CN101274937A - 头孢拉宗钠的制备方法 - Google Patents
头孢拉宗钠的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101274937A CN101274937A CNA2007100909584A CN200710090958A CN101274937A CN 101274937 A CN101274937 A CN 101274937A CN A2007100909584 A CNA2007100909584 A CN A2007100909584A CN 200710090958 A CN200710090958 A CN 200710090958A CN 101274937 A CN101274937 A CN 101274937A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- preparation
- water
- sodium
- filter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)的制备方法。本发明的目的是在于提供一种替代冻干的方法制备头孢拉宗钠的方法，以适合经济、大规模制备头孢拉宗钠。将含有头孢拉宗钠的溶液加至一种溶剂中，分离后得到头孢拉宗钠产品。
Description
发明领域
本发明涉及头孢拉宗钠的制备方法。该方法可用于工业上大规模制备头孢拉宗钠。
发明背景
头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本富山化学公司开发，并于1985年上市。头孢拉宗钠具有如下式所示的化学结构：
已上市的头孢拉宗钠是通过无菌冻干的工艺获得的，产品经无菌分装至西林瓶中供药用。在已公开的本品的制备方法文献中，如专利BE879217，描述本产品制备的方式也是无菌冻干。通过无菌冻干的方式制备头孢拉宗钠，在大规模工业制造上，存在如下的缺点：
1.采用冻干工艺，对于生产设备有很高的要求，需要进行成本高昂的冻干设备采购投入及设备维护投入；
2.采用冻干工艺，要消耗巨大的能耗，增加了生产成本；
3.采用冻干工艺制备的头孢拉宗钠，为颗粒不均匀、包含有块状物的固状物。对于这种固状物，按照一般药物的制备方法可以进行粉碎及过筛，以获得颗粒均匀的固体粉末，进而分装至西林瓶中。但由于头孢拉宗钠稳定性较差，粉碎过程中产生的热量即可导致分解而引起杂质产生、含量下降，因而难以获得颗粒均匀、流动性较好的物料形态以便于进行分装。
基于上述缺点，采用冻干的制备方法，既不利于大规模经济地制造头孢拉宗钠，采用该方法得到的产品又不利于分装制造本品制剂，因此有必要开发新方法解决上述问题。
发明目的
本发明的目的是提供一种头孢拉宗钠的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种头孢拉宗钠的制备方法。在已公开的文献中，均没有对该方法进行过描述。
如前所述，采用目前制备头孢拉宗钠的冻干工艺的方法，存在不利于经济地大规模制备及按照该方法得到产品不利于进行分装的缺点。
在规模化生产“β-内酰胺”类抗生素的方法中，对于目标产品的制备与分离，本专业技术人员公知的常用方法有2种，即“冻干法”与“溶媒析晶法”。在已公开的文献资料中，头孢拉宗钠即是通过冻干的方法进行制备及产品分离的。
为解决冻干方法存在的问题，我们尝试采用溶媒析晶法来制备头孢拉宗钠。常见的溶媒析晶法是按照如下方式操作的：选择合适的溶剂，制备成含目标产品的溶液，通常情况下，该溶液是澄清的，或通过过滤等操作，制备成澄清溶液。之后，向该溶液中，缓慢加入合适的溶剂，使产品以结晶或固体粉末状态析出。最后，将固体与溶液分离，以得到产品。我们采用该常用的操作方式对头孢拉宗钠进行了研究，结果发现，采用该方式，头孢拉宗钠是不能以固体形式从溶液中析出的，而是以“油状物”的状态，吸附于搅拌器及反应器壁上，从而使产品不能得以分离。
我们惊奇地发现，在运用溶媒析晶法制备头孢拉宗钠时，采用不同的操作方式，可以取得意想不到的效果。将头孢拉宗钠制备成合适的溶液(以下称溶液1)，加至另一由一种或几种溶剂组成的溶液中(以下称溶液2)，可以较好地析出固体。将该固体分离后，即得到物理形态较好的产品。
制备头孢拉宗钠溶液，即溶液1，通常将头孢拉宗钠加至水，或水与其它与水任意混溶的溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈等)的混合溶液中，制备成溶液1。或者，将头孢拉宗加至水，或水与其它与水任意混溶的溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈等)的混合溶液中，加入适量比例的氢氧化钠，或碳酸钠，或碳酸氢钠，制备成溶液1。更好的，制备溶液1的溶剂选择水。溶液1的pH值范围通常控制在3.5～8.5，更好的，在4.0～6.0。为制备可供注射用的头孢拉宗钠，通常，对溶液1进行活性炭脱色及滤膜精滤的处理。
溶液2通常选择水，可与水以任意比例混溶的溶剂，及其它们的混合溶液，优选单一溶剂，更好地，优选乙醇和异丙醇。
溶液1与溶液2的比例(体积比)，通常选择1～100倍，更好的，选择10～50倍。
溶液1与溶液2混合的方式，采用溶液1加至溶液2的方式。混合的温度通常为-50～50℃，优选-10℃～30℃。
与已有的方法比较，采用本发明具有以下优点：
1.操作方法简单，对设备及制备条件要求不高，适于大规模精制地制备头孢拉宗钠；
2.按照本发明制备地产品，颗粒均匀，粒径通常在50～200目之间，流动性较好，适于分装成本品的注射用制剂。
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升乙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠9克，HPLC纯度：96.6％。
实施例2
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升异丙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠8.9克，HPLC纯度：97.6％。
实施例3
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升丙酮中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠8克，HPLC纯度：96.4％。
实施例4
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升乙腈中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠7.5克，HPLC纯度：96.6％。
实施例5
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水与10毫升甲醇的混合溶液中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升乙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠6.0克，HPLC纯度：95.8％。
