PT99563B - Processo para a preparacao de aminas biologicamente activas - Google Patents

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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a novos com postos, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e a métodos de tratamento envolvendo a sua utilização.
De acordo com a invenção proporcionam-se compostos de fórmula I,
Ar-CH2CH2-NH-CR1R2-X-Y na qual o símbolo Ar representa um grupo,
JM
ο símbolo X representa uma cadeia alquileno (C^ facultativamente interrompida ou terminada por um ou vários grupos seleccionados de -S-, -SO-, -SO^-, -0-, Cr6r\ fenilmeti no, -NH-, -CONH-, -NHCO-, e -NHCONH-; o símbolo Y repre sent um grupo arilo ou cicloalquilo facultativamente substituí. 1 2 5 6 7 8 dos; os radicais R , R , R , R , R e R° representam indi.
vidual e independentemente hidrogénio ou alquilo (C.-Cr) e os
4 χ 3 4 radicais R e R representam hidrogénio, ou R e R formam g
em conjunto um grupo -S-, -NR - ou -CH2-, e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um processo para a produção de um composto de fórmula I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável o qual consis te em:
a) alquilação de um composto da fórmula II ou um seu derivado
Ar-CH2CH2-NH2
II na qual o símbolo Ar mente, com um agente possui a significação dada anteriorde alquilação de fórmula III,
L-CR1S2-X-Y III
2 na qual os radicais R , R e os símbolos X e Y possuem as significações definidas anteriormente e o símbolo L representa um grupo removível,
b) alquilação de um composto de fórmula II, como definido an
teriormente, com um composto de fórmula IV,
O=CR1-X-Y IV na qual R , X e Y possuem as significações definidas anteriormente, na presença de um agente redutor,
c) redução selectiva de um composto de fórmula V, ii 12
Ar-CH2-C-NH-CR'R -X-Y V
2 na qual Ar, X, Y, R e R possuem as significações definidas anteriormente, ou para a produção de compostos 1 2 de fórmula I na qual os radicais R e R representam hidrogénio, redução selectiva de um composto de fórmula Va,
II
Ar-CH2CH2-NH-C-X-Y Va na qual os símbolos Ar, X e Y possuem as significações definidas anteriormente,
d) estruturação do grupo X, como definido anteriormente,uti lizando sequencialmente métodos conhecidos para a formação de, por exemplo, aminas, amidas e ésteres. As circunstâncias em que se pode utilizar este processo e os meios pelos quais se pode obter são evidentes para os especialistas,
e) remoção de um grupo de protecção de um composto protegido correspondente de fórmula I no qual um ou vários dos grupos funcionais estão protegidos e, quando desejado ou ne cessário, conversão do composto de fórmula I resultante num seu derivado farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
No processo a) os grupos removíveis que L pode representar incluem halogéneo tal como cloro, bromo e iodo e grupos alquil ou aril-sulfoniloxi tais como metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi. A reacção efectua-se, de preferência, na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou potássio ou uma base orgânica tal como trietilamina, N,Ν-di-isopropil-etil-ami na ou piridina. A reacção efectua-se, convenientemente, num solvente tal como um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, uma cetona, por exemplo, butanona ou metil-isobutil-cetona, uma amida substituída, por exemplo, dimetilformamida ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo, clorofórmio a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
agente de alquilação da fórmula III pode preparar-se a partir do álcool correspondente (isto é, o composto no qual L represente OH) por métodos conhecidos.Por exemplo, pode fazer-se reagir o álcool com um agente de haloge nação para proporcionar o composto de fórmula III na qual o símbolo L representa um átomo de halogéneo. Os agentes de ha logenação adequados incluem, por exemplo, aductos de trifenilfosfina tetra-halogeno-metano (convenientemente formados in situ, por exemplo, por reacção de trifenilfosfina e tetrabrome to de carbono). A reacção pode efectuar-se na presença de um solvente tal como acetonitrilo ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura compreendidae en tre 0 e 30°C.
No processo b) os agentes redutores adqua dos incluíam hidrogénio na presença de um catalisador tal como platina, óxido de platina, paládio, óxido de paládio, níquel de Raney ou ródio, num suporte tal como carvão utilizando um álcool, por exemplo, etanol ou um éster, por exemplo, acetato de etilo ou um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano ou água como solvente de reacção ou uma mistura de solventes a temperatura e pressão normais ou elevadas. Alternativamente o agente redutor pode ser um hidreto tal como diborano ou um hi4 dreto de metal tal como boro-hidreto de sódio, ciano-boro-hidreto de sódio ou hidreto de lítio e alumínio. Os solventes adequados para a reacção com estes agentes redutores dependem do hidreto particular utilizado mas incluem álcoois, tais como metanol ou etanol ou éteres tais como éter dietílico ou éter t-butilo-metílico ou tetra-hidrofurano.
A alquilação utilizando o composto de fórmula IV pode dar origem a uma imina intermediária cuja redução, sob as condições descritas proporciona o composto de fór mula I.
Os compostos de fórmulas II e IV e correspondentes álcoois de fórmula III são conhecidos ou podem preparar-se por técnicas conhecidas.
No processo c) a reacção pode efectuar-se utilizando técnicas convencionais de redução. 0 agente redutor pode ser electrofílico, por exemplo diborano, ou nucleofílico, por exemplo, um hidreto de metal complexo tal como o hidreto de lítio e alumínio ou hidreto de sódio - bis (2 -metoxi-etoxi) alumínio. 0 solvente é, de preferência, inerte nas condições de reacção. São preferíveis os solventes apróticos, por exem pio, tetra-hidrofurano, éter dietílico ou 1,2-dimetoxi-etano. A reacção pode efectuar-se a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0 e 100°C.
Os compostos de fórmulas V e Va podem pre paar-se por acoplamento de uma amina e um ácido ou oloreto ácido por meios convencionais. Por exemplo, o acoplamento pode efectuar-se na presença de diciclo-hexilearbodi-imida utilizan do o método de Sheehan and Hess, J. Am. Chem. Soo., 1955, 77, 1067; ou 1,1-dicarbonil-di-imidazol como descrito por Staab , Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1_, 351. As aminas necessárias para a reacção de acoplamento são conhecidas ou po-, .
dem preparar-se por métodos convencionais, por exemplo, com3 4 postos em que os radicais R e R representam em conjunto —S— podem preparar-se como descrito em J. Med. Chem., 1987,
30, 1166.
Os intermediários da fórmula Va são novos e, assim, de acordo com outro aspecto desta invenção proporcionam-se compostos de fórmula Va,
C
Ar-CH2CH2-NH-C-X-Y Va na qual os símbolos Ar, Xe Y possuem as significações definidas anteriormente.
Mais pormenores preparativos para os compostos de fórmula I são apresentados nos Exemplos.
No processo anterior pode ser necessário que quaisquer grupos funcionais, por exemplo, grupos hidroxi ou ami no presentes nos materiais de partida sejam protegidos e o pas_ so final na síntese dos compostos de fórmula I pode ser a remoção de um ou vários grupos de protecção. Os grupos de protecção e os métodos em Protective Groups in Organic Chemistry por Theodora Greene, John Wiley ans Sons Inc., 19θ1· Os grupos hidroxi podem, por exemplo, ser protegidos por grupos arilmetilo tais como fenilmetilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo ou como derivados de tetra-hidropiranilo.
