KR850000150B1 - 빈데신 설페이트의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 취급하기가 쉬우며 보존안정성이 있는 빈데신 설페이트의 제조방법에 관한 것이다. 빈데신은 쿨리난(Cullinan) 및 거즌(Gerzon)의 벨기에 왕국 특허 제813,168호 (1974. 10. 2)에 기술되어 있으며 여기서는 4-데스아세틸 VLB-3카복스아미드로 명명하였다. 이 화합물은 다음 구조식(Ⅰ)을 갖는다.
빈데신은 4-데스 아세틸-3-데스카보 메톡시-VBL 3-카복스아미드 또는 23-아미노-04-데스 아세틸-23-데메톡시-빈칼루 코블라스틴으로 불리우기도 한다. 빈데신의 설페이트도 역시 1974년 10월 2일 발행된 벨기에 왕국 특허 제813,168호에 기술되어 있다.
동물이 이식종양 조직에 있어, 빈데신은 빈크리스틴의 효력과 같은 효력을 나타내나 빈크리스틴을 임상투여했을 때 수반되는 신경학적 부작용이 일어나지 않는다. 빈데신은 현재 임상시험에 세계적으로 널리 사용되고 있으며 백혈병, 림프종 및 폐의 악성종양을 치료하는데 유용하다.
종양세포붕괴제로 유효한 빈블라스틴 및 빈블라스틴은 여러가지 종양을 앓고 있는 환자에게 정맥투여하기에 적합한 설페이트 형태로 제형할 수 있다. 그러나, 빈데신 염기를 다른 용매에 녹인 용액을 2당량의 희황산과 혼합한 후 증발건조시켜 제조한 빈데신 설페이트는 취급하기가 어렵고 이것의 안정성은 저장에 부적합하다.
본 발명은 거의 순수한 빈데신 염기를 약 1% 농도로 아세토 니트릴 또는 아세톤에 용해시키고 이 용액에 빈데신디설페이트의 생성을 최소화시키는 범위내의 속도로 몰물량의 수성황산을 교반하면서 가하여 거의 순수한 빈데신 모노설페이트를 얻음으로써 빈데신 설페이트를 제조하는 방법을 제공한다.
첨가 속도와 혼합의 정도는 빈데신 염기의 중화가 완결되기에 적합한 것을 사용한다. 본 발명에서, 빈데신 설페이트 제조는 두단계로 수행하는 것이 바람직하다. 먼저 1당량의 1N 수성황산을, 아세로니트릴에 함유된 1% 빈데신 용액에 교반하면서 서서히 적가한다. 다 가한후 생성된 현탁액을 약 1/2시간 동안 교반하고 나머지 당량의 1N 수성황산을 교반하면서 서서히 가한다. 이어서 30분간 더 교반하면 빈데신 설페이트가 침전되는데 이것을 여과하여 분리시킨다. 여과케익을, 초기에 빈데신 염기를 녹이기 위해 사용한 것과 동일한 유기용매로 세척한 다음 건조시켜 일정한 무게가 되게 한다. 염기로부터 생성된 설페이트의 수율은 94 내지 96%이다.
특히, 1N 수성황산을, 아세토 니트릴에 함유된 1% 빈데신 용액에 가할때, 빈데신 용액에 황산을 가하는 속도와 연관된 교반속도 또는 혼합의 정도는 빈데신 디설페이트가 생성되지 않는 범위내로 한다. 1분에 약 1mℓ로 가하는 것이 바람직하며 특히 중화반응이 끝날무렵에 있어서는 더욱 바람직하다. 가할때는 통상적으로 뷰렛을 사용한다.
상기 반응을 수행함에 있어서, 빈데신 염기와 첫번째 1당량의 황산 사이에서 형성되는 주된 생성물은 헤미설페이트다(황산 1몰당 빈데신 2몰). 두번째 1당량의 황산을 동일한 속도로 가했을 때 헤미설페이트는 모노설페이트로 전환된다(황산 1몰당 빈데신 1몰). 만일 너무 빨리 가하거나(특히 중화반응이 끝날무렵) 과량의 황산을 사용했을 경우 디설페이트(황산 2몰당 빈데신 1몰)가 형성된다. 만일 빈데신에 가하는 황산의 양이 순수도 97%(용매등을 함유한 순수한 알칼로이드)의 빈데신 무게를 기준하여 2당량일 경우, 황산이 디설페이트로서 남게 되어, 모노설페이트를 형성하기에는 황산의 양이 빈데신의 총량에 비해 불충분하므로 약간의 빈데신은 헤미설페이트로 존재하게 된다. 헤미설페이트는 빈데신 모노설페이트보다 덜 안정하다. 예를들면 25℃에서 한달간 저장했을 때 빈데신 헤미설페이트는 초기 역가(potency)의 85.2%인 반면 빈데신 모노-설페이트는 초기역가의 97.4%이다. 따라서, 본 발명에서 느린 첨가반응은 생성물에서 헤미설페이트의 존재 및 디설페이트의 형성을 피할 수 있고 약학적 제제를 제형하는데 있어 취급하기 쉬운, 바람직한 안정성을 갖는 빈데신 모노설페이트를 얻게 해준다. 또한 생성된 빈데신 모노설이페트는, 분석의 기준으로서 사용하기에 적합한 물리적성질을 갖는다.
