CN102250124A - 一种头孢拉宗的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢拉宗的合成方法，该合成方法包括以下步骤：(1)7-MAC经氨基保护剂保护，得7-MAC硅烷化物；(2)头孢拉宗侧链与卤化物反应，得头孢拉宗侧链酰卤化物；(3)7-MAC硅烷化物与头孢拉宗侧链酰卤化物反应，得到中间体头孢拉宗二苯甲酯；(4)头孢拉宗二苯甲酯脱去保护基，得到头孢拉宗。其中，所述的氨基保护剂为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、或N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺。该方法合成路线设计简单合理、易于实现，反应条件均温和，反应过程简单安全可控，中间产物易于分离、提纯，头孢拉宗的收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种头孢拉宗的合成方法。
背景技术
头孢拉宗(cefbuperazone)，化学名为(6R，7S)-7-[[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰)氨基]-3-羟基丁酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式：C22H29N9O9S2，分子量：627.65，化学结构式：
头孢拉宗由日本富山化学工业制药株式会社于上世纪70年代开发，并于1985年上市的第三代头孢类抗生素.头孢拉宗系广谱抗菌药，对G+、G-细菌和厌氧菌均有作用，其中对厌氧菌作用优于一般三代头孢菌素.头孢拉宗由于在7位引入甲氧基增加了耐酶性，对β2内酰胺酶的稳定性优于同类品种，具有穿透力强，体内分布广，在诸多部位均可达到治疗浓度。
有关头孢拉宗制备方法的主要文献见于专利JP55141491(同族专利：GB2048241)。该专利主要公开了头孢拉宗的两种制备方法：
方法1：先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经过脱去4位保护基等步骤得到头孢拉宗。
本方法中甲氧基的引入是通过将反应物与甲醇锂在-78℃条件下反应得到，其工艺条件苛刻，且在7-位对接后再引入甲氧基不符合最佳“合成汇聚原则”。
方法2：先引入甲氧基再与侧链对接，然后经脱去保护基等步骤得到头孢拉宗。
本方法中将侧链与引入甲氧基的“母环”中间体(即7-MAC)对接形成酰胺基，然后脱除保护基，得到头孢拉宗。该方法较方法1路线简单，易实现工业化。但制备7位对接产物时，需要采用柱层析精制方法(以苯-乙酸乙酯为洗脱液)。本产品是使用剂量较大的药物，对制备规模要求高，而采用柱层析的方法精制该中间体，必然会加大规模化生产的难度，极大地增加生产成本，且苯是一类溶剂，其大量使用必然会家加重对环境的危害。因此，如要实现本产品的规模化生产，必须采用更经济环保的方法。
有鉴于此，特提出本技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢拉宗的合成方法，该方法合成路线设计简单合理、易于实现，反应条件均温和，反应过程简单安全可控，中间产物易于分离、提纯，头孢拉宗的收率高。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
一种头孢拉宗的合成方法，包括以下步骤：
(1)7-MAC经氨基保护剂保护，得7-MAC硅烷化物：
7-MAC 7-MAC硅烷化物
所述的氨基保护剂为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、或N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；优选为三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷；最优选为三甲基氯硅烷；
(2)头孢拉宗侧链与卤化物反应，得头孢拉宗侧链酰卤化物
头孢拉宗侧链 头孢拉宗侧链酰卤化物
X为-F、-Cl或-Br；
(3)制备中间体头孢拉宗二苯甲酯：
头孢拉宗侧链酰卤化物 7-MAC衍生物硅烷化物 头孢拉宗二苯甲酯；
(4)由中间体头孢拉宗二苯甲酯制备头孢拉宗
头孢拉宗二苯甲酯 头孢拉宗。
本发明中，所述7-MAC为：7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲酯；所述头孢拉宗侧链为：D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟基丁酸)；所述头孢拉宗二苯甲酯为(6R，7S)-7-[[(2Z)-2-(氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰]氨基]-8-氧代-3-(噻二唑-5-基硫甲基)-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯。
