MXPA01009846A - Derivados de pirimido (6, 1 - a) isoquinolin -4-ona. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la formula general (I) en donde cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono o acilo de 2 a 7 atomos de carbono; R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de a 1 a 3 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 atomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 atomos de carbono; R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 atomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 atomos de carbono o acilamino de 2 a 7 atomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un atomo de hidrogeno o halogeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 atomos de, carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono, aiquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, acilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; y R9 representa un atomo de hidrogeno o halogeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 atomos de carbono alquinilo de 2 a 6 atomos de carbono, acilo de 2 a 7 atomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada uno de R3 y R4 independientemente representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono; cada uno de R10 y R1 independiente representa un atomo de hidrogeno un grupo alquilo de 1 a 3 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 tomos de carbono o fenilo; y representa un atomo de oxigeno o un grupo CHNO2, NCN NH o NNO2, n es un entero de 2 a 4; o una sal del mismo: los cuales son utiles para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma. Los compuestos de la invencion tienen una duracion de accion, mas larga que el compuesto de (9, 10-dimetoxi-3-metiI-2-mesitiIimino 2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) de trequinsina y no tienen el sabor tan amargo de la trequinsina.(ver formula).

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDO, 6,1 -allSOQUINOLIN-4-ON A DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pir?mido[6, 1 -a]isoquinoiin-4-ona y su aplicación como iphibi dotes de i s o e n z i ?t a s de fosfodiesterasa (PDE). Más particularmente, la invención se refiere a derivados de pirimido[6, 1 -a]isoquinolin-4-ona y su uso er medicina, por ejemplo, como broncodilatadores con propiedades anti inflamatorias En todas las células en donde está presente AMP cíclic. (cAMP) como un mensajero secundario, las concentraciones intracelulares de cAMP son reguladas por los procesos involucrados en su formación y degradación. La estimulación e receptores unidos. a membrana sobre la superficie externa de ¡as células (por ejemplo a través de agonistas ß-adrenoceptores) da como resultado l,= activación de adenilil ciclasa para generar cAMP a partir de ATP. Las fosfodiesterasas presentes en la célula sirven para reducir IÓ concentración de cAMP hidrolizándola a monofosfato de adenosm.. (AMP). En una enfermedad tal como asma, las células principales involucradas en la bronquioconstricción asociada y proces.os inflamatorios son sometidas a un control inhibidor a través de cAMP Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo lll elevan los niveies intracelulares de cAMP, conduciendo a la relajación del músculo liso bronquial, mientras que los inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV inhiben la liberación de mediadores de daño de la células pro inflamatorias. De esta manera, en principio, un inhibidor combinado de PDE lll/IV tiene los efectos deseables de un agonista de ß-adrenoceptor más un esteroide anti-inflamatorio inhalado, los cuales en realidad son el soporte principal del tratamientc en asma severa Además, Un inhibidor combinado de PDE lll/IV dado a través de inhalación debe obtener los efectos benéficos similares a un ß-agonista más el esteroide inhalado y debe ser un tratamientc. inusualmente efectivo del asma y otros trastornos respiratorios sin los efectos del glucocorticoide indeseables del esteroide tales corno osteoporosis y la detención del crecimiento. Los efectos adversos potenciales de un inhibidor de PDE lll/IV (por ejemplo, nausea y vómito, secreción de ácido gástrico, efectos. cardiovasculares tales como contractilidad cardiaca elevada, bazo dilatación y actividad arritmogénica potencial) deben poder ser evitados con un compuesto que sea suministrado directamente a los. pulmones a través de inhalación. Es deseable que la substancia ses de acción larga, no irritante y tenga un sabor que no ses. desagradable para el paciente. Un ejemplo de un derivado de pirimido[6, 1 -a]isoquinolin-4-c na con actividad inhibidora de PDE lll/IV y que se sabe que posea actividad de bazo dilatador antihipertensiva es (9, 10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino-2, 3,6, 7-tet rahidro -4 H-pirimido[6, 1-a]isoquinoli -4-ona de trequinsina, la cual se describe por De Souza y otros, J Med Chem 27 1470-1480 (1984) y en GB-A-159717 Como se describe por De Souza y otros y en GB-A-1597717. I,, trequinsina tiene propiedades farmacológicas valiosas y puede sei administrada a seres humanos que padecen de, por ejemplo trastornos respiratorios. Sin embargo, no es adecuada par;, administrarse a través de inhalación, debido a su sabor amargo y los datos ¡n vitro indican que su persistencia de acción es menos que deseable. Ahora se ha encontrado que es posible diseñar cienos derivados de p?rimido[6, 1-a]isoquinolin-4-ona que sean inhibidores de PDE, los cuales tengan una duración más larga de acción cor relación a la trequinsina y otras propiedades útiles, tales como ur sabor mejorado. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, Se proporciona un compuesto de la fórmula general I: I en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos e carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o jn grupo alquilo de 1 _ 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o n grupo alquilo de 1 . 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un hidrógeno o átomo de halógeno o un hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiitio de 1 a 6 átomos ce carbono, alcoxi de 1 a _• átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un hidroxi trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos, de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada uno de R° y R4 independientemente representa un átomo dehidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada uno de R10 y R11 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo; Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CHNO2, NCN, Nl-o NNO2; n es un entero de 2 a 4; o una sal dei mismo. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o si' abreviatura "halo" representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos. de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo; los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiiiza en la presente, el término "a quenilo de 2 a ó átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena rect. o ramificada teniendo de 2 a 3 átomos de carbono y teniendo además. un doble enlace, ya sea de estereoquímica E o Z cuando aplicable Este método puede incluir, por ejemplo, vinilo y 1-propenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a ó átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta teniendo de 2 a 3 átomos de carbono y teniendo además un triple enlace. Este término podría incluir, por ejemplo, etinilo y 1 -propinil o Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena rect. o cadena ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo además un doble enlace, ya sea de estereoquímica E o Z cuando se; aplicable. Este término puede incluir, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo. Los grupos alquen lo de 2 a 3 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a . átomos de carbono" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena rect,. o cadena ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo además un triple enlace. Este término podría incluir, por ejemplo etinilo, 1 -propi n i lo , 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentanilo, 3-pentanilo, 4-pentanilo, 2-hexanilo, 3-hexanilo, 4-hexanilo y 5-hexanilo. Los grupos alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alcoxi de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos, grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butcxi isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, neopentoxi y hexoxi. Los. grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "acilo de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos acilo de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos acilo son acetilo, propionilo (o propiono o propanilo) isopropionilo (o isopropiono o isopropanoilo). butirilo (o butanoilo) ¡sobutirilo (o isobutanoilo), pentanoilo (o valeriio), hexanoilo (o capronilo) y heptanoilo. Como se utiliza en la presente, el término "aciloxi de 2 3 1 átomos de carbono" se refiere a grupos aciloxi de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos aciloxi son acetiloxi, propionilo (o propiono c propanoilo)oxi, isopropionilo (o isopropiono o ?sopropanoilo)o <i butirilo (o butanoilo)ox¡, isobutirilo (o isobutanoilo)ox?, pentanoilo (o valerilo)oxi, hexanoilo (o capronil)oxi y heptano. loxi. Los grupos. aciloxi de 2 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de 3 a 6-átomos de carbono) se refiere a un grupo alicíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo sor, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los grupos, ciclopentilo y ciciohexilo son preferidos. Como se utiliza en ia presente, ei termine "alquiitio de 1 a átomos de carbono" se refiere a grupos alquiltio de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquiltio son metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltío, pentiltio, neopentiltio y hexiltio. Los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos. Como se utiliza en ia presenta, el término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a grupos alquilamino de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplo de dichos grupos alquilamino son metilamino, etilamino. propilamino isopropilamino butilamino, isobutilemino sec-butilamino t r butilamino, pentilamino, neopentilamino y hexilamino Los grupos alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son piefepdos Como se utiliza en la presente, el termino "dialquilammo de I . 6 átomos de carbono" se refiere a grupos dialquilamino de caden= recta o cadena ramificada teniendo de 1 a 6 áiomos de carbono er cada uno de los grupos alquilo Ejemplos de dichos grupos dialquilamino son di-metilamino, di-etilamino, di-propiíamino, di isopropilamino, di-butilamino, di-isobutilamino, di-sec-butilamino di ter-butilamino, di-pentilamino, di-neopentilamino y di-hexilamino Los grupos dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbeno son preferidos Como se utiliza en la presente, el termino "acilamino de 2 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos acilamino de cadena recta o cadena ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono Ejemplos de dichos grupos acdamino son acetilamino, propionilo (o propionc c propano?lo)am?no, isopropionilo (o isopropiono o ?sopropano?lo)am?no, butiplo (o butano?lo)am?no isobutiplo (o ?sobutano?lo)am?no, pentanoilo (o valer?lo)am?no, hexanoilo (o capron?l)am?no y heptanoilamino Los grupos acilamino de 2 a átomos de carbono son preferidos Cuando existe un substituyente que hace que un compuesto ses básico, por ejemplo cuando R6 es un grupo amino, alquilamino o dialquilamino, la adición de un ácido da como resultado una sal E? ácido puede ser cualquier ácido adecuado, puede ser orgánico o inorgánico Los compuestos preferidos de la fórmula general I mcluyer aquellos en donde, independientemente o en cualquier combinador compatible: cada uno de R1 y R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 y R2 son iguales entre sí; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R7 y R8 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo; R7 y R8 son ¡guales entre sí; R9 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno c un grupo metilo o acetilo; Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CHNO2; y n es 2. Los compuestos ilustrativos incluyen: 1.- 9,10-d¡metox¡-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2- aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4- ona; 2.- 9, 10-dímetoxi-2-(2,4, 6-trimetilf enil imin o)-3-(N-(N '- isopropilcarbonil)-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona; 3.- 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-[1-(N'-metil-2- n?troetenam?na)]-2-am?noet?l]-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 9,10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no) 3-[N-[1-(N -?sop?op?l- 2-n?troetenam?na)]-2-am?noet?l]-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, - 9,10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?ifen?l?m?no) 3-|N-[1-(N N -üimetil- 2-n?troetenam?na)]-2-am?noet?l]-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do [6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, - 9,10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no) 3-[N-(N -fenil- carbamo?l)-2-am?noet?l]-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6 1-a] ?soqu?nol?n-4-ona, - 9,10-d?metox?-3-[2-guan?d?noet?l]-2-(2,4,6-tpmet?lfen?l?m?no)- 3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, - 9,10-d?metox?-3-[N-(N'-n?tro)-2-guan?d?noet?l]-2-(2,46- tr?met?lfen?l?m?no)-34,6,7-tetrah?d? o-2H-p?r?m?do[6, 1-a] ?soqu?nol?n-4-ona, - 3-[N-(N'-c?clohex?lcarbamo?l)-2-am?noet?l]-9, 10-d?metox?-2- (2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6 1-a] ?soqu?nol?n-4-ona, - 3-(N-carbamo?l-2-am?noet?l)-9,10-d?metox?-2-(2-met?lfen?l?m?no)- 3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, 3-(N-carbamo?l-2-am?noet?l)-2-(2,6-d??soprop?lfen?l?m?no)-9,10 d?metox?-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona - 3-(N-carbamo?l-4-am?nobut?l)-9,10-d?metox?-2-)2,4,6- tr?met?lfen?l?m?no)-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a] isoquinolin-4-ona; 13.- 3-[N-(N'-ciano-N"-metil)-2-guanidinoetil]-9,*!0-dimetoxi-2- (2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a] isoquinolin-4-ona; El compuesto 9, 10-dimetox¡-2-(2,4,6-trimetilfen¡limino)-3-( Nica rbamoilaminoetil)-3, 4,6, 7-tetrahidro-2H-pipmido[6,1-a]isoqu?nolir?-4-ona es particularmente preferido. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados a través de cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o a través, del siguiente procedimiento, el cual por sí mismo forma parte de la invención. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de le fórmula general I como se definió anteriormente, el procedimiento comprende: (a) derivatizar un compuesto de la fórmula general II: p- en donde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X y n son como se definietor para la fórmula general I, con uno o más compuestos capaces de reaccionar en el grupo amina primaria de la porción aminoalquilo (-(CH2)n-NH2), para formar un compuesto de la fórmula general I; o (b) cuando X en la fórmula general I representa un grupo CR3R4 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa ur ' átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, \ R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidrogenar un compuestc de la fórmula genera lll: ra en donde R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11 Y y n son como se definieron para la fórmula general I; y (c) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula general así formado a otro compuesto de la fórmula general I. Las condiciones de reacción del paso (a) generalmente eon tales que favorecen la reacción, lo cual puede ser un desplazamientc nucleofílico o adición y se realiza en un solvente que es adecua o para reacción particular. Los compuestos seleccionados para reaccionar con ur compuesto de la fórmula general II son capaces de reaccionar en e' grupo amina primaria de la porción alquiiamino en el compuesto de I.. fórmula general II, para formar un compuesto de la fórmula general I Por ejemplo: Cuando Y representa un átomo de oxígeno y cada uno de R1C R1 representa un átomo de hidrógeno, un compuesto de la fórmul. general II puede ser derivatizado con cianato de sodio; Cuando Y representa un átomo de oxígeno, R10 representa ur. átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo alquilo de 1 a ... átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo un compuesto de la fórmula general I! puede ser derivatizaa'o con ur isocianato de la fórmula general R11NCO; Cuando Y representa CHNO2, R10 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, un compuesto de la fórmula general II puede ser derivatizado con una N-alquilo de I a 3 átomos de carbono- o N-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 (metiltio)-2-nitroetenamina de la fórmula genera.