Os grupos de protecção amino adequados incluem grupos arilmetilo tais como benzilo, (R,S)-o<-fenileti lo, difenilmetilo ou trifenilmetilo e grupos acilo tais como acetilo, trioloro-acetilo ou trifluoro-acetilo. Podem utilizar-se métodos convencionais de desprotecção. Os grupos arilmetilo podem, por exemplo, ser removidos por hidrólise na presença de um catalisador metálico, por exemplo, paládio em carvão. Os grupos tetra-hidropiranilo podem ser clivados por hidrólise sob condições ácidas. Os grupos acilo podem ser removidos por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio ou um grupo tal como tricloro-acetilo pode ser removido por redução com, por exemplo, zinco e ácido acético.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis = 6 =
dos compostos de fórmula I incluem sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula I incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos , maleatos, tartratos, citratos, benzoatos, 4-metoxibenzoatos, 2- ou 4-hidroxibenzoatos, 4-clorobenzoatos, benzeno-sulfonatos,p-tolueno-sulfonatos, naftaleno-sulfonatos, metano-sulfonatos , sulfamatos, ascorbatos, salicilatos, acetatos, difenilacetatos, trifenilacetatos, adipatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glutaratos, gluoonatos, hidroxi-naftaleno-carboxilatos, por exemplo, 1-hidroxi ou 3-hidroxi-2-naftalenocarboxilatos, ou oleatos. Os compostos podem também formar sais como bases adequadas. Os exemplos de tais sais incluem sais de metais alcalinos, por exemplo, sódio e potássio e metais alcalino-terrosos , por exemplo, sais de cálcio e magnésio. Os compos tos de fórmula I podem obter-se na forma de um sal, convenientemente , um sal farmaceuticamente aceitável. Quando desejado, tais sais podem converter-se nas bases livres utilizando métodos convencionais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem preparar-se por reacção do composto de fórmula I com um ácido ou base apropriados na presença de um solvente adequado.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula I incluem ésteres de alquilo inferior, por exemplo, éster etílico. Os ésteres podem fazer-se por técnicas convencionais, por exemplo, esterificação ou trans-esterificaçâo.
As amidas adequadas incluem alquilo-C^-Cg) ou fenil-amidas mono- ou di-substituídas e podem fazer-se por técnicas convencionais, por exemplo, por reacção de um éster do ácido correspondente com amónia ou uma amina apropriada.
Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários átomos de carbono assimétricos e podem assim apresentar isomeria óptica • e/ou diastereo-isomerismo. Os diastéreo-isómeros podem separar = 7 =
-se utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fraccionária. Os vários isómeros ópticos podem isolar-se por separação de uma mistura racémica ou outra dos compostos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fraccionária ou CLER (cromatografia líquida de elevada redução). Alternativamente os isómeros ópticos desejados podem preparar-se por reacção dos materiais de partida opticamente activos apropriados sob condições que não originem a racemização.
Com o termo alquilo pretende-se significar grupos alquilo de cadeia linear ramificada ou cíclica saturados ou insaturados.
termo oioloalquilo pretende significar um grupo cíclico (C^-C,^). θ grupo cicloalquilo pode conter entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S. 0 grupo cicloalquilo pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, por um ou vários grupos seleccionados de -OH, halogéneo, alquilo (C-pCg), alcoxi (C-pCg), = 0, -NH2 ou N02< Desde que tais substituintes não interfiram com a eficácia do composto. Os grupos cicloalquilo particulares que podem ser referidos incluem grupos cicloalquilo e Cg, por exemplo, ciclohexano .
termo arilo pretende significar radicais aromáticos possuindo cinco ou seis átomos num sistema de anel único, podendo tais grupos conter entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 e S. 0 sistema de anéis único pode ser substituído para formar um sistema de anéis fundidos múltipplos contendo até um máximo de 10 átomos, por exemplo, naftilo, indenilo ou benzotiazolilo. 0 grupo arilo pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, por um ou vários grupos seleccionados de -OH, halogéneo, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg), =0, -NH2 ou N02, desde que tais substituintes não interfiram com a eficácia do composto. Os grupos arilos particulares que podem ser referidos incluem grupos arilo carboxílicos e heterocíclicos de 5 a 6 elementos, por exemplo, furanilo, piridinilo e tienilo. Contudo são preferidos os compostos de fórmula I em que o símbolo Y representa fenilo.
Os halogéneos com os quais o Y pode ser substituído incluem bromo, cloro e fluor.
Quando o grupo X contém mais do que o gru 6 7 — po seleccionado de -S-, -SO-, —SO^—, -0-, CR R , fenilmetino, -NH-, -CONH-, -NHCO- e -NHCONH-, então estes gru pos podem ser iguais ou diferentes.
São preferidos os compostos em que X éi in terrompido ou terminado por, pelo menos, um grupo e, mais preferivelmente, entre um e três grupos, por exemplo, um ou dois
7 grupos seleccionados de -S-, -SO-, -S02-, -0-, CR R , fenilmetino, -NH-, -CONH-, -NHCO- e -NHCONH-,
Os grupos específicos que X pode representar incluem os seguintes:
-(ch2)2so2(ch2) 0(ch2)2-ch2so2(ch2)3o(ch2)2_(ch2)5o-(ch2)5och2-(ch2)5o(ch2)2-(ch2)5o(ch2)3-(ch2)50(ch2)4-(CH2)3O(CH3)2-(CH2)2S02(CH2)2NH(CH2)2-(CH2)4C0NH(CH2)2-CH2S02(CH2)2C0NH(CH2)2-(CH2)5NHCONH(CH2)2-CHMe(CH2)4O(CH2)2-CMe2(CH2)40(CH2)2Os compostos preferidos de fórmula I são
Os grupos Ar preferidos são aqueles em que o grupo -OH está na posição orot relativamente ao grupo NH.
2
Quando os radicais R e R são diferentes de hidrogénio, os grupos alquilo que estes podem representar incluem alquilo (C^-C^), por exemplo, metilo.
São feferidos os compostos de fórmula I 5 nos quais o radical R representa hidrogénio.
Os compostos de fórmula I são úteis porque apresentam actividade farmacológica nos animais. Em particular os ccompostos são agonistas de J3^-adreno-receptores. A actividade pode ser demonstrada na traqueia isolada das cobaias como descrito por Dougall et al. Br. J. Pharmacol., 1971, na imprensa. Os compostos são também agonistas de dopamina DA^· As afinidades de ligação dos compostos de ensaio para os sítios de ligação DA9 nas membranas pituitárias dos bovinos ά 3 podem determinar-se a partir do deslocamento de [ H]-N-n-pro3 pilnorapomorfina e de [ H]-espiperona na ausência ou presença de análogos GTP não hidrolisáveis, respectivamente, D.R. Sibley , A. DeLean e I. Creese Anterior Pituitary Dopamine Receptores, Demonstration of Interconvertible High e Low Afinity Sites of the D-2 Dopamina Receptor, J.Biol. Chem., 1982, 257 (11), 6351-6361. A actividade de DA2 pode também demonstrar
-se num rastreio funcional, na artéria posterior isolada deuum coelho, Brown e 0'Conor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73 > 189P. Os compostos apresentam também proporções vantajosas de activida2 de DA2 í β .
Os compostos defc.rmula I são indicados para utilização no tratamento de uma variedade de estados conhecidos como doenças obstructivas reversíveis das vias respiratórias, por exemplo, asma e bronquites.
De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um método de tratamento ou profilaxia de do10 enças obstructivas reversíveis das vias respiratórias, método que consiste na administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I a um paciente que sofra ou seja susceptível a um tal estado.
