KR20040016837A

KR20040016837A - 3 ―（3 ―아미디노페닐）―5 ―〔（｛〔1 ―（1―이미노에틸）―4 ―피페리딜}아미노）메틸〕벤조산디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040016837A
Application number: KR10-2003-7010019A
Authority: KR
Inventors: 하라다까유끼; 미노시마도루; 가미무라미도리; 다베마사야스; 다까노야스노부
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2001-01-30
Filing date: 2002-01-28
Publication date: 2004-02-25
Also published as: HUP0302866A2; CN1489578A; CA2436265A1; AR035425A1; NZ527138A; WO2002060873A1; US20040053967A1; EP1363882A4; JP2004518683A; HUP0302866A3; PE20020918A1; EP1363882A1

Abstract

화학식 I 로 나타내는 아미도디옥심 유도체 (식 중, R 은 수소 원자 또는 페닐기를 나타낸다) 를 아세트산 용매 중의 아연으로 환원시키는 단계를 포함하는, 화학식 II 로 나타내는 아미딘 유도체 (식 중, R 은 수소 원자 또는 페닐기를 나타낸다) 또는 그의 염의 제조 방법.

Description

3 ―（3 ―아미디노페닐）―5 ―〔（｛〔1 ―（1 ―이미노에틸）―4 ―피페리딜}아미노）메틸〕벤조산 디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법{3-(3-AMIDINOPHENYL)-5-[(｛[1-(1-IMINOETHYL)-4-PIPERIDYL｝AMINO)METHYL]BENZOIC ACID DIHYDROCHLORIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}

항트롬빈제는 통상적으로 항혈전증 의약으로서 개발되어 왔다. 그러나, 항트롬빈제가 트롬빈에 의해 혈액 응고 작용 및 혈소판 응집 작용을 모두 저해하는 경향이 있어 출혈을 야기하므로, 응고능을 용이하게 제어할 수 없다는 것이 공지되었다. 따라서, 트롬빈 저해 이외의 작용 메카니즘을 근거로 하는 항응고제가 개발되어 왔다. 이들 중, 특히 국제 특허 공보 WO 99/26918 의 명세서에 기재되어 있는 비페닐 아미딘 유도체가 탁월한 FXa 저해 작용을 가진 항응고제로서 발견되었다.

그러나, 일반적으로 단일 화합물이 고체의 형태인 경우, 단일 화합물은 결정 또는 부정형 상태로 존재하며, 결정은 결정 다형성을 나타낼 수 있다. 화합물의 안정성 및 용해도가 상태에 따라 가변적이므로, 임의의 안정형 결정 형태를 선택하고 약제학적 제제용 원래 약물로서 그것을 지속적으로 제조할 필요가 있다.

그러나, 국제 특허 공보 WO 99/26918 의 명세서에 기재되어 있는 비페닐 아미딘의 제조 방법에 따르면, 최종 생성물은 칼럼 크로마토그래피를 사용한 정제로 수득되며, 생성된 화합물은 부정형 염이다. 일반적으로 부정형 염은 그의 높은 흡습성때문에 대량에서 취급 특성이 열악하다. 따라서, 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않고도 임의의 안정한 결정 형태를 제공할 수 있고, 공업적인 대량 생산에 유효한 기술을 개발할 필요성이 있어 왔다.

본 발명은 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 활성화된 응고 인자 X (이후 "FXa" 로 약기한다) 에 대한 신규한 선택성 저해제의 원래 약물로서 유용한 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1 은 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 X-선 분말 회절분석기 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.

도 2 는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 X-선 분말 회절분석기 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.

도 3 은 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물의 분자 구조를 나타내는 그래프이다.

[발명의 수행하기 위한 양태]

상기 화학식 II 의 화합물의 상기 화학식 III 의 화합물로의 변환을 위한 반응은 아민의 존재 하에 알콜 용액 중의 에틸아세토이미데이트 히드로클로라이드를 반응시킴으로써 수행된다. 용매로서, 알콜 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알콜이 사용될 수 있다. 용매들 중 특히, 에탄올 및 메탄올이 바람직하며, 메탄올이 특별히 바람직하다. 반응에 사용될 수 있는 아민으로서, 3 차 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 사용될 수 있다. 상기 아민들 중, 트리에틸아민이 바람직하다. 반응은 또한 피리딘의 공존 하에 수행될 수 있다. 화학식 II 로 나타내는 화합물이 염화아연과의 착물인 경우, 트리에틸아민과 피리딘의 병용이 바람직하다. 상기 화학식 III 으로 나타내는 화합물의 가수분해 반응은 산 용액 중에서 수행된다. 산으로서, 염산, 황산 및 질산이 사용될 수 있다. 상기 산들 중, 염산이 바람직하다.

