BG63536B1 - Бифениламидинови производни - Google Patents

Бифениламидинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG63536B1
BG63536B1 BG104447A BG10444700A BG63536B1 BG 63536 B1 BG63536 B1 BG 63536B1 BG 104447 A BG104447 A BG 104447A BG 10444700 A BG10444700 A BG 10444700A BG 63536 B1 BG63536 B1 BG 63536B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
bond
alkyl
formula
amino
Prior art date
Application number
BG104447A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104447A (bg
Inventor
Takayuki Hara
Tomohisa Nakada
Yasunobu Takano
Satoshi Sugiura
Takaharu Tsutsumi
Yoshiharu Takazawa
Reiko Takarada
Original Assignee
Teijin Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd. filed Critical Teijin Ltd.
Publication of BG104447A publication Critical patent/BG104447A/bg
Publication of BG63536B1 publication Critical patent/BG63536B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/18—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до бифениламидиново производно с обща формула или негова фармацевтично приемлива сол, което е ново съединение и действа като клинично приложим Fxa инхибитор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови и селективни инхибитори на активиран кръвен коагулиращ фактор Ха (по-нататък “FXa”) с обща формула (I).
Предшестващо състояние на техниката
Антикоагулационното лечение играе важна роля при лечението и профилактиката на тромбоемболизмите като миокардиален инфаркт, церебрална тромбоза, тромбоза на периферните артерии и тромбоза на дълбоките вени.
Специално за профилактиката на хронична тромбоза се желаят безвредни и подходящи орални антикоагуланти, които могат да се приемат продължително време. До днес обаче вафарин калиевите средства, при които трудно се контролира степента на антикоагулация, са единствените по-горе споменати антикоагуланти, и с това остава нуждата от лесни за употреба антикоагуланти.
Въпреки че антитромбинови средства са разработени в миналото като антикоагуланти, известно е, че при тези средства, например хирудин, страничен ефект е тенденцията за кървене. Напоследък се налага схващането, че инхибирането на FXa, разположен над тромбина в каскадата на кръвното коагулиране, е системно по-ефективно от инхибирането на тромбина и че FXa инхибиторите не предизвикват съществения по-горе споменат страничен ефект, поради което се предпочитат клинично.
Бифениламидинови съединения, които проявяват FXa инхибираща активност, са описани на 17-тия симпозиум по медицинска химия, The 6th Annual Meeting of Division of Medicinal Chemistry, Abstracts, 184 - 185, 1997. Съединенията обаче от настоящето изобретение са нови и съществено се различават по използването на хетероатом във връзката между бифениламидиновата структура, която може да взаимодейства с S1 джоб и цикличната структура, която може да взаимодейства с мястото на свързване на арила и в присъствието на заместител като карбоксилна група на линкерния бензенов пръстен. —
Японска нерешена патентна публикация (Kokai) No 4-264$б8 описва бифениламидинови производни като циклични иминопроизводни. Съединенията от настоящото изобретение обаче се различават по присъствието на връзка чрез хетероатом в бензилова позиция.
Поради това предмет на настоящото изобретение е да се разработи ново съединение, което да е FXa инхибитор с клиниЖо приложение.
Техническа същност на изобретението
В резултат на направените усилия са постигнати следните аспекти на изобретението.
1. Бифениламидиново производно с обща формула (1):
(CH^m—X—(CHjXr-Y (1)
R1 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, CV8 алкилова група или СЬ8 алкокси група;
L означава директна връзка или Смалкиленова група;
R2 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С14 алкокси група; карбоксилна група, алкоксикарбонилна, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група в която азотен атом, участващ в карбамоилната група.,може да е заместен с моно- или ди- алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; алкилкарбонилна група; алкилсулфенилова, Ci-валкилсулфинилова; С1^алкилсулфонилова, моно- или ди-С^ алкиламино; моно- или ди-С^ алкиламиносулфонил; сулфо; фосфоно; бис(хидроксикарбонил)метил; бис(алкоксикарбонил)метил или 5 тетразолилова група;
R3 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, алкилова, алкокси, карбоксилна или алкоксикарбонилна група;
X означава някоя от групите:
-0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-CO-NH-, -NfR4)-, -CO-NfR5)-, -NfR^-CO-, -NfR^-SOj-, SOa-NtR5)-, в които
R4 означава водороден атом, Сно алкилова, CV1O алкилкарбонилна, С^ю алкилсулфонилна, циклоалкилкилова или арилова група;
R5 означава водороден атом, Сно алкилова, циклоалкилкилова или арилова група;
при което алкилова група при R4 и R5 може да е заместена с арилна група, с хидроксилна, амино, флуор, хлор, бром, алкокси, карбоксилна или алкоксикарбонилна група, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група или 5-тегразолилова група;
Y означава С4^ циклоалкилова група,в която една метиленова група в С4^ циклоалкила може да е заменена с карбонилна група или да е заместена с флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С14алкилоЙ, С14алкокси група; карбамоилна група, алкоксикарбонилна, карбоксилна, аминоалкилова, моно- или ди-алкиламино група или монокли диалкиламиноалкилова група или следните: 5 - 8 членен пръстей“ с формулите 1-1 или I-2:
Z [1-1] или [I-2] като във формулите 1-1 и I-2:
във всяка циклична система метиленовата група може да бъде заменена с карбонилна група и пръстенът може да има ненаситени връзки,
R6 означава водороден атом, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, алкилова или алкокси група;
W означава С - Н или азотен атом, при условие, че W не е азотен атом 1 когато пръстенът е 5 членен,
Z означава водород, Сно алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна група,с изключение,когато Z е С( алкил,
Z означава водород, Сно алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна група,с изключение Ί когато Ζ е С1 алкил, амино група, алкокси група, с изключение, когато Ζ е С, алкил, карбоксил, С14алкоксикарбонил арилоксикарбонил или аралкоксикарбонилна група; Ο1Έ алкилкарбонилна; арилкарбонилна; арапкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула I - 3:
като във формула Ι-3:
R7 означава алкилова група,като тя може да бъде заместена с хидроксилна или алкокси група; аралкилова или арилова група;
m означава цяло число 1 - 3;
η означава цяло число 0 - 3, при условие, че W не е азотен атом когато п означава 0-1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
2. Бифениламидинова производно,в което във формулата (1)
R1 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С1Ц алкилова група или См алкокси група;
L означава директна връзка или С1^алкиленова група;
R2 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, алкокси група; карбоксилна група, алкоксикарбонилна, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група, в която азотен атом в карбамоилната група може да е заместен с моноили ди- С14 алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; С|_8 алкилкарбонилна група; алкилсулфенилова, алкилсулфинилова; алкилсулфонилова, моно- или ди-С^ алкиламино; моно- или ди-С^ алкиламиносулфонил; сулфо; фосфоно;
бис(хидроксикарбонил)метил; бис(алкоксикарбонил)метил или 5тетразолилова група;;
R3 означава водород,
X означава някоя от групите:
-0-, -S-, -NfR4)-, -CO-NfR5)-, -NfR^-CO-, -NiR’j-SOa* или S02NfR6)-,
В които
R4 означава водороден атом. Сно алкилова, Сно алкилкарбонилна или CV1O алкилсулфонилна,
R5 означава водороден атом или Смо алкилова група;
при което алкилова група при R4 и R5 може да е заместена с арилна група, с хидроксилна, амино, флуор, хлор, бром, С14 алкокси, карбоксилна, алкоксикарбонилна група, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група или 5-тетразолилова група;
Y означава 04_θ циклоалкилова група,в която една метиленова група в циклоалкила може да е заменена с карбонилна група или да е заместена с флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С14 алкилова, (^.еалкокси група, карбамоилна група, алкоксикарбонилна, карбоксилна, аминоалкилова, моно- или ди-алкиламино група или моноили ди-алкиламиноалкилова група, или следният 5 - 8 членен пръстен с формула 11-1:
като във формула 11-1:
в цикличната система метиленовата група може да бъде заменена с карбонилна група,
R6 означава водороден атом, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино група, С1чалкилова или Смалкокси група;
W означава С - Н или азотен атом, при условие, че W не е азотен атом, когато пръстенът е 5 членен,
Z означава водород, Сно алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна грпупа,с изключение, когато Z е Ci алкил, амино група, алкокси група,с изключение, когато Z е Cj алкил, карбоксил, С^алкоксикарбонил арилоксикарбонил или аралкоксикарбонилна група; алкилкарбонилна; арилкарбонилна; аралкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула ΙΙ.2:
като във формула fl-2:
R7 означава алкилова група,като тя може да бъде заместена с хидроксилна или См алкокси група; аралкилова или арилова група;
m означава цяло число 1 - 3;
п означава цяло число 0 - 3, при условие, че W не е азотен атом, когато п означава 0-1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
3. Бифениламидиново производно с обща формула (2)
в която
L означава директна връзка или С1малкиленова група;
R2 означава карбоксилна група, СЦ ^алкокси карбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група, в която азотен атом в карбамоилната група може да е заместен с моно- или ди- См алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; или См алкилкарбонилна група;
X означава -0-, -NfR4)- или -NH-CO-, в които
R4 означава водороден атом, Сно алкилова, СЬ10 алкилкарбонилна или С^ю алкилсулфонилна група, при което алкиловата група може евентуално да е заместена с хидроксилна, амино, флуор, карбоксилна или алкоксикарбонилна група;
Y означава См циклоалкилова група, в която една метиленова група образуваща циклоалкила може да е заместена с карбамоилна група, с Смалкокси група или карбоксилна група; или следният 5 - 6 членен пръстен с формула III -1:
като във формула III -1:
W означава С - Н или азотен атом, при условие, че W не е азотен атом,когато пръстенът е 5 членен,
Z означава водород, С1ч алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна група,с изключение,когато Z е С| алкил, амино група, карбоксил, Смалкоксикарбонил; См алкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула III - 2:
като във формула III - 2:
R7 означава См алкилова група,като тя може да бъде заместена с хидроксилна група;
п означава цяло число 0 - 2, при условие, че W не е азотен атом, когато η означава 0 -1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
4. Бифениламидиново производно с обща формула (2) ,в която формула (2)
X означава -0- или -N(R*)-, в която
R4 означава водороден атом, С11о алкилова, Смо алкилкарбонил или Cv10 алкилсулфонилна група,при което алкиловата група може да е евентуално заместена с хидроксилна, амино, флуор, карбоксилна или CL .в апкоксикарбонилна група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
5. Бифениламидиново производно с обща формула (2) ,в която формула (2)
X означава -NH-CO-, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
6. Бифениламидиново производно с обща формула (2),в която формула (2)
L означава връзка
R2 означава карбоксилна група или метоксикарбонилна група;
X означава -0- или -NfR4)-, в която
R4 означава водороден атом, метилова или 2-хидроксиетилова група;
Y означава някоя от формулите:
η означава 1 или тяхни фармацевтично приемливи соли.
7. Пролекарство,от което in vivo се получава дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 6.
8. Инхибитор на кръвното коагулиране,включващ най-малко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
9. Профилактично средство при тромбози или емболии, включващо най-малко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
10. Лечебно средство при тромбози или емболии, включващо наймалко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
При определенията на заместителите при съединение с формула (1) на изобретението:
Терминът „С^-далкил“ означава права или разклонена въглеродна верига с 1 до 8 въглерода и включва например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, тгрет.-бутил, пентил, нео-пентил, изопентил,
1,2-диметилпропил, хексил, изохексил, 1,1-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 1-етилбугил, 2-етилбутил, хептил, изохептил, октил или изооктил и т.н. Между тях тези с 1 до 4 въглеродни атома се предпочитат и особено предпочитани са метил или етил.
Терминът „Cf^anKOKcn“ означава алкокси група, притежаваща 1 до 8 въглерода и включва примерно метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бугокси, изобутокси, сек.-бутокси, трет.-бутокси, пентилокси, нео-пентилокси, трет.-пентилокси, 2-метилбутокси, хексилокси, изохексилокси, хептилокси, изохептилокси, октилокси или изоктилокси и т.н.. Между тях тези с 1 до 4 въглерода се предпочитат и особено предпочитани са метокси или етокси.
Терминът „Смалкилен означава правоверижен алкиден с 1 до 4 въглерода и включва метилен, етилен, пропилен или бугилен.
Терминът „С1^алкоксикарбонили означава метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор.-бутоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, хексилоксикарбонил, хептилоксикарбонил или октилоксикарбонил и т.н., предпочитат се метоксикарбонил, етоксикарбонил или трет.бутоксикарбонил и най-вече метоксикарбонил.
Терминът „арилоксикарбонил“ означава феноксикарбонил, нафтоксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил, 3-хлорофеноксикарбонил или 4-метоксифеноксикарбонил и т.н. и за предпочитане феноксикарбонил.
Терминът „аралкоксикарбонил“ означава бензилоксикарбонил, 4метоксибензилоксикарбонил или 3-трифлуорометилбензилоксикарбонил *
и т.н. и за предпочитане бензилоксикарбонил.
Терминът „аминокиселина означава природна или неприродна търговски достъпна аминокиселина, за предпочитане глицин, аланин или β-аланин и най-вече глицин.
Терминът „С1^алкилкарбонил означава карбонилна група към права или разклонена въглеродна верига с 1 до 8 въглерода и включва например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, вал ерил, изовалерил, пивалоил, хексаноил, хептаноил или октаноил и т.н., предпочитат се такива с 1 до 4 въглерода и най-добре ацетил или пропионил.
Терминът „С14алкилсулфенила означава алкилсулфенилова група с 1 до 8 въглерода и включва например метилтио, етилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, хексилтио, хептилтио или октилтио и т.н. като се предпочита метилтио.
Терминът „С1^алкилсулфинил“ означава алкилсулфинилова група с 1 до 8 въглерода и включва например метилсулфинил, етилсулфинил, бугилсулфинил, хексилсулфинил или октилсулфинил и т.н. Ί като се предпочита метилсулфинил.
Терминът „С1^алкилсулфонил“ означава алкилсулфонилова група с 1 до 8 въглерода и включва например метилсулфонил, етилсулфонил, бутилсулфонил, хексилсулфонил или окгилсулфонил и т.н. ? като се предпочита метилсулфонил.
Терминът „моно- или ди- С^^алкиламино означава метиламино, диметиламино, етиламино, пропил амино, диетиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бутиламино, изобутиламино, сек-бутиламино, трет.-бутиламино, пентиламино, хексиламино, хептиламино или окгиламино и т.н.; предпочита се метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино или пропиламино и най-вече метиламино или диметиламино.
Терминът „моно- или ди- С14алкиламиносулфонил означава например метиламиносулфонил, диметиламиносулфонил, етиламиносулфонил, пропиламиносулфонил, диетиламиносулфонил, изопропиламиносулфонил, диизопропиламиносулфонил, дибугиламиносулфонил, бугиламиносулфонил, изобутиламиносулфонил, сек.-бутиламиносулфонил, трет.-бугиламиносулфонил, пентиламиносулфонил, хексиламиносулфонил, хептиламиносулфонил или октиламиносулфонил и т.н., предпочитат се метиламиносулфонил, диметиламиносулфонил, етиламиносулфонил, диетиламиносулфонил или пропиламиносулфонил и най-вече метиламиносулфонил или диметиламиносулфонил.
Терминът „бис(алкоксикарбонил)метил“ означава особено бис(метоксикарбонил)метил или бис(етоксикарбонил)метил и т.н., за предпочитане бис(метоксикарбонил)метил.
Терминът „С^щалкил“ означава права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглерода и включва например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, нео-пентил, изопентил,
1,2-диметилпропил, хексил, изохексил, 1,1-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, хептил, изохептил, октил, 2етилхексил, нонил, децил или 1-метилнонил и т.н. Между тях тези с 1 до 4 въглеродни атома се предпочитат, като особено предпочитани са метил или етил.
Терминът ,,Смоалкилкарбонил“ означава карбонилна група към права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглерода и включва например формил, ацетил, пропионил, бугирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, хексаноил, хептаноил, октаноил, нонаноил или деканоил и т.н., предпочитат се такива с 1 до 4 въглерода и най-добре ацетил или пропионил.
Терминът „С1.10алкилсулфонил“ означава алкилсулфонилова група с 1 до 10 въглерода и включва например метилсулфонил, етилсулфонил, пропилсулфонил, изопропилсулфонил, бутилсулфонил, изобутилсулфонил, пентилсулфонил, изопентилсулфонил, неопентилсулфонил, хексилсулфонил, хептилсулфонил, октилсулфонил, нонилсулфонил или децилсулфонил и т.н. като се предпочитат тези сЧ до 4 въглерода и най-вече метилсулфонил или етилсулфонил.
Терминът „Сз^циклоалкил означава циклоалкилова група, съдържаща 3 до 8 въглерода и включва по-специално циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил,като се предпочита циклопропил.
Терминът „арил“ означава по-специално карбоциклична арилова група като фенилова или нафтилова или хетероарилова,като пиридил или фурил и за предпочитане е фенил.
Терминът „Сдециклоалкил“ означава циклоалкилова група, съдържаща 4 до 8 въглерода и включва по-специално циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или циклооктил като се предпочита циклопентил или циклохексил.
Терминът „аминоалкил“ означава правоверижен алкил с аминогрупа и 1 до 8 въглерода и включва особено 8-аминооктил, 6аминохексил, 4-аминобутил, 2-аминоетил или аминометил; за предпочитане 2-аминоетил или аминометил.
Терминът „моно- или ди-алкиламино“ означава метиламино, диметиламино, етиламино, пропиламино, диетиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бутил амино, изобутиламино, сек.-бутиламино, трет.-бутиламино и т.н. > като се предпочитат метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино, изопропиламино или диизопропиламино и най-вече етиламино, диетиламино или изопропиламино.
Терминът „моно- или ди-алкиламиноалкил“ означава метиламиноетил, диметиламиноетил, етиламиноетил, метиламинопропил, дим етил аминопропил, етиламинопропил, диетиламинопропил, метиламинобутил или диметиламинобутил и т.т.; предпочитат се метиламиноетил, диметиламиноетил или етиламиноетил.
„Сноалкил“, който се свързва към азота като Z, означава права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглерода и е например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, нео-пентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, хексил, изохексил, 1,1диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, хептил, изохептил, 1-метилхексил, 2-метилхексил, октил, 2-етилхексил, нонил, децил или 1-метилнонил и т.н.. Между тях тези с 1 до 4 въглеродни атома се предпочитат като особено предпочитани са изопропил или пропил.
Терминът „арилкарбонил“ означава бензоил, 4-метоксибензоил или 3-трифлуорометилбензоил и т.н., като се предпочита бензоил.
Терминът „аралкилкарбонил“ включва по-специално бензил карбон ил, фенетилкарбонил, фенилпропилкарбонил, 1нафтилметилкарбонил или 2-нафтилметилкарбонил и т.н., като се предпочита бензилкарбонил.
Терминът „аралкил“ включва по-специално бензил, фенетил, фенилпропил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил и т.н., като се предпочита бензил.
По-нататък при определенията по отношение на заместителите в съединението с формула (2) от изобретението:
Терминът „алкоксикарбонил“ означава метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, сек.-бутоксикарбонил или трет,бутоксикарбонил, за предпочитане метоксикарбонил, етоксикарбонил или трет.-бутоксикарбонил и най-вече метоксикарбонил.
Терминът „Смалкил означава права или разклонена верига с 1 до 4 въглерода и включва например метил, етил, пропил, изопропил, бугил, изобутил, трет.-бугил и за предпочитане е метил или етил.
Терминът „Смалкилкарбонил“ означава карбонилна група в права или разклонена верига с 1 до 4 въглерода и включва например формил, ацетил пропионил, бугирил или изобутирил и т.н. и за предпочитане е ацетил или пропионил.
Терминът „С^циклоалкил“ означава циклоалкилова група с 5 до 6 въглерода и включва циклопентил или циклохексил и за предпочитане е циклохексил.
Терминът „Смалкокси“ означава алкокси група с 1 до 4 въглерода и включва например метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, сек.бутокси или трет.-бутокси и т.н. Между тях предпочитани са метокси или етокси.
Съединенията с формула (1) могат да образуват присъединителна с киселина соли. Освен това те могат да образуват соли с основи в зависимост от вида на заместителя. Тези соли не са ограничени дотолкова, доколкото те са фармацевтично приемливи и включват поспециално минерални соли като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, фосфат, нитрат или сулфат и т.н., органични сулфонати като метансулфонат, 2-хидроксиетансулфонат или р-толуенсулфонат и т.н. и органични карбонати като ацетат, трифлуороацетат, пропионат, оксалат, цитрат, малонат, сукцинат, глутарат, адипат, тартарат, малеат, малат или манделат и т.н. Като соли с бази се имат предвид тези с неорганични бази като натриеви , калиеви , магнезиеви калциеви или алуминиеви соли и такива с органични бази като метиламин, етиламин, лизинови , орнитинови соли и т.н.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са изброени на таблица 1.
По-предпочитани съединения съгласно изобретението са тези, изброени в таблица 1 със следните номера:
Съединение No: 23, 29, 30, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 и 246.
Синтезирането на съединенията с формула (1) от изобретението може да се осъществи съгласно следното описание.
Съгласно изобретението в случай,че изходните съединения или междинни съединения имат заместители, които повлияват реакцията като хидроксил, амино, карбоксилна група и т.н.,предпочита се те да се защитят подходящо, да се проведе реакцията и след това да се отцепи защитната група. Защитната група не е ограничена,доколкото тя е от обичайно използваните при такива заместители и няма нежелан ефект върху другите елементи при въвеждането и премахването
й. Такива групи са например триалкилсилил, Смалкоксиметил, тетрахидропиранил, ацил или Смалкокскарбонил като защитна група за амино; и Ci^anKnn като защитна група за карбонил. Реакцията на премахване на защита може да се проведе съгласно обичайно използваните методи за съответните защитни групи.
Между нитрилите, които са изходни съединения за съединенията с формула (1), съединенията, имащи кислород като Х?могат да се синтезират примерно съгласно следната реакция:
(CHjJm—Вг (СН?)пОН/база>
(СНг)т-О—(CHjJn—Y1 (а-1) в която R1, R2, L, m и η имат посочените при формула (1) значения; Υ1 е Υ с дадените там значения,освен тези,определени при структурите с формула I - 3 като заместител на Ζ при Y; R® означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксил или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа или С1_8алкокси.
Както се вижда от горната реакция (а-1) нитрили, които са източници за съединението от изобретението могат да се получат при смесване на алкохол, представен с формулата Y1 - (СНг)п - ОН със суровината бифенилалкилбромед в присъствие на база
Освен това между нитрилите, които са изходни съединения за настоящите съединения с формула (1), т.е. съединения, които имат кислород като X, могат да се синтезират например съгласно следната схема:
Вг
Yt—(СН?)пСИ-У6аза>
Βι (I) или (II) *
Рд(ОуК2СОз
(a-2) в която R1, R3 L, m и n имат посочените при формула (1) значения; Y1 е Y с дадените там значения,освен тези?определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y.
Нитрилите, които са изходни съединения за настоящите съединения, могат да се получат чрез смесване на алкохол, представен с формулата Y1 - (СН2)П- ОН със суровината З-бромо-5-йодофенилалкил бромид в присъствие на база, за да се получи З-бромо-5йодофенилалкилов етер и след това да се въведе заместителя -LСООМе в получения етер чрез монокарбонилиране или моноалкилиране,за да се получи 3-бромофенилалкилетер. След това се провежда реакция на свъзване с производно на цианофенил-борна киселина.
Етерификацията от първия етап на реакциите (1-а) и (а-2) се провежда, като се използват алифатен етерен разтворител като тетрахидрофуран или диетилов етер, апротонни въглеводороди като бензен или толуен, апротонни полярни разтворители като диметилформамид или НМРА или смеси от тях и т.н. и като бази метален оксид примерно бариев оксид или цинков оксид, метални хидроксиди или метални хидриди като натриев хидрид и т.н. Реакцията протича при 0 -100° С в продължение на 3 до 72 часа при бъркане. С предпочитане се провежда при 20 - 80° С за 8 - 36 часа и използване на натриев хидрид в абсолютни алифатни етери като тетрахидрофуран или етер.
Реакцията за въвеждането на заместител -L-COOMe в етерите, което е втория етап от реакцията (а-2), може да се проведе съгласно следните реакции (I) или (II):
(I) Монокарбонилиране чрез въвеждане на въглероден монооксид (в случая^че L е връзка): йодът може да се замести с метоксикарбонилна група чрез разтваряне на получените в първия етап (а-1) етери в метанол, прибавайки бивалентен паладиев катализатор и бази примерно третичен амин като триетиламин и евентуално фосфин лиганд като трифенилфосфин и бъркане в продължение на 3 - 48 часа при стайна температура или при нагряване в атмосфера на въглероден монооксид, С предпочитане се провежда при използване на катализатор бистрифенилфосфин паладий или паладиев ацетат и база диизопропилетиламин или трибутиламин при 60 - 80° в продължение на 12-36 часа.
(II) Моноалкилиране при използване на органичен цинков реактив (в случай,че L е С^алкилен): йодът може да се замести с алкил чрез разтваряне на получените етери в първия етап на реакцията (а-1) и 0валентен паладиев катализатор като тетракистрифенилфосфин паладий в разтворител като тетрахидрофуран или диметилформамид, бензен или толуен или смеси от тях, прибавяне към този разтвор на тетрахидрофуран, съдържащ алкилцинков реактив с формула: l-Zn-LСООМе и бъркане 3 - 48 часа при стайна температура или нагряване. Предпочита се реакцията да се провежда при използването на катализатор тетракистрифенилфосфин паладий и разтворител тетрахидрофуран при 20 - 80° С за'6 - 36 часа.
Бифенилирането, което е третия етап от реакцията (а-2) може да се проведе чрез взаимодействие на монохалид с цианофенил борна киселина в присъствието на паладиев катализатор. Тази реакция протича обикновено чрез наг ряване и бъркане в диметилформамид на получения монохалогенид от втория етап на реакцията (а-2) и бивалентен паладиев катализатор като паладиев ацетат и допълнително прибавяне на бази като триетиламин и триарилфосфини,за да се получи желаното цианобифенилово съединение. Взаимодействието се провежда с предпочитане при 60 - 100° С в продължение на 2 - 24 часа.
Нещо повече, при използването на нитрили, които са изходни съединения за съединенията с формула (1), съединенията с азот като X могат да се синтезират например съгласно следните схеми на взаимодействие (Ь-1) и (Ь-2):
0>1) в която R1, R3, L, m и η имат посочените при формула (1) значения; R8 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, Ci-далкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Υ1 е Υ с дадените във формула 1 значения,освен тези ,опред елени във формула I - 3 като заместител на Ζ при Y; R10 означава R4 освен водород и арил; Е е отцепваща се група като хлор, бром, йод, ацилокси или сулфонилокси.
в която R1, R3, L, m и η имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С^^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Υ1 е Υ с дадените във формула (1) значения освен тези определени във формула I - 3 като заместител на Ζ при Υ; Аг означава арил; Е е отцепваща се група като хлор, бром, йод, ацилокси или сулфонилокси.
N-алкирането при реакциите (b -1) и (Ь - 2) може да се проведе, като се използват известни условия за алкилиране. Това ще рече, че изходното вещество бифенилалкилбромид може да взаимодейства с амини с формула Y1 - (СНг)п - NH2 в присъствието на минерални соли като калиев карбонат или амини като третични амини, които действат като база, за да се получи вторичен амин, което е съединение от изобретението. Това съединение може да взаимодейства с алкилиращо средство с формула R4 - Е,за да се получи третичен амин,което е съединение от настоящото изобретение. Горните реакции обикновено се провеждат чрез смесване на амини с алкилиращи средства при оптимални съотношения в подходящи разтворители и бъркане в продължение на 1 - 96 часа при охлаждане, при стайна температура или при нагряване. Обикновено реакцията се провежда,като се използва база, минерални соли като калиев карбонат или натриев карбонат или органични третични амини като триетиламин или пиридин и за разтворител алкохоли като метанол или етанол, въглеводороди като бензен или толуен, или разтворители, които не повлияват на реакцията, като тетрахидрофуран, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид или DMSO или смеси от тях при съотношение на алкилиращи средства към амини 1 : 10 - 10 : 1. Предпочита се съотношението на алкилиращи средства към амини да е 1 : 5 - 1 : 1, реакцията да се провежда при стайна температура или при нагряване в продължение на 2 - 24 часа.
Между нитрилите, които са източници за настоящите съединения с формула (1), съединенията със серен атом като X могат да се синтезират примерно съгласно следващите схеми на реакции (с -1) и (с -2):
(C^Jm-S^CHzJn-Y1 (c-1) в която R1, R3, L, m и n имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С14алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения .освен тези определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y и Е е отцепваща се група като хлор, бром, йод, сулфонаг.
(CHzXn-S -(Cbyn-Y’ (C-2) в която R1, R3, L, m и n имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С^^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения,освен тези,определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y; и Е е отцепваща се група като хлор, бром, йод сулфонат.
Тиоетерифицирането при реакциите (с-1) и (с-2) може да се проведе като се използват известните условията за тиоетерифициране. Обикновено това се осъществява при смесване на алкилхалогениди с тиоли при определено съотношение и подходящи разтворители в присъствието на бази като натриев хидроксид или амоняк и бъркане при охлаждане, при стайна температура или при нагряване в продължение на 30 минути до 96 часа. Като разтворител се използват съединения, които не взаимодействат с реакционната смес като вода, етанол, диметилформамид или толуен, а като база натриев хидроксид, амоняк или цезиев карбонат и т.н. Реакцията с предпочитание се провежда при смесване в съотношение алкилхалогениди към тиоли 1 : 5 - 5 : 1 и бъркане при стайна температура или при нагряване за 30 минути до 24 часа.
Полученият сулфид може да бъде подложен на оксидиране по следната схема (d),3a да се получи съединение, което има сулфоксид или сулфон като X във формула (1).
(d) в която R1, R3, L, m и η имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Υ1 е Υ с дадените във формула (1) значения,освен тези^определени във формула I - 3 като заместител на Ζ при Υ.
Оксидирането при реакцията (d) може да се проведе съгласно метода, описан в Jikken Кадаки Kohza (The 4th Edition), 24, Organic Synthesis VI - heteroelement-metaliic element compounds-, p, 350 - 373, edited by Japan Chemical Association. Обикновено реакцията се провежда при използването на сулфиди или сулфоксиди и алкохоли като вода или етанол и т.н. за разтворител и водороден прекис, пероцетна киселина, метаперйодна киселина или м-хлоропербензоена киселина и т.н. като оксидиращо средство при охлаждане, при стайна температура или при нагряване с бъркане в продължение на 30 минути до 24 часа.
Предпочита се получаването на сулфоксида да стане за 30 минути до 12 часа при 0 - 20° С, докато сулфонътсе получава за 1 -12 часа при 0 - 80° С.
Нитрилите, които са изходни съединения за настоящите съединения с формула (1), съединения, имащи амидо връзка,като X, могат да се синтезират примерно съгласно следните реакции (е-1) и (е2):
(СН2)т
Y--(CH2)n—С—G
II о
------------>
N—С—(CH2)n—Y1
R5 II
О (е-1) в които R1, R3, R5, L, m и η имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С14алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Υ1 е Υ с дадените във формула (1) значения, освен тези,определени във формула I - 3 като заместител на Ζ при Υ; и G означава халоген, ацилокси, р-нитрофенокси или хидроксилна група и т.н.
Y’HCHjXiNHRS
(СНгХп-С—N-(CH2)n—γι Ji ο (е-2) в които R1, R3, R5, L, m и п имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, (^.^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2, определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения ?освен тези?определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y; и G означава халоген, ацилокси, р-нитрофенокси или хидроксилна група и т.н.
Реакциите (е-1) и (е-2) могат да се проведат, като се използват известните условия за амидиране. Обикновено амидите могат да се получат чрез смесване на активните производни на карбоксилни киселини с аминосъединения в подходящи разтворители в присъствието на бази за ацилиране. Активните производни на карбоксилни киселини могат да бъдат активни естери като киселинни халогениди. смесени киселинни анхидриди или р-нитрофенол и т.н., които се използват при охлаждане или при стайна температура за 30 минути до 24 часа. Предпочита се реакцията да се провежда в среда на халогенирани въглеводороди като дихлорометан, алифатни етери като тетрахидрофуран или диетилетер или на разтворители като ацетонитрил или диметилформамид или смеси от тях и като бази да се използват третични амини като триетиламин при 0 - 20° С за 1 до 18 часа
Тези амиди могат да се получат също така чрез кондензация между амини и карбоксилни киселини в присъствието на кондензиращи средства като карбодиимиди. В този случай халогенирани въглеводороди като диметилформамид или хлороформ са подходящи като разтворители, докато Ν,Ν-дициклохексилкарбодиимид, 1-етил-(3(1М,1М-диметиламино)пропил)карбодиимид, карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид или диетилфосфорилцианид са подходящи като кондензационни средства. Обикновено реакцията се провежда при охлаждане или при стайна температура в продължение на 2 до 48 часа.
Нитрилите, които са междинни съединения за съединенията с формула (I), съединения, имащи сулфонамидна структура като X, могат да се ситезират например съгласно следните реакции (М) или (f-2).
(Μ) в които R1, R3, R5, L, m и n имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С14алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения ,освен тези,определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y.
YL-ICHzX^-NHRS
r (CHjXn—^-SHCH2)n-Y’ o
(f-2) в които R1, R3, R5, L, m и n имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С1^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения7освен тези ,определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y.
Реакциите (f - 1) и (f - 2) могат да се проведат чрез взаимодействие на амин с активно производно на сулфонови киселини в подходящи разтворители в присъствието на бази,за да се получат желаните сулфонамиди. Като активни производни на сулфонови киселини се предпочита сулфонил халогенид и реакцията се провежда в халогениран въглеводород като дихлорометан, алифатни етери като тетрахидрофуран или диетилов етер, разтворител като ацетонитрил или диметилформамид или смес от разтворители при 0 - 20° С за 1 до 24 часа като се използват третрични амини като триетиламин за база.
Също нитрили, които са изходни съединения за съединенията с формула (I), имащи уреа структура като X, могат да се синтезират например съгласно следващата реакция (д):
(CHzXn-WHj
YMCH^NCO
-
(g) в които R1, R3, L, m и n имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С14алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); Y1 е Y с дадените във формула (1) значения^освен тези,определени във формула I - 3 като заместител на Z при Y.
Съединенията с уреа структура като X могат да се получат при взаимодействие на амин с изоцианатно производно в подходящ разтворител при охлаждане или нагряване. Използваните при тази реакция разтворители могат да бъдат диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан, дихлорометан, хлороформ, ацетонитрил, DMSO, бензен, толуен и т.н.
Нитрили, изходни продукти за съединенията от настоящото изобретение, получени по горните реакции (а-1), (а-2), (Ь-1), (Ь-2), (с-1), (с-2), (d), (е-1), (е-2), (f-1), (f-2) и (g),могат да се превърнат в бифениламидинови производни, които са съединения от изобретението, чрез реакция на амидиране както следва:
(h) в които R1, R3, L, X, m и η имат посочените при формула (1) значения; Υ1 е Υ с дадените във формула (1) значения, освен тези определени във формула I - 3 като заместител на Ζ при Y; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, СЬ8алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1); и R11 означава
См алкил. Това амидиране се провежда съгласно условията на реакцията, описани в следващите (III) или (IV).
(III) Амидиране чрез имидиране при използване на водороден халогенид в алкохолен разтвор. Реакцията за получаване на имидати от нитрили и алкохоли протича например чрез разтваряне на алкоксиметилфенилбензонитрили в алкохоли с 1 до 4 въглерода (R11OH), съдържащи халогеноводороди като хлороводород или бромоводород и т.н. при бъркане. Реакцията обикновено протича при -20 до +30° С за 12 до 96 часа. Предпочита се провеждането й в метанолен или етанолен разтвор на хлороводород при -10 до +30° С за 24 - 72 часа. Реакцията между имидата и амоняка протича при бъркане на имидата в алкохол с 1 до 4 въглеродни атома като метанол или етанол, съдържащ амоняк или амини като хидроксиламин, хидразин или карбаматен естер, или в алифатни етери като диетилетео, или в халогенирани въглеводороди като дихлорометан или хлороформ, или в смес от тях,за да се получи бифениламидиново производно което представлява съединение от настоящото изобретение Обикновено реакцията се провежда при температура -10 до ч-50° С за 1 до 48 часа. С предпочитане тя се провежда при температура 0 - 30J 0 за 2 до 12 часа.
(IV) Амидиране чрез им идат, получен при директно барботиране на халогеноводород. Реакцията между нитрили и алкохоли протича примерно чрез разтваряне -а нитрилите в алифатни етери като диетилов етер или в халогениоани въглеводороди като хлороформ или апротонни разтворители катс бензен, прибавяне на еквивалент или излишък от алкохол с 1 дс· 4 въглеродни атоми (R11OH), барботиране на халогеноводороди като хлороводород или бромоводород при -30 до 0° С за 30 минути до 6 часа при бъркане. След това се спира барботирането и бъркането поодължава 3 - 96 часа при 0 - 50° С. С предпочитание то се извършва чрез барботиране на хлороводород 1 - 3 часа при -10 до 0° С при бъркане в халогенирани въглеводороди, съдържащи еквивалент или излишък от метанол или етанол. След това барботирането се спира и се бърка при 10 - 40° С 8 -24 часа. Получените имидати могат да се превърнат в бифениламидинови производни (I), които са съединения от настоящето изобретение, чрез бъркането им в алкохолни разтворители с 1 до 4 въглеродни атома като метанол или етанол, съдържащ амоняк или амини като хидроксиламин, хидразин или карбаматен естер, или алифатни етерни разтворители като диетилетер, или халогенирани въглеводородни разтворители като хлороформ, или смес от тях. Реакцията обикновено се провежда при температура -20 - +50° С за 1 - 4 часа. С предпочитане тя се провежда в наситен амонячен етанолов разтвор при 0 - 30° С за 2 до 12 часа.
Между съединенията от настоящото изобретение с формула (1), съединенията, имащи заместител Y, при което заместителят Z има структурите, определени във формула Ι-З, могат да се получат чрез провеждане на имидоилирането съгласно (j -1) и (j - 2), след получаване на бифениламидинови съединения, притежаващи вторична аминогрупа в заместител Y, по горната реакция (h):
-н
в които R1, R3, R6, L, W, X, Z, m и η имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1)·
(СНг)т-х—(CHyn-V(^W-Z
G-2)
6 в които R , R , R , L, W, X, Z. m и η имат посочените при формула (1) значения; R9 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна или защитена хидроксилна група, амино или защитена аминогрупа, С^алкокси или метоксикарбонил между заместителите за R2 определени във формула (1).
Това имидоилиране протича чрез смесване на бифениламидинови съединения с вторична аминогрупа в заместителя Υ с еквивалент или излишък имидати във вода или алкохоли с 1 до 4 въглеродни атома като метанол или етанол, или алифатни етери като диетилов етер, или халогенирани въглеводороди като хлороформ, или полярни разтворители като диметилформамид или диметилсулфоксид, или в смес от тях в присъствието на бази и при бъркане. Реакцията обикновено се провежда при стайна температура за 1 до 24 часа. Като база може да се използва N-метилморфолин, триетиламин, диизопропилетиламин, натриев /идсоксид, калиев хидроксид и т.н.
Между съединенията от изобретението с формула (1), тези с карбоксил като R2, се получават чрез естерна хидролиза на съединения с метоксикарбонил като R9 между бифениламидинови съединения, получени по горните реакции (h), (j -1) и fj - 2). Хидролизата може да се проведе при базични, при кисели или при неутрални условия. При провеждане на реакцията^при базични условия като база може да се използва натриев, калиев, литиев или бариев хидроксид. При провеждането й в кисели условия може да се използва хлороводородна киселина, сярна киселина или Люизови киселини като боров трихлорид, трифлуороцетна киселина или р-толуенсулфонова киселина. При неутрални условия могат да се използват халогенен йон като литиев йодид или литиев бромид, алкалнометални соли с тиол или селенол, йодотриметилсилан и ензими като естераза. Използваните за целта разтворители могат да бъдат полярни, като вода, алкохоли, ацетон, диоксан, тетрахидрофуран, диметилформамид, DMSO и т.н. или смеси от тях. Реакцията протича при температура на околната среда или при нагряване 2 - 96 часа. Подходящите условия по отношение на температурата и продължителността й са различни и могат съответно да се подберат.
При съединения, притежаващи карбоксил като заместител R2, получени по горния метод, карбоксилната група може да се превърне в други естери,като се следват методите (V), (VI) или (VII):
(V) Превръщане от карбоксилна в апкоксикарбонилна група: Карбоксилната група може да се превърне в апкоксикарбонилна чрез взаимодействие на съединенията с карбоксил като заместител R2 от съединенията с формула (1) с еквивалент или излишък алкирилащо средство (например метил ацилоксихлориди като метил ацетоксихлорид или метил пивалоилоксихлорид или алил хлориди или бензил хлориди) в халогенирани въглеводороди като дихлорометан или алифатни етери като тетрахидрофуран, или апротонни полярни разтворители като диметилформамид, или в смеси от тях, в присъствието на третични амини като триетиламин или диизопропилетиламин, при -10 до +80 °C за 1 - 48 часа. Предпочита се реакцията да се проведе?като се използва еквивалентно количество или слаб излишък от алкилиращото средство, в присъствието на диизопропилетиламин, при 20 - 60° С, в продължение на 2 - 24 часа (VI) Превръщането от карбоксилна в аралкилоксикарбонилна група. Карбоксильтможе да се превърне в аралкилоксикарбонилна група чрез взаимодействие на съединенията с карбоксил като заместител R2 от съединенията с формула (1) с еквивалент или излишък от алкохоли,като бензилов алкохол в разтворител,като халогенирани въглеводороди, примерно дихлорометан, в присъствието на кисели катализатори като хлророводород, сярна или сулфонова киселина. Реакцията обикновено протича при стайна температура или при нагряване за 1 до 72 часа. Предпочита се реакцията да се проведе, като се използва еквивалентно количество или слаб излишък от алкохолите в присъствието на диизопропилетиламин, при 20 - 60° С, в продължение на 2 - 24 часа.
(VII) Превръщане на карбоксилната в арилоксикарбонилна група. Карбоксильт може да се превърне в арилоксикрбонилна група чрез взаимодействие на съединенията с карбоксил като заместител R2 от съединенията с формула (1) с един еквивалент или излишък от ароматно съединение с хидроксилна група,като фенол в разтворител алифатни етери, като диетилов етер, в присъствието на кондензиращи средства, като дициклохексилкарбодиимид. Реакцията обикновено се провежда при температура 0 - 50° С за 1 - 48 часа. Предпочита се провеждането й при стайна температура за 3 до 24 часа.
Съединения с карбоксилна група като R2 могат да се превърнат в такива с карбамоилна група по известните начини, например чрез въздействие върху карбоксилната група с оксалил хлорид и т.н.,за да се получат киселинни халогениди и взаимодействие с разтвор на амоняк По подобен начин те могат да се превърнат в N-метил1метоксикарбамоил чрез киселинни халогениди с Ν-Μβτππ-Νметоксиамин и след това той да се превърне в алкилкарбонил чрез въздействие с различни алкилмагнезиеви реактиви.
Настоящите съединения, синтезирани по горните методи, притежаващи амидино група като заместител А, могат да бъдат въведени чрез азотните атоми,съставящи амидино групата, с различни карбонили по следните методи (IX), (X) или (XI).
(IX) Арилоксикарбонилиране на амидино групата.
Арилоксикарбонил може да бъде въведен чрез един от азотните атоми, съставящи амидино групата, чрез бъркане на съединения, притежаващи амидино група като заместител А между съединенията с формула (1), с еквивалент или излишък от арил хлороформиати като фенил хлороформиат, в смесен разтворител от вода и халогенирани въглеводороди като дихлорометан, в присъствието на бази като натриев или калиев хидроксид. Реакцията обикновено протича пр -10 до +40° С за 3 - 48 часа. Предпочита се тя да се провежда при използването на един еквивалент или слаб излишък от арил хлороформиат пр 0 - 30° С за 6 до 24 часа.
(X) Арилоксикарбонилиране на амидино групата.
Арилоксикарбонил може да бъде въведен чрез един от азотните атоми,съставящи амидино групата чрез взаимодействие на съединения, притежаващи амидино група като заместител А между съединенията с формула (1), с еквивалент или излишък от р-нитрофенилов естер на алкилкарбонова киселина в абсолютен разтворител като тетрахидрофуран или диметилформамид в присъствието на бази,като метални хидриди,като натриев хидрид или третични амини, при -10 до +30° С за 3 - 48 часа. Предпочита се реакцията да се проведе при използването на един еквивалент или слаб излишък от р-нитрофенилов' естер на алкилкарбонати в присъствие на третични амини, катс?! триетиламин или диизопропилетиламин, при -10 до 4-40° С за 6 - 24 часа (XI) Арилкарбонилиране на амидино групата. Арилкарбонип може да бъде въведен чрез един от азотните атоми,съставящи амидино групата чрез взаимодействие на съединения, притежаващи амидино група като заместител А между съединенията с формула (1), с еквивалент или излишък от киселинен хлорид на ароматна карбоксилна киселина като бензоилхлорид в халогенирани въглеводороди , като метиленхлорид или разтворители , като тетрахидрофуран. диметилформамид или пиридин, или смес от тях, в присъствието на бази, като амини, при -10 до -30° С за 1 - 48 часа. Предпочита се реакцията да се проведе при използването на един еквивалент или слаб излишък от киселинен хлорид на ароматна карбоксилна киселина в присъствие на амини като триетиламин, диизопропилетиламин или пиридин, при -10 до +40° С за 2 - 24 часа.
Нещо повече, съединенията с формула (1) могат да се получат евентуално чрез комбиниране на други добре познати на специалистите от областта методи като етерифициране, амидиниране, хидролиза, алкилимидилиране, амидиране, естерифициране и други.
Алкоксиметилфенилбифениламидиновите производни (1), получени по-горе, могат да се изолират и пречистят по добре известни техники, например чрез екстракция, утаяване, фракционна хроматография, фракционна кристализация или прекристализация и т.н. фармацевтично приемлива сол на съединението от изобретението може да се получи чрез подлагането му на обичайна,образуваща сол реакция.
Бифениламидиновите производни и техните фармацевтично приемливи соли от изобретението имат ефект на инхибитори на FXa активността и могат да се използват като профилактични и/или лечебни средства, които са клинично приложими срещу тромбоемболия като миокарбиален инфаркт, мозъчна тромбоза, тромбоза на периферните артерии или тромбоза на дълбоките вени като FXa инхибитори.
Бифениламидиновите производни от изобретението могат да образуват фармацевтични състави с фармацевтично приемливи носители и могат да се прилагат орално или парентерално в различни дозиращи форми. Парентералното приложение включва например венозно, подкожно, мускулно, тсансдермално, ректално, трансназално или приложение чрез устройство.
Дозиращи форми на фармацевтичния състав включват следните: примерно в случаи на орално приложение - таблетки, пилюли, гранули, прах, разтвор, суспензия, сироп, капсули и т.н.
За получаването на таблетки и пилюли се прилагат обичайните техники и използване на Фармацевтично приемливи носители, пълнители, свързващи вещества, дезинтегратори и т.н. За получаването на разтвори, суспензии, сиропи също се прилагат обичайни техники, като се използват глицеролови естери, алкохоли, вода, растителни масла и т.н. Капсулите могат да се получат примерно чрез пълнене на направени от желатин или друга материя капсули с гранули, прах, разтвор и т.н.
За парентерално приложение като венозно, подкожно или мускулно, средството може да е под формата на инжекция. Инжекцията може да се произведе чрез разтваряне на бифениламидиновото производно във водни разтвори,като например физиологичен разтвор или неводни разтвори, състоящи се от органични естери примерно пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла и т.н.
При трансдермално приложение формата може да бъде мазило или крем. Мазилото може да се получи при използване на бифениламидиновото производно в смес с мазнини и масла, вазелини и т.н., а кремът може да се приготви чрез смесване на бифениламидиновото производно с емулгатори.
За ректално приложение формата може да е супозитории при използване на желатинови меки капсули и т.н.
За трансназално приложение могат да се използват течни или прахообразни състави. Течните състави могат да са на база вода, солеви разтвори, фосфатен буфер, ацетатен буфер и т.н. и да съдържат също така повърхностноакгивни вещества, антиоксиданти, стабилизатори, консерванти или прилепители. За база на прахообразните формулировки могат да се използват абсорбиращи водата материали , като например висши водноразтворими полиакрилати, целулозни нисши-алкилетери, полиетиленгликол поливинилпиролидон, амлоза, пулулан и т.н. или неабсорбиращи вода материали като например целулози, нишестета, протеини, смоли или напречносвързани полимери. Абсорбиращите вода материали се предпочитат. При използването им те могат да се смесят. Освен това към прахообразните формулировки могат да се прибавят антиоксиданти, оцветители, консерванти, антисептици и т.н. Течните или прахообразни формулировки могат да се прилагат примерно при използване на разпръскващо устойство.
За прилагане като капки за очи може да се използват водни или неводни капки. При водните може да се използва като разтворител стерилизирана и пречистена вода или физиологичен разтвор. Когато се използва стерилизирана и пречистена вода като разтворител може да се получ водно суспендирани капки за очи,като се прибави суспензия, повърхностноактивни вещества или високомолекулни прилепители. При разтворимите очни капки може да се прибави солюбилизатор като неионогенни повърхностноактивни вещества. При неводните капки за очи неводни суспендирани очни капки могат да се получат, като за разтворител се използват инжекционни неводни разтворители.
В случай на прилагане през очите, чрез средства уразлични от очни капки, могат да се използват дозиращи форми като мехлеми за очи, разтвори, дифузионни средства или средства за поставяне.
За прилагане чрез инхалиране през носа или устата обикновено се използва разтвор или суспензия ^съдържаща бифениламидиновото производно и фармацевтичния носител в инхалационен аерозолен спрей. Може да се приложи също така бифениламидиновото производно под формата на сух прах чрез инхалатор, с което се контактувна директно с белия дроб.
При тези формулировки могат да се прибавят при необходимост фармацевтично приемливи носители като изотонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти, умокрящи средства, буфери, емулгатори, диспергатори, стабилизатори и т.н.
При необходимост тези формулировки могат да се стерилизират чрез прибавянето на стерилизант, чрез филтруване с използване на задържащ бактериите филтър, чрез подлагане на топлинна обработка, чрез облъчване и т.н. Алтернативно може да се получи асептична твърда формулировка, която да се използва след разтваряне или суспендиране в подходящ асептичен разтворител непосредствено преди употреба.
Дозата но бифениламидина от изобретението зависи от вида на болестта, начина на приложение или състоянието, от възрастта, пола или теглото на пациента и т.н. но най-общо е около 1- 500 мг/дневно/кг телесно тегло, но за предпочитане 10 - 300 мг/дневно/кг телесно тегло при орално приложение, докато при венозно, подкожно, мускулно, трансдермално, интрарекгално, трансназално, или инхалаторно приложение тя е 0.3 - 30 мг/дневно/ кг телесно тегло.
При използването на бифениламидиновото производно от изобретението като профилактично средство до може да се прилага съгласно добре известните начини, в зависимост от конкретното състояние.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението ще са илюстрира чрез следващите примери, без те да го ограничават.
Пример за получаване на изходно съединение 1:
Метил З-амино-5-хидроксиметилбензоат
г З-нитро-5-метоксикарбонилбензоена киселина се разтваря в 200 мл тетрахидрофуран в поток от азот и при бъркане и охлаждане с лед се прибавят 43.4 мл боров диметилсулфиден комплекс. След като се бърка 18 часа7се прибавят 200 мл вода и след това 96 г калиев карбонат. Екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се промива със солев разтвор. След сушене над магнезиев сулфат получената утайка се разтваря в 800 мл етилацетат, прибавят се 750 мг 10 % Pd/C и бъркането продължава в поток от водород.След приключването на реакцията, реакционната смес се филтрува, филтратът се концентрирала да се получат 64 г от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 2.30 (s, 1 Η), 3.89 (s, ЗН), 4.64 (s, 1 Η), 6.89 (s, 1Η), 7.26 (s, 1Н), 7.39 (s, 1H).
Пример за получаване на изходно съединение 2:
Метил 5-хидроксиметил-З-йодобензоат
ОН
СО^Ме
34.3 г от съединението,получено по-горе ? се разтварят в 200 мл тетрахидрофуран и се прибавя при бъркане и охлаждане с лед 75 г йодоводородна киселина. Прибавя се 100 мл разтвор,съдържащ 13.73 ~ натриев нитрит. След бъркане при 0° С 40 минути се прибавя 150 мл разтвор, съдържащ 34.6 г калиев йодид. След бъркане при 40° С 2 часа се прибавят 300 мл вода и се концентрира. Екстрахира се с етилацетат и органичният слой се промива със солев разтвор. След сушене над натриев сулфат се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел,за да се получат 23.1 г (42 %) от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.81 (t. 1Н, J-5.6 Hz), 3.92 (s, ЗН), 4.72 (d, 1H, J=5=6 Hz). 7.93 (S, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
Пример за получаване на изходно съединение 3:
Дихидрокси-(3-цианофенил)боран NC^4X\B(OH)2 г 3-бромобензонитрил се разтварят в 100 мл сух тетрахидрофуран в атмосфера на азот и се прибавят 37.6 мл триизопропоксиборан. Разтворът се охлажда до -78° Сив продължение на 30 минути се накапват при бъркане 98.3 мл 1.6 М н-бутиллитиев хексанов разтвор. След бъркане при стайна температура 30 минути, реакционната смес се охлажда до 0° С и се прибавят 220 мл 4М сярна киселина. Този разтвор се кипи на обратен хладник една нощ и отново се охлажда до 0° С. Прибавят се 340 мл 5 М натриев хидроксид и се екстрахира с 200 мл диетилов етер. Водният слой се отстранява и се прибавя 6 М хлороводородна киселина до pH 2. Екстрахира се два пъти с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и се отстранява разтворителят Полученият суров продукт се прекристализира от диметиформамид - вода 7за да даде 11.6 г (72 %) от съединението от заглавието като иглести бледожьлти кристали.
'н ЯМР (270 MHz. СОСЩ: δ 7.6 - 8.3 (m, 4Н), 8.5 (bra, 2Н).
Пример за получаване на изходно съединение 4:
Метил-3-(3-цианофенил)-5-(хидроксиметил)бензоат
3.08 г от съединението, получено в пример за получаване на изходно съединение 2?се разтваря в 500 мл сух тетрахидрофуран в поток от азот и към този разтвор се прибавят 2.32 г от съединението получено в пример за получаване на изходно съединение 3, 2.18 г калиев карбонат и 456 мг третракис(трифенилфосфин)паладий и сместа се бърка при 90° С една нощ. Реакционната смес се изсолва, прибавя се вода, екстрахира се с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и разтворителягсе отстранява. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел,за да даде 2.05 (73 %) от съединението от заглавието като безцветни кристали.
*Н ЯМР (270 MHz, CDCIg): δ 2.1 (brs, 1H), 3.96 (s, ЗН), 4.84 (d, 2H, J=3.7 Hz), 7.5 - 8.2 (m, 7H).
Съгласно метода от пример за получаване на изходно съединение 4?се получават изходните съединения 5-10, дадени на таблица 2.
Пример за получаване на изходно съединение 11:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-(бромометил)бензоат
Към 1.0 г от съединението, получено от горния пример 4, се прибавя диетилов етер 20 мл,за да се получи суспензия ? и след това бавно се накапва 0.5 мл фосфорен трибромид. Реакционният разтвор се бърка при стайна температура 19 часа и се екстрахира. Органичният слой се промива с наситен солев разтвор, суши се над натриев сулфат и след това разтворителягсе отстранява под вакуум на да се получи съединението от заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество (1.2 г, 98 %).
'н ЯМР (270 MHz, CDCIa): δ 3.97 (S, ЗН), 4.58 (S, 2Н), 7.5 - 7.9 (m, 6Н), 8.1 - 8.2 (m, 2Н).
Пример за получаване на изходно съединение 12:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-(аминометил)бензоаг
1.1 г от съединението, получено в горния пример 11 ?се разтваря в 33 мл диметилформамид и се прибавят 325 мг натриев азид. След като реакционният разтвор се бърка при стайна температура 2 часа ? се прибавят 80 мл вода и 120 мл етилацетат, за да се екстрахират органичните вещества и водната фаза се екстрахира два пъти с етилацетат. Екстрактите се промиват с наситен солев разтвор, сушат се над безводен натриев сулфат и разтворителятсе отстранява под вакуум 7 за да се получи бледожълт маслообразен метил 3-(3-цианофенил)-5(азодиметил)бензоат като суров продукт. GC - MS(M - N2) = 264.
Метил 3-(3-цианофенил)-5-(азодиметил)бензоатът от по-горе се поставя в колба, разтваря се в 66 мл етанол и след прибавянето на 1.1 г паладиев-бариев карбонат? въздухът в колбата се замества с водород. Бъркането продължава при стайна температура 6 часа и катализаторът се подлага на филтруване през целит, филтратътсе концентрира и пречиства чрез хроматографиране върху силикагел,за да се получат 794 мг от съединението от заглавието (добив от двата етапа: 90 %). GC MS(M - Н) = 265.
Пример за получаване на изходно съединение 13:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[((М-трег.бутоксикарбонил)пиперидин-
4-илметил)аминометил]бензоат
5.5 г от полученото в предишния пример 11 съединение се разтварят в 150 мл сух тетрахидрофуран. Към този разтвор се прибавят 7.92 г 4-аминометил-(М-трет.-бутоксикарбонил)пиперидин и се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се изсолва чрез изливането й в 0.5 М калиев бисулфатен разтвор и екстрахирането й с етилацетат. След сушене с натриев сулфат разтвортелягсе отстранява, за да се получат 10 г от съединението от заглавието (калиевобисулфатна сол) с количествен добив.
1Н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 - 1.3 (m, 2Н), 1.43 (s, 9Н), 1.7 - 2.0 (ΠΊ, ЗН), 2.6 - 2.8 (m, 4Н), 3.95 (s, ЗН), 4.0 - 4.2 (brs, 4H), 7.5 - 7.7 (m, 2H), 7.9 - 8.0 (m, 2H), 8.20 (s, 2H).
Съгласно метода от примери за получаване на изходно съединение 13 и 14 ,се получават изходните съединения, дадени на таблица 2.
Пример за получаване на изходно съединение 15:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[((М-трет.бугоксикарбонил)пиперидин-
4-карбонил)аминометил]бензоат
мг от съединението, получено от пример за получаване на изходно съединение 12,се разтваря в 2.0 мл хлороформ. Към този разтвор се прибавят 57 мг (N-трет.-бутоксикарбонил) изонипекотинова киселина, 27 мг HOBt и 48 мг EDCI хидрохлорид при бъркане и се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се поставя върху колона SAX с катионобменна смола за твърдофазово екстрахиране, произведена от Barian company, екстрахира се с метанол за премахване на онечистванията. Екстрактът се концентрира, за да даде 100 мг от съединението от заглавието, което е количествен добив.
MS (М + 1) = 478
Съгласно метода от пример 15 се синтезират изходните съединения 16 - 22, изброени на таблица 2.
Пример за получаване на изходно съединение 23:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[М-[(М- трет.бугоксикарбонилпиперидин)-4-илметил]-М-метиламинометил]бензоат
464 мг от съединението от пример 13 се разтваря в 13 мл диметилформамид, прибавят се 276 мт калиев карбонат и 94 мкл метилйодид и след като се бърка 6 часа,се екстрахира. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши над натриев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, за да се получат 289 мг от съединението от заглавието (добив 61 %).
'н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 - 1.9 (m, 5Н), 1.49 (s, 9Н), 2.22 (s, ЗН), 2.2 - 2.3 (m, 2Н), 2.5 - 2.8 (m, 2Н), 2.70 (t, 2Н), J=12.0 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.96 (S, 3H), 4.0 - 4.2 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 7.5 - 7.7 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
Съгласно метода от пример 23 се синтезират изходните съединения 24 - 27, които са дадени в таблица 2.
Пример за получаване на изходно съединение 28:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[Щ(1М- трет.бугоксикарбонилпиперидин)-4-илметил]-М-ацетиламинометил]бензоат
464 мг от съединението от пример 13 се разтварят в 10 мл диметилформамид и се прибавят 277 мкл триетиламин. Прибавят се 92 мкл ацетилхлорид и бъркането продължава 2 часа. Реакционната смес се излива върху натриев бикарбонатен разтвор и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор и се суши над натриев сулфат, разтворителягсе отстранява под вакуум и остатъка се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, за да се получат 349 мг от съединението от заглавието (добив 69 %).
’н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 - 2.0 (m, 5Н), 1.45 & 1.46 (s, 9Н), 2.15 & 2.21 (s, ЗН), 2.5 - 2.8 (m, 2Н), 3.2 - 3.3 (m, 2Н), 3.96 & 3.97 (s, ЗН), 4.0 - 4.3 (m, 2Н), 4.64 & 4.72 (s, 2Н), 7.4 - 8.0 (m, 6Н), 8.1 - 8.2 (m, 1Н).
Съгласно метода от пример за получаване на изходно съединение 28 се получават изходните съединения 29 - 32, дадени на таблица 2.
Пример за получаване на изходно съединение 33:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[1М-[(М- трет.бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метил]-М-трифлуороацетиламинометил]бензоат
В атмосфера на азот 2.0 г от съединението от пример 13 се разтваря в 20 мл сух диметилформамид и този разтвор се охлажда до 0°
С. При бъркане се прибавя 1.38 мл триетиламин и след това 0.70 мл трифлуороцетен анхидрид. След бъркане при стайна температура 5 часа се прибавят вода и етилацетат. Екстрахира се с етилацетат, органичният слой се промива с разреден разтвор на хлороводородна киселина и след това с разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел се получава съединението от заглавието 1.46 г (78 %).
MS (М + 1) = 560
Пример за получаване на изходно съединение 34:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[[2-[(4-трет.-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-етокси]метил]бензоат
0©2Μθ
След суспендирането на 24 г натриев хидрид (60 % в масло) в 2,мл диметилформамид се прибавят 2.0 мл диметилформамиден разтвор, съдържащ 154 мг 1-трет.-бутоксикарбонил-4-(2-хидроксиетил)пиперазин и се бърка 10 минути. След охлаждане до -30° С се прибавят 143 мг от съединението от пример 11, разтворени в 2.0 мл диметилформамид, и се бърка при -30° С до стайна температура в продължение на 4 часа. Излива се върху наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с наситен сопев разтвор и се сушат върху магнезиев сулфат. След отстраняването на разтворителя под вакуум и пречистване чрез хроматографиране върху силикагел се получават 21 мг (10 % добив) от съединението от заглавието.
'н ЯМР (270 MHz. CDCIJ: δ 1.45 (s, 9H), 2.4 - 2.5 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), J=5.9 Hz), 3.4 - 3.5 (m, 4H), 3.66 (i. 2H, J=5.8 Hz). 3.97 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.5 - 8.2 (m, 7H).
Пример за получаване на изходно съединение 35:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метоксиметил]бензоат
400 мг от съединение от пример 9 се разтварят в 20 мл метанол, прибавят се 20 мл 2 N хлороводородна киселина при бъркане и охлаждане с лед. След бъркане при 0° С до стайна температура 7 часа и след концентриране се получава суровият продукт метил 3-(3цианофенил)-5-(пиперидин-4-илметоксиметил)бензоат. Този продукт се разтваря в 20 мл дихлорометан и се прибавят 3.0 мл триетиламин. След това се прибавят при охлаждане с лед 460 мкл ацетилхлорид и бъркането продължава при 0° С до стайна температура 18 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на калиев хидрогенсулфат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителя се отстранява под вакуум. След пречистване чрез колонно хроматографиране върху силикагел се получават 260 мг от съединението от заглавието (74 % добив).
’н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 - 1.3 (m, 2Н), 1.7 - 2.0 (m, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 2.56 (td, 1Н. J=12.8, 2.9 Hz), 3.06 (td. 1H. J=13.2, 2.0 Hz), 3.2 - 3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H, J=13.5 Hz), 3.97 (S, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.5 - 4.8 (m,
Η), 7.58 (t, 1 Η, J = 8 Hz), 7.6 - 7.8 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.9
Hz), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
Пример за получаване на изходно съединение 36:
Метил 3-(3-цианофенил)-5-[(1 -(трет.-бугоксикарбонилметил)-4пиперидил)-метоксиметил]бензоат
СО2Ме
В атмосфера на азот 100 мг метил 3-(3-цианофенил)-5(пиперидин-4-ил-метоксиметил]бензоат, получен както изходно съединение 35, се разтваря в 5 мл сух етанол и се прибавят 56 мг калиев карбонат и 69 мкл трет.-бутил бромоацетат и се бъркат при 60° С една нощ. Разтворителят се отстранява, пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел,за да се получат 10 мг (7.6 %) от ί съединението от заглавието.
1Н ЯМР (270 MHz. CDCI3): δ 1.2 - 1.4 (m, 2Н), 1.46 (s, 9Н), 1.6 - 1.8 (m, ЗН), 2.17 (d, J = 11 Hz. 2H), 2.06 (d, J=6.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.5 - 7.9 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
Пример за получаване на междинно съединение 37:
Метил 3-(3-иианофенил)-5-[[М-[М-(2-хидроксиетил)пиперидин-4-илметил]-М-трифлуороацетил]аминометил]бензоат
NC
ОН
СОзМе
Към съединението, получено от пример за изходно съединение 35, се прибавя 5 мл трифлуороцетна киселина при 0°С и се бърка 30 мин. Разтворителят се отстранява. В атмосфера на азот към разтвора се прибавят 20 мл сух метанол, 300 мг калиев карбонат и 250 мкл 2бромоетанол и се бърка една нощ при 60°С. Разтворителят се отстранява и след пречистване чрез хроматографиране върху силикагел се получават 220 мг (71 % ) от съединението от заглавието.
MS (М + Н) = 504
Пример за получаване на изходно съединение 38: 3-(3-цианофенил)-5-[2-(М-трет.-бутоксикарбонилпиперидин-4ил)метоксиметил]бензоена киселина
1.43 г от съединението от пример 9 за изходно съединение се разтварят в 20 мл метанол и се прибавят 2 мл вода. Прибавят се 1.54 мл 2N разтвор на литиев хидроксид и се бърка при стайна температура 3 часа. Подкислява се чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява и след пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел се получават 1.03 г от съединението от заглавието (74 % добив).
'н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 -1.3 (m, 2Н), 1.46 (s, 9Н), 1.7 - 2.0 (m, ЗН), 2.56 (Id, 1Η. 3=12.8, 2.9 Hz), 3.05 (td, 1H, J=13.2, 2.0 Hz), 3.2 - 3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H), 3=13.5 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.6 - 4.8 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J=7, 8 Hz), 7.6 - 7.8 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
Пример за получаване на изходно съединение 39:
Диметиламид на 3-(3-цианофенил)-5-[(1-трет,- бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метоксиметил]бензоена киселина
300 мг от съединението 38 ое разтварят в 10 мл дихлорометан, прибавят се 116 мкл оксалил хлорид и след това 135 мкл пиридин при 0° С и при тази температура се бърка 1 час. Към реакционният разтвор се накапва 40 %-ен разтвор на диметиламин и при стайна температура се бърка 1 час. Прибавя се наси_ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат Органичният слой се промива с наситен солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява. Полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да даде 268 мг (84 % добив) от. съединението от заглавието.
1Н ЯМР (270 MHz, CDC . δ 1.0 - 1.3 (m, 2Н), 1.46 (s, 9Н), 1.7 - 2.0 (m, ЗН), 2.56 (td, 1Н, J = 12.8, 25 Hz), 3.0 (brs, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.2 - 3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H, J = 13.5 H':, <55 (s, 2H), 4.6 - 4.9 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.6 - 7.8 (m. 1H), 7'4 :s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (S, 1H), 8.04 (S, 1H), 8.17 (s. 1H).
Пример за получаване -а изходно съединение 40:
1-ацетил 3-(3-цианофенил':-5-7(М-трет.- бутоксикарбонилпиперидин-4-и.;метоксиметил]бензен
NC
XX (ABoc
291 мг от съединение 38 се разтварят в 10 мл дихлорометан, прибавят се 116 мкл оксалил хлорид и след това 135 мкл пиридин при 0° С и при тази температура се бърка 1 час. След това се прибавят 76 мг Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид и се бърка при стайна температура 1 час. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се поомива с наситен солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява. Полученият суров продукт се разтваря в 10 мл тетрахидрофуран и в атмосфера на азот при 0° С се прибавят 2.29 мл метилмагнезиев бромид. След като се бърка при при 0° С 40 минути се прибавя разреден разтвор на хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с наситен солев оазтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да даде 190 мг (65 % добив) от съединението от заглавието.
1Н ЯМР (270 MHz, CDCI3): δ 1.0 - 1.3 (m. 2Н1. 1.46 (s, 9H), 1.7 - 2.0 (m, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 2.56 (td, 1H, J= 12.8, 2.9 Hz), 3.06 (td, 1H, J = 13.2, 2.0 Hz), 3.2 - 3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H, J= 13.5 Hz), 4.55 (s, 2H), 4.5 - 4.7 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 8.16 (s, 1H).
Пример 1
Метил 3-(3-амидинофенил)~5-[(4-пиперидинил)метоксиметил]бензоатна сол
6.0 г от изходно съединение 9 се разтварят в 60 мл дихлорометан и се прибавят 3.0 мл метанол. Газообразен хлороводород се барботира в разтвора при бъркане и охлаждане с лед. След като се бърка при 0° С 30 минути и после при стайна температура 20 часа реакционната смес се концентрира до сухо. Прибавят се 30 мл наситен амонячно-етанолен разтвор, бърка се при стайна температура 5 часа и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране върху НР-20 колона (30 г, елуент: вода - метанол), за да се получи съединението от заглавието (4.89 г, добив 99 %).
'н ЯМР (270 MHz, DMSO-dJ: δ 1.3 -1.5 (m, 2H), 1.7 - 2.0 (m, ЗН), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.2- 3.3 (m, 2H), 3.38 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.91 (s, ЗН), 4.64 (s, 2H), 7.69 (t, 1H. J=7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s. 1H), 8.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55 & 8.85 (brs, 1H), 9.19 & 9.52 (s, 2H).
Съгласно метода от пример 1, с изключение на това,че за изолиране и пречистване се използва ΒΕΊΧ (ODS, елуент: вода метанол) вместо НР-20 колонна хроматография, се синтезират съединенията от примери 2 - 40. които са дадени на таблица 3.
- Пример 41
Метил 3-(3-амцдинофенил)-5-[(1-ацетоимидоил-4пиперидинил)метоксиметил]бензоагна сол
Към 4.79 г от съединението от пример 1 и 3.10 г етилацетоимидат монохидрохлорид се прибавя 50 мл етанол. При охлаждане с лед се накапват 5.25 мл триетиламин. След покачване на температурата от 0° С до стайна,бъркането продължава 36 часа и продукгьтсе концентрира,за да се образува твърдо вещество.След пречистване с ВЕТХ (ODS, елуент: вода - метанол) се получава съединението от заглавието (4.37 г, 82 % добив).
1Н ЯМР (270 MHz, DMSO-d6): δ 1.1 -1.4 (m, 2H), 1.7 - 2.1 (m, ЗН),
2.50 (s, ЗН), 3.0 - 3.5 (m, 4H), 3.8 - 4.0 (m, 1H), 3.91 (s, ЗН), 4.0 - 4.2 (m, 1 Η), 4.64 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 & 9.20 (brs, 1H), 9.25 & 9.54 (brs, 2H).
Съгласно метода Ί описан в пример 41 ? са синтезирани съединенията 42 - 57, показани на таблица 3.
При използване на същия начин на работа от по-горе, но вместо етилацетоимидат. монохидрохлорид се използва етил пропионимидат. монохидрохлорид се получават съединенията с номера 58 - 59, показани на таблица 3.
При използване на същия начин на работа от по-горе, но вместо етилацетоимидат. монохидрохлорид се използва етил хидроксиацетоимидат. монохидрохлорид се получава съединението с номер 60, показано на таблица 3.
Пример 61
3-(3-амидинофенил)-5-[(1-ацетоимидоил-4пиперидинил)метоксиметил]бензоена киселина.хидрохлорид
2.71 г от съединението от пример 41 се разтварят в 27 мл 2N хлороводородна киселина, бърка се при 70° С 24 часа, концентрира се до сухо и се изолира и пречиства, като се използва ВЕТХ (ODS, елуент: вода - метанол),за да се получи съединението от заглавието (2.00 г, 76 % добив).
1Н ЯМР (270 MHz, DMSO-de): δ 1.2 - 1.6 (m, 2H). 1.9 - 2.2 (m, ЗН), 2.31 (s, 3 Η), 3.0 - 3.4 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.9 - 4.1 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.6 - 7.8 (m, 3H), 8.0 - 8.1 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
Съгласно метода, описан в пример 61 7 са синтезирани съединенията 62 - 68, 70 и 72 - 83, показани на таблица 3.
Пример 69
3-(3-амидинофенил)-5*[[(4- пиперидинил)метил]аминометил]фенилкарбониламинооцетна киселина . сол
мг от съединението от пример 68 се разтварят в 5 мл диметилрформамид и към този разтвор се прибавят 38 мг 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 20 мг глицин и 50 мг триетиламин и се бърка при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява и се изолира и пречиства,като се използва
ВЕТХ (ODS, елуент: вода - метанол),за да се получи съединението от заглавието (25 мг, 30 % добив).
Съгласно метода от пример 69 се синтезира съединението 71, показано на таблица 3.
Биологическо изпитание : Опит 1 (1) Определяне на инхибиращата активност на активиран кръвен коагулиращ фактор X (FXa)
Изпитваното съединение се разтваря във вода или във вода,в която има прибавена подходяща концентрация органични разтворители (DMSO, етанол или метанол) като образец. Към 70 мкл от този разтворобразец, серийно разреден с вода, се прибавят 90 мкл от 100 мМ трие буфер (pH 8.4), съдържащ 50 mU/мл човешки FXa и 2 мМ субстрат (Daiichi Chemical S-2765) и се инкубира 30 мин. Прибавят се 50 мкл 50 % оцетна киселина и се определя абсорбцията (А405). Като празна проба се използва проба, в която се поставя трие буфер вместо FXa, а като контролна - поставя се вода вместо разтвора- образец. 50 %-ната инхибираща активност (ICso) се определя като показател на FXa инхибиращата активност. Инхибиращата активност на човешки FXa от съединенията от изобретението е дадена на таблица 4.
(2) Определяне на тромбиновата инхибираща активност
Към 70 мкл от разтвора- образец, серийно разреден с вода,се прибавят 90 мкл 100 мМ трие буфер (pH 8.4), 20 мкл 50 мМ трие буфер (pH 8.4), съдържащ IU/мл човешки тромбин и 2 мМ субстрат (Daiichi Chemical S-2239) и се инкубира 30 мин. Прибавят се 50 мкл 50 % оцетна киселина и се измерва абсорбцията (А405). Като празна проба се прибавя трие буфер вместо тромбин, а за контрола се прибавя вода вместо разтвора- образец. 50 %-ната инхибираща активност (ICgo) се определя като показател на тромбин инхибиращата активност. Инхибиращата активност на човешки тромбин от съединенията от изобретението е дадена на таблица 4.
(3) Определяне на антикоагулантната активност (АРТТ)
Към 100 мкл нормална човешка плазма (Ci-TrolO), произведена от DADE, се прибавя 100 мкл от разтвора-образец и се инкубира при 37 °C минута. Към този разтвор се прибавя 100 мкл АРТТ реактив (произведен от DADE), държан при 37° С и след инкубиране при 37° С за минути се прибавя 100 мкл от 25 мМ разтвор на калциев хлорид и се определя времето за коагулиране с помощта на апарат за измерване на коагулацията, произведен от AMELUNG. Времето на коагулация,когато се прибави физиологичен солев разтвор вместо изпитваното вещество, се използва,като контролно и се изчислява концентрацията от образеца отговаряща на 2-кратното удължаване на това коагулационно време (СТ2). Тази стойност се използва като индикатор за антикоагулираща активност. Човешка АРТТ удължаваща активност на съединенията от изобретението е дадена на таблица 4.
(4) Определяне на ацетилхолиновата естеразана (AChe) инхибираща активност
Изпитваните вещества се разтварят в дестилирана вода като разтвор- образец. Към 50 мкл от този серийно разреден разтворобразец се прибавя 50 мкл ензимен разтвор, в който човешка ацетилхолинова естераза (произведена от Sigma, С-5400) е разтворена в дестилирана вода при 0.1 U/мл. Към този разтвор при 0.5 мМ се прибавя и смесва 50 мкл от разтвор, получен при разтваряне на 5,5'дитиобис (произведен от Nacarai Tesque, 141 -01) в фосфатен буфер (0.1 М NaH2PO4 - Na2HPO4 pH 7.0). Тази смес взаимодейства с 50 мкл разтвор, в който ацетилхолинйодид (Wako Company, 017-09313) е разтворен във фосфатен буфер при 3 мМ и стайна температура. Като контрола се използва проба, в която е поставена дестилирана вода вместо изпитваното вещество и се определя абсорбцията във времето (А405). Като сляпа проба се прибавя фосфатен буфер вместо ензимен разтвор и се определя 50 %-нага инхибираща активност (IC50)
Човешката AChe инхибираща активност на съединенията от изобретението са дадени в таблица 4.
(5) Определяне на биодостъпността (ВА)
Изпитваните вещества се разтварят в дестилирана вода (за орално (ро) приложение; 10 мг/кг) или във физиологичен солев разтвор (за венозно (iv) приложение; 3 мг/кг),за да се приготви готов за прилагане разтвор. Този разтвор се прилага към гладни ICR мишки (мъжки, на възраст 6 седмици). Цялостна кръв се изтегля от сърцето под анастезия за 5 мин (при групата с венозно приложение) на 15 мин, 30 мин, 1 час, 2 часа и 4 часа след приложението и плазмата се отделя чрез центрофугиране (3.500 об/мин, 30 мин, 4°С),за да се получи пробен образец (п = 4). При използването на горния метод за определяне на FXa инхибиращата активност предварително се изготвя калибрирана крива за изпитваното съединение и се определя концентрацията на изпитваното съединение в пробния образец. Нисшата площ на концентрацията в плазмата - кривата на времето (AUC) се изчислява след което се изчислява биодостъпността в мишка (ВА) съгласно следната формула :
ВА (%) = (AUC ро) / AUC iv) х (дозата iv) / (дозата ро) х 100
Биодостъпността на съединенията от изобретението при мишка е дадена в таблица 4.
Индустриално приложение
Бифениламидиновите производни и фармацевтичните им приемливи соли от изобретението имат ефект да инхибират FXa активността. Те могат да се използват като профилактични и/или лечебни средства, които са клинично приложими срещу тромбоемболизъм като миокардиален инфаркт, мозъчна тромбоза, тромбоза на периферните артерии или тромбоза на дълбоките вени като FXa инхибитори.
Compound No. L R 2 X η Υ
1 Bond -СОзМе -NH- 1 о
2 Bond — СОзМе -NH- 1 -Ό
3 Bond — СОзМе -NH- 1 —0-conh2
4 Bond -СОзМе — NH — 1 —СОгМе
5 Bond — СОзМе -NH- 1 -<22^со2н
6 Bond — СОзМе -NH- 1 —Ме
7 Bond — СОзМе -NH- 1 AZXipr
8 Bond -СОзМе — NH — 1
9 Bond -СОзМе -NH- 1 —У~ОМе
1 0 Bond - СОзМе -NH- 1 .....с HN^
1 1 Bond -СОзМе -NH- 1 HN·*
1 2 Bond — СОзМе -NH- 1 .....о V-NH
1 3 Bond -СОзМе — NH — 1 ~Ώη
1 4 Bond -СОзМе -NH- 1 Ol^NH
1 5 Bond -СОзМе -NH- 1 ^Ω^νη
1 6 Bond - СОзМе -NH- 1 .....ο ΝΗ
1 7 Bond - СОзМе -NH- 1 из ΝΗ
1 8 Bond -СОзМе -NH- 1 .....о /=NH
1 9 Bond -СОзМе -NH- 1 -Ό '—Ν ^=ΝΗ
2 0 Bond -СОзМе -NH- 1 43*
2 1 Bond -СОзМе — NH — 1 —\j~Me
2 2 Bond — СОзМе -NH- 1 —\ί—iPr
2 3 Bond - СОзМе -NH- 1
2 4 Bond — СОзМе -NH- 1
2 5 Bond - СОзМе -NH- 1 —Q^co2h
2 6 Bond - СОзМе -NH- 1 _^Ν^ΝΗ2
2 7 Bond - СОзМе -NH- 1
2 8 Bond - СОзМе -NH- 1
2 9 Bond -СОзМе -NH- 1 /—\ ΝΗ 4' νη2
3 0 Bond — СОзМе -NH- 1 /—4 ζΝΗ ~\УЛ
3 1 Bond -СОзМе -NH- 1 /~г //ΝΗ
3 2 Bond — СОзМе -NH- 1 /—\ ΝΗ '—' '—ΟΗ
3 3 Bond — СОзМе -NH- 1 _/~WH 41—ζ ^^ΟΗ
3 4 Bond -СОзН -NH- 1 %?
3 5 Bond -СОзН -NH- 1 -η
3 6 Bond -СОзН -NH- 1
3 7 Bond -СОзН -NH- 1 --/’—Me
3 8 Bond -СОзН -NH- 1 ~СУ‘рг
3 9 Bond -СОзН -NH- 1 W,Bu
4 0 Bond — COsH -NH- 1 —OMe
4 1 Bond -CO2H -NH- 1 .....a HN^
4 2 Bond - COsH -NH- 1 HN^
4 3 Bond — CO’H -NH- 1 OlH
4 4 Bond -CO2H -NH- 1 ~ΏΐΗ
4 5 Bond — CO2H -NH- 1 Ol^NH
4 6 Bond -CO2H -NH- y
4 7 Bond -CO2H -NH- 1 .....0 NH
4 8 Bond -CO2H -NH- 1 -0 ^-NH
4 9 Bond -CO2H -NH- 1 .....0 '-N χ=ΝΗ
5 0 Bond -CO2H -NH- 1 N )λ=ΝΗ
5 1 Bond -CO2H -NH- 1 —<Q^nh
5 2 Bond -CO2H -NH- 1 —ζ ,Ν-Ме
5 3 Bond -CO2H - N H - 1 —^Al-iPr
5 4 Bond -CO2H -NH- 1 О^он
5 5 Bond -CO2H -NH- Ί —{Л^СО2Н
5 .6 Bond -CO2H -NH- 1
S 7 Bond -CO2H -NH- 1 '—' NHj
5 8 Bond -CO2H -NH- 1
5 9 Bond -CO2H -NH- 1
6 0 Bond -СОзН - N H - 1 /—\ ,NH
6 1 Bond -СОзН -NH- 1 /—\ NH ~СН-ОН
6 2 Bond — СОаМе -о- 1
6 3 Bond ~ СОаМе -о- 1 -Ό
6 4 Bond — СОаМе -о- 1 -HQy>-CONH2
6 5 Bond “ СОаМе -о- 1 —COjMe
6 6 Bond — СОаМе -о- 1 -θ-ΟΟ2Η
6 7 Bond — СОаМе -о- 1 —Ме
6 8 Bond —СОаМе -о- 1 —iPr
6 9 Bond — СОаМе -о- 1 —0-tBu
7 0 Bond ~ СОаМе -о- 1 —OMe
7 1 Bond — СОаМе -о- 1 .....о
7 2 Bond — СОаМе -о- 1 ΗΝ
7 3 Bond — СОаМе -о- 1 Οιη
7 4 Bond ~ СОаМе -0- 1
7 5 Bond — СОаМе -о- 1 Ό^,νη τ
7 6 Bond — СОаМе -о- 1 -ο V-N..NH Ϊ
7 7 Bond - СОаМе -о- 1 -Ό
7 8 Bond — СОаМе -0- 1 -Ό ^-ΝΗ
7 9 Bond — СОаМе -о- 1 .....ο Ρ=ΝΗ
8 0 Bond - СОаМе -о- 1 -Ό Ν ^>=ΝΗ
8 1 Bond -СОаМе -о- 1 -ο
8 2 Bond - СОаМе -о- 1 —ζ^Ν-Ме
8 3 Bond — СОзМе -0- 1 —Q-iPr
8 4 Bond — СОзМе -0- 1 -Qn—он
8 5 Bond — СОзМе -0- 1 —^/'''''COjMe
8 6 Bond — СОзМе -о- 1 —(Л-со2н
8 7 Bond -СОзМе -о- 1
8 8 Bond — СОзМе -о- 1 <н
8 9 Bond — СОзМе -о- 1
9 0 Bond - СОзМе -0- 1 4—' νη2
9 1 Bond — СОзМе -0- 1 /—\ Nd
9 2 Bond — СОзМе -0- 1 Ζ—\ NH O-v
9 3 Bond — СОзМе -0- 1 /—\ NH ^ЗХон
9 4 Bond -СОзМе -о- 1 /—\ NH
9 5 Bond -СОзН -о- 1 -o
9 6 Bond -СОзН -0- 1 -Ό
9 7 Bond -СОзН -0- 1 —θ-°°2Η
9 8 . Bond -СО:Н -0- 1 —Me
9 9 Bond -со2н -0- 1 -0-ip,
1 0 0 Bond -СОзН -о- 1 ——t8u
1 0 1 Bond. -СОзН -о- 1 —OMe
1 0 2 Bond — СОзН -о- 1 .....Q нгг
1 0 3 Bond -СОзН -о- 1 HN^
1 0 4 Bond -СОзН -о- 1 Oh
1 0 5 Bond -СОзН -0- 1 ~O,h
1 0 6 Bond -COsH -о- 1 .....fl Vn^nh
1 0 7 Bond -CO2H -0- 1
1 0 8 Bond -CO2H -о- 1 .....ο
1 0 9 Bond -CO2H -о- 1 ΝΗ
1 1 0 Bond -CO2H -0- 1 .....θ Ρ=ΝΗ
1 1 1 Bond -СОзН -о- 1 -ο ^=ΝΗ
1 1 2 Bond -CO2H -о- 1 ~Ο
1 1 3 Bond -CO2H -о- 1 \l-Me
1 1 4 Bond -CO2H -.0- 1 —<22N ipr
1 1 5 Bond -CO2H -о- 1
1 1 6 Bond -СОзН -о- 1 —{^N^COjH
1 1 7 Bond -СОзН -о- 1 _^ν--ΝΗ2
1 1 8 Bond -СО2Н -о- 1 '—' νη2
1 1 9 • Bond -СО2Н -о- 1 /—\ ΝΗ -Ολ
1 2 0 Bond -СОзН -о- 1 _ζ—\ _^ΙΗ
1 2 1 Bond -СОзН -о- 1 /—,ΝΗ -<Ηοη
1 2 2 Bond '-СО2Н -о- 1 /—4 /ΝΗ
1 2 3 Bond 0 ч Ме -NH- 1 43νη
1 2 4 Bond 0 Ч' Ме -NH- 1 —\j—iPr
1 2 5 Bond 0 -ч Ме -NH- 1
12 6 Bond 0 Ме -NH- 1 р —\ Ν \
1 2 7 Bond •4° Me -NH- 1 /—a 0 —( N-V
12 8 Bond -/ Me -NH- 1 -<X '—' nh2
12 9 Bond 4° Me -NH- 1 /—\ NH —\ ΝΆ
1 3 0 Bond 0 Me -NH- 1 ~CD CD
1 3 1 Bond 0 Me -NH- 1 '—z '—OH
1 3 2 Bond 0 H Me -0- 1 42nh
13 3. Bond 0 -2/ Me -o- 1 —(2CN ipr
13 4 Bond 0 —Z' Me -0- ' 1 -c^-oh
1 3 5 Bond 0 ____// Me -o- 1 CH
1 3 6 Bond 0 ____// Me -0- 1 OC
1 3 7 Bond 0 Me -o- 1 O '—' nh2
13 8 Bond 0 ____// Me -0- 1 CH
1 3 9 Bond 0 Me -o- 1 ~CD ~CD
14 0 Bond o \h2 -o- 1 /—' /nh '—' Coh
1 4 1 Bond Чн2 -NH- 1 -Cnh
1 4 2 Bond M . KH2 -NH- 1 —iPr
1 4 3 Bond 0 nh2 -NH- 1
14 4 Bond 0 _____// nh2 -NH- 1 ЧИ
1 4 5 Bond 0 nh2 -NH- 1 -См
14 6 Bond 0 _____// NH2 -NH- 1 oc '—' NH,
1 4 7 Bond 0 — NH2 -NH- 1 /—\ NH -Qn
1 4 8 Bond nh2 -NH- 1 /—\ NH —< N-C
1 4 9 Bond -Z° nh2 -NH- 1 /—4 ,NH '—' '^-OH
15 0 Bond 0 — nh2 -0- 1 ~Cnh
1 5 1 Bond -/ nh2 -o- 1 —<QA-iPr
1 5 2 Bond 0 — nh2 -o- 1 ^3n^oh
1 5 3 Bond -/ nh2 -o- 1 /—ч o —6 Ν-Ύ
1 5 4 Bond 0 — nh2 -0- 1
1 5 5 Bond 0 — nh2 -0- 1 '—/ nh2
1 5 6 Bond 0 nh2 -o- 1
1 5 7 Bond 0 — nh2 -o- 1 ~CD
1 5 8 Bond 0 nh2 -o- 1 r~\ NH —( N-< '—z z0H
1 5 9 Bond 0 — NMe2 -o- 1 /—\ NH <Hoh
1 6 0 Bond N CO2H H -NH- 1 ~Cnh
1 6 1 Bond —7° N^CO,H H -NH- 1 —ζ^Ν-iPr
1 6 2' Bond o n^co2h η . -NH- 1 Z2n^oh
1 6 3 Bond o — N CO2H H -NH- 1 -<Dn4°
1 6 4 Bond 0 —{ N CO2H H -NH- 1
1 6 5 Bond —? nOo2h H -NH- 1 /—\ NH '—' nh2
1 6 6 Bond -/ n^co2h H -NH- 1 /—\ NH 0
1 6 7 Bond o N^CO2H H -NH- 1 r~X NH O
1 6 8 Bond N^CChH H -NH- 1 /—\ NH -CN<OH
1 6 9 Bond -/ NMe2 -0- 1 Onh
1 7 0 Bond 0 — NMe2 -0- 1 —<^N-iPr
1 7 1 Bond -/ ΝΌθ2Η H -0- 1
1 7 2 Bond 0 — NMe2 -0- 1
1 7 3 Bond 0 — NMe2 -0- 1
1 7 4 Bond N CO2H H -0- 1 O+NH '—/ nh2
1 7 5 Bond O —V hPcOjK H -0- 1 /—4 NH
1 7 6 Bond o —// Νθθ2Η H -0- 1 /—\ NH Ot
1 7 7 Bond 0 _// N^COjH H -0- 1 /—,NH <Hoh
1 7 8 Bond -CO2H -0- 0 Onh
1 7 9 Bond — CO2H -0- 0 —ζ^Ν-iPr
1 8 0 Bond -CO2H -0- 0 -0^OH
1 8 1 Bond -CO2H -0- 0 04
1 8 2 Bond -CO2H -0- 0
1 8 3 Bond -CO2H -0- 0 /—\ NH '—/ NH2
1 8 4 Bond -COzH -о- 0 у—ч ΝΗ \ N X
1 8 5 Bond -CO2H -о- 0 NH
1 8 6 Bond -CO2H -о- 0 /—\ NH —< Ν-Ϋ ^-7 он .
1 8 7 Bond -CO2H -N— 1 Ме 1 О
1 8 8 Bond -CO2H -N— 1 Ме 1 —\~Ме
1 8 9 Bond -CO2H 1 Ме 1 —iPr
1 9 0 Bond -CO2H —N— 1 Ме 1
1 9 1 Bond -CO2H 1 Ме 1 —-'''СОгН
1 9 2 Bond -CO2H ΐ Ме 1 —θΙ^-ΝΗ!
1 9 3 Bond -сснн —N— 1 Ме 1 /—\ NH -См '—7 nh2
1 9 4 Bond -CO2H ι Ме 1 /—4 ,NH
1 9 5 Bond -со2н —N— 1 Ме 1 /—\ NH
1 9 6 Bond -СО2Н Ϊ Ме 1 чзт '—7 ^-OH
1 9 7 Bond -СО2Н —N— 1 Ме 1 /—4 ZNH ^-7
1 9 8 Bond -СО2Н — N— $ НО 1 42nh
19 9 Bond -СО2Н — N— S но 1 —\l~Me
2 0 0 Bond -СО2Н --N-- $ но 1 -ζΛ-ίΡί
2 0 1 Bond -СО2Н — N— $ но 1
2 0 2 Bond -СОзН s HO 1 —<Q2n^c°2h
2 0 3 Bond -CO2H --N-- 5 1
2 0 4 Bond -CO2H 5“ 1 7—\ NH A nh2
2 0 5 Bond -CO2H 5’ 1 /—' ,NH AH
2 0 6 Bond -CO2H s HO 1
2 0 7 Bond -CO2H --N-- $ HO 1
2 0 8 Bond -CO2H — N- $ HO 1 Α?Ά>Η
2 0 9 Bond . -CO2H --N-- ^CO2H 1 Anh
2 1 0 Bond -CO2H --N-- ^CO2H 1 —^N-Me
2 1 1 Bond -CO2H --N-- A 0^ Me 1 —\l—iPr
2 1 2 Bond -CO2H 1 An^oh
2 1 3 Bond -CO2H --N-- 1 —[Vco2h
2 1 4 Bond -CO2H —N— 1
2 1 5 Bond -CO2H — N— 1 <H '—' nh2
2 1 6 Bond -СО2Н --N-- 0^X3 1 /—\ NH
2 17 Bond -СО2Н --N-- 1 O=S=O 1 Ме 1 /—\ NH
2 1 8 Bond - СОгН ΐ o=s=o 1 Me 1 /—4 ,NH CH-OH
2 19 Bond -СО2Н 1 o=s=o I Me 1 1 /—\ χΝΗ \' '^OH
2 2 0 -CH2CH2· -СОгН -NH- 1 -o
2 2 1 -CH2CH2- -СО2Н -NH- 1 -0
2 2 2 -CH2CH2- -СОгН -NH- 1 —<^2>-CO2H
2 2 3 -СНзСНз- -СО2Н -NH- 1 —y—Me
2 2 4 -СНзСНз- -СОзН -NH- 1 0
2 2 5 -СНзСНз- -СОгН -NH- 1 —( У-tBu
2 2 6 -СНзСНг- -СО2Н -NH- 1 —OMe
2 2 7 -СН2СН2- -СОгН -NH- 1 .....Q
2 2 8 -СН2СН2- -СО2Н -NH- 1 HN^
2 2 9 -СН2СН2- -СО2Н -NH- 1 *OlH
2 3 0 -СН2СН2- -0О2Н i -NH- 1 ~Ώη
2 3 1 -СН2СН2- -СО2Н -NH- 1 .....0 Vn^NH
2 3 2 -СН2СН2- -СО2Н -NH- 1 ~Ώ^ΝΗ
2 3 3 -СН2СН2- -СО2Н -NH- 1 .....0 '-NH
2 3 4 -СН2СН2- -СОзН -NH- 1 '-NH j
2 3 5 -СНзСНз- -CO2H -NH- 1 .....0 '-N ^>=NH
2 3 6 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 -0 '—N ^NH
2 3 7 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 -0NH
2 3 8 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 —\j~Me
2 3 9 -СН2СН2- -CO2H -NH- .1 —\l—iPr
2 4 0 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1
2 4 1 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 —Q-co2h
2 4 2 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 ' O''''“ “2
2 4 3 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 -0Ν-Γ '—' nh2
2 4 4 -СН2СН2· -CO2H -NH- 1
2 4 5 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1 f—\ NH
2 4 6 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1
2 4 7 -СН2СН2- -CO2H -NH- 1
2 4 8 Bond -CO2H -NH- 2 -N^NH
2 4 9 Bond 0 nh2 -NH- 2 -N^NH
2 5 0 Bond -CO2H -NH- 2 -Ν^Ν-λ \-J VOH
2 5 1 Bond 0 nh2 -NH- 2 -N N-\ / VOH
2 5 2 Bond -CO2H -NH- 2 -Ν^Λη '—> CO2H
2 5 3 Bond 0 — nh2 -NH- 2 -Ν^Ν-χ СОзН
2 5 4 Bond -CO2H -NH- 2 r~\ NH -N^N^
2 5 5 -CH2CH2· -CO2H -NH- 2 NH -N__N-\
2 5 6 Bond 0 nh2 -NH- 2 NH -N N-\
2 5 7 Bond — COsH -NH- 2 /—λ NH
2 5 8 Bond -CO2H -NH- 2 r-x NH -N N-X ч-y VOH
2 5 9 -CH2- -CO2H -NH- 1 /—\ NH -CH
2 6 0 -CH2- -CO2H -NH- 1 /—\ NH O-v
2 6 1 -CHs- -C02H -NH- 1 r~\ NH
2 6 2 Bond -C02H -NHCO- 0 0
2 6 3 Bond -CO2H -NHCO- 0 -0
2 6 4 Bond -CO2H -NHCO- 0 -θ“°°2Η
2 6 5 Bond -CO2H -NHCO· 0 ·—^ Me
2 6 6 Bond -CO2H -NHCO- 0 -CH'
2 6 7 Bond -CO2H -NHCO- 0 —tBu
2 6 8 Bond -CO2H -NHCO- 0 —OMe
2 6 9 Bond. -CO2H -NHCO- 0 .....a ньИ
2 7 0 Bond -CO2H -NHCO- 0
2 7 1 Bond -CO2H -NHCO- 0 -Cnh
2 7 2 Bond -CO2H -NHCO- 0 —\)-Me
2 7 3 Bond -CO2H -NHCO- 0 —ζ^Ν-iPr
2 7 4 Bond -CO2H -NHCO- 0 -C^OH
2 7 5 Bond -CO2H -NHCO- . 0 —
2 7 6 Bond -CO2H -NHCO- 0
2 7 7 Bond -CO2H -NHCO- 0 '—' nh2
2 7 8 Bond -CO2H -NHCO- 0 /—4 /NH <H
2 7 9 Bond -СОзН -NHCO- 0 /—Λ NH
2 8 0 Bond -CO2H -NHCO- 0 /—\ NH
2 8 1 Bond -СОзН -NHCO- 0 /—4 NH
2 8 2 Bond -СОзН -NHCO- 1 Г O
2 8 3 Bond -сош -NHCO- 1 —O-co2H
2 8 4 Bond -сош -NHCO- 1 —Me
Table 2
Production Example Structure Structural data
4 CO2Me Ή-NMR (270MHz,CDCb)S 2.1 (br s, 1H), 3.96 ( s, 3H), 4.84 ( d, 2H, J=3.7Hz), 7.5-8.2 (m, 7H).
5 CO,Me Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 0.9-1.2 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.9-2.2 (m, 4 H), 3.36 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 7.5-8.2 (m, 7 H).
6 .Χγγ-η γ^ Boc k^COjEt Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.0-1.3 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.03 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.36 (d, 2H, J—6.3 Hz), 4.0-4.2 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 7.1-7.9 (m, 7H).
7 γγ Χ^ίΆ'*' CO,Me Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.46 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 4H), 3.0-3:2 (m, 2 Η), 3.5-3.7 (m, 1 Η), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.66 (s, 2H), 7.5-8.2 (m, 7 H).
8 ΝεΟρ^οΊρ CO2Me Boc Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.44 (s, 9 H), 1.1-2.0 (m, 5 H), 2.6-3.0 (m, 2 H), 3.40 (d, 2 H, J=6.3 Hz), 3.8-4.1 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 7.5-8.2 (m, 7 H).
9 <AD γ^ Boc CO^Me Ή-NMR (270MHz,CDCh)5 1.0-1.3 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.71 (t, 2H, J= 12.2 Hz), 3.38 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.97 (s, ЗН), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.5-7.9 (m, 4H), 7.90 (s, Ш), 8.03 (s, 1H), 8.16 (s. 1H).
10 <^Νγ COjMe * Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 1.04 (d, 6H, J= 6.6Hz), 1.6-1.9 (m, 4H), 2.13 (dt, 2H, J= 11.6, 2.3Hz), 2.70 (quint., 1H, J= 6.6Hz), 2.90 (d, 2H, J= 11.6Hz), 3.38 (d, 2H, J= 6.6Hz), 3.96 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). 8.15 (s. 1H).
11 COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 3.97 ( s, 3H), 4.58(s, 2H), 7.5-7.9 ( m, 5H), 8.1-8.2(m, 2H).
12 CO2Me MS 265[M-H]
13 Vк COjMe !H-NMR (270MHz,CDCh)5 1.0-1.3(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.6-2.8(m, 4H), 3.95(s, 3H), 4.04.2(br S, 4H), 7.5-7.7(m, 2H), 7.9-8.0(m, 2H), 8.09(s, 2H), 8.20(5. 1H).
14 NC'^OfV,XNZYK φ н Ъ CO2Me Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 0.8-1.0( m, 2H), 1.0-1.3(m, 3H), 1.4-1.8(m, 6H), 2.49(d, J=6.6Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.96(s, 3H), 7.57(dd, J=7.8,7.8Hz. 1H), 7.65(d, •J=7.8Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, J=7.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H). 8.03(s. 1H), 8.12(s, 1H).
15 COjMe MS 478 [M-H]
16 iTA Π Bcc COjMe MS 464 [M-H]
17 jAA j? -Boc O CO^Me MS 464[M-H]
18 ncO^sAq COjMe MS 391 [M-H]
19 <x ° COjMe 1 MS 433 [M-H]
20 iTA ° ψ H w COjMe MS 407 [M-H]
21 JX^A-O [II h COjMe MS 391 [M-H]
22 |Ι Ί н СОгМе MS 405[M+H]
23 COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCl3)S 1.0-1.9 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 2.22 (s, ЗН), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J= 12.0Hz), 3.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.64 & 4.72 (s, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 7.6Hz), 8.01 (s, 1H), 8.12 is, 1H).
24 U < LX η Boc COjMe % Ή-NMR (270МНг,СОС1з)5 0.9-1.1 (m, 5H), 1.2-1.8 (m, 17H), 2.26 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.42 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.67 (brt, 2H, J=11.3Hz), 3.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 1H), 7.5-8.2 (m, 7H).
25 NcXyANA^! V 4 COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 0.8-1.1( m, 5H), l.l-1.7(m, 15H), 1.43(s, 9H), 1.76(d, J=13.8Hz, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 2.40(t, J=7.3Hz, 2H), 2.67(t, J=12Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.9-4. l(m, 2H), 7.57(dd, J=7.8,7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.84(d, -J=7.9Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.1 l(s, 1H). ·
26 V A» COjMe θ'δί^^Α Z \ Ή-NMR (270MHz,СОС1з)3 0.02 (s, 6H), 0.84 (m, 9H), 0.8-1.1 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 4H), 2.32 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.5-2.7 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.94 is, ЗН), 4.0-4.1 (brs. 1НУ 7.5-8.2 (m, 7H).
27 ^хА/ч/4 N AH IJ ( XL \ Boc CO^e J~°)\ Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 0.9-l.l(m,2H), 1.5-1.7 (m,lH), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (s, 1H). 8.00 (s, 1H). 8.11 (s, 1H).
28 ΝΟ'Αγγ^Ν ζ^γζ^ M 0A A%oc COjMe Ή-NMR (270MHz,CDC13)5 1.0-2.0 (m, 5H), 1.45 & 1.46 (s, 9H), 2.15 & 2.21 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.23.3 (m, 2H), 3.96 & 3.97 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.64 & 4.72 (s. 2H), 7.4-8.0 (m. 6H), 8.1-8.2 (m. 1H).
29 NcXXpAN-ηρ θΧ —N'Boc COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCh)6 0.93&1.00 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.0-2.0 (m, 17 Η), 2.32&2.37 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.18&3.21 (s, 2H), 3.95&3.97 (s, 3H), 4.0-4.3 (brs, 1H). 4.68&4.73 is, 2H). 7.4-8.3 (m. 7H).
30 VoAU.to COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 0.86(brs, 3H), 1.0-1.7(m, 16H), 1.54(d, J=3.9Hz, 9H), 2.35(dt, J=7.5, 20.5Hz, 2H), 2.5-2.8(m, 2H), 3.19(d, J=7.6Hz, 1H), 3.96(d, J=3.7Hz, 3H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.7(d, J=12Hz, 2H), 7.4-7.7(m. 3H). 7.8-7.9(m. 3H), 8.15(d, J=llHz, 1H).
31 ILxJ O=S=O L.N.e yy | Boc CC>2Me Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.0-1.8 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 2.53 (t, 2H, J= 13.0Hz), 2.88 (s, 3H), 3.0- 3.2 (m, 2H), 3.9-4.2 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.60 (t, 1H, J= 7.8Hz), 7.69 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). 8.20 (s, 1H).
32 O=S=O L,N.e ι Boc CO,Me 4— Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 0.8-0.9( m, 3H), 0.9-1.2(m, 2H), 1.2-1.7(m, 15H), 1.42(s, 9H), 2.50(t, J=13Hz, 2H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.9-4.2(m, 2H), 4.51(s, 2HL 7.61(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.70(d, •J=7.7Hz. IH), 7.8-7.9(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.19(s, 1H).
33 O^CF^-^’Boc CCbMe MS 560[M+H]
34 .Boc И NC N COjMe Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.45 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.66 (t, 2Ή, J= 5.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.66 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.5-8.2 (m, 7H).
35 COjMe 0 Ή-NMR (270MHz,CDCb)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.56 (td, 1H, J= 12.8, 2.9 Hz), 3.06 (td, 1H, -J= 13.2/2.0 Hz), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H, J= 13.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.5-4.8 (m,lH), 7.58 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.6-7.8 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s. 1H). 8.17 (s, 1H).
36 ncaX^n V оСР--ох COjMe / Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 1.2-1.4(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.6-1.8(m, 3H), 2.17(d, J=llHz, 2H), 2.96(d,J=9Hz, 2H), 3.1 l(s, 2H), 3.38(d, J=6.3Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 4.60(s, 2H), 7.5-7.9(m, 5H), 8.03(s,.lH), 8.15(s, 1H).
37 o^'cpS-zN'^*'oh СО,Ме MS 504[M+H]
38 lP X—N'Boc CO2H Ή-NMR (270MHz,CDCh)6 1.0~1.3(m, 2H), 1.46(s. 9H), 1.7~2.0(m, 3H), 2.56(td, 1H, J=12.8, 2.9Hz), 3.05(td, 1H, J=13.2, 2.0Hz), 3.2~3.5(m, 2H), 3.83(brd, 1H, J=13.5Hz), 4.65(s, 2H), 4.6~4.8(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.8Hz), 7.6~7.8(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(d, 1H, •J=7.9Hz), 7.90(s, 1H). 8.03(s, 1H), 8.16(s, 1H).
39 33 <,N._ γ^ Boc 1 Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 1.0~1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.56(td, 1H, J=12.8, 2.9Hz), 3.0(brs, 4H), 3.14(s, 3H), 3.2~3.5(m, 2H), 3.83(brd, 1H, •J=13.5Hz), 4.65(s,2H), 4.6~4.9(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.8Hz), 7.6~7.8(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(d, 1H, •J=7.8Hz),-7.92(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.17(s. 1H).
40 33 V4 γ^ Boc cA Ή-NMR (270MHz,CDCb)5 l.G-1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.7~2.0(m, 3H), 2.09(s, 3H), 2.56(td, 1H, J=12.8, 2.9Hz), 3.06(td, 1H, J=13.2, 2.0Hz), 3.2-3.5(m, 2H), 3.8s(brd, 1H, J=13.5Hz), 4.65(s, 2H), 4.5~4.7(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.9Hz), 7.6-7.8(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=7.9Hz), 7.90(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.16(s, 1H).
- 84 Table 3
Example Structure Structural data
1 NH ky k^-NH CO2Me Salt iH-NMR(DMSO-de)5 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.38 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.69 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55 & 8.85 (brs, 1H),9.19 & 9.52 (s, 2H).
2 nh L J γ N CO2Me H Salt >H-NMR(DMSO-d6)S 1.1-2.3 (m, 5 H), 2.5-2.9 (m, 2 H), 3.1-3.6 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 Η), 7.6-8.3 (m, 7 H), 9.1-9.6 (m, 4 H).
3 NH kjk k_x-C0NH. COjMe Salt iH-NMR(DMSO-d6)5 0.8-2.2 (m, 10H), 3.2-3.4 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.6-6.7 (brs, 1H), 7.1-7.2 (brs, 1H), 7.7-8.3 (m, 7H), 9.0-9.2 (brs, 1H), 9.4-9.5 (brs, 2H).
4 NH γ <ACOjMe CO3Me Salt 1H-NMR(DMSO-ds)6 0.4-2.3 (m, 10H), 3.0-3.4 (brs, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.6-8.4 (m, 7H).
5 NH kj^ k-Yo^ CO2Me Salt H.NMR(DMSO-d6)5 0.8-2.2 (m, 10H), 3.1-3.4 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.6-8.3 (m, 7H).
6 H2N yOyy^0yy NH kk Ynx/ CO2Me ’ Salt *H-NMR(DMSO-d6)5 1.26 (d, 6H, J= 6.9Hz), 1.6-2.0 (m, 5H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8Hz), 7.90 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J= 8.3Hz), 8.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.40 & 9.62 (brs, 3H).
7 NH QZ Z-N./ CO2Et 1 Salt >H-NMR(DMSO-de)0 1.25 (d, 6H, J= 6.9Hz), 1.36 (t, 3H, J= 7.1Hz), 1.6-2.0 (m, 5H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 5H), 4.38 (q, 2H, J= 7.0Hz), 4.65 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.9Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 12.2Hz), 8.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.33 & 9.58 (brs, 3H).
8 ^γίΧγν-γ^ NH %Лу/ C02Me 0 Salt >H-NMR(DMSO-d6)6 0.9-1.3 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.4-2.65 (m, 1H), 3.00 (brt, 1H, J= 11.7 Hz), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.80 (brd; 1H, J= 14.9 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.37 (brd, 1H, J= 4.37 Hz), 4.63 (s, 2H), 7.71 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.98 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.4-10.0 <br. 3H).
9 NH QZ Ол__ COjMe Salt ‘H-NMR(DMSO-d6) δ 1.5-2.0(m, 5H), 2.9-3.7(m, 6H), 3.74(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.64(s, 2H), 7.7· 8.3(m, 7H), 9.14(br s, 2H), 9.51(br s, 2H).
10 zz CNH H2N AJ T I ] NH <Z CO2Me Salt H-NMR(DMSO-ds)6 1.8-2.2 (m, 4H), 2.8-3.3 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (s, 2 H), 7.7-8.3 (m, 7 Η), 8.7-9.0 (brs, 1H), 9.1-9.2 (brs, 2H), 9.5-9.6 (brs, 2H).
11 O O’ HNZZy^0-^N z 1 1 NH2 W CO2Me Salt >H-NMR(DMSO-d6)5 2.6-2.8 (m, 6H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5 -3.8 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.6-8.3 (m, 7H), 9.06 & 9.48 (brs, 3H).
12 ^υΟγ^-γ-χ NH ly H U CO2Me Salt iH.NMR(DMSO-d6)6 0.8-2.0 (m, 11 H), 2.82 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.31 (brs, 2H), 7.7-8.5(m, 7H), 9.1-9.6 (m, 3H).
13 Η!ΝΥθΥΥ''''·'ΎΊ NH Ο H k^NF COjMe Salt lH-NMR(DMS0-de+D20)6 1.3-1.5(m,2H), 1.962.0(m, 2H), 2.1(brs, lH),2.7-3.0(m,4H), 3.97(s, 3H), 4.32(s, 2H), 7.76(t, J=7.8Hz, 1H), 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 8.1-8.5(m, 5H).
14 COjMe Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-<te+D2O)6 1.4-1.7(m, 2H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.0-2.3(m, 1H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.2-4.0(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.82(d, J=21Hz, 2H), 7.6-8.3(m, 7H).
15 NH H 4^N^0|. CO?Me Salt ‘H-NMR(270MHz,DMSO-d6+D2O)6 1.4-2.3(m, 5H), 2.7-4.0(m, 10H), 3.91(s, 3H), 4.30(s, 2H), 7.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 8.18.3(m, 3H), 8.37(s, 1H), 8.48(s, 1H).
16 Jl 1 ι 1 NH V C^CF-^^ CO2Me Salt >H-NMR(DMSO-de)6 1.2-1.5(m, 2H), 1.6~1.8(m, 2H), 2. l(br s, 1H), 2.7~3.0(m, 2H), 3.2~3.4(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.85(d, J=20Hz. 2H), 7.7-8.5(m, 7H).
17 Η2Νγ(Χ^^ NH Me Nr 1 CO2M.e Salt >H-NMR(DMSO-d6)6 1.1-1.6 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 3H), 2.4-3.2 (m, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.3-4.7 (m, 3H), 7.8-8.0 (m, 2H), 8.1-8.6 (m, 4H), 9.2 & 9.55 (brs, 3H).
18 NH l/C k x^Nr CO2Me < Salt >H-NMR(DMSO-d6)5 0.83 (t, 3H, J=5.7 Hz), 1.0-1.6 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, Η), 2.3-2.5 (m, 4H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.91 (s, ЗН), 3.9-4.1 (brs, 1H), 7.5-8.5 (m, 7H).
19 ^γΟγγ,,^ NH lL·/ k X^-NH CO2Me X^X. Salt >H-NMR(DMSO-d6)5 0.7-0.8(m, 3H), l.l-2.2(m, 15H), 2.3-2.7(m, 4H), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.5(brs, 2H), 7.7-8.3(m, 7H),9.26(brs, 2H), 9.57(brs, 2H).
20 H2NyOxyy^N^y NH хД 0/\ хД^ CO2Me Salt lH-NMR(DMSO-ds)5 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7-2.2 (m, 3H). 2.05 & 2.13 (s. 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H). 3.91 (s, 3H), 4.66 & 4.75 (s, 2H), 7.4-8.3 (m, 7H), 9.13 (m, 3H).
21 nh < °A C02Me / Salt >H-NMR(DMSO-d6)5 0.84&0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m,5H), 2.31&2.36 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.20&3.25 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.65&4.71 (s, 2H), 7.2-8.2 (m, 7H).
22 H2N .АДх/х^ n -X^x NH Ц/ Ni- CO, Me Д/~х Salt iH-NMR(DMSO-d6)6 0.7-0.85(m, 3H), l.l-2.2(m, 16H), 2.29(t, J=7.6Hz,lH), 2.38(t, J=7.3Hz,lH), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.89(d, J=2.7Hz, 3H), 4.70(di J=25.9Hz, 2H), 7.7-8.3(m, 7H),9.26(brs, 2H), 9.57(brs, 2H).
23 H2N уА^ДуХ^ N NH <y! C = S=O χ^,'Χ CO,Me Salt ;H-NMR(DMSO-d6)5 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.64 (t, 2H, J= 11.5Hz), 3.02 (s, ЗН), 3.0-3.2 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.75 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.90 (d, 1H, J= 7.8Hz), 8.05 (d, 1H, J= 10.5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s. 1H).
24 H2N уА^Ду^-. N /\Xx • NH ДД C = S=O χ^ Ν- εΟ, Me / Salt !H-NMR(DMSO-ds)S 0.7-0.85(m, 3H), l.l-2.2(m, 16H), 2.29(t, J=7.6Hz,lH), 2.38(t, J=7.3Hz,lH), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.93(d, J=2.7Hz, 3H), 4.5-4.70(m, 4H), 7.74(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.90(d, J=7.7Hz, 1H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), S.08(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.26(brs. 2H). 9.57(brs, 2H).
25 Η2ΝγΟγγ-Ν-\^ NH >хД X^NH CO2Me Salt >H-NMR(DMSO-d6)0 1.8-1.9(m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (m,2H), 3.21 (d, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (brs, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.0-8.1 (brs, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.52 (s. 2H).
26 A NH IL·^ I 4/Nh COjMe C0NH* Salt MS 438[M+H]
27 NH k <^,N1- CO2Me OH Salt iH-NMR(DMSO-ds)5 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 3H), 2.30 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.13 (bid, 2H, J=12.4 Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.5-8.4 (m, 7H).
28 ^γνγγνγφ NH k^-Nl- k_~ CO2Et Salt ‘H-NMR(DMSO-d6)5 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 3H), 2.63-2.75 (m; 2H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.25-3.55 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, IH), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.10(s, 1H), 9.2 (brs, 3H).
29 NH 1 k^NH Ionh2 conh2 Salt MS 423 [M+H]
30 NH k^Nt- 1 ,, CO,H CO2Me ‘ Salt MS 439[M+H]
31 NH kk k^Nt- Salt >H-NMR(DMSO-de)6 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.38 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 4.64 (s, 2H), 7.69 (c, 1H, J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.01 (s, IH), 8.07 (d, IH, J= 7.6 Hz), 8.14 (s, IH), 8.27 (s, 1H).
32 Η!Νγ^Μγ'ο'ΎΊ ΝΗ Μ-ΝΙ- СГ Salt »H-NMR(DMS0-d6)S 1.3-1.4(m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 4.62(s, 2H), 7.67 (t. 1H, J= 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.98Hz), 7.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
33 ο ύΑυ κΜ СО2Ме Salt MS 395 [M+H]
34 ΝΗ LJ Η V CO2Me Salt MS 381 [M+H]
35 [fM Ο ,, ΗζΝγΛίΑγ^ΝΛ Й ΝΗ U Η Μ CO^Me Salt MS 381 [M+H]
36 0 ΝΗ ψ н UL CO2Me Salt MS 408 [M+H]
37 гГМ ο Η2Ν Ν См йн ψ η LC СО2Ме 1 Salt MS 450[M+H]
38 <Μ ο ΝΗ Η кС0/ СО2Ме Salt MS 424[M+H]
39 A ? π ΝΗ GJ Η СО2Ме Salt MS 408[M+H]
40 Η^ΧΧ/. JCCCCS 422[M+H] IhXCDXh CC^Me Salt
41 Η N jQ :H-NMR (270MHz,DMSO-d6)0 1.1-1.4 (m, 2H), 2 V^XX/M7 2·1 (m' 3H)’ 2·50 (s’ 3H)' 3-°~3·5 (m<4H)' J^Me s---8-4.0 (m, 1H), 3.91 (s, ЗН), 4.0-4.2 (m, 1H), Salt 4.64 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, •J= 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, •J= 7.-6 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 & 9.20 Hrs, 1H), 9.25 & 9.54 (brs, 2H).
42 -H-NMR (270MHz,DMSO-d6)6 1.3-2.1 (m, 5 H), 2 (s> 3 2.9-3.2 (m, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J=5.6 NH < / T Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.7-4.1 (m, 3 H), 4.65 (s, 2 H), CO,Me ’M7-8.3 (m, 7 Η), 9.1-9.6 (m, 4H). Salt
43 ’’ -H-NMR (270MHz,DMSO-de)61.6-2.2 (m, 4H), ММ МДх h2NxJUxZ^ 77 2 28 (S’ 3H)’ 3-2~3·8 (m' 5Ii)' 3·92 (s' 3H) X XX 0 -4.71 (s, 2H), 7.6-8.4 (m, 7H). CO2Me Salt
44 [fH -H-NMR (270MHz,DMSO-de+D2O)0 1.2-1.5(m, h2n чНА/чт N NH IX ” Ο 2H), 1.8-2.0(m,2H), 2.l(brs,!H), 2.26(3,3H), Χ^θ X 2.9-3.2(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.9-4. l(m, 2H), Salt 4.35(s, 2H), 7.8~8.2(m, 6H), 8.43(s, 1H).
45 hn XX i:H-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2O)5 1.1-1.5(m, 2 2H)' 1-9~L7(m’ 2H)1 2-26(s> 3H)* 21~2-3(m, 2H>· XX СГЗ nh'3.0~3.5(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.9-4.l(m, 2H), Salt |4.8-5.0(т, 2H), 7.7-8. l(m, 5H), 8.13(s, 1H), S.3(m. 1H).
46 NH llO 1 СОгМе NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)5 1.1-1.4 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.0-4.3 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 7.7-8.8 (m, 7H), 9.47 & 9.70 (brs, 3H).
47 H2N^^ApyNyy NH 4x4 k ON''/ COjMe % NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 0.83 (t, 3H, J=5.7 Hz), 1.0-1.6 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, H), 2.24 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 4H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.91 (s, ЗН), 3.9-4.1 (brs, 1H), 7.5-8.5 (m, 7H).
48 NH IpJ k COjMe NH > Salt Ή-NMR (270MHz,DMS0-de)0 0.7-0.8(m, 3H), l.l-2.2(m, 15H), 2.24(s, 3H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.6-3.4(m, 4H), 3.7-4.2(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.45(brs, 2H), 7.8-8.3(m, 7H), 9.3(brs, 2H), 9.6(brs, 2H).
49 Н2«ДХу.м/ух nh ly) 0A OO COjMe NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)5 1.1-1.5 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.09 & 2.14 (s, ЗН), 2.0-2.3 (m, 1H), 2.21 & 2.29 (s, 3H), 3.0-4.3 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.67 & 4.77 (s, 2H), 7.7-8.4 (m, 7H), 9.41 (brs. 3H).
50 ^yUpP'P'' NH OJ <Л</ COjMe l\ NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 0.84&0.92 (t, 3H; -J=7.3 Hz), 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m,5H), 2.23&2.24 (s, ЗН), 2.31&2.36 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.20&3.25 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.91 (s, ЗН), 4.65&4.71 (s, 2H), 7.2-8.2 (m, 7H).
51 ^PPpppN NH yJ O=S=O COjMe NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.8-3.5 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.54'(s, 2H), 7.75 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.91 (d, 1H, J= 8.1Hz), 8.03 (d, 1H, J= 7.8Hz), 8.Ό8 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.4 (m. 3H).
52 ΝΗ / 4^·Νχ/ 1 ССНМе Π CO2Me ΝΗ Salt H-NMR (270MHz,DMSO-ds)6 1.1-1.3 (m, 2H), 1.8-1.9(m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.9-4.0 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.76 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9-8.1 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.44 (s. 2H).
53 Η,Ν. 1 χΧ /s. Υ iij N ]7) ΝΗ kX k k^N^ CO2Me OH NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)S 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.13 (brd, 2H, J=12.4 Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.5-8.4 (m, 7H).
54 .«γΟγγο^ NH kX k^N^/- k^COjEt NH Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)5 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.17-1.45 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.89~3.00(m, 2H), 3.00-3.35 (m, 2H), 3.95-4.0 (m, 1H), 4.1 (q, J=7.0 Hz,2H), 4.55 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.65-7.73(m, 1H), 7.78-7.85 *(m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.14 (S, 1H), 9.2 (br· s, 1H), 9.55 (br s, 1H).
55 H?N χΑρΎΊ NH kX X/N^/ Y NH (D^- Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds+D2O)5 1.1-1.4 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (s, 3H),3.0-3.5 (m,4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H. J= 7.6 Hz), 8.16 (s. 1H). 8.28 (s, 1H).
56 ’γθγνθΎΟ NH кзН \χΝγ^ <k / NH O^N 1 Salt Ή-NMR (270MHz,DMSO-de+D2O)5 1.1-1.4 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),3.01(s, ЗН), 3.0-3.5 (m,4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J- 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
57 h2n. NH MS 436[M+H]
NH 0(¾ Me Salt
58 NH 1' Ή-NMR (270MHz,DMS0-d6+D’0)6 1.52 (t, 3H,
h2n i J=7.6Hz), 1.6-1.8 (brs, 2H), 1.9-2.1 (brs, 2H),
NH o 2.61 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.92 (s,
COjMe 3H), 4.72 (s, 2H), 7.6-8.3 (m, 7H).
Salt
59 h2n. ί MS 480[M+H]
NH t 1 X Χ-^-Νχ^Χ.
CO2Me 1 i OH NH
Salt
60 h3n. / MS 438[M+H]
NH H
СОуЛе Nr.
Salt
61 h2n j Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.2-1.6 (m, 2H),
NH I J °U 1.9-2.2 (m, 3H), 2.31 (s, ЗН), 3.0-3.4 (m, 2H),
C02H N- 3.47 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.65 (s,
Hydrochloride 2H), 7.6-7.8 (m, ЗН), 8.0-8.1 (m, 2H), 8.10 (s,
1H). 8.24 (s. 1H).
62 1 1 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.3-1.5 (m, 2H),
h2n < A
NH Y 0 L·- 1.7-2.0 (m, 3H), 2.85 (t, 2H, J= 11.5 Hz), 3.2-3.4
CO2H (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.06 (d, 1H,
Hydrochloride •J= 7.9 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.45 (brs,
3H).
63 HjN. ί Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2O)5 1.4-1.6(m,
Π NH { T 2H), 1.83(br d, J=12Hz, 3H), 2.86(t, J=12Hz, 2H),
CCHH 3.3-3.5(m, 6H), 4.59(s, 2H), 7.6-8.l(m, 6H),
8.21( s. 1H).
64 H2N^ NH 0 Hydi X~Nl· γγ-οΧ CO2H -ochloride Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)5 1.8-2.2 (m, 4H), 2.9-3.3 (m, 4 Η), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.4-7.5 (brs, 1H), 7.6-8.5 (m, 7 H), 8.8-9.0 (brs, 1H), 9.1-9.3 (brs, 2H), 9.6-9.7 (brs, 2H).
65 H2N-X Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 1.18 (d, 6H, J=
NH III' X</ 6.6Hz), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 3H),
co2h 1 2.6-2.9 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 5H), 4.33 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.73 (t, 1H, J= 7.9Hz), 7.84 (d, 1H,
Hydrochloride J= 7.6Hz), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, 1H,
J= 7.6Hz), 8.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.45 (brs, 3H).
NH
66 H2nX X ,x Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)6 1.6-1.8 (m, brs, 2H),-1.9-2.1 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.2-3.5 (m,
NH 2H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.6-8.4 (m,
CO2H 7H).
Hydrochloride
67 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.16 (t, 3H, J=7.6
H.M J! X . . rr Hz), 2.53 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.2-4.0 (m, 5 H), 4.69
X u (s, 2H), 7.6-8.3 (m,7H).
CO2H
Hydrochloride
68 -X 1 1 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de+D2O)5 1.3-1.5(m,
H2N^J XX γΧΧΧ^ H 1 2H), 1.96(d, J=14Hz, 2H), 2.1 l(br s, 1H), 2.7-
NH 3.0(m, 4H), 4.30(s, 2H), 7.74(t, J=7.7Hz, 1H),
CO,H
Hydrochloride 7.87(d, -J=7.7Hz, 1H), 8.l-8.5(m, 5H).
69 1 1 MS 424 [M-H]
H2N^/ NH XX
cr νΧο,η H
Salt
70 HjN ί NH Hyd COjH rochloride Y NH Ή-NMR (270MHz,DMSO-dff+-D2O)6 1.2-1.5(m, 2H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.1~2.3(m, 1H), 2.9-3.4(m, 4H), 4.02( dd, J=13.5, 53 Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 7.7-8.0(m, 2H), 8.1-8.3( m, 3H), 8.41(s, 1H), 8.47(s, 1H).
71 H2N ίί NH COXi v MS 465 [M+H]
СгХ^ССнН H NH
Salt
72 Н/< Ή-NMR (270MHz,DMSO- de+D2O)6 1.4-2.3(m,
MH J JUl 5H), 2.9-3.9(m, 10H), 4.33(s, 2H), 7.80(t,
CO,H •J=7.6Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6Hz, 1H), 8.1-8.3(m,
Hydrochloride 4H), 8.41(s,-lH).
73 H2N c Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)0 0.8-2.0 (m, 11 H),
NH Xp'O 2.81 (d, 2H, J=5.9 Hz), 4.29 (s, 2H), 7.7-8.5(m, 7H), 9.1-9.7 (m, 3H).
CO2H
Hydrochloride
74 h2n. J ''Ч, Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 1.1-1.4 (m, 2H),
NH Y NH 1.8-2.3 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 3.0-4.3 (m, 8H),
CO2H 7.7-8.6 (m, 7H), 9.16 & 9.51 (brs, 3H).
