PT89124B

PT89124B - Processo para a preparacao de derivados acilo de hidroxi-pirimidinas

Info

Publication number: PT89124B
Application number: PT89124A
Authority: PT
Inventors: Frederick J Walker; John L Lamattina
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1993-04-30
Also published as: PL276122A1; PL158165B1; MY103499A; DK671188A; NO893105D0; HU894552D0; KR910000415B1; HU206203B; KR890009890A; IL88512A0; YU217988A; DK671188D0; DD277275A5; NO893105L; RU2036909C1; FI893648A0; YU47013B; ES2053769T3; AU2647088A; IE63456B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ACILO DE HIDROXIPIRIMIDINAS

Os compostos apresentam a fór mula (ί):

em que R^ e R^ são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo ^^C1’^C15^ ; R^ é, por exemplo alquilo (C^-C^) ou fenilo;

Rjj e por exemplo, hidrogénio ou alquilo (C^-G^); e R- é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo (Ο^-Ο^θ).

processo de preparação consiste em se acilar um composto de férmuia (li)

II com um agente de acilação, e, se desejado, se preparar a partir do composto obtido, ura seu sal de adição de ácidos ou de bases.

Este invento diz respeito aos derivados acilo hidroxipirimidinas substituídas, mais especificamente, às 2-amino e 2-substituídas amino-4-substituidas-5-bidroxipirimidinas, que são, facultativamente, 6-substituidas, às composições farmacêuticas contendo tais compostos como ingredientes activos, e aos processos de tratamento com tais compostos. Os compostos hidroxi, a partir dos quais os compostos do invento em consideração podem ser preparados e que são inibidores da síntese de leucotrienos, são divulgados no Pedido da Patente Europeia publicação 0 210 044.

tratamento vulgar da asma converge no alivio do broncoespasmo agudo, através do emprego de broncodilatadores. Adraite-se que o broncoespasmo agudo é apenas uma manifestação evidente de inflamação crónica. Os leucotrienos podem desempenhar ura papel, tanto no broncoespasmo, como na infalamação crónica. Eles são conhecidos como sendo vasodilatadores poderosos e agentes quimotáctioos. Eles são também produzidos nas reacções alérgicas e provocam uma contracção lenta do tecido do pulmão in vitro. Um inibidor da sintese de leucotrienos deve, por isso, ser de emprego no tratamento da asma e de outras doenças pulmonares.

As úlceras crónicas gástricas e duodenais, conhecidas em conjunto como úlceras pépticas, são o motivo de uma diversidade de tratamentos, incluindo os regimes alimentares especiais, a terapia de medicamentos e a cirurgia, dependentes da gravidade da doença. Os agentes terapêuticos, particularmente preciosos, e proveitosos no tratamento da hiperacidez gástrica e das úlceras pépticas, são os antagonistas de receptores da his t amina-EL,, que se opõem à acção da histamina, composto fisiologicamente activo, nos locais receptores de H^, no corpo do animal, e,

por esse modo, inibe a secreção do ácido gástrico.

De acordo com o invento, proporcionam-se pirimidinas substituidas, tendo a formula:

em que R^ é hidrogénio ou alquilo (C^-C^): R₂ é •hidrogénio, alquilo (C^-C^), ciclo-pentilo, cilco-hexilo, alquenilo (c^-C^), fenilo, fenilo substituído, fenilo alquilo (θ·7~θ2Ο^* ^ou Denilo alquilo substituído (Cç,-C20); ^{ou R}1 ^{e R}2’ ^{em con}3^unto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um grupo pirrolidinilo ou de piperidilo, que pode ser substituído por alquilo (c^-Cg), fenilo ou fenilo alquilo ® alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo substituído, fenilo-alquilo (Cy-C20); fenilo substituido-alquilo (ο^-ΰ^θ), furilo, tienilo, furilo subs tituido por alquilo (C^-C^), ou tienilo substituído por alquilo (C^-C^); R^ é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo substituído, feni lo-alqui lo (ϋ^-Ο^θ) ^ou fenilo substíuido-alquilo (C^-C2Q); e R^ é alquilo (θχ“^σ10) alcoxi ^^Cl“^C10 ), fenilo, fenilo substituído, fenilo-alquilo (c^-C_2O), fenilo substituido-alquilo (Ο^-Ο^θ), alquilo-carboxi (Cg-C^), -NR^Rç,, em que R^e R? são seleccionados, independentemente, do grupo constituído por alquilo fenilo, fenilo substituído, feni lo-alqui lo (c,j,-C₂₀) ® í*enilo substituido-alquilo (Ο^-Ορθ); ®^{m que aS} P°^r$®^es ^^e“ nilo, no citado fenilo substituído e no citado fenil-alquilb (θΐ“θ_ι5)» ^fe~ substituido, são substituídas por uma, ou duas porções seleccionadas do grupo constituído por fluor, cloro, alquilo (C,-Cq), alcoxi (C--C„) e CF„; com a ressalva de que, quan X 3 X κ do R^ e R^ sao ambos hidrogénio, R^ não pode ser metilo; proporcionam-se os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, e, quando R^ é alquilo-carboxi (C^-C^), os seus sais de adição de bases farmaeeuticamente aceitáveis.