산과의 가수분해 후 중화 반응은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬, 또는 그의 수용액, 또는 염기성 이온교환수지를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 염기들 중, 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 중화 반응이 0℃ 내지 95℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있더라도, 원하는 생성물은 저온에서 고체화되며, 따라서, 이것을 불용성 물질로부터 분리하는 것이 어렵게 된다. 중화 반응이 35 내지 60℃ 범위의 온도의 수용액 중에 수행되는 경우만이 불용성 물질을 분리하는 것이 가능해지므로, 35 내지 60℃ 범위의 온도에서의 중화 조작이 바람직하다.

더욱이, 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 우수한 수율로 수득하기 위해서는 수용액의 pH 는 바람직하게는 5.0 내지 6.0 의 범위의 값으로 유지된다. 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 정제 및 결정화에서, 중화 조작 후 우선 용액에 알콜을 첨가하여 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 수득한다. 첨가되는 알콜은 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알콜이다. 상기 알콜들 중, 이소프로필 알콜이 바람직하다.

3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 순도를 개선시키기 위한, 재결정을 이용한 정제는 알콜, 물 및 아세트산을 병용하여 수행한다. 결정화에 사용되는 알콜은 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로필 알콜이다. 상기 알콜들 중, 에탄올이 바람직하다. 재결정화는 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않고도 정제할 수 있도록 해 준다. 아세트산 및 알콜을 병용하여 수득한 결정은 물을 사용하여 수득한 결정보다 더 높은 용해도를 갖는다.

따라서, 거의 분해가 일어나지 않는 더 낮은 온도에서 물로부터 수득한 결정의 것보다 더 적은 양의 결정으로부터 수용액이 제조될 수 있다. 상기의 경우, 재결정에 사용되는 아세트산은 물을 40% 이하, 바람직하게는 30% 로 함유할 수 있다.

최종 재결정은 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 물에 용해시킨 후, 열악한 용매의 첨가에 의한 재침전 방법 또는 증발 치환 방법을 사용하여 수행된다. 생성된 결정은 감압하 유기 용매의 제거 및 모이스쳐 컨트롤에 모두 적용시켜, 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물을 안정한 결정 형태로 수득할 수 있도록 한다.

상기의 경우, 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물은 0.5 내지 3.5 수화물, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 수화물이 되도록 예정된 양의 물을 함유한다. 재결정에 사용되는 열악한 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 및 아세톤이 포함된다. 상기 열악한 용매들 중, 에탄올 및 이소프로필 알콜이 바람직하며, 에탄올이 특히 바람직하다.

3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 결정은 대기에서 안정하므로 약제학적 제제용의 원래 약물로서 유용하며, 장기간 보관을 보장할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드에는 각종 약제학적으로 허용되는 용매화제, 및 결정 다형성을 나타낼 수 있는 것들이 포함된다.

본 발명은 또한 X-선 분말 회절분석기에서의 회절각 2Θ(°) 16.2, 17.1, 18.3, 19.0, 20.5, 21.1, 22.7, 23.2, 24.7, 25.6, 28.4, 29.5, 33.2, 34.3 및 35.8 에서 주요 정점을 나타내는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 결정, 상기 기재된 방법들 중에서 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 30% 이하의 물을 함유할 수 있는 아세트산 중에 용해시킨 후, 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 재결정 방법으로 수득되는 결정을 제공한다.

본 발명은 또한 X-선 분말 회절분석기에서의 회절각 2Θ(°) 12.2, 13.5, 16.5, 18.5, 19.2, 20.5, 22.0, 22.8, 23.6, 24.7, 25.1, 25.5, 26.1, 29.8, 33.1 및 33.7 에서 주요 정점을 나타내며, 약제학적 제제용 원래 약물로서 유용한, 상기기재된 방법으로 수득되는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 결정을 제공한다.

