JPS61180789A - セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 - Google Patents
セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩Info
- Publication number
- JPS61180789A JPS61180789A JP61020000A JP2000086A JPS61180789A JP S61180789 A JPS61180789 A JP S61180789A JP 61020000 A JP61020000 A JP 61020000A JP 2000086 A JP2000086 A JP 2000086A JP S61180789 A JPS61180789 A JP S61180789A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystalline
- salt
- cefbuperazone
- methylene chloride
- triethylamine
- Prior art date
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- Granted
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はセフブペラゾン（ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ
） 、セファロスポリン抗生物質（クラス４２４、サブ
クラス２４６）、の安定な結晶性トリエチルアミン塩に
関する。
） 、セファロスポリン抗生物質（クラス４２４、サブ
クラス２４６）、の安定な結晶性トリエチルアミン塩に
関する。
従来技術の説明
セフブペラゾンは次の構造：
を有するいわゆる第二世代（ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒ
ａｔｉｏｎ）の注射可能なセファロスポリンであり、１
９８１年４月２１日に特許された米国特許第４．２６３
．２９２号の主題である。
ａｔｉｏｎ）の注射可能なセファロスポリンであり、１
９８１年４月２１日に特許された米国特許第４．２６３
．２９２号の主題である。
セフブペラゾンのナトリウム塩は日本において富山化学
工業−により臨床開発中である。
工業−により臨床開発中である。
前記特許明細書には第３０欄に凍結乾燥法により製造さ
れるセフブペラゾンのナトリウム塩を用いた注射可能な
製剤が記載されている。ナ） ＩＪウム塩は遊離酸形態
の前記抗生物質が水に不溶性であるために使用される。
れるセフブペラゾンのナトリウム塩を用いた注射可能な
製剤が記載されている。ナ） ＩＪウム塩は遊離酸形態
の前記抗生物質が水に不溶性であるために使用される。
前記特許明細書に記載された抗生物質の唯一つの結晶形
態は遊離酸形態の二水和物である。前記二水和物は水和
水が非常にゆるく保持され、製剤の組成は結晶性のま−
であっても周囲条件で変動するので製剤製品中の使用に
満足でないかまたは少くとも不便である。凍結乾燥した
す） ＩＪウム塩は同様に、乾燥状態において長期間の
貯蔵、すなわち１年を超える期間に対する十分な安定性
に欠けるので製剤特性に関して決して最適ではない。従
って、製剤処方目的のために、および製造操作中の中間
体としてバルク貯蔵に適する形態としてセフブペラゾン
の改良形態が望まれる。前記特許明細書中に示されたセ
ファロスポリン類の群の包括的説明には第４欄６１行に
トリエチルアミン塩について言及されているが、しかし
特定トリエチルアミン塩が記載されされておらずまたこ
の塩の性質についても言及されていない。
態は遊離酸形態の二水和物である。前記二水和物は水和
水が非常にゆるく保持され、製剤の組成は結晶性のま−
であっても周囲条件で変動するので製剤製品中の使用に
満足でないかまたは少くとも不便である。凍結乾燥した
す） ＩＪウム塩は同様に、乾燥状態において長期間の
貯蔵、すなわち１年を超える期間に対する十分な安定性
に欠けるので製剤特性に関して決して最適ではない。従
って、製剤処方目的のために、および製造操作中の中間
体としてバルク貯蔵に適する形態としてセフブペラゾン
の改良形態が望まれる。前記特許明細書中に示されたセ
ファロスポリン類の群の包括的説明には第４欄６１行に
トリエチルアミン塩について言及されているが、しかし
特定トリエチルアミン塩が記載されされておらずまたこ
の塩の性質についても言及されていない。
発明の概要
前記問題に対処するために出願人はセフブペラゾンのナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩
、並びにセフブベラゾンと次の塩基：リドカイン、エタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、ニコチンアミド、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ （＋）−リジン
およびＬ（＋）−アルギニン、とから製造される塩を製
造して試験した。これらの物質はいずれも結晶性生成物
を生ぜず、生じた無定形の物質はいずれも乾燥状態にお
ける安定性に関して、凍結乾燥したナトリウム塩に優る
利点を提供しなかった。試験したすべての塩基の中でト
リエチルアミンが結晶性の塩を生じた唯一つのものであ
り、そしてこれは本発明の方法によって製造したときの
みであった。
トリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩
、並びにセフブベラゾンと次の塩基：リドカイン、エタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、ニコチンアミド、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ （＋）−リジン
およびＬ（＋）−アルギニン、とから製造される塩を製
造して試験した。これらの物質はいずれも結晶性生成物
を生ぜず、生じた無定形の物質はいずれも乾燥状態にお
ける安定性に関して、凍結乾燥したナトリウム塩に優る
利点を提供しなかった。試験したすべての塩基の中でト
リエチルアミンが結晶性の塩を生じた唯一つのものであ
り、そしてこれは本発明の方法によって製造したときの
みであった。
次表には表に示した特定の塩形態のセフブペラゾンにつ
いて行なった試験の安定性データが含まれる。結晶性Ｔ
ＥＡ（）ＩＪエチルアミン）塩は後に記載されるように
製造した。無定形のＮａ塩は実質的に米国特許第４．２
６３．２９２号明細書に開示された凍結乾煙法により製
造した。無定形のＴＥＡ塩はｐＨ６，０を有し、抗生物
質と１．１モル比のトリエチルアミンとから製造したそ
の水溶液の凍結乾燥により製造した。
いて行なった試験の安定性データが含まれる。結晶性Ｔ
ＥＡ（）ＩＪエチルアミン）塩は後に記載されるように
製造した。無定形のＮａ塩は実質的に米国特許第４．２
６３．２９２号明細書に開示された凍結乾煙法により製
造した。無定形のＴＥＡ塩はｐＨ６，０を有し、抗生物
質と１．１モル比のトリエチルアミンとから製造したそ
の水溶液の凍結乾燥により製造した。
上表から結晶性トリエチルアミン塩が、乾燥状態で貯蔵
したときに非常に満足な安定性特性を示すことが明らか
である。３７℃で４ケ月貯蔵したとき（こ減量がδ忍め
られなかった。４５℃１こおいて結晶性トリエチルアミ
ン塩に対する２週間の貯蔵中の活性の減量は、無定形ト
リエチルアミン塩に対する１２％および無定形ナトリウ
ム塩に対する２７％に比較して２．８％であった。この
温度における合計８週間の貯蔵中に結晶性ＴＥＡ塩はそ
れ以上減量されなかった。同様に５６℃において１週間
で結晶質トリエチルアミン塩に対して抗生物質の活性に
２．９％の減量があったが、しかし無定形トリエチルア
ミン塩に対して２０．５％の減量および無定形ナトリウ
ム塩では２週後に３２％の減量があった。４週の試験期
間中に結晶性トリエチルアミン塩から活性のそれ以上の
減量は認められなかった。７０℃において３日後に結晶
性トリエチルアミン塩の活性に２％の減量が生じたが、
無定形トリエチルアミン塩および無定形ナトリウム塩に
対してはそれぞれ２３．７％および２６．２％の減量が
観察された。
したときに非常に満足な安定性特性を示すことが明らか
である。３７℃で４ケ月貯蔵したとき（こ減量がδ忍め
られなかった。４５℃１こおいて結晶性トリエチルアミ
ン塩に対する２週間の貯蔵中の活性の減量は、無定形ト
リエチルアミン塩に対する１２％および無定形ナトリウ
ム塩に対する２７％に比較して２．８％であった。この
温度における合計８週間の貯蔵中に結晶性ＴＥＡ塩はそ
れ以上減量されなかった。同様に５６℃において１週間
で結晶質トリエチルアミン塩に対して抗生物質の活性に
２．９％の減量があったが、しかし無定形トリエチルア
ミン塩に対して２０．５％の減量および無定形ナトリウ
ム塩では２週後に３２％の減量があった。４週の試験期
間中に結晶性トリエチルアミン塩から活性のそれ以上の
減量は認められなかった。７０℃において３日後に結晶
性トリエチルアミン塩の活性に２％の減量が生じたが、
無定形トリエチルアミン塩および無定形ナトリウム塩に
対してはそれぞれ２３．７％および２６．２％の減量が
観察された。
本発明の結晶性塩は元素分析、示差走査熱量計で決定し
た融点、Ｘ線粉末回折図および赤外スペクトルにより確
認された。核磁気共鳴スペクトルについて、セフブペラ
ゾンの特性であるＣＨ３プロトンはトリエチルアミンの
存在により鮮明ではない。それらに関するデータは後に
