DK157761B - Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol - Google Patents

Description

DK 157761 B

Cephalosporinantibiotiket 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacet-amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre med strukturformlen '/—\ /\ \=y~'H'c^n u s ri °H ^ y CH2_S“\ β L ' i a>

CH

3 er beskrevet i US patentskrift nr. 3 641 021. Dette 3 antibiotikum der i det følgende betegnes cefamandol, er et virksomt bredspektret antibiotikum til parenteral indgivelse og med en særdeles god virkning over for inficerende mikroorganismer af den gram-negative type.

Selv om cefamandol let kan fremstilles, har det været 10 vanskeligt at opnå et farmaceutisk acceptabelt salt af cefamandol i krystallinsk form med tilstrækkelig stabilitet og renhedsgrad, som er egnet til parenteral indgivelse.

Et udbredt udviklingsarbejde vedrørende dette antibio-13 tikum har tilvejebragt 0-formylesteren af cefamandol- natriumsaltet i den gammakrystallinske form som beskrevet i BE patentskrift nr. 840 179. Denne krystallinske form af 0-formylderivatet af cefamandolnatriumsaltet er egnet til parenteral indgivelse. Imidlertid indgives 20 forbindelsen bedst, når den formuleres sammen med en mild base, såsom natriumcarbonat. Sådanne formuleringer er beskrevet i US patentskrift nr. 3 928 592.

En stabil, krystallinsk form af natriumcefamandol, som var egnet til fremstilling og indgivelse i stor måle-25 stok, ville eliminere nødvendigheden af at fremstille O-formylderivatformen og ville således simplificere

DK 157761 B

2 fremstillingen af dette antibiotikum.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes et krystallinsk anhydrat af natriumcefamandol, der let kan fremstilles, og som har de stabilitetsegenskaber, der 5 er ønskværdige i formuleringer af dette antibiotikum.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af dette krystallinske anhydrat, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

10 Det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol frem stilles ifølge opfindelsen ved, at man udsætter det krystallinske monohydrat af natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat for et reduceret tryk ved en tem-15 peratur mellem 45 og 50 °C.

Det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol er et hvidt mikrokrystallinsk faststof, der bedst karakteriseres ved sit røntgendiffraktionsspektrum som vist nedenfor. Diffraktionspektret er opnået med nikkelfiltre-20 ret kobberstråling (Cu:Ni) med bølgelængden %. = 1,5405Å.

Afstanden mellem planerne er anført i kolonnen med bogstavet "d" og den relative intensitet er anført som

DK 157761B

3

Gitterafstand d Relativ intensitet I"I^ 14,24 0,61 12,70 0,22 8.14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6.60 0,15 6,43 0,30 5,33 0,13 5,06 0,12 4,83 0,55 4,29 ~ 0,29 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3.60 0,13 3,58 0,12 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3.14 0,06 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15

Stabilitetsundersøgelser udført på det krystallinske anhydrat viser i det væsentlige intet tab, hverken med hensyn til den antibiotiske virkning eller med hensyn til krystallinitet, når saltet opbevares en uge ved

DK 157761 B

4 60 °C.

Det krystallinske methanolat og monohydrat af natrium-cefamandol er hidtil ukendte forbindelser, der kan anvendes til fremstilling af det omhandlede krystallinske 5 anhydrat som beskrevet nedenfor.

Det krystallinske methanolat, der også benævnes metha-nolsolvat, er karakteriseret ved sit røntgendiffraktionsspektrum som vist nedenfor. Spektret blev opnået under anvendelse af nikkelfiltreret kobberstråling 10 (Cu:Ni) med bølgelængden ^,1,5405Å til udregning af afstanden mellem planerne og de relative intensiteter.

DK 157761 B

5

Gitterafstand d Relativ intensitet I/I^ 15,22 0,06 ~ 14,24 1,00 12,99 0,25 8.75 0,18 7.92 0,19 7.65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 .5,30 0,07 5.11 0,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3.76 0,11 3.89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 3,35 0,13 3.12 0,09 2.93 0,06 2.89 0,17 2.79 0,10 2.76 0,08 2.66 0,09 2,56 0,07

Methanolatformen indeholder ca. 6,0 vægt-?o methanol svarende til et molforhold methanol:natriumcefamandol på 1:1.

DK 157761 B

6

Det krystallinske methanolsolvat kan fremstilles ved at krystallisere i det væsentlige rent amorft natrium-cefamandol fra methylalkohol. Alternativt kan methanol-atet fremstilles ud fra cefamandolsyre ved at omdanne 5 syren i methylalkohol til natriumcefamandol ved hjælp af natriumsaltet af en svag syre. Natriumcefamandol udfældes fra opløsningen som det krystallinske methanolat. Salte af svage syrer, der kan anvendes, omfatter f.eks. natriumacetat, natriumpropionat, natrium-2-ethylhexanoat 10 og lignende natriumsaltet af svage carboxylsyrer, der er opløselige i methanol.

Methanolsolvatet er en i krystallinsk form foreliggende precursor for både anhydratet og monohydratet som beskrevet nedenfor. Methanol fra krystallisationen af 15 methanolatformen kan erstattes af vand til dannelse af den krystallinske monohydratform.

Den krystallinske monohydratform af natriumcefamandol indeholder ca. 4 vægt-?o vand svarende til et forhold mellem vand og natriumcefamandol på 1:1.

20 Monohydratets krystallinske struktur adskiller sig fra både anhydratet og methanolatet. Røntgendiffraktions-spektret af monohydratet er vist nedenfor. Igen anvendtes nikkelfiltreret kobberstråling med en bølgelængde på λΐ,5405Α.

DK 157761 B

7

Gitterafstand d Relativ intensitet I/I^ 13,79 0,57 12,23 0,40 8.23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4.84 0,42 4,70 0,33 4,15 0,37 3,99 0,26 3.84 0,08 3.76 0,09 3.65 0,12 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 2.76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,05 2,36 0,07 2.23 0,11

Monohydratet fremstilles ud fra det ovenfor beskrevne methanolsolvat ved at lade vand erstatte methanolen i methanolatkrystallerne. Fremstillingen af monohydratet udføres ved at udsætte methanolatkrystallerne for fug-5 tig luft. Udskiftningen af methanolen med vand sker

DK 157761 B

8 med bekvem hastighed ved en relativ fugtighed mellem 40 og 60 % ved en temperatur mellem 20 og 30 °C. Fortrinsvis anvendes 50 % relativ fugtighed og en temperatur på 25 °C. Fremstillingen af den krystallinske form 5 af monohydratet udføres bekvemt på denne måde i et fug- tighedskammer.

Monohydratet er mindre stabilt end anhydratet. Det bliver misfarvet og taber noget af den antibiotiske virkning samt undergår krystallinske omstruktureringer ved 10 standardstabilitetsforsøget, som gennemføres ved 60 °C

i en uge.

Det ovenfor beskrevne krystallinske anhydrat af natrium-cefamandol kan fremstilles ud fra monohydratet. Krystallisationsvandet i monohydratet fjernes under re-15 duceret tryk til opnåelse af den vandfri krystallinske form.

Den krystallinske monohydratform dehydratiseres under vakuum ved en temperatur mellem 45 og 50 °C til opnåelse af anhydratet. Fortrinsvis anbringes et tørremiddel 20 i vakuumovnen for at forøge hastigheden for anhydrat- dannelsen.

Monohydratet vil tabe vand ved stuetemperatur og 0 % relativ fugtighed. Imidlertid er hastigheden meget lavere, end når dehydatiseringen udføres som beskrevet 25 ovenfor.

Den vandfrie form af natriumcefamandol vil rehydrati-sere til den krystallinske monohydratform, hvis den udsættes for fugtighed. F.eks. absorberer anhydratet ved en relativ fugtighed på 55 % og 25 °C ca. 40 vægt-30 vand på mindre end 1 time. Som følge deraf oplagres den vandfri krystallinske form før anvendelsen i forseg-

DK 157761 B

9 lede beholdere eller i tør atmosfære for at undgå omdannelse til den mindre stabile monohydratform.

Anhydratet af monohydratet kan omdannes til methanolatet ved krystallisering ud fra tør methylalkohol.

5 Omdannelsen af de tre krystallinske former for natrium- cefamandol til hianden som beskrevet ovenfor er illustreret i det følgende diagram:

Natrimeefamandol ° CH-.OH CEUOH / / -CH-,OH CIwOH \ \ Eo0

Il w

H20 \ V

_\ anhydrat monohydrat -h2o

Det krystallinske anhydrat kan oplagres i store mængder i lukkede beholdere til påfølgende formulering.

10 Alternativt kan det fremstilles i enhedsdoser i form af forseglede ampuller til parenteral indgivelse ved behandling af infektionssygdomme. Det krystallinske monohydrat er et mellemprodukt, der er nyttigt ved fremstilling af anhydratformen.

15 Det følgende eksempel illustrerer nærmere fremgangsmå den ifølge opfindelsen.

Eksempel

Natriumcefamandolanhydrat

Til en opløsning af 100 g cefamandolsyre i ca. 200 ml 20 methylalkohol sattes langsomt en opløsning af 25 g vand-

DK 157761 B

10 frit natriumacetat i 300 ml methylalkohol, indtil pH i opløsningen var 6. Opløsningen henstod ved stuetemperatur, indtil krystallisationen af methanolatet var tilendebragt. Krystallerne blev udvundet ved filtrering 5 igennem en Buchner-tragt og derefter vasket med tør ethylalkohol og med diethylether.

10 g krystaller af natriumcefamandol-methanolat fremstillet som beskrevet ovenfor udsattes ved stuetemperatur for en relativ fugtighed på ca. 50 + 10 % i 16 timer 10 til opnåelse af 9,8 g (kvantitativt udbytte) krystaller af natriumcefamandol-monohydrat.

10 g således fremstillede monohydratkrystaller blev dehydratiseret i vakuum (4-10 mm Hg) i 5-10 timer ved 45-50 °C. På denne måde opnåedes krystaller af natrium-15 cefamandolanhydrat i kvantitativt udbytte.

Claims (1)

1. DK 157761 B Fremgangsmåde til fremstilling af det krystallinske anhydrat af natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-5 carboxylat, kend et egnet ved, at man udsætter det krystallinske monohydrat af natrium-7-(D-2-hydroxy- 2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylat for et reduceret tryk ved en temperatur mellem 45 og 50 °C.