CH3SC( = CHNO2)NR10R11; Cuando Y representa CHNO2, un compuesto general de fórmula general II puede reaccionar primero con 1 ,1-bis(metiltio)-2- nitroetileno y el compuesto resultante después puede hacerse reaccionar con una amina de la fórmula general R10R11NH, en donde R10 y R11 son como se definieron para la fórmula general I; Cuando Y representa NH, un compuesto de la fórmula general I puede ser derivatizado con un compuesto de la fórmula genera CH3SC( = NH)NR10R11 o una sal del mismo, en donde R10 y R11 sor como se definieron para la fórmula general I; y Cuando Y representa NCN, un compuesto de la fórmula genera II puede ser derivatizado con un compuesto de la fórmula genera CH3SC( = NCN)NR10R11 o una sal del mismo, en donde R10 y R11 sor. como se definieron para la fórmula general I. En casos específicos: Para 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona se puede seleccionar cianato de sodio; Para 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-( N-isopropilcarbamoil)-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona se puede seleccionar isopropilisocianato; Para 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilim¡no)-3-[N-[1-(N-metil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-e] isoquinolin-4-ona se puede seleccionar N-metil-1 -(metiltio)-2-nitroetanamina; Para 9,10-dimetoxi-2-(2,4l6-trimetilfenilimino)-3-[N-[1-(N'-isopropíl-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3, 4,6, 7-tet rahidro -2H-pir¡mido[6,1-a]isoquinolin-4-ona se puede seleccionar 1,1 bis(metiltio)2-nitroet¡leno e isopropilamina; Para 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimet¡lfenilimino)-3-[N-[1-(N',N'-dimetil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido [6, 1 -a]isoquinolin-4-ona se puede seleccionar 1 , 1 -(metiltio)-2 nitroetileno y dimetilamina; Para 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-[N-(N'-fenilcarbamoil)-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6.1-a] isoquinolin-4-ona, se puede seleccionar fenilisocianato. Los compuestos de la fórmula general II pueden ser preparados, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general IV: IV en donde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 y X son como se definieron par; la fórmula general I, con un compuesto de la fórmula general V: LG (CH2)n N-PG en donde n es como se definió para la fórmula general I, LG representa un grupo saliente, y PG representa un grupo protector, y después remover el grupo protector. La reacción entre un compuesto de la fórmula general IV y un compuesto de la fórmula general V generalmente se realiza er condiciones adecuadas para la reacción, la cual es una substituciór nucleofílica. Una base, tal como K2CO3 puede ser utilizada en presencia de Nal y la reacción se realiza en un solvente adecuadc tal como 2-butanona. El grupo saliente, LG, en la fórmula general V puede ser cualquier grupo saliente adecuado, pero de preferencia es un átomo de halógeno, tal como bromuro. El grupo protector PG, en la fórmula general V puede ser cualquier grupo protector adecuado, tal como un grupo ftaloilo. Sí la reacción entre un compuesto de la fórmula general IV y V se realiza en una base tal como K2CO3, el grupo protector debe ser de base estable. Un compuesto adecuado de la fórmula V es N-(2-bromoetil)ftalimida: El grupo protector después puede ser removido a través de procedimientos de desprotección estándares. Por ejemplo, se puede utilizar hidrato de hidrazina. Las condiciones de reacción generalmente favorecen la reacción, oor ejemplo, en un solvente adecuado tal como etanol y/o cloroformo, a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula general IV pueden sei preparados haciendo reaccionar un compuesto ds la fórmula genera VI: VI en donde R1, R2, R5, R6 y X son como se definieron para fórmil,. general I y LG representa un grupo saliente; con un compuesto d e\¿ fórmula general Vil: VII en donde R , R y R son como se definieron para la fórmula genera Los compuestos de la fórmula genera! Vil son anilinas 1 substituidas, las cuales tanto son conocidas en la técnica come están disponibles de fuentes comerciales o fácilmente se puecer preparar a través de métodos conocidos per se El grupo saliente, LG, en los compuestos de la fórmula genera VI puede ser un grupo de cloro, un grupo tioalquilo, prefepblemente un grupo tiometilo o un grupo aiquilsulfomlo, de preferen:?,_ metiisulfonilo. Preferiblemente es un cloro Las condiciones de reacción generalmente son tales que favorecen la reacción, la cual es un desplazamiento nucleofílico que preferiblemente se realiza en un solvente adecuado tal co o dimetilformamida o isopropanol en presencia de una base tal corno carbonato de potasio Las condiciones de reacción adecuadas se pueden encontrar en GB-A-1597717 y EP-A-0124893, las cuales. describen la preparación de compuestos relacionados. La reacción generalmente se puede aplicar para producii compuestos de la fórmula general I, en donde R6 representa ur átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilammc de 2 a 7 átomos de carbono, y R1 a R5 y R7 a R9, X Y y n tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos de la fórmula general VI en donde LG representa un átomo de cloro pueden s'er preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general VIII o un compuesto de la fórmula general IX con oxicloruro de fósforo, o calentando ur compuesto de la fórmula general VIII con pentacloruro de fósforo vm IX en donde R1, R2, R5 y R6 y X son como se definieron para la fórmul... general I. Los compuestos de la fórmula general VI, en donde LG representa un grupo tioalquilo pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula Vil calentando con pentasulfuro de fosfore en un solvente tal como dioxano o pipdina para dar inicialmente e intermediario del derivado tio de VIII que, con el tratamiento con ur agente de alquilacíón tal como un yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofura no o acetato de etilo, da el compuesto tioalquilo. La oxidación de compuesto tioalquilo con, por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzo?co er, un solvente tal como cloruro de metileno, da el derivado alquilsulfona. Los compuestos de la fórmula general VIII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula genera1 IX, en donde R1, R2, R5 y R6 son como se definieron para la fórmula I, con un agente de ciclodeshidratación tal como oxicloruro de fósforo, bajo condiciones menos vigorosas, es decir, temperaturas más bajas, que aquellas requeridas para dar los compuestos de ls fórmula general VI en donde LG representa un átomo de cloro. Ur método alternativo ha sido descrito en NL-A-6,401 ,827 (Hoffmann-L. Roche) el cual involucra la reacción de la carbamoilmetilen-tetrahidroizoquinolina, fórmula general XI (en donde R1, R2, R5 y X tienen los significados dados anteriormente) con carbonato de dietilo en etóxido de sodio etanólico: XI Los compuestos de la fórmula general IX pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula genera, XII: XII en donde R1, R2, R5, y X son como se definieron para la fórmula general I, con R6CH(CO2Et)2, en donde R6 es como se definió para I. fórmula general I, y una base fuerte tal como etóxido de sodio en uns solución etanólica caliente. Alternativamente, el éster de dimetik correspondiente puede ser empleado en presencia de metóxido de sodio metanólico. Los compuestos de la fórmula general XII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula genera XIII: xm en donde R1, R2, R5 y X son como se definieron para la fórmula general I, con urea calentando a 160°C. Alternativamente, os compuestos de ia fórmula general XIII pueden hacerse reaccionai con cianato de potasio en presencia de ácido acético en un solvente adecuado tal como etanol. Los compuesto de la fórmula general Xíll tanto son conocidos en la técnica como pueden ser fácilmente preparados a través de métodos conocidos per se. Por ejemplo, la preparación de ácido 1 (3,4-dimetoxifenetil)barbitúrico ha sido descrita por B. Lal y otros, er J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984). Regresando al paso (b), las condiciones de reacción del pase (b) generalmente favorecen la reacción de hidrogenación, y I. reacción se realiza en general en un solvente adecuado tal como ur alcohol, por ejemplo, etanol, con un catalizador de metal noble 1a como paladio, platino, rodio o níquel, a temperatura ambiente E catalizador puede ser soportado, por ejemplo, sobre carbono o alúmina. Los compuesto de la fórmula general lll pueden ser preparados. a partir de un compuesto de la fórmula general XIV: XIV en donde R1, R2 y R6 son como se definieron para la fórmula genera I, y R4 y R5 independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Las condiciones sor conducidas como se describió anteriormente para convertir ur compuesto de la fórmula general VIII a un compuesto de la fórmul. general II a través de los compuestos de la iórmu.a general VI y I. fórmula general IV, y las condiciones de reacción preferidas que corresponden, por consiguiente. Los compuestos de la fórmula general XIV pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula generai Viii (er donde X representa un grupo CH2 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) calentando con un catalizador de metal noble tal como paladio, platino, rodio o níquel a una temperatura de 300 a 350°C. El catalizador puede ser soportado sobre carbono o alúmina y la reacción se realiza ur solvente inerte tal como hidrocarburo aromático, por ejempio, p-cimeno. En el paso opcional (c) un compuesto de la fórmula general puede ser convertido a otro compuestc de la fórmula general I. Por ejemplo, los compuesto de la fórmula general I en donde Rs representa NH2 puede ser convertidos a compuestos de la fórmula general I, en donde R6 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, a través de química estándar, tal como a través-de alquilación de un derivado protegido tal como un derivado acilo o p-toluensulfonilo seguido por la remoción del grupo protector, 1.a1 como a través de hidrólisis de ácido. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R6 representa un grupo dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, pueden ser preparados a través de alquilación directa del derivado alquilamino. Los compuestos de la fórmula general I, en donde R5, R6, R7, R8 y R9 representan un grupo alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a _• átomos de carbono, pueden ser hidrogenados para dar el compuesto correspondientes con enlaces saturados. Las condiciones de reacción para ia hidrogenación son como se establecier or anteriormente para el paso (b). De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invenciór proporciona una composición que comprende un compuesto de I,. fórmula general I y un vehículo o diluyente veterinaria o farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la composición es una composición farmacéutica para medicina para seres humanos. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PDE y de esta manera poseen valiosas propiedades farmacológicas tales como actividad broncodilatadora según demostrado por l inhibición de la contracción estimulara por campo de la traquea aislada de conejillos de india, y la actividad anti-inflamatoria como se ilustra en estudios sobre células mononucleares humanas. estimuladas a través de FHA (fitoheglutinina). Los datos in vitro e in vivo indican que los compuestos tienen una larga duración de acción según demostrado por sus efectos protectores persistentes contri broncoespasmo inducido por histamina en los conejillos de india cuando se inhaló directamente en los pulmones con un polvo seco La invención, por o tanto, se refiere al tratamiento profiláctico agudo o crónico de pacientes que sufren de enfermedades respiratorias. incluyendo, en particular asma, asma alérgica fiebre del heno, rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónice (COPD), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) \ fibrosis quística. También pueden ser usados opcionalmente er, trastornos de la piel tales como dermatitis atópica y psoriasis, o inflamación ocular o cualquier otra enfermedad que incluya isquepi. cerebral o enfermedades autoinmunes en donde se consider.= benéfico la elevación de concentraciones intracelulares de cAMP. Uno o más compuestos establecidos en el primer aspecto de la invención pueden estar presentes en asociación con uno o más. vehículos y/o diluyentes y/o auxiliares y/o propulsores farmacéutica y/o veterinariamente aceptables, no tóxicos, y, si se desea, otros ingredientes activos. Los vehículos o diluyentes adecuados son conocidos en la técnica (por ejemplo Handbook of Pharmaceutica Excipients (1994) 2o. Edición, Eds. A Wade/PJ Séller, The Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association). Preferiblemente, los compuestos y las composiciones de la presente invención son administrados a través de inhalación, por ejemplo, a través de aerosoles o aspersiones que pueden dispersar el ingrediente activo farmacológico en la forma de un polvo o en I. forma de una solución o suspensión. Las composiciones farmacéuticas con propiedades dispersantes en polvo usualmente contienen, además del ingrediente activo, un propulsor líquido con un punto de ebullición por debajo de la temperatura ambiente y, si se desea, auxiliares tales como agentes tensoactivos no iónicos o aniónicos líquidos o sólidos, y/o un agente humectante para formal una dispersión estable. Las composiciones farmacéuticas en donde el ingrediente activo farmacológico está en solución contienen además de este, un propulsor adecuado, y además, si es necesario un solvente y/o estabilizador adicional. En lugar del propulsor, se puede utilizar también aire comprimido, siendo posible que este ees producido según sea requerido a través de un dispositivo de compresión y expansión adecuado. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas a través de dispositivos de inhalación activados con la respiración. Se prefieren las. composiciones en polvo seco para administrarse a través de inhalación. De acuerdo con cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I o una composición que contiene un compuesto de la fórmula general I para utilizarse er medicina. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de isoenzimas de fosfodiesterasa. Los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser usados para prevenir o tratar cualquier enfermedad en donde los compuestos, o composiciones sean útiles, pero particularmente una enfermedad en donde es deseable la elevación de la concentración intracelular de cAMP. Ejemplos de enfermedades contra las cuales los compuestos. son útiles incluyen trastornos respiratorios incluyendo, en particular asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), asma alérgica fiebre del heno, rinitis alérgica y fibrosis quística. También puedsr ser utilizados tópicamente en trastornos de la piel tales come. dermatitis atópica o psoriasis, inflación ocular, o cualquier otre enfermedad incluyendo isquemia cerebral o enfermedades autoinmunes, en donde se considera benéfico elevar las concentraciones intracelulares de cAMP. Este aspecto de la invención es part cu[armente importante para el tratamiento de seres humanos, pero también se puede a pl i ca i a la industria veterinaria en general, en particular animales domésticos tales como perros y gatos y animales de granja tales como caballos, cerdos, ganado, ovejas, etc. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 200 mg, tomados hasta tres veces al día, sor útiles en ei tratamiento de las condiciones anteriormen te-mencionadas. Más particularmente, una escala de dosis ' aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 20 mg, tomada tres, veces al día, es efectiva. El régimen de dosis particular, sir embargo, finalmente será determinado por el médico que atiende y se tomará en consideración factores tales como el medicamento que se está utilizando, la edad, el peso, la severidad de los síntomas y/o la severidad del tratamiento que se esta llevando o que se va s aplicar, los métodos de administración del medicamento, las. reacciones adversas y/u otras contraindicaciones. El medicamento de acuerdo con este aspecto de la invención puede ser dado a un paciente junto con otros agentes activos, os cuales pueden ser, por ejemplo, un compuesto diferente de I -: presente invención u otros compuestos. Los ejemplos incluyen agonistas ß2-adrenoceptores, esteroides de glucocorticoide tópicos derivados de xantina, compuestos de antihistamina, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de . síntesis de leucotrieno y/o sus combinaciones. De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invenciór proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general I en la fabricación de un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa de-tipo lll/IV. La invención abarca el uso de un compuesto de la fórmula general I en la fabricación de un broncodilatador y/o un medicamento anti-asmático y/o un medicamento para prevenir o tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La invención también se refiere a un método para ei tratamientc o prevención de una enfermedad en un mamífero, en donde ur inhibidor de isoenzima de fosfodiesterasa y/o un broncodilatador se puede esperar que sea de beneficio, el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva, no tóxica de ur compuesto de la fórmula general I. La invención abarca un métcdo para tratar o prevenir asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero. Los aspectos preferidos de cada punió de la invención se aplican entre sí a otros aspectos de la invención, mutatis mutandis. La Figura 1, denominada en las preparaciones 1 a 4 . continuación, muestra la ruta a través de la cual los compuestos e las preparaciones 1 a 4 fueron sintetizados; La Figura 2, denominada en el Ejemplo A a continuación, e una gráfica que muestra el efecto de DMSO sobre la respuesta contráctil colinérgica en la tráquea de conejillos de indic; superfusionada, en donde "n" es ei número de experimentos; La Figura 3, denominada en el Ejemplo A a continuación es un; gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto del Ejemplo 1 de la presente invención sobre la contracción de tráquea de conejillos de india al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 3), en donde la flecha denota el comienzo del período de lavado; La Figura 4, denominada en el Ejemplo A a continuación, es. una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto ce> Ejemplo 9 sobre la contracción de la tráquea de conejillos de india a1 estímulo de campo eléctpco con el tiempo (n = 3); La Figura 5, denominada en el Ejemplo A a continuación, es-una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de1 Ejemplo 10 sobre la contracción de la tráquea de conejillos de indi; al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 3); La Figura 6, denominada en el Ejemplo A a continuación, es. una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de Ejemplo 11 sobre la contracción de la tráquea de conejillos de indi; al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 3); La Figura 7, denominada en el Ejemplo A a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto de; Ejemplo 13 sobre la contracción de la tráquea de conejillos de inoi; al estímulo de campo eléctrico con el tiempo (n = 3); La Figura 8, denominada en el Ejemplo A a continuación, es una gráfica que muestra el efecto de 10 µM del compuesto oe Ejemplo 8 sobre la contracción de la tráquea de conejillos de india a estímulo de campo eléctrico con ei tiempo (n = 3); La Figura 9, denominada en el Ejemplo B a cont;nuación, es. una gráfica que muestra el efecto del compuesto del Ejemplo 1 de I; presente invención contra la proliferación de células mononucleares humanas estimuladas a través de PHA, en donde cada punto representa la media de seis experimentos, y las líneas verticales, representan error estándar de la media.