본 발명은 또한, 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물의 결정을 제공하며, 상기 기재된 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물은 하기 화학식 I 로 나타낸다:

본 발명의 목적은, 국제 특허 공보 WO 99/26918 의 명세서에 기재된, 임상적으로 사용가능한 FXa 저해제로서 생리학적 활성을 가진 화합물들의 군 중에서 약제학적 제제용의 원래 약물에서 필요한 조건인 임의의 안정한 결정 형태의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명가들은 상기에 기재된 필요 조건을 만족시키며 또한 대량 생산을 보장할 수 있는, 약제학적 제제에 필요한 고순도 화합물을 제공할 수 있는 방법을 집중적으로 연구했다. 그 결과, 본 발명가들은 디히드로클로라이드 염의 형태인 경우 상기 화합물이 결정화된다는 것을 발견했으며, 또한 디히드로클로라이드 염이 안정한 결정 형태를 제공할 수 있도록 하기 위해 필요한조건을 발견했다. 따라서, 본 발명이 완성되었다.

본 발명은 X-선 분말 회절분석기에서의 회절각 2Θ(°) 12.2, 13.5, 16.5, 18.5, 19.2, 20.5, 22.0, 22.8, 23.6, 24.7, 25,1, 25.5, 26.1, 29.8, 33.1 및 33.7 에서 주요 정점을 나타내는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 결정 및 그의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II 로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜]메틸]아미노}메틸)벤조에이트 또는 그의 염을:

에틸아세토이미데이트 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 III 으로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조에이트 또는 그의 염을 제조하는 단계:

[식 중, x 는 0 내지 3 을 나타낸다];

메틸 에스테르를 산으로 가수분해하는 단계 및 생성된 가수분해물을 중화, 재결정에 의한 정제 및 모이스쳐 컨디셔닝에 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예로 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.

실시예 1

3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 (청구항 제 2 항의 화합물)

97.93 g 의 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조에이트 1.5 염화아연 트리히드로클로라이드 2 수화물 (공지된 방법에 의해 국제 특허 공보 WO 99/26918 의 명세서에 기재된 화합물로부터 수득함) 을 1 L 의 메탄올 및 72.5 mL 의 피리딘에 용해시키고, 70.5 g 의 에틸아세토이미데이트 히드로클로라이드 및 203 mL 의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 감압 하에 농축했다. 500 mL 의 진한 (35 내지 375) 염산을 농축 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반했다.

이어서, 반응 혼합물을 95℃ 로 가열하고, 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 직접 감압 하에 농축했다. 550 mL 의 물을 농축 혼합물에 첨가한 후, 용해시켰다. 혼합물을 40 내지 45℃ 로 가열하면서, 142 mL 의 4 몰/L 의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH 를 5.4 내지 5.6 으로 조정했다. 중화의 결과 생성된 불용성 물질은 여과로써 제거했다.

여과액을 80℃ 로 가열한 후, 1.48 L 의 이소프로필 알콜을 첨가했다. 용액을 교반하면서 천천히 실온으로 냉각시킨 후, 실온에서 14 시간 동안 더 교반했다. 이소프로필 알콜의 첨가로 생성된 결정은 310 mL 의 아세트산에 80℃ 에서 용해시켰다. 1.2 L 의 에탄올을 용액에 첨가한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 에탄올의 첨가로 생성된 결정은 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜, 141.5 g 의 표제 화합물을 수득했다.

수득한 X-선 분말 회절분석 스펙트럼은 도 1 에 나타냈으며, IR 및 NMR 분석데이타는 하기에 나타냈다.

실시예 2

3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물 (청구항 제 1 항의 화합물)

3.06 g 의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 12 mL 의 첨가된 물에 50℃ 로 가열하여 용해시켰다. 불용성 물질은 뜨거운 상태를 유지하면서 여과로써 제거하고, 48 mL 의 에탄올을 첨가한 후, 50℃ 의 온도를 유지하면서 4 시간 동안 교반했다. 생성된 결정을 여과로써 수집하고, 감압 하에 건조시키고, 75% 의 항습으로 유지되는 조에서 결정의 중량이 일정해질 때까지 방치하여, 2.74 g 의 표제 화합물을 수득했다. 수득한 X-선 분말 회절분석 스펙트럼을 도 2 에 나타냈으며, IR, NMR 및 원소 분석 데이타를 하기에 나타냈다.

