CN113069422B - 注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，取头孢拉宗钠溶于水中脱色后，滴加稀酸调节pH值至2.3~3.1进行析晶，所得头孢拉宗再次加至注射用水中，滴加碱溶液至pH值为6.4~6.8，然后经脱色、除菌过滤、冷冻干燥，即得所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂。本发明通过调节pH值、温度和时间等工艺参数，降低了β‑内酰胺环的水解反应，提高了成品的纯度；通过减少辅料种类，降低了药物副作用；通过调整冻干过程中的工艺参数，在保证成品饱满性和疏松状的同时，缩短了冻干时长，降低了生产成本。本发明的制备方法能够有效提高成品的纯度，降低生产成本。

Description

注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及冻干粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
头孢拉宗钠(Cefbuperazone sodium)是一种头霉素衍生物，其抗菌作用与头孢美唑近似，系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的β-内酰胺酶极为稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用，但对假单胞菌无效。头孢拉宗钠与其它头孢菌素类药物作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，用于治疗敏感菌所致的呼吸系统感染、尿路感染、肝胆感染、腹膜炎、妇产科感染、败血症、心内膜炎、前庭腺炎等适应症。
公告号为CN103191061B的中国发明专利公开了一种注射用头孢拉宗钠组合物粉针及其制备方法，是以头孢拉宗钠和苯甲酸钠为主要原料，通过异丙醇-水体系沉淀法直接沉淀制备粉针剂，其中使用苯甲酸钠来提高头孢拉宗钠的药物稳定性，但由于苯甲酸钠常用作口服制剂中的防腐剂，用于注射剂时存在一定的安全隐患；且该发明公开的制备方法中采用异丙醇-水体系对头孢拉宗钠进行沉淀，虽然后期进行了干燥，但制备的头孢拉宗钠粉针剂中还可能会存在残留溶剂-异丙醇，注射使用后会对人体产生一些不良影响；
公告号为CN102327240B的中国发明专利公开了一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法，是以头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、pH调节剂和注射用水制得注射用粉针剂，制备过程中使用了较多辅料，其中山梨酸钾在最新研究中发现会损害白血细胞，严重时还具有遗传毒性，即损害遗传信息，导致基因突变，甚至癌症；在制备过程中使用四氢呋喃/丙酮溶液结晶头孢拉宗，也可能导致所制粉针剂中存在残留溶剂，进而对人体产生危害；同时在制备粉针剂的过程中药液pH值控制在4.5～5.5，使用该药液制备的冻干粉针剂具有一定的刺激性；而在冻干过程中，需花费将近57h，冻干时间较长，生产成本较高。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，是取头孢拉宗钠溶于水中第一次脱色后，缓慢滴加稀酸调节pH值至2.3～3.1进行析晶，所得头孢拉宗再次加至注射用水中，缓慢滴加碱溶液至体系pH值为6.4～6.8，然后经第二次脱色、除菌过滤，所得药液再经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂；
其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以3～5℃/h升温至-31～-29℃经第一次升华干燥1～2h；
以3～5℃/h升温至-21～-19℃经第二次升华干燥2～3h；
以2～3℃/h升温至-11～-9℃经第三次升华干燥4～5h；
以2～3℃/h升温至-1～1℃经第四次升华干燥4～5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以2～3℃/h升温至4～6℃经第一次解析干燥2～3h；
以2～3℃/h升温至9～11℃经第二次解析干燥2～3h；
以2～3℃/h升温至13～15℃经第三次解析干燥4～6h。
进一步的，所述预冻的温度为-40～-35℃、时间为3～4h；
所述升华干燥的压力为8～10Pa；
所述解析干燥的压力为8～10Pa。
进一步的，滴加稀酸时，水溶液的温度需控制在10℃以下；滴加碱溶液时，体系的温度需控制在5℃以下。
进一步的，所述析晶的温度为-5～5℃、时间为3～6h。
进一步的，所述碱溶液为碳酸钠水溶液和/或碳酸氢钠水溶液；所述稀酸为盐酸和/或硫酸。
进一步的，所述头孢拉宗钠与水的重量体积比为1kg：4～6L。
进一步的，所述除菌过滤是先经0.22μm一次过滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤。
进一步的，所述第一次脱色的温度控制在10℃以下；所述第二次脱色的温度需控制在5℃以下。
进一步的，所述注射用水是经杀菌制得。
进一步的，所述解析干燥后，所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂还需进行分装。
本发明的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法的有益效果为：
本发明通过酸析碱溶的方法精制头孢拉宗钠，有效去除头孢拉宗钠中所含杂质，提高头孢拉宗钠纯度，同时减少了不必要残留溶剂的引入；通过合理控制pH值、温度、时间等工艺参数，减少了头孢拉宗钠中β-内酰胺环的水解反应，增加了头孢拉宗钠的稳定性；
本发明遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料种类、用量越少越好的原则，所制粉针剂中仅仅含有极少量的碳酸钠或碳酸氢钠，有效降低了药物副作用；
本发明合理选择头孢拉宗钠药液pH值，既可以增加头孢拉宗钠中β-内酰胺环的稳定性(即增加头孢拉宗钠的稳定性)，又可以降低所制粉针剂对人体的刺激性；
进一步的，本发明通过改进冷冻干燥的工艺参数，采用缓慢升温、分段干燥的方式，使头孢拉宗钠在干燥过程中处于共晶点下时，能进行充分均匀的干燥，防止了头孢拉宗钠在解析干燥过程中的水分残留及药液中溶质迁移，使头孢拉宗钠在解析过程中维持上下结构一致，有效保证了成品的饱满性和疏松状，所得成品表面更加平整，且外观良好，复溶性优良；
针对头孢拉宗钠中β-内酰胺环的不稳定性，本发明通过缓慢升温、分段干燥，有效降低了在升温过程中头孢拉宗钠的分解，进而增加成品的稳定性。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法
本实施例为一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
1)头孢拉宗的制备