Preparación 1: Síntesis de 2-cloro-6,7-dihidro-9.10-dimetoxi-4 H p:ri.t¡ido-f6,1 -alisoquinolin-4-ona (mostrado como (1) en ía Figur.. 11 Una mezcla de ácido 1-(3,4-dimetoxifenil)barbitúrico (70 g, 0.2 mmoles), preparado de acuerdo con el método descrito en B. Lal ^ otros, J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984), y oxicloruro de fósforo (300 ml, 3.22 moles) se llevó a reflujo durante 2.5 horas. El excesc de oxicloruro de fósforo se removió a través de destilación (20mmHg con calentamiento. Después de enfriar, el residuo se formó como un; lechada en 100 ml de dioxano y cautelosamente se agregó a una solución de 1 litro de hielo/agua vigorosamente agitada. Se agregó 1 litro de cloroformo y la mezcla resultante se basificó con un; solución al 30% de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó \ la fase acuosa además se extrajo con cloroformo (2x750 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1.5 litros de agua, s secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío par; dejar 90 gramos de un material gomoso. Esto se agitó en metano; durante algunos minutos, se filtró y se lavó con 200 ml de metanol éter dietílico (2x100 ml) y se secó al vacío a 40°C para producir ee compuesto del título como un sólido amarillo/naranja. 47 g, 62%.. (300 MHz, CDC!3) 2.96(2H, t, C(7)H2); 3.96(6H, s. 2xOCH3; 4.20(2H, t C(ß) H2); 6.61(1H, s, C(1) H); 6.76(1H, s, Ar-H); 7.10(1H, s, Ar-H).