实施例6
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至200毫升乙醇与100毫升异丙醇的混合溶液中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠8.8克，HPLC纯度：96.9％。
实施例7
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用碳酸氢钠调节溶液pH值为5.0，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至300毫升乙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠9.5克，HPLC纯度：97.9％。
实施例8
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用碳酸氢钠调节溶液pH值为5.0，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至300毫升异丙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠9.6克，HPLC纯度：97.3％。
实施例9
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用氢氧化钠调节溶液pH值为6.0，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，将该溶液加至300毫升乙醇中，析出浅黄色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄色固体粉末状的头孢拉宗钠9.0克，HPLC纯度：95.9％。
实施例10
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用碳酸氢钠调节溶液pH值为5.0，加入1.0克活性炭，室温脱色30分钟。滤碳，滤液用0.2μ滤膜精滤。所得浅黄色滤液，于20℃，无菌操作环境，搅拌下，加至300毫升乙醇中，析出浅黄白色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄白色或类白色固体粉末状无菌头孢拉宗钠9.2克，HPLC纯度：98.2％。
实施例11
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用碳酸氢钠调节溶液pH值为5.0，加入1.0克活性炭，室温脱色30分钟。滤碳，滤液用0.2μ滤膜精滤。所得浅黄色滤液，于20℃，无菌操作环境，搅拌下，加至300毫升异丙醇中，析出浅黄白色沉淀。过滤，滤饼室温真空干燥，得到浅黄白色或类白色固体粉末状无菌头孢拉宗钠9.4克，HPLC纯度：97.5％。
对比实验
对比实验例1
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，向该溶液中滴加200毫升乙醇，出现浅黄色油状物，吸附于瓶壁及搅拌上。搅拌12小时，无固体析出。
对比实验例2
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，向该溶液中滴加200毫升异丙醇，出现浅黄色油状物，吸附于瓶壁及搅拌上。搅拌12小时，无固体析出。
对比实验例3
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。0℃，搅拌下，向该溶液中滴加200毫升乙醇，出现浅黄色油状物，吸附于瓶壁及搅拌上。搅拌12小时，无固体析出。
对比实验例4
将10克头孢拉宗钠溶于20毫升水中，制备成头孢拉宗钠溶液。20℃，搅拌下，向该溶液中一次性加入200毫升乙醇，出现浅黄色油状物，吸附于瓶壁及搅拌上。搅拌12小时，无固体析出。
对比实验例5
将10克头孢拉宗加至20毫升水中，搅拌，用碳酸氢钠调节溶液pH值为5.0，加入1.0克活性炭，室温脱色30分钟。滤碳，滤液用0.2μ滤膜精滤。所得浅黄色滤液，于20℃，搅拌下，滴加300毫升乙醇，出现浅黄色油状物，吸附于瓶壁及搅拌上。搅拌12小时，无固体析出。
Claims (9)
1. 一种头孢拉宗钠的制备方法，其特征在于将头孢拉宗钠在溶液中析出后，再将头孢拉宗钠与溶液分离。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于将含有头孢拉宗钠溶液(溶液1)与另一含有一种或几种溶剂的溶液(溶液2)混合，析出头孢拉宗钠。
3. 如权利要求2所述的方法，其中含有头孢拉宗钠的溶液(溶液1)是头孢拉宗钠与水形成的溶液，或头孢拉宗钠与水及可与水以任意比例混溶的溶剂形成的溶液。
4. 如权利要求2所述的方法，其中溶液2为水，可与水以任意比例混溶的溶剂，及其它们的混合溶液。
5. 如权利要求3及权利要求4所述，其中可与水以任意比例混合的溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮。
6. 如权利要求3所述，其中头孢拉宗钠的溶液是头孢拉宗钠与水形成的溶液。
7. 如权利要求6所述，其中头孢拉宗钠水溶液的pH值在3.5～8.5。
8. 如权利要求2所述，其中将溶液1与溶液2混合的温度为-50～50℃，优选-10℃～30℃。
9. 如权利要求3所述，其中溶液2优选单一溶剂，更好地，优选乙醇和异丙醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100909584A CN101274937A (zh) | 2007-03-29 | 2007-03-29 | 头孢拉宗钠的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100909584A CN101274937A (zh) | 2007-03-29 | 2007-03-29 | 头孢拉宗钠的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101274937A true CN101274937A (zh) | 2008-10-01 |
Family
ID=39994827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100909584A Pending CN101274937A (zh) | 2007-03-29 | 2007-03-29 | 头孢拉宗钠的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101274937A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830916A (zh) * | 2010-05-14 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢拉宗钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN103172647A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 桂林南药股份有限公司 | 一种头孢拉宗钠新晶型及其制备方法 |