Um processo de realização preferido do invento em consideração diz respeito a compos tos de formula I, em que R^ e R^ são o que ficou estabelecido no precedente, é hidrogénio, alquilo nilo, fenilo substituido, fenilo-alquilo (Οψ-Ο^θ) ^Ounilo-substituidç alquilo (θ^-θ_2θ) em que as porções fenilo no citado fenilo substituido e no citado fenil-alquilo substituido, podem ser substituidos por uma, ou duas porções seleccionadas do grupo constituída por cloro e alquilo (c^-C^); & alquilo (c^-Cg), fenilo que pode ser substituido por uma, ou duas, porções seleccionadas do grupo constituído por fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, e CF^; e R^ é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo ou fenilo substituido por uma, ou duas, porções selecciona das do grupo constituído por metilo e etilo; diz respeito aos seus sais de adição de ácidos farmaeeuticamente aceitá veis e, quando R^ é alquilo carboxi (Cg-C^), aos seus sais de adição de bases farmacêuticamente aceitáveis, Com mais preferência, R^ é hidrogénio e R₂ não é hidrogénio.

Um outro processo de realização preferido do invento em consideração diz respeito a compostos da fórmula I, em que R^ é hidrogénio; R^ é feni lo -alqui lo (Cn,- ^Cl₂’· que pode ser substituido, na porção fenilo por uma, ou duas porções seleccionadas do grupo constituído por fluor, cloro, alquilo (C^-C^), alcoxi (c^-6-C^)» © CP^; R^ e R^ cada um é metilo; e R^ é o que ficou estabelecido no precedente; aos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, e, quando R^ e alquilo-carboxi (Cg-Cg), aos seus sais de adição de bases farmacêuticamente aceitáveis.

Um processo de realização, particularmente preferido, do invento em consideração, diz respeito a compostos da fórmula I, em que R^ é hidrogénio;

r₂ é alquilo (Cg-C„), fenilo-alquilo (C^-C ) p-clorofenil alquilo (Cq-C^) ou o-metilfenil-alquilo (C_ln-C ); *5 ^e

R^ cada um á metilo; e R^ é alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C^-Cg); e aos seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis.

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Os compostos especificamente preferidos, do invento em consideração são os seguintes:

5-Âcetoxi-4, ó-dinietil-2-fenil-hexilaminopirimidina; e

4,ó-Dime t i1-2-feni1-hexilamino-5-(e tiloxiformi1)-oxipirimidina.

Outros compostos específicos do invento em consideração são os compostos em epigrafe dos Exemplos 2 a 11 e 13 a 19, estabelecidos a seguir.

As composições especificas do invento contêm os compostos específicos mencionados no pre cedente, e as composições preferidas contêm os compostos preferidos mencionados no precedente.

invento inclui, além disso, um processo para o tratamento de um mamifero, afectado por doenças pulmonares, asmáticas, alérgicas ou inflamatórias, como o estabelecido no preadição de ácidos farmacêuti com um composto da fórmula I, cedente, ou com um seu sal de camente aceitável.

termo alquilo nas definições dos grupos R^, Rg, R^, R^, R^ e R^, designa os radicais de hidrocarbonetos alifáticos, lineares ou ramificados, monovalentes, saturados, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, hexilo, cetilo, 2-etilhexilo, etc.

termo fenilalquilo, nas definições dos grupos Rg, R^, R^ e R^, designa um grupo de fenilo, ligado a radicais hidrocarbonetos alifáticos, lineares ou ramificados, bivalentes, saturados. Exemplos de tais fenil-alquilos são o metil-fenil, o etil^fenilo, o propil-fenil, o butil-fenilo, o pentil-fenilo, o hexilfenilo, o octo-fenilo, o 1,l-dimetil-7-fenil-heptilo, etc

Os compostos do invento em consideração podem ser preparados pela acilação de um com posto da fórmula II

fórmula I, com um agente de acilação. Os compostos da fórmula II estão divulgados no Pedido de Patente Europeia, Publicação N2 0 210 agente de acilação pode ser um éster activo, por exemplo, um anidrido (por exemplo, anidrido acético ou anidrido succínico) ou um cloreto de ácido. Deste modo, por exemplo, o agente de acilação pode ser um composto da fórmula era que X é cloro ou bromo, Y é oxigénio, azoto ou carbono

Altemat ivamente, o agente de acilação pode ser um composto da fórmula em que R° é alquilo (pox* exemplo, isobutilo) e R^ é o que ficou estabelecido para a fórmula I, excepto que R^ não pode ser alcoxi ou amino-alquilo.

Na preparação de um composto do invento em consideração, o agente de acilação pode ser feito reagir com a hidroxipirimidina da fórmula II, num solvente inerte, tal como o cloreto de metileno ou um éter na presença de uma base, tal como a trietilamina ou a piridina, sob uma atmosfera de inerte seca, tal como o azoto seco ou o argon seco, Altemat ivamen te, uma base, tal como a piridina, pode ser empregada como o solvente,

A mistura da reacção deve, de preferência, ser mantida a uma temperatura de cerca de -20 a cerca de 5θ⁹Ο, com mais preferência a cerca de 0⁹C, durante cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, geralmente cerca de 2 horas. Depois da acilação, o produto pode ser tratado com um ácido, tal como o ácido fosfórico, para se formar um sal de adição de ácido, ou o produto pode ser tratado com uma base, tal como o hidróxido de sódio, para se formar um sal de adição de base.