Preparación 2: 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6-tr¡metififenilimino)-3,4,6,7 tetrahidro-2H-pirim¡do.6,1-a1¡soquinohn-4-ona (mostrada como (2) en la Fiqura 1) La 2-cloro-9,10-dimetoxi-6.7-dihidrO-4H-pirimido[6,1-a. isoquinolin-4-ona, preparada de acuerdo con la preparación 1, (38. í g, 0.13 moles) y 2,4,6-trimetilanilina (52.7 g, 0.39 moles) en 3 litros. de propan-2-ol se agitó y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se evaporo al vacío y el residuo se purifico a través cromatografía de columna sobre gel de sílice, euyendo con CH2CI3 MeOH, inicialmente 98 2, cambiando a 964 una vez que el productí empezó a eluirse de la columna El compuesto del titulo se obtuve con una ligera impureza (justo por arriba del producto en tic) Rendimiento 34 6 g, 67%) Preparación 3: 9,10-dimetoxi-2(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2 N ftal¡midoetil)-3, 4,6, 7 -tet rahidro -2H-pirimidof 6,1 -ali soquinolin-4-ona (mostrado como (3) en la Figura 1) Una mezcla de 9, 10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no i 3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona (la cual se preparó de acuerdo con la preparación 2) (60 0 g, 0 153 moles) carbonato de potasio (191 g, 1 38 moles), yoduro de sodio (137 g 092 moles) y N-(2-bromoet?l)ftal¡m?da (234 g, 0 92 moles) en 153C ml de 2-butanona se agitó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 días Después de enfriar a temperatura ambiente, I; mezcla se filtró y el filtrado se evaporó al vacío El residuo se trato con 1000 ml de metanol y el sólido se filtró, se lavó con metanol y se recpstalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto e' título como un sólido amarillo pálido en un '•endimiento de 40 0 g 46% La evaporación del licor madre y la cromatografía de columna del residuo sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH 95 5) proporcionar or más producto, 11 7 g, 13 5% Preparación 4: 9,10-dimetoxi-2-)2,4, 6 -trimetil fe nilim»no)-3-(2 aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pipmido_6,1-alisoquinolin-4-on.3 (mostrado como (4) en la Figura 1) Una mezcla de 9, 10-d¡metoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilim¡no)-3-(2- M-ftal¡m¡doetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,'|-3J?soquinoiin-4-ona (22.0 g, 0.039), preparada de acuerdo con la preparación 3, e hidrate de hidrazina (11.3 g, 0.195 moles) en 300 ml de cloroformo y 460 m de etanol se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno durante 1 •; horas. Se agregó más hidrato de hidrazina (2.9 g, 0 05 moles) y I; mezcla se agitó otras 4 horas. Después de enfriar en hielo/agua, e sólido se removió a través de filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y el material insoluble se removió a través filtración. El filtrado se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proveer el compuesto del título como un; espuma amarilla en un rendimiento de 16.2 g, 96%).

Eiemplo 1 9.10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-( carbamoi I -2-am i noetil ) -3.4.6.7 -tetra hid ro-2H-pi rim idof 6,1 -alisoquinolin-4-ona Se agregó gota a gota cianato de sodio (6.0 g, 0.092 moles) s<-100 ml de agua a una solución agitada de 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6 trimetilfenilamino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6 7-tetrahidro-2H-pir?m?do[6,1-a]isoquinolin-4-ona, preparada de acuerdo con la preparación ¿ anterior (20.0 g, 0.046 moles) en 600 ml de agua y 92 ml de 1N de HCl a 80°C. Después de agitar durante 2 horas a 80°C, ¡a mezcla se enfrió en un baño de hielo y se basificó con 2N de NaOH La mezcl; se extrajo con diclorometano (3x200 ml) y el extracto combinado se secó (MgSO ) y se evaporó al vacío. La espuma amarillo resultante-se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice-eluyendo con CH2CI2 / MeOH (97:3) y se tituló con éter para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo, 11.9 g, 54%.

P. f.: 234-236°C m/z: C26H_1N5O4 requiere M=477 se encontró (M + 1)=478 HPLC: Área (%) 99.50 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH3 KH2PO4 / CH3CN (60/40) FR (ml/min) 1.0 RT (min) 9.25 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.92 (1H, br s, NH), 2.06 (6H, s 3xCH3), 2.29 (3H, s, CH3), 2.92 (2H, t, CH2), 3.53 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H, t, CH2), 4.40 (2H, t CH2), 5.35 (2H, br s, NH2), 545 (1H, s, C = CH), 6 68 (1H s Ar-L 6.70 (1H, s, ArH, 6.69 (2H, s, 2xArH) Eiemplo 2: 9,10 -di metoxi -2 -(2, 4, 6 -trimeti Ifeni lim ino)-3-.N-( N' isopropilcarbamoil)-2-aminoetill-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidor6.1-a1isoquinolin-4 -o na Se agregó gota a gota isopropilisocianato (0 15 g, 1.77 mmoles) a una solución agitada de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(2-aminoet il)-3,4,6,7 -tetrahidro -2H-pirimido[6,1 -a]¡soquinolin-4-ona (preparada de acuerdo con la preparación '-anterior) (0.7 g, 1.61 mmoles) en 6 ml de tolueno a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. Después de 2 horas, la solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de cromatograf í; de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 97:3) y se tituló cor, éter para obtener un sólido blanquecino, 0.42 g, 50%.

P. f.: 181-182°C m/z: C29H37 5? requiere M = 519 se encontró l + 1) = 520 HPLC: Área (%) 94.99 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH3 KH2PO4 / CH3CN (40/60) FR (ml/min) 1.0 RT (min) 7.985 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 0.89 (3H. d, 2xCH3), 2.05 (6H, s 2xCH3), 2.29 (3H, s, CH3), 1.94 (1H, br s, NH), 2.90 (2H, t, CH2) 3.49 (2H, m, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H t, CH2), 5.02 (1H, br s, NH), 5.46 (1H, s: C = CH), 6.67 (1H, s, ArH) 6.69 (1H, s, ArH), 6.87 (2H, s, 2xArH).

Eiemplo 3: 9,10-dimetoxi-2-( 2, 4, 6-trimetilf enil imino)-3-rN-ri -(N' metil-2-nitroetenamina)1-2-aminoetin-3.4,6,7-tetrahidro-2-pirimido(6,1-a1-isoquinolin-4-ona Una mezcla de 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilamino)-3-(2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6.1-a]isoquinolin-4-ona preparada de acuerdo con la preparación 4 anterior (0.8 g, 1.B¿ mmoles) y N-metil-1-(metiltio)-2-nitroetenamida (0.30 g, 2.02 mmoles) en 20 ml de tolueno se agitó y se calentó a reflujo, baje. nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó ; través cromatografía de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH 97:3). El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarül; en un rendimiento de 0.61 g, 62%, el cual al titularse con étei produjo un sólido amarillo, 0.40 g, 41%.

P. f.: 126-130°C m/z: C28H34N6?5 requiere M = 534 se encontró (M + 1) = 535 HPLC: Área (%) 98.98 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH4 KH2PO4 / CH3CN (45/55) FR (ml/min) 1.0 RT (min) 6.635 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 2.07 (6H, s, 2xCH3), 2.29 (3H, s, CH3) 2.45 (3H, d, NHCH3), 2.92 (2H, t, CH2), 3.65 (2H, m, CH2), 3.77 (3H s, OCH3), 3.90 (3H, s, OCH3), 4.08 (2H, t, CH2); 4.32 (2H, m, CH2) 5.46 (1H, s, =CH), 6.51 (1H, s, CHNO2), 6.70 (2H, s, 2xArH), 6.90 (2H, s, 2xArH = , 8.78 (1H, m, NH), 10.35 (1H, rn, NH).

Eiemplo 4: 9.10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-rN-.1 -(N' isopropil-2-nitroetenamina)1-2-aminoetil1-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-pirimido T6.1 -al -isoquinolin -4 -ona 1 ,1-bis(metiltio)-2-nitroeti!eno (5.3 g. 32.2 mmoles) y 9,10 dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilímino)-3-(2-am¡noetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido(6, 1 -]-isoquinolin-4-ona, preparada de acuerdo con la preparación 4 anterior (1.4 g, 3.22 mmoles) en 20 ml de tolueno se agitó y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de cromatograíí; de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 99:1). Esto produjo un compuesto intermediario (mostrado como compuesto A más. adelante) como un aceite que se hizo sólido de color beige clare-después de la titulación con éter. Rendimiento 0.95 g, 53%. Se agregaron 5 ml de isopropilamina a una solución agitada de (A) (0.7 g, 1.27 mmoles) en 10 ml de diclorometano y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 20 horas. Después de enfriar, la solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de-cromatografía de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 98:2) El compuesto del título (mostrado como compuesto B más adelante) se obtuvo como una espuma en un rendimiento de 0.64 g, 89%). Esto se convirtió en un sólido amarillo pálido (0.38 g) después de I; titulación con éter.

P. f.: 144-146°C m/z: C3oH38N6?5 requiere M = 562 se encontró (M + 1) = 563 HPLC: Área (%) 97.57 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH4 KH2PO4 / CH3CN (40/60) FR (ml/min) 1.0 RT (min) 9.028 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 0.87 (6H, d, CH(CH3)2), 2.05 (6H, s 2xCH3), 2.29 (3H, s, CH3), 2.93 (2H, m, CH2), 3.48 (1H, m, CH(CH:)2 3.68 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.09 (2H t, CH2), 4.34 (2H, m, CH2), 5.48 (1H, s, C = CH), 6.68 (1H, s, CHNC-2) 6.69 (2H, s, 2xArH), 6.90 (2H, s, 2xArH), 7.04 (1H, d, NH), 10.7.-(1H, m, NH).

Ejemplo 5: 9,10-dimetiletoxi-2-(2,4,6-trimetilfe?nil¡m¡no)-3-rN-f1 (N',N'-dimetil-2-nitroetenamina)1-2-aminoetil1-3,4,6,7-tetrahidro- 2H-pir¡midor6,1-a1-isoquinolin-4-ona Una solución del compuesto A, mostrado en el Ejemplo anterior, (1.0 g, 1.81 mmoles) y dietilamina (33% en EtOH, 5 0 ml, 28 mmoles) en 10 ml de diclorometano se agitó a 35°C, bajo nitrógeno durante 18 horas. La solución después se evaporo al vacío y e¡ residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 97:3) para obtener el compuesto del título como un; espuma de color amarillo en un rendimiento de 0.73 g, 73%. Esto se convirtió en un sólido amarillo pálido (0.60 g) después de I; titulación con éter.

P. f.: 187-189°C m/z: C29H36N6O5 requiere M = 548 se encontró (M+ 1 ) = 549 HPLC: Área (%) 97.89 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP pH4 KH2PO4 / CH3CN (45/55) FR (ml/mm) 1 O RT (min) 6 768 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3) d 2 02 (6H, s, 2xCH3), 2 28 (3H, s, CH3) 2 95 (2H, m, CH2), 2 95 (6H, s, N(CH3)2), 3 78 (3H, s, OCH3), 3 31 (2H, t, CH2), 3 90 (3H, s, OCH3), 4 05 (2H t, CH2), 4 55 (2H, t, CH2) 5,43 (1H, s, C = CH), 647 (1H, s, ArH), 6 67 (1H, s CHNO2), 6 70 (1H, s, ArH), 6 89 (2H, s, 2xArH), 9 35 (1H, m, NH) Eiemplo 6: 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trímetilfenilimino)-3-fN-( ' fenilcarbamoil)-2-aminoetip-3,4.6.7-tetrahidro-2H-pirimid?-6,1-alisoquinolin-2-ona Se agregó feni socianato (0 16 g, 1 38 mmoles) gota a gota ; una solución agitada de 9, 10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no) 3(2-am?noet?l)-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona, preparada de acuerdo con la preparación 4 anterior (0.6 g, 1.3í mmoles) en 5 ml de tolueno a temperatura ambiente, bajo nitrógeno Después de 1 hora, el solvente se evaporó al vacío y el residuo s purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeOH, 95:5). Después de la titulación con éter, e compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido, 0.51 g, 80%.