上述合成方法中，所述卤化物优选为氯化物；更优选地为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；最优选为三氯氧磷；X优选为Cl。
上述合成方法中，所述步骤(1)中7-MAC与氨基保护剂的投料摩尔比为1∶1～1.5，优选1∶1；在二氯甲烷、乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，优选的溶剂为二氯甲烷；反应温度为15～30℃，优选20～25℃，反应时间为35～45分钟，优选40分钟。
上述合成方法中，所述步骤(2)中，向反应罐中加入头孢拉宗侧链、DMF及二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃，于30min内缓慢加入卤化物，加入卤化物的过程中控温不超过-20℃，再搅拌反应30min。
上述合成方法中，所述步骤(2)中，头孢拉宗侧链与卤化物的投料摩尔比为1∶1～1.6，优选1∶1～1.2；
上述合成方法中，所述步骤(3)中，将步骤(1)制备的7-MAC硅烷化物滴加到步骤(2)制备的头孢拉宗侧链酰卤化物中，滴加温度不超过-20℃，滴加完后，在-20～-25℃搅拌反应2.5～3.5h，优选3h，之后向反应液中分批加入碳酸氢钠并搅拌，再滴加冰水，萃取，过滤，于10～15℃条件下进行浓缩。
发明人在头孢拉宗二苯甲酯的制备中，主要考察了酰化反应温度、反应后浓缩温度对反应的影响情况，试验结果表明，当反应温度控制在-25～-20℃时，酰化反应反应转化率最高，原料反应最完全；而浓缩温度在10～15℃时，所得头孢拉宗二苯甲酯的质量最优。
本发明中，以7-MAC和头孢拉宗侧链为起始原料，7-MAC经硅烷化反应后得到7-MAC硅烷化物，头孢拉宗侧链经酰卤化反应后得头孢拉宗侧链酰卤化物，再将7-MAC硅烷化物与头孢拉宗侧链酰卤化物缩合得到头孢拉宗二苯甲酯，合成路线设计简单合理，反应条件温和、易于操作和控制，易于实现规模化生产，对环境污染小，头孢拉宗二苯甲酯收率为88.1％～92.9％，收率非常高。
上述合成方法中，所述步骤(4)中在氮气保护下向反应器中加入间甲酚，通入氯化氢气体，在33～35℃搅拌反应5.5h，之后萃取、过滤、结晶。
上述合成方法中，所述萃取为：于20～25℃条件下加入乙酸乙酯，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH至7.0～8.0，继续搅拌15min，静置分取水层，并调pH至4.8～5.0，加入硫代硫酸钠，搅拌15min。
上述合成方法中，所述结晶为：向滤液中加入乙腈，控温25～30℃，调pH至3.2±0.1，加入晶种，再调pH至1.5～1.8，于25～30℃下搅拌析晶3～3.5h。
在头孢拉宗二苯甲酯脱保护基制备头孢拉宗的过程中，发明人主要考察了析晶温度对头孢拉宗收率和质量的影响，实验结果表明，当析晶温度控制在25～30℃时，头孢拉宗收率和质量最优，收率可高达87.3～91.6％，纯度高于99.63％。
与现有技术相比，本发明提供的头孢拉宗的合成方法具有以下有益效果：
(1)合成路线设计简单合理、易于实现；
(2)本发明仅涉及硅烷化反应、酰卤化反应、酰化反应以及水解反应，所涉及的反应简单、易于操作，反应条件均温和，反应过程简单安全可控；
(3)中间产物易于分离、提纯；
(4)头孢拉宗的收率高，纯度高，适于工业化生产，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步详细的说明，但并不因此而限制本发明，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)制备7-MAC硅烷化物
7-MAC 7-MAC硅烷化物
向反应罐中加入1.05kg的7-MAC、6.4kg的二氯甲烷及0.22kg的三甲基氯硅烷，控温20-25℃搅拌40min后降温至-5℃以下待用。
(2)制备头孢拉宗侧链酰氯化物
头孢拉宗侧链头孢拉宗侧链酰氯化物
向反应罐中加入0.61kg的头孢拉宗侧链、0.19kg的四氢呋喃及5.3kg的二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃缓慢滴加0.33kg三氯氧磷，滴加过程中控温不超过-20℃，于30min内滴毕，再搅拌反应30min。
(3)头孢拉宗二苯甲酯的制备
头孢拉宗侧链酰氯化物 7-MAC硅烷化物 头孢拉宗二苯甲酯
