DK158355B - Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol Download PDFInfo
- Publication number
- DK158355B DK158355B DK134184A DK134184A DK158355B DK 158355 B DK158355 B DK 158355B DK 134184 A DK134184 A DK 134184A DK 134184 A DK134184 A DK 134184A DK 158355 B DK158355 B DK 158355B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sodium
- methanol
- crystalline
- cefamandol
- preparation
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 152
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 title description 17
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 title description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- -1 D-2-hydroxy-2-phenylacetamido Chemical group 0.000 claims description 5
- OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 158355B
i
Cephalosporinantbiotiket 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetami-do)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre med strukturformlen
e— 0 H
/ V "1 /\
< V-CH-C-K-,—, \ N-N
“ » A/u.-V
COOH I
CH
3 er beskrevet i US patentskrift nr. 3 641 021. Dette 5 antibiotikum der i det følgende betegnes cefamandol, er et virksomt bredspektret antibiotikum til parenteral indgivelse og med en særdeles god virkning over for inficerende mikroorganismer af den gram-negative type.
Selv om cefamandol let kan fremstilles, har det været 10 vanskeligt at opnå et farmaceutisk acceptablet salt af cefamandol i krystallinsk form med tilstrækkelig stabilitet og renhedsgrad, som er egnet til parenteral indgivelse.
Et udbredt udviklingsarbejde vedrørende dette antibio-15 tikum har tilvejebragt 0-formylesteren af cefamandol- natriumsaltet i den gamma-krystallinske form som beskrevet i BE patentskrift nr. 840 179. Denne krystallinske form af 0-formylderivatet af cefamandolnatrium-saltet er egnet til parenteral indgivelse. Imidlertid 20 indgives forbindelsen bedst, når den formuleres sammen med en mild base, såsom natriumcarbonat. Sådanne formuleringer er beskrevet i US patentskrift nr. 3 928 592.
En stabil, krystallinsk form af natriumcefamandol, som var egnet til fremstilling og indgivelse i.stor måle-
DK 158355B
z stok, ville eliminere nødvendigheden af at fremstille 0-formylderivatformen og ville således simplificere fremstillingen af dette antibiotikum.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangs-5 måde til fremstilling af krystallinsk methanolsolvat af natriumcefamandol, der er nyttigt som krystallinsk mellemprodukt ved fremstilling af krystallinsk natrium-cefamandolanhydrat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 10 det i kravets kendetegnende del anførte.
Det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol fremstilles ved, at man fjerner opløsningsmidlet fra et krystallinsk natriumcefamandolsolvat under reduceret tryk ved en temperatur på 45-50 °€. 1 2 3 4 5 6
Det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol er et 2 hvidt mikrokrystallinsk faststof, der bedst karakteri 3 seres ved sit røntgendiffraktionsspektrum som vist ne 4 denfor. Diffraktionsspektret opnås med nikkelfiltreret 5 kobberstråling (Cu:Ni) med bølgelængden ]X,1,5405A. Af- 6 standen mellem planerne er anført i kolonnen med bog stavet "d" og den relative intensitet er anført som
DK 158355B
3
Afstand d Relativ intensitet I/I^ 14,24 0,61 12,70 0,22 8.14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6.60 0,15 6,43 0,30 5,33 0,13 5,06 0,12 4,83 0,55 4,29 0,29 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3.60 0,13 3,58 0,12 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3.14 0,06 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15
Stabilitetsundersøgelser udført på det krystallinske anhydrat viser i det væsentlige intet tab, hverken med hensyn til den antibiotiske virkning eller med hensyn til krystallinitet, når saltet opbevares en uge ved
DK 158355 B
4 60 °C.
Det krystallinske methanolsolvat er karakteriseret ved sit røntgendiffraktionsspektrum som vist nedenfor. Spektret blev opnået under anvendelse af nikkel filtreret 5 kobberstrålilng (Cu:Ni) med bølgelængden/Li,5405A til udregning af afstanden mellem planerne og de relative intensiteter.
Afstand d Relativ intensitet I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 8.75 0,18 7.92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5,48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,26 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3.76 0,11 3.89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3,4-9- 0,22 3,35 0,13 3.12 0,09 2.93 0,06 2.89 ’ 0,17
DK 158355B
5
Afstand d Relativ intensitet I/1 2,79 0,10 2,76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07
Methanolatformen indeholder ca. 6,0 vægt-% methanol svarende til et molforhold methanol:natriumcefamandol på 1:1.
Det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol 5 fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man enten (a) omsætter 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre med methanol og natriumsaltet af en svag syre ved en temperatur på mellem 0 og 50 °C eller (b) omsætter amorft 10 natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med methanol ved en temperatur på mellem 0 og 50 °C.
Som eksempler på anvendelige natriumsalte af svage syrer kan nævnes natriumacetat, natriumpropionat, natrium-15 2-ethylhexanoat og lignende salte, der er opløselige i methanol.
Den krystallinske methanolsolvat form fremstilles fortrinsvis ud fra i det væsentlige ren cefamandol i fri syreform som følger: Cefamandolsyren opløses i methyl-20 alkohol, og et overskud af natriumacetat opløst i methyl- alkohol tilsættes opløsningen. Opløsningen af natriumacetat tilsættes langsomt for at undgå geldannelse, og tilsætningen standses, når pH er ca. 6. Den således opnåede opløsning (krystallisationsopløsningen) henstår 25 til fuldstændig krystallisation. Krystallerne af methanol sol vatet filtreres fra og vaskes med et egnet tørt or-
DK 158355B
6 ganisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller diethyl-ether, og tørres herefter.
Krystallisationsmetoden for methanolsolvatet udføres ifølge opfindelsen ved en temperatur mellem ca. 0 og 5 50 °C. Et foretrukket temperaturområde for krystallisa tionen ligger mellem 15 og 40 °C. I det foretrukne temperaturområde er udbyttet af krystallinsk methanolat generelt 90-95 %. Ved temperaturer højere end 40 °C er udbyttet sædvanligvis lavere. F.eks. opnås ved en 10 krystallisationstemperatur på ca. 50 °C et udbytte på 60 %.
Krystallisationen af methanolsolvat udføres fortrinsvis under i det væsentlige vandfri betingelser. Selv om spor eller mindre mængder vand i krystallisationsop-15 løsningen ikke har nogen ødelæggende virkning på udbyt tet af methanolkrystaller, kan store mængder føre til dannelse af hydratiserede krystallinske former sammen med methanolsolvatformen. Som følge deraf opnås de bedste resultater ved at udføre krystallisationen med tør 20 methanol og vandfrit natriumacetat. Methanol af analy tisk renhedsgrad og vandfrit natriumacetat foretrækkes således i forhold til mindre rene produkter.
Methanolsolvatet opnås i de højeste udbytter ud fra en koncentreret krystallinsk opløsning. Derfor anvendes 25 koncentrerede opløsninger af cefamandol i fri syre i methanol og af vandfrit natriumacetat til dannelse af den koncentrerede krystallinske opløsning af natrium-cefamandol. En egnet koncentration af cefamandolsyre i methanol er ca. 1 g af den antibiotiske syre pr. 2-3 30 ml methanol. En koncentreret opløsning af vandfrit na triumacetat i methanol indeholdende 1 g vandfrit natriumacetat pr. 12 ml methanol kan bekvemt fremstilles ved stuetemperatur som følger: Et overskud af vandfrit
DK 158355B
7 natriumacetat omrøres i methanol i adskillige minutter, hvorefter uopløst salt filtreres fra. Filtratet kan herefter anvendes til dannelse af krystallisationsopløsningen sammen med methanolopløsningen af cefamandol 5 i fri syreform.
Methylalkohol er enestående med hensyn til at kunne danne et krystallinsk solvat af natriumcefamandol. Forsøg på at fremstille krystallinske former af natriumcefamandol med andre alkoholer har ført til dannelse 10 af amorfe salte. Når man f.eks. ved den ovenfor beskrevne fremstillingsmetode erstatter methylalkohol med ethyl-alkohol, opnår man amorf natriumcefamandol i stedet for et ethanolsolvat.
Methanolsolvatet er en precursor for den krystallinske 15 form af både anhydratet og monohydratet. Methanol fra krystallisationen af methanolatformen kan fjernes i vakuum til opnåelse af den krystallinske vandfri form, eller også kan methanolen erstattes af vand til dannelse af den krystallinske monohydrat form.
20 Den krystallinske monohydratform af natriumcefamandol indeholder ca. 4 vægt-% vand svarende til et forhold mellem vand og natriumcefamandol på 1:1.
Monohydratets krystallinske struktur adskiller sig fra både anhydratet og methanolatet. Røntgendiffraktions-25 spektret af monohydratet er vist nedenfor. Igen anvend tes nikkelfiltreret kobberstråling med en bølgelængde på U , 5405Å.