取5L蒸馏水降温至5℃(一般降温至10℃以下)，加入1kg头孢拉宗钠，维持5℃在150r/min的转速下搅拌至充分溶解，再加入50g药用活性炭，维持5℃、150r/min的转速搅拌脱色30min(记作第一次脱色)，维持水溶液5℃、150r/min的转速下，缓慢滴加10wt％稀盐酸调节pH值，控制滴加速度为0.5L/h，调节至水溶液pH最终值为2.8后，停止滴加10wt％稀盐酸，降温至0℃缓慢搅拌析晶5h，趁冷过滤，使用少量冰水洗涤(一般使用50mL冰水洗涤3次)，得头孢拉宗湿品，所得头孢拉宗湿品无需干燥可直接进行下步操作；
2)头孢拉宗钠药液的制备
取头孢拉宗湿品直接加至5L煮沸放冷的注射用水(注射用水温度为5℃，一般控制在5℃以下)中，维持5℃、150r/min的转速下缓慢滴加20wt％的碳酸氢钠溶液调节pH值，控制滴加速度为0.5L/h，搅拌至头孢拉宗全部溶解至注射用水中，调节至体系pH最终值为6.5，再次加入15g药用活性炭于5℃、150r/min的转速搅拌脱色30min(记作第二次脱色)，过滤，所得过滤滤液进行检测，检测合格后，经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤至药液桶内，得头孢拉宗钠药液备用。
3)注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备
取头孢拉宗钠药液移入冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干机箱内制品降温至-40℃，维持-40℃预冻3.5h；
升华干燥：以4℃/h升温至-30℃，保持箱内压力10Pa，进行第一次升华干燥1.5h；
以4℃/h升温至-20℃，保持箱内压力10Pa，进行第二次升华干燥2.5h；
以2.5℃/h升温至-10℃，保持箱内压力10Pa，进行第三次升华干燥4.5h；
以2.5℃/h升温至0℃，保持箱内压力10Pa，进行第四次升华干燥4.5h；
解析干燥：以2.5℃/h升温至5℃，保持箱内压力10Pa，进行第一次解析干燥2.5h；
以2.5℃/h升温至10℃，保持箱内压力10Pa，进行第二次解析干燥2.5h；
以2.5℃/h升温至15℃，保持箱内压力10Pa，进行第三次解析干燥3h，得药粉备用。
冷冻干燥时长共计43.5h。
3)注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备
所得药粉经取样检测合格后，按所需规格(一般为规格0.5g和规格1.0g)进行分装入灭菌后的玻璃瓶(西林瓶)，再经盖塞、轧盖、灯检，即得注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂。
实施例2～6注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法
实施例2～6分别为一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～6中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003028505540000061
Figure BDA0003028505540000071
Figure BDA0003028505540000081
实施例2～6其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例1～6制备的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂稳定性和澄清度好、主药含量高、杂质少，且成品表面平整，外观良好，复溶性优良。
实验例1头孢拉宗的纯度测定
分别按实施例1～6步骤1)中的方法制备头孢拉宗湿品，置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，所得样品一一对应标记为M1～M6；
对比例1～5为实施例1中头孢拉宗的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例1中用稀酸调节pH值至3.5，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM1；
对比例2中用稀酸调节pH值至2.0，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM2；
对比例3中滴加稀盐酸时，水溶液的温度为15℃，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM3；
对比例4中析晶的温度为7℃，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM4；
对比例5中析晶的时间为2h，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM5；
对比例6中第一次脱色的温度为15℃，所得头孢拉宗湿品置于15℃真空干燥箱中烘干至恒重，称重计算回收率，烘干后的头孢拉宗标记为DM6；
分别对头孢拉宗M1～M6和DM1～DM6依据《中国药典》(2020年版0512)规定的高效液相色谱法进行纯度检测，具体检测方法如下：
四丙基溴化铵溶液的配制：取2.0g四丙基溴化铵，用水溶解并稀释至1000mL；
醋酸钠缓冲液(pH＝5.0)的配制：取70mL醋酸钠溶液(取13.6g醋酸钠加100mL水溶解)，加入30mL稀醋酸后，加水稀释至500mL；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(SHIMADZU，Shim-pack150mm×4.6mm，5μm，)；以乙腈-四丙基溴化铵溶液–醋酸钠缓冲液(pH5.0)(13:83:4)为流动相；调节流速使头孢拉宗保留时间约在16分钟；检测波长为254nm，理论板数按头孢拉宗钠峰计算不低于2000；
测定法：精密称定10mg头孢拉宗M1～M6和DM1～DM6，分别置于100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
精密量取20μL供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；
另取头孢拉宗对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含100μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
具体回收率和纯度检测结果如下：
表2检测结果一览表
Figure BDA0003028505540000101
由表2可以看出，本发明通过调整合适的温度及pH值，有效抑制了头孢拉宗钠中β-内酰胺环的水解，增加了头孢拉宗的纯度，同时也提高了头孢拉宗的回收率。
实验例2注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的性能测定
对比例7～9为实施例1中注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例7中用碱溶液调节pH值至6.0；
