CN103145737B - 头孢拉宗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括：在0～5℃的温度下并在甲苯磺酸铜存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应。此外，本发明提供的制备方法还包括酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷并再次减压蒸馏。本发明的头孢拉宗制备方法能够提高中间产物的转化率，并且提高最终产物头孢拉宗的纯度。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种头孢拉宗(Cefbuperazone)的制备方法。
背景技术
头孢拉宗(cefbuperazone)，化学名为(6R，7S)-7-[(2R，3S)-2-[(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-羟基-1-氧代丁基]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本富山化学工业制药株式会社于70年代研发、1985年上市的第三代头孢类抗菌素，其结构式如下：
头孢拉宗为白色至浅黄色粉末，易溶于水，能溶于甲醇，难溶于乙醇，抗菌谱广，特别对沙雷菌、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属与吲哚阳性变形杆菌等有优异的抗菌作用。目前头孢拉宗主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、尿路感染、肝胆感染、腹膜炎、妇产科感染、败血症、心内膜炎、前庭腺炎等。目前尚未见国产头孢拉宗的上市。
目前，头孢拉宗的制备工艺多采用慈志敏等人于2009年提出的工艺路线(“头孢拉宗的合成”，慈志敏，付超美，崔名全，周绚，成都大学学报(自然科学版)，第28卷第3期，2009年9月，文章编号：1004-5422(2009)03-0199-03)。此外，刘沫毅等人于2010年提出了一种头孢拉宗的合成方法(参见“头孢拉宗的合成”，刘沫毅，杨焱，陈师真，王文峰，《中国医药工业杂志》，2010年，41(9)，649-651)，如下文工艺路线所示，该方法包括下列步骤：将4-乙基-2，3-二氧代哌嗪经三光气氯代得4-乙基-2，3-二氧代哌嗪 -1-甲酰氯，后者与D-苏氨酸缩合得2-[4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-羟基丁酸，然后经甲酸氧化后与草酰氯进行酰氯化反应，得2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯，再与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到目
标产物头孢拉宗。具体方法为：
将式2的4-乙基-2，3-二氧代哌嗪经三光气氯代得式3(即，4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯)，式3与D-苏氨酸缩合得式4(即，2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-羟基丁酸)，式4经甲酸氧化后与草酰氯进行酰氯化反应，得式6(即2-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯)，式6再与7β-氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到头孢拉宗。
刘沫毅等人提供的上述制备工艺最后只得到了4.9％的工艺总收率。目前其它现有头孢拉宗的制备方法中也存在反应效率慢、收率低、成本高等缺陷，其主要原因在于反应工艺中中间体纯度低，影响收率，甚至影响后面的析晶，甚至有可能析不出晶体。
因此，目前本领域存在对能够有效获得较高收率的头孢拉宗制备方法的需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种头孢拉宗的新型制备方法。
本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括：在0～5℃的温度下并在甲苯磺酸铜的存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸(即7位侧链，结构式见下文反应式)与草酰氯进行酰氯化反应。
并且，所述制备方法优选还包括：酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏；进一步优选地，进行两次加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏的操作。
具体而言，本发明的制备方法可包括以下步骤：
1)在0～5℃的温度下，以甲苯磺酸铜为催化剂，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应得到D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯，然后减压蒸馏，之后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；优选地，之后再向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；
2)在-55～-50℃的温度下，向经步骤1)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯(即7-MAC)和吡啶，然后在-35～-30℃的温度下反应得到头孢拉宗二苯甲酯；
3)室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应得到头孢拉宗。
此外，本发明的制备方法还包括步骤4)以进一步纯化头孢拉宗：
4)将经步骤3)得到的头孢拉宗溶解后加入甲醇和活性炭进行纯化。
优选地，在上述制备方法的步骤1)中包括：
草酰氯与7-位侧链的摩尔比为草酰氯∶7位侧链＝1～1.1∶1，优选的，草酰氯∶7位侧链＝1.1∶1。