将步骤(1)的反应液在15-20min内滴加到步骤(2)的反应液中，并以0.27kg二氯甲烷洗涤步骤(1)的反应罐，将洗液滴加到步骤(2)的反应液中，滴加过程中反应液温度不超过-20℃，后控温-20～-25℃搅拌反应3h，取样送检(7-MAC≤1.0％，若未反应完全则延长反应时间直到反应完全)。反应完全后。向反应液中分批加入碳酸氢钠，总共加入碳酸氢钠0.25kg，加入过程中控温不超过-20℃，加毕保温搅拌30min。滴加冰水(6kg)，控温不超过10℃，后停止降温并继续搅拌水解30min，水溶液显现强酸性。反应液静置分层，分别收集有机层和水层。向有机层中加入5％的氯化钠溶液5.2kg，搅拌30min后静置分出有机层和水层。再向有机层中加入5％的氯化钠溶液3.1kg，搅拌15min后分取有机层和水层。合并水层，加入二氯甲烷2.65kg，搅拌15min，取有机层。合并有机层，控温25℃，加入三氧化二铝0.4kg，搅拌20min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机层，加入活性炭，搅拌30min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼。15℃条件下减压浓缩滤液，至无液体流出，加入7.9kg甲醇浓缩至无液体流出，再加入2.85kg甲醇，室温下搅拌2h，降温至0～5℃搅拌8h，过滤，抽干后用冷的1.58kg甲醇(0～5℃)分两次洗涤滤饼，于40～45℃下真空干燥5小时，得头孢拉宗二苯甲酯。收率：92.9％
(4)头孢拉宗的合成
头孢拉宗
氮气保护下向反应罐中加入2.62kg间甲酚，1.0kg头孢拉宗二苯甲酯，搅拌溶清后再降温至8℃。通氯化氢气体使反应液达到饱和，控温33～35℃搅拌反应5.5h。再降温至20～25℃，加入乙酸乙酯2.27kg，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调水层pH至8.0，继续搅拌15min，静置分取有机层。向有机层中加入纯化水0.76kg，搅拌15min后静置分取水层，合并水层并用盐酸调pH至4.8，加入硫代硫酸钠0.0143kg，搅拌15min，再加入三氧化二铝0.24kg，控温20～25℃搅拌30min，过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入活性炭0.1kg，控温25℃，搅拌30min后过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入0.6kg乙腈，控温25～30℃用盐酸调pH至3.2，加入头孢拉宗晶种，再调pH至1.5并控温25～30℃搅拌析晶3h。后降温至0℃，搅拌析晶8h。过滤，抽干，用20％乙腈水溶液3.65kg洗涤滤饼，抽干，再以1.14kg纯化水洗涤滤饼，抽干。取出滤饼，于38～40℃下真空干燥7小时，得到白色固体，即头孢拉宗。收率：91.6％。
实施例2
(1)制备7-MAC硅烷化物
7-MAC 7-MAC硅烷化物
向反应罐中加入1.05kg的7-MAC、6.4kg的乙腈及0.48kg的六甲基二硅胺烷(HMDS)，控温15-20℃搅拌45min后降温至-5℃以下待用。
(2)制备头孢拉宗侧链酰氯化物
头孢拉宗侧链 头孢拉宗侧链酰氯化物
向反应罐中加入0.57kg的头孢拉宗侧链、0.19kg的四氢呋喃及5.3kg的二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃，缓慢滴加0.466kg三氯化磷，滴加过程中控温不超过-20℃，于30min内滴毕，再搅拌反应30min。
(3)头孢拉宗二苯甲酯的制备
头孢拉宗侧链酰氯化物 7-MAC硅烷化物 头孢拉宗二苯甲酯
将步骤(1)的反应液在15-20min内滴加到步骤(2)的反应液中，并以0.27kg二氯甲烷洗涤步骤(1)的反应罐，将洗液滴加到步骤(2)的反应液中，滴加过程中反应液温度不超过-20℃，后控温-20～-25℃搅拌反应2.5h，取样送检(7-MAC≤1.0％，若未反应完全则延长反应时间直到反应完全)。反应完全后。向反应液中分批加入碳酸氢钠，总共加入碳酸氢钠0.25kg，加入过程中控温不超过-20℃，加毕保温搅拌30min。滴加冰水(6kg)，控温不超过10℃，后停止降温并继续搅拌水解30min，水溶液显现强酸性。反应液静置分层，分别收集有机层和水层。向有机层中加入5％的氯化钠溶液5.2kg，搅拌30min后静置分出有机层和水层。再向有机层中加入5％的氯化钠溶液3.1kg，搅拌15min后分取有机层和水层。合并水层，加入二氯甲烷2.65kg，搅拌15min，取有机层。合并有机层，控温25℃，加入三氧化二铝0.4kg，搅拌20min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机层，加入活性炭，搅拌30min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼。10℃条件下减压浓缩滤液，至无液体流出，加入7.9kg甲醇浓缩至无液体流出，再加入2.85kg甲醇，室温下搅拌2h，降温至0～5℃搅拌8h，过滤，抽干后用冷的1.58kg甲醇(0～5℃)分两次洗涤滤饼，于40～45℃下真空干燥5小时，得头孢拉宗二苯甲酯。收率：88.1％。
(4)头孢拉宗的合成
头孢拉宗
