JP2004518683A - 3−(3−アミジノフェニル)−5−[({〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル}アミノ)メチル]安息香酸二塩酸塩およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
酢酸中において下記の式(I)(上式でRは水素原子またはフェニル基)で表されるアミドオキシム誘導体を亜鉛で還元する工程を含む、下記の式(II)(上式でRは水素原子またはフェニル基)で表されるアミジン誘導体またはその塩の製造方法。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩に関する。より詳細には本発明は、活性化血液凝固第X因子(以後「FXa」と略記する)の新規な選択的阻害剤の原薬として有用な3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩およびその製造方法に関する。
【0002】
背景技術
従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知られており、凝固能のコントロールを容易に行えるものではなかった。そこでトロンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中から、優れたFXa阻害作用を有する抗凝固剤として国際公開特許公報WO99/26918に記載のビフェニルアミジン誘導体が見出されている。
【0003】
ところで、一般的に単一化合物が固体である場合、結晶と非晶質の状態が存在し、さらに、結晶には結晶多形が存在する。それぞれの状態で、その化合物の安定性、溶解性は異なるため、医薬品原薬として化合物を製造する場合には、安定なひとつの結晶形を選択し、このものを恒常的に生産する必要がある。
【0004】
しかし、国際公開特許公報WO99/26918に記載のビフェニルアミジン誘導体の製造法では、最終物はカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことによって得られ、しかも得られた化合物については無晶形の塩である。一般に無晶形の塩は吸湿性が高く大量での取り扱いが困難な傾向があることから、安定なひとつの結晶形を与え、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としない工業的大量生産が可能な手法の開発が望まれていた。
【0005】
発明の開示
本発明の目的は、国際公開特許公報WO99/26918に記載の臨床応用可能なFXa抑制剤としての生理活性を有する化合物群のうちから、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸について、医薬品原薬としての必要条件である、安定なひとつの結晶形およびその製造法を提供することである。本発明者等は、上述した必要条件を満たしつつ、医薬品として必要な高純度の化合物を取得でき、大量生産にも耐えうる方法について鋭意研究した結果、この化合物が二塩酸塩である場合に結晶化し、さらにこの二塩酸塩が安定なひとつの結晶形を与える条件を見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明は、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が12.2、13.5、16.5、18.5、19.2、20.5、22.0、22.8、23.6、24.7、25.1、25.5、26.1、29.8、33.1、および33.7で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の結晶およびその製造方法を提供する。
【0007】
本発明はまた、下記の式(II):
【化4】
【0008】
で表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル]安息香酸メチルまたはその塩をエチルアセトイミデート塩酸塩と反応させて下記の式(III):
【0009】
【化5】
【0010】
(上式でxは0〜3を表す)
で表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸メチルまたはその塩とした後、酸でそのメチルエステルを加水分解し、そして得られた水解物に中和、再結晶化による精製、および水分調整を施すことを含む、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル]安息香酸二塩酸塩水和物の製造方法を提供する。
【0011】
発明の実施の形態
上記の式(II)の化合物を上記の式(III)の化合物に転化する反応は、アミンの存在下でアルコール溶液中でエチルアセトイミデート塩酸塩を反応させる方法によって行う。溶媒としてはメタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。これらの溶剤のなかではエタノールおよびメタノールが好ましく、特にメタノールが好ましい。反応に用いることができるアミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを用いることができる。これらのアミンのなかではトリエチルアミンが好ましい。反応はまたピリジンの共存状態で行うこともできる。上記の式(II)で表される化合物が塩化亜鉛との複合体の場合は、トリエチルアミンとピリジンの組合せが好ましい。上記の式(III)で表される化合物の加水分解反応は、酸性溶液中で行われる。酸としては塩酸、硫酸、および硝酸を用いることができる。これらの酸のなかでは塩酸が好ましい。
【0012】
酸による加水分解後の中和反応は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはその水溶液、あるいは塩基性イオン交換樹脂を用いて行うことができる。これらの塩基のなかでは水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。中和反応は温度0〜95℃の範囲で行うことができるが、望ましい生成物は低温で凝固するので不溶分の分離が困難になる。中和操作を温度35〜60℃の範囲で水溶液中で行う場合、濾過によって不溶分のみを分離することが可能になり、したがって温度35〜60℃の範囲内の中和操作が好ましい。
【0013】