Os sais de adição de ácidos, dos compostos de fórmula I, são preparados pela maneira convencional, tratando uraa solução, ou uma suspensão, da base livre (i), com cerca de um equivalente quimico de um ácido farmaceuticamente aceitável. As técnicas da concentração convencional e da recristalização são empregadas no isolamento dos sais. Exemplos de ácidos adequados são o acético, o láctico, o succínico, o maleico, o tartárico, o cítrico, o glucónico, o ascórbico, o benzóico, o cinâmico, o fumárico, o sulfúrico, o fosfórico, o clorídrico, o bromidrico, o iodídrico, o sulfamico, o sulfónico tal como o metanossulfónico e o benzenossulfónico, e os ácidos afins, De preferência, o ácido é o ácido fosfórico.

-ΙΟOs sais de adição de bases, dos compostos da fórmula I, em que é alquilo-carboxi (Cg-C^), podem ser preparados por uma maneira convencional, fazendo reagir tais compostos da fórmula I com cerca de um equivalente quimico de uma base inorgânica, tal como o hidróxido de um metal alcalino ou o hidróxido de um metal alcalino terroso.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são inibidores da sintese de leucotrienos, e sao agentes para o tratamento de diversas doenças pulmonares, gastrointestinais, alérgicas, inflamatórias, dermatológicas e cardiovasculares. De ura modo particular, os compostos têm utilidade, tanto como um único agente activo, como em combinação com outros agentes activos, para o tratamento de mamíferos, incluindo os seres huamnos, afectados com asma, bronquite, doenças pulmonares tais como a hipertensão pulmonar e a hipoxia, as úlceras pépticas, a psoríase, a artrite, a doença inflamatória dos intestinos, ou o espasmo cardiovascular, tal como o enfarte agudo do miocádio.

Ao mesmo tempo que não desejamos estar vinculados pela teoria, nós acreditamos que os compostos do invento em consideração são transformados por metabolismo ”in vivo”, para se formarem os compostos -hidroxi c orre spondent e s.

Para o tratamento das diversas doenças descritas no precedente, os compostos de fórmula I podem ser administrados a um indivíduo, com necessidade do tratamento, por uma diversidade de vias coisencionais de administração, incluindo a oral, por injecção, tópica, e numa composição de veiculo de aerossol, para a administração pela via respiratória.

De um modo geral, uma dose eficiente terapeuticamente, dos compostos activos de fórmula I, oscila entre 0,01 e 100 mg/kg do peso do corpo do individuo a ser tratado, por dia, de preferência entre 0,1 e 50 mg/kg, por dia*

Conquanto os compostos de fórmula I possam ser administrados isoladamente, eles sao, de um modo geral, administrados de mistura com um eveiculo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via pretendida da administração e a prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, a administração por via oral pode efectuar-se na forma de comprimidos contendo excipientes, tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas, tanto isoladamente como de mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, contendo agentes aromatizantes ou corantes. No caso de animais, os compostos são, com vantagem, incluídos numa ração animal ou na água para se beber. Para a injecção parenteral, eles podem ser empregados na forma de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outros solutos, por exemplo sal ou glucose suficiente para tornar isotónica a solução. Para o emprego tópico, eles podem ser formulados em soluções, suspensões, geles, cremes ou pomadas, incluindo as tais formulações, de preferência, um, ou mais, excipientes, para impedir, ou retardar, a decomposição, tais como o ácido ascórbico, o bissulfito de sódio ou o ditiotreitol, e agentes para ajustar o pH, tais como o hidróxido de sódio, o ácido clorídrico ou o bicarbonato de sódio.

A actividade dos compostos de fórmula I, no tratamento de doenças pulmonares (por exemplo a asmática), alérgicas, dermatológicas (por exemplo, a psoríase) e inflamatórias, pode ser determinada por uma experiência normalizada, que meça a capacidade do agente em inibir a actividade da enzima da ciclooxigenase e da lipoxi genase, das cálulas de leucemia basofila do rato (jRBL-l).

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De acordo com esta experiência tal como descrita por Jakschick et al., Prostaglandins, 16 733-7^7 (1978), um monoestrato de células de RBL-l é desenvolvido, durante 1 ou 2 dias, na cultura em rotação, num meio essencial minimo Eagle, no soro a 15% de vitela fetal inactivado pelo calor, e numa mistura antibiótica/ /antimicótica. As células são lavadas depois da centrifugação e são incubadas num tampão. Um volume de 0,5 ml de suspensão das células é pré-incubado a 30^0, durante dez minutos, com uma solução de 1 £>1 de dimetilssulfóxido (DMSO), do agente a ser experimentado. A incubação e inicie, da pela adição simultânea de 5 μΐ de ácido ( C)-araquidónico em etanol e de 2 μΐ de ionóforo de cálcio (a-21387) em DMSO, para, concentrações finais de 5 e 7,6 íí, respectivamente. Cinco minutos mais tarde, a incubação é concluida pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácido acético (100: :3)· A cromatografia de camada fina é levada a efeito, empregando-se o solvente acetonitrilo/água/ácido acético.

Os Exemplos, que se seguem, tornam claro o invento. Todos os pontos de fusão, referidos nos Exemplos, são por corrigir.

