DK157759B - Fremgangsmaade til fremstilling af den krystallinske methanolatform af natriumcefamandol - Google Patents

Description

i

DK 157759 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske methanolat-form af natriumcefamandol, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er-ejendommelig ved det i kravets kende-5 tegnende del anførte.

Forbindelsen cefamandol, der har et bredt antibiotisk spektrum, samt salte heraf, såsom natriumsaltet, er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3,641,021. Cefamandol har det kemiske navn 7-(D-°u hydroxy-ci-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-10 tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller al ternativt 7-D-mandelamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. I det nævnte patentskrift omtales ligeledes formylesteren af cefamandol, 7-(D-ot-formyl-oxy-cL-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 15 -3-cephem-4-carboxylsyre. Denne formiatester, som dannes ' med alfa-hydroxygruppen i sidekæden i 7-stillingen, omtales i ovennævnte patentskrift som et mellemprodukt ved syntesen af cefamandol, I U.S.A. patentskrift nr. 3,928,592 beskrives natriumsaltet 20 af formiatesteren af cefamandol, som er kendt som 0-formyl-cefamandol, og det anføres, at denne forbindelse er en nyttig erstatning for cefamandol. Ligeledes beskrives farmaceutiske formuleringer, der kan anvendes til parenteral indgivelse. O-formylcefamandol beskrives som en stabil, kry-25 stallinsk forbindelse, der i modsætning til cefamandol let kan renses.

U.S.A. patentskrift nr. 4,006,138 beskriver den krystallinske anhydratform af natrium-O-formylcefamandol, der betegnes som den gamma-krystallinske form, og som er stabil under rela-30 tivt høje atmosfæriske fugtighedsindhold. I U.S.A. patentskrift nr. 4,054,738 beskrives tillige de hidtil ukendte krystallinske anhydrat-, monohydrat- og methanolat-former af natriumcefamandol og disse formers indbyrdes omdannelse.

DK 157759 B

2 *

Undersøgelser af hydrolysehastigheden af natrium-O-formyl-cefamandol er rapporteret af J.M. Indelicato et al, Journal of the Pharmaceutical Sciences, 65 [8] 1175-1178 (1976).

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangs-5 måde til fremstilling af den krystallinske methanolatform af natriumcefamandol. Nærmere bestemt angår opfindelsen en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske methanolatform af natriumcefamandol, som er ejendommelig ved, at man behandler en methanolisk suspension af natrium-O-formyl-10 cefamandol med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid i methanol til opnåelse af en suspension af krystallinsk natriumcef amandol-methanolat.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blander man en suspension af natrium-O-formylcefamandol i methanol med en koncen-15 treret opløsning af natriumhydroxid i methanol til opnåelse af en suspension af den krystallinske methanolatform af natriumcef amandol. Fremgangsmåden kan illustreres ved følgende reaktions skema:

DK 157759 B

3 _ OH ς

/ ^ I I—I

·=’ o /-\/-CH2-sJ\/

C=0 ! I

I COONa CH3

H

(natrium-O-formy I cefarr.ana'oi) méthanol-yand natriumhydroxid' \/ _ OH s / \-CH-C-N—I-\ j|—

— OH o^L\/ "CH2"S“ V * CH3°H

I I

COONa CHs (krystallinsk natriumcefamandol-methanolat)

4 DK 157759B

Som vist ovenfor, omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen en hydrolyse af formiatesteren af natrium-O-formylcefamandol under basiske betingelser til opnåelse af natriumcefamandol. Dette natriumcefamandol opnås på krystallinsk form som et 5 methanolat. Denne krystallinske form er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 4 054 738.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen suspenderes i det væsentlige rent krystallinsk natrium-O-formylcefamandol i methanol, som indeholder mellem 1,5 og 3 volumen-10 procent vand, og suspensionen blandes med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid i methanol. Suspensionen underkastes en kraftig blanding ved hurtig omrøring eller omrystning under tilsætning af natriumhydroxidopløsningen.

Det krystallinske natriumcefamandol-methanolat dannes i 15 suspensionen, og når tilsætningen af base er fuldstændig, opsamles krystallerne med det samme for at undgå, at de dekomponer er i den basiske moderlud.

Den suspension af natrium-O-formylcefamandol i methanol, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indeholder 20 1 g natrium-O-formylcefamandol i et volumen methanol på mellem *2,5 ml og 3,.5 m. . Som anført ovenfor, indeholder suspensionen tillige mellem 1/5 og 3 volumenprocent vand. Mængden af vand er kritisk, idet det ved fremgangsmåden er vigtigt, at det dannede natriumcefamandol-25 methanolat i det væsentlige er uopløseligt i den basiske reaktionsblanding. Et overskud af vand i suspensionen vil forøge opløseligheden af hydrolyseproduktet, som i det basiske reaktionsmedium vil undergå en dekomponering med en tilsvarende formindskelse af udbyttet til følge.