氮气保护下向反应罐中加入2.62kg间甲酚，1.0kg头孢拉宗二苯甲酯，搅拌溶清后再降温至8℃。通氯化氢气体使反应液达到饱和，控温33～35℃搅拌反应5.5h。再降温至20～25℃，加入乙酸乙酯2.27kg，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调水层pH至7.0，继续搅拌15min，静置分取有机层。向有机层中加入纯化水0.76kg，搅拌15min后静置分取水层，合并水层并用盐酸调pH至5.0，加入硫代硫酸钠0.0143kg，搅拌15min，再加入三氧化二铝0.24kg，控温20～25℃搅拌30min，过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入活性炭0.1kg，控温25℃，搅拌30min后过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入0.6kg乙腈，控温25～30℃用盐酸调pH至3.3，加入头孢拉宗晶种，再调pH至1.8并控温25～30℃搅拌析晶3.5h。后降温至0℃，搅拌析晶8h。过滤，抽干，用20％乙腈水溶液3.65kg洗涤滤饼，抽干，再以1.14kg纯化水洗涤滤饼，抽干。取出滤饼，于38～40℃下真空干燥7小时，得到白色固体，即头孢拉宗。收率：87.3％。
实施例3
(1)制备7-MAC硅烷化物
7-MAC 7-MAC硅烷化物
向反应罐中加入1.05kg的7-MAC、6.4kg的N，N-二甲基甲酰胺及0.22kg的三甲基氯硅烷，控温25-30℃搅拌35min后降温至-5℃以下待用。
(2)制备头孢拉宗侧链酰氯化物
头孢拉宗侧链 头孢拉宗侧链酰氯化物
向反应罐中加入0.61kg的头孢拉宗侧链、0.19kg的四氢呋喃及5.3kg的二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃缓慢滴加0.39kg三氯氧磷，滴加过程中控温不超过-20℃，于30min内滴毕，再搅拌反应30min。
(3)头孢拉宗二苯甲酯的制备
头孢拉宗侧链酰氯化物 7-MAC硅烷化物 头孢拉宗二苯甲酯
将步骤(1)的反应液在15-20min内滴加到步骤(2)的反应液中，并以0.27kg二氯甲烷洗涤步骤(1)的反应罐，将洗液滴加到步骤(2)的反应液中，滴加过程中反应液温度不超过-20℃，后控温-20～-25℃搅拌反应3h，取样送检(7-MAC≤1.0％，若未反应完全则延长反应时间直到反应完全)。反应完全后。向反应液中分批加入碳酸氢钠，总共加入碳酸氢钠0.25kg，加入过程中控温不超过-20℃，加毕保温搅拌30min。滴加冰水(6kg)，控温不超过10℃，后停止降温并继续搅拌水解30min，水溶液显现强酸性。反应液静置分层，分别收集有机层和水层。向有机层中加入5％的氯化钠溶液5.2kg，搅拌30min后静置分出有机层和水层。再向有机层中加入5％的氯化钠溶液3.1kg，搅拌15min后分取有机层和水层。合并水层，加入二氯甲烷2.65kg，搅拌15min，取有机层。合并有机层，控温25℃，加入三氧化二铝0.4kg，搅拌20min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机层，加入活性炭，搅拌30min后过滤，用2.12kg二氯甲烷洗涤滤饼。15℃条件下减压浓缩滤液，至无液体流出，加入7.9kg甲醇浓缩至无液体流出，再加入2.85kg甲醇，室温下搅拌2h，降温至0～5℃搅拌8h，过滤，抽干后用冷的1.58kg甲醇(0～5℃)分两次洗涤滤饼，于40～45℃下真空干燥5小时，得头孢拉宗二苯甲酯。收率：91.4％
(4)头孢拉宗的合成
头孢拉宗
氮气保护下向反应罐中加入2.62kg间甲酚，1.0kg头孢拉宗二苯甲酯，搅拌溶清后再降温至8℃。通氯化氢气体使反应液达到饱和，控温33～35℃搅拌反应5.5h。再降温至20～25℃，加入乙酸乙酯2.27kg，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调水层pH至7.5，继续搅拌15min，静置分取有机层。向有机层中加入纯化水0.76kg，搅拌15min后静置分取水层，合并水层并用盐酸调pH至4.9，加入硫代硫酸钠0.0143kg，搅拌15min，再加入三氧化二铝0.24kg，控温20～25℃搅拌30min，过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入活性炭0.1kg，控温25℃，搅拌30min后过滤，用0.48kg纯化水洗涤滤饼。向滤液中加入0.6kg乙腈，控温25～30℃用盐酸调pH至3.1，加入头孢拉宗晶种，再调pH至1.6并控温25～30℃搅拌析晶3.5h。后降温至0℃，搅拌析晶8h。过滤，抽干，用20％乙腈水溶液3.65kg洗涤滤饼，抽干，再以1.14kg纯化水洗涤滤饼，抽干。取出滤饼，于38～40℃下真空干燥7小时，得到白色固体，即头孢拉宗。收率：91.2％。
实验例1
头孢拉宗纯度检测
色谱条件：
检测器：紫外检测器(VWD)
检测波长：254nm
流速：1.0mL/min