P. f.: 116-118°C m/z: C3_H33N5O4 requiere M = 553 se encontró (M + 1) = 554 HPLC: Área (%) 98.80 Columna ODS (150 x 4.6 mm) MP 0.02M KH2PO4 / CH3CN (43/58) FR (ml/min) 0.8 RT (min) 10.622 Detección 254 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 2.05 (6H, s, 2xCH3), 2.30 (3H, s, CH3) 2.92 (2H, t, CH2), 3.67 (2H, m, CH2), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s OCH3), 4.06 (2H, t, CH2), 4.47 (2H, t, CH2), 5.51 (1H, s, C = CH), 5.60 (1H, s, br, NH), 6.69 (1H, s, ArH), 6.72 (1H, s, ArH), 6.89 (2H, s 2xArH), 6.90-7.23 (5H, m, 5xArH), 7.62 (1H, br, s, NH).

Eiemplo 9,10-dimetoxi-3-r2-guanidinoetip2-(2,4,6 trimetil fe nilimino)-3, 4,6,7 -tetrahidro-2H-piri imi dor6,1-alisoquinolin-4-ona 1,3-Di-(ter-butoxicarbonil)tiourea (1) Se lavó hidruro de sodio (50% en aceite, 4.7 g, 0.117 moles; con éter de petróleo para remover el aceite, después se agregó er porciones a una solución agitada de tiourea (2.0 g, 0.026 moles) er 400 ml de tetrahidrofurano a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de volver a enfriar a 0°C, se agregó gota a gota dicarbonato de di-ter-butilo (16.1 g, 0.0585 moles) er 100 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó durante 30 minutos ; 0°C. Después de 2 horas más a temperatura ambiente, la reacción se extinguió a través de la adición gota a gota de 40 ml de bicarbonato de sodio saturado y se vació en un litro de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml) y el extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El sólido residual se tituló con éter de petróleo, se removió a través de filtración y se secó al vacío. El compuesto del título (4.3 g, 60%) se obtuvo como un sólido blanquecino. P. f. 124-127°C. 3-TN -(N',N'-di -te r-bu toxicarbonil)-2-guanidinoe1: ¡11-9, 10-dime toxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidoí6,1-alisoquinolin-4-ona (3) Se agregó gota a gota yoduro de 1 -metil-2-cioropindinio (0.77 g, 3.03 mmoles) en 4 ml de N, N-dimetilformamida a una mezcle agitada de N,N'-dí-(ter-butoxicarbonil)tiourea (0.84 g, 3.03 mmoles) 3-(2-aminoetil)-9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenili ino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6, 1 -a]isoquinoiin-4-ona (2) (1.1 g, 2.52 mmoles) y trietilamina (0.56 g, 5.57 mmoles) en 8 ml de N N-dimetílformamida. Después de 18 horas, la reacción se extinguió a través de la adición de 40 ml de agua y se extrajo con acetato de-etilo (3x25 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secc (MgSO4) y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (éter depetróleo/acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título (1.05 g, 61 % ) como una espuma amarilla. M/z [ES]+ 677. 9,10-dimetox¡-3-r2-quan¡dinoetill-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6.7-tetrahidro-2H-pirimido.6,1-a1isoquinolin-4-ona Se agregó ácido trifluoroacético (0.35 g, 3.1 mmoles) a un; solución agitada de 3 (0.95 g, 1.4 mmoles) en 5 ml de diclorometano a temperatura ambiente Después de 3 horas, se agrego más de 0 3: g de ácido tpfluoroacético y la mezcla se agitó durante 16 hoias más El solvente después se evaporó al vacio y el residuo se trat: con 20 ml de diclorometano y se basificó a un pH de 10 cor bicarbonato de sodio saturado La fase orgánica se separó, se secc (MgSO ) y se evaporó al vacío El aceite residual se purificó a t avés de cromatografía de columna sobre gel de sílice (CH2CI2 / MeCiH 98 2 ? 90'10 para obtener el compuesto del título, después de I. titulación con éter dietílico, como un sólido blanquecino, 0 27 g 40%. P. f.: 226-228°C m/z: C26H32N6O3 requiere M = 476 se encontró m/z[ES] = 477 HPLC: Área (%) 98.73 Columna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4 6 mm) MP 0 1% CF3CO2H / CH3CN (graaiente 90%ac?25%ac en 2: min) RT (min) 11.413 FR (ml/rnin) 0 8 Detección 250 nm ? NMR (250 MHz, CDCI3, 70°C) d 2 03 (6H, s, 2xCH3), 2 26 (3H, s CH3), 2 95 (2H, t, CH3), 357 (2Hm m, CH2), 367 (3H, s, OCH3), 3 85 (3H, s, OCH3), 3 98 (2H, t, CH2), 4 33 (2H, t, CH2), 540 (1H, s C = CH), 6.73 (1H, s, ArH), 6.91 (2H, s, 2xArH), 6 98 (1H, s, AM) 725 (2H, br s, NH2), 7.73 (1H, m, NH) La 1H NMR se corrió a 70°C para obtener une mejcr resoluciói ya que algunas de las señales fueron pobremente resueltas temperatura ambiente.

Eiemplo 8: 9.10-dimetoxi-3-rN-(N'-nitro)-2-cjiuan idinoetill-2-(2,4.6 trimetilfen¡limino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirirniclo.6,1-alisoquinolin-4-ona 2-metil-1 -nitro-2-isotiourea (1) Se agregó sulfato de S-metilisotiouronio (3.0 g, 10.8 inmoles' en porciones a una mezcla agitada de 3 ml de ácido nítrico fumante y 9 ml de ácido sulfúrico concentrado a -10 a +5°C. Después de agitar durante 30 minutos más a 5°C. La solución se vació sobre 120 g de hielo con agitación. El sólido blanco se removió a través defiltración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 2-metil-1-nitro-2-isotiourea (2.0 g, 69%). 9.10-d¡metoxi-3-.N-(N'-n¡tro)-2-guanidinoet¡p-2-(2,4,6-trimetil-fenilim¡no)-3,4.6,7-tetrahidro-2H-piri idor6,1-a1isoquinolin-4-or?a Se agregó 2-metil-1-nitro-2-isotiourea (0.405 g, 3.0 mmoles) ; una solución agitada de 3-(2-aminoetil)-9, 10-dimetox¡-2-(2,4,6-trimetil fe nilimino)-3, 4,6, 7 -tetrah¡dro-2H-pirimido[6,1-a]isoqu¡nolin-¿-ona (1.29 g, 3.0 mmoles) en 12 ml de etanol y se calentó a 703C durante 30 minutos. El solvente después se evaporó al vacío y e¡ residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre ge de sílice [CH2CI2 / MeOH, (97:3)] para obtener si compuesto ce título como un sólido amarillo pálido (0.76 g, 40%,).

P. f.: 253-256°C m/z: C26H31N7?5 requiere M = 521 se encontró m/z [ES] + = 522 HPLC: Área (%) 99.44 Columna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4.6 mm) MP 0.1% CF3CO2H / CH3CN (gradiente 90%ac?25%ac sobre 25 min) RT (min) 16.842 FR (ml/min) 1.0 Detección 250 nm ? NMR (250 MHz, d6-DMSÜ, 70°C): d 2.02 (6H, s, 2xCH3), 225 (3H s, CH3), 294 (2H, t, CH2), 3.63 (2H, m, CH2), 366 (3H, s, OCH3), 3.8 (3H, s, OCH3), 3.96 (2H, t, CH2), 4.37 (2H. t, CH2), 538 (1H, s C = CH), 6.72 (1H, s, ArH), 6.88 (2H, s, 2xArH), 6.96 (1H, s, ArH) 7.89 (1H, br s, NH). La 1H NMR se operó a 70°C para obtener una mejor resolución ya que algunas de las señales fueron pobremente resultas ; temperatura ambiente.

HNOj 1 Ejemplo 9j 3-.N-(N'-ciclohexilcarbamoil)-2-aminoetip-9, 0-dimetoxi-2-(214,5-trimetil-fenilimino-3,4.6,7-tet?ra idro-2H-pirimidof6,1-a]isoquinolin-4-ona Se agregó gota a gota ciclohexil isocianato (0 38 g, 3.0-^ mmoles en 2 ml de tolueno a una solución agitada ce 3-(2-am?noet?l) 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimet¡lfenilimino)-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-pírimido[6, 1-a]isoquinolín-4-ona (1.2 g, 2.76 mmoles) en 8 ml detolueno a temperatura ambiente, bajo nitrógeno Después de agitai durante 16 horas, las solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice-[díclorometano/metanol (97:3)]. El producto se tituló con éter par; obtener el compuesto del título (0.61 g, 40%) como un sólido amapilo pálido.

P. f.: 120-122°C m/z: C32H41N5?4 requiere M = 559 se encontró m/z [ES + ] = 560 HPLC: Área (%) 98.59 Columna ODS LUNA 3uC18(2) MP 0.1 M NH4OAc/CH3CN (40/60) RT (min) 9.145 FR (ml/min) 0.7 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 0.7-1.8 (11H, m, ciclohexil), 2.05 (6H s, 2xCH3), 2.27 (3H, s, CH3), 2.93 (2H, t, CH2), 3.49 (2H, m, CH2) 3.78 (3H, s, OCH3), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.05 (2H, t, CH2), 4.37 (2H t, CH2), 5.49 (1H, s, C = CH), 5.90 (1H, br s, NH), 6.69 (1H, s, ArH) 6.70 (1H, s, ArH), 6.90 (2H, s, 2xArH).