さらに水溶液のpHは、良好な収率で3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を得るため、好ましくは5.0〜6.0の範囲の値を維持する。3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の精製および結晶化においては中和操作の後、まず3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を得るためにその溶液にアルコールを加える。加えられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではイソプロピルアルコールが好ましい。
【0014】
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の純度向上のための再結晶化による精製は、アルコール、水、および酢酸を組み合わせて用いて行う。結晶化に用いられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではエタノールが好ましい。再結晶化は、カラムクロマトグラフィを用いずに精製することを可能にする。酢酸とアルコールを組み合わせて用いることによって得られる結晶は、水を用いることによって得られる結晶よりも水に対して高い溶解度を有する。
【0015】
したがって分解がほとんど起こらない低温において、水から得られる結晶よりも少量の結晶で水溶液を調製することができる。再結晶化に用いられる酢酸は40%以下、また好ましくは30%以下の量の水を含有していてもよい。
最終の再結晶化は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を水に溶解した後、貧溶媒の添加による再沈殿法または蒸気置換法を用いることによって行う。得られた結晶に減圧下での有機溶剤の除去および水分の制御を施すことによって、安定な結晶形の3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物を得ることを可能にする。
【0016】
この場合、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物は、0.5〜3.5水和物、好ましくは2.5〜3.5水和物の範囲で水を含有する。再結晶化に用いられる貧溶媒の例にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、およびアセトンがある。これらの貧溶媒のなかでは、エタノールおよびイソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
【0017】
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の結晶は、大気中で安定であり、長期間の保存に耐えることができるので製剤用の原薬として有用である。さらに、本発明の3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩には、さまざまな薬学的に許容できる溶媒和化合物および結晶多形性を示す事が可能なものが含まれる。
【0018】
本発明はまた、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が16.2、17.1、18.3、19.0、20.5、21.1、22.7、23.2、24.7、25.6、28.4、29.5、33.2、34.3、および35.8で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸の結晶を提供し、この結晶はアルコールを加える前に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸を酢酸に溶解することを含む再結晶化法によって得られ、この酢酸は前述の諸方法のなかでは30%以下の水を含有してもよい。
【0019】
本発明はまた、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が12.2、13.5、16.5、18.5、19.2、20.5、22.0、22.8、23.6、24.7、25.1、25.5、26.1、29.8、33.1、および33.7で主ピークを示し、製剤用の原薬として有用な3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸水和物の結晶を提供し、この結晶は上記の方法によって得られる。
【0020】
本発明はまた、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物が下記の式(I):
【化6】
によって表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸三水和物である。
【0021】
実施例
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれには限定されない。
実施例 1.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩(請求項 2 の化合物)
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸メチルの1.5塩化亜鉛三塩酸塩二水和物(国際公開第WO99/26918号の明細書に記載の化合物から周知の手順により得られる)97.93gをメタノール1Lに溶解し、ピリジン72.5mL、エチルアセトイミデート塩酸塩70.5g、およびトリエチルアミン203mLを加え、続いて室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。濃縮した混合物に濃(35〜37%)塩酸500mLを加え、続いて室温で14時間攪拌した。
【0022】
その後、反応混合物を95℃に加熱し、8時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮した混合物に水550mLを加え、次いで溶解させた。混合物を40〜45℃に加熱しながら4モル/Lの水酸化ナトリウム水溶液142mLを加えて混合物のpHを5.4〜5.6の範囲の値に調整した。中和の結果析出した不溶分を濾過により除去した。
【0023】
濾液を80℃に加熱した後にイソプロピルアルコール1.48Lを加えた。溶液を攪拌しながらゆっくり室温まで冷却し、次いでさらに14時間室温で攪拌した。イソプロピルアルコールの添加により析出した結晶を80℃で酢酸310mLに溶解した。この溶液にエタノール1.2Lを加え、続いて室温で14時間攪拌した。エタノールの添加によって析出した結晶を50℃で減圧下で乾燥して表題の化合物141.5gを得た。得られた粉末X線回折スペクトルを図1に示し、またIRおよびNMR解析データを下記に示す。
【0024】
IR(KBr、cm−1);1680、1626、1570、1383。1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m, 1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=8.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