进样量：20μL
色谱柱：C184.6×150mm 5μm流动相的配制：以0.2％四丙基溴化铵溶液[取四丙基溴化铵2.0g溶于1000ml混合溶液(水∶乙腈∶pH5.0醋酸-醋酸钠缓冲液＝83∶13∶4)]为流动相。
测定方法：取实施例1制备的头孢拉宗适量，用流动相溶解配制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算产品纯度。
测定结果：实施例1制备的头孢拉宗纯度为99.6353％。
采用上述方法测得实施例2制备的头孢拉宗纯度为99.6428％。
采用上述方法测得实施例3制备的头孢拉宗纯度为99.6337％。
实验例2
理化性质
取实施例1制备的头孢拉宗，按中国药典2005附录有关项下所规定的方法测其理化常数。结果如下：
1.性状：本品为白色结晶性粉末，略有引湿性。
本品在水中微溶，甲醇中极微溶解，乙醇、乙腈中几乎不溶，二甲基亚砜中易溶。
2.比旋度：取本品，精密称定，加1％碳酸氢钠溶液溶解并定量稀释成每1ml中含头孢拉宗10mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)，比旋度为+50°。
3.酸度：取本品50mg，加水制成每1ml中约含头孢拉宗1mg的溶液。依法检查(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值为3.0。
4.水分：取本品0.1g，依法检查(中国药典2010年版二部附录VIII M第一法A)测定，水分4.5％。
采用上述方法测定实施例2、3制备的头孢拉宗的理化性质，与上述结果一致。
实验例3
头孢拉宗化学结构确证
供试品：实施例1制备的头孢拉宗
1.紫外吸收光谱
(1)仪器型号
TU-1901型紫外分光光度计。
(2)仪器的校正和检定
按中国药典2005年版二部附录紫外分光光度法有关具体要求对仪器进行校正和检定，符合药典要求。
(3)溶液的制备
将供试品配制成水溶液、0.1mol/L盐酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液，分别在190nm～400nm波长范围内扫描。
(4)供试品紫外吸收结果见表1。
表1供试品紫外光谱吸收峰及解析
(5)图谱的解析：
头孢拉宗结构中包括一个芳环体系和一个α，β-不饱酸体系。供试品的紫外光谱明确显示出芳环的E2带和B带特征，表明结构中存在芳环结构，在E2带和B带之间有明显的α，β-不饱酸K带吸收与头孢拉宗结构特征相符。在酸溶液中芳环E2带发生了红移导致掩盖了大部分的α，β-不饱酸K带吸收。
以上的紫外吸收光谱表明供试品中存在芳环体系和α，β-不饱酸体系，与头孢拉宗结构相符。
2.红外吸收光谱
(1)仪器型号及测试条件
仪器型号：IRAFFINITY-1红外光谱仪
样品制备：KBr压片。
(2)仪器的校正和检定
按中国药典2005年版二部附录23页中红外分光光度法的具体要求对仪器进行校正和检定，符合药典规定。
(3)红外吸收光谱测定数据见表2。
表2供试品红外光谱测试数据及解析
(4)红外吸收光谱测定数据解析
从供试品红外光谱图中可见如下特征结构的吸收：
①饱和碳氢2975.33～2832.59cm-1为饱和碳氢的C-H伸缩振动，1399.42cm-1和1369.52cm-1分别是C-H不对称和对称弯曲振动特征吸收，表明结构中含有饱和碳氢结构。
②酰胺：共可见三组酰胺羰基吸收，其中：1772.66cm-1为β-内酰胺羰基伸缩振动吸收、1714.79cm-1为哌嗪环上两个相邻的酰胺羰基伸缩振动吸收、1676.21cm-1为两个开链的酰胺伸缩振动吸收，另外3319.63～3044.77cm-1系列吸收峰中包含酰胺基的H-N伸缩振动吸收，在1507.43cm-1处还可见酰胺N-H的弯曲振动；
③羧酸：1659.82cm-1为羧酸的羰基伸缩振动吸收，其O-H伸缩振动吸收从2500-3200cm-1呈宽的吸收带，与该区段其他吸收峰相重合；
④羟基：3319.63～3044.77cm-1系列吸收峰中包含羟基的H-O伸缩振动吸收，1231.60cm-1为与羟基相连的C-O伸缩振动吸收。
⑤醚键：1191.09cm-1为甲氧基的C-O伸缩振动吸收。
(5)结论：
供试品红外光谱表明，其分子结构中含有内酰胺、仲酰胺和叔酰胺结构，羧酸盐结构，醚键结构和饱和碳氢等结构片段，与头孢拉宗的结构相符。
3.核磁共振
(1)核磁共振氢谱
a.仪器型号及测试条件
仪器型号：Bruke Avance500型核磁共振波谱仪。
测试条件：DMSO-d6(溶剂)；TMS(内标)
b.氢谱数据及解析结果
i标有原子位置的化学结构式：
ii测试数据及解析结果见表3。
表3核磁共振氢谱数据及归属
iii解析：
头孢拉宗分子式为分子式：C22H29N9O9S2，结构中共有29个氢。供试品采用DMSO-d6做溶剂。根据化学位移值、积分比例、偶合裂分情况、1H-1H COSY谱对结构进行了确认，现将各组质子峰解析归属如下：
