FI67554B - Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning - Google Patents

Description

67554

Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyvliasetamido) -3- (1-me tyyli-1.H-tetra tsol-5-yy lit io-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanoli-5 solvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 763682 (29191)

Keksintö koskee natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli-2Q asetamido) -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyl.i) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteistä metanolisolvaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi.

US-patenttijulkaisussa 3 641 021 kuvattu kefalos-poriiniantibiootti 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-25 (1-metyy li-lii-tetrat soi -5-yy li tiometyyl i) -3-kefeemi-4-karb- oksyylihappo (kefamandoli), jonka kaava on CH-C-N-?— ·' li 20 \.=./ I /-ah

Cli O N

1 i COOH CH3 25 on tehokas 1aajaspektrinen parenteraalinen antibiootti, jolla on erinomainen teho tarttuvia gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan. Vaikka kefamandoli on helposti valmistettavissa, on sen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 vän suolan saaminen riittävän stabiilissa kiteisessä muodossa ja riittävän puhtaana sopiakseen annettavaksi pa-renteraalisesti ollut vaikeata.

Laajan tutkimustyön tuloksena on saatu kefamando-lin natriumsuolan O-formyyliesteri gammakidemuadossa (BE-35 patenttijulkaisu 840 179). Vaikka tätä kefamandolin nat- 2 67554 riumsuolan kiteistä O-formyylijohdannaista voidaan antaa parenteraalisesti, se sopii kuitenkin parhaiten annettavaksi yhdessä miedon emäksen, kuten natriumkarbonaatin kanssa. Tällaisia valmisteita on kuvattu US-patent-5 tijulkaisussa 3 928 592.

Natriumkefamandolin stabiili, kiteinen muoto, joka on sopiva massavalmistuksen ja annon kannalta, poistaisi tarpeen valmistaa O-formyylijohdannaista ja se yksinkertaistaisi täten antibiootin tuottamista.

IQ On tutkittu mahdollisuutta saada aikaan uusi ki teinen väl ituote, josta helposti voitaisiin valmistaa kiteistä natriumkefamandolianhydraattia, jolla on sellaiset stabiliteettiominaisuudet, jotka ovat toivottavia antibioottivalmisteissa .

15 Nyt on havaittu, että tällainen välituote on natrium- 7-(D-2-hydroksi-2-fenyy1iasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetra-tsol-5-yylitiometvyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisoivaatti.

Keksintö koskee kiteisen natriumkefamandolianhydraa-20 tin valmistuksessa käytettävää natrium-7-(D-2-hydroksi-2-f enyy 1. iasetamido) - 3 - (1 -metyyli-1 H-te tr at so 1-5-yy li tiome tyyli)-3-kefem-4-karboksyl aatin kiteistä roetanolisolvaattia, jolle on tunnusomaista, että sen metanolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaattijauheen röntgendiffrak-25 tiospektri käyttäen nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus 0-= 1,5405 10 ' m, on seuraava:

Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 30 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 35 6,93 0,25 6,62 0,18 3 67554

Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/I^ 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 10 3.76 0,11 3,39 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 1 5 3,35 0,13 3.12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 2.79 0,10 20 2.76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07

Keksintö koskee myös menetelmää mainitun metanoli-25 solvaatin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H- tetrasol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään.

3 0

Keksinnön mukainen välituote sisältää noin 6,0 pai-no-% metanolia, joka vastaa metanolin ja natriumkefaman-dolin välistä moolisuhdetta 1:1. Kiteinen metanolisolvaat-ti valmistetaan keksinnön mukaan 4 67554 kefamandolihaposta muuttamalla happo metyylialkoholissa natriumkefamandoliksi heikon hapon natriumsuolan avulla. Natriumkefamandoli saostuu liuoksesta kiteisenä metanolaattina. Käyttökelpoisia heikkojen happojen suo-5 loja ovat esimerkiksi natriumasetaatti, natriumpropio-naatti, natriurn-2-etyyliheksanoaatti ja vastaavat heikkojen karboksyylihappojen natriumsuolat, jotka liukenevat metanoliin.

Kiteinen metanolisolvaattimuoto valmistetaan edul-10 lisesti puhtaasta vapaassa happomuodossa olevasta kefa-mandolista seuraavalla tavalla: Kefamandolihappo liuotetaan metyylialkoholiin ja liuos, joka sisältää ylimäärin natriumasetaattia metyylialkoholissa, lisätään liuokseen. Natriumasetaattiliuos lisätään hitaasti geelin muo-15 dostuksen välttämiseksi ja lisääminen keskeytetään, kun saavutetaan pH noin 6. Näin saadun liuoksen (kiteytys-liuos) annetaan seistä, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Metanolisolvaattikiteet suodatetaan ja pestään sopivalla kuivalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi 20 etanolilla tai dietyylieetterillä, minkä jälkeen niiden annetaan kuivua.

Metanolisolvaatin kiteytys suoritetaan edullisesti lämpötilassa 15 - 40°C. Edullisella lämpötila-alueella kiteisen metanolaattimuodon saannot 25 ovat tavallisesti 90-95 %. Lämpötiloissa, jotka ovat oleellisesti yli 40°C, saannot ovat yleensä pienenpiä. Esimerkiksi kiteytyslämpötilassa noin 50°C metanolaatti-saannot ovat noin 60 %.