Os compostos de fórmula I são também indicados para utilização no tratamento de vários outros estados, por exemplo, distrubios inflamatórios e alérgicos da pele, dificiências cardíacas congestivas e glaucoma.
Para as utilizações anteriormente referidas as doses administradas variam naturalmente com o composto utilizado, o modo de administração e o tratamento desejado. Contudo, em geral, obtêm-se resultados satisfatórios quando se administra o composto numa dose diária compreendida aproximadamente entre o,1 mg e 20 mg por quilograma de peso de corpo do animal, dada de preferência em doses divididas, 1 a 4 vezes por dia ou numa forma de libertação controlada. Para o homem a dose diária total está compreendida entre 7,0 mg e 1400 mg e as formas unitárias de dosagem adequadas para adminis. tração oral incluem entre 2,0mg e 1400 mg do composto misturado com um diluente ou veículo farmacêutico sólido ou líquido.
Os compostos de fórmula I podem utilizar-se sozinhos ou na forma de preparações medicinais apropriadas para administração entérica ou tópica.
De acordo com esta invenção proporciona-se também uma composição farmacêutica que inclui, de preferên cia, menos que 80$ e mais preferivelmente menos que 50 $ em peso de um composto de fórmula I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de tais adjuvantes, diluentes e veículos são para pastilhas e drageias - lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas - ácido tartárico ou., lactose; para soluções injectáveis - água, álcoois, glicerina e óleos vegetais; para supositórios - óleos ou ceras naturais ou endurecidas.
As composições numa forma adequada para administração pelo esófago incluem pastilhas, cápsulas e drageias; as composições numa forma adequada para administração ao pulmão incluem aerossóis partieularmente aerossóis pressurizados; as composições numa forma adequada para administração à pele incluem cremes, por exemplo, emulsões de óleo em água ou emulsões de água em á óleo; as composições numa forma adequada para administração nos olhos incluem gotas e unguentos .
Os compostos da fórmula I possuem a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, possuírem uma ac ção mais prolongada, possuírem uma gama mais vasta de actividade, serem mais potentes, produzirem menos efeitos secundários e serem mais facilmente absorvidos ou possuirem outras propriedades farmacológicas úteis do que os compostos de estrutura semelhante.
Esta invenção é ilustrada, mas não de qualquer modo limitada, pelos exemplos seguintes nos quais as temperaturas são em graus Celsius. As reacções efectuam-se sob uma atmosfera inerte ou uma atmosfera de azoto ou argon.
Exemplo 1
Cloridrato de 7-[2-[6-[2-(2,3-di-hidro-1H-indeniloxi)]hexil]-amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H)-ona
a) N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]—6— E 2—(2, 3-di-hidro-1H-indeniloxi)].hexanamida
A uma solução agitada de bromidrato de 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1 ,3-benzotiazol-2( 3H)-ona (1 ,50g) e ácido 6-[2-(2,3-di-hidro-1H-indeniloxi)Jhexanóico (1,41 g) em dimetilformamida (25 ml) adicionou-se trietilamina (0,72ml) 1-hidroxibenzotriazol hidratado (1,905 g) e diciclo-hexilcarbo-di-imida (1,38 g). Agitou-se a mistura durante 40 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido acético glacial “ί (ο,4 ml) e continuou-se a agitação durante 15 minutos. Removeu-se a dimentilformamida sob pressão reduzida, fez-se uma pasta fluida do resíduo eom acetato de etilo (50 ml) e removeu-se a diciclo-hexil-ureia em suspensão por filtração. Lavou-se o..fil trado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e se cou-se (MgSOjj). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que se purificou por cromatografia de coluna em sílica utilizando 5% de etanol em dicloro-metano como eluente, para proporcionar o composto do sub-título como um óleo amarelo.
b) Cloridrato de 7-[2-[6-[2-(2,3-di-hidro-1H-indeniloxi)hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benztiazol-2(3H)-ona
Adicionou-se uma solução de borano-tetrahidrofurano (1,0 M em THF; 11 ml), gota a gota, a uma solução agitada do produto do passo a) (1,39 g) em tetra-hidrofusob refluxo até a cromatograreacção se tinha completado Arrefeceu-se a reacção e adirano seco. Aqueceu-se a mistura fia de camada fina indicar que a durante 3 horas aproximadamente.
ciouou-se metanol (2,5 ml) e depois aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 15 minutos. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em metanol (25 ml) ao qual sê: adicionou ácido clorídrico concentrado (1,18; 0,55 ml) Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 30 minutos. 0 arrefecimento e remoção do metanol sob pressão reduzida proporcionou um resíduo oleoso que depois se triturou com éter para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado que se purificou por CLER de fase inversa utilizando metanol/0,1$ de ácido clorídrico aquoso como eluente, p, f. 220-223°C.
Espectro de massa: FAB 427 (M + H)+).
Exemplo 2
Prepararam-se os compostos seguintes de acordo com o método do Exemplo 1, a partir das amidas intermediárias correspondentes:
a) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2 (3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)~
-etil]-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
P.de f. 139°C;
Espectro de massa: FAB 429 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amíno-etil]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
p.f. 219-222°C (decompõe-se);
Espectro de massa: FAB 415 (M+H)+).
b) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[5-(3-fenilpropoxi)pentil]amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxl-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-5-(3-fenilpropoxi)pentanamida
p.f. 141-142° ;
Espectro de massa : FAB 429 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[5-(3-fenilpropoxi)-pentil]-amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 211 - 212° ;
Espectro de massa : FAB (M+H)+).
c) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[5-[2-(5-metilfuranil)] pentil]-amino-etil]-1>3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-5-(5-metilfuran-2-il)pentanamida
p.f. 153-154° ;
Espectro de massa : FAB 375 (M+H)+).
=
ii. Trifluoro-acetato de 4-hidroxi-7-C2-[5-[2-(5-metil furanil)]pentil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 237-239° (decompõe-se).
d) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[7-(2-fenil-etoxi)heptil]
-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(1,3)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-
-etil[-7-(2-fenil-etoxi)heptanamida
ii. p.f. 14O-142°C Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[7-(2-fenil-etoxi)-
-heptil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(1,3)-ona
p.f. 225-227°.
Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[4-(2-fenil-etoxi)-butil]-
amino- •etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-
-étil]-4-(2-fenil-etoxi)butanamida
ii. Espectro de massa: FAB 401 (M+H)+). Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[4-(2-fenil-etoxi)-
butil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 204-205°.
Cloridrato e 4-hidroxi-7-[2-[5-(2-fenil-etoxi)pentil]-
-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-
-etil]-5-(2-fenil-etoxi)pentanamida
Espectro de massa: FAB 415 (M+H)+).
ii Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[5-(2-fenil-etoxi)-
-pentil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 209-2102.
g) Cloridrato de 4-hidroxi-7-C2-[6-(fenil-metoxi)hexil·]amina-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-6-(fenil-metoxi)hexaminamida
p.f. 133-134°
Espectro de massa: FAB 429 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidr>oxi-7-[2-[6-(fenil-metoxi)-hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 208-211°.
h) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[4-(4-fenil-but-oxi)butil]-amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il]-etiI-4(4-fenil-butoxi)-butanamida
p.f. 133-135°.
Espectro de massa: FAB 429 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[4-(4-fenil-butoxi)-butil]amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 208°.
i) i. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-(6-fenoxi-hexil)-amino
-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-6-fenoxi-hexanamida
p.d.f. 161,5-162,5°.