并且优选地，酰氯化反应完成后，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏使反应体系的体积减少至几乎无或无馏出 液，然后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，混合均匀后再次在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏至几乎无或无馏出液；进一步优选地，两次进行加入二氯甲烷溶解并再次在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏直到几乎无或无馏出液，反应液变成粘稠状油状物。
优选地，上述制备方法的步骤2)包括：
在-55℃～-50℃的温度下，向经步骤1)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35℃～-30℃的温度下反应，反应液澄清后升温至室温，依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤反应液，干燥有机相，过滤后在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸除溶剂至几乎无或无馏出液，然后抽滤得到的残余物，真空干燥得到头孢拉宗酸二苯甲酯；
并且步骤2)中加入的吡啶与7-MAC的摩尔比为2.5～3.0∶1；并且加入的吡啶、7-MAC与经步骤1)得到的D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯之间的摩尔比为2.5～3.0∶1∶1.4～1.6。
优选地，上述制备方法的步骤3)包括：
室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应，反应完成后加入乙酸乙酯，并在室温搅拌下加入石油醚，析出固体后抽滤，将得到的滤饼溶于丙酮中，然后抽滤，并将滤饼真空干燥得到头孢拉宗粗品；
并且步骤3)中头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸的比为头孢拉宗二苯甲酯10克∶三氟乙酸15～25毫升。
优选地，上述制备方法的步骤4)包括：
将经步骤3)得到的头孢拉宗粗品溶于二氯甲烷，然后加入甲醇和活性炭，抽滤，并将得到的滤液在温度为35～45℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸馏以去除3/4的溶剂，之后向残留溶液中加入丙酮搅拌以析出固体，抽滤，真空干燥得到的滤饼。此步骤可以得到纯化的头孢拉宗，并且可获得大于99％的纯度。
本发明的技术方案详述如下：
本发明提供的头孢拉宗制备方法是基于现有制备工艺的改进工艺。根据本发明的具体实施方案，本发明提供的头孢拉宗制备路线如下：
根据本发明的具体实施方案，可以采用以下方法制备头孢拉宗：
第一步：酯化物的制备
A.氮气保护下，向250毫升三口瓶中依次加入7位侧链20克，二氯甲烷100毫升，并加入甲苯磺酸铜，搅拌溶解，冰水浴冷却降温；
B.控温0℃～5℃，滴加预先配制的草酰氯(7毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；
C.滴毕，继续控温＜5℃，滴加预先配制的DMF(3毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；
D.滴毕，0℃～5℃搅拌反应；
E.反应毕，减压蒸除绝大部分二氯甲烷，DMF及剩余的草酰氯，剩下粘稠油状物加入二氯甲烷50毫升，溶解，再减压蒸馏，重复两次；
F.向上述所得残余物中，加入75毫升无水二氯甲烷，搅拌溶解，转移 至500毫升玻璃反应器中，氮气保护下，搅拌降温至-55℃～-50℃，滴加预先配制的7-MAC(20克)和吡啶(10毫升)的无水二氯甲烷(75毫升)的混合液；
G.滴毕，控温-35～-30℃搅拌反应；
H.反应毕，升至室温，反应液依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；
I.滤除干燥剂，所得滤液减压蒸除溶剂，得到浅棕黄色或黄色半固状残余物；
J.抽滤，得浅黄色滤饼，40℃真空干燥至恒重，得到棕黄色或浅黄色固体粉末约35克。
第二步：头孢拉宗粗品的制备
A.向250毫升反应器中，依次加入头孢拉宗二苯甲酯35克、苯甲醚60毫升，搅拌溶解降温；
B.滴加三氟乙酸，滴毕，室温搅拌反应1.5小时；
C.将反应液转移至1升容器中；
D.加入150毫升乙酸乙酯，室温搅拌；
E.搅拌下，加入450毫升石油醚，析出固体，室温搅拌；
F.抽滤，得浅黄色固体滤饼；
G.将滤饼加至200毫升丙酮中，冰水浴搅拌；
H.抽滤，得到浅黄色固体滤饼，于40℃真空干燥至恒重，得浅黄色固体粉末约13克。
第三步：头孢拉宗的纯化(成品)
A.向5立升反应器中，加入头孢拉宗粗品(40克)、二氯甲烷(580毫升)，室温搅拌；
B.缓慢加入甲醇(330毫升)，溶解，加入活性炭(5克)，室温搅拌脱色；
C.抽滤，得浅黄色滤液；
D.减压浓缩除去约3/4的溶剂，得残余溶液；
E.加入丙酮(400毫升)，搅拌，析出浅黄色固体，室温搅拌；
F.抽滤，滤饼于60℃真空干燥至恒重，得浅黄色至黄白色固体粉末约35克。
现有技术中提供的头孢拉宗制备工艺，通常使7位侧链经羟基保护后与草酰氯在室温下进行酰氯化反应，然后直接减压蒸除溶剂。例如在慈志敏等人2009年提出的工艺中采用使7位侧链经羟基保护后与草酰氯在10℃以下反应0.5小时后减压蒸馏；在刘沫毅等人2010年提出的工艺中使7位侧链经羟基保护后与草酰氯在常温反应10分钟后减压蒸馏，二者均未对减压蒸馏后的产物进行后续处理。本发明经实验发现上述方法中7位侧链需要进行羟基保护才能和草酰氯反应，否则不能保证反应顺利进行；此外草酰氯容易残留，从而影响后续反应的效率。与现有技术方法相比，本发明的制备方法在保证7位侧链酰氯化完全的基础上，后续进行2-3次的减压蒸馏以更彻底地除去多余的草酰氯和二甲基甲酰胺，从而保证后续反应的进行，提高产品的纯度。
