KR830001440B1 - 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 - Google Patents

치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 Download PDF

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오토 핀케, 요아힘 뷜링
시. 에이치. 베링거 존
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유용한 치료 효과를 갖는 다음 일반식(I)의 신규 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 염소원자 또는 메틸그룹을 나타내고, 단 R1및 R2가 동시에 수소는 아니어야하며 ;
R은 그룹-(CH2)2-C(CH3)=CH2, -(CH2)2-CH=CH2, -CH2-C6H5, -CH2-CH=CH-C6H5,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘을 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R1및 R2및 R은 상술한 의미를 가지며 ;
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
상기 공정에서는, 일반식(Ⅱ)의 2-아릴-이미노-이미다졸리딘의 알킬화와 더블어 치환반응이 가교결합된 질소원자에서 독점적으로 일어난다.
상기 공정에 따른 반응은, 반응물들을 바람직하게는 극성 또는 비극성 유기용매 존재하에서 약 50 내지 150℃의 온도로 가열하여 수행하는 것이 유리하다. 특정한 반응조건은 반응물들의 반응성에 따라 광범하게 변화한다. 알킬화에 사용되는 할라이드는 과량으로 사용하며, 반응은 산-결합제 존재하에서 수행하도록 추천된다.
일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 예를 들어 벨기에 왕국 특허 제623,305호, 687,657호 및 705,944호에 기술되어 있다.
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 또한 염기성 1급 알콜을 할로겐화하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)는 통상적 방법에 의해 그의 생리적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염을 형성시키기에 적합한 산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살살, 말론산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-하이드록시벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르빈산, 메탄설폰산, 8-클로로데오필린 등이 있다.
본 발명의 신규 화합물 및 그의 산부가염은 유용한 진통 작용을 가지고 있기 때문에, 편두통과 같은 여러 형태의 통증을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명에 따르는 화합물의 진통 활성은 비틀림 시험[writhing test; Blunberg, wolf and Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763] 및 열판시험 [Hot Plate-test; Woolfe and Mac Donald, Mac Donald, J. Phrmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300]에 따라 쥐를 사용하여 시험하며, 이렇게하여 신규 2-페닐아미노-이미다졸린이 몰핀의 작용의 100배까지의 작
일반식(I)의 신규 화합물, 특히 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸 그룹을 함유하는 화합물 및 그의 산부가염은 매우 강력한 서맥작용(bradycardiac activity)을 나타내기 때문에, 관상 혈관계 질환의 치료에 적합하다. 심박동수에 대한 영향은 토끼, 척추성 쥐(spinal rats) 및 완전히 마취된 쥐를 사용하여 시험한다. 용량은 0.1내지 80mg이며, 바람직하게는 1내지 30mg이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 사부가염은 다른 형태의 활성성분과 함께 사용할 수 있다. 약제 투여에 적합한 형태는 예를들어, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제 또는 산제이며, 이들을 제조하기 위해서는 약제용 부형제, 담체, 붕해제 또는 활탁제 또는 서방성이 되도록 통상 사용하는 물질을 사용할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
2-[N-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-메틸-1-부텐-4-일)-아미노]-2-이미다졸린
Figure kpo00006
클로니딘 6.9g (0.03몰)을 톨루엔 25ml 중의 4-브로모-2-메틸-부텐-(1) 5.6g 및 트리에틸아민 5ml와 함께 시험관중에서 120℃로 24시간동안 가열한다. 냉각시간후, 용매를 경사시키고 남은 전사를 1N 염산에 용해시킨다. 에테르로 수회 추출한 후(에테르 추출물은 버린다), pH를 상승시켜(2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화) 여러번에 나누어 에테르로 추출한다. 박층 크로마토그라피에 의해 균질한 에테르 추출물을 합하고 MgSO4상에서 건조시켜 에테르는 진공중에 증발시킨다.
수 율 : 1.8g (이론치의 19.6%)
융 점 : 117내지 119℃
상술한 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다. 융점은 일반식(I)의 염기에 대한 것이다. 또한 염형성이 확인된다.
Figure kpo00007
[제조 실시예]
[실시예 A ]
제피정
본 발명에 따르는 활성 성분 5mg 마그네슘 스테아레이트 3mg
락토즈 65mg 콜로이드성 실릭산 4mg
옥수수 전분 130mg
가용성 전분 3mg 총 250mg
제조방법 :
활성 성분을 부형제중 일부와 혼합하고, 가용성 전분 수용액과 완전히 혼합하여 통상의 방법으로 스크린을 사용하여 과립화한다. 과립을 나머지 부형제와 혼합하여 중량 250mg의 핵정으로 타정하고, 이것을 당, 탈크 및 아라비아 고무를 사용하여 통상적 방법으로 제피한다.
[실시예 B]
앰플제
본 발명에 따르는 활성 성분 1.0mg 증류수를 가하여 2.0mg
염화나트륨 18.0mg
제조방법 :
활성 성분과 염화나트륨을 물에 용해시키고 질소하에서 유리 앰플에 충진시킨다.
[실시예 C ]
적제(Drops)
본 발명에 따르는 활성성분 0.02g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.07g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.03g
탈염수(demineralized water)를 가하여 100.00ml

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 2-페닐이미노-이미다졸리딘을 다음 일반식(Ⅲ)의 할라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1및 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 염소원자 또는 메틸그룹을 나타내고, 단 R1및 R2가 동시에 수소는 아니어야하며;
    R은 그룹 -(CH2)2-C(CH3)=CH2, -(CH2)2-CH-CH2, -CH2-C6H5, -CH2-CH=CH-C6H5,
    Figure kpo00009
    ,
    Figure kpo00010
    ,
    Figure kpo00011
    또는
    Figure kpo00012
    를 나타내고 ;
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타낸다.
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