【0025】
実施例 2.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩水和物(請求項 1 の化合物)
50℃に加熱した水12mL中に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩3.06gを溶解した。温かい状態に保ちながら不溶分を濾過によって除去し、エタノール48mLを加え、続いて温度50℃を維持しながら4時間攪拌した。析出した結晶を濾過によって回収し、減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで75%の一定湿度に保った槽中に放置したままにして表題の化合物2.74gを得た。得られた粉末X線回折スペクトルを図2に示し、またIR、NMR、および元素分析データを下記に示す。
【0026】
IR(KBr、cm−1);1705、1570、1391、700。1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m, 1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=8.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
(C23H29N5O2・2HCl・2.8H2O)の元素分析;計算値C(52.04)、H(6.95)、N(13.19)、Cl(13.36);実測値C(51.97)、H(6.91)、N(12.68)、Cl(13.25)。
【0027】
実施例 3.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩三水和物
90℃に加熱した水10mL中に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩0.99gを溶解した。同じ温度を保ちながらエタノール35mLを加えた。攪拌を止めた後、混合液を室温までゆっくり冷却し、2日間放置したままにすることによって結晶化を引き起こした。溶媒を除去した後に残分を減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで75%の一定湿度に保った槽中に放置したままにすることによって水分の制御を行って表題の化合物0.77gを得た。結晶サイズは0.10×0.05×0.20mm3であった。分子構造を図3に示し、1H−NMR解析データおよびX線結晶解析データを下記に示す。
【0028】
1H−NMRは、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物1.00mgを0.5mLのメタノール−d4に溶解して測定した。
1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m,1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=87.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
【0029】
結晶学的データ;
空間群C2/c
Z=8
a=30.677 (6)Å
b=7.234 (5) Å
c=24.962 (5) Å
β=109.22 (1)°
V=5230 (4) Å3
全反射4338
特異的3885
R1=0.074
X線結晶解析データ;
【0030】
【表1】
【0031】
【表2】
【0032】
【表3】
【0033】
実施例 4.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩三水和物
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物7.77mgを小型容器(試料瓶)に詰め、水0.5mLに溶解した。アセトン7mLを広口コニカルフラスコに充填し、試料瓶を試料瓶の外側部分が浸漬する(水溶液がアセトンと直接混ざらない)ようにコニカルフラスコ中に配置した。
【0034】
コニカルフラスコの開口部をパラフィンで覆ってコニカルフラスコをシールし、フラスコをそのまま4週間放置した。コニカルフラスコ中で蒸発したアセトンの一部は水溶液中に吸収され、結晶の解析に必要なサイズを有する結晶を得ることができた。分析に用いられる結晶のサイズは0.1×0.1×0.1mm3であった。結晶学的データは下記のとおりである。
【0035】
空間群C2/c
Z=8
a=30.63 (1)Å
b=7.231 (9)Å
c=24.95 (1)Å
β=109.23 (3)°
V=5218 (7)Å3
全反射4340
特異的3884
R1=0.074
結晶解析データおよびNMRデータは、得られた結晶が実施例3と同じ構造を有することを示している。
【0036】
産業上の利用可能性
本発明によれば臨床的に利用できるFXa阻害剤としての生理活性を有する化合物である3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸を、カラムクロマトグラフィによる精製を行わずに高品質かつ安定な結晶形で大量に調製することができる。したがって本発明は産業上有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の粉末X線回折スペクトルを示す。
【図2】
図2は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の粉末X線回折スペクトルを示す。
【図3】
図3は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物の分子構造を示す。
発明の分野
本発明は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩に関する。より詳細には本発明は、活性化血液凝固第X因子(以後「FXa」と略記する)の新規な選択的阻害剤の原薬として有用な3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩およびその製造方法に関する。
【0002】
背景技術
従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知られており、凝固能のコントロールを容易に行えるものではなかった。そこでトロンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、この中から、優れたFXa阻害作用を有する抗凝固剤として国際公開特許公報WO99/26918に記載のビフェニルアミジン誘導体が見出されている。