δ1.080～1.109ppm为三重峰，相当于三个氢，为35位甲基氢信号，被34位亚甲基氢裂分成三重峰，1H-1HCOSY谱显示与34位氢信号有相互偶合关系。
δ1.147～1.160ppm为二重峰，相当于三个氢，为24位甲基氢信号，被23为次甲基氢裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示与23位氢信号有相互偶合关系。
δ3.400ppm为单峰，相当于三个氢，为19位甲基氢信号。
δ3.386～3.429ppm为四重峰，相当于两个氢，为34位亚甲基氢信号，被35位甲基氢裂分成四重峰，1H-1HCOSY谱显示与34位氢信号有相互偶合关系。
δ3.455～3.491ppm为二重峰，相当于一个氢，为2位亚甲基氢中的一个，为便于区分，命名为2a-H，受2位另外一个2b-H的偶合裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示与2b氢信号有相互偶合关系。
δ3.564～3.586ppm为宽的三重峰，相当于两个氢，为32位亚甲基氢信号，1H-1HCOSY谱显示与33位氢信号有相互偶合关系。
δ3.714～3.751ppm为二重峰，相当于一个氢，为2位亚甲基氢中的一个，为便于区分，命名为2b-H，受2位另外一个2a-H的偶合裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示与2a氢信号有相互偶合关系。
δ3.920～3.937ppm为双峰，相当于五个氢，为33位亚甲基和16位甲基氢信号重叠而成，1H-1HCOSY谱显示与32位氢信号有相互偶合关系。
δ4.036～4.046ppm为多重峰，相当于一个氢，为23位次甲基氢信号，受22，24等氢的偶合裂分成多重峰，1H-1HCOSY谱显示与22位氢信号有相互偶合关系。
δ4.178～4.205ppm为二重峰，相当于一个氢，为9位亚甲基氢中的一个，为便于区分，命名为9a-H，受9位另外一个9b-H的偶合裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示与9b氢信号有相互偶合关系。
δ4.308～4.330ppm为双二重峰，相当于一个氢，为22位次甲基氢信号，受23和26位氢偶合裂分成双二重峰，1H-1HCOSY谱显示与26位氢信号有相互偶合关系。
δ4.349～4.376ppm为二重峰，相当于一个氢，为9位亚甲基氢中的一个，为便于区分，命名为9b-H，受9位另外一个9a-H的偶合裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示与9a氢信号有相互偶合关系。
δ5.087ppm为单峰，相当于一个氢，为8位氢信号。
δ9.277～9.291ppm为二重峰，相当于一个氢，为26位氢信号，受22位次甲基氢偶合裂分成二重峰，1H-1HCOSY谱显示该氢与22位氢信号有相互偶合关系。
δ9.309ppm为单峰，相当于一个氢，为20位氢信号。
图谱中因受溶剂中存在水的影响，发生了活泼氢的交换，羧基和羟基氢未显示出相应的吸收峰。
结论：供试品氢谱结构类型、偶合关系及数目与头孢拉宗结构相符，表明供试品结构与头孢拉宗结构一致。
(2)核磁共振碳谱
a.仪器型号及测试条件
仪器型号：Bruke Avance500型核磁共振波谱仪。
测试条件：DMSO-d6(溶剂)；TMS(内标)
b.碳谱和DEPT谱数据及解析结果
i标有位置的化学结构式：
ii测试数据解析结果见表4。
表4碳谱和DEPT谱数据及归属
iii解析
头孢拉宗分子式为C22H29N9O9S2，结构中共有22个碳，。供试品采用DMSO-d6做溶剂。结合化学位移值、DEPT谱和HSQC以及HMBC谱，对其解析归属如下：
δ11.958ppm DEPT 135°谱提示为伯碳，为35位甲基碳信号；
δ20.663ppm DEPT 135°谱提示为伯碳，为24位甲基碳信号；
δ27.262ppm DEPT 135°谱提示为仲碳，为2位亚甲基碳信号；
δ33.802ppm DEPT 135°谱提示为伯碳，为16位甲基碳信号；
δ35.279ppm DEPT 135°谱提示为仲碳，为9位亚甲基碳信号；
δ40.399ppm DEPT 135°谱提示为仲碳，为33位亚甲基碳信号；
δ41.666ppm DEPT 135°谱提示为仲碳，为34位亚甲基碳信号；
δ42.922ppm DEPT 135°谱提示为仲碳，为32位亚甲基碳信号；
δ52.647ppm DEPT 135°谱提示为伯碳，为19位甲基碳信号；
δ59.545ppm DEPT 135°谱提示为叔碳，为22位次甲基碳信号；
δ63.186ppm DEPT 135°谱提示为叔碳，为8位次甲基碳信号；
δ66.459ppm DEPT 135°谱提示为叔碳，为23位次甲基碳信号；
δ95.022ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为7位碳信号；