EXEMPLO 1

5-Acetoxi-4, ó-dimetil-2-fenil-hexilaminopirimidina

A 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina (0,53 grama, 1,77 mmoles) foi dissolvida em cloreto de metileno seco (10 ml) e foi tratada, subsequentemente, com trietil amina (θ,25 ml) θ anidrido acético (o,18 grama, 1,77 mmoles), enquanto se arrefe cia até OSC, sob uma atmosfera de azoto. Depois de ter sido agitada, durante 18 horas, a mistura da reacção foi concentrada num vaporizador rotativo, 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml), e foi extraído por três vezes com água (75 ml) e uma vez com salmoura (5θ ml). Os extractos orgânicos secos foram filtrados, foram concentrados num vaporizador rotativo, foram cromatografados sobre gel de silica e foram eluídos com acetato de etilo Íhexanos 1:3, dando origem a 0,45 grama do produto, com o ponto de fusão de 63 a 65^SC.

Espectro de massa m/e = 34l. RMN (CDCl^) delta: 7,01 (bs, 5H); 5,03-4,78 (m, 1H), 3,41-3,15 (m, 2H); 2,70-2,41 (m, 2H); 2,2 (s 3H); 2,09 (s, 6h),· 1,71-1,43 (m, 10H).

IR (CHClo): 3445, 1763, 1763, 1583, 1517 cm¹.

EXEMPLO 2

5-Benziloxi-4,6~dimetil-2-fenil-hexilaminopirimidina

A 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina (0,5 grama, 1,7 mmoles) foi dissolvida em piridina (20 ml), foi arrefecida até OW, sob azoto, e foi tratada com o cloreto de benzoilo (0,2 ml, 1,7 mmoles)* Depois de ter sido agitada, durante 2 bo ras, a mistura da reacção foi derramada em agua (lOO ml) e foi extraída com o acetato de etilo (3x25 ml)* Os extractos orgânicos reunidos foram secos e foram concentrados, e o residuo foi cromatografado, dando origem a 0,4l grama do produto, com o ponto de fusão de 79 a 8Q^SC. 0 espectro de massa m/e = 403. SMN (CHCl^) delta: 8,23 (d, 5 Hz, 2H); 7,62-7,10 (ra, 8H); 5,04-4,98 (m, IH); 3,36 (q., 7, 3 HZ, 2Il); 2,56 (t, 5 Hz, 2H); 2,18 (s, 6h); 1,68-1,30 (m, 8H). IR (KBr): 1740, l600, 1580, 1550 cm'¹. Análise Calculada de C₂^H₂^N^0₂: 0, 74,41; H, 7,24; N,

10, 41.

Verificada: C, 74,46; Η, 7,θ4; N, 10,17.

-15EXEMPLO 3

4,6-Dimetil-2-fenil-hexilamino-5-o-toluiloxipirimidina

De uma maneira semelhante â do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado a partir de 0,75 grama (2,5 mmoles) de 4,6-dimeti1-2-feni1-hexilamino-5-hidroxipiridina, para dar origem a 0,25 grama do produto, com o ponto de fusão de 52 a 53^SC.

Espectro de massa m/e s 417.

RMN (CDC1₃) delta: 8,15 (d, 4 Hz, 1H); 7,46-7,10 (m, 8H); 4,98 (bs, III); 3,37 (q, 5, 3 Hz, 2H) 2,66 (s, 3H); 2,6o (t, 4 Hz, 2H), 2,23 (s, 6h); 1,68-1,30 (m, 8H).

IR (CHCl^): 1740, 1580 cm”¹.

Análise Calculada de C, 74,79; H, 7,48; N,

10,06.

Verificada: C, 74,65; H, 7,55; N, 10,10.

EXEMPLO 4

5-Caproiloxi-4,6-dimeti1-2-fenil-hexilaminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto era epigrafe foi preparado a partir de 0,75 grama (2,5 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina, para dar origem a 0,71 grama do produto, com o ponto de fusão de 44 a 45²C. Espectro de massa m/e = 383. RMN (CDCl^) delta: 7,26-7,10 (m, 5H); 5,03 (bs, Ui); 3,32 (q, 5, 3 Hz, 2 H); 2,62-2,48 (m, 4h); 2.14 (s, 6h); 1,78-0,88 (m, 15 H). IR (CHC1₃); 1750, 1600, 1580 cm¹.

Análise Calculada de C, 72,03; H, 8,67; N,

10,96.

Verificada: C, 71,85; H, 8,65; N, 10,69.

EXEMPLO 5

4,6-Dimetil-5-(oxo-(l-carboxi-5-fenilpentano))-2-fenil-hexilaminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe, foi preparado, a partir de 0,75 grama (2,5 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina, para dar origem a 0,8 grama do produto, com o ponto de fusão de 72 a 73^SC.

Espectro de massa ra/e = 459. RMN (CDCl^) delta: 7,28-7,06 (m, 10H); 4,88 (bs, lH); 3,32 (q, 5, 3 Hz, 2S); 2,68-2,50 (m, 6h); 2,12 (s, 6h); 1,84-1,28 (m, 12H). IR (EBr): 1750 l600 1580 cm¹.