Eiemplo 10: 3-(N-carbamoil-2-aminoel:il)-9,10-dimetoxi-2-(2 metilfenilimino)-3,4.6,7-tetrahidro-2H-pirimidor6,1-a1isoquinolifi- 4-ona 9,10-dimetox¡-2-(2-metilfenilim¡no)-3,4,6.7-tetrahidro-2H-pirimido [6,1 -alisoquinolin-4-ona (1) Se suspendieron 2-metilanilina (5.44 ml, 51 mmoles) y 2-cloro 9, 10-dimetoxi-6,7-dihidro-4H-pirimido[6, 1 -a]isoquinolin-4-ona (5 g, 17 mmoles) en 400 ml de propan-2-ol y se calentó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 24 horas. Después de enfriar a Lemperatur; ambiente, la solución se concentró al vació y el residuo se purificó ; través de cromatografía de columna de vaporización instantánea [diclorometano/metanol (98:2 - 96:4)] para proveer el compuesto de título (6.2 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo/naranja. 9.10-dimetoxi-2-(2-metilfen¡limino)-3-(N-ftalimidoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidof611-a1isoquinoiin-4-ona (2) Una mezcla de isoquinolina 1 (6.2 g, 17 mmoles), carbonato depotasio (21.1 g, 153 mmoles), yoduro de sodio (15.3 g, 102 mmoles; y N-(2-bromoetil)ftalimida (25.0 g, 102 mmoles) en 170 ml de 2 butanona se agitó a reflujo, bajo nitrógeno, durante 7 días. Después, de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con 150 ml de metanol. El filtrado se concentró al vacío y ei residuo resultante se trató con 100 ml de metanol y el sólido se filtró y se lavó con metanol. Este sólido se lavó con éter para dar el compuesto del título (2.67 g, 30%) como un sólido amarillo pálido. 3-(2-aminoetil)-9,10-dimetoxi-2-(2-metilfenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido.6,1-a1isoquinoíin-4-ona (3) Una mezcla de ftalimida 2 (266 g, 4 96 mmoles) sr monohidrato de hidrazina (1.24 g, 24 8 mmoles) en 35 ml de cloroformo y 60 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno durante 18 horas. Se agregó más hidrato de hidrazuí; (0.25 g, 5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 horas más Después de enfriar a 0°C en un baño de hielo/agua, el hielo se removió a través de filtración, el residuo se lavó con poco cloroforme frío y el filtrado se concentró al vacío. Este residuo se recogió er diclorometano y el material insoluble se removió a través de filtración. El filtrado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró ai vacío para proveer el compuesto del título (2.05 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma amarilla. 3-( -Carbamoil -2 -a mino et¡l)-9,10-dimetox¡-2~( 2-metil fe nilamino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidor6.1a1isoquinolin-4-ona Se agregó gota a gota cianato de sodio (0.64 g, 9.8 mmoles) en 13 ml de agua a una solución agitada de amina 3 (2 g, 4.9 mmoles en 63 ml de agua y 1M HCl (9.8 ml) a dO'C. Después de agitai durante 3 horas a 80°C, la mezcla se enfrió y se basificó con 2 M de NaOH. La mezcla se extrajo con CH2CI2 hasta que no más producto permaneció en la fase orgánica. Las fases orgánicas se combinaron se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron al vacío. Ei residuo se purificó mediante cromatografía de columna [diclorometano/metanol (97:3)] y el producto se tituló con éter par.; proveer el compuesto del título (1.0 g, 45%) como un sólido amarnle pálido.

P. f.: 236-238°C m/z: C24H27N5O requiere M = 449 se encontró (M + 1) = 450 HPLC: Área (%) 100 Columna ODS LUNA (150 4.6 mm) MP pH3 KH2PO4 / CH3CN gradiente 90%ac?50%ac sobre 25 min) FR (ml/min) 1.0 RT (min) 14.284 min Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, d6~DMS): d 2.80 (3H, s, CH3), 2.89 (2H, t, CH2) 3.60 (3H, s, OMe), 3.79 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, t, CH2), 4.14 (2H t CH2), 5.44 (2H, br s, NH2), 5.64 (1H, s, vinílico H), 6.07 (1H, t, NH) 6.71 (1H, s, ArH), 6.73 (1H, d, ArH), 6.92 (1H, t, ArH, 6.95 (1H, s ArH), 7.13 (1H, t, ArH), 7.19 (1H, d, ArH).

NB. El espectro de NMR de protón anterior no muestra el desplazamiento químico para un grupo CH2, ya que se cree que esta señal es obscurecida por la señal de agua presente en d6-DMSO a 3.31-3.35.

Eiemplo 11: 3-(N-carbamoil-2-am¡noetil)-2-(2,6-diisopropilfer?il imino)-9, 10-dimetoxi-3, 4, 6,7- tetrahidr o -2H-pirimido.6,1-alisoquinolin-4-ona 2-( 2, 6 -di isopropilf en i lim ino)-9,10-d i met oxi -3, 4, 6, 7 -te tra hid ro-2H -pirimido-r6,1-a1isoquinolin-4-ona (1) Se suspendieron 2,6-diisopropilanilina (9.62 ml, 51 mmoles) y 2-cloro-9,10-dimetoxi-6,7-dihidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (5 g, 17 mmoles) en 400 ml de propan-2-ol y se calentaron a reflujo bajo nitrógeno, durante 4 días. Después de enfriar a temperatur; ambiente, la solución se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización ¡nstantárea [diclorometano/metanol (98:2 - 96:4)] para proveer el compuesto de, título (5.8 g, 79%) como un sólido amarillo/naranja. 2-(2,6-diisopropilfenilimino)-9.10-dimetoxi-3-(IV-ftalim¡doetil)-3,4,6.7-tetrahidro-2H-pirimidor6,1 -alisoquinolin-4-ona (2) Una mezcla de isoquinolina 1 (5.3 g, 13.4 mmoles), carbonato de potasio (16 7 g, 121 mmoles), yoduro de sodio (12 1 g 3. mmoles) y N-(2-bromoet?l)ftal?m?da (25 9 g, 80 mmoles) en 150 ml de 2-butanona se llevó a reflujo, bajo nitrógeno durante 5 1/2 días Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y e residuo se lavó con 150 ml de metanol El filtrado se concentró a vacío y el residuo resultante se trató con 100 mi de rnetanol y e sólido se filtró y se lavó concienzudamente con metanol El solide resultante se secó para dar el compuesto del título (4 9 g, 60% como un sólido amarillo pálido 3-(2-aminoetil)-2-(2,6-diisopropilfenilimino)-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrah¡dro-2H-p¡rimidof6,1-a1¡soquinolin-4-ona (2) Una mezcla de ftahmida 2 y monohidrato de hidrazina (4.9 g 8.08 mmoles) en 70 ml de cloroformo y 105 rnl de etanol se agito ;, temperatura ambiente, bajo nitrógeno durante 18 oras Se agreg-ó más hidrato de hidrazina (0.5 g, 10 mmoles) y la mezcla se agite durante 3 horas más. Después de enfriar a 0°C en un baño de-hielo/agua, el sólido se removió a través de liltración, ei residuo se lavó con poco cloroformo frío y el filtrado se concentró al vacío Este residuo se recogió en diclorometano y el material insoluble se-removió mediante filtración. El filtrado se secó (MgSO4), se filtro ) se concentró al vacío para proveer el compuesto del título (3.24 g 84%) como una espuma amarilla. 3-(N-carbamoil-2 -aminoetil)-2-(2,6-diiso ropil fe nilimino)-9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidor6,1-a1isoquinolin-4-ona Se agregó gota a gota cianato de sodio (0.87 g, 13.4 mmoles en 20 ml de agua a una solución agit da de la amina 3 (3.2 g, ß.? mmoles) en 100 ml de agua y 1 M HCL (13.4 rnl) a 80°C. Después de agitar durante 24 horas a 80°C, la mezcla se enfrió y se basificó ce 2 M NaOH. La mezcla se extrajo con CH2CI2 hasta que no más producto permaneció en la fase orgánica. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y ee concentraron a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de column; [diclorometano/metanol (97:3)] y el producto aislado se recogió er una mezcla de diclorometano y éter, cuya concentración proporcicn'ó el compuesto del título (0.6 g, 17%) como una espuma amarillo pálido.

P. f.: 213-215°C m/z: C29H37N5O4 requiere M = 519, se encontró (M + 1) = 520 HPLC: Área (%) 97.59% Columna ODS LUNA (150 x 4.6 mm) MP pH3 KH2PO4 / CH3CN (gradiente 90%ac?50%ac sobre 25 mín) FR (ml/min) 1.0 mlmin"1 RT (min) 10.723 min Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, DMSO) 1 07 (12H, dd, 4 CH3), 82-2 94 (4H m CH2 y 2 CH(CH3)2, 3 55 (3H, s OMe), 3 78 (3H, s, OMe), 3 91 (2H t CH2), 4 17 (2H, t CH2) 5 32 (1H, s, vinílico H), 545 t,2H, br s, NH2) 6 13 (1H, t, NH), 6 56 (1H, s, ArH), 6 95 (1H, s ArH), 7 00 (1H, m ArH), 7 10 (1H, s, ArH), 7 12 (1H, br s, ArH) NB El espectro de NMR de protón anterior no muestra e desplazamiento químico CH2 ya que se cree que esta señal es obscurecida por la señal de agua presente en d6-DMSO a 3 30-3 32.

Ejemplo 12: 3-(N-Carbamoil-4-aminobutil)-9,10-dimetoxi-2-(2,416 trimetilfenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirin?idof6,1 -al isoquinolin-4-ona 9,10-dimetoxi-3-(4-N-ftalimidobutil)-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3,4,6, 7-tetra h id ro-2H-pi rim i do.6, 1-al isoqu ¡nol i n-4-o na (1 ) Una mezcla de 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimet?lfenil?m¡no)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ona (4.0 g, 10. i mmoles), N-(4-bromobutil)ftalim¡da (8.6 g, 30.6 mmoles) carbonate de potasio (12.7 g, 91.8 mmoles) y yoduro de sodio (4.6 g, 30.0 mmoles) en 100 ml de 2-butanona se agitó a reflujo, bajo nitrógenc-durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solide- se removió a través de filtración y el filtrado se evaporó al vacío E sólido residual se purificó a través ce cromatografía de column; sobre gel de sílice [éter de petróleo/acetato de et lo (2 1)-(1 1)] E compuesto del título /1 45 g, 24%) se obtuvo como un sóhdc amarillo 3-(4-aminobutM)-9,10-dimetoxi-2-( 2,4, 6-trimetilf emilimino)-3,4,6, -tetrah¡dro-2H-pirimidor6,1-a1¡soquinolin-4-ona (2) Una solución de 1 (1 4 g, 2 36 mmoles) en 30 ml de etanol y 20 ml de cloroformo se trató con hidrato de hidrazina (042 g, 7 00 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno Después de 18 horas, se agregaron 0.42 g más de hidrato de hidrazina y se agitó durante 5 horas más. La mezcla de reacción después se enfilo a 0°C y el sólido se removió a través de filtración El filtrado se secó (MgSO ) y se evaporó al vacio para obtener el compuesto del titule (1 0 g, 92%) como un sólido amarillo 3-(N-carbamoil-4-aminobutil)-9,10-d¡metox¡-2-(2,4,6-trietilfenilimino)-3,4,6.7-tetrahidro-2H-pirimiido_6,1 -alisoquinolin-4-ona Se agregó cota a gota cianato de sodio (0 28 g, 4 32 mmoles en 6 ml de agua a una solución agitada de 2 (1 0 g, 2.16 mmoles) er 30 ml de agua y 4 3 ml de 1 N de HCl a 80°C Después de 2 horas a 80°C, la mezcla se enfrió y se extrajo con diclorometano (3x20 ml) ) el extracto se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sil ce [diclorometano/metanol (97:3)] para obtener el compuesto del titule (0.70 g, 64%) como un sólido amarillo.

P. f.: 234-235°C m/z: C28H35N5O requiere M = 505 se encontró m/z [ES + ] = 506 HPLC: Área (%) 98.94 Columna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4.6 mm) MP 0.02M KH2PO4 / CH3CN (gradiente 90%ac?50%ac sobre 25 min) RT (min) 17.201 FR (ml/min) 1.0 Detección 250 nm ? NMR (300 MHz, CDCI3): d 1.64 (2H, m, CH2), 1.90 (2H, m, CH2) 2.07 (6H, s, 2xCH3), 2.26 (3H, s, CH3), 2.92 (2H, í, CH2), 3.30 (2H m, CH2), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.06 (2H, t, Cr-2) 4.27 (4H, m, CH2 + NH2), 5.44 (1H, s, C = CH), d.65 (1H, s. ArH), 6.5/ (1H, s, ArH), 6.89 (2H, s, 2xArH).