示される。
た融点、Ｘ線粉末回折図および赤外スペクトルにより確
認された。核磁気共鳴スペクトルについて、セフブペラ
ゾンの特性であるＣＨ３プロトンはトリエチルアミンの
存在により鮮明ではない。それらに関するデータは後に
示される。
マウスにおいて測定した結晶性セフブペラゾンＴＥＡに
対する腹腔内Ｌ Ｄｓｏは約２．０００ｍｇ／ｋｇであ
る。これは無定形ナトリウム塩の値より多少低い値であ
る。後者のＬＤｓ。は測定しなかったが、しかしその２
，０００ｍｇ／ｋｇで腹腔的処理した１０マウスの群中
に死亡は認められなかった。同様にセフブペラゾンの結
晶性トリエチルアミン塩のマウスにおける頭蓋内置性は
Ｌ Ｄｓｏ” ２８０ ｍｇ／ ｋｇである。同様の試
験において凍結乾燥したセフブペラゾンのナトリウム塩
は４ＱＯｍｇ／ｋｇで毒性を示さない。これらの結果は
ペニシリンＧの毒性に匹敵する低水準の毒性であると思
われる。
対する腹腔内Ｌ Ｄｓｏは約２．０００ｍｇ／ｋｇであ
る。これは無定形ナトリウム塩の値より多少低い値であ
る。後者のＬＤｓ。は測定しなかったが、しかしその２
，０００ｍｇ／ｋｇで腹腔的処理した１０マウスの群中
に死亡は認められなかった。同様にセフブペラゾンの結
晶性トリエチルアミン塩のマウスにおける頭蓋内置性は
Ｌ Ｄｓｏ” ２８０ ｍｇ／ ｋｇである。同様の試
験において凍結乾燥したセフブペラゾンのナトリウム塩
は４ＱＯｍｇ／ｋｇで毒性を示さない。これらの結果は
ペニシリンＧの毒性に匹敵する低水準の毒性であると思
われる。
特定態様の説明
本発明の結晶性トリエチルアミン塩の製造における臨界
的特徴は反応媒質として塩化メチレン、またはＣＨ２α
２と混和性の、水に可溶性の酸素化有機溶媒を１０容量
％まで含む塩化メチレンの使用である。適当な酸素化有
機溶媒には酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン
、および低級アルカノール例えばエタノール、インプロ
パツールまたはブタノール、が含まれる。メタノールを
使用できるが、しかしこの溶媒は加溶媒分解過程により
β−ラクタム環を破壊する傾向を有し、メタノールとの
接触は避けることが好ましい。塩は室温、２０〜２５℃
、における成分の接触で生成し、塩が溶媒に不溶性であ
ればさらに酸素化有機溶媒で反応混合物を希釈すること
により回収することができる。酸素化有機溶媒としてア
セトンを用いることが好ましい。望むならば反応溶液の
無菌濾過を滅菌および精製の目的に用いることができ、
ま° た酸素化有機溶媒を用いる結晶化段階に対して
無菌手法を使用すれば非経口処方に適する物質を製造す
ることができる。これは次の手順に例示される。
的特徴は反応媒質として塩化メチレン、またはＣＨ２α
２と混和性の、水に可溶性の酸素化有機溶媒を１０容量
％まで含む塩化メチレンの使用である。適当な酸素化有
機溶媒には酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン
、および低級アルカノール例えばエタノール、インプロ
パツールまたはブタノール、が含まれる。メタノールを
使用できるが、しかしこの溶媒は加溶媒分解過程により
β−ラクタム環を破壊する傾向を有し、メタノールとの
接触は避けることが好ましい。塩は室温、２０〜２５℃
、における成分の接触で生成し、塩が溶媒に不溶性であ
ればさらに酸素化有機溶媒で反応混合物を希釈すること
により回収することができる。酸素化有機溶媒としてア
セトンを用いることが好ましい。望むならば反応溶液の
無菌濾過を滅菌および精製の目的に用いることができ、
ま° た酸素化有機溶媒を用いる結晶化段階に対して
無菌手法を使用すれば非経口処方に適する物質を製造す
ることができる。これは次の手順に例示される。
結晶質の安定なトリエチルアミン塩の製造セフブペラゾ
ン１０ｇを塩化メチレン４０．０ｍとアセトン４．０−
との混合物と乾燥窒素下に２０〜２５℃で混合する。゛
トリエチルアミン２．２−（１，０５モル当量）を非常
に急速にかくはんしながら５分間にわたって加える。わ
ずかな曇りを含む溶液が得られる。無菌手法を用いて溶
液を適当な無菌の０．２２ミクロン細孔大きさの膜フィ
ルターに通す。濾液を適当な無菌容器中に捕集する。
ン１０ｇを塩化メチレン４０．０ｍとアセトン４．０−
との混合物と乾燥窒素下に２０〜２５℃で混合する。゛
トリエチルアミン２．２−（１，０５モル当量）を非常
に急速にかくはんしながら５分間にわたって加える。わ
ずかな曇りを含む溶液が得られる。無菌手法を用いて溶
液を適当な無菌の０．２２ミクロン細孔大きさの膜フィ
ルターに通す。濾液を適当な無菌容器中に捕集する。
急速にかくはんしながら無菌アセトン２００ｍ１を１５
分間にわたって加える。結晶が生じる。かくはんを１０
分間続け、無菌アセトン２００ｍｉ！を１５分間にわた