실시예 3

3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물

0.99 g 의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 첨가된 10 mL 의 물에 90℃ 로 가열하면서 용해시키고, 동일한 온도를 유지하면서 35 mL 의 에탄올을 첨가했다. 교반을 정지한 후, 혼합 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고, 2 시간 동안 방치하여 결정화를 유도했다. 용매가 제거된 후, 잔사를 감압 하에 건조시키고, 75% 의 항습에서 유지되는 조에서 결정의 중량이 일정해질 때까지 방치함으로써 모이스쳐 컨트롤을 수행하여 0.77 g 의 표제 화합물을 수득했다. 결정 크기는 0.10 ×0.05 ×0.20 ㎣ 였다. 분자 구조는 도 3 에 나타냈으며, 1H-NMR 분석 데이타 및 X-선 결정 분석 데이타를 하기에 나타냈다.

1H-NMR 은 1.00 mg 의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물을 0.5 mL 의 메탄올-d4 에 용해시켜 측정했다.

결정학적 데이타

Space froup C2/c

Z = 8

a = 30.677(6)Å

b = 7.234(5) Å

c = 24.962(5) Å

β = 109.22(1)°

V = 5230(4) Å3

전체 반사: 4338

유니크 3885

R1 = 0.074

X-선 결정 분석 데이타

[표 1]

[표 2]

[표 3]

실시예 4

7.77 mg 의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물을 작은 용기 (샘플병) 에 채우고, 0.5 mL 의 물에 용해시키고, 7 mL 의 아세톤을 목넓은 코니칼 플라스크 (wide-necked conical flask) 에 넣고, 샘플병의 외부 일부가 침잠되도록 (수용액이 아세톤과 직접 혼합되지는 않는다) 샘플병을 코니칼 플라스크 안에 정렬시킨다.

코니칼 플라스크의 입구를 파라필름으로 막아 코니칼 플라스크를 밀봉하고, 플라스크를 4 주 동안 방치했다. 코니칼 플라스크에서 증발된 일부의 아세톤이 수용액에 흡수되었으며, 결정 분석에 필요한 크기를 가진 결정을 수득할 수 있었다. 분석에 사용된 결정의 크기는 0.1 ×0.1 ×0.1 ㎣ 였다.

결정학적 데이타는 하기에 있다:

Space froup C2/c

Z = 8

a = 30.63 (1) Å

b = 7.231 (9) Å

c = 24.95 (1) Å

β = 109.23(3)°

V = 5218 (7) Å3

전체 반사: 4340

유니크 3884

R1 = 0.074

결정 분석 데이타 및 NMR 데이타는 수득한 결정이 실시예 3 과 동일한 구조를 가졌음을 나타낸다.

본 발명에 따르면, 임상적으로 사용가능한 FXa 저해제로서의 생리학적 활성을 가진 화합물인 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산을, 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 정제없이 고품질로 대량으로 제조하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 산업적으로 유용하다.

Claims

X-선 분말 회절분석에서 회절각 2Θ(°) 12.2, 13.5, 16.5, 18.5, 19.2, 20.5, 22.0, 22.8, 23.6, 24.7, 25.1, 25.5, 26.1, 29.8, 33.1 및 33.7 에서 주요 정점을 나타내는 것을 특징으로 하는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 결정.
X-선 분말 회절분석에서 회절각 2Θ(°) 16.2, 17.1, 18.3, 19.0, 20.5, 21.1, 22.7, 23.2, 24.7, 25.6, 28.4, 29.5, 33.2, 34.3 및 35.8 에서 주요 정점을 나타내는 것을 특징으로 하는, 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드의 결정.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I 로 나타내는 것을 특징으로 하는 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 3 수화물의 결정:

[화학식 I]
제 1 항의 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드 수화물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II 로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(4-피페리딜]메틸]아미노}메틸)벤조에이트 또는 그의 염을:

[화학식 II]

에틸아세토이미데이트 히드로클로라이드와 반응시켜, 하기 화학식 III 으로 나타내는 메틸 3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조에이트 또는 그의 염을 제조하는 단계:

[화학식 III]

[식 중, x 는 0 내지 3 을 나타낸다];

메틸 에스테르를 산으로 가수분해하는 단계 및 생성된 가수분해물을 중화, 재결정에 의한 정제 및 모이스쳐 컨디셔닝에 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계, 및 용액에 알콜을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 결정의 제조 방법.
3-(3-아미디노페닐)-5-[({[1-(1-이미노에틸)-4-피페리딜]메틸}아미노)메틸]벤조산 디히드로클로라이드를, 물을 30% 이하로 함유할 수 있는 아세트산에 용해시켜 용액을 제조하는 단계, 및 알콜을 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 2 항의 결정의 제조 방법.