H2NNH2.H20 Ejemplo 13: 3-rN-(N'-ciano-N"-metin-2-quan¡dinetiM-9, l 0 d¡metoxi-2-r2,416-tr¡metil-fenil¡m¡no)-3.4,6,7-tettrah¡dro-2H-pirimido .6,1 -al isoquinolin -4 -ona 3-rN-(N'-ciano-S-metil)-2-¡sotioureidoet¡p-9,10-dimetox¡-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimidor6.1 -alisoquinolin-4-ona (1) Se agregó N-cianoditiominocarbonato (7.45 g, 46.1 mmoles) a una solución de 3-(2-aminoetil)-9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6 trimetilfenílam¡no)-3,4, 6, 7-tetrahidro-2H-pirimido[6, 1-a] isoqu ¡noli n-4-ona (2.0 g, 4.61 mmoles) en 50 ml de tolueno y se agitó a 90°C bajo nitrógeno. Después de 2 horas, el solvente se evaporó al vacío y e residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre ce de sílice [diclorometano/metanol (100:0)-(95:5)]. El compuesto ce título (2.30 g, 94%) se obtuvo como un sólido amarillo 3-TN -(N'-ciano-N"-metip-2- uan idin oetip-9,10-clirn etoxi-2-( 2,4,6-trimeril-fenilimino)-3,4,6,7-(tetrahidro-2H-pirim¡dof6,1-alisoguinolin-4-ona Una solución de 1 (2.0 g, 3.76 mmo es) en 30 ml de-díclorometano se trató con 2 M de metilamins/THF (9.4 ml, 1 ß . S mmoles) y se agitó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 16 horas, se agregaron 9.4 ml más de 2 M de metilamina/THF, seguido por 2 porciones adicionales de 9.4 ml de 2 M de metilamina/THF ; intervalos de 2 horas. Después de 24 horas a reflujo, la reacción se enfrió y se evaporó al residuo. El residuo se purificó a través de-cromatografía de columna sobre gel de sílice [diclorometano/metano: (98:2)] para obtener, después de la titulación con éter, el compuestc-del título (1.20 g, 62%) como un sólido amarillo pálido.

P. f.: 223-224°C m/z: C28H33N7?3 requiere M = 515 se encontró m/z [ES + ] = 516 HPLC: Área (%) 100 Columna ODS LUNA 3uC18(2) (100 x 4.6 mm) MP 0.02M KH2PO4 / CH3CN (gradiente 90%ac?50%ac sobre sobre 25 min) RT (min) 17.838 FR (ml/min) 1.0 Detección 250 nm ? NMR (250 MHz, CDCI3): d 1.99 (6H, s, 2xCH3), 2.22 (3H, s, CH3) 2.43 (3H, d, NHCH3), 2.86 (2H, t, CH2), 3.52 (2H, m, CH2), 3.59 (3H s, OCH3), 3.83 (3H, s, OCH3), 4.02 (2H, t, CH2). 4.28 (2H, m, CH2) 5.39 (1H, s, C = CH), 6.61 (1H, s, ArH), 6.63 (1H, s, ArH), 6.82 (2H, s 2xArH).

MeNH, La utilidad farmacológica de los compuestos de la presente-invención ha sido demostrada en estudios utilizando compuestos, previamente sintetizados a partir de los ejemplos anteriores. Los. resultados que se presentan a continuación sirven para ilustrar I; aplicación genérica de los compuestos de la p-esente invención Eiemplo A: Eficacia de un compuesto de la invención contra I; contracción inducida eléctricamente de la tráquea aislada de conejillos de india La eficacia de los compuestos de ios Ejemplos 1 8 9 10, 11 , 13 fue probada contra contracción irducida eléctricamente de \-tráquea aislada de conejillos de india Los resultados demuestra-que los compuestos de la presente invención inhiben las respues.as contráctiles con una larga duración de acción Método Se realizó superfusión de anillos traqueales de conejillos de india de acuerdo con un método previamente descrito (Coleman _ otros, 1996, Pulmonary Pharmacology, 9, 107-117) En resumen, se cortaron preparaciones traqueales de conejillos de india en anillos después de abrieron seccionando el anillo opuesto al músculo liso \, se suspendieron entre dos electrodos de platino bajo una tensión de 1 g Los tejidos se superfundieron a una velocidad de 325 ml/minuto en una solución de Krebs-Henseleit a 37°C conteniendo el inhibidoi de ciclooxigenasa, se hizo bubujear indometazina (5 µM) con 95% de 02 y 5% de CO2 Las preparaciones traqueales se dejaron equihbrai durante 40 minutos antes de comenzar el estímulo electrice suministrado con un tren de 10 segundos de pulsos de ond; cuadrada a 3 Hz, duración de 0 1 ms y 20 V (aproximadamente 400 mAmps) generados cada 100 segundos a través de un estimulador di onda cuadrada fisiológica. El compuesto del Ejemplo 1 fue disuelto en DMSO contemende Tween 80 (10%) y 0.01 M de agua destilada, los cuales después se agregaron al baño de órgano para dar una concentración final de 1 ( µM. Los otros compuestos se prepararon en DMSO y se diluyeron s-la solución de Krebs-Henseleit, lo cual produjo una concentración de supe rfu ción final de 0.05% de DMSO, y se superfundió a un; velocidad de 0.3 ml/minuto, las respuestas contráctiles al estimule de campo eléctrico se registraron en una computadora Macintos-utilizando el software.

Resultados El vehículo, DMSO, falló para inhibir significativamente I; respuesta contráctil al estímulo de campo eléctrico (Figura 2) Los resultados para los compuestos se muestran en las Figuras: 3 par; el compuesto del Ejemplo 1; 4 para el compuesto del Ejemplo 9, Jipara el compuesto del Ejemplo 10; 6 para el compuesto del Ejemolo 11; 7 para el compuesto del Ejemplo 13; y 8 para el compuesto ce' Ejemplo 8. Los compuestos ocasionaron una completa inhibición de I .i respuesta contráctil al estímulo de campo eléctrico y el efecto se mantuvo durante más de 2-4 horas.

Ejemplo B: Eficacia del compuesto de la invención contra I. proliferación de células mononucleares humanas estimuladas z través de PHA El efecto del compuesto del Ejemplo 1, 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6 trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6.1 -a]isoquinolin-4-ona, contra la proüíeraci?n de células mononucleares humanas estimuladas a través de PHA, fue-investigado. La proliferación fue significativamente inhibida por ei compuesto, indicando que posea actividad anti-ínflamatoria. E resultado que se presenta a continuación sirve para ¡lustrar I; aplicación genérica de los compuestos novedosos de la presente invención.

Método Se realizó flebotomía en voluntarios saludables normales y se recogieron 25 ml de sangre. Las células mononucleares se separaror y se purificaron de acuerdo con el método de Banner y otros, (Barner y otros, Br. J. Pharmacol. 116 3169-3174 (1995)). Se estimularon las. células mononucleares periféricas humanas (100,000 por cavidad' durante 24 horas con fitohemaglutinina (PHA, 2 µg/ml) en ausencia o presencia del Ejemplo 1 (0.001-100 µM) a 37°C en una atmósfera de-95% de aire, 5% de CO2. Veinticuatro horas más tarde, se agregó [3H]-timidina (0.1 µCí) a cada cavidad y las células se incubaior durante un período de 24 horas más. Después, las células se cosecharon sobre filtros de fibra de vidrio utilizando un cosechado! de célula (ICN Fiow, Buckinghamshire) y se contaron en un contadcn de cintilación.

Resultados El compuesto bajo prueba ocasionó una inhibición dependiente de concentración de la proliferación de células mononucleare- humanas estimuladas con PHA (número de experimento es 6, Figur.; 8). Los valores de IC50 y los límites de un 95% de confidencia pare; estos compuestos se indican en el Cuadro 1. El resultado también se muestra en la gráfica de la Figura 8.

CUADRO 1 Valor de ICfin para el compuesto del Eiemplo 1 contra proliferación de células mononucleares humanas estimuladas cor PHA Eiemplo C: Inhibición de isozimas de fosfodiesterasa (PDE) tipo ó El compuesto del Ejemplo 1, 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6- trimetoxifenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetíl)-3,4,6,7-tetrahidro- 2H-pirimido[6, 1 -a]isoquinolin-4-ona, ha mostrado ser un pótente- inhibidor de isoenzimas de fosfodiesterasa (PDE) tipo 3 y 4. Los. valores de IC50 se muestran a continuación.

Rolipram es un inhibidor conocido de PDE4 y Cilostamida es u inhibidor conocido de PDE3. ND - No determinado.

Ejemp lo D : Efect o del compuesto del E i e m p I o 1. 9.10- d metoxi -2 (2,4.6- tr metilfeni limino) -3-(N-carb am il -2- aminoetil)-3 4 ,6,7- tetrah idro- 2H-pir mido_6. 1 -alisoqu inoE in -4 -ona, sobre iberaci ón de TNF-a inducida por LPS de monocitos humanos IC50 (nM) Compuesto del Ejemplo 1 7.5 n = 6 CDP 840 (inhibidor de PDE4) 92 n = 6 Siguazodan (inhibidor de PDE3) >100 µM Ejemplo E: pruebas in vivo 1.- El compuesto del Ejemplo 1, 9, 10-dimetoxi-2-(2,4,6- trimetoxifenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)3,4,6,7-tetrah?dro-2H- pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona, se probó en un modelo de broncoespasmo inducido por histamina. Se expusieron conejillos de india concientes a un compuesto en polvo seco (micronizado). E fármaco se mezcló con lactosa de manera que la concentración final fue de 0.25, 2.5 y 25%. A varios tiempos después de la exposición a fármaco, los animales fueron anestesiados y atacados con dosis variables de histamina. Se registraron la resistencia de via aere; total y la presión sanguínea arterial media Las exposición al polvo seco (2.5 y 25%) proporcionó un= protección importante contra broncoespasmo inducido por histamm;-durante un período de 5.5 horas y redujo la presión media sanguíre; durante este período. 2.- La administración intravenosa del compuesto (1 a 100 µg/kg) ; conejillos de india anestesiados con uretano produjo una reduce ón dependiente de dosis en la presión sanguínea arterial media. Ei compuesto se disolvió en DMSO, después se diluyó con sai na (existió una evidencia de que el compuesto salió de la solución). 3.- En un modelo de eosinofília inducida por antígeno en la ovalbúmina sensibilizada del conejillo de india, el compuesto (10 mg/kg) se administró oralmente 1 hora antes del ataque co" antígeno, y significativamente inhibió el reclutamiento de eosinófilos-en los pulmones después del ataque con antígeno (aerosol) e¡-conejillos de india sensibilizado. La exposición al polvo seco (25%) 1.5 horas antes del ataque del antígeno, significativamente inhibió e. reclutamiento de eosinófilos en los pulmones (las mediciones fueror hechas 24 horas después del ataque). Se realizaron más experimentos para caracterizar la durac ón de acción en este modelo. La administración del compuesto (25% 5.5 horas antes del ataque con antígeno falló para inhi it significativamente el reclutamiento de eosinófilo en los pulmones..