δ126.050ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为4位碳信号；
δ126.296ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为3位碳信号；
δ152.875ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为27位碳信号；
δ152.987ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为11位碳信号；
δ155.536ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为30位碳信号；
δ159.239ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为29位碳信号；
δ160.148ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为6位碳信号；
δ162.536ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为17位碳信号；
δ170.988ppm DEPT 135°谱提示为季碳，为21位碳信号。
结论：供试品的核磁共振碳谱显示数目、类型与头孢拉宗结构相符，表明供试品结构与头孢拉宗结构一致。
(3)二维核磁共振谱
a.仪器型号：Bruke Avance500型核磁共振波谱仪。
测试条件：DMSO-d6(溶剂)；TMS(内标)
b.2D-NMR谱数据见表5、表6。
表5二维核磁谱HSQC数据及归属
表6二维核磁谱HMBC数据及归属
c.解析
综合前述供试品氢谱、碳谱及相关谱解析如下：
①头孢拉宗分子式为C22H29N9O9S2，结构中共有29个氢。根据化学位移值、积分比例、偶合裂分情况结合1H-1H COSY谱(核磁共振氢谱)可以较方便地对结构进行确认。
②从氢谱信号出发，HSQC谱可找到碳谱中相应的相关碳信号，具体数据归属参见表9-6。
③结构中无C-H直接相关的十个季碳信号结合化学位移值以及HMBC谱进行如下确认：
95.022ppm处信号，HMBC谱显示与19-H，8-H，20-H远程相关，可合理归属为7位碳信号；126.050ppm处信号，HMBC谱显示与2a-H，2b-H，9a-H，9b-H远程相关，结合化学位移值判断，可合理归属为4位烯键碳信号；126.296ppm处信号，HMBC谱显示与2a-H，2b-H，9a-H，9b-H远程相关，结合化学位移值判断，可合理归属为3位烯键碳信号；152.875ppm处信号，HMBC谱显示与33-H，22-H，26-H远程相关，可合理归属为27位羰基碳信号；152.987ppm处信号，HMBC谱显示与16-H，9a-H，9b-H远程相关，可合理归属为11位芳环碳信号；155.536ppm处信号，HMBC谱显示与34-H，32-H远程相关，可合理归属为30位羰基碳信号；159.239ppm处信号，HMBC谱显示与33-H远程相关，可合理归属为29位羰基碳信号；160.148ppm处信号，HMBC谱显示与8-H，20-H远程相关，可合理归属为6位羰基碳信号；162.536ppm处信号，HMBC谱显示未与其他氢远程相关，可合理归属为17位羧基碳信号；170.988ppm处信号，HMBC谱显示与23-H，22-H，20-H远程相关，可合理归属为21位羰基碳信号。至此，全部碳谱信号都得到了合理归属，并得到DEPT谱对碳类型的确证。
综上所述：供试品碳、氢的归属同头孢拉宗的化学结构是一致的。
4.质谱
(1)低分辨质谱
a.仪器型号
Qstar Elite LC/MS/MS System AB Sciex，USA
b.测试条件
离子源：ESI+。
扫描范围：100-700amu。
c.测试数据列于表7。
表7供试品质谱测试主要数据及归属
d.解析：
头孢拉宗的分子式为C22H29N9O9S2，平均分子量为627.65，同位素精确分子量为627.15。供试品ESI+模式质谱中存在m/z＝650.1峰，为M+Na准分子离子峰；m/z＝628.1峰，为M+H准分子离子峰；m/z＝512.1峰，为M-116碎片离子峰，碎片结构如下：
低分辨质谱数据表明，供试品与头孢拉宗的结构相符。
(2)高分辨质谱
a.仪器型号
Qstar Elite LC/MS/MS System AB Sciex，USA
b.测试条件
离子源：ESI+。
c.测试数据列于表8。
表8供试品高分辨质谱测试数据
d.解析：
头孢拉宗的分子式为C22H29N9O9S2，平均分子量为627.65，同位素精确分子量为647.15。供试品ESI+高分辨质谱中检得M+H准分子离子峰m/z＝628.1613，由供试品高分辨质谱所得M+H准分子离子的化学式为C22H30N9O9S2，与头孢拉宗结构相吻合。
结论：供试品的高分辨质谱表明，其元素组成和分子式与头孢拉宗结构相符。
5.综合解析
(1)分子式推断