具体而言，本发明的制备方法步骤1)中7位侧链D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸无需进行羟基保护，而是在甲苯磺酸铜的催化作用下直接和草酰氯反应，得到D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯，从而在保证合成顺利进行的前提下简化了合成工艺；此外，酰氯化反应完成后，分2或3次减压蒸馏，这样可以完全除去影响反应的草酰氯和反应体系中存在的二甲基甲酰胺，从而保证了步骤2)中的头孢拉宗二甲苯酯的纯度。
实验证明，经过上述改进，步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯的纯度由65％提高到75％，最高达到81％，同时大大提高了产品的转化率，并进一步提高了步骤3)中头孢拉宗粗品的收率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1所制备头孢拉宗二甲苯酯的HPLC色谱图；
图2为对比实施例1所制备头孢拉宗二甲苯酯的HPLC色谱图；
图3为实施例2所制备的头孢拉宗粗品的的HPLC色谱图；
图4为实施例3所制备的头孢拉宗的紫外最大吸收图谱；
图5为实施例4中对照样品溶液的HPLC色谱图；
图6为实施例4中供试品溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 头孢拉宗二甲苯酯的制备
氮气保护下，向250毫升三口瓶中，依次加入7位侧链D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸20克，二氯甲烷100毫升，甲苯磺酸铜10克，搅拌溶解，冰水浴冷却降温至0℃＜T＜5℃，滴加预先配制的草酰氯(7毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；滴毕，继续控温T＜5℃，滴加预先配制的DMF(3毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；滴毕，0-5℃搅拌反应；
反应毕，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸除DMF、二氯甲烷，同时蒸除未反应的草酰氯，至无馏出物，剩下粘稠油状物加入二氯甲烷50毫升，溶解，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，再减压蒸馏，重复两次，共减压蒸馏三次，后残余油状物继续下一步；
向上述所得残余物中，加入75毫升无水二氯甲烷，搅拌溶解，转移至500毫升玻璃反应器中，氮气保护下，搅拌降温至-55℃～-50℃，滴加预先配 制的7-MAC(20克)和吡啶(10毫升)的无水二氯甲烷(75毫升)的混合液；滴毕，控温-35～-30℃搅拌反应；
反应之后，升温至室温，反应液依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；滤除干燥剂，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，所得滤液减压蒸除溶剂，得到浅棕黄色或黄色半固状残余物；
抽滤，得浅黄色滤饼，40℃真空干燥至恒重，得到棕黄色或浅黄色固体粉末约35克。经HPLC检测产物为头孢拉宗二甲苯酯，纯度为77％(图1)。其中HPLC检测方法和条件包括：
纯度：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液[取冰醋酸66ml，三乙胺162ml，加水稀释至1000ml，摇匀，量取4ml，加醋酸溶液(取冰醋酸70ml，加水稀释至1000ml)2ml，加水稀释至1000ml]-乙腈(400∶600)为流动相；检测波254nm。理论塔板数按头孢拉宗酯峰计算应不低于2000，头孢拉宗酯与相邻峰的分离度大于1.5。
测定法 取本品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按归一化法以峰面积计算供试品的纯度，即得。
对比实施例1 头孢拉宗二甲苯酯的制备
氮气保护下，向250毫升三口瓶中，依次加入7位侧链D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸20克，二氯甲烷100毫升，搅拌溶解，冰水浴冷却降温至0℃＜T＜5℃，滴加预先配制的草酰氯(7毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；滴毕，继续控温T＜5℃，滴加预先配制的DMF(3毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液；滴毕，0-5℃搅拌反应；
反应毕，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸除DMF、二氯甲烷，同时蒸除未反应的草酰氯，至无馏出物后再减压蒸馏10分钟，残余油状物继续下一步；
向上述所得残余物中，加入75毫升无水二氯甲烷，搅拌溶解，转移至500毫升玻璃反应器中，氮气保护下，搅拌降温至-55℃～-50℃，滴加预先配制的7-MAC(20克)和吡啶(10毫升)的无水二氯甲烷(75毫升)的混合液；滴毕，控温-35～-30℃搅拌反应；
反应之后，升温至室温，反应液依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；滤除干燥剂，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，所得滤液减压蒸除溶剂，得到浅棕黄色或黄色半固状残余物；
抽滤，得浅黄色滤饼，40℃真空干燥至恒重，得到棕黄色或浅黄色固体粉末约35.5克。经HPLC检测，纯度为49％(图2)。
实施例2 头孢拉宗粗品的制备
向250毫升反应器中，依次加入头孢拉宗二苯甲酯35克、苯甲醚60毫升，搅拌溶解降温；之后向反应体系中滴加70毫升三氟乙酸。滴毕，室温搅拌反应1.5小时；然后将反应液转移至1升容器中，并向其中加入150毫升乙酸乙酯，室温搅拌，在搅拌的同时加入450毫升石油醚，析出固体，室温搅拌；抽滤，得浅黄色固体滤饼；
将滤饼加至200毫升丙酮中，冰水浴搅拌；然后抽滤，得到浅黄色固体滤饼，于40℃真空干燥至恒重，得浅黄色固体粉末约13克。采用实施例4所述条件进行HPLC检测，纯度为98.3％(图3)。
实施例3 头孢拉宗的纯化
向5升反应器中，加入头孢拉宗粗品(40克)、二氯甲烷(580毫升)，室温搅拌；然后缓慢加入甲醇(330毫升)，溶解，再加入活性炭(5克)，室温搅拌脱色；对反应体系进行抽滤，得浅黄色滤液；将滤液减压浓缩以除去约3/4的溶剂(即使整个反应体系的体积减少了3/4)，得残余溶液；加入丙酮(400毫升)，室温搅拌，析出浅黄色固体；抽滤得到的固体，滤饼于60℃真空干燥至恒重，得浅黄色至黄白色固体粉末约35克。
按照日本药典第15版第429页的头孢拉宗钠的质量标准，检测所得固体的最大吸收波长(参见表1)，结果见图4。经HPLC检测，纯度为99.5％。
表1 头孢拉宗紫外最大吸波长及吸收值
| 序号 | 波长(nm) | 吸收值 |
| 1 | 267.00 | 0.8384 |
| 2 | 228.00 | 0.9651 |
实施例4 HPLC法鉴定头孢拉宗
色谱条件：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子
流动相：四丙基溴化铵溶液∶乙腈∶醋酸-醋酸钠缓冲液(PH5.0)(82∶14∶4)
流速：1ml/min
检测波长：254nm
柱温：40℃
进样量：20μL
供试品溶液制备：取实施例3所得的浅黄色至黄白色固体粉末，加水制成每1mL含头孢拉宗20μg的溶液。
对照品溶液制备：取头孢拉宗对照品，加水制备成每mL含头孢拉宗20μg的溶液。
根据HPLC图谱，供试品和对照品溶液的保留时间一致，确定为同一物质，即供试品为头孢拉宗。
对照品和供试品溶液的色谱图见图5和图6，结果证明制得的为头孢拉宗。
Claims (5)
1.一种头孢拉宗的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)在0～5℃的温度下，以甲苯磺酸铜为催化剂，使D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应得到D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯，其中草酰氯与D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸的摩尔比为草酰氯：D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸＝1～1.1：1；
然后在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸馏，使反应体系的体积减少至几乎无或无馏出液，之后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，混合均匀后再次在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸馏至几乎无或无馏出液；之后再加入二氯甲烷混合均匀后，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏直到几乎无或无馏出液，反应液变成粘稠状油状物；
2)在-55～-50℃的温度下，向经步骤1)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35～-30℃的温度下反应得到头孢拉宗二苯甲酯；其中加入的吡啶与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯的摩尔比为2.5～3.0：1；
然后反应液澄清后升温至室温，依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤反应液，干燥有机相，过滤后在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸除溶剂至几乎无或无馏出液，然后抽滤得到的残余物，真空干燥得到头孢拉宗二苯甲酯；
3)室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应，其中头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸的比为头孢拉宗二苯甲酯10克：三氟乙酸15～25毫升；反应完成后加入乙酸乙酯，并在室温搅拌下加入石油醚，析出固体后抽滤，将得到的滤饼溶于丙酮中，然后抽滤，并将滤饼真空干燥得到头孢拉宗粗品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤4)以进一步纯化头孢拉宗：
4)将经步骤3)得到的头孢拉宗溶解后加入甲醇和活性炭进行纯化。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中草酰氯与D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸的摩尔比为草酰氯：D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸＝1.1：1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入的吡啶、7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯与经步骤1)得到的D-α-(4-乙基-2,3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯之间的摩尔比为2.5～3.0：1：1.4～1.6。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括：
将经步骤3)得到的头孢拉宗粗品溶于二氯甲烷，然后加入甲醇和活性炭，抽滤，并将得到的滤液在温度为35～45℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸馏以去除3/4的溶剂，之后向残留溶液中加入丙酮搅拌以析出固体，抽滤，真空干燥得到的滤饼。
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