30 Den koncentrerede opløsning af natriumhydroxid i methanol sættes langsomt til suspensionen af natrium-O-formylcefamandol under kraftig omrøring. Der tilsættes en tilstrækkelig koncentreret opløsning af natriumhydroxid for at indstille pH-værdien i suspensionen på mellem ca. 8 og ca. 10. Sus-

DK 157759 B

5 pensionens pH-værdi kan måles indirekte ved at udtage en prøve, fortynde denne med vand og måle pH-værdien ved hjælp af et pH-meter. Den ønskede basicitet i suspensionen opnås ved at tilsætte omkring 1 ml af en koncentreret opløsning af 5 natriumhydroxid i methanol for hvert gram natrium-O-formyl-cefamandol i suspensionen. En koncentreret opløsning af natriumhydroxid i methanol indeholder omkring 12 mg pr. ml.

Den mængde natriumhydroxid, der sættes til suspensionen, er kritisk, idet et overskud vil bevirke dekomponering under 10 fraspaltning af en beta-lactam-gruppe, ligesom andre former for dekomponering kan forekomme. En for lav koncentration af natriumhydroxid vil på den anden side betyde, at man ikke opnår den basicitet, ved hvilken hydrolysen af formiatesteren foregår ved en tilfredsstillende hastighed. Processen gen-15 nemføres ved en temperatur på mellem 20 °C og 30 °C, og den gennemføres bekvemt ved omkring 25°C.

Som nævnt ovenfor er det natrium-O-formylcefamandol, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i det væsentlige rent. Herved forstås, at forbindelsen har en renhed på 20 over ca. 95%. Natriumsaltet af O-formylcefamandol er tungt opløseligt i den methanol med lavt vandindhold, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Selv om opløseligheden af de forskellige krystallinske former af natrium- O-formylcefamandol (f.eks. alfa-, beta- og gamma-formerne 25 beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 4,006,138) kan afvige noget fra hinanden, er de alle tungt opløselige i methanol.

Det viser sig imidlertid, at hydrolysen af formiatesteren foregår med den lille mængde ester, som er til stede i opløsningen, snarere end på overfladen af de suspenderede kry-30 staller. At der også kan foregå hydrolyse på dette sted, kan imidlertid ikke udelukkes.

Yed gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes den krystallinske suspension af natrium-O-formylcefamandol til en krystallinsk suspension af natriumcefamandol-

6 DK 157759B

methanolat, uden at der forekommer en fuldstændig opløsning. Man observerer, at omdannelsen af den krystallinske suspension sker uden nogen bemærkelsesværdig ændring i mængden af suspenderede krystaller. Efter tilsætningen af den koncen-5 trerede opløsning af natriumhydroxid i methanol omrøres sus pensionen kraftigt i omkring 15 til 30 minutter. Herefter er hydrolysen fuldstændig, og der er dannet krystaller af natriumcefamandol-methanolat. Krystallerne opsamles med det samme med henblik på at undgå en dekomponering i det basiske 10 reaktionsmedium. Krystallerne kan opsamles ved velkendte metoder, såsom filtrering, centrifugering eller lignende.

Mår krystallerne er skilt fra moderluden, vaskes de med methanol og ether, hvorefter de tørres. I almindelighed opnår man udbytter af natriumcefamandol-methanolat på mel-15 lem ca. 65 og ca. 70%.

Natriumcefamandol-methanolatet, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan omdannes til den krystallinske an-hydratform til farmaceutisk anvendelse, som beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 4,054,73s* 20 Det efterfølgende eksempel illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel

Til en suspension af 10 g rent natrium-7-(D-ci-formyloxy- d-phenylacetamido.) -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-25 cephem-4-carboxylat i 20 ml 98% methanol sattes langtsomt ved stuetemperatur en opløsning af 120 mg natriumhydroxid i 10 ml methanol. Suspensionen blev omrørt kraftigt under tilsætningen, og efter omkring 15 minutters fortsat omrøring blev krystallerne af natrium-7-(D-oi-hydroxy-oL-phenylacetamido)-3-30 (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat- methanolat, som dannedes i suspensionen, filtreret fra. Det krystallinske bundfald blev vasket med methanol og ether, hvorefter man lod det lufttørre. Udbyttet af produktet var

7 DK 157759 B

65$ af det teoretiske udbytte. Det krystallinske methanolat udviste følgende diffraktionsmønster ved røntgendiffraktion efter pulvermetoden, idet der anvendtes en nikkel-filtreret kobberbestråling på 1,5405Å:

Gitterafstand Relativ intensitet d 15,22 0,06 14,24 1,00 12,99 0,25 8,75 0,18 7.92 0,19 7.65 0,45 7,16 0,46 6.93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 3,35 0,13 3,12 0,09 2.93 0,06 2,89 0,17 2.79 0,10 2,76 0,08 2.66 0,09 2,56 0,07

Claims (1)

1. DK 157759B Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske methanolatform af natriumcefamandol, kendetegnet ved, at man 5 a) ved en temperatur på mellem 20 °C og 30 °C blander en suspension af natrium-O-formylcefamandol i methanol, som indeholder 1 g natrium-O-formylcefamandol for hver 2,5-3,5 ml methanol og mellem 1,5 og 3 volumen-% vand, med en koncentreret opløsning af natriumhydroxid i metha-10 nol i et omsætningsforhold på omkring 1 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning pr. g natrium-O-formylcefamandol i suspensionen, og b) separerer det krystallinske natriumcefamandol-metha-nolat fra suspensionen.