UA52797C2 - Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії - Google Patents

Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії Download PDF

Info

Publication number
UA52797C2
UA52797C2 UA2000063535A UA00063535A UA52797C2 UA 52797 C2 UA52797 C2 UA 52797C2 UA 2000063535 A UA2000063535 A UA 2000063535A UA 00063535 A UA00063535 A UA 00063535A UA 52797 C2 UA52797 C2 UA 52797C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
atom
alkyl
alkyl group
hydroxyl
Prior art date
Application number
UA2000063535A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Такаюкі Хара
Томохіса Накада
Ясунобу ТАКАНО
Сатосі Сугіура
Такахару Цуцумі
Єсіхару Таказава
Рейко ТАКАРАДА
Original Assignee
Тейдзін Лімітед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тейдзін Лімітед filed Critical Тейдзін Лімітед
Publication of UA52797C2 publication Critical patent/UA52797C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/18—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Даний винахід стосується похідного біфеніламідину загальної формули (І): (І) або його фармацевтично прийнятної солі, які є новими сполуками, що функціонують як клінічно прийнятний інгібітор FXa (фактор коагуляції активованої крові).

Description

Даний винахід стосується нових селективних інгібіторів активованого фактора Ха згортальної системи крові (який нижче називається "ЕХа"), із загальною формулою (1).
Терапія, що має за мету антикоагуляцію, відіграє важливу роль у лікуванні та профілактиці тромбоемболій, таких, як інфаркт міокарда, церебральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій та тромбоз глибоко розташованих вен.
Зокрема для профілактики хронічного тромбозу бажані нешкідливі і придатні для перорального введення антикоагулянти, які можна вводити протягом тривалого періоду часу. Проте нині єдиним із вищезгаданих антикоагулянтів є калій-варфаринові агенти, для яких важко контролювати ступінь антикоагуляції, і тому зберігається необхідність у антикоагулянтах, які були б більш зручними у використанні.
Хоча в минулому були розроблені антитромбінові агенти, призначені для використання як антикоагулянти, але відомо, що застосування цих агентів, наприклад, гірудину, пов'язане з ризиком виникнення кровотечі, що є можливою побічною дією цих ліків. Зараз починають розуміти, що інгібування ЕХа, розташованого вище тромбіну у каскаді згортання крові, є системно більш ефективним, ніж інгібування тромбіну, і що інгібітори ЕХа не викликають вищеописаної суттєвої побічної дії і є клінічно більш прийнятними.
Сполуки біфеніламідину, що виявляють активність інгібування ЕХа, описані у публікації Те 177
Зутровішт ої Медісіпа! Спетівігу, Тне 6!" Аппиа! Мееїїпд ої Оіїмівіоп ої Медісіпа! Спетівігу, Арвігасів, 184-185, 1997. Проте сполуки за даним винаходом являють собою нові сполуки, що суттєво відрізняються використанням гетероатома у зв'язку між біфеніламідиновою структурою, яка може взаємодіяти з карманом 51, І циклічною структурою, здатною взаємодіяти із сайтом зв'язування арилу, а також присутністю замісника, такого, як карбоксильна група, на лінкерному бензольному кінці.
Крім того, у японській нерозглянутій патентній публікації (КоКаї) Ме4-264068 описуються похідні біфеніламідину, як циклічні іміно-похідні. Проте сполуки за даним винаходом відрізняються присутністю зв'язку через гетероатом у бензильному положенні.
Таким чином, метою даного винаходу є створення нової сполуки, яка може бути інгібітором ЕХа, що має можливість клінічного застосування.
Автори даного винаходу доклали максимальні зусилля для досягнення поставленої мети і в результаті здійснили наступні винаходи 1-10. 1. Похідне біфеніламідину загальної формули (1): п нм. я мой зол Одних (Сніду 4
Ха 0)
Їй ді в якій
ВА! являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-в - алкільну групу або Сі-в-алкоксильну групу;
Ї являє собою прямий зв'язок або Сі-4-алкіленову групу;
В? являє собою атом фтору; атом хлору; атом брому; гідроксильну групу; аміногрупу; Сі-в-алкоксильну групу; карбоксильну групу; Сі---алкоксикарбонільну групу; арилокси-карбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу, у якій атом азоту, що входить до складу карбамоїлу, може бути заміщений моно- або ди- Сі-в-алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті; С1-в-алкілкарбонільну групу;
Сі-в-алкілсульфенільну групу; Сі-з-алкілсульфінільну групу; Сі-в-алкілсульфонільну групу; моно-або ди- Сі-8- алкіламіногрупу; моно- або ди- Сі-в-алкіламіносулфонільну групу; сульфогрупу; фосфоногрупу; біс(гідроксикарбоніл)метильну групу; біс(алкоксикарбоніл)метильну групу; або 5-тетразолільну групу;
ВАЗ являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-вз-алкільну групу, Сі---алкоксильну групу, карбоксильну групу або Сі-в-алкоксикарбонільну групу;
Х являє собою будь-яку з груп: -о-, -5-, -50-, 502-, - МН-СО-МН-, -«М(В)-, -СО-М(В2)-, -«М(В5)-СО-, -М(8?)-502-, -502-М(В5)-, у яких
В? являє собою атом водню, Сі.ю-алкільну групу, Сі-іо-алкілкарбонільну групу, Сі-о-алкілсульфонільну групу, Сз---циклоалкільну групу або арильну групу,
В? являє собою атом, водню, Сі-1о-алкільну групу, Сз-з-- циклоалкільну групу або арильну групу, причому алкільна група у В? і ВЗ може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі-в-алюоксильною групою, карбоксильною групою,
Сі-в-алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбонільною групою, або 5- тетразолільною групою;
М являє собою Са-8-циклоалкільну групу, в якій метиленова група у Са-8-Циклоалкілі може бути заміщена карбонільною групою, або може бути заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі-в-алкільною групою, Сі-в--алкоксильною групою, карбамоїльною групою, Сі-в- алкоксикарбонільною групою; карбоксильною групою, аміноалкільною групою, моно- або ді-алкіламіногрупою, моно- або ді-алкіламіноалкільною групою; або наступне 5-8-членне кільце формул 1-1 або 1-2: в ві тк й"
Г-1 (І-2І в яких, у формулах І-14 або І-2, у кожній циклічній системі метиленова група може бути заміщена карбонільною групою, а цикл може мати ненасичені зв'язки,
ВЗ являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-вз-алкільну групу або Сі-в-алкоксильну групу,
М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що МУ не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, 2 являє собою атом водню; Сі-іо-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, Сі-з-алкоксильну групу, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі-алкіл, карбоксильну групу, Сі-в-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу; Сі-в-алкілкарбонільну групу; арилкарбонільну групу; аралкарбонільну групу; амідиногрупу; або наступну групу формули 1-3: в! - с ЗІ
МА в якій, у формулі І-3, В" являє собою С1-8-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі-в-алкоксильною групою; аралкільну групу; або арильну групу; т являє собою ціле число від 1 до 3; п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що М/ не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1; або його фармацевтичне прийнятна сіль. 2. Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначеній формулі (І),
В' являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сч1-4- алкільну групу або Сі-4-алкоксильну групу;
Ї являє собою прямий зв'язок або Сі-4-алкіленову групу;
В? являє собою атом фтору; атом хлору; атом брому; гідроксильну групу; аміногрупу; Сі-я-алюоксильну групу; карбоксильну групу; Сі---алкоксикарбонільну групу; арилокси-карбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу, карбамоїльну групу, причому атом азоту в карбамоїльній групі може бути заміщений моно- або ди- Сі-8- алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті; Сі1-в-алкілкарбонільну групу; Сі1-8- алкілсульфенільну групу; Сі-в-алкілсульфінільну групу; Сі-в-алкілсульфонільну групу; моно-або ди- Сі-в8- алкіламіногрупу; о моно- або ди- Сі-в-алкіламіносульфонільну групу; сульфогрупу; фосфоногрупу; біс(гідроксикарбоніл)метильну групу; біс(алкоксикарбоніл)метильну групу; або 5-тетразолільну групу;
ВЗ являє собою атом водню;
Х являє собою будь-яку з груп: -о-, -85-, -Щ(В8-, -СО-М(ВУ), -М(82)-СО-, -Щ(В?)-502- або -502-М(В5) -; у яких
ВА? являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-о-алкілкарбонільну групу або Січо - алкілсульфонільну групу,
В? являє собою атом водню або Сі-1іо-алкільну групу, причому алкільна група у В' і В? може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі-іо-алкоксильною групою, карбоксильною групою,
Сі-в-алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбонільною групою, карбамоїльною групою, або 5-тетразоїльною групою;
М являє собою Са-8-циклоалкільну групу, в якій метиленова група, що є частиною Са-8-циклоалкілу, може бути заміщена карбонільною групою, або може бути заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі-в-алкільною групою, Сі-в-алкоксильною групою, карбамоїльною групою,
СІ-8-алкоксикарбонільною групою; карбоксильною групою, аміноалкільною групою, моно- або ді- алкіламіногрупою, чи моно- або ді-алкіламіноалкільною групою; або наступне 5-8-ч-ленне кільце формули 1І-1: ик й (1 в якій, у формул 1І-1, у циклічній системі метилен може бути заміщений карбонільною групою,
ВАЗ являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, а-4- алкільну групу, або Сі-в-алкоксильну групу;
М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що МУ не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, 2 являє собою атом водню; Сі-іо-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, Сі-з-алкоксильну групу, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі-алкіл, карбоксильну групу, СІ-8-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу; Сі-в-алкілкарбонільну групу; арилкарбонільну групу; аралкілкарбонільну групу; амідиногрупу; або наступну групу формули 1І-2: в!
Г- гі
МН в якій, у формулі 1І-2,
В" являє собою Сі-в-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі-4-алкоксильною групою; аралкільну групу; або арильну групу; т являє собою ціле число від 0 до 3; п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що М/ не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1; або його фармацевтичне прийнятна сіль. 3. Похідне біфеніламідину загальної формули (2): нм я Сну (Сную-х
Нам ЩІ (2)
І
Ко в якій Ї являє собою зв'язок або Сі-4-алкіленову групу;
В2 являє собою карбоксильну групу; Сі---алкоксикарбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу, в якій атом азоту, що входить до її складу, може бути заміщений моно- або ди- Сі-4- алкільною групою чи може являти собою атом азоту в амінокислоті; або Сі-4-алкілкарбонільну групу;
Х являє собою -О-, -М(В7)- або МН-СО-, у яких
ВА? являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-о-алкілкарбонільну групу або Січо - алкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, групою фтору, карбоксильною групою або Сі-в-алкоксикарбонільною групою;
М являє собою Св-в-циклоалкільну групу, причому метиленова група, що входить до складу Св-6- циклоалкільної групи, може бути заміщена карбамоїльною групою, Сі-4--алкоксильною групою або пат або наступне 5-6-ч-ленне кільце формули ПІ-1: шИ що ІПІ-
М ча М 7 1) в якій, у формулі ПІ-1,
М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що МУ не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, 2 являє собою атом водню; Сі-4-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, карбоксильну групу або
Сі-4-алкоксикарбонільну групу; С1-4-алкілкарбонільну групу; амідиногрупу; або наступну групу формули ПІ-2: вд!
ІПІ- - 2
МА в якій, у формулі ПІІ -2,
В" являє собою Сі-4-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою; п являє собою ціле число від 0 до 2, за умови, що М/ не є атомом азоту, коли п дорівнює 0 або 1; або його фармацевтичне прийнятна сіль. 4. Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначеній формулі (2),
Х являє собою -О- або -М(В7)-, у яких
А" являє собою атом водню, Сі-1о-алкільну групу, Сі-о-алкілкарбонільну групу або Сі-іо-алкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, групою фтору, карбоксильною групою або Сі-в-алкоксикарбонільною групою; або його фармацевтичне прийнятна сіль. 5. Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначеній формулі (2),
Х являє собою -МН-СО-, або його фармацевтичне прийнятна сіль. 6. Похідне біфеніламідину, в якому, у загальній формулі (2),
Ї являє собою зв'язок;
В? являє собою карбоксильну групу або метоксикарбонільну групу; Х являє собою -О- або -М(В)-, у яких
В" являє собою атом водню, метальну-групу або 2-гідроксіетильну групу;
М являє собою будь-яку з формул; мн чн чн винищення
І у он п являє собою 1; або його фармацевтичне прийнятна сіль. 7. Проліки, які виробляють похідне біфеніламідину або його фармацевтичне прийнятну сіль відповідно до будь-якого із зазначених пунктів 1-6, іп мімо. 8. Інгібітор коагуляції крові, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтичне прийнятну сіль відповідно до будь-якого із зазначених пунктів 1-7, а також фармацевтичне прийнятний носій. 9. Агент для профілактики тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтичне прийнятну сіль відповідно до будь-якого із зазначених пунктів 1-7, а також фармацевтичне прийнятний носій.
10. Агент для терапії тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтичне прийнятну сіль відповідно до будь-якого із зазначених пунктів 1-7, а також фармацевтичне прийнятний носій.
Даний винахід докладно описується нижче.
При описанні замісників сполук формули (І) за даним винаходом використовуються наступні дефініції (визначення):
Термін «Сі-в-алкіл» означає розгалужений або прямий вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет.-бутил, пентил, неопентил, ізопентил; 1,2-диметилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 2- етилбутил, ізогептил, октил або ізооктил і т. п. Серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, а особливо прийнятні метил або етил.
Термін «Сі-в-алкокси» означає алкоксильну групу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор.-бутокси, трет.-бутокси, пентилокси, неопентилокси, трет.- пентилокси, 2-метилбутокси, гексилокси, ізогексилокси, гептилокси, ізогептилокси, октилокси або ізооктилокси і т. п. Серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, а особливо прийнятні метокси або етокси.
Термін «Сі.-4-алкілен» означає лінійний алкілен, що має від 1 до 4 атомів вуглецю і включає метилен, етилен, пропілен або бутилен.
Термін «Сі-в-алкоксикарбоніл» означає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор.-бутоксикарбоніл, трет.-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, гексилоксикарбоніл, гептилоксикарбоніл, або октилоксикарбоніл і т. п.; переважно це метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або трет.-бутоксикарбоніл, а більш прийнятне - метоксикарбоніл.
Термін «арилоксикарбоніл» означає феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл, 4-метилфеноксикарбоніл, 3- хлорофеноксикарбоніл або 4-метоксифеноксикарбоніл і т. п.; і переважно це феноксикарбоніл.
Термін «аралкоксикарбоніл» означає бензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилокси-карбоніл або 3- трифторметилбензилоксикарбоніл і т. п.; і переважно це бензилоксикарбоніл.
Термін «амінокислота» означає натуральну або штучно синтезовану комерційне доступну амінокислоту; переважно це гліцин, аланін або р-аланін; і більш прийнятне це гліцин.
Термін «Сі-в-алкілкарбоніл» означає карбонільну групу з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, горміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, гептаноїл або октаноїл і т. п.; серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, і найбільш прийнятні ацетил або пропіоніл.
Термін «Сі-вс-алкілсульфеніл» означає алкілсульфенільну групу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метилтіо, етилтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, пентилтіо, гексилтіо, гептилтіо або октилтіо і т. п., і переважно це метилтіо.
Термін «Сі-в-алкокілсульфініл» означає алкілсульфінільну групу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю і включає, наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл, гексилсульфініл або октилсульфініл і т. п., і переважно це метилсульфініл.
Термін «Сі-в-алкокілсоульфоніл» означає алкілсульфонільну групу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, бутилсульфоніл, гексилсульфоніл або октилсульфоніл і т. п., і переважно це метилсульфоніл.
Термін «моно- або ди-Сі---алкіламіно»х означає метиламіно, диметиламіно, етиламіно, пропіламіно, діетиламіно, ізопропіламіно, діїзопропіламіно, дибутиламіно, бутиламіно, ізобутиламійо, втор.-бутиламіно, трет.-бутиламіно, пентиламіно, гексиламіно, гептиламіно або октиламіно і т. п.; переважно це метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно або пропіламіно; і більш прийнятне це метиламіно або диметиламіно.
Термін «моно- або ди-Сі--алкіламіносульфоніл» означає, наприклад, метиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, пропіламіносульфоніл, діетиламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, діззопропіламіносульфоніл, дибутиламіносульфоніл, бутиламіносульфоніл, ізобутиламіносульфоніл, втор.-бутиламіносульфоніл, трет.-бутиламіносульфоніл, пентиламіно-сульфоніл, гексиламіносульфоніл, гептиламіно-сульфоніл або октиламіносульфоніл і т. п.; переважно це метиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, діетиламіносульфоніл або пропіламіносульфоніл; і більш переважно це метиламіносульфоніл або диметиламіносульфоніл.
Термін «біс(алкоксикарбоніл)уметил» означає, зокрема, біс(метоксикарбоніл)метил або біс(етоксикарбоніл)метил і т. п.; переважно це біс(метоксикарбоніл)метил.
Термін «Сі-іо-алкіл» означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет.-бутил, пентил, неопентил, ізопентил, 1,2-диметилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 2- етилбутил, гептил, ізогептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, октил, 2-етилгексил, ноніл, деціл, або метилноніл і т. п. Серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, а особливо прийнятні метил або етил.
Термін «Сі-іо-алкілкарбоніл» означає карбонільну групу з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, і включає, наприклад, горміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, нонаноїл або деканоїл і т. п.; серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю; і найбільш прийнятні ацетил або пропіоніл.
Термін «Сі-іо-алкілсульфоніл» означає алкілсульфонільну групу, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, пентилсульфоніл, ізопентил-сульфоніл, неопентилсульфоніл, гексилсульфоніл, гептилсульфоніл, октилсульфоніл, нонілсульфоніл або децілсульфоніл і т. п.; більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, і найбільш прийнятні метилсульфоніл або етилсульфоніл.
Термін «Сз-ве-циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, що має від З до 8 атомів вуглецю, і включає, зокрема, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, або циклооктил; і переважно циклопропіл.
Термін «арил» означає, зокрема, сполуки карбоциклічної арильної групи, такі, як феніл або нафтил, чи гетероарил, такий, як піридил або фурил, і переважно це феніл.
Термін «Са-в-циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, що має від 4 до 8 атомів вуглецю, і включає, зокрема, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, або циклооктил і т. п.; і переважно це циклопентил або циклогексил.
Термін «аміноалкіл» означає лінійний алкіл, що має аміногрупу та від 1 до 8 атомів вуглецю, і включає, зокрема, 8-амінооктил, б-аміногексил, 4-амінобутил, 2-аміноетил або амінометил; переважно це 2-аміноетил або амінометил.
Термін «моно- або ди-Сі---алкіламіно»х означає, наприклад, метиламіно, диметиламіно, етиламіно, пропіламіно, діетиламіно, ізопропіламіно, діїззопропіламіно, дибутиламіно, бутиламіно, ізобутиламіно, втор.- бутиламіно, трет.-бутиламіно і т. п.;; переважно це метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, ізопропіламіно або діїзопропіламіно; і більш прийнятне це етиламіно, діетиламіно або ізопропіламіно.
Термін «моно- або ди-Сі-в-алкіламіноалкіл» означає, зокрема, метиламіноетил, диметиламіноетил, етиламіноетил, метиламінопропіл, диметиламінопропіл, етиламінопропіл, діетиламінопропіл, метиламінобутил або диметиламінобутил і т. п.; переважно це метиламіноетил, диметиламіноетил, або етиламіноетил. «Сі-іо-алкіл», що зв'язується з атомом азоту як елемент 7, означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який має від 1 до 10 атомів вуглецю, і являє собою, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет.-бутил, пентил, неопентил, ізопентил, 1,2-диметилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, гептил, ізогептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, октил, 2- етилгексил, ноніл, деціл або 1-метилноніл і т. п. Серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, і найбільш прийнятні ізопропіл або пропіл.
Термін «арилкарбоніл» означає бензоїл, 4-метоксибензоїл, або 3З-трифторметилбензоїл і т. п., ії переважно це бензоїл.
Термін «аралкілкарбоніл» включає, зокрема, бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл, фенілпропілкарбоніл, 1- нафтилметилкарбоніл або 2-нафтилметилкарбоніл і т. п.; ії переважно це бензилкарбоніл.
Термін «аралкіл» включає, зокрема, бензил, фенетил, фенілпропіл, 1-нафтилметил або 2-нафтилметил і т. п.; і переважно це бензил.
Крім того, у дефініціях, що стосуються замісників у сполуки формули (2) за даним винаходом:
Термін «Сі-а-алкоксикарбоніл» означає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор.-бутоксикарбоніл або трет.-бутоксикарбоніл; переважно це метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або трет.-бутоксикарбоніл, і більш прийнятно - метоксикарбоніл.
Термін «Сі-4-алкіл» означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил або трет.-бутил; і переважно він являє собою метил або етил.