【0003】
ところで、一般的に単一化合物が固体である場合、結晶と非晶質の状態が存在し、さらに、結晶には結晶多形が存在する。それぞれの状態で、その化合物の安定性、溶解性は異なるため、医薬品原薬として化合物を製造する場合には、安定なひとつの結晶形を選択し、このものを恒常的に生産する必要がある。
【0004】
しかし、国際公開特許公報WO99/26918に記載のビフェニルアミジン誘導体の製造法では、最終物はカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことによって得られ、しかも得られた化合物については無晶形の塩である。一般に無晶形の塩は吸湿性が高く大量での取り扱いが困難な傾向があることから、安定なひとつの結晶形を与え、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としない工業的大量生産が可能な手法の開発が望まれていた。
【0005】
発明の開示
本発明の目的は、国際公開特許公報WO99/26918に記載の臨床応用可能なFXa抑制剤としての生理活性を有する化合物群のうちから、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸について、医薬品原薬としての必要条件である、安定なひとつの結晶形およびその製造法を提供することである。本発明者等は、上述した必要条件を満たしつつ、医薬品として必要な高純度の化合物を取得でき、大量生産にも耐えうる方法について鋭意研究した結果、この化合物が二塩酸塩である場合に結晶化し、さらにこの二塩酸塩が安定なひとつの結晶形を与える条件を見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明は、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が12.2、13.5、16.5、18.5、19.2、20.5、22.0、22.8、23.6、24.7、25.1、25.5、26.1、29.8、33.1、および33.7で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の結晶およびその製造方法を提供する。
【0007】
本発明はまた、下記の式(II):
【化4】
【0008】
で表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル]安息香酸メチルまたはその塩をエチルアセトイミデート塩酸塩と反応させて下記の式(III):
【0009】
【化5】
【0010】
(上式でxは0〜3を表す)
で表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸メチルまたはその塩とした後、酸でそのメチルエステルを加水分解し、そして得られた水解物に中和、再結晶化による精製、および水分調整を施すことを含む、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル]安息香酸二塩酸塩水和物の製造方法を提供する。
【0011】
発明の実施の形態
上記の式(II)の化合物を上記の式(III)の化合物に転化する反応は、アミンの存在下でアルコール溶液中でエチルアセトイミデート塩酸塩を反応させる方法によって行う。溶媒としてはメタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。これらの溶剤のなかではエタノールおよびメタノールが好ましく、特にメタノールが好ましい。反応に用いることができるアミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを用いることができる。これらのアミンのなかではトリエチルアミンが好ましい。反応はまたピリジンの共存状態で行うこともできる。上記の式(II)で表される化合物が塩化亜鉛との複合体の場合は、トリエチルアミンとピリジンの組合せが好ましい。上記の式(III)で表される化合物の加水分解反応は、酸性溶液中で行われる。酸としては塩酸、硫酸、および硝酸を用いることができる。これらの酸のなかでは塩酸が好ましい。
【0012】
酸による加水分解後の中和反応は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、またはその水溶液、あるいは塩基性イオン交換樹脂を用いて行うことができる。これらの塩基のなかでは水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。中和反応は温度0〜95℃の範囲で行うことができるが、望ましい生成物は低温で凝固するので不溶分の分離が困難になる。中和操作を温度35〜60℃の範囲で水溶液中で行う場合、濾過によって不溶分のみを分離することが可能になり、したがって温度35〜60℃の範囲内の中和操作が好ましい。
【0013】
さらに水溶液のpHは、良好な収率で3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を得るため、好ましくは5.0〜6.0の範囲の値を維持する。3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の精製および結晶化においては中和操作の後、まず3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を得るためにその溶液にアルコールを加える。加えられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではイソプロピルアルコールが好ましい。
【0014】
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の純度向上のための再結晶化による精製は、アルコール、水、および酢酸を組み合わせて用いて行う。結晶化に用いられるアルコールは、好ましくはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。これらのアルコールのなかではエタノールが好ましい。再結晶化は、カラムクロマトグラフィを用いずに精製することを可能にする。酢酸とアルコールを組み合わせて用いることによって得られる結晶は、水を用いることによって得られる結晶よりも水に対して高い溶解度を有する。
【0015】
したがって分解がほとんど起こらない低温において、水から得られる結晶よりも少量の結晶で水溶液を調製することができる。再結晶化に用いられる酢酸は40%以下、また好ましくは30%以下の量の水を含有していてもよい。
