
활성 성분과 염화나트륨을 물에 용해시키고 질소하에서 유리 앰플에 충진시킨다.
[실시예 C]
적게(Drops)
본 발명에 따르는 활성 성분 0.02g
메틸 P-하이드록시 벤조에이트 0.07g
프로필 P-하이드록시 벤조에이트 0.03g
탈염수(demineralized water)를 가하여 100.00ml

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 2-[N-(치환된 페닐)-N-하이드록시아미노]-이미다졸린-(2)를 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 염소원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, 단 R1및 R2가 동시에 수소는 아니어야 하며; R은 그룹 -CH2-CH=CH2, -CH2-C (CH3)=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH 또는 -CH2
    Figure kpo00009
    를 나타내고 ; Hal은 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타낸다.
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