JP2741061B2 - ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤 - Google Patents
ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗潰瘍剤として有用な新規なビスマス塩及び
その製造方法に関するものである。
その製造方法に関するものである。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題） Campylobacter pyloriが消化性潰瘍の原因であるとの
報告がある（Marshall BJ.et al Lancet,1311,1984）。
そしてビスマス塩が抗菌力を示すので、ビスマス塩を潰
瘍治療剤に用いることが知られている。このビスマス塩
として知られているものにビスマスアラントイネート
（米国特許第2,104,738号）があるが、その抗潰瘍効果
は満足すべきものとは言い難い。
報告がある（Marshall BJ.et al Lancet,1311,1984）。
そしてビスマス塩が抗菌力を示すので、ビスマス塩を潰
瘍治療剤に用いることが知られている。このビスマス塩
として知られているものにビスマスアラントイネート
（米国特許第2,104,738号）があるが、その抗潰瘍効果
は満足すべきものとは言い難い。
本発明は、抗潰瘍効果の優れた新規なビスマス塩及び
その製造方法を提供することを目的とする。
その製造方法を提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、抗潰瘍効果の優れたビスマス塩につい
て、種々検討している過程において、各種アズレン誘導
体のスルホン酸ソーダ塩や各種糖類硫酸エステルのアル
ミニウム塩、各種グルタミン、カルノシン類、或いはそ
れらアルミニウム塩などが胃壁保護作用を有しているこ
とに着目し、研究の結果、これらの各種アズレン誘導体
のスルホン酸ソーダ塩、各種糖類硫酸エステル、各種グ
ルタミン又はカルノシン類と無機ビスマス塩との交換反
応により得られる新規な塩基性ビスマス塩が優れた抗潰
瘍作用を有することを知見し、本発明を完成した。
て、種々検討している過程において、各種アズレン誘導
体のスルホン酸ソーダ塩や各種糖類硫酸エステルのアル
ミニウム塩、各種グルタミン、カルノシン類、或いはそ
れらアルミニウム塩などが胃壁保護作用を有しているこ
とに着目し、研究の結果、これらの各種アズレン誘導体
のスルホン酸ソーダ塩、各種糖類硫酸エステル、各種グ
ルタミン又はカルノシン類と無機ビスマス塩との交換反
応により得られる新規な塩基性ビスマス塩が優れた抗潰
瘍作用を有することを知見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 （１）一般式： Ｘ−Bi（OH）２ ……［Ｉ］ ［式中Ｘは 又は （但し、式中R1はアルキル基、R2,R3は水素原子又は低
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス
塩。
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス
塩。
（２）一般式 Ｘ−Bi（OH）２ ……［Ｉ］ ［式中Ｘは 又は （但し、式中R1はアルキル基、R2,R3は水素原子又は低
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス塩
を有効成分とする抗潰瘍剤。
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス塩
を有効成分とする抗潰瘍剤。
である。
上記の式における、R1のアルキル基は炭素数が１〜５
のものが好ましい。またR2,R3の低級アルキル基は炭素
数が１〜５の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ま
しく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチルその他の基が挙げられる。
のものが好ましい。またR2,R3の低級アルキル基は炭素
数が１〜５の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が好ま
しく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチルその他の基が挙げられる。
一般式［Ｉ］で示される化合物は結晶水を含有してい
てもよく、またこの結晶水を含有する化合物も抗潰瘍剤
に用いることができる。
てもよく、またこの結晶水を含有する化合物も抗潰瘍剤
に用いることができる。
上記一般式［Ｉ］で示される本発明の化合物の主たる
ものを例示すると以下のとおりである。
ものを例示すると以下のとおりである。
（１）３−エチル−７−イソプロピルアズレンスルホン
酸塩基性ビスマス塩 （２）３−メチル−５−イソプロピル−８−メチルアズ
レンスルホン酸塩基性ビスマス塩 （３）３−エチル−６−イソプロピルアズレンスルホン
酸塩基性ビスマス塩 （４）ショ糖硫酸エステル塩基性ビスマス塩 （５）Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （６）Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （７）グリシル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （８）Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （９）カルノシン塩基性ビスマス塩 上記の（１）〜（９）の化合物は、以下において化合