最終の再結晶化は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を水に溶解した後、貧溶媒の添加による再沈殿法または蒸気置換法を用いることによって行う。得られた結晶に減圧下での有機溶剤の除去および水分の制御を施すことによって、安定な結晶形の3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物を得ることを可能にする。
【0016】
この場合、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物は、0.5〜3.5水和物、好ましくは2.5〜3.5水和物の範囲で水を含有する。再結晶化に用いられる貧溶媒の例にはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、N, N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン、およびアセトンがある。これらの貧溶媒のなかでは、エタノールおよびイソプロピルアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。
【0017】
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の結晶は、大気中で安定であり、長期間の保存に耐えることができるので製剤用の原薬として有用である。さらに、本発明の3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩には、さまざまな薬学的に許容できる溶媒和化合物および結晶多形性を示す事が可能なものが含まれる。
【0018】
本発明はまた、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が16.2、17.1、18.3、19.0、20.5、21.1、22.7、23.2、24.7、25.6、28.4、29.5、33.2、34.3、および35.8で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸の結晶を提供し、この結晶はアルコールを加える前に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸を酢酸に溶解することを含む再結晶化法によって得られ、この酢酸は前述の諸方法のなかでは30%以下の水を含有してもよい。
【0019】
本発明はまた、粉末X線回折法において回折角2θ(o)が12.2、13.5、16.5、18.5、19.2、20.5、22.0、22.8、23.6、24.7、25.1、25.5、26.1、29.8、33.1、および33.7で主ピークを示し、製剤用の原薬として有用な3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸水和物の結晶を提供し、この結晶は上記の方法によって得られる。
【0020】
本発明はまた、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物が下記の式(I):
【化6】
によって表される3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸三水和物である。
【0021】
実施例
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれには限定されない。
実施例 1.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩(請求項 2 の化合物)
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸メチルの1.5塩化亜鉛三塩酸塩二水和物(国際公開第WO99/26918号の明細書に記載の化合物から周知の手順により得られる)97.93gをメタノール1Lに溶解し、ピリジン72.5mL、エチルアセトイミデート塩酸塩70.5g、およびトリエチルアミン203mLを加え、続いて室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮した。濃縮した混合物に濃(35〜37%)塩酸500mLを加え、続いて室温で14時間攪拌した。
【0022】
その後、反応混合物を95℃に加熱し、8時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮した混合物に水550mLを加え、次いで溶解させた。混合物を40〜45℃に加熱しながら4モル/Lの水酸化ナトリウム水溶液142mLを加えて混合物のpHを5.4〜5.6の範囲の値に調整した。中和の結果析出した不溶分を濾過により除去した。
【0023】
濾液を80℃に加熱した後にイソプロピルアルコール1.48Lを加えた。溶液を攪拌しながらゆっくり室温まで冷却し、次いでさらに14時間室温で攪拌した。イソプロピルアルコールの添加により析出した結晶を80℃で酢酸310mLに溶解した。この溶液にエタノール1.2Lを加え、続いて室温で14時間攪拌した。エタノールの添加によって析出した結晶を50℃で減圧下で乾燥して表題の化合物141.5gを得た。得られた粉末X線回折スペクトルを図1に示し、またIRおよびNMR解析データを下記に示す。
【0024】
IR(KBr、cm−1);1680、1626、1570、1383。1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m, 1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=8.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
【0025】
実施例 2.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩水和物(請求項 1 の化合物)
50℃に加熱した水12mL中に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩3.06gを溶解した。温かい状態に保ちながら不溶分を濾過によって除去し、エタノール48mLを加え、続いて温度50℃を維持しながら4時間攪拌した。析出した結晶を濾過によって回収し、減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで75%の一定湿度に保った槽中に放置したままにして表題の化合物2.74gを得た。得られた粉末X線回折スペクトルを図2に示し、またIR、NMR、および元素分析データを下記に示す。
【0026】