って加える。０．５時間かくはんする。
分間にわたって加える。結晶が生じる。かくはんを１０
分間続け、無菌アセトン２００ｍｉ！を１５分間にわた
って加える。０．５時間かくはんする。
無菌手順を用いて真空濾過により結晶を捕集する。
結晶を無菌アセトン２Ｘ４０ｒｒｉ部で洗浄する。結晶
を無菌条件で、４０〜４５℃で２４時間高真空乾燥する
。結晶を無菌ガラス容器に捕集して貯蔵する。期待収量
二トリエチルアミンセフブペラゾン塩９．２ｇ、融点１
６０〜１６３℃。
を無菌条件で、４０〜４５℃で２４時間高真空乾燥する
。結晶を無菌ガラス容器に捕集して貯蔵する。期待収量
二トリエチルアミンセフブペラゾン塩９．２ｇ、融点１
６０〜１６３℃。
前記手順に出発物質として使用するセフブペラゾンの形
態は臨界的ではない。米国特許第４、２６３．２９２号
明細書に記載された二水和物は全く満足である、脱水し
た物質をも用いることができるが格別の利点はない。
態は臨界的ではない。米国特許第４、２６３．２９２号
明細書に記載された二水和物は全く満足である、脱水し
た物質をも用いることができるが格別の利点はない。
この物質の元素分析は次に示される：
元素分析
測定量 乾燥量基準 理論値０
％Ｈ２０，にＦ ０．４１ − −
％ Ｃ４６Ｊ ４６．４８ ４６．１４％
ｌ（６，１６−６，０ ％ Ｎ １８．７６ １８．７８
１９．２％ Ｓ ７．９６，８，３９ ７．９
６．８．４１ ８．８” ＣｚＪ２ｓＨＪｓＳ２・Ｃ
ｓＨ＋ｓＮとして計算ペレット化したＫＢｒ希釈結晶質
物質を用いて調製した赤外吸収スペクトルは第１図に例
示される。
％ Ｃ４６Ｊ ４６．４８ ４６．１４％
ｌ（６，１６−６，０ ％ Ｎ １８．７６ １８．７８
１９．２％ Ｓ ７．９６，８，３９ ７．９
６．８．４１ ８．８” ＣｚＪ２ｓＨＪｓＳ２・Ｃ
ｓＨ＋ｓＮとして計算ペレット化したＫＢｒ希釈結晶質
物質を用いて調製した赤外吸収スペクトルは第１図に例
示される。
ＮＭＲスペクトルは次のとおりである：δ、ｐｐｍ
（Ｄ２０、標準としてＴＳＰ） ：５．１６（−重線、
積分１）；４．０８（−重線、積分３）；３．５８（、
（−重線、積分３）；４．２〜４．４（四重線、Ｊ約７
七、積分６）；およびＣＯ〜１．５（重複、積分１５）
。
（Ｄ２０、標準としてＴＳＰ） ：５．１６（−重線、
積分１）；４．０８（−重線、積分３）；３．５８（、
（−重線、積分３）；４．２〜４．４（四重線、Ｊ約７
七、積分６）；およびＣＯ〜１．５（重複、積分１５）
。
Ｘ線粉末回折図はリガク（Ｒｉｇａｋｕ） Ｘ線粉末回
折計で、２０１Ｔｌａで作動するＣｕ２５ｋｖランプを
用い、４０”から５°まで２°毎分の走査速度でチャー
ト速度１０ｍｍ毎分およびニッケルフィルターを用いて
測定した。これらの測定から計算したｄ−面間隔は次に
示される。相対強度はｄ−面間隔に相当する記録上のピ
ーク高さの測定により概算した。
折計で、２０１Ｔｌａで作動するＣｕ２５ｋｖランプを
用い、４０”から５°まで２°毎分の走査速度でチャー
ト速度１０ｍｍ毎分およびニッケルフィルターを用いて
測定した。これらの測定から計算したｄ−面間隔は次に
示される。相対強度はｄ−面間隔に相当する記録上のピ
ーク高さの測定により概算した。
９、２ ６６．７
８、１８ １４．３
６、９６ ３３．３
６、７０ ５５．６
５、７０ １７．５
４、８２ ６３．５４．０？
１００．０３、９７
２７．０３、６７ １４
．３３、６３ １５．９３、２４
１７・５溶解度 本発明の結晶性セフブペラゾンーＴＥＡ塩は広範囲の割
合で水に可溶性である。それは水、５％グルコースおよ
び塩水を含む普通の注射用ビヒクルに容易に溶解する。
１００．０３、９７
２７．０３、６７ １４
．３３、６３ １５．９３、２４
１７・５溶解度 本発明の結晶性セフブペラゾンーＴＥＡ塩は広範囲の割
合で水に可溶性である。それは水、５％グルコースおよ
び塩水を含む普通の注射用ビヒクルに容易に溶解する。
それは塩化メチレンおよび類似のハロゲン化低級アルカ
ンを除いて普通の有機溶媒に実質的に不溶性である。
ンを除いて普通の有機溶媒に実質的に不溶性である。
添付図面は本発明のセフブペラゾンの結晶質トリエチル
アミン塩の赤外吸収スペクトルである。
アミン塩の赤外吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）１６０〜１６３℃の融点を示し、式、Ｃ＿２＿２
Ｈ＿２＿９Ｎ＿９Ｏ＿９Ｓ＿２・Ｃ＿６Ｈ＿１＿５Ｎに
相当する元素組成を有し、Ｃｕ２５ｋｖランプおよびニ
ッケルフィルターで操作するリガクＸ線粉末回折計で、
４０°から５°までの範囲にわたる２°毎分の走査速度