物（１）〜化合物（９）として引用する。
酸塩基性ビスマス塩 （２）３−メチル−５−イソプロピル−８−メチルアズ
レンスルホン酸塩基性ビスマス塩 （３）３−エチル−６−イソプロピルアズレンスルホン
酸塩基性ビスマス塩 （４）ショ糖硫酸エステル塩基性ビスマス塩 （５）Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （６）Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （７）グリシル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （８）Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩 （９）カルノシン塩基性ビスマス塩 上記の（１）〜（９）の化合物は、以下において化合
物（１）〜化合物（９）として引用する。
そして、本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合物
は、優れた抗潰瘍作用を有しており、抗潰瘍剤としては
極めて有効であって、先に述べたビスマスアラントイネ
ートに比較して優れた抗潰瘍作用を示す。
は、優れた抗潰瘍作用を有しており、抗潰瘍剤としては
極めて有効であって、先に述べたビスマスアラントイネ
ートに比較して優れた抗潰瘍作用を示す。
次に、本発明の前記一般式［Ｉ］で示される化合物の
製造方法について説明する。
製造方法について説明する。
一般式［１］で示される化合物は、無機ビスマス塩
と、次の一般式［II］又は一般式［III］ Ｘ−Na ……［II］ Ｘ−Ｈ ……［III］ で示される化合物とをNa2CO3などのアルカリ溶液の存在
下で反応させることにより製造される。
と、次の一般式［II］又は一般式［III］ Ｘ−Na ……［II］ Ｘ−Ｈ ……［III］ で示される化合物とをNa2CO3などのアルカリ溶液の存在
下で反応させることにより製造される。
その際の反応は、例えば下記の化学式で示される。
Bi(NO３)３・5H２O+X-Na+Na２CO２→X-Bi(OH)２+3NaNO３ Bi(NO３)３・5H２O+X-H+3/2Na２CO２→X-Bi(OH)２+3NaNO
３ （Ｘは前記と同じである。） 原料に用いる前記一般式［II］及び一般式［III］の
化合物は、いずれも公知の化合物である。
３ （Ｘは前記と同じである。） 原料に用いる前記一般式［II］及び一般式［III］の
化合物は、いずれも公知の化合物である。
すなわち、アズレン誘導体のスルホン酸又はそのナト
リウム塩は、オキサアズラノンに、アルデヒドとイミノ
化合物との反応によってえられたエナミンを反応させて
３−カルボキシアルキルアズレンをつくり、次いでりん
酸などで脱炭酸してアズレン誘導体を得、これを無水硫
酸などをもちいてスルホン化して製造する（特開昭60−
48960号公報、特開昭60−158160号公報参照）。また糖
類の硫酸エステルは、糖類を常法より、例えばピリジン
の存在下にクロルスルホン酸を作用させて製造する。さ
らにグルタミン類及びカルノシンは良く知られ化合物で
ある。
リウム塩は、オキサアズラノンに、アルデヒドとイミノ
化合物との反応によってえられたエナミンを反応させて
３−カルボキシアルキルアズレンをつくり、次いでりん
酸などで脱炭酸してアズレン誘導体を得、これを無水硫
酸などをもちいてスルホン化して製造する（特開昭60−
48960号公報、特開昭60−158160号公報参照）。また糖
類の硫酸エステルは、糖類を常法より、例えばピリジン
の存在下にクロルスルホン酸を作用させて製造する。さ
らにグルタミン類及びカルノシンは良く知られ化合物で
ある。
一方の原料である無機ビスマス塩にはBi（NO3）３・5
H2O、BiCl3、BiI3などが用いられる。
H2O、BiCl3、BiI3などが用いられる。
反応は水溶液で行い、反応温度は室温ないし30℃が好
ましく、反応時間は0.5〜３時間である。
ましく、反応時間は0.5〜３時間である。
以下に、本発明の化合物の薬理試験例及び製造実施例
を掲げる。
を掲げる。
薬理試験 ラットを一晩絶食後、薬物を0.2ml/100gBWの割合で経
口投与し、30分後に100％EtOHを1ml/bodyの割合で経口
投与した。その１時間後に頚椎脱臼により死亡させ胃を
摘出、２％ホルマリン液で固定後、潰瘍係数を測定した
結果を表−１に示す。なお薬物は0.5％メチルセルロー
スで懸濁させ、用量の設定については、ビスマスを含ま
ない化合物の抗潰瘍作用のデータをもとに発生抑制率
（％）で表した。
口投与し、30分後に100％EtOHを1ml/bodyの割合で経口
投与した。その１時間後に頚椎脱臼により死亡させ胃を
摘出、２％ホルマリン液で固定後、潰瘍係数を測定した
結果を表−１に示す。なお薬物は0.5％メチルセルロー
スで懸濁させ、用量の設定については、ビスマスを含ま
ない化合物の抗潰瘍作用のデータをもとに発生抑制率
（％）で表した。
第 １ 表 化合物 用量（mg/kg） 抑制率（％） （１） 50 95.3 （２） 50 31.5 （３） 100 93.9 （４） 300 47.0 （５） 300 39.6 （６） 300 31.2 （７） 300 86.6 （８） 300 31.9 （９） 300 72.1 実施例１ ３−エチル−７−イソプロピルアズレンスルホン酸塩基
性ビスマス塩［化合物（１）］の製造例 ２の三角フラスコに硝酸ビスマスを4.9g入れ、水１