DK 158355B
8
Afstand d Relativ intensitet I/I^ 13,79 0,57 12,23 0,40 8.23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4.84 0,42 4,70 0,33 4,15 0,37 3,99 0,26 3.84 0,08 3.76 0,09 3.65 0,12 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 2.76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,15 2.41 0,05 2,36 0,07 2.23 0,11
Monohydratet fremstilles ud fra det ovenfor beskrevne methanolsolvat ved at lade vand erstatte methanolen i methanolatkrystallerne. Fremstillingen af monohydratet udføres ved at udsætte methanolatkrystallerne for fug-5 tig luft. Udskiftningen af methanolen med vand sker
DK 158355B
9 med bekvem hastighed ved en relativ fugtighed mellem 40 og 60 % ved en temperatur mellem 20 og 30 °C. Fortrinsvis anvendes 50 % relativ fugtighed og en temperatur på 25 °C. Fremstillingen af den krystallinske form 5 af monohydratet udføres bekvemt på denne måde i et fug- tighedskammer.
Monohydratet er mindre stabilt end anhydratet. Det bliver misfarvet og taber noget af den antibiotiske virkning samt undergår krystallinske omstruktureringer ved 10 standardstabilitetsforsøget udført ved 60 °C i en uge.
Det ovenfor beskrevne krystallinske anhydrat af natrium-cefamandol kan enten fremstilles ud fra monohydratet eller fortrinsvis ud fra methanolsolvatet. Krystallisationsvandet i monohydratet og methanolen i methanol-15 solvatet fjernes under reduceret tryk til opnåelse af den vandfri krystallinske form.
Omdannelsen af methanolsolvatet til den vandfri krystallinske form udføres under vakuum ved en temperatur mellem 25 og 45 °C, fortrinsvis ca. 40 °C.
20 Den krystallinske monohydrat form kan dehydratiseres under vakuum ved en temperatur mellem 45 og 50 °C til opnåelse af et anhydrat. Fortrinsvis anbringes et tørre-middel i vakuumovnen for at forøge hastigheden for an-hydratdannelsen.
25 Monohydratet vil tabe vand ved stuetemperatur og 0 % relativ fugtighed; Imidlertid er hastigheden meget lavere, end når dehydratiseringen udføres som beskrevet ovenfor.
Den vandfrie form af natriumcefamandol vil rehydratise-30 re til den krystallinske monohydratform, hvis den udsæt-
DK 158355B
10 tes for fugtighed. F.eks. absorberer anhydratet en relativ fugtighed på 55 % og ved 25 °C ca. 40 vægt-% vand på mindre end 1 time. Som følge deraf oplagres den vandfri krystallinske form før anvendelsen i forseglede 5 beholdere eller i tør atmosfære for at undgå omdannelse til den mindre stabile monohydratform.
Anhydratet af monohydratet kan omdannes til methanolatet ved krystallisering ud fra tør methylalkohol.
Omdannelsen af de tre krystallinske former af natrium-10 cefamandol til hinanden, som er beskrevet ovenfor, er illustreret i det følgende diagram:
Natriumc e f amandol * CH^OH CHjOH Ij -CHjOH CHjOH ^ Η,,Ο amhydrat ^ monohydrat -h20
Det krystallinske anhydrat kan oplagres i store mængder i lukkede beholdere til påfølgende formulering. Alternativt kan det fremstilles i enhedsdoser i form af for-15 segiede ampuller til parenteral indgivelse ved behand ling af infektionssygdomme. Det krystallinske methanol-solvat er et mellemprodukt, der er nyttigt ved fremstilling af anhydratformen.
De følgende eksempler 1-2 illustrerer nærmere fremgangs-20 måden ifølge opfindelsen, og eksemplerne 3-4 illustre rer anvendelsen af det ved fremgangsmåden fremstillede natriumoefamandolmethanolsolvat.
DK 158355B
11 EKSEMPEL 1
Natriumcefamandolmethanolsolvat
Til en opløsning af 100 g cefamandolsyre i ca. 200 ml methylalkohol sattes langsomt en opløsning af 25 g vand-5 fri natriumacetat i 300 ml methylalkohol, indtil pH
i opløsningen var 6. Opløsningen henstod ved stuetemperatur, indtil krystallisationen af methanolatet var tilendebragt. Krystallerne udvandtes ved filtrering igennem en Biichner-tragt og vaskedes med tør ethylalko-10 hol og med diethylether.