IR(KBr、cm−1);1705、1570、1391、700。1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m, 1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=8.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
(C23H29N5O2・2HCl・2.8H2O)の元素分析;計算値C(52.04)、H(6.95)、N(13.19)、Cl(13.36);実測値C(51.97)、H(6.91)、N(12.68)、Cl(13.25)。
【0027】
実施例 3.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩三水和物
90℃に加熱した水10mL中に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩0.99gを溶解した。同じ温度を保ちながらエタノール35mLを加えた。攪拌を止めた後、混合液を室温までゆっくり冷却し、2日間放置したままにすることによって結晶化を引き起こした。溶媒を除去した後に残分を減圧下で乾燥し、結晶の重量が一定になるまで75%の一定湿度に保った槽中に放置したままにすることによって水分の制御を行って表題の化合物0.77gを得た。結晶サイズは0.10×0.05×0.20mm3であった。分子構造を図3に示し、1H−NMR解析データおよびX線結晶解析データを下記に示す。
【0028】
1H−NMRは、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物1.00mgを0.5mLのメタノール−d4に溶解して測定した。
1H−NMR(600MHz、δppm、CD3OD/TMS);1.39〜1.48 (m, 2H)、2.01〜2.05 (m, 2H)、2.18〜2.21 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、3.17〜3.22 (m, 1H)、3.28〜3.34 (m,1H)、4.05〜4.10 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、7.74 (dd, J=87.4および7.2Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.11 (dt, J=8.4および1.2Hz, 1H)、8.17 (t, J=1.2Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。
【0029】
結晶学的データ;
空間群C2/c
Z=8
a=30.677 (6)Å
b=7.234 (5) Å
c=24.962 (5) Å
β=109.22 (1)°
V=5230 (4) Å3
全反射4338
特異的3885
R1=0.074
X線結晶解析データ;
【0030】
【表1】
【0031】
【表2】
【0032】
【表3】
【0033】
実施例 4.3 −( 3 −アミジノフェニル)− 5 − [ ( { 〔 1 −( 1 −イミノエチル)− 4 −ピペリジル〕メチル } アミノ)メチル ] 安息香酸二塩酸塩三水和物
3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物7.77mgを小型容器(試料瓶)に詰め、水0.5mLに溶解した。アセトン7mLを広口コニカルフラスコに充填し、試料瓶を試料瓶の外側部分が浸漬する(水溶液がアセトンと直接混ざらない)ようにコニカルフラスコ中に配置した。
【0034】
コニカルフラスコの開口部をパラフィンで覆ってコニカルフラスコをシールし、フラスコをそのまま4週間放置した。コニカルフラスコ中で蒸発したアセトンの一部は水溶液中に吸収され、結晶の解析に必要なサイズを有する結晶を得ることができた。分析に用いられる結晶のサイズは0.1×0.1×0.1mm3であった。結晶学的データは下記のとおりである。
【0035】
空間群C2/c
Z=8
a=30.63 (1)Å
b=7.231 (9)Å
c=24.95 (1)Å
β=109.23 (3)°
V=5218 (7)Å3
全反射4340
特異的3884
R1=0.074
結晶解析データおよびNMRデータは、得られた結晶が実施例3と同じ構造を有することを示している。
【0036】
産業上の利用可能性
本発明によれば臨床的に利用できるFXa阻害剤としての生理活性を有する化合物である3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸を、カラムクロマトグラフィによる精製を行わずに高品質かつ安定な結晶形で大量に調製することができる。したがって本発明は産業上有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の粉末X線回折スペクトルを示す。
【図2】
図2は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の粉末X線回折スペクトルを示す。
【図3】
図3は、3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩三水和物の分子構造を示す。
Claims (6)
- 粉末X線回折法において回折角2θ(o)が12.2、13.5、16.5、18.5、19.2、20.5、22.0、22.8、23.6、24.7、25.1、25.5、26.1、29.8、33.1、および33.7で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の結晶。
- 粉末X線回折法において回折角2θ(o)が16.2、17.1、18.3、19.0、20.5、21.1、22.7、23.2、24.7、25.6、28.4、29.5、33.2、34.3、および35.8で主ピークを示す3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩の結晶。
- 式(II):
ことを含む、請求項1に記載の3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩水和物の製造方法。 - 3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を水に溶解して溶液を形成し、そして前記溶液にアルコールを加えることを含む、請求項1に記載の結晶の製造方法。
- 30%以下の水を含有してもよい酢酸中に3−(3−アミジノフェニル)−5−[( {〔1−(1−イミノエチル)−4−ピペリジル〕メチル} アミノ)メチル] 安息香酸二塩酸塩を溶解させて溶液を形成し、そして前記溶液にアルコールを加えることを含む、請求項2に記載の結晶の製造方法。
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