Термін «Сі-4-алкілкарбоніл» означає карбонільну групу з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, наприклад, горміл, ацетил, пропіоніл, бутирил або ізобутирил і т. п.; і переважно він являє собою ацетил або пропіоніл.
Термін «Св5-в-циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, що має від 5 до б атомів вуглецю, і включає циклопентил або циклогексил; і переважно він являє собою циклогексил.
Термін «Сі-4-алкокси» означає алкоксильну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, зокрема, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор,-бутокси або трет.-бутокси і т. п. Серед них більш прийнятні метокси або етокси.
Сполука (1) за даним винаходом може утворювати солі приєднання (адитивні солі). Крім того, вона може утворювати солі з основами, у залежності від видів замісників. Застосування цих солей не обмежуються, якщо тільки вони є фармацевтичне прийнятними, і вони включають, зокрема, мінеральні солі, такі, як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, фосфат, нітрат або сульфат, і т. п.; органічні сульфонати, такі, як метансульфонат, 2- гідроксіетансульфонат або п-толуолсульфонат і т. п.; і органічні карбонати, такі, як ацетат, трифторацетат, пропіонат, оксалат, цитрат, малонат, сукцинат, глютарат, адипат, тартрат, малеат, малат або манделат, і т. п.
Як солі з основами до них належать солі з неорганічними основами, такі, як солі натрію, солі калію, солі магнію, солі кальцію або солі алюмінію, а також солі з органічними основами, такі, як солі метиламіну, солі етиламіну, солі лізину або солі орнітину і т. п.
Більш прийнятні сполуки за даним винаходом подані у таблиці 1.
Найбільш прийнятні сполуки за даним винаходом ті, що позначені наступними номерами, із сполук, перелічених у таблиці 1:
Сполуки Ме: 23, 29, 30, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 і 246.
Репрезентативні варіанти стратегії синтезу сполук формули (І) за даним винаходом докладно описуються нижче.
Відповідно до даного винаходу у випадку, якщо вихідні або проміжні сполуки мають замісників, які впливають на проходження реакції, таких, як гідроксил, аміно або карбоксил і т.п., то більш прийнятне відповідним чином захистити такі функціональні групи, щоб провести реакцію, а потім відщепити захисну групу. Для захисної групи немає ніяких обмежень, якщо тільки вона являє собою захисну групу, що застосовується звичайно для відповідних замісників, і не чинить негативних побічних дій на інші елементи під час процесів захисту та зняття захисту і включає, наприклад, триалкілсиліл, Сі-4--алкоксиметил, тетрагідропіраніл, ацил або Сі-4-алкоксикарбоніл як захисні групи для гідроксилу; Сі-4-алкоксикарбоніл,
бензилоксикарбоніл або ацил як захисні групи для аміно; і С1-4-алкіл як захисну групу для карбоксилу. Реакція зняття захисту (відщеплення захисної групи) може проводитися згідно зі способами, які звичайно практикуються для відповідних захисних груп. Серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х кисень, можна синтезувати, наприклад, згідно з наступною реакцією: г
І п я"
РІ
(Сн Ве ше 7 '
Ж -(СНоЧОН основа (СН) ОСНО (8-3) з ША т
ІК в
Ще І
Кк Ще
КЕ в якій В", ВУ, І, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); У! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-3 як замісник М для елемента 7; ВЗ означає водень, фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, або Сі-в-алкокси.
Таким чином, як очевидно з вищенаведеної реакції (а-1), нітрили, що є попередниками сполук за даним винаходом, можна одержати шляхом змішування спирту, показаного формулою: М!- (СНг)п-ОН, з сировинним матеріалом, біфенілалкілбромідом, за присутності основ.
Крім того, з нітрилів, які є попередниками сполук формули (1) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х кисень, можна синтезувати, наприклад, відповідно до наступної реакції:
Ве (Сну Ве ІСснидОо- сни петОо-( і 7 у ЯСнукОн; основа ! 1) де птн пн пон х2 в Мар ! І
Е
Ве или (Суд О-СНнуЮ (Пас) й
А о оме щу в с: но : що, пд (Снуж о-(Снудт па аа ва(вУКСО, д3
А о оме в якій В", ВЗ, І, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); У! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 7.
Таким чином, нітрили, що є попередниками сполук за даним винаходом, можна одержати шляхом змішування спирту, поданого формулою: М'-(СНг)п-ОН, з вихідним матеріалом, З-бром-5- йодфенілалкілбромідом, за присутності основ, для одержання 3-бром-5-пйодфенілалкілового ефіру, з наступним введенням замісника -І-СООМе в отриманий ефір, шляхом монокарбонілювання або моноалкілування, з одержанням 3-бромфенілалкіл-ефіру, та з проведенням після цього реакції сполучення з похідним ціанофенілборонової кислоти.
Ефіризацію першої стадії в реакціях (а-1) і (а-2) здійснюють, використовуючи як розчинник аліфатичний ефір, такий як тетрагідрофуран або дієтилефір, апротонні вуглеводні, такі як бензол або толуол, апротонні полярні розчинники, такі як ОМЕ (диметилформамід) або НМРА (гексаметилфосфорна кислота), або їхню суміш, і т. п., а як основу використовують оксид металу, такий як оксид барію або оксид цинку, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію або гідроксид калію, чи гідрид металу, такий як гідрид натрію і т. п. Реакцію проводять при температурі 0-1007С протягом З - 72 годин при перемішуванні. Переважно її проводять при 20- 80"С протягом 8 - 36 годин, використовуючи гідрид натрію, в абсолютних аліфатичних ефірах, таких як ТНЕ (тетрагідрофуран) або простий ефір.
Реакцію для введення замісника --СООМе до ефірів, що є другою стадією реакції (а-2), можна провести за допомогою наступних реакцій (ї) або (ії): () Монокарбонілювання шляхом введення моноокису вуглецю (у випадку, коли Ї являє собою зв'язок):
Йод можна замістити метоксикарбонільною групою шляхом розчинення ефірів, отриманих на першій стадії реакції (а-1) в метанолі, з додаванням бівалентного паладієвого каталізатора та основ, таких як третинний амін, зокрема триетиламін, і необов'язково - фосфінового ліганду, такого як трифенілфосфін, з перемішуванням протягом З - 48 годин при кімнатній температурі або при нагріванні в атмосфері моноокису вуглецю. Переважно реакцію проводять з використанням як каталізатор паладію бістрифенілфосфіну або ацетату паладію, а як основи -дізопропілетиламіну або трибутиламіну, при температурі 60-80" протягом 12- 36 годин. (ї) Моноалкілування з використанням як реагент органічного цинку (у випадку, коли Ї являє собою Сі-8- алкілен): Йод можна замістити алкілом шляхом розчинення ефірів, отриманих на першій стадії реакції (а-1) і 0- валентного паладієвого каталізатора, такого як паладій тетракистрифенілфосфін, в розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, бензол або толуол, або в їхній суміші, з додаванням до цього розчину ТНЕ, який містить алкілцинковий реагент формули: 1-2п-І-СООМе, з перемішуванням протягом З - 48 годин при кімнатній температурі або при нагріванні. Переважно реакцію проводять з використанням як каталізатор паладію тетракистрифенілфосфіну, а як розчинник - ТНЕ, при температурі 20-80"С протягом 6 - 36 годин. (ії) Біфенілування, що є третьою стадією реакції (а-2), можна здійснити шляхом проведення реакції моногалогеніду з ціанофенілбороновою кислотою за присутності паладієвого каталізатора. Цю реакцію звичайно здійснюють шляхом нагрівання, з перемішуванням в ЮОМЕ, моногалогеніду, отриманого на другій стадії реакції (а-2), за присутності як каталізатор бівалентного паладію, такого як ацетат паладію, і, крім того, основ, таких, як триетиламін та триарилфосфіни, з одержанням потрібної сполуки - ціанобіфенілу. Переважно реакцію проводять при температурі 60-1007С протягом 2 - 24 годин.
Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х азот, можна синтезувати, наприклад, згідно з наступними реакціями (Б-1) і (р-2):
Кк в! рій ме ІСнад ве ж '
Ж -(СНОп-ОН основа (СНо)зю «Осн
І с в
Ще І
Кк Ще
Кк (р-1)
Ч
Ко Е / основа тк
Ме зд
З дутеєурнся й во в якій В", ВЗ, Ї., т ії п такі, як вони визначені у формулі (1); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-вз-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників ВЗ, визначених у формулі (І); М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-3 як замісник М для елемента 7; В'Є означає замісник В", за винятком застосування його для водню та арилу; Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, ацилокси або сульфонілокси; в ГИ че її |; я чи СН)жВе ! (Снадтм-(снадт щі -(іСнудмнАє! основа | А: (р-г)
Тв ШИ Тая і: С ді ді в якій К', КЗ, І, т ї п такі, як вони визначені у формулі (1); ВУ означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); М! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-3 як замісник М для елемента 7; Аг означає арил; Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, ацилокси або сульфонілокси.
М- алкілування реакцій (Б-1) і (6-2) можна проводити за допомогою умов алкілування, які відомі. Таким чином, можна провести реакцію вихідного матеріалу, біфенілалкілброміду з амінами формули: ХУ1- (СНг)п-МНег за присутності мінеральних солей, таких, як карбонат калію, або амінів, таких, як третинні аміни, які діють як основи, одержавши в результаті вторинний амін, який є сполукою за даним винаходом. Можна провести реакцію цієї сполуки з алкілувальним агентом формули: В"-Е, одержавши в результаті третинний амін, який є сполукою за даним винаходом. Вищевказані реакції звичайно проводять шляхом змішування амінів з алкілувальними агентами у різних співвідношеннях у підхожих розчинниках та перемішування протягом 1-96 годин при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні. Звичайно ці реакції проводять з використанням як основи мінеральних солей, таких, як карбонат калію або карбонат натрію, чи органічних третинних амінів, таких, як триетиламін або піридин, та з використанням як розчинник спиртів, таких, як метанол або етанол, вуглеводнів, таких, як бензол або толуол, або розчинників, які не впливають на реакцію, таких, як ТНЕ, діоксан, ацетонітрил, ОМЕ або ЮОМ5О, або їхніх сумішей, при співвідношенні алкілувальних агентів до амінів, що складає 1:10 -10:1. Переважно реакцію проводять при співвідношенні алкілувальних агентів до амінів, що складає 1:5 - 1.1, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом 2-24 годин.
З нітрилів, які є попередниками сполук формули (1) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х сірку, можна синтезувати, наприклад, відповідно до наступних реакцій (с-1)та(с-г2): в' в! ие (Снід ве ке гл сн н '
І й т'ЯСнідБн о; основа (Снуду 5 (снуд (с) в? р, і , в я в якій В, ВЗ, Ї, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); ВУ означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-в-алкокси чи метоксикарбоніл, із замісників Ва, визначених у формулі (І); М! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 7; і Е означає відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, сульфонат; д' д! й 7 ме - ме ше ше (Снудтян уЧ(снувє / основа (Снід 5 Сніду (с) а х з й й
А я! в якій В", ВЗ, Ї., т ії п такі, як вони визначені у формулі (1); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з--алкокси або метоксикарбоніл, із замісників ВЗ, визначених у формулі (І); М! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 72; і Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод або сульфонат.
Тіоефіризацію реакцій (с-1) і (с-2) можна проводити за допомогою умов тіоефіризації, які відомі. Звичайно це здійснюється шляхом змішування галогенідів з тіолами, у різних співвідношеннях, у підхожих розчинниках, за присутності основ, таких, як гідроксид натрію або аміак, з перемішуванням їх при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом від 30 хвилин до 96 годин. Як розчинники використовують сполуки, які не впливають на реакцію, такі, як вода, етанол, ОМЕ або толуол, а як основу застосовують гідроксид натрію, аміак або карбонат цезію і т. п. Переважно реакції проводять шляхом змішування при співвідношенні алкілгалогенідів до тіолів, що складає 1:5-5:1, при перемішуванні, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом від 30 хвилин до 24 годин.
Крім того, одержаний сульфід можна піддати окислюванню, як показано у нижченаведеній реакції (4), одержавши в результаті сполуку, що має сульфоксид або сульфон як елемент Х сполуки формули (1): в! д! й у че оре го "С руту і тент | б
А і х д д ї Щі в я? д! 7 о (о шу ті - пи (СН 5- (снуд 0 й ї пі в якій В', ВЗ, Ї, т і п такі, як вони визначені у формулі (1); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); і М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 7.
Окислювання реакції (4) можна проводити відповідно до способу, описаного у публікації УіккКеп Кадаки
Копга (Те 4" Еййоп), 24, Огдапіс Зупіпевзів Мі - Негегоєіетепі. теїайс сотрошипав-, стор. 350-373, за редакцією Японської Хімічної Асоціації. Звичайно реакцію проводять з використанням сульфідів або сульфоксидів, використовуючи як розчинники воду або спирти, такі, як етанол, а як окислювального агента - перекис водню, надоцтову кислоту, метанадіодну кислоту або т-хлорнадбензойну кислоту і т. п., при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні, з перемішуванням протягом від 30 хвилин до 24 годин. Переважно сульфоксид одержують протягом від 30 хвилин до 12 годин при 0-20"С, а сульфон одержують протягом 1-12 годин при 0-8070.
Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х амідо зв'язок, можна синтезувати, наприклад, відповідно до наступних реакцій (е-1) і (е-2):
д' в неї з че с (Снудемня? х- (снуд (Снудтм-с-(снуют
І. о і в'д (е-1) я? й
І: ІВ я! дз в якій В", ВУ, В5, Ї, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з--алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник М для елемента 7; і Сб являє собою галоген, ацилокси, п- нітрофенокси або гідроксил і т. п.; в д ме 7 І м син, і (Снужесемусніє
Ге! У чсногмнА І й до (е-2) х з пня х і2е ді
І: (в д? я в якій К'КЗ, В5, І, т і п такі, як вони визначені у формулі (1); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно чи захищений аміно, Сі-в-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); М! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-3 як замісник М для елемента 7; і би являє собою галоген, ацилокси, п- нітрофенокси або гідроксил і т. п.
Реакції (е-1) і (е-2) можна проводити за допомогою умов для амідування, які відомі. Звичайно аміди можна одержувати шляхом змішування активних похідних карбонових кислот із сполуками аміну у придатних розчинниках, за присутності основ, для ацилування. Як активні похідні карбонових кислот використовують активні складні ефіри, такі, як галогеніди кислот, суміш ангідридів карбонової кислоти, або п-нітрофенол, і т. п., при охолодженні або при кімнатній температурі, протягом від 30 хвилин до 24 годин. Переважно реакцію проводять у галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, аліфатичні ефіри, такі, як ТНЕ або діетилефір, або у розчинниках, таких, як ацетонітрил або ОМЕ, або використовуючи як розчинник їхню суміш, із застосуванням як основу третинних амінів, таких, як триетиламін, при 0-207С протягом 1-18 годин.
Крім того, ці аміди можна одержати шляхом конденсації між амінами і карбоновими кислотами, за присутності конденсувальних агентів, таких, як карбодіїміди. У цьому випадку галогеновані вуглеводні, такі, як
ОМЕ або хлороформ, придатні як розчинники, а М,М-дициклогексилкарбодіїмід, 1-етил-(3-(М,М- диметиламіно)пропіл)карбодіїмід, карбонілдіїмідазол, дифенілфосфорилазид або діетилфосфорилціанід придатні як конденсувальні агенти. Реакцію звичайно проводять при охолодженні або при кімнатній температурі, протягом 2-48 годин.
Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент Х сульфонамідну структуру, можна синтезувати, наприклад, відповідно до наступних реакцій (1-1) і (гг): в! д! о чи | : мс | (Снід'чня? є се Нік -й (снуж чис нак в) | по (-) х 1 дз ї Кк ів і дя Гм в якій В, ВУ, В, Ї, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); і М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента; д в с (Снуд-3-с й : (Снід еме(Снурт а У чснудмнА | ав (г) іх і пит Х
ІЧ (у в ді в якій В", ВУ, В, І, т і п такі, як вони визначені з формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-в-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); і М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 7.
Реакції (1-1) ії (142) можна здійснювати шляхом проведення реакції аміну з активними похідними сульфонових кислот у підхожих розчинниках, за присутності основ, для одержання необхідних сульфонамідів.
Як активні похідні сульфонових кислот більш прийнятний сульфонілгалогенід, і реакцію проводять у галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, в аліфатичних ефірах, таких, як ТНЕ або діетилефір, у розчинниках, таких, як ацетонітрил або ОМЕ, або у суміші цих розчинників, при 0-20"С, протягом 1-24 годин, з використанням як основу третинних амінів, таких, як триетиламін.
Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемента Х сечовинну структуру, можна синтезувати, наприклад, відповідно до наступної реакції (9): я! у но (снаянН, ка таки (Сндд мм (сну т -(Снугнсо | н Га! н (9) пан монах м ді В і ; ді в в якій В', ВЗ, Ї, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (І); ії М! означає замісник М, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник У для елемента 7.
Таким чином, сполуки, що мають як елемент Х структуру сечовини, можна одержати шляхом проведення реакції аміну як вихідного матеріалу, з похідними ізоціанату, у підхожих розчинниках, в температурному режимі від охолодження до нагрівання. Розчинник, що використовується в цій реакції, може являти собою
ОМЕ, ТНЕ, діоксан, дихлоретан, хлороформ, ацетнітрил, ОМ5О, бензол або толуол і т. п.
Нітрили, що є попередниками сполуки за даним винаходом, яку одержують за допомогою вищенаведених реакцій (а-1), (а-2), (6-1), (6-2), (с-1), (с-2), (4), (е-1), (е-2), (1-1), (12) і (9), можна перетворити в похідні біфеніламідину, які являють собою сполуки за даним винаходом, за допомогою нижченаведеної реакції амідування: к' д! ме пк я --- «ж В (Я--- Жооз
Н и д3 дз (п) в не нам -- ; з (СН Ну -- 5 -- Мр ї з в якій В', ВЗ, І, Х, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); У! означає замісник У, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник М для елемента 7; В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі---алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В2, визначених у формулі (І); і В!! означає С.і-4-алкіл. Це амідування здійснюють відповідно до умов реакції, докладно описаних в нижченаведених пунктах (ії) або (ім): (ії) Амідування через імідування за допомогою галогеніду водню в спиртовому розчині: Реакцію, за допомогою якої одержують імідати з нітрилів та спиртів, проводять, наприклад, шляхом розчинення алкоксиметилфенілбензонітрилів в спиртах, що мають від Її до 4 атомів вуглецю (В'ОН), які містять галогеніди водню, такі як хлорид водню або бромід водню і т. п., при перемішуванні. Реакцію звичайно проводять при температурі -20 --30"С протягом 12-96 годин. Переважно її проводять у розчині соляної кислоти в метанолі або в етанолі при -10 - -30"С протягом 24-72 годин. Реакцію між імідатом і аміаком проводять шляхом розмішування імідату в спирті, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такому як метанол або етанол, який містить аміак або аміни, такі як гідроксиламін, гідразин або складний ефір карбамату, чи в аліфатичних ефірах, таких як діетилефір, чи в галогенованих вуглеводнях, таких як дихлорметан або хлороформ, чи в їхній суміші, одержуючи в результаті похідне біфеніламідину, що є сполукою за даним винаходом. Реакцію звичайно проводять при температурі -10 - -507С протягом 1 - 48 годин. Переважно її проводять при температурі 0 - 30"С протягом 2-12 годин. (м) Амідування через імідат, отриманий шляхом прямого барботування галогеніду водню: Реакцію між нітрилами і спиртами проводять, наприклад, шляхом розчинення нітрилів в аліфатичних ефірах, таких як діетилефір, або в галогенованих вуглеводнях, таких як хлороформ, або в апротонних розчинниках, таких як бензол, з додаванням еквівалентної або надлишкової кількості спирту, що має від 1 до 4 атомів вуглецю (А"ОН), і здійснення барботування галогенідів водню, таких як соляна кислота або бромід водню, при температурі від -30 до 0"С протягом від 30 хвилин до 6 годин, при перемішуванні, після чого барботування припиняють, а перемішування продовжують при температурі 0 - 50"С протягом З - 96 годин. Переважно реакцію проводять шляхом барботування соляної кислоти протягом 1- З годин при температурі від -10 до 0"С, при розмішуванні в галогенованих вуглеводнях, що містять еквівалентну або надлишкову кількість метанолу або етанолу, після чого барботування припиняють і перемішують при температурі 10-40" протягом 8-24 годин. Одержані імідати можна перетворити в похідні біфеніламідину (1), які являють собою сполуки за даним винаходом, шляхом розмішування їх в спиртових розчинниках, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метанол або етанол, які містять аміак або аміни, такі як гідроксиламін, гідразин або складний ефір карбамату, чи в розчинниках, що являють собою аліфатичні ефіри, таких як діетилефір, чи в розчинниках, що являють собою галогеновані вуглеводні, таких як хлороформ, чи в їхній суміші. Реакцію звичайно проводять при температурі -20 - -507С протягом 1-4 годин. Переважно її проводять у насиченому розчині аміаку в етанолі при температурі 0 - 30"С протягом 2-12 годин.
Серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають замісник
У, в якому замісник 2 має структури, визначені у формулі І-3, можна одержати шляхом здійснення імідування нижченаведених реакцій (1/-Ї) і (І-2) після одержання сполук біфеніламідину, які мають вторинну аміногрупу в заміснику У, за допомогою вищенаведеної реакції (НМ): нм р м ним я' во не я не ї-Кк ну Сн СН уд мн нм ауру енаєх сну кт м-2 :.
Ї із, 58 (-) й --- я ма,
Чт і яз пт в якій В!, ВЗ, ВЯ, І, МУ, Х, 7, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з--алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (1). не в" М я я М я но | т Ша У нам одини СН СН м-н кн них СН ин : то м т со м, (2) дз Тл ві я ща яз ді в якій В!, ВЗ, ВЯ, І, МУ, Х, 7, т і п такі, як вони визначені у формулі (І); В? означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі-з--алкокси або метоксикарбоніл, із замісників В, визначених у формулі (1).
Це імідування проводять шляхом змішування сполук біфеніламідину, що мають вторинну аміногрупу в заміснику У, з еквівалентною або надлишковою кількістю імідатів, у воді або в спиртах, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метанол або етанол, чи в аліфатичних ефірах, таких як діеєтилефір, чи в галогенованих вуглеводнях, таких як хлороформ, чи в полярних розчинниках, таких як ОМЕ або ОМ5О, чи в їхній суміші, за присутності основ, при перемішуванні. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі протягом 1- 24 годин. Як основу можна використовувати М-метилморфолін, триетиламін, діїізопропілетиламін, гідроксид натрію або гідроксид калію і т. п.
Серед сполук формули (1), за даним винаходом, сполуки, що мають як В? карбоксил, одержують шляхом складноефірного гідролізу сполук, що мають як НВ? метоксикарбоніл, які є сполуками біфеніламідину, одержуваними за допомогою вищенаведених реакцій (п), (Ї1-1) і 0-2). Цей гідроліз можна проводити в умовах основного середовища, в умовах кислого середовища або в умовах нейтрального середовища, якщо це необхідно. У реакціях, проведених в умовах основного середовища, як основу використовують гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію або гідроксид барію і т. п., а в реакціях, що проводяться в умовах кислого середовища, використовують соляну кислоту, сірчану кислоту або льюїсові кислоти, такі як трихлорид бору, трифтороцтова кислота або п-толуолсульфонова кислота і т. п., і в реакціях, що проводяться в умовах нейтрального середовища, використовують іон галогену, такий як йодид літію або бромід літію, солі лужних металів з тіолом або селенолом, йодтриметилсилан, а також ферменти, такі як естераза. Розчинники, що використовуються, включають полярні розчинники, такі як вода, спирти, ацетон, діоксан, ТНЕ, ОМЕ, ОМ5О |і т. п., або їхню суміш. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі або при нагріванні протягом 2-96 годин. Підхожі умови температури або часу реакції і т. п. різноманітні, в залежності від використовуваних умов реакції, і придатні умови можна вибрати звичайним способом.
У сполуках, що мають карбоксил як замісник В, одержаних за допомогою вищеописаного процесу, карбоксил можна перетворити в інші складні ефіри за допомогою нижченаведених процесів (хм), (мі) або (мії): (м) Перетворення карбоксилу в алкоксикарбоніл:
Карбоксил можна перетворити в алкоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісник В2, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою кількістю алкілувальних агентів, (наприклад, метилацилоксихлоридів, таких, як метилацетоксихлорид або метилпівалоїлокси-хлорид, або алілхлоридів, або бензилхлоридів) в галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, або в аліфатичних ефірах, таких, як ТНЕ, або в апротонних полярних розчинниках, таких, як ЮОМЕ, або в їхній суміші, за присутності третинних амінів, таких, як триетиламін або діїзопропілетиламін, при -10--807С протягом 1-48 годин. Переважно реакцію проводять з використанням від еквівалентної до трохи надлишкової кількості алкілувального агента, за присутності дізопропілетиламіну, при 20 - 60"С, протягом 2-24 годин. (мі) Перетворення карбоксилу в аралкоксикарбоніл:
Карбоксил можна перетворити в аралкоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісника В, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою кількістю спиртів, таких, як бензиловий спирт, з використанням як розчинники галогенованих вуглеводнів, таких, як дихлорметан, за присутності кислих каталізаторів, таких, як соляна кислота, сірчана кислота або сульфонова кислота. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі або при нагріванні протягом 1-72 годин. Переважно реакцію проводять з використанням від еквівалентної до трохи надлишкової кількості спиртів, за присутності діізопропілетиламіну, при 20 - 60"С, протягом 2-24 годин.
(мії) Перетворення карбоксилу в арилоксикарбоніл:
Карбоксил можна перетворити в арилоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісника В, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою кількістю ароматичної сполуки, що має гідроксил, таких, як фенол, з використанням як розчинники аліфатичних ефірів, таких, як діетилефір, за присутності конденсувальних агентів, таких, як дициклогексилкарбодіїмід. Реакцію звичайно проводять при температурі 0 - 507С, протягом 1-48 годин. Переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, протягом 3-24 годин.
Крім того, сполуки, що мають карбоксил як В?, можна перетворити в сполуки, що мають карбамоїл, за допомогою відомих методів, наприклад, шляхом обробки карбоксилу оксалілхлоридом і т. п., одержавши в результаті галогенангідриди і провівши реакцію з розчином аміаку. Подібним же чином їх можна перетворити в
М-метил-М-метокси-карбамоїл за допомогою галогенангідридів з М-метил-М-метоксіаміном, а потім одержану речовину можна перетворити в алкілкарбоніл шляхом проведення реакції з різноманітними алкілмагнієвими реагентами.
Із сполук за даним винаходом, синтезованих за допомогою вищеописаних технологій, сполуки, що мають як замісника А амідиногрупу, можна ввести через один з атомів азоту, який входить до складу амідиногрупи, з різноманітними карбонілами за допомогою нижченаведених способів (їх), (х) або (хі). (їх) Арилоксикарбонілювання амідино: Арилоксикарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом перемішування сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (1) з еквівалентною або надлишковою кількістю арилхлороформатів, таких як фенілхлороформат, у змішаному розчиннику, що складається з води та галогенованих вуглеводнів, таких як дихлорметан, за присутності основ, таких як гідроксид натрію або гідроксид калію. Реакцію звичайно проводять при температурі при від -10 до я40"С протягом 3-48 годин. Переважно реакцію проводять із застосуванням еквівалентної або трохи надлишкової кількості арилхлороформату при температурі від 0 до 30"С протягом 6 - 24 годин. (х) Алкоксикарбонілювання амідино: Алкоксикарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом проведення реакції сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (1) з еквівалентною до надлишкової кількістю складного ефіру алкілкарбонової кислоти та п-нітрофенілу, в абсолютному розчиннику, такому як ТНЕ або ОМЕ, за присутності основ, таких як гідриди металів, зокрема гідрид натрію або третинні аміни, при температурі від -10 до «30"С протягом З - 48 годин. Переважно реакцію проводять із застосуванням від еквівалентної до трохи надлишкової кількості п-нітрофенілового складного ефіру алкілкарбонатів, за присутності третинних амінів, таких як триетиламін або дізопропілетиламін, при температурі від -10 до ї40"С протягом 6 - 24 годин. (хі) Арилкарбонілювання амідино: Арилкарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом проведення реакції сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (І) з еквівалентною до надлишкової кількістю ароматичного хлориду карбонової кислоти, такого як бензоїлхлорид, з використанням як розчинник галогенованих вуглеводнів, таких як метиленхлорид, чи таких розчинників, як
ТНЕ, ОМЕ або піридин, чи їхньої суміші, за присутності основ, таких як аміни, при температурі від -10 до «30С протягом 1 - 48 годин. Переважно реакцію проводять із застосуванням від еквівалентної до трохи надлишкової кількості ароматичного хлориду карбонової кислоти, за присутності амінів, таких як триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, при температурі від -10 до -40"С протягом 2-24 годин.
Крім того, сполуки формули (І) можна одержати шляхом необов'язкової комбінації інших добре відомих способів ефіризації, амідування, гідролізу, алкілімідування, амідування або естерифікації чи за допомогою способу, звичайно використовуваного спеціалістами у даній галузі техніки.
Похідні алкоксиметилфенілбіфеніламідину (1), одержані як описано вище, можна виділити та очистити за допомогою відомих способів, наприклад, шляхом екстракції, осадження, фракційної хроматографії, фракційної кристалізації або перекристалізації і т. п. Крім того, фармацевтичне прийнятну сіль сполуки за даним винаходом можна одержати, піддавши її звичайній реакції утворення солі.
Похідні біфеніламідину та їхні фармацевтичне прийнятні солі за даним винаходом мають ефект інгібування активності ЕХа, і їх можна використовувати як профілактичного агента і/або терапевтичного агента, які клінічно застосовуються проти тромбоемболії, такої як інфаркт міокарда, церебральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій або тромбоз глибоко розташованих вен, як інгібітор ЕХа.
Крім того, на основі похідних біфеніламідину за даним винаходом можна скласти фармацевтичні композиції з фармацевтично прийнятними носіями, і їх можна вводити перорально або парентерально у вигляді різних лікарських форм. Парентеральне введення включає, наприклад, введення за допомогою внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, трансдермального, інтраректального, трансназального та інсталяційного способів.
Лікарська форма фармацевтичної композиції включає наступне: наприклад, у випадку перорального введення можна використовувати таблетки, пілюлі, гранули, порошок, розчин, суспензію, сироп або капсули і т. п.
Що стосується способів одержання таблеток, їх можна штампувати звичайними способами за допомогою фармацевтично прийнятного носія, такого, як наповнювач, зв'язувальна речовина або дезинтегратор, і т. п.
Крім того, лікарську форму, що являє собою пілюлі, гранули або порошок, можна одержувати звичайними способами за допомогою наповнювача і т. п., так само, як і таблетки. Лікарську форму, що являє собою розчин, суспензію або сироп, можна одержувати звичайними способами за допомогою складних ефірів гліцерину, спиртів, води або рослинних олій і т. п. Лікарську форму, що являє собою капсули, можна одержувати шляхом наповнення капсули, виготовленої з желатину і т. п., гранулами, порошком або розчином і т. п.
Що стосується агентів для парентерального введення, то у випадку внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язового введення їх можна вводити за допомогою ін'єкцій. Розчини для ін'єкцій можна одержувати шляхом розчинення похідних біфеніламідину у водорозчинних розчинах, таких, як, наприклад,
фізіологічний розчин, або у водонерозчинних розчинах, що складаються з органічних складних ефірів, таких, наприклад, як пропіленгліколь, поліетиленгліколь або рослинні олії і т. п.
У випадку трансдермального введення, наприклад, може використовуватися лікарська форма у вигляді мазі або крему. Мазь можна одержати шляхом використання похідного біфеніламідину у суміші жирів та олій або вазелінів, і т. п., а крем можна одержати шляхом змішування похідного біфеніламідину з емульгаторами.
У випадку ректального введення лікарська форма може застосовуватися у вигляді, супозиторія, з використанням м'якої желатинової капсули, і т. п.
У випадку трансназального введення (введення через ніс) цю сполуку можна використовувати у вигляді лікарської форми, що складається з рідкої або порошкоподібної композиції. Як основу для рідкої лікарської форми використовують воду, сольовий розчин, фосфатний буфер або ацетатний буфер і т. п., і крім того, вона може містити поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, стабілізатори, презерванти або речовини, що надають липкості. Основа для порошкової лікарської форми може включати водопоглинаючі матеріали, такі, наприклад, як високорозчинні у воді поліакрилати, нижчі алкілефіри целюлози, поліетиленглікольполівінілпіролідон, амілозу або пулулан і т. п., або не адсорбуючі воду матеріали, такі, наприклад, як целюлози, крохмалі, білки, смоли або зшиті вінільні полімери. Водопоглинальні матеріали більш прийнятні. Ці матеріали при використанні можна змішувати. Крім того, до порошкової лікарської форми можна додавати антиоксиданти, барвники, консерванти, презерванти або антисептики і т. п. Рідку або порошкову лікарську форму можна вводити, наприклад, за допомогою аерозольного пристрою.
У випадку введення у вигляді очних крапель можна використовувати водні або неводні очні краплі. У водних очних краплях як розчинника можна використовувати стерилізовану та очищену воду або фізіологічний розчин і т. п. Якщо як розчинника використовують тільки стерилізовану та очищену воду, то очні краплі у вигляді водної суспензії можна одержати шляхом додавання суспензії таких речовин, як поверхнево -активні речовини або високомолекулярні речовини, що надають липкості (клейкості), а розчинні очні краплі можна одержати шляхом додавання солюбілізаторів, таких, як неіонні поверхнево-активні речовини. У випадку неводних очних крапель очні краплі у вигляді неводної суспензії можна одержати за допомогою використання як розчинники неводних розчинників, що застосовуються для ін'єкцій.
У випадку введення через очі іншим способом, ніж очні краплі, можна використовувати такі лікарські форми, як очні мазі, розчини для аплікації, дифундувальні агенти або агенти для вкладок.
Крім того, у випадку інгаляції через ніс або через рота, розчин чи суспензію, що містять похідне біфеніламідину і звичайно використовуваного фармацевтичного носія, вдувають, наприклад, через аерозольний пристрій для інгаляції і т. п. Крім того, похідне біфеніламідину, що знаходиться у формі сухого порошку, можна вводити через інгалятор і т. п., який контактує безпосередньо з легенями.
До цих лікарських форм при необхідності можна додавати фармацевтичне прийнятні носії, такі, як ізотонічні агенти, презерватори, консерватори, зволожувальні агенти, буфери, емульгатори, диспергатори або стабілізатори і т. п.
Крім того, при необхідності ці лікарські форми можна стерилізувати шляхом додавання стерилізувальної речовини, фільтрації за допомогою фільтра, що затримує бактерії або шляхом обробки теплом чи опроміненням і т. п. Як альтернатива можна одержувати асептичну тверду лікарську форму, яку можна використовувати для розчинення або суспендування у придатному асептичному розчині безпосередньо перед використанням.
Доза біфеніламідину за даним винаходом залежить від виду захворювання, способу введення, стану, віку, статі та ваги пацієнта, але, як правило, вона складає біля 1-500мг/день/ вага людини, переважно 10-
ЗбОмг/день/вага людини, у випадку перорального введення і біля 0,1-100мг/день/вага людини, переважно 0,3-
ЗОомг/день/вага людини, у випадку внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, трансдермального, інтраректального, трансназального, інстиляційного введення або інгаляції.
Якщо біфеніламідин за даним винаходом використовують як профілактичного агента, його можна вводити відповідно до добре відомих способів, у залежності від відповідних умов.
Нижче даний винахід ілюструється за допомогою прикладів одержання, варіантів здійснення та експериментів. Однак обсяг винаходу цими прикладами аж ніяк не обмежується.
Приклад одержання 1
Метил-3-аміно-5-гідроксиметилбензоат: шо
СоОзМе 45г З-нітро-5-метоксикарбонілбензойної кислоти розчиняли у 200мл ТНЕ в потоці азоту, а потім додавали 43,4мл борандиметилсульфідного комплексу, при перемішуванні та охолодженні на льоду. Після перемішування, що тривало протягом 16 годин, додавали 200мл води, а потім 96бг карбонату калію. Його екстрагували етилацетатом, а органічний шар промивали сольовим розчином. Після сушіння за допомогою сульфату магнію одержану тверду речовину розчиняли в 800мл етилацетату, додавали 750мг 10-95-го паладію на вугіллі і продовжували перемішування у потоці водню. Після закінчення реакції зробили фільтрування, а потім фільтрат сконцентрували, одержавши 64г речовини за даним винаходом.
ІН - ЯМР (270 МНа, СОСІзв): б 2.30 (5, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 4.64 (5, 1Н), 6.89 (в, 1Н), 7. 26 (в, 1Н),7.39(5, 1Н).
Приклад одержання 2
Метил-5-гідроксиметил-3З-йодбензоат: ле соОзмМе 34,3г сполуки, отриманої у прикладі одержання 1, розчиняли в 200мл ТНЕ, а потім додавали 75мл йодистоводневої кислоти при перемішуванні та охолодженні на льоду. Додавали 100мл розчину, що містив
13,7Зг нітриту натрію. Після перемішування при 0"С протягом 40 хвилин додавали 150мл розчину, що містив 34,бг йодиду калію. Після перемішування при 40"С протягом 2 годин додавали З0Омл води і одержаний розчин концентрували. Проводили екстрагування етилацетатом, а органічний шар промивали сольовим розчином.
Після сушіння сульфатом натрію провели очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 23,1г (42965) сполуки за даним винаходом.
ІН-ЯМР (270 МНа2, СОСІв): б 1.81 (, 1Н, у - 5.6 Нг), 3.92 (5, ЗН), 4.72 (й, 1Н, у - 5.6 Нг), 7.93 (8, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 8.29 (5, 1Н).
Приклад одержання .3:
Дигідрокси-(3-ціанофеніл)боран:
З
«Ж она 20г 3-бромбензонітрилу розчиняли в 100мл сухого ТНЕ, а потім в атмосфері азоту, додавали 37, бмл триїзопропоксиборану. Цей розчин охолоджували до -78"С і по краплях додавали 98,З3мл 1,6М розчину н- бутиллітієвого гексану, протягом 30 хвилин, при перемішуванні. Після перемішування, що тривало 30 хвилин при кімнатній температурі, суміш охолоджували до 0"С і додавали 220мл 4М сірчаної кислоти. Цей розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником до наступного дня, а потім знову охолоджували до 0"с.
Додавали З40мл 5М гідроксиду натрію і екстрагували за допомогою 200мл діетилового ефіру. Водний шар вилучали, потім додавали бМ соляну кислоту, до рН 2. Двічі провели екстракцію за допомогою З00мл етилацетату, висушили сульфатом магнію, а потім розчинник вилучили. Одержаний сухий продукт перекристалізували з ОМЕ-води, одержавши 11,6бг (7295) сполуки за даним винаходом, у вигляді голчастих світло-жовтих кристалів.
ІН-ЯМР (270 МНа, ОМ5О-йв): 5 7.6-8.3 (т, АН), 8.5 (бів, 2Н).
Приклад одержання 4
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(гідроксиметил)бензоат: «ру
СОоМе
З,08г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 2, розчиняли у 500мл сухого ТНЕ в потоці азоту, а потім до цього розчину додавали 2,32г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 3, а також 2,18г карбонату калію і 456бмг паладію тетракис(трифенолфосфіну), і перемішували при нагріванні при 907С до наступного дня. Реакцію гасили шляхом додавання води, екстрагували етилацетатом і висушували на сульфаті магнію, а потім вилучали розчинник. Після очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем одержували 2,05г (7390) сполуки за даним винаходом у вигляді безбарвних кристалів. 1ТІН-ЯМР (270 МН, СОСІз): 5 2.1 (рів, 1Н), 3.96 (5, ЗН), 4.84 (9, 2Н, У-3.7 Нзг), 7.5-8.2 (т,7Н).
Відповідно до того ж способу, який описаний у прикладі одержання 4, синтезували сполуки прикладів одержання 5-10, перелічені у таблиці 2.
Приклад одержання 11
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(бромметил)бензоат: «ру» сОзме
До 1,0г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 4, додавали 20мл діетилового ефіру, одержавши суспензію, а потім повільно, по краплях додавали 0,5мл триброміду фосфору. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин, а потім піддавали екстрагуванню. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, а потім розчинник вилучали під вакуумом і одержували сполуки за даним винаходом у формі світло-жовтої твердої речовини (1,2 т, 9890).
ІН - ЯМР (270 МН, СОСІв): 6 3.97 (85, ЗН), 4.58 (в, 2Н), 7.5-7.9 (т, 5Н), 8.1-8.2 (т, 2Н).
Приклад одержання 12
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(амінометил)бензоат: «А оу сСоОзМе 1,1г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиняли в ЗЗмл ОМЕ, а потім додавали 325мг азиду натрію. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого додавали 8Омл води і 120мл етилацетату, щоб екстрагувати органічні речовини, і водний шар двічі екстрагували 100мл етилацетату. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, висушували безводним сульфатом натрію, а потім розчинник вилучали під вакуумом, одержавши в результаті світложовтий маслянистий метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(азидометил)бензоат у вигляді сирого продукту. (40 - М5 (М-Ме2) - 264.
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(азидометил)бензоат, отриманий як описано вище, поміщали в колбу, розчиняли в ббмл етанолу і після додавання 1,1г карбонату паладію-барію повітря у колбі заміняли на водень.
Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом б годин, потім каталізатор піддавали фільтрації через броунміллерит, одержаний фільтрат концентрували і очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 794мг сполуки за даним винаходом (вихід з двох стадій: 9096). (аб - М5 (М-Н) - 265.
Приклад одержання 13:
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-|(М-трет.-бутоксикарбоніл)-4-бутоксикарбоніл)піперидин-4- ілметиліамінометил)бензоат:
Шк - й ми й М рт воє соме 5,бг сполуки, отриманої у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиняли в 150мл сухого ТНЕ. До цього розчину додавали 7,92мг 4-амінометил-(М-трет.-бутоксикарбоніл) піперидину і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Реакцію гасили шляхом виливання цього розчину у 0,5М розчин бісульфату калію і екстрагували етилацетатом. Після сушіння сульфатом натрію розчинник вилучали, одержавши в результаті 10 г сполуки за даним винаходом (сіль бісульфат калію, кількісно).
ІН-ЯМР (270 МН, СОСІ»з): 6 1.0 1.3 (т, 2Н), 1.43 (5, 9Н), 1.7 - 2.0 (т, ЗН), 2.6 -- 2.8 (т, АН), 3.95 (в, ЗН), 4.0 - 4.2 (рів, 4Н), 7.5 7.7 (т, 2Н), 7.9 - 8.О0(т, 2Н), 8.20 (в, 2Н).
Відповідно до такого ж способу, що описаний у прикладі одержання 13, синтезували сполуки прикладу одержання 14, перелічені у таблиці 2.
Єр
СОзМе
Приклад одержання 15:
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-|(М-трет.-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбоніл) амінометилі|бензоат:
Же о о й м чо
Вос
СОзме 5Змг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 12, розчиняли в 2,0мл хлороформу. До цього розчину додавали 57мг (М-трет.-бутоксикарбоніл)ізоніпекотинової кислоти, 27мг НОВІ і 48мг гідрохлориду ЕЮСІ, після чого перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Цю реакцію піддавали дії колонки 5СХ з катіонообмінною смолою для твердофазової екстракції та колонки 5АХ з аніонообмінною смолою для твердофазової екстракції, виготовлених компанією Вагіап, і екстрагували метанолом, вилучаючи домішки. Екстракт концентрували, одержавши в результаті 100мг сполуки за даним винаходом, кількісно.
М5(МА-1)-478.
Відповідно до такої ж процедури, що описана у прикладі одержання 15, синтезували сполуки прикладів одержання 16-22, перелічені у таблиці 2.
Приклад одержання 23
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-|М-|(М-трет.-бутоксикарбонілпіперидин)-4-ілметил)|-М-метиламінометилі|бензоат: нс СА ф С
М. дос сопе 464мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиняли в 1Змл диметилформаміду, додавали 276бмг карбонату калію і 94мкл метилиодиду, і після перемішування, що тривало протягом б годин, здійснювали екстракцію. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, розчинник вилучали під вакуумом, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 289мг сполуки за даним винаходом (вихід: 6196). 1ТІН-ЯМР (270 МНа, СОСІз) 5 1.0-1.9 (т, 5Н), 1.49 (5, 9Н), 2.22 (5, ЗН), 2.2-2.3 (т, 2Н), 2.5-2.8 (т, 2Н), 2.70 (ї 2Н, У - 12.0 НІ), 3.57 (в, 2Н), 3.96 (в, ЗН), 4.0-4.2 (т, 2Н), 4.64 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н) 7.5-7.7 (т, 2Н), 7.72 (5, 1Н), 7.85 (а, 1Н, у - 7.6 Но), 8. 01 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н).
Відповідно до такої ж процедури, яка описана у прикладі одержання 23, синтезували сполуки прикладів одержання 24-27, перелічені у таблиці 2.
Приклад одержання 28
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(М-|(М-трет.-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил)|-М ацетиламінометилібензоат:
«Ауто ї он. М. вас сожме 464мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиняли в 10мл диметилформаміду і додавали 277мкл триетиламіну. Потім додавали 92мкл ацетилхлориду і перемішування продовжували протягом 2 годин. Одержаний розчин виливали на розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, розчинник вилучали під вакуумом, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 349мг сполуки за даним винаходом (вихід: 6995). 1ТІН-ЯМР (270 МН, СОСІв): 6 1.0 - 2.0 (т, БН), 1.45, 1.46 (в, 9Н), 2.15, 2.21 (5, ЗН), 2.5- 2.8 (т, 2Н), 3.2 - 3.3 (т, 2Н), 3.96, 3.97 (в, ЗН), 4.0-4.3 (т, 2Н), 4.64, 4.72 (в, 2Н), 7.4-8.0 (т, 6Н), 8.1-8.2 (т, 1Н).
Відповідно до такої ж процедури, яка описана у прикладі одержання 28, синтезували сполуки прикладів одержання 29-32, перелічені у таблиці 2.
Приклад одержання 33
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-І(К-(М-трет.-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил|-М- трифторацетиламінометилібензоат: «Суто й об св во
Сомма
В атмосфері азоту 2г сполуки, отриманої у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиняли в 20мл сухого ОМЕ і цей розчин охолоджували до 0"С. При помішуванні додавали 1,38 мл триетиламіну, а потім додавали 0,70мл трифтороцтового ангідриду. Після перемішування при кімнатній температурі, що тривало протягом 5 годин, додавали воду і етилацетат. Здійснювали екстракцію етилацетатом, органічний шар промивали розведеною соляною кислотою та розчином гідрокарбонату натрію, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник. Очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем привело до одержання 1,46г (7895) сполуки за даним винаходом.
М5 (Ма-1)-560.
Приклад одержання 34:
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-Ц2-(4-трет.-бутоксикарбоніл)піперазин-1 -іл|етокси|метил) бензоат:
Після того, як 24г гідриду натрію (6090 в олії) суспендували у 2,0мл диметиформаміду, додавали 2,0мл розчину диметилформаміду, що містив 154мг 1-трет.-бутоксикарбоніл-4-(2-гідроксіетил)піперазину і перемішували протягом 10 хвилин. Після охолодження до -30"С додавали 143мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиненої в 2,0мл диметилформаміду, і перемішували, починаючи з -30"С до кімнатної температури протягом 4 годин. Одержаний розчин виливали на насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і висушували сульфатом магнію. Після вилучення розчинника під вакуумом проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, що привело до одержання 21мг (вихід: 1090) сполуки за даним винаходом. 1ТІН-ЯМР (270 МН2, СОС): 5 1.45 (5, 9Н), 2.4-2.5 (т, 4Н), 2.66 (ї, 2Н, у - 5.9 Нзг), 3.4-3.5 (т, 4Н), 3.66 (ї, 2Н, У - 5.8 Н2г), 3.97 (в, ЗН), 4.6.5 (5, 2Н), 7.5-8.2 (т, 7Н).
Приклад одержання 35
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-|(1-ацетилпіперидин-4-ілуметоксиметилі|бензоат: - «уко р сОмМе о 400мг сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в 20мл метанолу, а потім додавали 20мл 2М соляної кислоти, при перемішуванні та охолодженні на льоду. Після перемішування, що тривало протягом 7 годин при температурі 0"С, в результаті концентрації одержували сирий продукт метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(1- піперидин-4-ілметоксиметил)бензоат. Цей продукт розчиняли в 20мл дихлорметану, після чого додавали
З,Омл триетиламіну. Потім додавали 460мкл ацетилхлориду, при перемішуванні та охолодженні на льоду, і перемішування продовжували при температурі від 0"С до кімнатної температури протягом 18 годин, після чого одержаний розчин виливали на насичений розчин гідросульфату калію і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а потім насиченим водним розчином солі, і висушували сульфатом магнію. Після вилучення розчинника під вакуумом проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, що привело до одержання 26бОмг (вихід: 7495) сполуки за даним винаходом.
ІН-ЯМР (270 МНа, СОСІз): б 1.0-1.3 (т, 2Н), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.09 (в, ЗН), 2.56 (Ід, 1Н, уУ-12.8, 2.9 Нзг), 3.06 (9, 1Н, у - 13.2, 2.0 Ні), 3.2-3.5 (т, 2Н), 3.83 (га, 1Н, 2-13.5 Н2), 3.97 (в, ЗН), 4.65 (в, 2Н), 4.5-4.8 (т, 1Н), 7.58 (Б, ШЧ-7.8 Но), 7.6-7.8 (т, 1Н), 7.72-(в, 1Н), 7.85 (9, 1Н, 2- 7.9 Нзг), 7.90 (5, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 8.17 (5, 1Н).
Приклад одержання 36:
Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(1-трет.-бутоксикарбонілметил)-4-піперидил)метоксиметил) бензоат:
о -7а
Сом
В атмосфері азоту 100мг метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(піперидин-4-іл-метоксиметил) бензоату, отриманого у прикладі одержання 35, розчиняли в 5мл сухого етанолу, додавали 5бмг карбонату калію і б9мкл трет.- бутилбромацетату і перемішували при 60"С до наступного дня. Вилучали розчинник і проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, і в результаті одержали 1Омг (7,695) сполуки за даним винаходом.
ІН -ЯМР (270 МНа, СОСІз): 6 1.2-1.4 (т, 2Н), 1.46 (5, 9Н), 1.6-1.8 (т, ЗН),2.17 (0, 3: 1 і Нг, 2Н), 2.96 (0,9 - 9НнаА, 2Н), 3.11 (5, 2Н), 3.38 (0,9 - 6.3Н2), 3.96 (5, ЗН), 4. 60 (в, 2Н), 7.5 - 7.9 (т, 5Н), 8.03 (5, 1Н), 8.15 (5, 1Н).
Приклад одержання 37:
Метил 3-(3-ціанофеніл)-5-|(М-(М-(2-гідроксіетил)піперидин-4-іл-метил|-М-трифтор- ацетилІіамінометилібензоат: не Фф. обся Мито сома
До сполуки, отриманої у прикладі одержання 35, додавали 5мл 2М трифтороцтової кислоти при температурі 0"С і перемішували 30 хвилин. Вилучали розчинник. В атмосфері азоту до цього розчину додавали 20мл сухого метанолу, 300 мг карбонату калію та 250мкл 2-брометанолу | перемішували при температурі 60"С до наступного дня. Вилучали розчинни: і проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, в результаті чого одержали 220Омг (вихід: 7195) сполуки за даним винаходом.
М5 (М - Н) - 504
Приклад одержання 38 3-(3-ціанофеніл)-5-(2-(М-трет.-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілуметоксиметилі|бензойна кислота: ; їз б рбрео
М. бос сон 1,43г сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в 20мл метанолу | додавали 2мл води. Потім додавали 1,54мл 4М розчину гідроксиду літію і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Після підкислювання шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію здійснювали екстракцію етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі, висушували сульфатом магнію, розчинник вилучали, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 1,03г (вихід: 7495) сполуки за даним винаходом.
ІН-ЯМР (270 МН, СОСІз): 6 1.0 - 1.3 (т, 2Н), 1.46 (5, 9Н), 1.7 2.0 (т, ЗН), 2.56 (Ід, 1Н, 9У- 12.8, 2.9 На), 3.05 (9, ІН, у - 13.2, 2.0 НО), 3.2-3.5 (т, 2Н), 3.83 (рга, 1Н, уУ- 13.5Н57), 4.65 (в, 2Н), 4.6 - 4.8 (т, 1Н), 7.6О (Б 1Н, у - 7.8 Нз), 7.6 - 7.8 (т, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.85 (0, 1Н, У - 7.9 Но), 7.90 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 8.16 (5, 1Н).
Приклад одержання 39:
Диметиламід 3-(3-ціанофеніл)-5-((1-трет.-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілуметокси-метил|бензойної кислоти: й . ру ал
М М інве очки 1
Зб0Омг сполуки, отриманої у прикладі одержання 38, розчиняли в ї0мл дихлорметану, додавали 116бмкл оксалілхлориду, а потім 135мкл піридину при 0"С, і перемішували при 0"С протягом 1 години. До цього реакційного розчину додавали по краплях 4095-ний розчин диметиламіну і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник. Одержаний сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши 268мг (вихід: 84905) сполуки за даним винаходом. 1ТІН-ЯМР (270 МН2, СОСІв): 5 1.0 - 1.3 (т, 2Н), 1.46 (5, 9Н), 1.7 - 2.0 (т, ЗН), 2.56 (Ід, 1Н, у - 12.8, 2.9 Н2), 3.0 (рів, АН), 3.14 (в, ЗН), 3.2 - 3.5 (т, 2Н), 3.83 (ра, 1Н, У - 13.5 НІ), 4.65 (в, 2Н), 4.6 - 4.9 (т, 1Н), 7.60 (М 1Н, У - 7.8 НІ), 7.6 я 7.8 (т, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 7.86 (9, 1Н, У - 7.8 Н2), 7.92 (в, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 8.17 (в, 1Н).
Приклад одержання 40: 1-ацетил-3-(3-ціанофеніл)-5-(М-трет.-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)уметоксиметил) бензол:
У
АХ оуо ке 1 р ча М. ос ой 291мг сполуки, отриманої у прикладі одержання 38, розчиняли в 10мл дихлорметану, додавали 11бмкл оксалілхлориду, а потім 135мкл піридину при 0"С і перемішували при 0"С протягом 1 години. Потім додавали 7бмг гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Потім додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник. Одержаний сирий продукт розчиняли в 1Омл тетрагідрофурану, після чого в атмосфері азоту при 0"С додавали 2,29мл броміду метилмагнію. Після перемішування при 0"С, що проводилося протягом 40 хвилин, додавали розведений розчин соляної кислоти і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі і висушували сульфатом магнію. Вилучали розчинник під вакуумом, потім здійснювали очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, в результаті одержали 190мг (вихід: 6595) сполуки за даним винаходом. 1ТІН-ЯМР (270 МН, СОСІв): 6 1.0 - 1.3 (т, 2Н), 1.46 (5, 9Н), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.09 (в, ЗН), 2.56 (й, 1Н, У - 12.8, 2.9 Но), 3.06 (9, 1Н, у - 13.2. 2.0 Н2г), 3.2 - 3.5 (т, 2Н), 3.83 (ра, 1Н. У - 13.5 Но), 4.65 (в, 2Н), 4.5 - 4.7 (т, 1Н), 7.60 (Б 1Н, у) - 7.9 Нз), 7.6 - 7.8 (т, 1Н), 7.70 (в, 1Н), 7.85 (й, 1Н, у - 7.9 Нзг), 7.90 (в, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.16 (в, 1Н).
Приклад 1
Сіль метил-3-(З-амідинофеніл)-5-|(4-піперидиніл)метоксиметилібензоат:
Мн Ї Ми
СОзМма б,Ог сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в бОмл дихлорметану і додавали З,Омл метанолу. Газоподібну соляну кислоту барботували в одержаний розчин при перемішуванні, з охолодженням на льоду. Після перемішування, що проводилося при 0"С протягом 30 хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 20 годин, розчин сконцентрували до стану сухої твердої речовини. Потім додавали 30 мл насиченого розчину аміаку в етанолі, перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і концентрували. Потім одержаний сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці з НР-20 (ЗОг, елюент: вода-метанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (4,89г, вихід: 9995). 1ТІН-ЯМР (270 МН, ОМ5О - дв): 6 1.3 41.5 (т, 2Н), 1.7 - 2.0 (т, ЗН), 2.7 я 2.9 (т, 2Н), 3. 73.3 (т, 2Н), 3.38 (й, 2Н, У - 6.3 ІН2), 3.91 (5, ЗН), 4.64 (5, 2Н), 7.69 (І, 1Н, у - 7.9 Нл), 7.86 (0, 5Н, у - 7.9 Н2г), 7.99 (в, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.07 (0, 1Н, у - 7.6 Ні), 8.15 (5, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.55, 8.85 (рів, 1Н), 9.19, 9.52 (в, 2Н).
Відповідно до тієї ж самої реакції, що й у вищеописаному прикладі 1, за винятком того, що для виділення та очищення використовували ВЕРХ (005, елюент: вода-метанол) замість хроматографії на колонках з НР-2, синтезували сполуки прикладів 2-40, перелічені у таблиці 3.
Приклад 41
Сіль метил-3-(З-амідинофеніл)-5-|( 1 -ацетоімідоїл-4-піперидиніл)метоксиметилі|бензоат:
МН Фі Шк
СОціме мн
До 4,79г сполуки прикладу 1 та 3,10г етилацетоіїмідатмоногідрохлориду додавали 5О0мл етанолу. Потім по краплях додавали 5,25мл триетиламіну, при помішуванні, з охолодженням на льоду. Після того, як температура піднялася від 0"С до кімнатної температури, перемішування продовжували протягом 36 годин, а потім одержаний продукт сконцентрували до стану сухої твердої речовини. Після очищення методом ВЕРХ (005, елюент: вода-метанол) одержали сполуку за даним винаходом (4,37г, вихід: 8290).
ІН-ЯМР (270 МН2, ОМ5О-дбв): 6 1.1 - 1.4 (т, 2Н), 1.7-2.1 (т, ЗН), 2.50 (5, ЗН), 3.0-3.5 (т, АН), 3.8-4.0 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 4.0-4.2 (т, 1Н), 4.64 (5, 2Н), 7.74 (І. 1Н, у - 7.8 Но), 7.87 (А, 1Н, у - 7.6 Но), 8.00 (в, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 8.07(О, 1Н, У - 7.6 Нз), 8.16 (в, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.64, 9.20 (ргв, 1Н), 9.25, 9.54 (рів, 2Н).
Відповідно до тієї ж самої реакції, що й у вищеописаному прикладі 41, синтезували сполуки прикладів 42- 57, перелічені у таблиці 3.
Крім того, використовуючи ту ж саму реакцію, що описана вище, за винятком того, що замість етилацетоімідатмоногідрохлориду використовували пропіонімідатмоногідрохлорид, синтезували сполуки прикладів 58-59, перелічені у таблиці 3.
Крім того, використовуючи ту ж саму реакцію, що описана вище, за винятком того, що замість етилацетоіїмідатмоногідрохлориду використовували гідроксіацетоіїмідатмоногідрохлорид, синтезували сполуки прикладу 60, перелічені у таблиці 3.
Приклад 61
Гідрохлорид-3-(3З-амідинофеніл)-5-((1-ацетоїмідоїл-4-піперидиніл)уметоксиметилі бензойної кислоти:
се нім ! - ІФ
Мн б сон мн 2,71г сполуки прикладу 41 розчиняли в 27мл 2М соляної кислоти, перемішували при 70"С протягом 24 годин, концентрували до стану сухої твердої речовини, а потім здійснювали виділення та очищення методом
ВЕРХ (005, елюент: вода-метанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (2,00г, вихід: 7695).
ТН-ЯМР (270 МН, ОМ5О-йв): 6 1.2-1.6 (т, 2Н), 1.9-2.2 (т, ЗН), 2.31 (5, ЗН), 3.0-3.4 (т, 2Н), 3.47 (8, 2Н, У - 59 Не), 3.9-4.1 (т, 2Н), 4.65 (в, 2Н), 7.6-7.8 (т, ЗН), 8.0-8.1 (т, 2Н), 8.10 (в, 1Н),8.24(5, 1Н).
Відповідно до тієї ж самої реакції, що й у вищеописаному прикладі 61, синтезували сполуки прикладів 62- 68,70 і 72-83, перелічені у таблиці 3.
Приклад 69
Сіль 3-(З-амідинофеніл)-5-І(4-піперидил)метиліамінометил|Іфенілкарбоніламінооцтової кислоти:
Нім і ї М чн фі Фе ом созн н 7Зг сполуки прикладу 68 розчиняли в б5бмл ЮМЕ, до цього розчину додавали З8мг 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлориду, 20мг гліцину і 50мг триетиламіну і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня. Розчинник вилучали, а потім здійснювали виділення та очищення методом ВЕРХ (005, елюент: вода-метанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (25мг, вихід: 30905).
Відповідно до тієї ж самої реакції, що й у вищеописаному прикладі 69, синтезували сполуки прикладу 71, перелічені у таблиці 3.
Експеримент 1 (1) Визначення інгібуючої активності активованого фактора згортання крові Х (ЕХа): Речовину для аналізу розчиняли у воді або у воді, в яку були додані придатні концентрації органічних розчинників (0ОМ5О, етанолу або метанолу), і використовували одержані розчини як зразки. До 7Омкл зразків, серійно розведених водою, додавали по 90мкл 100мМ трис-буфера (рН 8,4), 20мкм 50мМ трис-буфера (рн 8,4), що містить 50мЕ/мл людського ЕХа, і 2мММ субстрату (Оаїїспі Спетіса! 5-2765), інкубували протягом 30 хвилин, потім додавали 5Омкл 5095-ої оцтової кислоти і визначали поглинання (А405). Як "холосту пробу" замість ЕХа додавали трис- буфер, а у контрольних варіантах замість зразка додавали воду. Визначали 5095-ну інгібуючу активність (ІСво) як показник активності інгібування ЕХа. Активність інгібування людського ЕХа сполукою за даним винаходом показана у таблиці 4. (2) Визначення активності інгібування тромбіну:
До 7Омкл зразків, серійно розведених водою, додавали по 9УО0мкл 100мМ трис-буфера (рн 8,4), 20мкм 50ММ трис-буфера (рн 8,4), що містить 1 Е/мл людського тромбіну, і 2мМ субстрату (Оаїїсні Спетіса! 5-2238), інкубували протягом 30 хвилин, потім додавали 50мкл 5096-ої оцтової кислоти і визначали поглинання (А405). Як "порожню пробу" замість тромбіну додавали трис-буфер, а у контрольних варіантах замість зразка додавали воду. Визначали 5095-ну інгібуючу активність (ІСво) як показник інгібування активності тромбіну. Активність інгібування людського тромбіну сполукою за даним винаходом подана у таблиці 4. (3) Визначення протизсідної активності (АРТТ):
До 100мкл нормальної людської плазми (Сі-Тгок), виготовленої компанією ЮАОЕ, додавали 10Омкл зразка й інкубували при 37"С протягом 1 хвилини. До цього розчину додавали 100мкл реагенту АРТТ (виготовленого компанією САОЕ), що зберігався при температурі 37"С, і після інкубації при 37"С, що тривала протягом 2 хвилин, додавали 100мкл 25мМ розчину хлориду кальцію, після чого визначали час коагуляції за допомогою пристрою для виміру коагуляції, який випускається компанією АМЕЇ ОМ. Час згортання для зразка, в який замість аналізованого зразка додавали фізіологічний розчин, використовували як контрольний, а потім розраховували концентрацію випробуваного зразка, що відповідає дворазовому збільшенню цього часу коагуляції (СТ2), і це значення використовували як показник протизсідної активності. Активність сполук за даним винаходом для збільшення часу згортання людського АРТТ показана у таблиці 4. (4) Визначення активності інгібування ацетилхолінестерази (АспПЕ):
Речовину, що піддавали аналізу, розчиняли в дистильованій воді, одержуючи у такий спосіб випробуваний зразок. До 50мкл серійно розведених випробуваних зразків додавали по 5ХО0мкл розчину ферменту, в якому людська ацетилхолінестераза (виготовлена компанією бідта, С-5400) була розчинена в дистильованій воді у концентрації О0,1мЕ/мл. До цього розчину додавали 50мкл розчину, приготовленого шляхом розчинення 5,5'- дитіобіс (виготовленого компанією Масагаї Тездиє, 141-01) у фосфатному буфері (0,1 М МанНеРОз-МагНРО», рн 7,0) у концентрації 0,5мММ, перемішували і проводили реакцію з 50мкл розчину, в якому ацетилтіохолінйодид (Ммако Сотрапу, 017-09313) був розчинений у фосфатному буфері у концентрації ЗмМ, при кімнатній температурі. Як контроль замість призначеної для аналізу речовини додавали воду, і через деякий проміжок часу визначали поглинання (А450). Як "порожню пробу" замість розчину ферменту додавали фосфатний буфер і визначали 5095-ну активність інгібування (ІСво).
Активність інгібування людської Аспе сполукою за даним винаходом подана у таблиці 4. (5) Визначення біологічної доступності (ВА):
Речовину, що піддавали аналізу, розчиняли в дистильованій воді (для перорального введення; 1Омг/кг) або у фізіологічному розчині (для внутрішньовенного введення; Змг/кг), щоб приготувати розчин для введення.
Цей розчин вводили мишам, які голодували, лінії ІСА (самці, вік 6 тижнів), брали зразки суцільної крові із серця під ефірною анестезією, через 5 хвилин (тільки для групи з внутрішньовенним введенням), 15хв., ЗОхв., 1 годину, 2 години і 4 години після введення, і відокремлювали плазму за допомогою центрифугування (3500 обертів/хв., ЗОхв., 4"С), одержуючи у такий спосіб випробувані зразки (п - 4). Використовуючи вищеописаний метод визначення активності інгібування ЕХа, спочатку побудували калібрувальну криву для речовин, що піддавалися аналізу, а потім визначали концентрацію аналізованих речовин у зразках. Розраховували нижню ділянку кривої концентрації у плазмі - часу (АОС - ділянку під кривою), а потім розраховували біологічну доступність (ВА) для мишей згідно з наступною формулою:
ВАбЬ - (АОС, перорально) (АШсС, внутрішньовенне) х (Доза, внутрішньовенно)/(Доза, перорально) х 100
Біологічна доступність для мишей сполук за даним винаходом подана у таблиці 4.
Похідне біфеніламідину та його фармацевтичне прийнятна сіль за даним винаходом мають ефект інгібування активності ЕХа і можуть використовуватися як профілактичний агент і/або терапевтичний агент, які клінічне можуть застосовуватися проти тромбоемболій, таких, як інфаркт міокарда, церебральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій або тромбоз глибоко розташованих вен, як інгібітор ЕХа.
Таблиця 1 нм (А сних (Снутн у ном (Я ї. ді
Мо І. ВЕ Хх п У сполуки ре рми р ром оре ре! |в
БА ас ПБасьня Пи ПОЛІ НИЄ» НЄ
М
СО Пс ПБай ПОЛІ ПОЛОН
Сл ПБсісс ПБС НИ НО е УНН лек ромен
МН тож м. АМН
МИ НИ Пон ПНІ НІ ПО
І6 Зв'язок -СОЬМе -МН- І пе
ВАН Пій НЕ НО ПЕ О.Я
ПИ Зв'язок -бОМе -МН-
КИ НИ а ПЕ НВ Не
М
Мале укмн 19 Зв'язок -СОоМе -МН- -
СЛ Пас ПИ НКИ НК о НН
БАН си Пес НБН ПАЛІ НЕ СН
СН св Піо ПАЛІ ПЕ в за зорею рено то оре і
БА са сін ПИЛИ Но: Я
ЛО са Пс Бон ПЛІНЕо АН 29 Зв'язок -ЄОМе -МН- МА щм-ї пек режі яю т о
Ко 37 Зв'язок -СОоМе -МН- дн
М зжренкр як тт Од 33 Зв'язок -СО»Ме -МН- Ан їх
НН ПО ПЕ НІ ПО ов а о
БЛННО св ПБсьно Пій НК ОН о НЯ
БО си ПНЯ НБН ПАЛІ НОЮ
Бл с НБН НИ НЕО СЗЯНИИ і
М ПН Пон ПОН НБН ПИЛ в З
М ик ПОН ПАНИ НІ ПО о дО 4 Зв'язок -С6Н -МН- І те прю
БАН св Нас ПБС НА ПОН о мА да Зв'язок -СООН -МН- орех рн п и ОА І А м. Ам
Г
Г
47 Зв'язок -сн -МН- пе
ВИНИ Пан НН МН ПОС в Я 48 Зв'язок -сН -МН-
ОМ ен Пон ПИ ННІ ПА Я ТН 49 Зв'язок «сон -МН- іне
М ч-еМИ
Зв'язок «СОН -МН- |! -3
М ут
СЛИВ ЕЙ Пенн іо ШІ ПН ОС си ПБС Пі ЛИ Но НН
Б сви Пс НБН НЛП В ХСН 7 хокею яю грою
Сл осаИ Пси НА ПЛИНИ ЗАС
Ш | ше, 57 Зв'язок -сСО5Н -МН- І м Й -ї чн,
трете бо Зв'язок -сС6Н -МН- 1 що и, ві Зв'язок -еооОН «В. І м ДН - ан олово НС ПІ НИ: о НН
БАН св Підіся НБНИ НА ПО о ЗНОВ аа Пса НБН НИ Но СН
БОНН асан Пес ПОНІ НЛИ х в хН
БАН аа Пс НБН НЛО НЕ в НЯ
Ол си Пс НИВИ НИ ПЕ о с
Ба сосни Пссься ПОБИЛИ НЕ о СН ос Ніс НБН ПЛ НОЮ ЗНО
НО сн Пас НБН НБН ЛИН як
НО св Пісісья НОБСЛИ ПБл Пс ЛІННЯ ни
САН сосни Пісні НБН НЕ НОЯ
Сл
Сл сс псьов ПН НИ ПОНЄсе ННЯ щи
ТУ Зв'язок -«СОМе ше ме 76 Зв'язок -б0;Ме мен 7 Зв'язок -СОМе пн
ПО о По НЕННИ МИ ПОН ЗД 78 Зв'язок -Ме
ВОНИ Пе ПАН ПОКИ ПОД А 79 Зв'язок -ОМе те
М ркмн 80 Зв'язок «СОМе ем
Бл ів Пі НОВ ПК ПООЕ о СЛ
БІО Бас Пісня ПОБАНИ ПОЛІ Но СЯ
ОН ни й НЕО По з
Б сни ПБссься ПСИ ЕЛ ПОЛЕ за
ОО ви Босья НН НБН о Й со ПВ НИ Но ЗВ оре юр
Ба ан Псься ПОБАНИ НИ НО в В тек я То
НО ПИ По ПОН ПА Кб «ЧНІ
Мн» с о Піо ПБАИ ПЛ Но: оо бан Пси НБН НІ Нюх
МИ ИН Пе ПОН НА Ов з еп я яр ера віт 7 окре юю
СНО Пбсісьни ПОБИ ПАЛ ПЕ о СН
СаО НБН НЕ ЕЛЕ НО в КВН
БА сіни ПБС ПОЗИ ЕЛ НОВЕ о НН зер тт ок
Банани НБН ПОБНИ БИ ПОН» МОН
Сол сови Пс НБН ЛО НО ЛЯ
СИ са ПБьсьВ ПИБСВИ ПИ ПНННОЄ о
ДАЛИ сан ПЕСНИ НБН НКИ НО НН й и 107 |Зв'язок сон -я- й сі шк я
МО Зв'язок -СН | ще екн
П1 00 Зв'язок СОН - /7
С сн Піссій НОНИ НЛО НЕО ННЯ
КОЛИ сосни ПИ ПОЛ НОВО СН пок ен вто
Бо сни сни НБН ПО Но лій зорею р ол
СИ Пси НОВ АЛИ ПО о мн. оп ' МА проь он
МИ НИЙ ШО НЕННЯ ННЯ ПО о СТВ
Ме 124 Зв'язок шо -МН- м-іве
Є
І25 Зв'язок що: -МН- мон
Ме 126 Зв'язок Що; -МН- Ї о
Ї М й ви ' О о
Ме 128 Зв'язок Що -МН- де х іх 129 Зв'язок й -МН- ній ле | ДІ 130 Зв'язок й -МН- /
НН Ша ЧИ ПОН ВОДИ ПО ох Я 13 Зв'язок Що, -МН- -7 Ки 4 м
ВИМИ и Ша КІ НААН М ПО а С
І32 Зв'язок й -4 МН
ВИ Па ЧО ПОН НОЖІ ПО ВС
133 Зв'язок -й -я
Ме 7 134 Зв'язок Шо; мон
Ме ги 7171-х ме 136 Зв'язок Що; (в) 137 Зв'язок Що. І ч щі 0179 138 Зв'язок Що іі 7 | 1153
ИН Ши ЧІ НИ НЕД Пе ох
Ме
І40 Зв'язок - ц Я не вод 141 Зв'язок -ї -МН- | -( ін мн 142 Зв'язок -Е -МН- І щі
Мн» й
І43 Зв'язок -е -МН- 1 м-н мн. 44 Зв'язок й -МН- і о ( М
І чно - що 145 Зв'язок Й -МН- Я « м
Мна -ї Х. 146 Зв'язок ЩЕ -МН- МН ( м-ї 147 Зв'язок й -МН- ій ( м «. 148 Зв'язок й -МН- й с -к
В Пре М ПОНІ НО Ка о З 149 Зв'язок Що; -МБ- - МН
М ін и шив с --- 5 ! мн. 31 Зв'язок й м-ірг - то 152 Зв'язок ку 1 м-н ! мно 153 Зв'язок Й я (а! мн. х 154 Зв'язок ШЕ; в)
155 Зв'язок й А ( м-ї
Ми о но Ми 156 |Зв'язок й ій с м 157 Зв'язок Ши р і в
Ми» К 158 Зв'язок Й - Ж м
НИ В ев 159 Зв'язок о Н я я - Ммез З он 160 Зв'язок - -МН- -Сн м" тсозн
Зв'язок -ї -МН- 1 мів
М"теозн Й 162 Зв'язок Й -МН- щи ОН м созн 153 |Зв'язок ШК -МВ- -(я
Мм'сой
ІбА Зв'язок Шу -МН- -
М'сожвн 155 Зв'язок Шу -МН- - м й
Мм'"теозн мно 166 Зв'язок Що -МН- -- и
Мм'"совн 167 Зв'язок Шу; -МН- -х мон
І68 Зв'язок й -МН- І - ! Мм'тесов он ' о 169 Зв'язок -ї -К ін
Мме 170 Зв'язок й І - М-ве 171 Зв'язок Й І мин ! М со 172 Зв'язок -ї | -(7
І ММме»з и -2 2-20 - 24тнф д 173 Зв'язок Ку ї -х м
Мме; - х. 174 Зв'язок о МН пн мн. 175 Зв'язок Шу КН х М
М7тсозн що х
176 Зв'язок й. щу м'созн і щи 177 Зв'язок Й м-- Н поря тв || ж рівні | о
А адсн Ніс ПИСАНІ ПЛ ПОЛК о са
БД сао Пси НО НЕО Еко з М 183 |Зв'язок Сон -м Яр "мн, рр с а Пон НИ Но «НО
ІВ Зв'язок -сСОН м дя
ВО МН Мой ОН ПАНІ По В
ПИ и Пан КАН НАХ КО о
Ме
І8Я Зв'язок -СОН 7т-- М-Ме
Ме
Ме
Зв'язок -сЄОН ет 1 мон ме Й 91 Зв'язок -СН тих м"тсозн
Ме 192 Зв'язо -«сот -М- | мн п и а В а о а
Ме 93 Зв'язок -СВН -М- 1 мА і м-ї
Ме - мн; 194 Зв'язок -сО5Н --щ- ти
Ме 195 Зв'язок: -он еВ щ- ДА
ВИД и Пн НИНІ НН Пе ва ЩІ
Ме 196 Зв'язок -СбНн ти дя
М
МИ Па МАЙ МО Пе в 97 Зв'язок 10 -СОН -щ- їн
НИ о п ПО Пс о
Й Що Що и но
Й 5. р о 5. но
Й Що Що но по
Й рр гі 204 Зв'язок -сСОН прнн я ШК й що З
НИ С М ее с
Но що
Но то 207 Зв'язок -сбНн тот -х / но о 208 Зв'язок -сбн ДН у, м но 209. Зв'язок -сбНн р -( вн сон 210 Зв'язок -сСнН р
І сон
В Зв'язок -сн МР 7 о Ме 212 Зв'язок -сЄ0Н м-н о Ме 213 Зв'язок СОН Ж м7тсозн
Й о Стз 214 Зв'язок -он ет 1 та па
215 Зв'язок «сон пт чи о СЕЗ 216 Зв'язок сон І - щу оче 217 Зв'язок -СОН -- | й т-во -ї х.
Ме 218 Зв'язок -С?ЬН --- дя
Ме тт 219 Зв'язок -сн -я- 1 / о-ато КО
Ме он іній Ніні ПОН НИК НО В нм н -й
М
МН
231 -СНеН»- -сСбНн -МН- пе . тр 232 -«СНСН | -СОН -МН- Щ - щ т 2УХ -СЬСНЬ»- -о09н -МН- ше
ПМ винний Пон НБН ШО НИК АУД 234 -сСнСнН;- -бСЄОН -МН- вон Пн ВШ НО ПО Я ЗД 235 -СНЕН»- -СН -МН- І ітне : М укмн 236 «сНнюН»- -СбЬНн -МН- 1. уки яз Тсшен | сон) СМ в ро
ВИНО піно Пан НИБНІ НИ НО в ДН олій пас Ба ВЛ Но ток ект ного о он
Во бака о ПИ НІ Екон
Он 249 Зв'язок щі -МН- 2 й Мк
МА» Й - 251 Зв'язок й -МН- 2 -М
Її М с- сон 253 Зв'язок Ще; -МН- 2 - м ї -
Мн. х-7И сон
Уннї хї 256 Зв'язок КЕ -МА- 2 -момк й мно - т М «реко дач й й з он
268 Зв'язок -сС5нН -МНОСО- ся рек ро рн юн ню
ВАН сс Па са НИ НО пут йо са пБл Но бал ко жа біса Бл Но Й ве гор то 277 Зв'язок -СОН -МНОО- -7 Й і ! "чн. щ м 280. |Зв'язок -СбнН о -МНоо- ДЕ
М з МН ПН Я ШО ПО в и 281 Зв'язок -СОН -МНОО- дн
М
Й НН Пн ПО М Ко вл ба ля Но ЛИНЯ й М По НИ а в ас й »
Таблиця 2
4 ІН: ЯМ (270 МН, СОСІЗ)Ь 2.1 (отв, 18), 3.96 (5, ЗН), 4.84 (д, 2Н, 123.7 На), 7.5-8.2 (т, іс ок і 7п).
Й СоМе | ІН- ЯМР (270 МН», СОСІз)6 0.9-1.2 (т, 2Н), а щі І. 4-1,8 (т, 4Н), 1.0-2.2 (т, 4Н), 3.36 (4, 2Н, : сочн, 1-6.3 На), 3.97 (8, ЗН), 7.5-8.2 (т, 78). сСецме
Ге ІН- ЯМР (270 МН, СОСІВ)В 1.0-1.3 (т, 5Н), мебя С щФ І.45 (5, 9Н), 1.7-1.9 (т, 401), 2.6-2.8 (т, 4Н), м.во« 3.03 (ї, 2Н, 1-7.6 Но), 3.36 (4, 2И,, 16.3 Но), сож: 4.0-4.2 (т, ЗИ), 4.53 (в, 2Н), 7.1-7.9 (т, 7Н). 7 г г ІН: ЯМР (270 МН», СОСІв)5 1.46 (8, 9Н), 1.5-
Мои нт 2.0 (т, 48), 3.0-3.2 (т, 2НІ), 3.5-3.7 (т, ІН), ой 3.7-3.9 (т, 2Н), 3.97 (5, ЗН), 4.66 (5, 2Н),7.5-
Гоше 8.2 (тп, 7Н). 8 фі ІН: ЯМ (270 МН, СРСІз)6 1.44 (5, 9Н), 1.1- ме хо 2.0 (т, 58), 2.6-3.0 (т, 2Н), 3.40 (0, 2Н, 1-63
Ще "о Но), 3.8-4.1 (та, НІ, 3.97 (в, ЗН), 4.60 (в, 2Н),
І отче ос 175-8.2 (т, 710). 9 т ПОН. ЯМР 270 МН, СОСІ»ІВ 1.0-1.3 (т, 2Н), мить тро 1.45 (5, 914), 1.5-1.6 (т, ІН), 1.6-1.9 (т, 28), 2 ває 2-71 (1, 2Н, 112.2 Но), 3.38 (й, 2Н, 1-59 Но),
Созме 3.97 (5, ЗН), 4.0-4.2 (т, 2Н), 4.60 (5, 28), 7.5- 71.9 (т, 4Н), 7.90 (5, ІН), 8.03 (5, ІН), 8.16 (5,
ІН).
Юю щ ІН ЯМР (270 МН, СОСІз)В 1.04 (4, 6Н, яти а 1-66 Но), 16-19 (т, 48), 2.13 (ді, 2Н, 2 м. е11,6, 2.3Н), 2.70 (диіпі., ІН, 1-66 Не),
Соми Т 290 (д, 2Н, 75:11.6 Н23, 3.38 (0, 2Н, 5-66 Но), 3.96 (5, ЗН), 4.60 (в, 2Н), 7.5-7.7 (т, 2Н), 7.74 (5, 180), 7.8-7.9 (т, 18), 7.90 (5, ІН), 8.03 (5,
ІН), 8.15(5, ІН).
П ФІ ІН- ЯМР (270 МН», СОСІ»з)6 3.97 (5, ЗНУ, 4.58 ме Фе во (8, 2Н), 7.5-7.9 (т, 5Н), 8.1-8.2 (т, 28).
СОме 12 фі М5 265ІМ НІ
Мо Ф Мн,
СозМе
ІЗ ф ІН- ЯМР (270 МН», СОСІз)в 1.0-1.3 (т, 28), ме фі и 11.43 (5, УА), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.6-2.8 (т, 48),
М на 3.95 (в, ЗН), 4.0-4.2 (бгз, 4Н), 7.5-7.7 (т, 28),
Соми 7.9-8.0 (т, 2Н), 8.09 (5, 2Н), 8.20 (5, 19).
ІЯ ф ТЯ. ЯМ (270 МН», СОСІз)6 0.8-1.0 (т, 28), не м 1.0-1.3 (т, 38), 1.4-1.8 (т, 6), 2.49 (0, 1-6.6 (З н Ня, 2Н), 3,90 (5, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 7.57 (ай,
Ї дме 7--7.8,7.8 На, 18), 7,654, 77.8 Не, 1Н), 7.76 " (5, ТО, 7.85 (4, 227.8 Но, ІН), 7.91 (8, 1Б), 8.03 (5, ІН), 8.12 (5, ІН). з о Ме ам НІ чо до І
СТО, соме ї6 з о вІМ5464Мні
Мол и о, н т ве
І? о Мм5464|МАН щ г пий а І Ї
Я о
СО уме
В о М5 ЗМ НІ аа сСолне 19 о М5 333ІМАН ме б й дов ! ! ще НІ со ме я о М5 МАНІ сто 7 сома 21 ге І М539|МНІ с: Я р поме
І ШАНИ ШИ
123 фі ІНН. ЯМ (270 МН, СОСІВ)В 1.0-1.9 (т, 58), м фі го 1.49 (5, 9Н), 2.22 (в, ЗНО), 2.2-2.3 (т, 2Н), 2.5- : М.воє|2.8 (т, 2Н), 2.70 (І, 2Н, 7-12.0 Но), 3.57 (8,
Сом 2Н), 3.96 (5, ЗН), 4.0-4.2 (т, 2Н), 4.64, 4.72 (5, 2Н), 7.5-7.7 (т, 2Н), 7.72 (в, ІН), 7.85 (9, ІН, 1-7.6 Не), 8.01 (5, ІН), 8.12 (5, 1Н). 24 А "ІН. ЯМе (270 МН, СОС). 0.9-1.1 (т, 58), ме фі ФІ. І.2-1.8 (т, 178), 2.26 (0, 2Н, 1-7.0 Но), 2.42 о водо, ЗИ, 7-70 На), 2.67 (ви, 2Н, 1-13НІ,
Сом 3.63 (5, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 4.0-4.2 (т, 1Н).7.5- 8.2 (т, 78).
С "ПН ЯМР (270 МН, СОСІв)5. 0.8-1.1 (т, 5Н), с С ІФ КІ-1.7 (т, 158), 1.43 (в, 9Н), 1.76 (4, 35:13,8 н.е ПН, 2Н), 7.2-2.3 (т, 2), 2.40 (б, 7-7.3 НУ, саме мм 2Н), 2.67 (1212 Ноя, 2Н), 3.62. (5, 78), 3.96 (в,
ЗІ), 3.0-4.1 (т, Б), 7.57 (44, 3-78, 7.8 Не,
ІН), 7.67 (4, 3-7.8 Не, ІН), 7.72 (5, ІН), 7.84 (й, 1-7.9 Но, ІН), 7.89 (8, 1Н).8.02 (5, ІН), 8.11 (8, 1), 26 з ІН- ЯМР (270 МН, СОС 0.02 (5, 6Н), моя СО 0.84 (т, 98), 0.8-1.1 (т, 2), 1.43 (5, 9Н), 1.5- й ва|2.0 (т, 4Н), 2.32 (д, 2Н, 757,0 Но), 2.5-2.7 (т,
Семе о си ІАН), 3.5-3.7 (т, 4Н), 3.94 (5, З), 4.0-4.1 (бів, ще ІН), 7.5-8.2 (т, 7Н). 27 ФІ ІН; ЯМ (270 МН», СОСІ)6 0.9-1.1 (т, 2Н), ру 817 (т, НУ 1718 (т, 2), 2.50 (0, 28), у аа 2.68 (т, 200), 3,21 (5, 2Н), 3.88 (8, 7Н), 3.93 (5, созме 2 003Н), 404 (т, 2Н), 7,54 (т, 18), 7.64 (4, 1Н), 7.75 (8, ІН), 7.82 (4, ІН), 7.86 (5, ІН), 8.00 (в,
ІН), 8.11 (8, 1Н). 28 г ГН. ЯМ (270 МН», СОС) 1.0-2.0 (т, 50), я мееиту 0 |І.45, 1.46 (5, 9), 2.15, 2.21 (8, ЗН), 2.5-2.8 (т,
Я ви Кома НІ), 3.2-3.3 (т, 2Н), 3.96, 3.97 (в, ЗІ), 4.0-4.3 сожме (т, 2Н), 4.64, 4.72 (8, 78), 7.4-8.0 (т, 68), 8.1- 8.2 (т, 18). 29 ах ПІ: ЯМР ОО МНА, СОС 0.93, 1.00 3Н, мя нуту 1576 Но), 10-20 (т, 17), 2.32, 2.37 (і, 2Н, ву анет На), 2.5-2.8 (т, 2Н), 3.18, 3.21 (8, 2Н), сожме 3.95, 3.07 (5, ЗЕ), 4.0-4.3 (бтя, 1Н), 4.68, 4.73 (5, 7Н), 7.4-8.3 (т, 7Н). "ІН-ЯМР 270 МНА,СОСІз)В 0.86 (біз, ЗН),
С 1.0-1.7 (т, 168), 1.54 (4,1-:3.992, 9Н), 2.35 (4, н фі ТО у-7.5,20.,5 Не, 2Н), 2.5-2.8(т, 2Н), 3.19 (4, Зх: 077) 7 твос!7,6 Но, ІН), 3.96 (0, 72:3.7 На, ЗН), 4.0-4.3 (т,
Созме 28), 4.7 (0,712 Не, 2Н), 7.4-7.7 (т, ЗН), 7.8- 7.9 (т, ЗН), 8.15(4,7-11Н, 18). зі й ІН-ЯМР (270 МН2,СОСІз)В 1.0-1.8 (т, 58), і 1.42 (5, 9Н), 2.53 12 НІ, 1-13.0 Но), 2.88 (5, не сію А. 13Н),3.0-32 (т, 2Н), 3.9-4.2 (т, 2Н), 3.98 (5, ті вес! 3), 4.50 (5, 7Н), 7.60 (1, ІН, 727.8 Но), 7.69 : (0, ІН, 27-7.6 На), 7.8-7.9 (т, 18), 7.89 (з, ІН), 8.03 (5, ІН), 8.20 (5, 18). 32 щ ІН-ЯМР (270 МНІ,СОСІ)5 0.8-0.9 (т, ЗА), фі 0.9-1.2 (т, 2Н), 1.2-1.Ж0т, 1580), 1.42 (5, 9Н), че ф паї 2.50 й, 1-13 Не, 2Н), 2.90-3.0(т, 2Н), 3.1-3.(т, і "восІ2Н), 3.97 (5,3Н), 3.9-4.2 (т, 2Н), 4.51 (8, 78), сома т) 761444, 127.7, 7.7 Ня, 1НУ, 7.70(4, 47.7 Н?,
ІН), 7.8-7.9 (т, ЗІ), 8.03 (в, 19), 8. 19 (5, ІН). 33 й: м пилу М 560 |МЕН) опорно сома
34 ФІ та ПНАЯМР (270 МНС 1.45 (5,9Н), 2.4- нулем 13,5 (т, 4Н), 2.66 (, 7Н,, 1-59 Не), 3.4-3.5(т, й АН), 3.66 (1, 2Н, 1-5.8 На), 3.97 (5, ЗМІ), 4.65 бе 5, 2), 7.5-8.2 (т, 7Н). ц ІН-ЯМР (270 МНІ,СОСІзІВ 1.0-1.3 (т, 28), і 1.7-2.0 (т, ЗІ), 2.09 (в, ЗНУ, 2.56 (14, ІН, 7- босуто 12.8,2.9 г), 3,06 14, 1Н, 113.2, 2.0 8»), 3.2 їм 70 -3.5(т, 2Н), 3.83 (бгі, 1Н, 313.5 Н2), 3.97 й (в, ЗН), 4.65 (8, 28), 4.5-4.8 (т, ІН), 7.58 (ї,
ІН,1-7.8 На), 7.,6-7.8 (т, ІН), 7.72 (8, ІН), 7.8544, ІН, 7-7.9 Но), 7.90 (5, ІН), 8.03 (в,
ІН), 8.17 (5, ІН). 36 ІН-ЯМР (270 МН,СІСІЗІВ 1.2-1.4 (т, 28), (й о 11.46 (5, 98), 1.6-1.8 (т, ЗН), 2.17 (4, 7: 11Н7, мм Фо п Ж12Н), 2.96 (4,1::9 Не, 28), 3.11 (5, 2Н), 3.38 (4, чи что ||- 63 Не, 28), 3.96 (в, ЗН), 4.60 (5, 2Н), 7.5- сом 7.9 (т, 5Н), 8.03 (5, ІН), 8.15(8, ІН). 37 поши Щ рт М 504(М НН) а обгін оц
Сов
Г58 С "ІН: ЯМ (270 МН», СРСІВ)ІВ 1.0-1.3 (т, 28), ке фі атчиту (146 (8, 9Н), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.56 (10, ІН, й зу 12.8, 2.9 На), 3.05 (їд, ІН, 72:13.2, 2.0 Но), сон бес|3,2-3.5 (т, 2), 3.83 (бгі, ІН, 1-13.5 Не), 4.65 ! (в, 7Н), 4.6-4.8 (т, 18), 7.60 (1, 1Н, 2-78 Не), 7.6-7.8 (т, 1Н), 7.74 (в, ПН), 7.8544, ІН, 1-79
Нл), 7.90 (85, ІН), 8.03 (5, ІН), 8.15 (5, 1Н). 39 фі ІН: ЯМР (270 МНа, СОСІВВ 1.0-1.3 (т, 2Н), м ф оту 346 (8, 9Н), 17-20 (т, ЗН), 2.56 (4, ІН,
М нях 1-12.8, 2.9 Нг), 3.0 (бгв, 4Н), 3.14 (з, ЗН), 322- йчня 3.5 (іп, 21), 3.83 (бта, ІН, 7-13.5 На), 4.65 (5, ! 2), 46-49 (т, ІН), 7.60 (, 1Н, 127.8 Но), 7.6-1.8 (т, ІН), 7.74 (з, ІН), 7.86 (4, ІН, 157.8
НІ), 7.92 (5, ІН), 8.04 (5, ІН), 8.17 (5, ІН). і "НН: ЯМР (270 МН, СОСІЗІВ 1.0-1.3 (т, 28), ме ертеття 0 И46 (5, 9Н), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.09 (5, ЗН), 2.56 2 чоив.ви і, ІН, 312.8, 2.9 На), 3.06 (ід, ІН, 12132, о 2,0 Н?), 3.2-3,5 (т, 2Н), 3.85 (вті, 16, 1-513.5
На). 4.65 (8, 2Н), 4.,5-4,7 (т, 18), 7.60 (1, ІН, 1-79 Н»), 7.6-7.5 (т, 180), 7.70 (5, 1), 7.85 (8,
ІН, 3-7.9 Не), 7.90 (5, 1Н), 8.02 (5, ІН), 8.16 і5, 18).
Таблиця 3
ШИ
І фі НЯМ е(ОМ0-а95 1.341.5(т, 2Н),.7-2.0 нам о (т, ЗНО), 2.7-2.9 (т, 2Н), 3.15-3.3 (т, 2Н),
Мн фі й: 3.38 (8, ?Н, 7-6.3 Но), 3.91 (8, ЗН), 4.64 (5, 2), 7.69 (і, 1Н, 1-79 Но), 7.86 (й, 1Н,
Созме 1-7.9 На), 7.99 (5, ІН), 8.02 (з, 18), 8.07 (й,
Сіль ІН, 2-7.6 Не), 8.15 (5, 110), 8.28 (5, 1180), 8.55, 8.85 (ргв, ІН), 9.19, 9.52 (з, 2Н). 2 фі ІН'ЯМР (ОМ 5О:4в)5 1.1-2.3 (т, 5Н),
Но о 2.5-2.9 (т, 2Н), 3.1-3.6 (т, 4Н), 3.92 (5, ЗН), кн ФІ о 4.63 (5, 28), 7.6-8.3 (т, 78), 9.1-9.6 (т, 48).
М
СОжме щі
Сіль 3 но КЗ ІН- ЯМР (0М50: 4в)б 0.8-2.2 (т, 108), т о 3.2-3.4 (рів, 2Н), 3.91 (85, 2Н), 6.6-6.7 (бгв, мн ФІ ЛО о ІН), 7.1-7.2 (рів, ІН), 7.7-8.3 (т, 7Н), 9.0- йо 9.2 (бг8, ІН), 9.4-9.5 (бтв, 2Н).
ІЛЬ
4 не ХА ІН: ЯМР (МО: 45)6 0.9-2.3 (т, 10Н),
ЩЕ г тру 3.0-3.4 (бів, 2Н), 3.58 (8, ЗН), 3.91 (в, ЗН), чн 7 согмд|4-61 (5, 2Н), 7.6-8.4 (т,7Н).
Соме
Сіль - ХА |'Я: ЯМР (МБО. дою 0.8-2.2 (т, ІОН),
Ще г Фі 3.1-3.4 (Бгв, 2Н)), 3.91 (8, ЗНІ), 4.61 (5, 28),
Щі соц 7-6-8.3 (т, 7Н).
Со
Сіль що а ІН: ЯМР (МБО: йв)б 1.26 (0, 6Н, 1-6.9 з о На), 1.6-2.0 (т, 5Н), 2.8-3.0 (т, 2Н), 3.1-3.5
А о (т, 58), 3.92 (5, ЗН), 4.65 (в, 2Н), 7.74 (1, ожме ТИН, лет Но), 7.90 (9, ІН, 1-79 Но), 7.95 . (в, 1Н), 8.07 (в, ІН), 8.08 (й, ІН, 2-8.3 Но),
Сіль 8.18 (8, ІН), 8.27 (з, 18), 9.40, 9.62 (біз, зн). 7 і ІН- ЯМР (0М50- де) 1.25 (4, ЄН, 1-69 нан С то Нз), 1.36 (ї, ЗН, 127.1 Не), 1.6-2.0 (т, 5Н),
Мн М. 2.8-3.0 (т, 2Н), 3.1-3.5 (т, 5Н), 4.38 (4, 2Н, іон Тео На), 4.65 (в, 2), 7.74 (ї, ІН, 1-7.9
На), 7.87 (4, 1Н, 1-7.9 Ног),7.98 (з, ІН), 8.05
Сіпь (в, ІН), 8.07 (4, ІБ, 1-212.2 На), 8.17 (5,18), 8.26 (5, ІН), 9.33, 9.55 (бгв, ЗН).
ф ІН- ЯМР (ОМ 50: ае)5 0.9-1.3 (т, 2Н), 1.6-
Нам о 2.0 (т, ЗН), 1.97 (8, ЗН), 2.4-2.65 (т, 1Н),
Мн ї а ов 3.00 (бг ІН, 7-11.7 Нг), 3.2-3,5 (т, 2Н), соуме 5 13.50 (ьга, ІН, 7-14.9 Нг), 3.91 (в, ЗБ), 4.37 (бга, ІН. 1-4.37 Нл), 4.63 (5, 2Н), 7.71 (ї,
Сіль ІН, 1-7.7 Но), 7.83 (0, 1Н, 12-7.9 Но), 7.98 (в, 2Н), 8.02 (4, ІН, 7-79 Но), 8.11 (8, 1Н),8.25 (8,1Н), 8.17(8,1Н), 9.4-10.0(Ьг, ЗНО).
А ІН: ЯМР (МО: ав) 1.5-2.0 (т, 5Н), 2.9-
Ко фі ес 3.7 (т, 6Н), 3.74 (5, ЗН), 3.92 (8, ЗН), 4.64 що ; питоме (в, ІН), 7.7-8.3 (пі, 7Н), 9.14 (бів, 2Н), 9.51 созме (Бгв, 2Н).
Сіль
І ге м-|!ТН- ЯМР (МО: аб 1.8-2.2 (т, 4Н), 2.8- пам долу 3.3 (т, 48), 3.7-3.8 (т, 18), 3.92 (8, ЗН), йн 1. 4,69 (5, 2Н), 7.7-8.3 (т, 7Н), 8.7-9.0 (рів,
ІН), 9.1-9.2 (бтгв, 21), 9.5-9.6 (Бтв, 2Н).
СОжме
Сіль и Ге і пн ТН- ЯМЕ (МО: ав)6 2.6-2.8 (т, 6Н), 3.0-
НК дит очи 32 (т, 4Н), 3.5-3.8 (т, 2Н), 3.92 (5, З), мн; (а 4.66 (85, 2Н), 7.6-8.3 (т, 721), 9.06, 9.48 (Бтгв,
Созме ЗН). силь 12 і ІН: ЯМР (0М50- де)б 0.8-2.0 (т, МІН), ном зим 2.82 (Бтгв, 21), 3.94 (в, ЗИ), 4.31 (тв, 2Н), мн Ї КО 7.7-8.5 (т, 7Н), 9.1-9.6 (т, ЗН).
Сооме
Сіль
ІЗ ф ІН: ЯМР (0М80:- дер 1.3-1.5 (т,
На м 2Н), 1.96-2.0 (т, 2Н), 2.1 (рів, ІН), 2.7-3.0 мн фі Іф (т, 4Н), 3.97 (в, ЗН), 4.32 (5, 2Н), 7.76 (ї,
Їм |7е7.8 Не, 1Н), 7.89 (4, 1-7.8 Ни, 1Н), 8.1- паме 8.5 (т, 5Н).
Сіль 14 ня ХА "ІН. ЯМР (270 МН», ОМ50- ар) 1.4-
С ФІ ГО (1.7 (т, 2Н), 1.7-1.9 (т, 2Н), 2.0-2-3 (т, ІН), дови он 2.8-3.2 (т, 2Н)), 3.2-4.0 (т, 8Н)), 3.88 (5, ЗН),
Сорме 4.82 (9, 7221 На, 2Н), 7.6-8.3 (т, 7Н).
Сіль в ХА ІН: ЯМР (270 МН, РМ8О: дено 1.4- т фі ІФ) 2.3 (т, 5Н), 2.7-4.0 (т, ІОН), 3.91 (5, З), зитеоні4.30 (5, 2Н), 7.74 (1, 7-7.6 Не, ІН), 7.88 (4,
Соуме 7-76 На, ІН), 8.1-8.3 (т, ЗН), 8.37 (5, 1Н),
Сіль 8.48 (5, ІН). ів фі ІН. ЯМР (МО. доб 1.2-1.5 (т, 28), 1.6- ше Фа 1.8 (т, 2Н), 2.1 (бтв, 1Н), 2.7-3.0 (т, 2Н), мн У 3.2-3.4 (т, 2Н)), 3.92 (в, ЗН), 4.85 (д, 2-20 ів Ня, 2Н), 7.7-8.5 (т, 7Н). зМе
Сіль
17 Щі фі ТАН: ЯМР (ОМ50О: доб 1.1-1.6 (т, 2), 1.8-
У С плиту 2.3 (т, ЗН), 2.4-3.2 (т, 9Н), 3.93 (8, ЗН), хн ме | мні4-3-4.7 (т, ЗЕ), 7.8-8.0 (т, 2Н), 8.1-8,6 (т,
Є оче 4Н), 9.2, 9,55 (бг5, ЗН).
Сіль
Ів ф ІН- ЯМР (МО: дев 0.83 (, ЗН, 1-57 ном м Не), 1.0-1.6 (т, 6Н), 1.8-2.0 (т,Н), 2.3-2.5
Ми ФІ ще. (т, 4Н), 3.0-3.5 (т, ЯН), 3.68 (5, 2НІ), 3.91 іа з (5, ЗН), 3.9-4.1 (бг5, ІН), 7.5-8.5 (т, 7Н). зМе
Сіль
І9 7 ІН- ЯМР (МО: доб 0.7-0.8 (т, ЗН), 1.1- пли м 2.2 (т, 1583, 2.3-2.7 (т, 4НІ), 2.8 (бів, 2Н), мн фі шо; 3.2-3.4 (т, 4Н), 3.97 (5, ЗН), 4.5 (біз, 2Н), і зм х 7.1-8.3 (т, 7Н), 9.26 (біз, 2Н), 9.57 (бтв, що 28).
Соль і 'Н- ЯМР (МО: дв)5 1.3-1.5 (т, 2Н), І.7- нон Кк 2.2 (т, ЗЕ), 2.05, 2.13 (5, ЗН), 2.7-2.9 (т, мн ф У 2Н), 3.2-3.5 (т, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 4.66, 4.75 о (в, 28), 7.4-8.3 (їла, 7Н), 9.13 (т, ЗН).
Со
Сіль 21 і ІН ЯМР (0М50: йв)б 0.84, 0.92 (ї, ЗН, нім є 127.3 Не), 1.0-1.3 (т, 2), 1.5-2.0 (т, 58), ня ф 4 У 2.31, 2.36 (ї, 2Н, 1-7.6 Не), 2.4-2.6 (т, 28),
Тула МО00129-3.1 (т, 2Н), 3.00, 3.25 (4, ЗН, 127.6 На), сіль 3.91 (5, ЗН), 4.65, 4.71 (8, 2Н), 7.2-8.2 (т, т). 22 п ІН- ЯМР (0М5О- йв)5 0.7-0.85 (т, ЗН), ния м 1.1-2.2 (т, 168), 2.29 (1, 17.6 На, 18), 2.38 мн фі а. (б 1-27.3 Нл, ІН), 2.8 (бів, 28), 3.2-3.4 (т, шо ЗНУ, 3.59 (4, 12.7 На, ЗН), 4.70 (4, 3-25.9 ; ІН, 2Н), 7.7-8.3 (т, 7Н), 9.26 (Віз, 2Н), 9.57
Соль (біз, 2Н). 23 фі ІН: ЯМР (ОМ: до) 1.2-1.4 (ті, 2Н), 1,6- нам. и 1.9 (т, ЗН), 2.64 (0 2Н, 711.5 Но), 3.02 (8,
І чн і фе ЗН), 3.0-3.2 (т, 6Н), 3.92 (5, ЗН), 4.52 (5,
Том 20), 7.75 (1, ІН, 7-77 На), 7.90 (й, 1Н, сіль 3-7.8 Нз), 8.05 (4, ІН, 1-10.5 Чо), 8.07 (5, ть ІН), 8.13 (з, ІН), 8.20 (5, 18), 8.31 (8, 18). 24 0 ІН: ЯМР (0М5О: й) 0.7-0.85 (т, ЗН), ния м Щ1.1-2.2 (т, 168), 2.29 (,2-7.5 Не, ІН), 2.38 мя ф оо М (6 7-2:7.3 Но, ІН), 2.8 (Бі, 2Н), 3.2-3.4 (т,
Ї ооме ух ЗН), 3.93 (й, 722.7 Ноя, ЗН), 4.5-4.70 (т, ! АН), 7.74 (й, 72:7.7, 7.7 На, 1Н).7.90 (4, 727.7 Не, ІН), 8.05 (4, 7-7.8 Ня, 1Н), 8.08 , (5, ІН), 8.13 (5, 18), 8.20 (5, ІН), 8.30 (5,
Сіль ІН), 9.26 (біз, 28), 9.57 (ртв, 2Н).
и "ІН: ЯМР (ОМ8О: ад 1.8-1.9 (т, 2Н), 2.4- в и или 2.6 (т, 2), 2.8 (т, 2Н), 3.21 (9, 2Н), 3.53
Мн І, що: (га, 2), 3.63 (5, ЗН), 3.92 (5, ЗН), 4-00
Її оме бобіме От, ЗНУ, 7.75 (і, ТЕО), 7.86 (4, ТВ), 8.0-8.4 сіль й (рге, ЗНО, 8.14 (5, ІН), 8.27 (8, ІН), 9.22 (в,
Іль ІН), 9.52 (5, 2Н). 26 М а38ІМаНІ
Нім іа фі М
Сбома /СОМНІ
Сіль 27 Фі "Н: ЯМР (0М50: дов 1.0-1.3 (т, 2Н), 1.5- наш н 2.0 (т, ЗНО), 2.30 (4, 2Н, 1::6.5 Ні), 2.4-2.6 мн фі ще (т, 28), 3.13 (га, 2Н, 7-212.4 Не), 3.50 (і,
Тома Мн УН, 1-5.9 Не), 3.73 (5, 28), 3.89 (з, ЗНУ, 7.5-
Сіль 8.4 (т, 7Н). 28 і ІН: ЯМР (0М50- ав)б 1.15 (ї, 77.0 Не,
Нім о ЗН), 1.33-1.52 (т, 2Н), 1.73-1.95 (т, ЗН), мн ФІ "о 263-275 (т, 21), 2.75-3.00 (т, 4Н), 3.25- 3.55 (т, 4Н), 4.08 (а, 12:7.0 Но, 2Н), 4.53 (в, сон 2Н), 7.23 (5, 1Н), 7.52-7.63 (т, 2Н), 7.64- , 7.72 (т, 1Н), 7.80-7.87 (т, ІН), 7.98-8.03
Сіль (т, 18), 8.10 (5, ІН), 9.2. (тв, ЗН). 29 М5 2231М НІ нам фі ФІ щФф.
Мн че
Еомн, сок
Сіль фі М5 439ІМ ЯНІ
Нім ! ит
Мч ф М Ї як сом Созн
Сіль зі Її ІН: ЯМР (МО: д8і6 1.3-1.5 (13, 2), 1.7- ов Свито 2.0 (т, ЗН), 2.7-2.9 (т, 2Н), 2.97 (5, ЗН), мн 2 ще: 3.15-3,3 (т, 7Н), 3.38 (4, 2Н, 76.3 Не), 4.64 (5, 2Н), 7.69 (1, ІН, 7-7.9 Не), 7.86 (4, вх ІН, 7 -7.9 Нг),7.99 (8, ІН), 8.01 (5, 1Н),8.07
Іль (й, ІН, 7-7.6 Но), 8.14 (в, ІН), 8.27 (5, ІН), 33: ф ІН- ЯМР (0М50- доб 1.3-1.4 (т, 280, 1.7- ном а 2.0 (т, ЗН), 2.7-2.9 (т, 2Н), 2.97 (8, ЗН),
Мн ФІ "о 3.02 (5, ЗН)), 3.1-3.3 (т, 7Н), 3.3-3.5 (т, 2Н), 4.62 (8, 2Н), 7.67 (ї, 1Н, 127.8 Но), 7.86 (4, о (Й ІН, 7-7.98 Нз), 7.97 (5, 1Н), 8.00 (5, ІН), 8.07 (9, ІН, 2-7.6 Но), 8.14 (5, ІН), 8.27 (5,
Сіль ІН).
33 о Мм5 395ІМ НІ .
Мзм і (Я Фе
Ми н М
СОзме
Сіль 3а фі о в М5 3811М НІ о м М
В ФО:
СОже
Сіль о М5 ЗМ АНІ ном ре ме мн фі щі 0,
СОжмМе
Сідь 36 Ї 7 о М5 405ІМ «НІ
НІМ - м
Тео
Соме
Сіль
У су о М5 450ІМ АНІ чн в сома
Сіль 36 о М5 424ІЇІМАН нм фі 7 Фі Ї |! н
Ми ра ж о
СОзлме
Сіль 39 ф о М5 40(МА НІ нм м ня ф й
СО Ма
Сіль 9 ТИМ 5422|М нм ї Я З м ! НІ н че
Соме
Сіль 4 фі ІН: ЯМР 270 МН, ОМ50- 45 11-14
Нм фі щФ (т, 2Н), 1.7-2.1 (т, ЗН), 2.50 (в, ЗНІ), 3.0-3.5 чн с (т, 48), 3.8-4.0 (т, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 4.0-4.2 соуме мн (т, ІН), 4.64 (5, 2Н), 7.74 (І, ІН, 7-7.8 Не), 7.87 (4, ІН, 27-7.6 Ня), 8.00 (5, ІН), 8.03 (5,
Сіль ІН), 8.07 (94, 1Н, 7-76 Но), 8.16 (5, ІН), 8.28 (5. ІН), 8.64, 9.20 (Бе5, ІН), 9.25, 9.54 (бів, 211).
42 г ІН: ЯМР (270 МН, ЮМ5О: доб 1.3-2.1 пи 4 о (т, 5Н), 2.27 (5, ЗН), 2.9-3.2 (т, 2Н), 3.44 кн ія не (а, 2Н, 1-5,6 Но), 3.92 (в, ЗН), 3.7-4.1 (т, бом нь зо 4.65 (8, 2), 7.7-8.3 (т, 7), 9.1-9.6 Ст,
Сіль Й 43 ІН- ЯМР (270 МН, МО: дв) 1.6-2.2 з фі (т, 4Н)), 2.28 (5, ЗН), 3.2-3.8 (т, 5Н), 3.92 ния о (5, ЗНО, 4.71 (в, 78), 7.6-8.4 (т, ТЯ). чн
Со ме
Сіль 44 б ПЕ ЯМ (270 МН, МО: дер 1.2- щк ге Фф 1.5 (т, 2Н), 1.8-2.0 (т, 28), 2.1 (бів, ІН),
Мн Е. м. 771226 (в, ЗИ), 2.9-3.2 (т, 4Н), 3.94 (в, ЗН), созме мні3.9-4.1 (т, 2Н)), 4.35 (5, 2), 7.8-8.2 (т, 6Н),
Сіль 8.43 (5, 1Н).
ІН- ЯМР (270 МН», МО: авт» 1.1- нен. ге го І.5 (т, 2Н), 1.3-1.7 (тт, 28), 2.26 (в, ЗН),
Мн я поки. и12.1-2.3 (т, 2Н), 3.0-3.5 (т, 4НІ), 3.92 (5, ЗН), отв сом Мні3.9-4.1 (т, 28), 4.8-5,0 (т, 2Н), 7.7-8.1 (тп,
Сіль 5Н), 8.13 (5, ІН), 8.3 (т, 18). 46 ф ІН: ЯМ (270 МН, ОМ5О: дв 1.1-1.4 нам фі м (т, 283, 1.8-2.3 (т, ЗА), 2.27 (5, 68), 3.0-4.3
Кн го (т, ВН), 3.93 (5, ЗНО), 7.7-8.8 (т, 71), 9.47, соуме Кн 9.70 (Ьг5, ЗА).
Сіль 47 фі ІН: ЯМ (270 МН», МО: ав) 0.83 (ї,
Шк Ф н ЗН, 15.7 На), 1.0-1,6 (т, 6Н), 1.8-2.0 (т,
Мн що НІ), 2.24 (8, УЗН), 2.3-2.5 (т, 4Н), 3.0-3.5 (т,
Еоме Ї 48), 3.68 (5, 2Н), 3.91 (8, ЗН), 3.9-4.1 (брів,
Сіль ІН), 7.5-8.5 (ті, 78). по А А ТП ЯМР (270 МН, ЮОМ5О: 456 0.7-0.8 " ФІ щФ (т, ЗН), 1.1-2.2 (т, 158), 2.24 (5, ЗН), 2.3- кн коу712-6 (т, 28), 2.6-3.4 (т, 4Н), 3.7-4.2 (т, 28),
Созме мні3.93 (5, ЗН), 4.45 (Віз, 2Н), 7.8-8.3 (т, 78), соль 9.3 (бгв, 2НІ), 9.0 (бг5, 241). 49 як фі ІН. ЯМР (270 МН, МО: двіб 1.1-1.5 ! С ІФ (тю, 2Н), 1.7-1.9 (т, 2Н), 2.09, 2.14 (5, ЗМ), ма о. м.у712.0-2.3 (т, ІН), 2.21, 2.29 (в, ЗН), 3.0-43 созме Кн (т, 6Н), 3.91 (5, ЗНО), 4.67, 4.77 (5, 2Н), 7.7-
Сіль 8.4 (г, 7), 9.41 (тв, 3Н). це Її ІН: ЯМР (270 МНАа, ЮМ5О: дев 0.84, 0.92 поря СЯ СІ ( ЗН, 7-7.3 Ня), 1.0-1.3 (т, 2Н), 1.5-2.0 мн о7 ноут, 5НІ), 2.22, 2.24 (в, ЗНУ, 2.31, 2.36 (і, 2Н,
Сом чкії27.6 Но), 2.4-2.6 (т, 2Н), 2.9-3.1 (т, 2Н),
Сіль 3.20, 3.25 (8, 2Н, 1 7.6 Но), 3.91 (5, ЗН), 4.65, 4.71 (8, 2), 7.2-8.2 (т, 7Н).
51 їх бе ІН: ЯМР (270 МН», МО: 495 1.0-1.3 ї тин (т, 21), 1.6-2.0 (т, ЗНУ, 2.24 (5, З), 2.8-3.5 ме Її, окре С ЄН), 3.02 (8, ЗН), 3.93 (5, ЗН), 4.54 (в, созме кні2Н), 7.75 (, ІН, 727.7 Но), 7.91 (8, ІН,
У-8.1 Но), 8.03 (0, ІН, 1-7.8 Но), 8.08 (5, сіль ІН), 8.18 (5, 18), 8.23 (5, ІН), 8.29 (5, ІН), 9,4 (т, 30). 52 фі ІН: ЯМ (270 МН, ЮМ8О0: йв)б 1.1-1.3
На ф де (т, 2Н), 1.8-1.9 (т, ЗН), 2.22 (в, ЗН), 2.5-2.8 нн С що (т, 48), 3.2-3.4 (т, 4Н), 3.62 (5, ЗЕ), 3.9-4.0
СОуме Сбтме нев, 2Н), 3.91 (5, ЗІ), 7.76 (І, 1НІ), 7.85 (й, сі ІН), 7.9-8.1 (т, ЗН), 8.25 (85, 1Н), 8.44 (5, іль ІТ), 9.00 (5, НН), 9.19 (5, ІН), 9.44 (5, 28). 53 СЯ "Н- ЯМР (270 МН2г, МО: йв)в 1.0-1.3 на ф СО (т, 28), 1.5-2.0 (т, ЗН), 2.24 (5, ЗН), 2.30 мн у мор" 9, Н, 156.5 Не), 2-4-2.6 (т, 2Н), 3.13 (га,
Совлє оно нн НУ) 212.4 Не), 3.50 (1, 2Н, 155.9 Но), 3.73
Сіль (в, 2), 3.89 (5, ЗН),7.5-8.4 (т, 7Н). 54 фі ІН: ЯМР (270 МН, ЮМО:- доб 116 (, ном фі о 1-7.0 Не, ЗНУ, 1.17-1,45 (тю, 2Н), 1.79-1.88 чн ч.р кт, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 2.65-2.75 (т, 2Н), 2.27
С со Мн (8, ЗА), 2.65-2.75 (т, 2Н), 2.89-3.00 (т, 28), 3.00-3.35 (тп, 21), 3.95-4.0 (т, ІН), 4.1 (4,
Сіль Т-7.0 Но, 28), 4.55 (5, 2Н), 7.22 (5, ІН), 7.55-7.59 (т, 2Н), 7.65-7.73 (т, 1Н), 7.78- 7.85 (т, ІН), 7.98-8.02 (т, ІН), 8.03-8.08 (т, ІН), 8.14 (8, ІН), 9.2. (бгв, ІН).9.55 (тв, ІН). м ІН: ЯМР (270 МН», ЮМ5О: де-П50)5 1.1- нания ф очи 14 (т, 2Н), 1.7-2.1 (т, ЗН), 2.28 (5, З), кн С 2.67 (в, ЗН), 3.0-3.5 (т, 4Н), 3.8-4.0 (т, 18), а мні4,0-4.2 (т, ІН), 4.64 (5, 2Н), 7.74 (ї, ІН, 727.8 На), 7.87 (4, ІН, 1-7.6 Но), 8.00 (5, сіль ІН), 8.03 (5, ІН), 8.07 (й, ІН, 1-7.6 Но), 8.16 (5, ІН), 8.28 (5, ІН). 56 б ІН: ЯМР (270 МНА, МО: деко 1.1- й фі щі 14 (т, 2Н), 1.7-2.1 (т, ЗНУ, 2.28 (5, ЗН), мн м. 2.95 (5, ЗИ), 3.01 (5, ЗНІ), 3.0-3.5 (т, 4Н), обчня мн3.8-4.0 (т, 18), 4.0-4.2 (т, ІН), 4.53 (5, 7Н), ! 174 (, 1Н, 757.8 На), 7.87 (0, ІН, 1-76
Но), 8.00 (5, ІН), 8.03 (5, ІН), 8.07 (4, ІН,
Сіль 7-7.7 На), 8.15 (5, ІН), 8.30 (8, ІН). о 57 ник С і М5 азбІМаНІ т у
Сова чн
Сіль
58 ІН- ЯМ (270 МН, РМ5О: дер» 1.52 7 /Ф (, ЗН, 1-7.6 Мт), 1.6-1,8 (бгв, 2), 1.9-2.1 "Ко (Бгз, 28), 2.61 (д, 2Н, 1-7.6 Но), 3.3-3.8 (т, чн 5Н), 3.92 (8, ЗН), 4.72 (5, 2Н), 7.6-8.3 (юю, сом 7). і Сіль 59 нм фі М5 489ІМ НІ
АС ни М сОме У, т
Сіль що Є "М ЗЗІМ НІ
Н - я м зако ви сов чи
Сіль 61 фі ІН- ЯМР (270 МН, МБО: дев 1.2-1.6 ок фі со (т, 2Н), 1.9-2.2 (т, ЗН), 2.31 (в, ЗНІ), 3.0-3.4
Мн чт, 2Н), 3.47 (й, 2Н, 3-59 Не), 3.9-4.1 (т, сот мн 211), 4.65 (5, 2НУ, 7.6-7.8 (т, ЗНУ, 8.0-8.1 (т,
Гідрохлорид 2Н), 8.10 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н). 62 фі ІН- ЯМРЕ (270 МНг, РМ5О- ав) 1.3-1.5
Ной о (т, 28), 1.7-2.0 (т, ЗН), 2.85 (ї, 2Н, 7:11.5 кн с о НІ), 3.2-3.4 (т, 4Н), 4.62 (5, 2), 7.74 (і, сом вот, ЗН), 06, ІН, 379 Не), 84 . Й 0 (т, 201), 8. ТА, 27.9 Не), 85.14 (5,
Гідрохлорид ІН), 8.27 (8, ТН), 9.45 (бів, ЗН). 63 щ ІН- ЯМР (270 МН», МО: де-05016 1.4- м ак а си І.6 (т, 2Н), 1.83 (га, 3-12 Не, ЗН), 2.86 (ї, я Мносов 1512 Нл, 2Н), 3.3-3,5 (т, 6Н), 4.59 (5, 2Н), сон 7.6-8.1 (т, 6Н), 8.21 (8, 18). 64 ф МНН. ЯМ (270 МН», МО: йв)б 1.8-2.2 на о (т, 4Н), 2.9-3.3 (т, 4Н), 3.6-3.8 (т, ІН),
Кн ФІ 4.65 (8, 2Н).7.4-7.5 (тв, 1Н), 7.6-8.5 (т, 7Н), 8.8-9.0 (бів, ІН), 9.1-9.3 (бів, 2Н),
Сон 9.6-9.7 (Ві5, 2Н).
Гідрохлорид 65 і ІН- ЯМР (270 МН», ЮМ50:- дою 1.18 (й,
Шо фі щФ 6Н, 1-6.6 На), 1.4-1.65 (т, 2Н), 1.75-1.95 кн м. МКт, ЗН), 2.6-2.9 (т, 2Н), 3.1-3.5 (т, 5Н), вон т 4.33 (т, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 7.73 4, ІН, 1-7.9
Нг), 7.84 (4, ІН, 7-76 Но), 7.94 (5, ІН),
Гідрохлорид 7.97 (8, ІН), 8.00 (4, ІН, ТЕТ.б НІ), 8.13 (5,
ІН), 8.27 (5, ІН), 9.45 (бтв, ЗН).
К ІН: ЯМ (270 МН, ЮМ80: ав 1.6-1.8
С Іф; (т, Бгв5, 2Н), 1.9-2.1 (Бгв, 2Н), 2.28 (в, ЗИ), нім о 3.2-3.5 (т, 2Н), 3.6-3.9 (т, ЗН), 4.70 (5, 28), ми і 7.6-8.4 (т, 7Н). со
Гідрохлорид
67 у ІН. ЯМР (270 МН, МО: ав) 1.16 (ї,
З | у ЗН, 1-7.6 Но), 2.53 (4, 2Н, 1-7.6 Но), 3.2- нйуй тить 4.0 (т, 5), 4.69 (5, 7Н), 7.6-8.3 (т, 78). со
Гідрохлорид 68 фі ІН: ЯМР (270 МН, МО: деНО20)8 1.3-
Нім м 1.5 (т, 2Н), 1.96 (й, 7-14 Ня, 28, 2.11 (Бгв, мн ЩІ ж) ІН), 2.7-3.0 (т, 4Н), 4.30 (5, 2), 7.74 (ї, вн 3-7.7 Ня, ІН), 7.87 (4, 17.7 Не, ІН), 8.1-
Гідвохл 8.5 (т, 5Н). ідрохлорид че М5 2241М Ні
Ним ря м ! обме
Сіль 70 (З ІН: ЯМР (270 МН2, МО: ден) 1.2- нан м І.5 (т, 2Н), 1.9-2.0 (т, 2Н), 2.28 (в, ЗМ),
Мн А С 2.1-2.3 (т, 18), 2.9-3.4 (т, 4Н), 4.02 (49, 3
Тож Кі -13.5, 53 Ня, 2Н), 4.34 (5,78), 7.7-8.0 (т,
Гідрохлорид зн 8.1-8.3 (т, ЗН), 8.41 (5, ІН), 8.47 (8, 7 х фі М5 465ЇМ'ЯНІ 1 м
ОК а о мотеон Мн "Сіль І 7 з ІН- ЯМР (270 МН», ЮОМ5О: дер) 1.4- уия Ф 2.3 (тт, 5Н)), 2.9-3.9 (т, ІОН), 4.33 (в, 7), чн нултою 7.80 (ї, 727.6 Ня, ІН), 7.89 (4, 1-7.6 Не, - вн 18), 8.1-8.3 (т, 4), 8.41 (8, 1Н).