EKSEMPEL 2
Natriumcefamandolmethanolsolvat
En opløsning af cefamandolsyre i methanol fremstilledes ved at opløse 4 kg cefamandolsyre i 8,8 1 methylalkohol 15 under omrøring. Til opløsningen sattes under stærk om røring en opløsning af 0,98 kg vandfrit natriumacetat i 9 1 methylalkohol. Tilsætningshastigheden for natriumacetatopløsningen var ca. 0,25 1 pr. minut. Da tilsætningen var tilendebragt, omrørtes den krystallinske 20 opslæmning i 1 time. Krystaller af methanolsolvatet blev udvundet på en Biichner-tragt og vasket med en blanding af 1 liter methanol og 1 liter ethanol på filtret.
EKSEMPEL 3
Natriumcefaroandolanhydrat 25 De vaskede krystaller, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, overførtes til tørrebakker og udspredtes i tynde lag. Tørrebakkerne anbragtes i en STokes-ovn, hvor krystallerne tørredes under vakuum (7 mmHg)
DK 158355B
12 ved en temperatur på ca. 40 °C. De tørre krystaller af anhydratet overførtes til glasbeholdere, der forsegledes med henblik på oplagring.
EKSEMPEL 4 5 Natriumcefamandolmonohydrat 10 g natriumcefamandolmethanolat-krystallerne fremstillet som beskrevet i eksempel 1 eller 2, udsattes ved stuetemperatur for en relativ fugtighed på ca. 50 + 10 % i 16 timer til opnåelse af 9,8 g (kvantitativt udbytte) 10 krystaller af natriumcefamandolmonohydrat.
Claims (1)
- DK 158355B Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk metha-nolsolvat af natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-5 boxylat, kendetegnet ved, at man enten (a) omsætter 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre med methanol og natriumsaltet af en svag syre ved en temperatur mellem 0 og 50 °C, eller (b) omsætter amorft 10 natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med methanol ved en temperatur mellem 0 og 50 °C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64292275 | 1975-12-22 | ||
| US05/642,922 US4054738A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Sodium cefamandole crystalline forms |
| DK575576 | 1976-12-21 | ||
| DK575576A DK153156C (da) | 1975-12-22 | 1976-12-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk anhydrat af natrium-7-(d-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK134184A DK134184A (da) | 1984-02-29 |
| DK134184D0 DK134184D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK158355B true DK158355B (da) | 1990-05-07 |
| DK158355C DK158355C (da) | 1990-10-01 |
Family
ID=26067969
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK134184A DK158355C (da) | 1975-12-22 | 1984-02-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol |
| DK133984A DK157761C (da) | 1975-12-22 | 1984-02-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK133984A DK157761C (da) | 1975-12-22 | 1984-02-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske anhydrat af natriumcefamandol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (2) | DK158355C (da) |
-
1984
- 1984-02-29 DK DK134184A patent/DK158355C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 DK DK133984A patent/DK157761C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK134184A (da) | 1984-02-29 |
| DK133984D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK134184D0 (da) | 1984-02-29 |
| DK158355C (da) | 1990-10-01 |
| DK133984A (da) | 1984-02-29 |
| DK157761C (da) | 1990-07-16 |
| DK157761B (da) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157026B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxy-phenyl)acetamidoaa-3-methyl-cephem-4-carboxylsyre | |
| BG60755B2 (bg) | Мометазонфуроат монохидрат, метод за получаването му и фармацевтичен състав | |
| JP2012072175A (ja) | ピタバスタチンカルシウム塩の保存方法 | |
| NZ227605A (en) | Cyrstalline dihydrochloride monohydrate complexes of cephalosporin derivatives | |
| WO2017140072A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂 | |
| US4054738A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| SE469633B (sv) | Fysikaliska blandningar av cefalosporinsalter, kristallina sulfatsalter och ett foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| DK158355B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af det krystallinske methanolsolvat af natriumcefamandol | |
| JPS61180789A (ja) | セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 | |
| KR0123015B1 (ko) | 세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물 | |
| CA1089447A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| CA1089446A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| KR910010002B1 (ko) | 소듐 세펨 카르복실레이트의 결정의 제조방법 | |
| CA1122974A (en) | Process for crystalline sodium cefamandole | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| FI67554C (fi) | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning | |
| NO158219B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk hemi-syresalt av et cefalosporinderivat. | |
| JP4200593B2 (ja) | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム塩およびその製造方法 | |
| KR0169534B1 (ko) | 고밀도의 고결정성 세포페라존 나트륨염 및 그의 제조방법 | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu | |
| SU93548A1 (ru) | Способ получени кофеин-8-алкил-малоновых и кофеин-8-алкил-изо нтарных эфиров | |
| SU545584A1 (ru) | Способ получени безводного фторида серебра | |
| US3255197A (en) | Camphor-pyridoxine organic compounds | |
| KR960000359B1 (ko) | 세포페라존 나트륨의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |