CN111018889A - 一种头孢硫脒的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成方法。N,N‑二异丙基硫脲与氯乙酸乙酯反应，进而用氯化亚砜进行酰化反应，再与硅烷化的7‑ACA反应生成头孢硫脒。本发明提供的头孢硫脒的合成方法，使用两种硅烷化试剂，第二种起到催化硅烷化作用，提升了硅烷化效率，N,N‑二异丙基硫脲与氯乙酸乙酯生成酰氯再与7‑ACA反应合成硫脒，避免了酰氯与7‑ACA反应生成氯乙酰基7‑ACA杂质。

Description

一种头孢硫脒的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成方法。
背景技术
头孢硫脒，其化学名称为(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。
头孢硫脒是一种β-内酰胺类抗生素，属于第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对革兰氏阳性菌具有很好的效果，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血病、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。
目前，生产头孢硫脒常用7-ACA与溴乙酰溴在碱的作用下反应生成溴乙酰7-ACA，再与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒。如专利CN1640878A公开了一种头孢硫脒的制备方法，使用丙酮和水为溶剂，在碳酸氢钠作用下在-10℃下反应，反应后滴加一种酸，乙酸乙酯萃取结晶，该类方法溴乙酰7-ACA的残留量较高，重结晶也很难去除，且溴乙酰溴价格较高。
傅海燕等人【头孢硫脒的改进制备[J]中国医药工业杂志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯为原料与母核进行缩合反应，通过催化剂与N,N’-二异丙基硫脲反应从而得到头孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生产成本，且最后一步中不需要加碱，降低杂质产生的可能性，提高产品的稳定性和质量，产品含量>97％，但在氯乙酰7-ACA合成过程中，仍需要酸碱双滴加来控制PH，操作复杂，且氯乙酰氯反应活性较低，延长了工艺时间。
专利CN101704827A公开了一种合成头孢硫脒的新路线，N,N-二异丙基硫脲和碳酸氢钠在丙酮和水中与2-溴乙酸反应，然后在三苯基氧膦和三光气的作用下与7-ACA反应生成头孢拉硫脒。该方法仍然需要加入水，且需要酸碱双滴加调节析晶，工艺较复杂。
刘丹青等人【头孢硫脒的合成方法改进[J].中国药物化学杂志，2001,11(5):293-294】以1,3-二异丙基脒基-2-硫代-乙酸盐酸盐为原料，经Vilsmeier试剂活化后，与带有保护基的7-ACA缩合得到头孢硫脒，本方法操作简便，适宜于规模生产，但收率只有56％。
CN101921284A公开了一种头孢硫脒的新方法，先将7-ACA用BSA硅烷化，再与溴乙酰溴反应，再在碱性试剂中与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒，该方法用BSA硅烷化解决了生产中碳酸氢钠溶解时带来的操作不便，避免了7-ACA长时间在碱性溶剂的不稳定性，但精制后纯度为98.48％，并不理想。
综上所述，现有技术中头孢硫脒的合成方法主要存在以下问题：
(1)合成头孢硫脒中间体的过程中反应溶剂有水，溴乙酰溴易水解，不利于反应进行。
(2)溴乙酰溴反应活性高，但价格昂贵，且易产生溴乙酰7-ACA杂质；氯乙酰氯价格较低，但反应活性也较低。
(3)反应过程需要酸碱双滴加，操作复杂，不易控制。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种头孢硫脒的合成方法，与现有技术相比，本发明提供的头孢硫脒的合成方法成本较低，操作简单，反应条件温和易控制，反应过程不易存留副产物，产品收率和纯度较高。
本发明提供的头孢硫脒的合成方法，按以下步骤进行：
(1)7-ACA在室温下与硅烷化试剂反应，形成反应液A；
(2)二氯甲烷溶剂中加入N,N-二异丙基硫脲，加入碱及催化剂，分三批加入氯乙酸乙酯，控温20-25℃反应，反应结束后加入盐酸调节pH，降温至-5～5℃加入氯化亚砜，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应结束升至室温，加入反应液A，反应结束后加入丙酮析晶，生成头孢硫脒；
反应路线如下：
Figure BDA0002344605860000021
其中，
步骤(1)中所用硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷，六甲基二硅胺烷与7-ACA的摩尔比为1.1-1.5:1，三甲基氯硅烷与7-ACA的摩尔比为0.4-0.8:1。
步骤(2)中N,N-二异丙基硫脲与氯乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1。
步骤(2)中所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种，所用碱与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1.2-1.5。
步骤(2)中所用催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种或两种。
步骤(2)中调节PH至1.5-3.0。
步骤(2)中氯化亚砜与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1.1:1。
步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1:1。
相比于现有技术，本发明取得以下有益技术效果：
(1)使用两种硅烷化试剂，第二种起到催化硅烷化作用，提升了硅烷化效率，(2)N,N-二异丙基硫脲与氯乙酸乙酯生成酰氯再与7-ACA反应合成硫脒，避免了酰氯与7-ACA反应生成氯乙酰基7-ACA杂质(此为头孢硫脒主要杂质)。
具体实施方式：
实施例1
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温20～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒16.86g，收率89.3％，HPLC检测纯度99.89％，最大单杂0.09％，水分0.13％。
实施例2
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.75g，三甲基氯硅烷2.17g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钾7.19g，碘化钾0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温20～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入盐酸调节pH至2.0，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基乙酰胺5.23g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒，收率90.6％，HPLC检测纯度99.90％，最大单杂0.09％，水分0.10％。
实施例3
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷8.39g，三甲基氯硅烷2.61g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸氢钠4.70g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温20～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入盐酸调节pH至2.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二异丙基乙胺10.34g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒16.95g，收率89.8％，HPLC检测纯度99.85％，最大单杂0.12％，水分0.15％。
实施例4
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷9.04g，三甲基氯硅烷3.04g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠6.36g，碘化钾0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温20～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入盐酸调节pH至3.0，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加DMF2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺4.39g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒17.01g，收率90.1％，HPLC检测纯度99.90％，最大单杂0.09％，水分0.11％