头孢拉宗的分子式为：C22H29N9O9S2，分子量：627.65。
供试品高分辨质谱证中得到的是ESI+模式下常见的M+H准分子离子，其式量为628.1613，给出的化学式为C22H30N9O9S2，与头孢拉宗分子M+H的理论质量数相符，表明供试品具有与头孢拉宗相同的元素组成，其分子式应为C22H29N9O9S2。
(2)化学结构推断
a.供试品紫外吸收光谱表明含有芳环体系和α，β-不饱酸体系，与头孢拉宗结构相符。
b.供试品红外光谱表明，其分子结构中含有含有内酰胺、仲酰胺和叔酰胺结构，羧酸盐结构，醚键结构和饱和碳氢等结构片段，与头孢拉宗的结构相符。
c.经1H-NMR，13C-NMR和2D-NMR谱证实了本品的各氢和碳原子的位置与头孢拉宗结构相符。
d.供试品低分辨质谱确证了M+H的准分子离子的式量为628.1，与头孢拉宗结构相符。
(3)结论
综上所述，供试品结构的解析论证与头孢拉宗的化学结构相符，证实本化合物结构同已知化合物头孢拉宗结构一致。
采用上述方法测定实施例2、3制备的头孢拉宗，其结果与上述结果一致。
Claims (10)
1.一种头孢拉宗的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)7-MAC经氨基保护剂保护，得7-MAC硅烷化物：
7-MAC 7-MAC硅烷化物
所述的氨基保护剂为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、或N，N-双(三甲基硅烷基)-2，2，2-三氟乙酰胺；优选为三甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷；最优选为三甲基氯硅烷；
(2)头孢拉宗侧链与卤化物反应，得头孢拉宗侧链酰卤化物
头孢拉宗侧链 头孢拉宗侧链酰卤化物
X为-F、-Cl或-Br；
(3)制备中间体头孢拉宗二苯甲酯：
头孢拉宗侧链酰卤化物 7-MAC衍生物硅烷化物 头孢拉宗二苯甲酯；
(4)由中间体头孢拉宗二苯甲酯制备头孢拉宗
头孢拉宗二苯甲酯 头孢拉宗。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述卤化物优选为氯化物；更优选地为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；最优选为三氯氧磷；X优选为Cl。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中7-MAC与氨基保护剂的投料摩尔比为1∶1～1.5，优选1∶1；在二氯甲烷、乙腈、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺溶剂中反应，优选的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为15～30℃，优选20～25℃，反应时间为35～45分钟，优选40分钟。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，向反应罐中加入头孢拉宗侧链、DMF及二氯甲烷，搅拌溶解后，降温至-30～-25℃，于30min内缓慢加入卤化物，加入卤化物的过程中控温不超过-20℃，再搅拌反应30min。
6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，头孢拉宗侧链与卤化物的投料摩尔比为1∶1～1.6，优选1∶1～1.2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将步骤(1)制备的7-MAC硅烷化物滴加到步骤(2)制备的头孢拉宗侧链酰卤化物中，滴加温度不超过-20℃，滴加完后，在-20～-25℃搅拌反应2.5～3.5h，优选3h，之后向反应液中分批加入碳酸氢钠并搅拌，再滴加冰水，萃取，过滤，于10～15℃下进行浓缩。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在氮气保护下向反应器中加入间甲酚，通入氯化氢气体，在33～35℃搅拌反应5.5h，之后萃取、过滤、结晶。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述萃取为：于20～25℃条件下加入乙酸乙酯，后滴加饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH至7.0～8.0，继续搅拌15min，静置分取水层，并调pH至4.8～5.0，加入硫代硫酸钠，搅拌15min。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的结晶为：向滤液中加入乙腈，控温25～30℃，调pH至3.2+0.1，加入晶种，再调pH至1.5～1.8，于25～30℃下搅拌析晶3～3.5h。
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