Análise Calculada de C^H^N^; C, 75,78; H, 8,11; N, 9,14 Verificada: C, 75,46; H, 7,87; N, 8,99

EXEMPLO 6

4,6-Dimetil-5-/[p -N,N-dietilmetilamino27benzoiloxi-2-fenil -hexilaminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 1, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,75 grama (2,5 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hex±laminopirimidina, dando origem a 0,62 grama do produto, com o ponto de fusão de 49 a 51°0. Espectro de massa m/e = 488. RMN (CDCl^)í delta

8,10 (d, 4 Hz, 2H); 7,47 (d, 4 Hz, 2H); 7,30-7,06 (m, 5H); 4,92 (bs, Itl); 3,62 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,64-2,44 (m, 6h); 2,20 (s, 6h)$ 1,70-1,28 (m, 8H); 1,o4 (t, 3 Hz, 6h); IR (CHC1₃): 1740, 1580 cm-¹.

Análise Calculada para Ο^θΗ^θΝ^: 0, 73,74; H, 8,25; N, 11,47

Verificada: C, 73 Λθ; H, 8,25; N, 11,25.

EXEMPLO 7

4,6-Dimetil-2-fenil-hexilamino-5-succinoiloxipirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 1, o composto em epigrafe foi preparado a partir de 0,75 grama (2,5 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-feni1-hexilaminopirimidina e anidrido succínico (0,25 grama, 2,5 mmoles) dando origem a 0/6 grama do produto, com o ponto de fusão de 171 a 17220.

Espectro de massa m/e = 399. RMN (DMSO-dg) delta:

-187,24-6,90 (ra, 6h); 3,21-3,09 (m, 2H); 2,80-2,48 (m, 6h). 2,04 (s, 6h);1,58-1,22 (m, 8H).

IR (KBr); 1700, 1595 cm-¹.

Análise Calculada de C, 66,15; H, 7,32; N,

10,52.

Verificada: C, 65,75; H, 7,24; N, 10,4l.

EXEMPLO 8

4,6-Dimetil-5-/{p-morf olin©metilJ7~benzoiloxi-2-fenil-hexilaminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 1, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,78 grama (2,33 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina e cloreto de ja-morfolinometilbenzoílo (2,8 mmoles), dando origem a 0,43 grama do produto, com o ponto de fusão de 81 a 849C. Espectro de massa m/e = 502. RMN (CDCl^) delta: 8,00 (d,

Hz, 2H); 7,35 (d, 4 Hz, 2H); 7,20-7,00 (m, 5H); 4,9 (m, IH); 3,70-3,30 (m, 8H); 2,58-2,30 (m, 4h); 2,16 (s, 6h);

I, 64 1,28 (m, 8H).

IR (CHC1₃): 1739, 1582 cm'¹.

Análise Calculada de Ο^θΗ^θΝ/Ο^: C, 71,68; H, 7,62; N,

II, 15.

Verificada: C, 71,83; H, 7,70; N, 10,98.

EXEMPLO 9

4,6-Dimetil-2-f enil-hexilamino-5-propano£loxipirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,94 grama (3,12 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-feni1-hexilaminopirimidina, dando origem a 0,76 grama do produto, com o ponto de fusão de 66 a 67^SC. Espectro de massa m/e = 355. RMN (CDCl^) delta: 7,21-7,01 (m, 5H); 4,95 (bs, 1H); 3,34-3,21 (m, 2H); 2,61-2,42 (m,

R); 2,12 (s, 6h); 1,64-1,21 (ra, 11Η). IR (CHCl^): 1756 1579 cm'¹.

Análise Calculada de O^H^N^O^: C, 70,75; H, 8,22; N,11,82 Verificada: C, 70,99; H, 7,92; N, 11,91.

EXEMPLO 10

4,6-Dimeti1-2-fenilamino-5-(2-tienoíl)oxip±rimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,88 grama (2,95 mmoles) de 4,6-dimeti1-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopiriraidina, dando origem a 0,83 grama do produto, com o ponto de fusão de 91 a 93²O. Espectro de massa m/e = 4o9. RMN (CDCl^) delta: 7,91 (d, 2 Hz, III); 7,62 (d, 2 Hz, 1h); 7,24-7,10 (m, 6h); 4,97 (bs, III); 3,32 (q, 7, 5 Hz, 2H); 2,57 (t, 4 Hz, 2H); 2,19 (s, 6h); 1,64-1,30 (m, SH). IR (CHCl^): 1729, 1580 cm¹. Análise Calculada de C₂₃H₂₇N₃O₂S: C, 67,45; H, 6,65; N, 10,26.

Verificada: C, 67,62; H, 6,76; N, 10,10.

EXEMPLO 11

4,6-Dimetil-2-feni1-hexilamino-5-(feniloxiformil)oxipiri midina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado a partir de 0,7^ grama (2,6 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimidina e cloroformiato de fenilo (θ,4θ grama, 2,6 mmoles), dando origem a 0,74 grama do produto, com o ponto de fusão de 76 a 77⁹θ· Espectro de massa m/e = 419. RI®! (CDCl^) delta; 7,4-6,9 (m, 10H); 4,99 (bs, ll-l); 3,3 (q, 7, 4 Hz, 2H); 2,5 (t,

Hz, 2I-l); 2,3 (s, 6h); 1,8-1,1 (m, 8H).

IR (CHC1₃)í 1780, 1583 cnf¹.

Análise Calculada de C Verificada: C, 71,51;

25^H29^N3°3^: ' H, 6,95; N, , 71,57; 10,09.

H,

6,97; N,10,02

EXEMPLO 12

4,6-Dime ti1-2-feni1-hexilamino-5-(et iloxiformi1) oxipirimidina

A. De uina maneira semelhante à do Exemplo 1, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 4,71 gramas (12 mmoles) de sal de fosfato de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-feni1-hexilaminopirimidina, trietilamina (16,52 ml, 120 mmoles) e cloroformiato de etilo (1,7 ml, 18 mmoles), dando origem a 3,8 gramas do produto, com o ponto de fusão de 44 a 45⁹G, Espectro de massa m/e = 371.

RMN (CDC1₃) deltas 7,34-7,16 (m, 5H); 5,00 (bs, Ui); 4,36 (q, 6, 3 Hz, 2H); 3,40 (q, 6, 3 Hz, 2H); 2,65 (t, 3 Hz, 2H)j 1,74-1,36) (m, 11H). IR (CHCl^): 1761, 1583 cm¹. Análise Calculada de C, 67,90; H, 7,87; ΒΓ,

11,31.

Verificada: 0, 67,95; H, 7,85; N, 11,l4.

B. 0 composto em epigrafe (0,1 grama, 0,27 mmole) foi dissolvido em isopropanol (5 ml) foi arrefecido a 020 e foi tratado com o ácido fosfórico (0,031 grama, 0,27 mmole). Depois de ter sido agitada, durante 1 hora, a mistura da reacção foi deixada a aquecer-se ató 2^20, o solvente foi removido para ura vaporizador rotativo, e o produto foi cristalizado novamente em acetato de etilo, proporcionando o sal de adição de ácido fosfórico do composto em epigrafe, com o ponto de fusão de 105 a 1O7⁹C.

Análise Calculada de HyPOj^í C, 53,73; H, 6,87;

N, 8,95.

Verificada: C, 53,66; H, 6,84; II, 8,80

EXEMPLO 13

4,6 -Dimeti 1- 2-feni 1-hexi lamino - 5 - ( is obuti loxif ormi 1) oxi pirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,7 grama. (2,3 mmoles) de 4,6-dimetil -5-hidroxi-2-fenil-hexilaminopirimxdina e cloroformiato de isobutilo (0,31 ml, 2,3 mmoles), dando origem a 0,79 grama do produto.

Espectro de massa m/e = 399. RI® (CDCl^) delta: 7,28-7,10 (m, 5H); 4,86 (bs, lli); 4,05 (d, 4 Hz, 2H); 3,39 (q, 4,

HZ, 2H); 2,58 (t, 5 Hz, 2Il); 2,22 (s, 6ll); 2,10-1,96 (m, Ui); 1,70-1,30 (m, 8H); 0,99 (d, 4 Hz, 6h).

IR (CHCl^): 1760, 1580 cm’¹.

Calculado de : C, 69,l4; H, 8,32; N, 10,52.

Verificado: C, 69,20; H, 8,12; N, 10,89.

EXEMPLO l4

- (Ν, N-Dimetilaminoformi1)oxi-4,6-dimeti1-2-feni1-hexi1aminopirimidina

De uma maneira semelhante a do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,5 grama (1,7 mmoles) de 4,6-dimetil -5~hidroxi-2-feni1-hexilaminopirimidina e cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (0,15 ml, 0,55 grama do produto, com o Espectro de massa m/e = 370. (m, 5H); 4,88 (bs, Ui); 3,34 3H); 3,00 (s, 3H); 2,58 (t,

1,7 mmoles), dando origem a ponto de fusão de 81 a 82^0. RMN (CDCl^) delta: 7,30-7,10 (q, 4, 6 Hz, 2 H); 3,11 (s,

Ι Hz, 2H); 2,20 (s, 6h); 1,68

-1,32 (m, 8H). IR (CHClg): 1730, 1590 cm¹.

Análise Calculada de Ο^Η^θΟ^Ν^: C, 68,08; H, 8,l6; N, 15,12.

Verificada: C, 68,08; H, 7,99; N, 14,75.

EXEMPLO 15

5-(N,N-Dimetilaminoformil)oxi-4~isopropil-6~metil-2-fenilhexilaminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado a partir de 0,45 grama (l,4 mmoles) de 5-hidroxi-4-isopropil-6-metIl-2-fenil-hexilaminopirimidina e cloreto de N,N-dimetilcarbamoxlo (0,13 ml, 1,4 mmoles), dando ox gem a 0,4 grama do produto, com o ponto de fusão de 4l a 422c.

Espectro de massa m/e = 398. M (CDCl g) delta: 7,25-7,04 (m, 5h); 4,83 (bs, 1H); 3,33 (q, 5, 3 Hz, 2Il); 3,10 (s, 3H)

3,00 (s, 3II); 2,85-2,97 (m, 1H); 2,57 (t, 4 Hz, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,68-1,30 (m, 8H); 1,15 (d, k Hz, 6h). IR (CHC1₃):

1725, 1580 cm¹.

Análise Calculada de C^H^O^: C, 69,32; Η, 8,6θ; H, l4,06.

Verificada: C, 69,43; H, 8,50; N, 13,75

EXEMPLO l6

4,6-Dimetil-5-oxo(l-carboxi-2,2-dimetilpropano)-2-fenilpent i laminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado a partir de 0,5 grama (1,8 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-feni1-pentilaminopirimidina e cloreto de pivaloílo (θ,22 ml, 1,8 mmoles) dando origem a 0,33 grama do produto, com o ponto de fusão de 79 a 80^0.