Гідрохлорид 73 б ІН: ЯМ (270 МН, РМ5О0: й 0.8-2.0 ном са (т, НН), 2.81 (4, 2Н, 1-5.9 Но), 4.29 (5, мн ФО 2Н)), 7.7-8.5 (т, 74), 9.1-9.7 (т, ЗН). со
Гідрохлорид та. фо ІН: ЯМ (270 МН», МО: ад 11-14 но с то (т, 2Н), 1.8-2.3 (т, ЗЕ), 2.25 (в, 6Н), 3.0-4.3 . мн ! мот, ВН), 7.7-8.6 (т, 7Н), 9.16, 9.51. (рів, созн мніЗН).
Гідрохлорид 75 б ІН- ЯМР (270 МН, МО: дев 0.83 (і, ше г ФІ ЗН, 1-5.7 Нг), 1.0-1.6 (т, 6Н3, 1.8-2.0 (то, мк, "ог71Н), 2.24 (в, ЗНУ, 2.3-2.5 (т, 4Н), 3.0-3.5 (т, сон мні4НО), 3.68 (5, НІ), 3.9-4.1 (рт, ІН), 7.5-8.5
Гідрохлорид (т, 7Н).
76 г ІН: ЯМР (270 МН», ОМ 5О: йв)б 0.85 (бів, шаовожаФ ЗН), 1.0-2.0 (т, 158), 2.23 (5, ЗН), 2.3-2.6 мн що нот, 2Н), 2.7-3.3 (т, 4Н), 3.8-422 (т, 28), сон мно 4.67 (бів, 2Н), 7.74 (ай, 7.9, 7.9 Но, ІН), 7.88 (4, 7.8 Не, ІН), 7.9-8,3 (т, ЗН), 8.46
Гідрохлорид (Бге, ІН), 8.56 (рев, 18). 77 ф ІН- ЯМ (270 МН, МО: дв)в 1.1-1.5 нн М (т, 2), 1.7-1,9 (т, 2ЕЮ), 2.0-2.3 (т, 18),
Мн і ваг: 2.08, 2.14 (в, ЗН), 2.27 (5, ЗН), 3.0-4.3 (іт,
Бон т 6Н), 4.66, 4.73 (5, 28), 7.7-8.5 (т, 7Н), 9.28
Гідрохлорид (Бгв, ЗН). 78 ф ІН: ЯМР (270 МН», ОМ5О:- ав)б 0.92, 0.97 нн фі еф (й, ЗН, 7-7.3 Нг), 1.2-1.5 (т, 28), 1.5-2.0 нн 8 ноут, 48), 2.0-2.2 (т, 2Н), 2.30 (5, ЗН), 2.4-2.5 сон чн (т, 2Н), 3.0-3.5 (т, 4Н), 4.00 (Бгз, 1Н),
Гідрохлорид 4.67 (5, 211), 7.0-8.3 (т, 7Н). 79 фі ІН ЯМ (270 МН, ЮМ8О- дев 11-13 ви С ф (т, 28), 1.7-2.0 (т, ЗЕ), 2.21 (з, ЗН), 2.8-3.5 ян о-рно лн. (т, 6Н), 3.00 (в, ЗН), 4.49 (в, 2Н), 77-79 сон Мнібп, 2Н),7.86 (5, ІН), 8.04 (5, ІН), 8.0-8.1 (тп,
Гідрохлорид ІН), 8.22 (5, ІН), 8.46 (5, ІН), 9.21 (т, ЗН). б ІН- ЯМ (270 МН», ЮМ5О: дов 1.1-1.3 нм фі щФф (тю, 28), 1.8-1.9 (т, ЗНІ), 2.25 (в, ЗНУ, 2.5-2.9 вн С мот, 4Н), 3.2-3.4 (т, 4Н), 3.38 (рів, 1), шожно ббано 004.09 (бів, ІН), 7.75 (ї, 18), 7.89 (й, 18),
Гілрохлорид 8.08 (рев, 2НО), 8.32 (г, 2Н), 8.67 (Бі,
ІН), 9.23 (8, ІН), 9.39 (8, ІН), 9.58 (5, 28). фі ІН: ЯМ (270 МН, ЮМ5О: ав 1.0-1.3
Нам фі Со (т, 2Н), 1.5-2.0 (т, ЗН), 2.24 (5, ЗН), 2.30 нн У худ, 2Н, 36.5 На), 2.4-2.6 (т, 2Н), 3.13 (огд, со сно 0 пні2Н, 7-212.4 Но), 3.50 (І, 2Н, 1-5.9 Но), 3.73
Гідрохлорид (5, 21), 7.5-8.4 (т, 7Н). 82 ІН: ЯМР (270 МНег, МО: 405 1.21-1.43 що фі (т, 2Н), 1.78-1,90 (т, 2Н), 1.90-2.08 (т, ? фі со ІН), 2.25 (в, ЗН), 2.45-2.55 (т, 5Н), 2.88- мн чо у712.98 (т, 2Н), 3.5 (біз, НІ), 4.0 (т, 1Н)), 4.55
М сом чн ів, ХА), 7.75 (8, ІН), 7.50 (8, 1Н), 7.61 (8,
Гідрохлорид І 7.60-7.78 (т, 2Н), 7.92 (т, 2НО), 8.3 (в, 83 фі М5 424ІМ НН) не я м
КО
Сов ме
Гідрохлорид
Таблиця 4
Активність | Активність і Антикоагу- | Активність | Біологічна інгібування / інгібування ляційна інгібування | доступність
ЕХа тромбіну активність ферменту для мишей (АРІТ), АсЕ (ВА),
ІС» (мк М) | ІС (мкМ) час коагуляції | ЇСхо (мкМ) ()
СТ2 (мкМ) прикладу 61
Сполука 0,19 2 1000 2,0 ІІ прикладу 70 пат 000011 прикладу 72 прикладу 73
Сполука 0,59 т 1000 5,4 150 ІЗ прикладу 74 прикладу 81 прикладу 82
Сполука 0,16 » 1000 1,9 760 І? прикладу 83

Claims (10)

1. Похідне біфеніламідину загальної формули (1) в! - нм (7 шк ж золи (СНадях-- (СНУ Ж и
(в ді
0) в якій В/ являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-в-алкільну групу або Сі-в-алкоксильну групу; І, являє собою простий зв'язок або Сі-4-алкіленову групу; ВЕ" являє собою атом фтору; атом хлору; атом брому; гідроксильну групу; аміногрупу; Сія-алкоксильну групу; карбоксильну групу; Сія-алкоксикарбонільну групу; арилоксикарбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу, причому атом азоту, що входить до складу карбамоїльної групи, може бути заміщений моно- або ди- Сі-8- алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті; Сі1-в-алкілкарбонільну групу; Сі-вс-алкілсульфенільну групу; Сі-в-алкілсульфінільну групу; Сі-в-алкілсульфонільну групу; моно- або ди- Сі-в-алкіламіногрупу; моно- або ди- Сі-в-алкіламіносульфонільну групу; сульфогрупу; фосфоногрупу; біс(гідроксикарбоніл)метильну групу; біс(алкоксикарбоніл)метильну групу) або 5-тетразолільну групу; В являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-в-алкільну групу, Сі-вс-алкоксильну групу, карбоксильну групу або Сі-в-алкоксикарбонільну групу; Х являє собою будь-яку з груп: -о-, -5-, -50-, 5025-, --Н-СО-МН-, -М(В)-, -СО-М(В2)-, -М(В7)-СО-, М(В)-505-, -500-М(В)-, де В являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-1о-алкілкарбонільну групу, Сі-10- алкілсульфонільну групу, Сз---циклоалкільну групу або арильну групу; В? являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сз---циклоалкільну групу або арильну групу, причому алкільна група у К" і В? може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі1-8- алкоксильною групою, карбоксильною групою, Сі-в-алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбонільною групою, карбамоїльною групою або 5-тетразолільною групою; У являє собою С4-8-циклоалкільну групу, у якій метиленова група в С48-циклоалкілі може бути заміщена карбонільною групою, або може бути заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі-в-алкільною групою, Сі.8- алкоксильною групою, карбамоїльною групою, Сі-в-алкоксикарбонільною групою, карбоксильною групою, аміноалкільною групою, моно- або діалкіламіногрупою чи моно-або діалкіламіноалкільною групою; або наступне 5-8-членне кільце формул 1І-1 або І-2: де лк их П-Т,
ох в 8- хв 2 П-21, в яких у кожній циклічній системі метиленова група може бути заміщена карбонільною групою, а цикл може мати ненасичені зв'язки; ВО являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі-в-алкільну групу або Сі-в-алкоксильну групу, М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що У не є атомом азоту у тому випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце; 7 являє собою атом водню; Сі-1о-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли /; являє собою С|і-алкільну групу, аміногрупу, Сі-з--алкоксильну групу, за винятком випадку, коли 7; являє собою Сі- алкільну групу, карбоксильну групу, Сі-в-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу; Сі-в-алкілкарбонільну групу; арилкарбонільну групу; аралкілкарбонільну групу; амідиногрупу або наступну групу формули 1-3: в? на ; П-3І в якій В/ являє собою Сі-в-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі-в-алкоксильною групою; аралкільну групу або арильну групу; т являє собою ціле число від І до 3; п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що Му не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1; або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Похідне біфеніламідину за п. 1, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (І: В/ являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі-4-алкільну групу або Сі-4-алкоксильну групу; І, являє собою простий зв'язок або С|і-4-алкіленову групу; ВЕ? являє собою атом фтору; атом хлору; атом брому; гідроксильну групу; аміногрупу; Сі-8- алкоксильну групу; карбоксильну групу; Сі-в-алкоксикарбонільну групу; арилоксикарбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу, причому атом азоту у карбамоїльній групі може бути заміщений моно- або ди- Сі-в-алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті; Сі-в-алкілкарбонільну групу; Сі-8- алкілсульфенільну групу; Сі-в-алкілсульфінільну групу; Сі-в-алкілсульфонільну групу; моно- або ди- Сі-в-алкіламіногрупу; моно- або ди- Сі-в-алкіламіносульфонільну групу; сульфогрупу; фосфоногрупу; біс(гідроксикарбоніл)метильну групу; біс(алкоксикарбоніл)метильну групу або 5-тетразолільну групу; Е" являє собою атом водню; Х являє собою будь-яку з груп: -о-, -5-, -М(В73-, -СО-М(В2)-, -М(В7)-СО-, -М(В7)-505- або -502-М(В2)-, у яких В" являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-1о-алкілкарбонільну групу або Сі-10- алкілсульфонільну групу, ВЕ являє собою атом водню або Сі-1о-алкільну групу, причому алкільна група у В" і В" може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі---алкоксильною групою, карбоксильною групою, Сі-8-
алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбонільною групою, карбамоїльною групою або 5-тетразоїльною групою; У являє собою Са4-8-циклоалкільну групу, у якій метиленова група, що входить до складу Са4-8- циклоалкільної групи, може бути заміщена карбонільною групою, або може бути заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі1-8- алкільною групою, Сі-з-алкоксильною групою, карбамоїльною групою, /-(Сі-8- алкоксикарбонільною групою; карбоксильною групою, аміноалкільною групою, моно- або діалкіламіногрупою чи моно- або діалкіламіноалкільною групою; або наступне 5-8-членне кільце формули П-1: а Й --М М 58 М--нн ; Ш-1) в якій у циклічній системі метиленова група може бути заміщена карбонільною групою; ВО являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі-4-алкільну групу або Сі-4-алкоксильну групу; М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що МУ/ не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце; 7 являє собою атом водню; Сі-1о-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли /; являє собою С|і-алкільну групу, аміногрупу, Сі-з--алкоксильну групу, за винятком випадку, коли 7 являє собою Сі- алкільну групу, карбоксильну групу, Сі-в-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу; Сі-в-алкілкарбонільну групу; арилкарбонільну групу; аралкарбонільну групу; амідиногрупу або наступну групу формули П-2: д! що ; Ш-2) в якій В являє собою Сі-в-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі-4-алкоксильною групою; аралкільну групу або арильну групу; т являє собою ціле число від І до 3; п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що М/ не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1; або його фармацевтично прийнятна сіль.
3. Похідне біфеніламідину за пп. 1 або 2, загальної формули (2): тм СА сн;-Х- (СН -у що
С . " Ії . д2 0) в якій І, являє собою простий зв'язок або Сі-4-алкіленову групу; ВЕ? являє собою карбоксильну групу; Сі-4-алкоксикарбонільну групу; аралкоксикарбонільну групу; карбамоїльну групу, в якій атом азоту, що входить до її складу, може бути заміщений моно- або ди- Сі-4-алкільною групою чи може являти собою атом азоту в амінокислоті; або Сі-4-алкілкарбонільну групу; Х являє собою -О-, -М(В3- або МН-СО-, де В" являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-1о-алкілкарбонільну групу або Сі-10- алкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, карбоксильною групою або Сі-4- алкоксикарбонільною групою; У являє собою С»з-6-циклоалкільну групу, причому метиленова група, що входить до складу С5-є-циклоалкільної групи, може бути заміщена карбамоїльною групою, С|і-4-алкоксильною групою або карбоксильною групою; або наступне 5-б-членне кільце формули Ш-1:
ов .Ш- в якій М являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що У не є атомом азоту, у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце; 7, являє собою атом водню; Сі-4-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли 7; являє собою Сі-алкільну групу, аміногрупу, карбоксильну групу або Сі-4-алкоксикарбонільну групу; Сі-4-алкілкарбонільну групу; амідиногрупу або наступну групу формули Ш-2: в! МН ДП-2) в якій В/ являє собою Сі-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою; п являє собою ціле число від 0 до 2, за умови, що М/ не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1; або його фармацевтично прийнятна сіль.
4. Похідне біфеніламідину за п. 3, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (2, Х являє собою -О- або -М(В-, де В" являє собою атом водню, Сі-іо-алкільну групу, Сі-1о-алкілкарбонільну групу або Сі-10- алкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, карбоксильною групою або Сі-8- алкоксикарбонільною групою; або його фармацевтично прийнятна сіль.
5. Похідне біфеніламідину за п. 3, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (2, Х являє собою -МН-СО-; або його фармацевтично прийнятна сіль.
6. Похідне біфеніламідину за пп. 3 або 4, яке відрізняється тим, що у ньому, у загальній формулі (2),
І. являє собою зв'язок; ВЕ являє собою карбоксильну групу або метоксикарбонільну групу; Х являє собою -О- або -М(В)-, де ЕВ" являє собою атом водню, метильну групу або 2-гідроксіетильну групу; У являє собою будь-яку з формул:
---
- . ва ши , -- шо он , п являє собою 1; або його фармацевтично прийнятна сіль.
7. Проліки, які виробляють похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пп. 1-6, іп хіхо.
8. Інгібітор коагуляції крові, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пп. 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій.
9, Агент для профілактики тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пп. 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій.
10. Агент для терапії тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль відповідно до будь-якого з пп. 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій.
UA2000063535A 1997-11-20 1998-11-19 Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії UA52797C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31969897 1997-11-20
JP12749898 1998-05-11
PCT/JP1998/005209 WO1999026918A1 (fr) 1997-11-20 1998-11-19 Derives de biphenylamidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA52797C2 true UA52797C2 (uk) 2003-01-15

Family

ID=26463455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000063535A UA52797C2 (uk) 1997-11-20 1998-11-19 Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6706745B1 (uk)
EP (1) EP1043310B1 (uk)
KR (1) KR100581506B1 (uk)
CN (1) CN1150162C (uk)
AT (1) ATE268751T1 (uk)
AU (1) AU744567B2 (uk)
BG (1) BG63536B1 (uk)
BR (1) BR9814983A (uk)
CA (1) CA2310331A1 (uk)
DE (1) DE69824450T2 (uk)
DK (1) DK1043310T3 (uk)
EE (1) EE04564B1 (uk)
ES (1) ES2218866T3 (uk)
HR (1) HRP20000304B1 (uk)
HU (1) HUP0100085A3 (uk)
ID (1) ID24846A (uk)
IL (1) IL136100A (uk)
IS (1) IS5497A (uk)
NO (1) NO20002589L (uk)
NZ (1) NZ504407A (uk)
PL (1) PL340658A1 (uk)
PT (1) PT1043310E (uk)
RU (1) RU2197478C2 (uk)
SK (1) SK7612000A3 (uk)
TR (1) TR200001452T2 (uk)
TW (1) TW523504B (uk)
UA (1) UA52797C2 (uk)
WO (1) WO1999026918A1 (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ504324A (en) * 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents
AU773156B2 (en) * 1999-01-28 2004-05-20 Teijin Limited Release-regulating preparations
US6538137B1 (en) * 1999-05-17 2003-03-25 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
EP1361213A4 (en) * 2001-01-26 2004-06-09 Teijin Ltd METHOD FOR THE PRODUCTION OF CYANOPHENYLBENEOIC ACID DERIVATIVES
CN1489575A (zh) * 2001-01-29 2004-04-14 ������������ʽ���� 苯甲脒衍生物及其制备方法
AR035425A1 (es) * 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
JPWO2002060448A1 (ja) * 2001-01-30 2004-05-27 帝人株式会社 医薬組成物
JPWO2003040086A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 キッセイ薬品工業株式会社 ５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
EP1460059A4 (en) 2001-11-30 2005-01-05 Teijin Ltd PROCESS FOR PRODUCING 5- (3-CYANOPHENYL) -3-FORMYLBENZOIC ACID COMPOUND
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US9028867B2 (en) 2005-08-18 2015-05-12 Teijin Pharma Limited Formulation having accurate dose-dividing function
CA2619745A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Teijin Pharma Limited Tablet with multiple drug-containing sections
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE59303178D1 (de) 1992-04-28 1996-08-14 Thomae Gmbh Dr K Tritiumarkierte Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten, deren Verwendung und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
NZ504324A (en) * 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE268751T1 (de) 2004-06-15
NZ504407A (en) 2002-02-01
NO20002589D0 (no) 2000-05-19
EP1043310A4 (en) 2001-03-21
CN1150162C (zh) 2004-05-19
ES2218866T3 (es) 2004-11-16
NO20002589L (no) 2000-07-19
EE200000298A (et) 2001-08-15
AU744567B2 (en) 2002-02-28
PT1043310E (pt) 2004-10-29
HUP0100085A3 (en) 2002-12-28
IL136100A0 (en) 2001-05-20
AU1174099A (en) 1999-06-15
SK7612000A3 (en) 2001-05-10
DE69824450D1 (de) 2004-07-15
HRP20000304B1 (en) 2005-08-31
WO1999026918A1 (fr) 1999-06-03
EP1043310B1 (en) 2004-06-09
IL136100A (en) 2005-05-17
ID24846A (id) 2000-08-24
HUP0100085A2 (hu) 2001-07-30
TR200001452T2 (tr) 2004-12-21
KR20010032259A (ko) 2001-04-16
BG104447A (en) 2001-01-31
HRP20000304A2 (en) 2002-02-28
CN1284059A (zh) 2001-02-14
US6706745B1 (en) 2004-03-16
DE69824450T2 (de) 2005-09-29
DK1043310T3 (da) 2004-10-25
IS5497A (is) 2000-05-15
RU2197478C2 (ru) 2003-01-27
TW523504B (en) 2003-03-11
BG63536B1 (bg) 2002-04-30
BR9814983A (pt) 2000-10-03
CA2310331A1 (en) 1999-06-03
PL340658A1 (en) 2001-02-12
EP1043310A1 (en) 2000-10-11
KR100581506B1 (ko) 2006-05-22
EE04564B1 (et) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA52797C2 (uk) Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії
KR101327780B1 (ko) Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
ES2226870T3 (es) Derivados de indol y su uso para el tratamiento de la osteoporosis entre otras aplicaciones.
ES2248341T3 (es) Inhibidores de la serinproteasa.
JPH05506442A (ja) 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
EA005943B1 (ru) Ингибиторы серинпротеазы
TW201722918A (zh) 作為因子ｘｉａ抑制劑之經取代四氫異喹啉化合物
JPH05155828A (ja) 新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬
BRPI0615295A2 (pt) carboxamidas de cicloalcano, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas bem como seus usos
SK44996A3 (en) Indole derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them
JP6104936B2 (ja) スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用
ES2337164T3 (es) Derivados de aminoalcohol.
US20090286848A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
US20100063583A1 (en) Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of inflammatory vascular diseases
US5665882A (en) Pyridyl ethylation of lactams
DE60224805T2 (de) 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten
US6676968B1 (en) Release-regulating preparations comprising biphenyldiamine derivatives
MXPA00004900A (en) Biphenylamidine derivatives
CZ20001815A3 (cs) Deriváty difenylamidinu