Metanolisolvaatin kiteyttäminen suoritetaan edul-30 lisesti täysin vedettömissä olosuhteissa. Vaikka pienet vesimäärät kiteytysliuoksessa eivät vaikuta vahingollisesti metanolikidesaantoihin, suuremmat vesimäärät voivat johtaa kiteisten hydraattimuotojen muodostukseen 67554 metanolisolvaattimuodon ohessa. Näin ollen parhaiden tulosten saavuttamiseksi kiteytys suoritetaan kuivassa metanolissa ja vedettömällä natriumasetaati11 a. Reagens-silaatua oleva metanoli ja vedetön natriumasetaatti ovat 5 myös edullisempia kuin vähemmän puhtaat laadut. Metano-lisol.vaatti saadaan suurimmin saannoin väkevöidystä kiteytys liuoksesta. Siksi vapaan kefamandolihapon väkevää metanoliliuosta ja vedettömän natriumasetaatin väkevää metanolil.iuosta käytetään väkevän natriumkefa-]Q mandolin kiteytysliuoksen muodostamiseksi. Sopiva kefamandol ihapon väkevyys metanolissa on noin yksi gramma 2-3 ml kohti metanolia. Vedettömän natriumasetaatin väkevä liuos metanolissa, joka sisältää noin 1 g vedetöntä natriumasetaattia 12 ml kohti metanolia, voidaan val-15 niistää mukavasti huoneen lämpötilassa seuraavasti: Ylimäärin vedetöntä natriumasetaattia sekoitetaan metanolissa usean minuutin ajan ja liukenematon suola suodatetaan. Suodosta voidaan sitten käyttää kiteytysliuok-sen muodostamiseksi vapaan kefamandolihapon metanoli-20 liuoksen kanssa.

Metyylialkoholi on ainutlaatuinen kyvyltään muodostaa natriumkefamandolista kiteinen solvaatti. Yritykset valmistaa natriumkefamandolista kiteisiä muotoja muiden alkoholien kanssa ovat johtaneet amorfisen suolan 25 muodostukseen. Esimerkiksi, jos yllä kuvatussa metano-laatin valmistuksessa metyylialkoholi korvataan etyylialkoholilla, saadaan lähinnä amorfista natriumkefa-mandolia eikä etanolisolvaattia.

Metanolisolvaatti on sekä kiteisten anhydraatti- ja 30 monohydraattimuotojen kiteinen prekursorimuoto. Metano-laattimuodon kiteytykseen käytetty metanoli voidaan poistaa tyhjössä, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto tai vaihtoehtoisesti kiteytykseen käytetty metanoli voidaan korvata vedellä kiteisen monohydraattimuodon muodos-35 tamiseksi.

6 67554

Kiteinen natriumkefamandolin monohydraatti sisältää noin 4 pa.ino-% vettä, joka vastaa veden ja kefaman-dolin suhdetta 1:1. Kiteisen monohydraatin rakenne poikkeaa sekä anhydraatin että metanolaatin rakenteesta.

5 Monohydraattijauheen röntgendiffraktiospektri on esitetty alla. Jälleen käytettiin nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus = 1,5405 10’10m.

Etäisyys d__Suhteellinen intensiteetti I/Ij 13,79 0,57 1Q 12,23 0,40 8.23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 15 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4.84 0,42 4,70 0.33 20 4,15 0,37 3,99 0,26 3.84 0,08 3,76 0,09 3.65 0,12 25 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 30 2,76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,05 35 2,36 0,07 2.23 0,11 7 67554

Monohydraatti valmistetaan edellä kuvatun metanol isolvaatin avulla antamalla veden korvata kiteytykseen käytetty metanoli metanolaattikiteissä. Monohydraa-tin valmistus suoritetaan saattamalla metanolaattiki-5 teet kostean ilman vaikutukselle alttiiksi. Metanolin korvautuminen vedellä tapahtuu riittävällä nopeudella suhteellisessa kosteudessa noin 40-60 % lämpötilan ollessa noin 20-30°C. Edullisesti suhteellinen kosteus on 50 % ja lämpötila 25°C. Kiteisen monohydraattimuodon valio mistus suoritetaan sopivasti tällä tavalla kosteuskam-miossa.

Monohydraatti ei ole yhtä stabiili kuin anhydraat-ti. Se värjääntyy ja menettää jonkun verran antibioottista aktiivisuutta samalla kun sen kiteinen rakenne muuttuu 15 stabiliteetti-standardi-kokeessa suoritettuna 60°C:ssa yhden viikon ajan.

Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti saadaan joko monohydraatista tai edullisesti metanolisolvaatista. Monohydraatin kidevesi tai metanolisolvaatin kidemetanoli 20 poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto.

Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti on valkoinen, mikrokiteinen, kiinteä aine, jolla jaunemuodossa on alla esitetty röntgendiffraktiospektri. Diffraktiospektri 25 saatiin käyttämällä nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä (Cu:Ni), jonka aallonpituus fV = 1,5405 10 JOm.

Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I

14,24 0,61 12,70 0,22 30 8,14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6,60 0,15 6,43 0,30 35 5,33 0,13 _______ Γ _ s 67554

Etäisyys d____Suhteellinen intensiteetti I/I

5»°6 0,12 4/83 0,55 4,29 0,29 5 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3,60 0,13 3,58 0,12 10 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3,14 0,06 15 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2Q 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15 25 iMetanolisolvaatin muuttaminen kiteiseksi anhydraat- timuodoksi suoritetaan tyhjössä lämpötilassa noin 40°C.

Kiteinen monohydraattimuoto voidaan dehydratoida tyhjössä lämpötilassa noin 45-50°C anhydraatin muodostamiseksi. Edullisesti tyhjöuuniin pannaan kuivausaine edis-30 tämään anhydraatin muodostamista.

Monohydraatista poistuu vettä huoneen lämpötilassa 67554 ΙΟ sekoittaen liuos, jossa oli 0,98 kg vedetöntä natrium-asetaattia 9,0 l:ssa metyylialkoholia. Natriumasetaatti-liuoksen lisäysnopeus oli noin 0,25 1/min. Kun lisäys oli suoritettu, kidelietettä sekoitettiin tunnin ajan. Meta-5 nolisolvaattikiteet otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestiin suodattimena seoksella, joka sisälsi litran metanolia ja litran etanolia.

Esimerkki I - Välituotteen käyttö

Esimerkin 1 tai 2 mukaan saadut pestyt natriumkefa-10 mandolimetanolaatin kiteet siirrettiin kuivausalustoille ja leviteltiin ohueksi kerrokseksi. Kuivausalustat sitjoi-tettiin kuivauskaappiin, jossa kiteet kuivattiin tyhjössä noin 40°C:n lämpötilassa. Kuivatut anhydraattikiteet siirrettiin ruskeisiin lasipurkkeihin, jotka suljettiin säily-15 tystä varten.

Esimerkki II

Natriumkefamandolimonohydraatti 10 g esimerkissä 1 tai 2 kuvatulla tavalla valmistettuja natriumkefamandolimetanolaattikiteitä saatettiin 20 huoneen lämpötilassa alttiiksi noin 50+10 prosentin suhteelliselle kosteudelle noin 16 tunnin ajaksi, jolloin saatiin 9,8 g (kvantitatiivinen saanto) natriumkefamandoli-monohydraattikiteitä.

9 67554 ή-: O prosentin suhteellisessa kosteudessa, mutta nopeus on paljon hitaampi kuin suoritettaessa dehydratointi edellä kuvatulla tavalla-

Anhydraatti ja monohydraatti voidaan muuttaa ki-5 teiseksi metanolaattimuodoksi kiteyttämällä kuivasta metyylialkoholista.

Kolmen kiteisen natriumkefamandolin muodon muuttumista toisikseen voidaan kuvata seuraavasti:

10 Natriumkefamandoli . CH^OH

CH3OH j j ~CH30H CH3OH H2° 15 H2° anhydraatti monohydraatti -H2° 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Natriumkefamandolimetanolaatti

Liuokseen, jossa oli 100 g kefamandolia noin 200 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin hitaasti liuos, 25 jossa oli 25 g vedetöntä natriumasetaattia 300 ml:ssa metyylialkoholia, kunnes liuoksen pH saavutti arvon 6. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kunnes metanolaatin kiteytyminen ol.i täydellinen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla Buchner-suppiloi la ja pestiin 30 kuivalla etyylialkoholilla ja dietyylieetteri11ä.

Esimerkki 2

Natriumkefamandolimetanoiaatti

Kefamandolihapon liuos metanolissa valmistettiin liuottamalla 4,0 kg kefamandolihappoa 8,8 Iraan metyyli-35 alkoholia sekoittaen. Liuokseen lisättiin voimakkaasti

Claims (2)

11 67554 ]. Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-5 hydroksi-2-fenyyl iasetamido) -3- (1 -metyyli-lH-tetratsol- 5-yylitioimetyyli) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisolvaatti, tunnettu siitä, että sen meta-nolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaat-tijauheen röntgendiffraktiospektri käyttäen nikkelillä 10 suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus A = 1,5405 10 ^m, on seuraava: Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15. 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13 67554 Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/Ij 3/12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 5 2,79 0,10 2,76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07 ^ 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisen metanolisolvaatin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-1 5 (1-metyy1i-1 H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään, II 67554

1. Kristallint metanolsolvat av natrium-7-(D-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio-5 metyl)-3-cefem-4-karboxylat för användning som mellan- produkt vid framställning av kristallint natriumcefamandol-anhydrat, kännetecknat därav, att det har en metanolhalt av ca 6 vikt-% och att metanolsolvatpulv-rets röntgendiffraktionsspektrum under användning av en 10 med nickel filtrerad kopparsträlning med väglängden λ = 1.,5405 10 är följande: Avständ d Relativ intensitet I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8/75 0,1.8 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,Q7 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,1.8 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13