Ejemplo F: Sabor de los compuestos Para los compuestos farmacéuticos que eon administrados oralmente, el sabor es un factor muy importante para asegurar I; condescendencia del paciente Inesperadamente, los compuestos de la presente invención son substancialmente insípidos. Por io tanto son particularmente adecuados para administración oral, poi ejemplo, como polvo seco que será inhalado.

Método Pequeñas cantidades de! compuesto del Ejemplo 1, (9,10-do,etpxo-3-,etil-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) de trequinsina y (9, 1 O-dimetoxi-2-mesitilimino-2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimído[6,1-a]isoquinolin-4-ona) de des metí, trequinsina se coloraron en la punta de la lengua de un voluntario hombre saludable, informado y se oeierminó e! sabor de cada compuesto.

Resultados Los resultados, presentados en el Cuadro 3 a continuación muestran que el compuesto del Ejemplo 1 tiene un saboi significativamente mejorado, comparado con trequinsina o desmeti1 trequinsina.

Compuesto (de) Sabor1 Ejemplo 1 Trequinsina Desmetil trequinsina Escala * Muy amargo ** Amargo *** Insípido

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula general 1 en donde: cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grup:-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de-carbono; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 i\ 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono c-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 =¡ 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 0 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o acilamino de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R7 y R8 independientemente representa un átome. » f ' 74 de hidrógeno o halógeno o un hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 ¡a 0 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos ce carbono alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de 5 carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un hidroxi trifluorometilo, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos decarbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomo 10 de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 0 átomos de carbono; X representa OCH2 o un grupo CR3R4, en dords: cada uno de R3 y R4 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono: cada uno de R10 y R11 independientemente representa un átomo 15 de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo; Y representa un átomo de oxigene o un grupo CHNO2, NCN, Nl- o NNO2; n es un entero de 2 a 4; 20 o una sal del mismo. 2.- Un compuesto de la fórmula general I, en donde independientemente o en cualquier combinación compatible: cada R1 y R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 25 R1 y R2 son iguales entre sí; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R7 y R8 representa un grupo alquilo de 1 a . átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo; R7 y R8 son iguales entre sí; R9 representa un átomo de halógeno o un grupo metilo -; acetilo; Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CHNO2: y n es 2. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 c reivindicación 2, en donde X es CR3R4. 4.- 9,10-dimetox¡-2-(2,4,6-trimetilfenMirnino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimído[6,1-a3¡soquinolin-4-ona. 5.- 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfeni¡imino)-3-[N-(N - ¡sopropilcarbamoil)-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-p¡rim¡do[6,1-a]isoquinolin-4-ona. 6.- 9,10-dimetoxí-2-(2,4,6-trimetilfenili ino)-3-[N-[1-(N,-metil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirim¡do[6,1-a]isoquinolín-4-ona. 1.- 9, 10-d¡metoxi-2-(2,4, 6-trimetilf eni li mi no)-3-[N-[1-( N'-isopropíl-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinol¡n-4-ona. 8.- 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfen¡limino)-3-[N-[1-(N',N'-dimetil-2-nitroetenamina)]-2-aminoetil]-3,4,6,7-tetrahidro-2H- p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona 9 - 9,10-d?metox?-2-(2,4 6-tr?met?lfen?l? t?po)-3-[N-(N -fen?lcarbamo?l)-2-am?noet?l]-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6 1-a] ?soqu?nol?n-4-ona 10 - 9,10-d?metox?-3-[2-guan?d?noet?l]-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l-?m?no)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-p?r?m?do[6,l-a]?soqu?nonn-4-ona 11 - 9,10-d?metox?-3-[N-(N,-n?tro)-2-guan?a?noet?l]-2-(2,4 6-tpmetil fe n?l?m?no)-3, 4,6,7 -tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-¿-ona 12 - 3-[N-(N'-c?clohex?lcarbamo?l)-2-am?noet?l]-9, 10-d?metox?-2 (2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6 1-a] ?soqu?nol?n-4-ona 13 - 3-(N-carbamo?l-2-am?noet?l)-9, 10-d?metox?-2-(2-met?lfen?l-?m?no)-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-ona 14 - 3-(N-carbamo!Í-2-am?noet?l;-2-(?2,6-d??soprop?lfenll?m?no) 9,10-d?metox?-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-4-on3 15 - 3-(N-carbamo?l-4-am?nobut?l)-9,10-d?metox?-2-(2,4,6-tr?met?lfen?l?rn?no)-3,4,6,7-tetrah?dro-2H-p?r?m?do[6,1-a]?soqu?nol?n-¿-ona 16 - 3-[N-(N'-c?ano-N"-met?l)-2-guan?d?noet?l]-9,10-d?tnetox?-2- (2,4,6-tr?met?lfen?l?m?no)-3,4,6,7-tetrah?dro-2H p?r?m?do[6,1-a] ?soqu?nol?n-4-ona 17 - Un procedimiento para preparar un compuesto de I; fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, e procedimiento comprende (a) derivatizar un compuesto de la fórmula general I p en donde R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, X y n son como se definieron para la fórmula general I, con uno o más compuestos capaces de-reaccionar en el grupo amina primaria de la porción aminoalquilo (-(CH2)n-NH2), para formar un compuesto de la fórmula general I; o (b) cuando X en la fórmula general I representa un grupo CR3 4 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa ur átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 2. átomos de carbono, hidrogenar un compuestc de la fórmula genera m en donde R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11. Y y n son como se definieron para la fórmula general I; y (c) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula genersl así formado a otro compuesto de la fórmula general I. 18.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde en la fórmula general I, cuando Y representa un átomo deoxígeno y cada uno de R10 y R11 representa un átomo de hidrógeno un compuesto de la fórmula general II es derivatizado con cianato de-sodio. 19.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde en la fórmula general I, cuando Y representa un átomo deoxígeno, R10 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa ur grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, un compuesto de la fórmula general II es. derivatizado con un isocianato de la fórmula general R11NCO. 20.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el isocianato es isopropilisocianato o fenilisocianato. 21.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en donde en la fórmula general I, cuando Y representa CHNO2, R1" representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos decarbono, un compuesto de la fórmula general II es derivatizado con un N-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- o N-cicloalquilo de 3 a 0 átomos de carbono-1-(metiltio)-2-nitroetenamina de la fórmuil;., general CH3SC( = CHNO2)NR10R11. 22.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, er¡ donde el compuesto de la fórmula general II es derivatizado con N-metil-1-(metíltio)-2-n¡troetenamina. 23.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en donde en la fórmula general I, cuando Y representa CHNO2, un compuesto de la fórmula general II se hace reaccionar primero cor 1 , 1 -bis(metiltio)-2-nitroetileno y el compuesto resultante después se hace reaccionar con una amina de la fórmula general R10R11NH, en donde R10y R11 son como se definieron para la fórmula general I. 24.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la amina es isopropilamina o dimetilamina. 25.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, er, donde cuando en la fórmula general I, Y representa NH, un compuesto de la fórmula general II es derivatizado con un compuesto de la fórmula general CH3SC( = NH)NR10R11 o una sal del mismo, en donde R10 y R11 son como se definieron para la fórmula general I. 26 - Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 e donde cuando en la formula general I, Y representa NCN u -compuesto de la fórmula general II es depvatizado con un compuest; de la fórmula general CH3SC( = NCN)NR10R11 o una sal del mismo cuando R10 y R11 son como se definieron para la -"órmula general I 27 - Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en donde el compuesto de la formul; general I es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 28 - Una composición que comorende un compuesto de I; fórmula general I y un vehículo o diluyente veterinaria :< farmacéuticamente aceptable 29 - Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, que comprende además un agente activo tal como un agonista I2>2 adrenoceptor o un esteroide giucocorticoiae 30 - Una composición de acuerdo con la reivindicación 2. : reivindicación 29, en donde la composición es una composic ón farmacéutica para medicina para seres humanos 31 - Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, 29 o 30, adaptada para administrarse a través de un aerosol 32 - Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en donde el compuesto es como se defini en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 33 - Un compuesto de la fórmula general I oara utilizarse en medicina 11 34.- Un compuesto de la fórmula general I para utilizarse como un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa 35.- Un compuesto de la fórmula general I para utilizarse en I; prevención o el tratamiento de una enfermedad en donde se desea l=? elevación de la concentración intracelular de cAMP. 36.- Un compuesto de la fórmula generai I para utilizarse en I; prevención o tratamiento de asma. 37.- Un compuesto de la fórmula general I para utilizarse en I; prevención o tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). 38.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las. reivindicaciones 33 a 37, en donde el compuesto ee como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 39.- El uso de un compuesto de la fórmula general I en I; fabricación de un inhibidor de una isoenzima de fosfodiesterasa detipo lll/IV. 40.- El uso de un compuesto de la fórmula general I en I; fabricación de un broncodilatador. 41.- El uso de un compuesto de la fórmula general I en I; fabricación de un antiasmático. 42.- El uso de un compuesto de la fórmula general I en I; fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento deenfermedad obstructiva crónica (COPD). 43.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicacionese 39 a 42, en donde el compuesto es como se definió en cualquiera de- » '- r 82 las reivindicaciones 1 a 16. 44.- Un método para el tratamiento o prevención de un; enfermedad en un mamífero, en donde un inhibidor de isoenzima de fosfodiesterasa y/o un broncodilatador puede ser benéfico, el métcdo 5 comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva, ne. tóxica, de un compuesto de la fórmula general I. 45.- Un método para el tratamiento o prevención de asma er un mamífero, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de la fórmula general I. 10 46.- Un método para el tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero, el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidac efectiva, no tóxica de un compuesto de la fórmula general I. 47.- Un método de acuerdo con la reivindicación 44, 45 o 46 15 en donde ei compuesto es como se definió en cualquiera de las. reivindicaciones 1 a 16. 48.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 47, en donde el compuesto es administrado a través de un aerosol. 20 49.- Un método de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 44 a 48, en donde el animal es un ser humano. 50.- Un compuesto substancialmente como se describió anteriormente en cualquiera de los ejemplos. 51.- Un procedimiento substancialmente como ee describió 25 anteriormente en cualquiera de los ejemplos. RESUMEN Se describen compuestos de la fórmula general (I) en dorde cada uno de R1 y R2 independientemente representa un grupo alquile. de 1 a 6 átomos de carbono o acilo de 2 a 7 átomos de carbono; R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 . 3 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno o ur grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilam no de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos decarbono o acilamíno de 2 a 7 átomos de carbono; cada uno de R' R8 independientemente representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hídroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de-carbono, aiquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, a!qu¡p¡lo de 2 a t átomos de carbono, acílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R9 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 0 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; representa OCH2 o un grupo CR3R4, en donde cada uno de R3 y R" independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno de R10 y R ' independiente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo; y representa un átomo de oxígeno o un grupo CHNO2, NCN NH o NNO2, n es un entero de 2 a 4; o una sal del mismo, los cuales son útiles para ei tratamiento de trastornos respiratorios tales corno asma. Los compuestos de la invención tienen una duración de acc ón más larga que el compuesto de (9, 10-dimetoxi-3-metil-2-mesitilimino 2,3,6,7-tetrahidro-4H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) de trequmsi ?Í y no tienen el sabor tan amargo de la trequinsina. NR10R11