对比例8中用碱溶液调节pH值至7.2；
对比例9中使用实施例2中的头孢拉宗钠药液，按照公告号为CN102327240B的中国发明专利中公开的冻干方法进行冻干，冷冻干燥时长共计57h。
A1)稳定性检测
取实施例1～6和对比例7～9中制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂(规格0.5g)，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置6个月，期间于第1、2、3和6个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
按照《中国药典》2005版中方法规定的样品含量、水分、有关物质等指标及测定方法，对注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂进行检测，具体检测结果见下表：
表3检测结果一览表
Figure BDA0003028505540000111
Figure BDA0003028505540000121
Figure BDA0003028505540000131
由表3可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂比对比例7和8制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂质量更加稳定。虽然对比例9制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂稳定性也很好，但其冷冻干燥所用时间较长，生产成本较高。同时，本发明实施例1～6制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂中的有关物质和聚合物含量都比较低，说明本发明在制备注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂过程中产生的杂质更少，本发明的工艺参数更利于注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备和储存。综上所述，本发明的制备方法在降低生产成本的同时，能够有效保证所制成品的稳定性和纯度。
A2)不溶性微粒变化检测
取实施例1～6和对比例7～9中制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂(规格1g)，分别与250mL的注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液配伍(即1g注射用头孢拉宗冻干粉针剂分别溶于250mL上述注射液)，置于室温条件(20℃)日光下，观察配伍后，第0、1、2、3和4小时时的不溶性微粒，并按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，具体测定结果见下表：
表4不溶性微粒测定结果一览表
Figure BDA0003028505540000132
Figure BDA0003028505540000141
Figure BDA0003028505540000151
实施例1～6和对比例7～9中制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂加至各注射液中时，均能快速溶解，复溶性良好。由表4可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂放置4h后无明显变化，其不溶性微粒数量均能完全符合《中国药典》2010版的规定，且不溶性微粒数量明显低于对比例7和8。上述实验说明本发明制备的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂不但具有良好的复溶性，且能够满足临床用药需求。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (7)

1.一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取头孢拉宗钠溶于水中第一次脱色后，缓慢滴加稀酸调节pH值至2.3~3.1进行析晶，所得头孢拉宗再次加至注射用水中，缓慢滴加碱溶液至体系pH值为6.4~6.8，然后经第二次脱色、除菌过滤、预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂；
其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：
以3~5℃/h升温至-31~-29℃经第一次升华干燥1~2h；
以3~5℃/h升温至-21~-19℃经第二次升华干燥2~3h；
以2~3℃/h升温至-11~-9℃经第三次升华干燥4~5h；
以2~3℃/h升温至-1~1℃经第四次升华干燥4~5h；
所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：
以2~3℃/h升温至4~6℃经第一次解析干燥2~3h；
以2~3℃/h升温至9~11℃经第二次解析干燥2~3h；
以2~3℃/h升温至13~15℃经第三次解析干燥4~6h；
滴加稀酸时，水溶液的温度需控制在10℃以下；滴加碱溶液时，体系的温度需控制在5℃以下；
所述析晶的温度为-5~5℃、时间为3~6h；
所述碱溶液为碳酸钠水溶液和/或碳酸氢钠水溶液；
所述第一次脱色的温度控制在10℃以下；所述第二次脱色的温度需控制在5℃以下。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，
所述预冻的温度为-40~-35℃、时间为3~4h；
所述升华干燥的压力为8~10Pa；
所述解析干燥的压力为8~10Pa。
3.根据权利要求1或2所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述稀酸为盐酸和/或硫酸。
4.根据权利要求1或2所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述头孢拉宗钠与水的重量体积比为1kg：4~6L。
5.根据权利要求1或2所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤是先经0.22μm一次过滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤。
6.根据权利要求1或2所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用水是经杀菌制得。
7.根据权利要求1或2所述的注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述解析干燥后，所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂还需进行分装。
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