を加え溶解させた。十分撹拌しながら炭酸ナトリウム
1.06gを水50mlに溶解したものと、３−エチル−７−イ
ソプロピルアズレンスルホン酸ソーダ3.0gを水50mlに溶
解したものを同時に加えた。そのまま30分間撹拌を続け
た。紫色結晶のビスマス塩が析出した。この結晶を濾過
後、水洗いを行い目的化合物を得た。
性ビスマス塩［化合物（１）］の製造例 ２の三角フラスコに硝酸ビスマスを4.9g入れ、水１
を加え溶解させた。十分撹拌しながら炭酸ナトリウム
1.06gを水50mlに溶解したものと、３−エチル−７−イ
ソプロピルアズレンスルホン酸ソーダ3.0gを水50mlに溶
解したものを同時に加えた。そのまま30分間撹拌を続け
た。紫色結晶のビスマス塩が析出した。この結晶を濾過
後、水洗いを行い目的化合物を得た。
収率 81.9％ mp: 203〜205℃（分解） ir: 3450,2950,1400,1210,1180,1060,640（cm-1） ビスマス含量 39.95％ であった。
実施例２ ３−メチル−５−イソプロピル−８−メチルアズレン
スルホン酸塩基性ビスマス塩［化合物（２）］の製造
例。
スルホン酸塩基性ビスマス塩［化合物（２）］の製造
例。
３−エチル−７−イソプロピルアズレンスルホン酸ソ
ーダの代わりに３−メチル−５−イソプロピル−８−メ
チルアズレンスルホン酸ソーダを用いて、実施例に準じ
て製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 iR: 3450,2950,1380,1180,1040,640（cm-1） ビスマス含量 40.84％ であった。
ーダの代わりに３−メチル−５−イソプロピル−８−メ
チルアズレンスルホン酸ソーダを用いて、実施例に準じ
て製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 iR: 3450,2950,1380,1180,1040,640（cm-1） ビスマス含量 40.84％ であった。
実施例３ ３−エチル−６−イソプロピルアズレンスルホン酸塩
基性ビスマス塩［化合物（３）］の製造例。
基性ビスマス塩［化合物（３）］の製造例。
３−エチル−７−イソプロピルアズレンスルホン酸ソ
ーダの代わりに３−エチル−６−イソプロピルアズレン
スルホン酸ソーダを用いて、実施例１に準じて製造し
た。この化合物は、 mp: 250℃以上 iR: 3450,2950,1410,1200,1080,640（cm-1） ビスマス含量 40.10％ であった。
ーダの代わりに３−エチル−６−イソプロピルアズレン
スルホン酸ソーダを用いて、実施例１に準じて製造し
た。この化合物は、 mp: 250℃以上 iR: 3450,2950,1410,1200,1080,640（cm-1） ビスマス含量 40.10％ であった。
実施例４ ショ糖硫酸エステル塩基性ビスマス塩［化合物
（４）］の製造例。
（４）］の製造例。
100mlのナス形フラスコに20mlのピリジンを入れ、０
℃で撹拌し、そこへクロルスルホン酸4.6mlを滴下し
た。滴下終了後、そのまま１時間30分撹拌した。その溶
液にショ糖2.0gを加え、後40℃で４時間撹拌した。この
反応液を３の三角フラスコに硝酸ビスマス22.7gを水
２に溶解した溶液に撹拌しつつ加え、同時に炭酸ナト
リウム4.95gを水50mlに溶解した溶液も加え、５時間室
温で撹拌した。白色の結晶が析出した。この結晶を濾過
後、水洗いを行い目的化合物を得た。
℃で撹拌し、そこへクロルスルホン酸4.6mlを滴下し
た。滴下終了後、そのまま１時間30分撹拌した。その溶
液にショ糖2.0gを加え、後40℃で４時間撹拌した。この
反応液を３の三角フラスコに硝酸ビスマス22.7gを水
２に溶解した溶液に撹拌しつつ加え、同時に炭酸ナト
リウム4.95gを水50mlに溶解した溶液も加え、５時間室
温で撹拌した。白色の結晶が析出した。この結晶を濾過
後、水洗いを行い目的化合物を得た。
収率 69.4％ mp: 250℃以上 ir: 3400,1620,1380,1250,1120,550（cm-1） ビスマス含量 60.98％ であった。
実施例５ Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩［化合物（５）］の
製造例。
製造例。
１の三角フラスコに硝酸ビスマス6.63gを水１に
溶解させた。一方、炭酸ナトリウム1.45gを水30mlに溶
かし、そこへＬ−グルタミン2gを加え溶解させた。この
溶液を前記の硝酸ビスマス水溶液に加え室温で２時間撹
拌した。白色結晶が生じた。結晶を水洗いを行い目的化
合物を得た。
溶解させた。一方、炭酸ナトリウム1.45gを水30mlに溶
かし、そこへＬ−グルタミン2gを加え溶解させた。この
溶液を前記の硝酸ビスマス水溶液に加え室温で２時間撹
拌した。白色結晶が生じた。結晶を水洗いを行い目的化
合物を得た。
収率 71.7％ mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1390,1320,840,560（cm-1） ビスマス含量 53.02％ であった。
実施例６ Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩［化
合物（６）］の製造例。
合物（６）］の製造例。
Ｌ−グルタミンの代わりにＮ−アセチル−Ｌ−グルタ
ミンを用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物