Espectro de massa: FAB 407 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-(6-fenoxi-hexil)-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 213-214°.
J 7 Oxalato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(3-fenil-propoxi)hexil]-amino-etilj-1, 3-benzotiazol-2-(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil·]-6-(3-fenil-propoxi)-hexanamlda
Espectro de massa: FAB 443 (M+H)+).
ii. Oxalato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(3-fenil-propoxi)-hxil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 238-240° (decompõe-se).
k) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)acetamida
Espectro de massa: FAB 359 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 275-280°
Espectro de massa: FAB 345 (M+H)+).
l) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[2,2-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)hexillamino-etil]-1,3-benzotiazoí-2-ona
i. N-[2-(4-hidroxl-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-2,2-dlmetll-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
p.f. 136-138°
Espectro de massa: FAB 457 (M+H)+), ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[2,2-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etíl]-1,3-benzotiazol-2
-(3H)-ona p.f. 224-225° =
Espectro de massa: FAB 443 (M+H)+).
m) Cloridrato de 4-hidroxi-7-E2-[6-(2-fenil-etil-sulfonil)hexil-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-6-(2-fenil-etil-sulfonil)hexanamida
p.f. 174-188°.
Espectro de massa: FAB 477 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etil-sulfonil)hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)~
-ona
p.f. 210-211°
Espectro de massa: FAB 463 (M+H)+).
n) Cloridrato de N-Ç6-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil-amino]N*-fenil-ureia
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]~ -6-(fenil-amino-oarbonil-amino]-hexanamida
p.f. 186-188°;
Espectro de massa: 443 (M+H)+).
ii. Cloridrato de N-[6-[2-(6-hidroxi-2-oxo-3H-1,3benzotiazol-7-il)-etil-amino]hexil]-Nt-fenil-ureia
p.f. 209-210°
Espectro de massa: 429 (M+H)+).
o) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-nitro-fenil)-etoxi]-hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
Preparado pelo método do Exemplo 1b) utilizando a amida do Exemplo 11a). p.f. 160-163°;
«sssmkh»!
Espectro de massa: 460 (M+H) ).
p) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]
-fenil)-2,2-dimetil-hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. 6-[2-(4-hidroxi-fenil)-etoxi]-N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-2,2-dimetil-hexamida
Espectro de massa: 473 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]-2,2-dimetil-hexil]-amino-etill-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 204-205°;
Espectro de massa: 459 (M+H)+).
q) Cloridrato de 7-hidroxi-4-[2-[6-[2-(1-naftil)etxi3hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-6-[2-(1-naftil)etoxi]hexanamida
Espectro de massa: 479 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 7-hidroxi-4-[2-[6-[2-(1-naftil) etoxi]hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazl-2(3H)-ona
p.f. 194-196°
Espectro de massa: FAB 465 (M+H)+).
r) Cloridrato de 7-[2-[6-(2-ciclo-hexil-etoxi)hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotlazol-2(3H)-ona
i. 6-(2-ciclo-hexil-etoxi)-N-[2-(4-hidroxi-2-oxo3H-1 ,3-benzotiazol-7-il)etil]-hexanamida
Espectro de massa: 435 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 7-[2-[6-(2-ciclo-hexil-etoxi)hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
p.f. 224-227°;
Espectro de massa: FAB 421 (M+H)+).
s) Cloridrato de 7-[2-[6-[2-(4-bromo-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. 6-[2-(4-bromo-fenil)etoxi]-N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-hexanamida
p.f. 143-145°;
Espectro de massa: FAB 507/9 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 7-[2-[6-[2-(4-bromo-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 199-200°;
Espectro de massa: FAB 577/9 (M+H)+).
t) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[-2-(2-tienil)etoxi]hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-6-[2-(2-tienil)etoxi]hexanamida
p.f. 130-132°;
Espectro de massa: FAB 435 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-Ç2-(2-tienil)etoxi]hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 216-218°;
Espectro de massa: FAB 421 (M+H)+).
u) Cloridrato de (R,S)-4-hidroxi-7-[2-[2-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
i. N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-2-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
Espectro de massa: FAB 443 (M+H)+).
ii. Cloridrato de (R,S)-4-hidroxi-7-[2-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
p.f. 211-212°;
Espectro de massa: FAB 429 (M+H)+).
v) Cloridrato de 1 ,3-di-hidro-4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-2H-benzmidazol-2-ona
i. N-[2-(1,3-di-hidro-4-hidroxi-2-oxo-2H-1,3-benzimidazol-7-il)-etil]-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
Preparado pelo método do Exemplo 1a) a partir de 7-(2-etil-amino)-4-hidroxi-benzimidazol-2-(3H)-ona que se preparou a partir de N-[2-(3-amino-4-metoxi-fenil)etil]-trifluoro-acetato utilizando um procedimento descrito em J. Med. Chem., 1987, 30, 1166.
p.f. 205-207°
Espectro de massa: FAB 412 (M+H)+).
ii. Cloridrato de 1,3-di-hidro-4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil ]-2H-benziπlidazol-2-ona .
p.f. 222-224°
Espectro de massa: FAB 398 ((M+H)+).
Exemplo 3
Trifluoro-acetato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
a) N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-6-[2-(4-f enil-metoxi)fenil-etoxi]-hexanamida.
Preparou-se a amida do sub título de acordo com o método do Exemplo 1a).
P.f. 148-150°;
Espectro de massa: FAB 535 ((M+H)+).
b) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[-2-(4-fenil-metoxi)fenil-etoxi]-hexil-amino]etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)ona
Preparou-se o composto do sub-título de acordo com o método do Exemplo 1b), a partir da amida intermediária do passo a).
p.f. 228-230°.
c) Trifluoro-acetato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]-hexil]-amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)~
-ona
Tratou-se uma solução do éter benzílico do passo b) (0,79g) em metanol (50 ml) com ácido clorídrico con centrado a pH 1 e hidrogenou-se sobre paládio a 10% em carbono (0,50 g) durante 8 dias, sendo o catalisador substituído com uma porção recente depois de 7 dias. Diluiu-se a mistura com metanol (100 ml) levou-se à ebulição durante 10 minutos e filtrou-se quente. Evaporou-se o filtrado para proporcionar um semi-sólido amarelo. A CLER utilizando metanol/0,1 % de TFA em água (50:50) como eluente proporcionou o sal em epígrafe com um pó branco.
p.f. 192-197°.
Exemplo 4 eloridrato de 2,3-di-hidro-7-hidroxi-4-[2-[6-(fenil-etoxi)-hexil]-amino-etil]-indol-2-ona
a) N-[2-(3-nitro-4-fenil-metoxi)fenil]-etil-N-feni1-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
Agitou-se uma solução de N,O-bis-(fenil-metil)-2-(4-hidroxi-3-nitrofenil)etilamina (7,5 g), ácido 6-[2-fenil-etoxi]-hexanóico (5,38 g) e carbonil-di-imidazol (3,69 g) em dicloro-metano (120 ml) à temperatura ambiente durante 20 horas. Adioionou-se ácido clorídrico aquoso a 5% (50 ml) e filtrou-se a mistura, separou-se a camada orgânica, lavou-se eom solução salina, (NaHCO^), e de novo com solução salina. Depois da secagem (MgSO^) removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia (Si02) utilizando éter/éter de petróleo 60-80° como eluente para proporcionar o composto do sub-título como um óleo amarelo.