で測定して実質的に次に示すＸ線粉末回折図、 概算 ￥ｄ−面間隔（Å）￥ ￥相対強度（％）￥ ９．２ ６６．７ ８．１８ １４．３ ６．９６ ３３．３ ６．７０ ５５．６ ５．７０ １７．５ ４．８２ ６３．５ ４．０７ １００．０ ３．９７ ２７．０ ３．６７ １４．３ ３．６３ １５．９ ３．２４ １７．５ を示すセフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩。 （２）実質的に等モル量のセフブペラゾンとトリエチル
アミンとを、少くとも約９０容量％の塩化メチレンと１
０容量％までのそれと混和性の酸素化有機溶媒とからな
る溶媒系中で接触させ、溶液から結晶性の塩を回収する
ことを含む次の性質を有する結晶質セフブペラゾントリ
エチルアミン塩を製造する方法； １６０〜１６３℃の融点を示し、式、 Ｃ＿２＿２Ｈ＿２＿９Ｎ＿９Ｏ＿９Ｓ＿２・Ｃ＿６Ｈ＿
１＿５Ｎに相当する元素組成を有し、Ｃｕ２５ｋｖラン
プおよびニッケルフィルターで操作するリガクＸ線粉末
回折計で、４０°から５°までの範囲にわたる２°毎分
の走査速度で測定して実質的に次に示すＸ線粉末回折図
、 概算 ￥ｄ−面間隔（Å）￥ ￥相対強度（％）￥ ９．２ ６６．７ ８．１８ １４．３ ６．９６ ３３．３ ６．７０ ５５．６ ５．７０ １７．５ ４．８２ ６３．５ ４．０７ １００．０ ３．９７ ２７．０ ３．６７ １４．３ ３．６３ １５．９ ３．２４ １７．５ を示すセフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩。 （３）９：１（ｖ／ｖ）の塩化メチレン／アセンを反応
媒質として使用し、反応混合物を塩化メチレンに関して
５〜１０容量のアセトンで希釈することにより結晶性の
塩を回収する、特許請求の範囲第（２）項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/697,172 US4754030A (en) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | Cefbuperazone crystalline triethylamine salt |
| US697172 | 1985-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61180789A true JPS61180789A (ja) | 1986-08-13 |
| JPH0631257B2 JPH0631257B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=24800099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61020000A Expired - Lifetime JPH0631257B2 (ja) | 1985-02-01 | 1986-01-31 | セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4754030A (ja) |
| EP (1) | EP0189942B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0631257B2 (ja) |
| AT (1) | ATE82978T1 (ja) |
| CA (1) | CA1242700A (ja) |
| DE (1) | DE3687171T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540711A (en) | 1992-06-02 | 1996-07-30 | General Surgical Innovations, Inc. | Apparatus and method for developing an anatomic space for laparoscopic procedures with laparoscopic visualization |
| US6312442B1 (en) | 1992-06-02 | 2001-11-06 | General Surgical Innovations, Inc. | Method for developing an anatomic space for laparoscopic hernia repair |
| AT403049B (de) | 1995-08-14 | 1997-10-27 | Biochemie Gmbh | Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca |
| US6592602B1 (en) | 1999-10-08 | 2003-07-15 | General Surgical Innovations, Inc. | Balloon dissection apparatus |
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