实施例5
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷9.68g，三甲基氯硅烷3.48g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温20～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入盐酸调节pH至1.8，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二异丙基乙胺5.17g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒16.80g，收率89.0％，HPLC检测纯度99.92％，最大单杂0.08％，水分0.13％。
对比例1
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，室温下搅拌1.5h，HPLC监控反应结束，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温15～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒16.44g，收率87.1％，HPLC检测纯度98.91％，最大单杂0.27％，水分0.16％。
对比例2
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温15～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入7-ACA10.88g，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒16.09g，收率85.2％，HPLC检测纯度99.26％，最大单杂0.49％，水分0.19％。
对比例3
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，加入三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应结束，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温15～25℃搅拌3h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒15.39g，收率81.5％，HPLC检测纯度98.67％，最大单杂0.52％，水分0.18％。
对比例4
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，加入三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应结束，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，加入碘化钾0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯5.40g，控温15～25℃搅拌2.5h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基乙酰胺3.48g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒14.39g，收率76.2％，HPLC检测纯度96.39％，最大单杂1.37％，水分0.20％。
对比例5
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温5～15℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温5～15℃搅拌4h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒14.99g，收率79.4％，HPLC检测纯度95.83％，最大单杂3.74％，水分0.31％。
对比例6
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温25-35℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温25～35℃搅拌1.5h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节pH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，加入N,N-二甲基甲酰胺2.92g，室温下搅拌2h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒15.18g，收率80.4％，HPLC检测纯度90.23％，最大单杂7.90％，水分0.22％。
对比例7
250mL反应瓶中加入二氯甲烷60mL，边搅拌边加入7-ACA10.88g，加入六甲基二硅胺烷7.10g，三甲基氯硅烷1.74g，室温下搅拌1h，HPLC监控反应完全，形成反应液A备用。
500mL反应瓶加入二氯甲烷60mL，加入N,N-二异丙基硫脲6.40g，加入碳酸钠5.09g，碘化钠0.64g，控温15-25℃，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，搅拌15min，加入氯乙酸乙酯1.80g，控温15～25℃搅拌2h，HPLC检测反应结束，加入浓盐酸调节PH至1.5，搅拌30min，降温至-5～5℃，加入氯化亚砜5.23g，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺2.92g，控温-5～5℃搅拌1h，HPLC检测反应结束，加入反应液A，室温下搅拌4h，HPLC检测反应结束，40℃减压蒸馏，加入丙酮100mL析晶1h，抽滤，丙酮20mL洗涤，真空干燥，得头孢硫脒15.42g，收率81.7％，HPLC检测纯度97.66％，最大单杂1.05％，水分0.39％。

Claims (10)

1.一种头孢硫脒的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)7-ACA在室温下与硅烷化试剂反应，形成反应液A；
(2)二氯甲烷溶剂中加入N,N-二异丙基硫脲，加入碱及催化剂，分三批加入氯乙酸乙酯，控温20-25℃反应，反应结束后加入盐酸调节pH，降温至-5～5℃加入氯化亚砜，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应结束升至室温，加入反应液A，反应结束后加入丙酮析晶，生成头孢硫脒；
反应路线如下：
Figure FDA0002344605850000011
2.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的硅烷化试剂为六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷的混合物。
3.根据权利要求2所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(1)所用硅烷化试剂六甲基二硅胺烷与7-ACA的摩尔比为1.1-1.5:1；三甲基氯硅烷与7-ACA的摩尔比为0.4-0.8:1。
4.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中N,N-二异丙基硫脲与氯乙酸乙酯的摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所用碱与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1.2-1.5。
7.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中调节pH至1.5-3.0。
9.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中氯化亚砜与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1.1:1。
10.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成方法，其特征在于，步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基硫脲的摩尔比为1:1。
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