Espectro de massa: FAB 581 ((M+H)+).
b) N-[2-(3-amino-4-fenil-metoxi)fenil]-etil-N-fenil-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexanamida
Adicionou-se a amida do passo a) (7,0 g) a uma suspensão de ferro em pó (7,0 g) e cloreto de amónio (7,0 g) em etanol aquoso (90 ml de etanol : 70 ml de água).Agi tou-se a suspensão e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Filtrou-se a mistura de reacção quente (Hyflo Supergel) e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Fraccionou-se o resíduo entre dicloro - metano e água, separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto do sub-título como uma goma amarela que se utilizou sem purificação posterior.
Espectro de massa: FAB 551 (M+H)+).
= 23
c) 3-amino-N-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-4-fenil-metoxi-N-fenil-metil-2-benzeno-etanamida
Adicionou-se borano (1M em THF, 20 ml) a uma solução agitada do composto do passo b) (6,27 g) em tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se e adicionou-se metanol (5 ml). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em metanol. Adicionou-se HC1 etanólico e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 40 minutos, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e converteu-se o composto na base livre que se utilizou no passo seguinte sem purificarção posterior.
Espectro de massa; FAB 537 ((M+H)+).
d) 1 ,3-di-hidro-3~metil-tio-4-[2-[2-[N-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-N-(fenil-metil)-amino]etil]-7-fenil-metoxi-2H-indol-2-ona
Adicionou-se cloreto de sulfurilo (0,81 ml) em dicloro-metano, gota a gota, a uma solução de metal-tio-ace tato de etilo em dicloro-metano (25 ml) a -74°. Agitou-se a solução durante 45 minutos e adicionou-se, gota a gota, uma TM solução do composto do passo c) (4,35 g) θ Proton Sponge (,74 g) em dicloro-metano seco (50 ml). Agitou-se a mistura a -74°C durante 4 horas e depois adicionou-se trietilamina (1,17 ml) · Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso a 5$ (35 ml) e continuou-se a agitação durante 1 hora. Separaram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A cromatografia (SÍO2) utilizando metanol/diclorometano como eluente proporcionou o composto do sub-título.
Espectro de massa; FAB 623 ((M+H)+).
e) 1,3-di-hidro-4-[2-[N-[6-(2-fenil)-etoxi)hexil-N-(fenil-metil)amino]etil]-7-fenil-metoxi-2H-indol-2-ona
Adicionou-se níquel de Raney (1,5 g) a uma = 24
solução do composto do passo d) (2,1 g) em etanol seco (60ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora, removeu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. A trituração com éter proporcionou um sólido esbranquiçado que se purificou por CLER de fase inversa (SiC^) utilizando metanol:clorofórmio como eluente. A recristalização a partir de álcool isopropílico proporcionou o composto do sub-título como um sólido cor de couro.
p.f. 183-185°;
Espectro de massa: FAB 577 ((M+H)+).
f) Cloridrato de 1,3-di-hidro-7-hidroxi-4-[2-[6-(fenil-(fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-2H-indol-2-ona
Dissolveu-se o composto do passo e) (0,18 g) em etanol seco (50 ml) contendo 2 gotas de ácido clorídrico concentrado (cone. 1,18). Hidrogenou-se a mistura à ressão atmosférica utilizando 5$ Pd/C (0,020g) como catalisador. Depois de 4 horas removeu-se o catalisador por filtraçãc e recristalizou-se a partir de etanol o que proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco.
p.f, 277-278° (decompõe-se);
Espectro de massa: FAB 397 ((M+H)+).
Exemplo 5
Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[2-[2-(2-fenil-etil)amino-etil]-sulfonil-propil]]-amino-etil·]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
a) Ácido 3-[2-oxo-2-(2-fenil-etil)-amino]-etil-tio-propanóico
Adicionou-se gradualmente, um solução de ácido 3-mercaptopropanóico (1,63 ml) em dimetilformamida (5 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (2 eq.) em dimetilformamida à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão duran te 2 horas e depois arrefeceu-se a 0°C adicionando estes gradualmente a uma solução de cloreto N-(2-fenil-etil) acetamida (3,7 g) em dimetilformamida e permitindo que a mistura aquecesse à temperatura ambiente. Depois de agitação durante a noite removeu-se o solvente sob pressão reduzida e absorveu-se o resíduo em aeetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico aquoso diluído e solução salina. A secagem e evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um óleo amarelo que se purificou por cromatografia de coluna, (Si02)·
Espectro de massa: 339 (derivado mono-TMS)
b) N-[2-(2,4-dimetoxi-1,3-benzotiazol-7-il)-etll]-3-[2-oxft-2-(2-feni1-etil-amino)-etil-tio]-propanamida
Adicionou-se carbonil-di-imidazol (3,04g) em diclorometano (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 90 minutos. Adicionou-se 2-(2,4-dimetoxi-1,3-benzotiazol-7-il)-etilamina (4,06 g) em diclorometano e agitou-se a mistura durante a noite. Adicionou-se depois água e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos (HCl diluído, NaHCO^ e solução salina), secaram-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar o composto do sub-título que se utilizou sem purificação posterior.
Espectro de massa: FAB 488 ((M+H)+).
c) N-[2-(4-metoxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-3[2-OXO-2-(2-fenil-etl-amino)-etil-tio]-propanamida
Adicionou-se ácido clorídrico concnetrado (conc. 1,18; 1,5 ml) ao composto do passo b) (3,3g) em metanol (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzidae e fraccionou-se o resíduo entre clorofórmio e água. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgSO^) e = 26 removeram-se os solventes sob pressão reduzida para proporcionar o composto do sub-título como um óleo cor de laranja.
Espectro de massa: FAB 474 ((M+H)+).
d) N-[2-(4-metoxi-2-oxo3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-3[2-ΟΧΟ-2-(2-fenil-etil-amino)etil-sulfonil]propanamida
Adicionou-se, gradualmente, peróxi-mono-sul fato de potássio (5,57 g) a uma solução do composto do passo c) (2,81 g) em metanol : água (6:4; 72 ml) arrefecida a 0°C.
Agitou-se a mistura durante 4 horas, adicionou-se água e extra íu-se tudo com clorofórmio. Precipitou um sólido amarelo de camada aquosa, removeu-se por filtraçao e lavou-se (água e pentano) para proporcionar o composto do sub-título.
Espectro de massa: FAB 506 ((M+H)+),
e) Dioloridrato de 4-metoxi-7-[2-N-E3-[2-Nt-(2-fenil-etil)-sulfonil-propill-amino-etil]- 1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparado pelo método do Exemplo 1B). Espectro de massa: FAB 478 ((M+H)+).
f) Dioloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[3-[2-(2-fenil-etil)amino-etil]-sulfonil-propil]amino-etilj-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Dissolveu-se o composto do passo e) (0,33 g) em ácido bromidrico aquoso a 48 $ (10 ml) ao qual se tinham adicionado ácido hipofosforoso (2 gotas) e aqueceu-se\ mistura ao refluxo so atmosfera moveu-se o ácido bromidrico sob -se o resíduo por CLER de fase do trifluoroacêtico a 0,1% como composto em epígrafe.
de árgon durante 3 horas. Repressão reduzida e purificouinversa utilizando metanol/áci eluente, para proporcionar o
p.f. 241-244°.