は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1390,840,550（cm-1） ビスマス含量 48.32％ であった。
ミンを用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物
は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1390,840,550（cm-1） ビスマス含量 48.32％ であった。
実施例７ グリシル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩［化合物
（７）］の製造例。
（７）］の製造例。
Ｌ−グルタミンの代わりにグリシル−Ｌ−グルタミン
を用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1380,840,550（cm-1） ビスマス含量 46.40％ 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩［化
合物（８）］の製造例。
を用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1380,840,550（cm-1） ビスマス含量 46.40％ 実施例８ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン塩基性ビスマス塩［化
合物（８）］の製造例。
Ｌ−グルタミンノ代わりにＬ−アラニル−Ｌ−グルタ
ミンを用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物
は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1320,1040,560（cm-1） ビスマス含量 44.61％ であった。
ミンを用いて、実施例５に準じて製造した。この化合物
は、 mp: 250℃以上 ir: 3450,1620,1320,1040,560（cm-1） ビスマス含量 44.61％ であった。
実施例９ カルノシン塩基性ビスマス塩［化合物（９）］の製造
例。
例。
Ｌ−グルタミンノ代わりにカルノシンを用いて、実施
例５に準じて製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 ir: 3440,1480,840,550（cm-1） ビスマス含量 44.60％ であった。
例５に準じて製造した。この化合物は、 mp: 250℃以上 ir: 3440,1480,840,550（cm-1） ビスマス含量 44.60％ であった。
（発明の効果） 本発明の新規な塩基性ビスマス塩は優れた抗潰瘍作用
を有しており、従って本発明によれば、優れた効果をも
つ抗潰瘍剤を得ることができる。
を有しており、従って本発明によれば、優れた効果をも
つ抗潰瘍剤を得ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｃ 237/22 309/25 309/25 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｈ 11/00 Ｃ０７Ｈ 11/00 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ
Claims (3)
- 【請求項１】一般式： Ｘ−Bi（OH）２ ……［Ｉ］ ［式中Ｘは 又は （但し、式中R1はアルキル基、R2,R3は水素原子又は低
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス
塩。 - 【請求項２】一般式 Ｘ−Bi（OH）２ ……［Ｉ］ ［式中Ｘは 又は （但し、式中R1はアルキル基、R2,R3は水素原子又は低
級アルキル基をそれぞれ表す）］で示されるビスマス塩
を有効成分とする抗潰瘍剤。 - 【請求項３】ビスマス塩が結晶水を有する請求項第２項
記載の抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1103364A JP2741061B2 (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1103364A JP2741061B2 (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02282392A JPH02282392A (ja) | 1990-11-19 |
| JP2741061B2 true JP2741061B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=14352071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1103364A Expired - Fee Related JP2741061B2 (ja) | 1989-04-25 | 1989-04-25 | ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2741061B2 (ja) |
-
1989
- 1989-04-25 JP JP1103364A patent/JP2741061B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02282392A (ja) | 1990-11-19 |
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