상기에서 수행한, 빈데신 염기를 1N 수성황산으로 중화시키는데 있어 적정곡선은 pH 6.5에서 굴곡을 나타내는데 이는 빈데신 헤미설페이트의 형성에 상당하는 것이다. 두번째, 1당량의 1N 황산을 가하면 용액의 pH가 4.5 내지 5.0으로 떨어진다.
상기 반응을 pH 측정계로 측정하면 끝점(and goint)은 4.5 내지 5.0정도이다. 첨가된 황산의 양은 끝점 측정법보다는 존재하는 빈데신 염기를 고압액체 크로마토그라피하는 측정법으로 계산하는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법으로 제조되는 빈데신 모노설페이트의 안정성을 위해서 고순도의 빈데신 염기를 사용한다는 사실은 매우 중요하다.
과량의 황산을 사용하면 pH가 강하되어 모노설페이트가 디설페이트로 전환된다. 물에 녹인 용액(10mg/mℓ)으로 만들었을 때, 모노설페이트 내에 디설페이트가 존재하면 순수한 빈데신 모노-설페이트의 pH 4.5보다 더 산성이 된다. 따라서 빈데신 디설페이트(물에 녹인 용액 (10mg/mℓ)당)의 ph는 2.0이다. 고형의 설페이트를 미량 분석하면 황의 양의 빈데신 모노설페이트의 이론치인 3.76%보다 과량 함유되어 있음을 알 수 있다.
상기 방법에 의해 수득된 빈데신 모노설페이트는 수화되며 칼피셔 측정에 의하면 4내지 5%의 물(약 2몰)을 함유함을 알 수 있다. 따라서 빈데신 설페이트는 빈데신 분자 1몰당 황산 1몰과 몰 2몰을 함유한다. 본 발명의 반응을 수행하는데 있어서, 빈데신을 수성황산으로 중화시키기 위해, 빈데신을 용해하는데 사용되는 용매로서는 아세토니트릴이 유용하다. 아세톤도 사용할 수 있으나 아세토니트릴이 더 바람직한데, 그 이유는 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 제조한 빈데신 모노설페이트가 더 안정하기 때문이다. 아세토니트릴(또는 아세톤)에 녹인 1% 빈데신 용액과 1N 황산의 사용을 명시하였으나 이 농도는 임의성이 있다. 이 분야에 숙련가에서 잘 알려져 있듯이, 상기 농도를 잘 조절하면 바람직한 성질을 갖는 빈데신 모노설페이트를 제조할 수 있다. 이런 조작은 모두 본 발명의 영역에 속한다.
다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명하기 위함이다.
[실시예 1]
32.84g의 빈데신 염기와 3,284mℓ의 아세토니트릴을 혼합하여 용액을 만든다. 1당량의 1N 수성황산을 1분에 약 1mℓ속도로 교반하면서 가한다(97% 순도의ㅡ 빈데신 유리염기 1g에는 1.25mℓ의 1.0N 수성황산이 필요하다). 첫번째 1당량의 황산을 가한 후 생성된 현탁액을 실온에서 20내지 30분간 교반하고 두번째 1당량의 1N 수성황산을 동일한 속도로 교반하면서 가한다. 두번째 1당량의 황산을 가하는 동안에, 첫번째 1당량의 황산을 가하여 형성된 헤미설페이트가 빈데신 모노설페이트로 전환된다. 두번째 1당량의 황산을 가한 후 생성된 현탁액을 주의 온도에서 30분간 더 교반한다. 형성된 빈데신 설페이트를 여과하고 여과 케익을 100mℓ의 아세토-니트릴로 세척한다. 침전물을 진공하에 35℃이하의 온도에서 건조시켜 일전한 무게가 되도록 한다. 수득량=34.8 내지 35.6g(94내지 96%).
상기 실시예에서, 빈데신 염기 또는 빈데신 헤미설페이트 용액에 희황산을 가하는 속도는 1분에 1mℓ이다. 속도가 느려도 실직적으로 결과는 같다. 디설페이트가 생성되지 않도록 충분히 교반한다면 가하는 속도가 빨라도 된다. 중요한 것은 수성희황산의 절대 첨가 속도가 아니라, 디설페이트의 생성율이 최소가 되도록 하기에 적합한 교반속도와 연관된 첨가속도이다(특히 중화반응의 끝무렵에).
상기 반응은 다음의 두단계로 수행할 수 있다 : 즉, 특유한 화합물인 헤미설페이트를 유리시키고 건조시킨 다음 현탁액에 가해질 두번째 1당량의 황산을 위하여 유기용매에 재현탁시킨다.
Claims (1)
- 거의순수한 빈데신 염기를 약 1% 농도로 아세토니트릴 또는 아세톤에 용해시키고 이용액에, 빈데신 디설페이트의 생성율이 최소가 되도록 하는 속도로 동몰량의 수성황산을 교반하면서 가하여 거의 순수한 빈데신 모노설페이트를 수득함을 특징으로 하여 빈데신 설페이트를 제조하는 방법.
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