= 27
Exemplo 6
Cloridrato de (R,S)-4-hidroxi-7-[2-[7-(2-fenil-etoxi)-hept-2-il]-amino-etll]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
Adioionou-se ciano-boro-hidreto de sódio (0,056 g); 6-(2-fenil-er,oxi)-heptan-2-ona ( 1 ,450 g) e ácido acético aquoso a 6$ (20 ggotas) a uma solução de cloridrato de 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (0,300g) em metanol (30 ml). Agitou-se a mistura durante 4 dias à temperatura ambiente até que a CLER, utilizando metanol/ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% como eluente, revelasse que todo o material de partida se tinha consumido. Adicionou-se hidróxido de amónio aquoso (2 gotas) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (SiOg) uti lizando etanol/diclorometano como eluente seguida de CLER de fase inversa utilizando metanol/ácido trifluoro-acético aquoso a 0,1 % como eluente e a formação do sal cloridrato proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco.
p.f. 166-168°;
Espectro de massa: FAB 429 ((M+H)+).
Exemplo 7
Prepararam-se os compostos seguintes pelo método do Exemplo 6:
Cloridrato de (R,S)-4-hidroxi-7-[2-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-amino-etil]-1,3-benzoiazol-2(3H)-ona
p.f. 210°;
Espectro de massa: FAB 359 ((M+H)+).
Exemplo 8
Cloridrato de 6-[2-[(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-amino]-N-(2-fenil-etil]-hexanamida
a) 6-[Ν’-(2-cloro-4-metoxi-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-N* = 28
-[(2,2,2-trifluoro-acetil)amino]-N-(2-fenil-etil)hexanamida
Adicionou-se hidreto de sódio (80% em óleo; 0,244 g) a uma solução agitada de N-[2-(2-cloro-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-trifluoroacetamida (2,5 g) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 10 minutos aqueceu-se a reacção a 65°C durante 90 minutos. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se uma solução de 6-bromo-N-(2-fenil-etil)-hexanamida (2,42 g) em dimetilformamida, agitou-se a mis_ tura durante 16 horas e depois aqueceu-se a 70°C durante 3>5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e fraccionou-se o resíduo entre HCl aquoso diluído e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se (MgSOjj) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A cromatografia (SiC^) utilizando acetato de etilo/diclorometano como eluente proporcionou o composto do sub-título como um óleo amarelo claro.
Espectro de massa: FAB 556 ((M+H)+).
b) 6-[2-[(2,4-dimetoxibenzotiazol-7-il)etil]-amino]-N-(2-fenil-etil)-hexanamida
Adicionou-se o composto do passo a) (1,73 g) em metanol a uma solução de metóxido de sódio em meta nol (metanol Na 0,17 g em metanol 40 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4,5 horas, adicionou-se água (6 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 18 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e acidificou-se água e acidificou-se 0 resíduo com ácido acético glacial e depois tornou-se alcalino com solução de hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução com clorofórmio, secaram-sea as camadas orgânicas (Na^SO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A cromatografia (SiO^) utilizando metanol/diclorometano como eluente proporcionou o composto do sub-título como um sólido amarelo claro.
p.f. 112—113Espectro de massa: FAB 456 ((M+H)+).
= 29 =
c) Cloridrato de 6-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1, 3-benzotiazol-7-il)-etil-amino]-N-(2-fenil-etil)-hexanamida
Adicionou-se, gota a gota, tribrometo de boro (1M) em diclorometano; 15 ml a uma solução do composto do passo b) (o,53 g) em diclorometano (30 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e adicionou-se mais uma porção de solução de tribrometo de boro ( 7 ml),Continua-se a agitação durante 24 horas, adicionou-se metanol- para destruir qualquer tribrometo de boro remanescente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se uma porção de to lueno e depois removeu-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por CLER de fase inversa utilizando metanol/ácido trifluoro-acétieo aquoso a 0,1% como eluente. A conversão no sal cloridrato proporcionou o composto em epígrafe como um sólido branco.
p.f. 206-208°;
Espectro de massa: FAB 428 ((M+H)+).
Exemplo 9
Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etil-tio)-hexil[amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
a) Éster de ácido 6-(2-fenil-tio)-hexanóioo-7-[2-[6-(2-fenil-etil-to)-hexanamida]-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Adicionou-se trietilamina (1 ml) a uma suspensão de bromidrato de 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (2,07 g) em clorofórmio (30 ml). Adicionou-se trietilamina (2 ml) e em seguida cloroformiato de etilo (1,33 ml) a uma solução de ácido 6-(2-fenil-etil-tio)hexanóico (3,35 g) em clorofórmio (30 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Misturaram-se depois as duas soluções e agitou-se durante 72 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano,1a= 30 =
varam-se as camadas orgânicas com solução salina, secaram-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A croma tografia (SiO^) utilizando metanol/diclorometano como eluente proporcionou o composto do sub-título como um sólido branco.
p.f. 178-178,5°;
Espectro de massa: FAB ((M+H)+).
b) Cloridrato de 4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etil-tio)-hesil]-amino-etil]-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparou-se a partir da amida do passo a) pelo método do Exemplo 1b).
p.f. 226,5-227,5°.
Exemplo 10
Sal oxalato de N-[2-hidroxi-5-[2-Nt-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino-etil]-fenil]-formamida
a) N-[2-(3-nitro-4-fenil-metoxi-fenil)-etil]-trifluoro-acetamida
Adicionou-se brometo de benzilo (7,86 g) a uma solução agitada de N-[2-(3-nitro-4-fenil)-etil]-trifluoro-acetamida (11,66 g) e carbonato de potássio anidro (6,3 g) em dimetilformamida (100 ml), e arrefeceu-se num banho de gelo. Continuou-se a agitação durante 5 horas e verteu-se a mistura em gelo/água. Dissolveu-se o sólido produzido em acetato de etilo e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo Lavaram-se os extractos orgânicos com solução salina, secaram-se e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna para proporcionar o composto do sub-título como um sólido cristalino branco.
p.f. 85-86°;
Espectro de massa: Rbl 453/5 (M+H)+) = 31
b) Cloridrato de 3-nitro-4-(fenil-metoxi)-benzeno-etanamida
Aqueceu-se o composto do passo a) (9,8 g) e carbonato de potássio anidro (4,03 g) em água (10 ml) e etanol (100 ml) ao refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o etanol sob pressão reduzida, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos , removeu-se o solvente sob pressão reduzida e converteu-se o resíduo no sal cloridrato.
p.f. 190-193°;
Espectro de massa: FAB 272 ((M+H)+).
c) N-2-[3-nitro-(4-fenil-metoxi)-fenil]-etil-6-(2-fenil-etoxi)-hexanamida
Adicionou-se carbonil-di-imidazol (O,33g) a uma solução de ácido-6-(2-fenil-etoxi)-hexanóico (0,47 g) em diclorometano, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se depois uma solução do composto do passo b) (0,54 g) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou-se água, separou-se a camada orgânica e lavou-se com HC1 diluído e solução salina, secou-se (MgSOjj) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna.
Espectro de massa: FAB 491 ((M+H)+).
d) Cloridrato de 3-nitro-4-fenil-metoxi-N-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-benzeno-etannamina
Preparado pelo método do Exemplo 1b). p.f. 142-143°;
Espectro de massa: FAB 477 ((M+H)+).
e) 3-nitro-N-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-4-(fenil-metoxi)-N-(fenil-metoxi-carbonil)benzeno-etanamida
Adieionou-se trietilamina (0,165 g) a uma = 32 =
suspensão agitada do composto do passo d) (0,25 g) em dicloro metano (20 ml) arrefecido em gelo. Adicionou-se cloroformiato de benzilo (0,1 g) e permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura até a cromatografia de camada fina (CCF) indicar que a reacção se tinha completado e depois adicionou-se mais um equivalente de cloroformiato de benzilo e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água, separou-se a camada orgânica, secou-se e removeu-se o sol vente sob pressão reduzida para proporcionar o composto do sub-título como um óleo amarelo que se utilizou sem purificação posterior.
Espectro de massa: Aspersão de plasma térmico com NH^ 628 ((N-ení?) + )
f) 3-amino-4-(fenil-metoxi)-N-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-N(fenil-metoxi-carbnil)-benzeno-etanamida
Preparado pelo método do Exemplo 4b) e purificou-se o óleo resultante por cromatografia de coluna (SiO2) utilizando éter dietilico:gasdina (1:1) como eluente.
Espectro de massa: FAB 581 ((M+H)+).
N-5-[2-N,-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil[amino-etil]-Nt-[fenil-metoxi-carbonil)-2-(fenil-metoxi)-fenil]-formamida
Aqueceu-se o composto do passo f) (0,58
g) ao refluxo durante 21 horas em formiato de etilo. Evaporou-se a reacção até à secagem e purificou-se o óleo residual por cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo: gardina (1:3)como eluente.
Espectro de massa: FAB 609 ((M+H)+).
h) Sal oxalato de N-[2-hidroxi~5-[2-N,-[6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino-etil]-fenil]-formamida
Aqueoeu-se ao refluxo uma mistura do com= 33 posto do passo g) (0,3 g) , formiato de amónio (0,3 g) θ 10 % de Pd/C (0,3 g) em metanol (30 ml) durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura (Hyflo Supergel) e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o sólido resultante por cro matografia de coluna (SiO^) utilizando diclorometanosmetanol (4:1) como eluente. Converteu-se depois a base livre do composto em epígrafe no sal oxalato.
p.f. 207-209°;
Espectro de massa: FAB (M+H)+).
Exemplo 11
Dicloridrato de 7-[2-[6-(2-(4-amino-fenil)-etoxi]-hexil]amino-etil]-4-hidroxi-l,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
a) N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol—7-il)-etil]-6-[2-(4-nitro-f.enil)-etoxi]-hexanamida
Preparado pelo método do Exemplo 1a) utilizando áeido 6-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-hexanoico e bromidrato de 7-(2-amino-etil)-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
Espectro de massa: FAB 474 ((M+H)+).
b) 6-[2-(4-amino-fenil)-etoxi]-N-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-hexanamida
Aqueceu-se ao refluxo o composto do passo
a) (0,5 g) , hidreto de hidrazida (5 ml) e 10% de Pd/C (0,05g) em etanol (50 ml) durante 2 horas). Filtrou-se a mistura (Hyflo Supergel), removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando diclorometano :metanol (9:1) como eluente.
Espectro de massa: FAB 444 ((M+H)+).
c) eloridrato ?:de 7-[2-[6-[2-(4-amino-fenil)etoxi]-hexil]= 34 =
-amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona.
Preparado pelo método do Exemplo 1b), utilizando o composto do passo b)
p.f. 154-157°
Espectro de massa: FAB 43I ((M+H)+).
Exemplo 12
Sal oxalato de 4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(2-piridil)-etoxi]-hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Aqueceu-se uma mistura de 4-hidroxi-7-(2-amino-etil)-1,3-benzotiazól-2(3H)-ona (0,945 g); 2-(6-bromo-hexil-oxo-etil)-piridlna (0,863 g) e dl-isopropll-etilamina (0,66 ml) em dimetilformamida seca (25 ml) a 100°C durante 2,5 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (SiOg) utilizando diclorometanosmetanol (9 ! 1) como eluente. Converteu-se depois a base livre resultante no sal oxalato em epígrafe.
p.f. 182-183° (decompôe-se);
Espectro de massa: FAB 416 ((M+H)+).
Exemplo 13
Trifluoroaoetato de 7,7,-(1,6-hexano-di-il-bis-(imino-2,1-etano-di-il)-bis-[4-hidroxi-1, 3-benzotiazol-2(3H)-ona]
a) Bis-N,N*-[(2,4-dimetoxl-1,3-benzotiazol-7-il)-etil]-hexan-1,6-diamida
Aqueceu-se cloreto de adipoílo (1,15 g) em diclorometano, gota a gota, durante 30 minutos a uma solução agitada de 2-(2,4-dimetoxi-1,3-benzotiazol-7-il)etanamina (3,3 g, J. Med. Chem. , 1987, 30, 1 166) e trietilamina (3,5ml) em diclorometano (150 ml). Agitou-se a reacção à temperatura = 35
ambiente durante 60 horas, filtrou-se e lavou-se o filtrado com HCl diluído, bicarbonato de sódio aquoso e solução salina. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e agitou-se o resíduo com HCl diluído. Filtrou-se o sólido, dissolveu-se em clorofórmio, lavou-se oom solução salina,secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (SiO^) proporcionou o composto do sub-título que se utilizou sem purificação posterior no passo seguinte.
Espectro de massa: FAB 587 ((M+H)+).
b) Dicloridrato de bis-N^-^-^A-dimetoxi-l^-benzotiazol-7-il)-etil-hexan-1,6-diamina
Preparado a partir do composto do passo a) utilizando o método do Exemplo 1b).
Espectro de massa: FAB 559 ((M+H)+).
c) Trifluoro-acetato de 7,7,-(1,6-hexano-di-il-bis-(imino-2,1-etano-di-il)-bis-[4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
Dissolveu-se o composto do passo b) em ácido bromídrico aquoso (48$) ao qual se tinham adicionado várias gotas de ácido hipofosforoso. Fez-se o refluxo da solução durante 3 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por CLER de fase inversa preparativa para proporcionar o composto em epígrafe.
p.f. 231-233°;
Espectro de massa: FAB 517 ((M+H)+).
Exemplo 14
Cloridrato de 7-[2-[1,1-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
a) Cloridrato de 1,1-dimetil-6-(2-feni-etoxi)-hexanamina
Adicionou-se difenilfosforil-azida (6,8lg) = 36 =
a uma solução agitada de ácido 2,2-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)-hexanóieo (6,13 g) e trietilamina (2,5 g) em tolueno (100 ml) e agitou-se a reacção a 80° durante 3 horas. Lavou-se a camada orgânica com água e evaporou-se sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo. Absorveu-se o resíduo em dioxano (100 ml), diluiu-se com água (50 ml) e acidificou-se a pH a 1 com ácido clorídrico concentrado. Aqueceu-se a solução num banho de vapor durante 3 horas, aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Secou-se o resíduo por destilação azeotrópica com 2-propanol e recristalizou-se a partir de éter de petróleo 60-80°: acetato de etilo.
p.f. 111-112°;
Espectro de massa: FAB 250 ((M+H)+).
b) Ácido (2,4-dimetoxi-1,3-benzotiazol-7-il)-acético
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de (2,4-dimetoxi-1,3-benzotiazol-7-il)-acetonitrilo (3,61 g, J. Med. Chem., 1987, 3£, 1166) hidróxido de potássio (3,45 g) em metanol : água (2 : 1; 150 ml) durante 6,5 horas. Arrefeceu-se a reacção e evaporaram-se os solventes sob pressão reduzida. Adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se a camada aquosa com éter dietílico. Acidificou-se depois a camada aquosa a pH 4/5 com ácido acético e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas (água e solução salina), secaram-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto do sub-título que se utilizou na fase seguinte sem purificação posterior.
c) Ácido (4-hidroxi-2-(3H)-oxo-1,3-benzotiazol-7-il)-acético
Preparado a partir do composto do passo b) utilizando o método do Exemplo 14c).
p.f. 170-175°;
Espectro de massa: (FAB 225 ) ((M+H)+).
= 37 =
d) 2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-N-[1,1-dimetil- [6- (2-f enil-etoxi) ]-hexil]-acetamida
Preparado pelo método do Exemplo 1a) utili zandoos compostos dos passos a) e o).
Espectro de massa: Aspersão de plasma térmico 457 ((M+H+).
e) Cloridrato de 7-[2-[1>1-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)-hexil]-amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Preparado pelo método do Exemplo 1b) utilizando o composto do passo d).
p.f. 183-185°;
Espectro de massa: FAB 443 ((M+H)+).

Claims (6)

  1. -REIVINDICAÇÕES_ 1§ _
    Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I
    Ar-CH2CH2-NH-CR1R2-X-Y (I) na qual o símbolo Ar representa um grupo de fórmula o símbolo X representa uma cadeia alquileno (C^-C^) facultati· vamente interrompida e terminada por um ou vários grupos selec r γ cionados entre -S-, -SO-, -S02-, -0-, CR°R , fenil-metileno, -NH-, -CONH-, -NHCO-, e -NHCONH-, o símbolo Y representa um grupo arilo ou ciclo-alquilo facultativamente substituído, <*j 2 5 6 *7 θ os radicais R, R,R, R, R eR representam individual e independentemente 0 átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg) e
    3 4 os radicais R e R representam o átomo de hidrogénio ou 3 4 os radicais R e R conjuntamente formam um grupo -S-,
    O
    -NR - ou -CH2-, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de:
    a) se efectuar a alquilaçâo de um composto de fórmula geral II, ou de um seu derivado
    Ar-CH2CH2-NH2 (II) na qual o símbolo Ar possui as significações definidas antes, com um agente de alquilaçâo de fórmula geral III, l-cr1r2-x-y (III)
    1 2 na qual os símbolos R , R , X e Y, possuem as signifi cações definidas antes e o símbolo L representa um grupo removível;
    b) se efectuar a alquilaçâo de um composto de fórmula geral II tal como definida antes, com um composto de fórmula geral IV,
    O=CR1-X-Y (IV) na qual os símbolos R , X e Y possuem as significações = 39 definidas antes, em presença de um agente reductor;
    c) se efectuar a redução seleetiva de um composto de fórmula gê,ral V,
    II
    Ar-CH2-C-NH-CR1R2-X-Y (V) t 12 na qual os símbolos Ar, X, Y, R e R possuem as significações definidas antes, ou para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual os radicais R e R representam o átomo de hidrogénio, se efectuar a redução seleetiva de um composto de fórmula geral Va n
    Ar-CH2CH2-NH-C-X-Y (Va) nà qual os símbolos Ar, X e Y possuem as significações definidas antes,
    d) se efectuar a remoção de um grupo de protecção de um correspondente composto protegido de fórmula geral I na qual um ou vários dos grupos funcionais se encontram protegidos , e sempre que desejado ou necessário, se converter um composto de fórmula geral I ou um seu derivado num outro seu derivado farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
    - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1,
    3 4 caracterizado pelo facto de os radicais R e R conjuntamente representam o grupo -S-.
    _ 3a _
    Processo de acordo com qualquer das reivin= 40 = dicações anteriores, caracterizado pelo facto de o radical R representar o átomo de hidrogénio.
    - _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de o grupo -OH estar na posição orto em relação ao radical NH no grupo Ar.
    _ 5§ _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo Y representar um grupo carboxílico ou heterocíclico pentagonal ou hexagonal facultativamente substituído por um ou vários grupos seleccionados entre -OH, halogéneo, alquilo (C^-Cg), alcoxi (0.,-Cg), -0-, -NH2, ou N02·
    - 63 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o símbolo Y representar o grupo fenilo facultativamente substituído por um ou vários grupos seleccioados entre -OH, halogéneo, alquilo(C^-Cg), alcoxi (C^Cg), -0, -NH2 ou NO2_ 7A Processo de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral I seleccionado entre:
    7-[2-[6-[2-(2,3-di-hidro-1H-indenil-oxi)]hexil]amino-etil3-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]amino-etil 3-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[5-(3-fenil-propoxi)pentil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona = 41 =
    4-hidroxi-7-[2-[5-[2-(5-metil-furanil)]pentil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[7-(2-fenil-etoxi)heptil]amino-etil]-1,3-benzotia zol- 2 ( 3H) -ona
    4-hidroxi-7-[2-[4-(2-fenil-etoxi)butil]amino-etil]-1,3-benzotia zol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[5-(2-fenil-etoxi)pentil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-(fenil-metoxi)hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[4-(4-fenil-butoxi)butil]amino-etil]-1,3-benzOtiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-(6-fenoxi-hexil)amino-etil]-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-(3-fenil-propoxi)hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[2-(4-metoxi-fenil)etil]amino-etil]-1,3-benzotia zol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7[2-[2,2-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)he»il]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etil-sulfonil)hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    N-[6-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)-etil-amino]hexil]-N’-fenil-ureia
    4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-nitro-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]-2,2-dimetil-hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    7-hidroxi-4-[2-[6-[2-(1-naftil)etoxi]hexil]amino-etil]-1,3-ben zotiazol-2(3H)-ona
    7-[2-[6-(2-ciclo-hexil-etoxi)-hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    7~[2-[6-[2-(4-bromo-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(2-tienil)etoxi]hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (R ,S)-4-hidroxi-7-[2-[2-metil-6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    1.3- di-hidro-4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]-amino-etil]-2H-benzimidazol-2-ona
    4-hidroxi-2-Ε2-[6-[2-(4-hidroxi-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona
  2. 2.
  3. 3- di-hidro-7-hidroxi-4-[2-[6-(fenil-etoxi)hexil]-amino-etil] -indol-2-ona
  4. 4-hidroxi-7-[2-[3-[2-(2-fenll-etil)amino-etil]-sulfonil-propi l]-amino-e til]- 1 , 3-benzotiazol-2(3H)-ona (R ,S)-4-hidroxi-7-[2-[7-(2-fenil-etoxi)—hept-2-il]-amino-etil] -1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona (R ,S)-4-hidroxi-7-[2-[3-(4-metoxi-fenil)propil]amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona
  5. 6-[2-[(4-hidroxi-2-ona-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil]-amino]-N-(2-fenil-etil)hexanamida
    4-hidroxi-7-[2-[6-(2-fenil-etil-tio)hexil]amino-etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    N-[2-hidroxi-5-[2-N’-[6-(2-fenil-etoxi)hexil]amino-etil]-fenil ]-.formamida = 43 =
  6. 7-Ε2-[6-E2-(4-amino-fenil)etoxi]hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-henzotiazol-2(3H)-ona
    4-hidroxi-7-[2-[6-[2-(2-piridil)etoxi]hexil]amino-etil]-1 ,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    7,7’1,6-hexano-di-il-bis-(imino-2,1-etano-di-il)bis[4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
    7-E2-E1,1-dimetil-6-(2-fenil-etoxi)hexil]amino-etil]-4-hidroxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 20 de Novembro de 1990, sob os números 90/25176.0, 90/25178.6 e 90/25180.2.
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