| CN103191061A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-07-10 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种注射用头孢拉宗钠组合物粉针及其制备方法 |
| CN111116612A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-05-08 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种头孢拉宗钠盐的制备方法 |
| CN113069422A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-07-06 | 海南通用三洋药业有限公司 | 注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法 |
-
2007
- 2007-03-29 CN CNA2007100909584A patent/CN101274937A/zh active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830916A (zh) * | 2010-05-14 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢拉宗钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN101830916B (zh) * | 2010-05-14 | 2013-08-14 | 胡梨芳 | 抗菌药物及其制备方法和用途 |
| CN103172647A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 桂林南药股份有限公司 | 一种头孢拉宗钠新晶型及其制备方法 |
| CN103191061A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-07-10 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种注射用头孢拉宗钠组合物粉针及其制备方法 |
| CN111116612A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-05-08 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 一种头孢拉宗钠盐的制备方法 |
| CN113069422A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-07-06 | 海南通用三洋药业有限公司 | 注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法 |
| CN113069422B (zh) * | 2021-04-20 | 2022-07-12 | 海南通用三洋药业有限公司 | 注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101274937A (zh) | 头孢拉宗钠的制备方法 | |
| CN101869188B (zh) | 那西肽预混剂的制备方法 | |
| EP3656836A1 (de) | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von werk- oder brennstoffen | |
| CN104069059B (zh) | 一种海藻提取液及其制备方法和应用 | |
| CN103420401B (zh) | 一种制取大颗粒软钾镁矾的方法 | |
| BR112015000284A2 (pt) | processo para a preparação de uma emulsão de partículas de enxofre elementar, e, fertilizantes contendo enxofre elementar e de ureia | |
| WO2002077105A1 (fr) | Compositions pulverulentes a base d'astaxanthine et procede de production associe | |
| Bouvart et al. | Polymorphism of chlorpropamide on liquid-assisted mechanical treatment: choice of liquid and type of mechanical treatment matter | |
| JP2021073267A (ja) | 無水酢酸ナトリウム結晶及びその製造方法 | |
| CN104788472B (zh) | 一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法 | |
| CN1899076A (zh) | 一种高纯度α－玉米朊的制备方法 | |
| CN101378995A (zh) | 水性液体的处理以及邻氨基苯甲酸的制备 | |
| WO2022011268A1 (en) | Potassium humate zinc sulfate compound | |
| US20230357299A1 (en) | Potassium Humate Zinc Sulfate Compound | |
| EP1265931A4 (en) | METHOD FOR PRODUCING CYCLODEXTIN COMPLEXES | |
| CN104543413B (zh) | 一种阿维拉霉素预混剂的制备方法 | |
| CN106749257A (zh) | 叶酸的纯化方法 | |
| CN107304177A (zh) | 一种过氧苯甲酰微粉化的化学制备方法 | |
| CN103228153B (zh) | 胶体产品及其制造方法和应用 | |
| CN102241599B (zh) | 一种制备甘氨酸的方法 | |
| CN103588685A (zh) | 三酮类铵盐化合物及其制备方法及应用 | |
| CN101942009B (zh) | 从味精发酵废液中分离粗蛋白的复合药剂及其制备方法 | |
| CN106046020A (zh) | 一种通过结晶作用纯化尼莫克汀的方法 | |
| JP2009256464A (ja) | 粉末ヒアルロン酸およびその塩の製造方法 | |
| KR20160006009A (ko) | 게르마늄 분말 조성물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20081001 |