Espectro de massa m/e = 369. RMN (CDCl^) delta: 7,32-7,14 (m, 5H); 5,48 (bs, 1H); 3,3<$ (q, 5, 3 Hz, 2H); 2,6l (t, 4Hz, 2H); 2,15 (s, 6h); 1,67-1,42 (m, 6h); 1,40 (s, 9H),

IR (CHC1₃): 1750, 1580 cm¹.

Análise Calculada de : C, 71,51; H, 8,46; N, 11,

37.

Verificada: C, 71,θ6· H, 8,31; H, 10,94.

EXEMPLO 17

4,6-Dimetil-2-fenil-pentilamino-5-(isobutiloxiformil)oxipirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,5 grama (l,8 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-pentilaminopirimidina e isobutiIcloroformiato (0,23 ml, 1,8 mmoles), dando origem a 0,45 grama do produto.

Espectro de massa m/e = 385. M (CDCl^) delta: 7,27-7,16 (m, 5H); 5,00 (bs, 1H); 4,06 (d, 5 Hz, 2H); 3,00-3,60 (m, 211); 2,61 (t, 4 Hz, 2H); 2,23 (s, 6h) ; 1,65-1,36 (m, 6h); 0,99 (d, 4 Hz, 6h). IR (CHC1₃): 176o, 1580 cm¹

Análise Calculada de 10,90.

°22^H31°3^N3^{Í C}» ⁶⁸»⁵⁴5 ^H»

8,10; N,

Verificada: C, 68, l4; H, 7,85; N, 10,69.

EXEMPLO 18

-Benz oí loxi -4,6- dime t i 1-2 - f eni 1-hexi lamino pir imidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 0,5 grama (l,8 mmoles) de 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-fenil-pentilaminopirimidina e cloreto de benzoílo (o,2 ml, 1,8 mmoles) dando origem a 0,43 grama do produto, com o ponto de fusão de 51 a 53⁹C*

Espectro de massa m/e = 389. Rffll (CDCl^) delta: 8,22 (d,

Hz, 2H); 7,66 (t, 2 Hz, IH); 7,53 (t, 2 Hz, 2H); 7,30-7,19 (m, 5H); 5,09 (bs, IH); 3,39 (q, 7, 3 Hz, 2H); 2,61 (t, 5 Hz, 2Il); 2,22 (s, 6h); 1,70-1,38 (m, ÓH).

IR (CIIC1₃): 1735, 1570 cm¹.

Análise Calculada de C, 74,01; Ií, 6,99; N, 10,

79. Verificada: C, 74,52; H, 7,04; N, 10,73·

26—

EXEMPLO 19

5“(N,N-Dime t ilaminof ormi1)oxi- 4,6-dime ti1-2-feni1-pent i1aminopirimidina

De uma maneira semelhante à do processo do Exemplo 2, o composto em epigrafe foi preparado, a partir de 1,0 grama (3,6 mmoles) de 4,6-diraetil -5-hidroxi-2-feni1-pentilaminopirimidina e cloreto de N,N -dimetilaminocarbamoílo (θ,32 ml, 3,6 mmoles), dando origem a 0,55 grama do produto, com o ponto de fusão de 63 a 64sc. Espectro de massa m/e = 356. IR (CHGl^)í 1720: 1720, 1580 cm”¹.

Análise Calculada de θ₂₀Η₂₈ ⁰2^Ν4^{ί c}» ^7,39; H, 7,92; N, 15,72. Verificada: 0, 66,95; H, 7,92; N, 15,52.

EXEMPLO 20

Os compostos em epigrafe dos Exemplos 1, l6 e 17 foram tratados pelo processo de Jakschick et al, Pro st aglandins. 16, 733-747 (1978), para a sua capacidade de inibir a actividade das enzimas da lepoxigenase. Todos os compostos foram eficientes a um grau de 10 pM.

Claims

REIVINDICÀg 0 E St

1—. - Processo, para a preparação de um composto de fórmula em que R^ é hidrogénio ou alquilo (^cq“^cqtj) ’ ^β2 ® hidrogénio, alquilo (C^-C^), ciclopentilo, ciclo-hexilo, alquenilo(CyC^), fenilo, fenilo substituído, fenil-álquilo ( G C _2θ), ou fenilo sub stituido-alqui lo (C^-C₂₀); ou e Rg em conjunto com o átomo de azoto, ao qual eles estão ligados, formam um grupo pirrolidinílo ou piperidilo, que pode ser substituído por um alquilo (C^-Cg), fenilo ou fenil-alquilo (ϋ^-Ο^θ); R^ ó alquilo (θχ-Cg), fenilo, fenilo substituído, fenilo-alquilo (Cy-C_2Q), fenilo substituidoalquilo (c γ-C ₂θ) , furilo, tienilo, furilo substituído por um alquilo (C^-C^), ou tienilo substituído por um alquilo (θχ”⁰^)» ® hidrogénio, alquilo (θχ-θ^)» fenilo, fenilo substituído, fenil-alquilo (ϋ^-Ο^θ), ou fenil substituido-alquilo (θ7“θ_2θ)» e R^ é hidrogénio, alquilo (°χ“θχ₀)* alcoxi (θχ·^οχ_Ο)» fenilo, fenilo substituído, fenilo-alquilo (C^-C_2Q), fenil substituido-alquilo (Ο^-Ο^θ), alquil-carboxi (Cg-C^), -RRgRy», em que R^ e R? são seleccionados, independentemente, do grupo constituído por alquilo (θχ^Gio)» fenilo, fenilo substituído fenil-alquilo e fenil substituido-alquilo em que as porções fenilo, no referido fenilo substituído e no referido fenil substituido-alquilo, podem ser substituídas por uma, ou duas, porções seleccionadas a partir do grupo constituido por fluoro, cloro, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e CF^j com a ressalva de que, quando R^ e R^ são ambos hidrogénio, R^ não pode ser metilo; de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, ou, quando R^ é alquil-carboxi (Cg-C^), um seu sal de adição de bases farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a acilação de um composto da formula em que R^, R precedente, a preparação g, R^ e R^ são o que ficou estabelecido no com um agente de acilação, e, se for desejado, do sal de adição de ácidos ou bases.

25, - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de acilação ser um anidrido ou um cloreto de ácido.

35, - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de acilação ser um composto de formula

YR em que X é cloro ou bromo, Y é oxigénio, azoto ou carbono, e R^ é o que ficou estabelecido na reivindicação 1.

4- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente de acilação ser um composto da foimula

R_t

Re g _z em que R° é alquilo (C^-Cg) e Ry o que ficou estabelecido na reivindicação 1, excepto que R^ não pode ser alcoxi ou aminoalquilo.

5-. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R₂ ser hidrogénio, alquilo (0^-0^), fenilo, fenilo substituido, fenil alquilo (Ο^-Ο^θ), ou fenil substituido-alquilo (ϋγ-Ο^θ), em que as porções fenilo, no referido fenilo subs tituido e no referido fenil substituido-alquilo, são substituídas por uma, ou duas, porções seleccionadas a partir do grupo constituído por cloro e alquilo (C^-C^); R^ ser alquilo (C^-Cg), fenilo ou fenilo substituido por uma ou duas porções seleccionadas a partir do grupo constituído por fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi e CFy e R^ ser hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo ou fenilo substituido por uma ou duas porções seleccionadas a partir do grupo constituído por metilo ou etilo.

6&, - Procèssó, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R^ ser hidrogénio e R₂ não ser hidrogénio.

7â. _ Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R^a ser hidrogénio; R ser fenil-alquilo (C^-C^g), que pode ser substituído na porção fenilo por uma ou duas porções seleccionadas a partir do grupo constituído por fluor, cloro, alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e e R^ e R^ serem cada um metilo.

-alquilo (θ^θ-C^)

8S. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ΗΓ ser hidrogénio; Rg ser alquilo (Cg-C^), fenil-alquilo (^C9~^C12)» p-clorofeni1-alquilo (C^-C^g) ^on p-metilfenil; R^ e Rj^ serem cada um metilo; e R^ ser alquilo (C^-Cg) ou alcoxi (C^-Cg).

- Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por 0 produto ser seleccionado a partir do grupo constituído por 5-acetoxi-4,6-dimeti1-2-feni1-hexilaminopirimidina, 4,6-dimetil-2-fenil-hexilamino-5-^,(etiloxiformil)-oxipirimidina e pelos sais de adição de ácidos dos compostos precedentes.

10S» _ Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o produto ser seleccionado a partir do grupo constituído por 5-benzeiloxi-4, ó-diraetil-2-f eni 1-hexi laminopirimidina; 4,6-dime t i1-2-feni1-hexilamino-5-o-1 oluoiloxipirimidina;

5-caproiloxi-4,6-dimet±l-2-fenil-hexilaminopirimidina; 5-(oxo-(l-carboxi-5-fenilpentano))-4,6-dimeti1-2-fenil-hexilaminopirimidina; 4,6-dimetil-5-/p-N,N-dietilmetilamino27benzo±loxi-2-feni1-hexilaminopirimidina; 4,6-dimetil< * k

-2-fenil-h.exilamino-5“SUCCinoiloxipirxmidina? 4,6-dimetil-5-/” ( p-morfolinometil )7benso±loxi-2-f eniI-hexi laminopiriraidina; 4,6-dimetil-2-fenil-hexilainino-5-propanoiloxipirimidinaj 4,6-dimet i 1- 2 - fenilamino-5-(2-1 ienoi1)oxipirimidina; 4,6-dime ti 1-2-feni 1-hexilamino-5- ( feniloxiformi 1)oxipirimidina; 4,6-dimetil-2-fenil-hexilamino-5-(isobutiloxiformil)oxipirimidina; 5-(N,N-dimetilamin.oformiL)oxi-4,6-dimet χ 1- 2-feni 1-liexilaminopirimidina; 5- (Ν,N-dimetilaminofoi^,rail)oxi-4-isopropil-6-metil-2-fenil-hexi laminopirimidxnaj 4,6-dimetil-5-oxo(l-carboxi-2,2-dimetilpropano)-2-fenilpentilaminopirimidina; 4,6-dimeti1-2-fenilpentilamino-5-(isobutiloxiformil)oxopirimidina; 5-benzoiloxi-4,6-dimeti 1-2-feni 1-hexilaminopirimidina; 5 - (N ,N-dime tilami noformil)oxi-4,6-dimetil-2-feni Ipenti laminopirimidina; e pelos sais de adiçao de ácidos dos compostos precedentes.

Lisboa, 3θ de Novembro de 1988