Hydrochloride
75 h2n. £ Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)S 0.83 (t, 3H, J=5.7
NH ч/ Hz), 1.0-1.6 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, H), 2.24 (s, 3H),
COjH II NH 2.3-2.5 (m, 4H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.68 (s, 2H),
Hydrochloride 3.9-4.1 (brs, 1H), 7.5-8.5 (m, 7H).
76 h2n j Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 0.85(brs, 3H),
NH 9^03 CO2H L Y NH 1.0-2.0 (m, 15H), 2.23(s, 3H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.7-3.3(m, 4H), 3.8-4.2(m, 2H). 4.67(brs, 2H), 7.74(dd, 7.9,7.9Hz, 1H), 7.88(d, 7.8Hz, 1H), 7.9-
Hydrochloride 8.3(m, 3H), 8.46(brs, 1H), 8.56(brs, 1H).
77 h2n ί NH Hyd ΓΤ3Ύ Y <Y CO2H rochloride -ν ΝΗ Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)S 1.1-1.5 (m, 2Η), 1.7-1.9 (m, 2Н), 2.0-2.3 (m, 1H), 2.08 & 2.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.0-4.3 (m, 6H), 4.66 & 4.73 (s, 2H), 7.7-8.5 (m, 7H), 9.28 (brs, 3H).
78 h2n f YY4 N Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 0.92&0.97 (t, 3H,
Π NH Μ οΑ < V ΝΗ J=7.3 Hz), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.5-2.0 (m,4H),
Τ ° Ί СО2Н 2.0-2.2 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.0
Hydrochloride -3.5 (m, 4H), 4.00 (brs, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.0-8.3
(m, 7H).
79 HjN J Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.1-1.3 (m, 2H),
ΥΥγ^Ν^^Υ*
NH 1 ι ι CN o=s=o < -V ΝΗ 1.7-2.0 (m, 3H), 2.21 (s, ЗН), 2.8-3.5 (m, 6H),
ι ι CO2H 3.00 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 8.22 (s, 1H),
Hydrochloride 8.46 (s, 1H), 9.21 (m, 3H).
80 HjN J Ή-NMR (270MHz,DMSO-do)0 1.1-1.3 (m, 2H),
Υ4γ~'4Ν/4γ
NH ι ϊ / Τ Τ С02Н СО2Н 2 -V ΝΗ 1.8-1.9(m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.5-2.9 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.38 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (brs, 2H), 8.32
Hydrochloride (brs, 2H), 8.67 (brs, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.39 (s,
1H). 9.58 (s, 2H).
81 H2N, J Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 1.0-1.3 (m, 2H),
NH ΓΠΎ -Υ ΝΗ 1.5-2.0 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.30 (d, 2H,
ΥΥ 4 \ со2н ΟΗ J=6.5Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.13 (brd, 2H. J=12.4 Hz), 3.50 (t, 2H, 4=5.9 Hz), 3.73 (s, 2H), 7.5-8.4
Hydrochloride (m, 7H).
82 f Y Ή-NMR (270MHz,DMSO-ds)5 1,.21-1.43 (m,
NH XjZ\ 'V ΝΗ 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.25
Ч-С°2Н (S, 3H), 2.45-2.55 (m, 5H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.5 (br s, 6H), 4.0 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.25 (s,
Hydrochloride 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (s, 1H) 7.60-7.78 (m, 2H),
7.92 (m. 2H), 8.3 (s. 1H).
- 98 Table 4
Fxa inhibition activity ICa (ДМ) Thrombin inhibition activity APTT CT 2 (дМ) AC h E inhibition activity ic5o (дМ) Mouse BA (%)
ICS0 (дМ)
Compound of Example 61 0.063 > 1000 0.76 49 10
Compound of Example 70 0. 19 > 1000 2. 0 140 11
Compound of Example 72 1. 2 > 1000 11 >250 13
Compound of Example 7 3 1.7 > 1000 13 >250 ND
Compound of Example 74 0. 59 > 1000 5.4 150 13
Compound of Example 81 0.21 820 2. 8 130 7
Compound of Example 82 0. 13 > 1000 1.9 170 11
Compound of Example 83 0. 16 > 1000 1. 9 760 12

Claims (10)

1. Бифениламидиново производно с обща формула (1):
R1 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, CV8 алкилова група или алкокси група;
L означава директна връзка или Смалкиленова група;
R2 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С14 алкокси група; карбоксилна група, алкоксикарбонилна, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група; в която азотен атом, участващ в карбамоилната група, може да е заместен с моно- или ди-С^ алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; алкилкарбонилна група; алкилсулфенилова, С1^алкилсулфинилова; алкилсулфонилова; моно- или ди-С^ алкиламино; моно- или ди-С^ алкиламиносулфонил; сулфо; фосфоно; бис(хидроксикарбонил)метил; бис(алкоксикарбонил)метил или 5 тетразолилова група;
R3 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, алкилова, алкокси, карбоксилна или алкоксикарбонилна група;
X означава някоя от групите:
100
-0-, -S-, -SO-, -SOy, -NH-CO-NH-, -N(R*)-, -CO-NfR5)-, -NfR^-CO-, -NfR^-SO?-, SOa-NfR5)-,
В които
R4 означава водороден атом, CV1O алкилова, Cno алкилкарбонилна, Сно алкилсулфонилна, циклоалкилкилова или арилова група;
R5 означава водороден атом, СЬ10 алкилова, циклоалкилкилова или арилова група;
при което алкилова група при R4 и R5 може да е заместена с арилна група, с хидроксилна, амино, флуор, хлор, бром, С14 алкокси, карбоксилна или С14 алкоксикарбонилна група, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група или 5-тетразолилова група;
Y означава С4^ циклоалкилова група, в която една метиленова група в циклоалкила може да е заменена с карбонилна група или да е заместена с флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, алкилова, Ci^алкокси група, карбамоилна група, алкоксикарбонилна, карбоксилна, аминоалкилова, моно- или ди-алкиламино група или монокли диалкиламиноалкилова група; или следните 5 - 8 членен пръстен с формулите 1-1 или I-2:
като във формулите 1-1 и I-2:
във всяка циклична система метиленовата група може да бъде заменена с карбонилна група и пръстенът може да има ненаситени връзки,
R® означава водороден атом, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, нитро група, С1ЧЗ алкилова или Ον8 алкокси група;
101
W означава C - H или азотен атом, при условие, че W не е азотен * атом,когато пръстеньте 5 членен,
Ζ означава водород, Сно алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна група ,с изключение когато Ζ е Cj алкил, амино, СЦ-е алкокси група,с изключение когато Z е Ct алкил, карбоксил, С^^алкоксикарбонил арилоксикарбонил или аралкоксикарбонилна група; алкилкарбонилна; арилкарбонилна; аралкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула I - 3:
Р-з] като във формула I - 3:
R7 означава алкилова група,като тя може да бъде заместена с хидроксилна или алкокси група; аралкилова или арилова група;
m означава цяло число 1 - 3;
η означава цяло число 0 - 3, при условие, че W не е азотен атом, когато η означава 0-1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
2. Бифениламидинова производно съгласно претенция 1, в което във формулата (1)
R1 означава водород, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, С1ц алкилова група или См алкокси група;
L означава директна връзка или СГ4алкиленова група;
R2 означава флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, алкокси група; карбоксилна група, С^-далкоксикарбонилна, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група ? в която азотен атом в карбамоилната група може да е заместен с моноили ди- Cf-θ алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; Cj.8 алкилкарбонилна група; алкилсулфенилова, алкилсулфинилова; алкилсулфонилова, моно- или ди-С^
102 алкиламино; моно- или ди-С^ алкиламиносулфонил; сулфо; фосфоно; бис(хидроксикарбонил)метил; бис(алкоксикарбонил)метил или 5тетразолилова група;;
R3 означава водород,
X означава някоя от групите:
-0-, -S-, -N(R*>-, -CO-NfR5)-, -NfR^-CO-, -NfR^-SO.,- или SO2NfR5)-, в които
R4 означава водороден атом, CV1O алкилова, Сно алкипкарбонилна или С^ю алкилсулфонилна група,
R5 означава водороден атом или СЬ10 алкилова група;
при което алкилова група при R4 и R5 може да е заместена с арилна групи, с хидроксилна, амино, флуор, хлор, бром, алкокси, карбоксилна, С14 алкоксикарбонилна група, арилоксикарбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група или 5-тетразолилова група;
Y означава С4^ циклоалкилова група,в която една метиленова група в С4^ циклоалкила може да е заменена с карбонилна група или да е заместена с флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино, 01Έ алкилова, Ci^алкокси група; карбамоилна група, алкоксикарбонилна, карбоксилна, аминоалкилова, моно- или ди-алкиламино група или моноили ди-алкиламиноалкилова група или следния 5 - 8 членен пръстен с формула 11-1:
[П-1] като във формула 11-1:
в цикличната система метиленовата група може да бъде заменена с карбонилна група,
103
R6 означава водороден атом, флуор, хлор, бром, хидроксилна, амино група, С1_4алкилова или Смалкокси група;
W означава С - Н или азотен атом, при условие, че W не е азотен атом, когато пръстенът е 5 членен,
Z означава водород, СЬ10 алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна грпупа,с изключение когато Z е С, алкил, амино, алкокси група,с изключение когато Ζ е Ct алкил, карбоксил, СД-валкоксикарбонил арилоксикарбонил или аралкоксикарбонилна група; алкилкарбонилна; арилкарбонилна; аралкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула II.2:
като във формула II-2:
R7 означава алкилова група, като тя може да бъде заместена с хидроксилна или Cw алкокси група, аралкилова или арилова група;
m означава цяло число 1 - 3;
η означава цяло число 0 - 3, при условие, че W не е азотен атом когато η означава 0-1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
3. Бифениламидиново производно съгласно претенция 1 или 2, с обща формула (2) в която
104
L означава директна връзка или Смалкиленова група;
R2 означава карбоксилна група, С ί ^алкокси карбонилна, аралкоксикарбонилна, карбамоилна група, в която азотен атом в карбамоилната група може да е заместен с моно- или ди- См алкилова група или може да е азотен атом в аминокиселина; или См алкилкарбонилна група;
X означава -0-, -NfR4)- или -NH-CO-, в които
R4 означава водороден атом, алкилова, Спо алкилкарбонилна или Ομιο алкилсулфонилна група , при което алкиловата група може евентуално да е заместена с хидроксилна, амино, флуор, карбоксилна или алкоксикарбонилна група;
Υ означава циклоалкилова група,в която една метиленова група,образуваща циклоалкила може да е заместена с карбамоилна група, с С1 ^алкокси група или карбоксилна група; или следния 5 - 6 членен пръстен с формула ПИ:
като във формула 111-1:
W означава С - Н или азотен атом, при условие, че W не е азотен атом,когато пръстенът е 5 членен,
Ζ означава водород, См алкилова група, която може да е заместена с хидроксилна група ,с изключение когато Ζ е С( алкил, амино, карбоксил, Смалкоксикарбонил; См алкилкарбонилна; амидино група или следната група с формула ΙΙΙ.2:
[ΙΙΙ-2]
105 като във формула 111-2:
R7 означава См алкилова група,като тя може да бъде заместена с хидроксилна група;
η означава цяло число 0 - 2, при условие, че W не е азотен атом, когато η означава 0 -1;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
4. Бифениламидиново производно съгласно претенция 3,в която формула (2)
X означава -0- или -NfR4)-, в която
R4 означава водороден атом, Сно алкилова, Смо алкилкарбонил или Cj-io алкилсулфонилна група,при което алкиловата група може да е евентуално заместена с хидроксилна, амино, флуор, карбоксилна или Ci-e алкоксикарбонилна група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
5. Бифениламидиново производно съгласно претенция 3, в която формула (2)
X означава -NH-CO-, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
6. Бифениламидиново производно съгласно претенции 3 или 4, в която формула (2)
L означава връзка
R2 означава карбоксилна група или метоксикарбонилна група;
X означава -0- или -NfR4)-, в която
R4 означава водороден атом, метилова или 2-хидроксиетилова група;
Y означава някоя от формулите:
106 η означава 1 или тяхни фармацевтгично приемливи соли.
7. Пролекарство,от което in vivo се получава дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 6.
8. Инхибитор на кръвното коагулиране, включващ най-малко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
9. Профилактично средство при тромбози или емболии, включващо най-малко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
10. Лечебно средство при тромбози или емболии, включващо наймалко едно дифениламидиново производно или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка от претенциите от 1 - 7 и фармацевтично приемлив носител.
BG104447A 1997-11-20 2000-05-17 Бифениламидинови производни BG63536B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31969897 1997-11-20
JP12749898 1998-05-11
PCT/JP1998/005209 WO1999026918A1 (fr) 1997-11-20 1998-11-19 Derives de biphenylamidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104447A BG104447A (bg) 2001-01-31
BG63536B1 true BG63536B1 (bg) 2002-04-30

Family

ID=26463455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104447A BG63536B1 (bg) 1997-11-20 2000-05-17 Бифениламидинови производни

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6706745B1 (bg)
EP (1) EP1043310B1 (bg)
KR (1) KR100581506B1 (bg)
CN (1) CN1150162C (bg)
AT (1) ATE268751T1 (bg)
AU (1) AU744567B2 (bg)
BG (1) BG63536B1 (bg)
BR (1) BR9814983A (bg)
CA (1) CA2310331A1 (bg)
DE (1) DE69824450T2 (bg)
DK (1) DK1043310T3 (bg)
EE (1) EE04564B1 (bg)
ES (1) ES2218866T3 (bg)
HR (1) HRP20000304B1 (bg)
HU (1) HUP0100085A3 (bg)
ID (1) ID24846A (bg)
IL (1) IL136100A (bg)
IS (1) IS5497A (bg)
NO (1) NO20002589L (bg)
NZ (1) NZ504407A (bg)
PL (1) PL340658A1 (bg)
PT (1) PT1043310E (bg)
RU (1) RU2197478C2 (bg)
SK (1) SK7612000A3 (bg)
TR (1) TR200001452T2 (bg)
TW (1) TW523504B (bg)
UA (1) UA52797C2 (bg)
WO (1) WO1999026918A1 (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026919A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine
ATE339204T1 (de) * 1999-01-28 2006-10-15 Teijin Ltd Freisetzungsregulierende zubereitungen
AU4614100A (en) * 1999-05-17 2000-12-05 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
CN1610665A (zh) * 2001-01-26 2005-04-27 帝人株式会社 氰基苯基苯甲酸衍生物的制备方法
HUP0302989A3 (en) * 2001-01-29 2007-06-28 Teijin Ltd Benzamidine derivatives and process for production thereof
KR20030076634A (ko) * 2001-01-30 2003-09-26 데이진 가부시키가이샤 의약 조성물
AR035425A1 (es) * 2001-01-30 2004-05-26 Teijin Ltd Cristal de diclorhidrato del acido 3-(3-amidinofenil)-5-[({[1-(iminoetil)-4-piperidil]metil}amino)metil]benzoico y proceso para prepararlo
JPWO2003040086A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 キッセイ薬品工業株式会社 ５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
CA2619745A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Teijin Pharma Limited Tablet with multiple drug-containing sections
CA2619744C (en) 2005-08-18 2014-09-02 Teijin Pharma Limited Formulation having accurate dose-dividing function
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2092170T3 (es) * 1992-04-28 1996-11-16 Thomae Gmbh Dr K Antagonistas de receptores de fibrinogeno marcados con tritio, su utilizacion y procedimiento para su preparacion.
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH101467A (ja) * 1996-06-13 1998-01-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビフェニルアミジン誘導体
WO1999026919A1 (fr) * 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine

Also Published As

Publication number Publication date
IL136100A (en) 2005-05-17
DK1043310T3 (da) 2004-10-25
EE200000298A (et) 2001-08-15
DE69824450D1 (de) 2004-07-15
ATE268751T1 (de) 2004-06-15
HRP20000304A2 (en) 2002-02-28
DE69824450T2 (de) 2005-09-29
HUP0100085A3 (en) 2002-12-28
NO20002589D0 (no) 2000-05-19
UA52797C2 (uk) 2003-01-15
TR200001452T2 (tr) 2004-12-21
BG104447A (bg) 2001-01-31
PT1043310E (pt) 2004-10-29
TW523504B (en) 2003-03-11
WO1999026918A1 (fr) 1999-06-03
US6706745B1 (en) 2004-03-16
BR9814983A (pt) 2000-10-03
AU744567B2 (en) 2002-02-28
RU2197478C2 (ru) 2003-01-27
KR100581506B1 (ko) 2006-05-22
IL136100A0 (en) 2001-05-20
CN1284059A (zh) 2001-02-14
EP1043310A4 (en) 2001-03-21
AU1174099A (en) 1999-06-15
EE04564B1 (et) 2005-12-15
ES2218866T3 (es) 2004-11-16
NO20002589L (no) 2000-07-19
HRP20000304B1 (en) 2005-08-31
KR20010032259A (ko) 2001-04-16
CA2310331A1 (en) 1999-06-03
EP1043310A1 (en) 2000-10-11
NZ504407A (en) 2002-02-01
EP1043310B1 (en) 2004-06-09
ID24846A (id) 2000-08-24
IS5497A (is) 2000-05-15
SK7612000A3 (en) 2001-05-10
CN1150162C (zh) 2004-05-19
PL340658A1 (en) 2001-02-12
HUP0100085A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6579890B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
BG63536B1 (bg) Бифениламидинови производни
KR100223135B1 (ko) 사이클릭아미노유도체,이를함유하는약제학적조성물및이의제조방법
US6703368B2 (en) Peptide-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
JP2511605B2 (ja) 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
PT1712547E (pt) Derivado de éster bicíclico
CZ283508B6 (cs) Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
FI112660B (fi) Menetelmä matriksin metalloproteaasien inhibiittoreina käyttökelpoisten trisyklisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
JP2000178243A (ja) ビフェニルアミジン誘導体
SK5532001A3 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
US6737416B2 (en) Phosphonic acid derivative having inhibitory activity against carboxypeptidase B
HUT74570A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives as cholecystokinin and/or gastrin antagonists, process for preparing them an pharmaceutical compns. contg. them
PT1791811E (pt) ¿derivados de aminoálcool
JPH11152269A (ja) ビフェニルアミジン誘導体
CZ20001815A3 (cs) Deriváty difenylamidinu
MXPA00004900A (en) Biphenylamidine derivatives
MXPA01011762A (es) Derivados novedosos de acido hidroxamico.
JP2006528230A (ja) カプトプリル誘導体
KR19990015206A (ko) 선택적 트롬빈 억제활성을 갖는 치환된 방향족 유도체
CA2205665A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors