TW523504B - Biphenylamidine derivatives - Google Patents

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TW523504B
TW523504B TW087119208A TW87119208A TW523504B TW 523504 B TW523504 B TW 523504B TW 087119208 A TW087119208 A TW 087119208A TW 87119208 A TW87119208 A TW 87119208A TW 523504 B TW523504 B TW 523504B
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Takayuki Hara
Tomohisa Nakada
Yasunobu Takano
Satoshi Sugiura
Takaharu Tsutsumi
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Teijin Ltd
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Description

523504 A7 ____B7_ 五、發明説明（1 ) •‘ ί發明係有關以式（1 )所示新穎具選擇性之活化血 液凝固第X因子（以下簡稱爲「F X a」）抑制劑者。 抗凝固療法係對心肌梗塞、腦血栓症、末梢動脈血栓 症、深部靜脈血栓症等血栓梗塞性疾病、做爲內科上治療 。預防法承擔極重要的任務者。 尤其預防慢性之血栓症時必須可以長期投藥之安全且 極適宜之經口抗凝固劑。惟現今只有極難控制抗凝固能力 之卡丙酮香豆素鉀（Warfarin potassium )而已，極希望開 發一種容易使用之抗凝固劑。 以往抗凝血酶係做爲抗凝固劑被進行開發者，惟卻有 例如水蛭素（hirudin )可看到會引起出血傾向之危險性的 副作用者。血液凝固級聯上，位於凝血酶上流位置之 F X a的抑制，在機作上方應較凝血酶的抑制更爲有效， 並且F X a抑制劑中這類的副作用弱，臨床上較爲適宜已 被獲知。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有抑制FXa活性的聯苯甲脒曾在第1 7屆 Medicinal Chemistry symposium第6屆醫藥化學部會年會要 旨集，184 - 185，1977記載。惟本發明化合物 則在可能與S1相互作用之聯苯甲脒構造與可能與芳基鍵 部位會相互作用之環狀構造之鍵結上活用雜原子，並且在 鍵結苯環上具有羧基等取代基等點，其構造上極顯著與其 不同，B爲新穎之化合物。 又，環狀亞胺基衍生物（特開平4 一 264068號 公報）雖揭示聯苯甲脒衍生物，惟本發明則藉由雜原子鍵 ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 523504 A7 ______B7 五、發明説明（2 ) 結苯甲基位，就這點而言與其不同。 因此，.本發明係以提供臨床可應用做爲F X a抑制劑 之新穎化合物爲目的者。 在此本發明人等係爲達成上述目的經再三深入硏討之 結果，發現以下1〜1 〇遂而完成本發明。 1 · 一種式（1)所示聯苯甲脒衍生物或其藥學上可 被容許之鹽 R1
〔式（1 ) R 1示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、胺基 、硝基、C i〜C 8烷基、或c i〜C 8烷氧基、 L表示直接結合，或Ci-Ca伸烷基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2示氟原子、氯原子、溴原子、羥基、胺基、Ci〜 C8烷氧基、羧基、Ci〜C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷 氧羰基、胺甲醯基（構成胺甲醯基之氮原子可被一或 〜Cs烷基所取代或爲胺基之氮原子）、Cl〜C8烷羰基 、Cl〜C8院硫基、Cl〜C8院亞擴醯基、Cl〜C8院 磺醯基、一或二烷胺基、一或二Cl〜c8烷胺磺 釀基、礦酸基、隣酸基、雙（經鑛基）甲基、雙（院氧鑛 基）甲基、或5—四唑基、 R3示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）ITI -- 523504 A7 B7 五、發明説明（3 ) c8烷氧基、羧基、或c 、硝i、c 1〜c 8烷基、c 〜C 8烷氧羰基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X 表示，式：一0 —、一S-、一 SO —、 SO 2 —、 一 NH—CO - NH -、— N(R4) -、 一 C〇 — n (R5) —、 一 N (R5) — C〇一、 - N(r” 一 s〇2 -、一 s〇2 - N(R5) -， (式中’R 不氯原，Cl〜ClQ院基、Cl〜Cl。院 羰基、Ci-Ci。烷磺醯基、C3〜c8環烷基、或芳基， R5示氫原子，Ci-Cx。烷基、C3〜C8環烷基、 芳基（上述R4及R5之烷基亦可被芳基、羥基胺基、氟 原子、氯原子、溴原子、（^〜（：8烷氧基、羧基、Ci〜 C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲醯基、或5 -四唑基所取代）、 Y不C 4〜C 8環院基、（構成該C4〜Ce環院基之亞 甲基亦可被羰基所取代、或被氟原子、氯原子、漠原子 經基、胺基、Ci-Ce烷基、0^〜（：8烷氧基、胺甲酶基 、Ci〜C8烷氧羰基、羧基、胺烷基、一或二院胺基 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
或二烷胺烷基所取代）、以下式 八節環基 • R6 W c 〇 Ni-Z 一 1或1 一 2所示五〜 nh^^r6
一 2 (式中I 一 1及I 一 2中 •2 523504 A7 B7 五、發明説明（4 ) i環系中之亞甲基可被羰基所取代，又，環內還可具 有不飽和鍵， R6示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、羥基、胺基 、硝基、Ci-Cs烷基、或Ci-Cs烷氧基、 w示c 一 Η，或氮原子（惟爲五節環時w並非爲氮原 子）、 ζ示氫原子，c i〜C i 0烷基.(該烷基亦可被羥基（ 惟除去（^時），胺基，Ci-Ce烷氧基（惟除去（^時） ’殘基’ 烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基所取 代）’烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、甲脒基，或 示以下式I 一 3 R7 NH [1-3] (式I 一 3中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R7示Ci-Cs烷基（該烷基可被羥基或（^〜（：8院 氧基所取代），芳烷基或芳基）之基）， m示1〜3整數， η示〇〜3整數（惟η爲〇〜1時塬不爲氮原子）〕 〇 2 ·如上述之聯苯甲脒衍生物及其藥學上可被容許之 鹽，其中式（1 )中 R1示氫原子、氟原子、氯原子、羥基、胺基、 C8烷基、或Ci-Cs烷氧基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 523504 A7 B7 五·、發明説明（5 ) L表示直接結合，或C i〜C、伸烷基、 R2示氟原子、氯原子、溴原子、羥基、胺基、Ci〜 C8烷氧基、羧基、Ci-C：8烷氧羰基、芳氧羰基、芳院 氧羰基、胺甲醯基（構成胺甲醯基之氮原子可被一或二01 〜C 8烷基所取代或爲胺基之氮原子）、c i〜C 8烷幾基 、Cl〜Cs院硫基、Cl〜C8院亞磺醯基、Cl〜c8院 磺醯基、一或二Cl〜C8烷胺基、一或二Cl〜c8烷胺擴 醯基、磺酸基、膦酸基、雙（羥羰基）甲基、雙（烷氧_ 基）甲基、或· 5 —四唑基、 R 3示氫原子、 _ X 表示，式：一〇 一、一S —、一 c〇一N (R5) 一 、一 N(R5)-C〇 —、一 N(R5) 一 S02 -、 一 S〇2 — N (R5)-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R4示氫原，Cx-Cio烷基、Ci-Cio院 端基、Cl〜C 10院礦釀基、C3〜C8環垸基、或芳基， R5示氫原子，Ci〜C1Q烷基、（上述R4及R5之 烷基亦可被芳基、羥基、胺基、氟原子、氯原子、溴原子 、（：i-Cs烷氧基、殘基、Ci-Cs烷氧羰基、芳氧羰基 、芳院氧羰基、胺甲酿基、或5-四哗基所取代）、 Y示C4〜C8環烷基、（構成該C4〜C8環烷基之亞 甲基亦可被擬基所取代、或被氟原子、氯原子、溴原子 羥基、胺基、院基、Ci〜c8烷氧基、胺甲酿基 、（：1〜C8烷氧羰基、羧基、胺烷基、一或二烷胺基、一 或二烷胺烷基所取代）、以下式I 1一1所示五〜八節環 本紙張尺度適用T國國豕標準（CNS ) A4#兄格（210 X 297公慶）· 8 523504 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 基一 ,R6
-V\{ ς Q N ——Z
[I I - 1 ] (式中I I 一 1中， 環系中之亞甲基可被羰基所取代， R6不氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、經基、胺基 、Cl〜C8院基、或Cl〜C8院氧基、 W示c - Η，或氮原子（惟爲五節環時W並非爲氮原 子）、 Ζ示氫原子，Ci-Cio烷基（該烷基亦可被羥基（ 惟除去（^時），胺基，Ci-Cs烷氧基（惟除去Ci時） ’羧基，Ci-Cs烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基所取 代），Ci〜c8烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、甲脒基，或 示以下式I I 一 2 R7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (式I I 一 2中 R7示Ci-Cs烷基（該烷基可被羥基或Ci〜c8焼 氧基所取代），芳烷基或芳基）之基）， m示1〜3整數， η示〇〜3整數（惟η爲0〜1時W不爲氮原子）〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4現格（210X297公釐）· 9 - 523504 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) “ 〇 3 ·如上述之聯苯甲脒衍生物及其藥學上可被容許2 鹽，其爲如式（2 )所示
L R2 〔式（2 )中L表示結合鍵或Cx-Ce伸烷基， R2示羧基、Ci-Ca烷氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲 醯基（構成胺甲醯基之氮原子可被一或二，Ci〜C4烷基 所取代，或可爲胺基酸之氮原子）、或Cx-Cd烷羰基、 X 不一〇 一、一N (R4)—，或一 NH — CO — ’ (在此R4示氫原子，Ci-Cx ◦烷基、Ci-Cio烷 羰基、或Ci-CiQ烷磺醯基（該烷基可被羥基、胺基、 氟原子、羧基、或Cx-Cs烷氧羰基所取代）， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y示C5〜C6環烷基（構成C5〜c6環烷基之亞甲基 可被胺甲醯基、Ci-Cd烷氧基、或羧基所取代）或以下 式I I I 一 1所示五〜八節環基，
(式I I I 一 1中 W示C - Η或氮原子（惟五節環時W並非爲氮原子） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210X297公釐）-1〇 523504 A7 _B7 五、發明説明（8 ) Z示氫原子，Ci-Ci烷基X該烷基可被羥基（惟除 去<:1時），胺基、羧基或氧羰基所取代）、 C!〜C4烷羰基、甲脒基、或以下式I I I 一 2 R7 —i
NH
[Π - 2 ] (式 I I I 一 2 中， R·7示Ci-Cd烷基（該烷基可被羥基所取代）〕、 η示〇〜2整數（惟η爲〇〜1時W並非爲氮原子） 〕° .. 4 ·如上述之聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之 鹽，其中式（2 )中 X 不一〇一或 一 N (R4) — (在此R4不氨原子，Cl〜ClQ垸基、Ci〜Ci〇院 羰基、或Ci-Cio烷磺醯基（該烷基可被羥基、胺基、 氟原子、羧基或Ci-Cs烷氧羰基所取代））。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如上述之聯苯甲脒衍生物或藥學上可被容許之鹽 ，其中式（2 )中 X 爲一 NH— C〇一。 6 ·如上述之聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之 鹽，其中上述式（2)中 L示結合鍵、 R2示羧基或甲氧羰基、 X示一0-或一N(R4)— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐）-11 · 523504 A7 B7 五.、發明説明（9 ) >(在此R 4示氫原子、甲基或…2 -羥乙基）、 Y示以下式、
η示1 〇 7 . —種前藥，其特徵爲在活體內可生成上述1至6 中之任一的聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽者。 8 . —種血液凝血抑制劑，其特徵爲至少由上述1〜 7中之任一的聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽以 及藥學上可被容許之載體所成者。 9 . 一種血栓或梗栓預防劑，其特徵爲至少由如上述 1〜7中之任一的聯苯甲脒衍生物或其藥上可被容許之鹽 以及藥學上可被容許之載體所成者。 1 0 · —種血栓或栓塞之治療劑，其特徵爲至少由如 上述1〜7中之任一的聯苯甲脒衍生物或其藥上可被容許 之鹽以及藥學上可被容許之載體所成者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下針對本發明詳細說明。 本發明之式（1 )化合物的取代基定義中， ^ Ci-Cs烷基」係指具有碳數1〜8之直鏈或支鏈 狀之碳鏈者，例如表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、1 ，2 — 二甲•丙基、己基、異己基、1 ，1 一二甲•丁基、2， 2_二甲· 丁基、1 一乙•丁基.、2 —乙•丁基、異庚基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 523504 A7 _B7__ 五、發明説明（1〇 ) 、辛基、或異辛基等，其中以cr〜c4者爲宜，更佳係甲 基、乙基。 「C 1〜C 8院氧基」係指具有碳數1〜8個之院氧基 ，具體言可爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、新戊 氧基、第三戊氧基、2 —甲•丁氧基、己氧基、異己氧基 、庚氧基、異庚氧基、辛氧基、異辛氧基等，其中以Ci-C4者爲宜，更以甲氧基、乙氧基爲最佳。 「Ci-C 4伸烷基」係指具有碳數1〜4之直鏈狀的 伸烷基，可爲亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基？ 烷氧羰基」係指甲氧羰基、乙氧羰基、丙 氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧 羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰 基、己氧羰基、庚氧羰基、辛氧羰基等，較佳係甲氧羰基 、乙氧羰基、第三丁氧羰基、更佳係甲氧羰基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「芳氧羰基」係指苯氧羰基、萘氧羰基、4-甲基苯 氧羰基、3-氯苯氧羰基、或4-甲氧基苯氧羰基等，較 佳係苯氧羰基。 / 「芳烷氧羰基」係指苯甲氧羰基、4一甲氧基苯甲氧 羰基、3-三氟甲基苯甲氧羰基、較佳係苯甲氧羰基。 「胺基酸」係指天然及非天然之市販胺基酸、較佳係 甘胺酸、丙胺酸、沒-丙胺酸、更佳係甘胺酸。 ^ C 烷羰基」係指具有碳數1〜8之直鏈或支 鏈狀碳鏈之羰基、例如爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（210X297公釐）-13 - 523504 A7 _B7 五、發明説明（彳1 ) 基、異醯基、戊醯基、異戊醯基^三甲基乙醯基、己醯基 、庚醯基、辛醯基等，較佳係Ci〜C4者，更佳係乙醯基 、丙醯基。 「Ci-Cs烷硫基」係指具有碳數1〜8個的院硫基 ，具體言可爲甲硫基、乙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫 基、己硫基、庚硫基、辛硫基等，較佳係甲硫基。 「Ci-Cs烷亞磺醯基」係指具有1〜8個碳數之烷 亞磺醯基，具體言有甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丁亞磺醯 基、己亞磺醯基、辛亞磺醯基等，較佳係甲亞磺醯基。 「Ci-Cs烷磺醯基」係指具有1〜8個镔磺醯基者 ，具體言可爲甲磺醯基、乙磺醯基、丁磺醯基、己磺醯基 、辛磺醯基、較佳係甲磺醯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「一或二Ci〜C8烷胺基」係指甲胺基、二甲胺基、 乙胺基、丙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、二 丁胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、 戊胺基、己胺基、庚胺基、辛胺基等，較佳係甲胺基、二 甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、更佳係甲胺基、二 甲胺基。 「一或二Ci-Cs烷胺磺醯基」係具體言指甲胺磺醯 基、二甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、二乙胺磺 醯基、異丙胺磺醯基、二異丙胺磺醯基、二丁胺磺醯基、 丁胺磺醯基、異丁胺磺醯基、第二丁胺磺醯基、第三丁胺 磺醯基、戊胺磺醯基、己胺磺醯基、庚胺磺醯基、辛胺磺 醯基、較佳係甲胺磺醯基、二甲胺磺醯基、乙胺磺醯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（210X297公釐)ΓΊΓΙ~" 一 523504 A7 ___B7_ 五、發明説明（12 ) 二乙胺磺醯基、丙胺磺醯基、更佳係甲胺磺醯基、二甲胺 磺醯基。 「雙（烷氧羰基）甲基」係具體言指雙（甲氧羰基） 甲基、雙（乙氧羰基）甲基，較佳係雙（甲氧羰）甲基。 「Ci〜Cio院基」係指具有1〜1 〇個碳數之直鏈 或支鏈狀之碳鏈而言，可爲例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、異戊基、 1 ，2 —二甲基丙基、己基、異己基、1 ，1 一二甲基丁 基、2，2 —二甲基丁基、1 一乙基丁基、2 —乙基丁基 、庚基、異庚基、1 一甲基己基、2 —甲基己碁/辛基、 2 -乙基己基、壬基、癸基、或1 一甲基壬基等，其中以 Ci-Ca者爲宜，更佳係甲基、乙基。 「Ci-Cx。烷羰基」係表示具有1〜1 〇個碳數之 直鏈或支鏈狀碳鏈的羰基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基 、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基 、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基等，較佳係 具有1〜4個碳數者，更佳係乙醯基、丙醯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「Ci-Ci。烷磺醯基」係指具有1〜1 0個碳數之 烷磺醯基、具體言表示甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、 異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺 醯基、新戊磺醯基、己磺醯基、庚磺醯基、辛磺醯基、壬 磺醯基、癸磺醯基、其中以碳數1〜4者爲宜，尤以甲磺 醯基、乙磺醯基爲宜。 「c3〜c8環烷基」係指具有3〜8個碳數之環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐）· 15 523504 A7 B7 五·、發明説明（13 ) · · ’具體言爲環丙基、環丁基、環-戊基、環己基、環庚基、 環辛基、較佳係環丙基。 「芳基」係指苯基、萘基等之烴環芳基、吡啶基、呋 喃基等之雜芳基、較佳係苯基。 「c4〜c8環烷基」係指具有4〜8個碳數之環烷基 ，具體言可爲環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 、較佳係環戊基、環己基、 「胺烷基」係指具有胺基之Ci-Cs直鏈狀烷基、具 體言可爲8^胺辛基、6-胺己基、4一胺丁基、2-胺 乙基、胺甲基、較佳係2 —胺乙基、胺甲基。._ 「一或二烷胺基」係指甲胺基、二甲胺基、乙胺基、 丙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、 丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基等，較佳係 甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異 丙胺基、更佳係乙胺基、二乙胺基、異丙胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「一或二烷胺烷基」係具體言指甲胺乙基、二甲胺乙 基、乙胺乙基、甲胺丙基、二甲胺丙基、乙胺丙基、二乙 胺丙基、甲胺丁基、二甲胺丁基等，較佳係甲胺乙基、二 甲胺乙基、乙胺乙基。 做爲Z與氮原子鍵結之「Ci-Cio烷基」係指具有 1〜1 0個碳數之直鏈或支鏈狀的碳鏈，可爲例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、 新戊基、異戊基、1 ，2 —二甲•丙基、己基、異己基、 1，1 一二甲•丁基、2，2-二甲· 丁基、1 一乙•丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -· 523504 A7 B7 五、發明説明（14 ) 基、'2 —乙•丁基、庚基、異庚基、1 一甲·己基、2 -甲•己基、.辛基、2 —乙•己基、壬基、癸基、或；[一甲 •壬基、其中以1〜4個碳素者爲宜，在以異丙基、丙基 爲宜。 「芳羰基」係指苯甲醯基、4一甲氧苯甲醯基、3-三氟甲基苯甲醯基等，較佳係苯甲醯基。 「芳烷羰基」係具體言可爲苯.甲羰基、苯乙羰基、苯 丙羰基、1 一萘甲羰基、2 —萘甲羰基等，較佳係苯甲羰 基。 「芳烷基」係具體言可爲苯甲基、苯乙基^苯丙基、 1一萘甲基、2—萘甲基等，較佳係苯甲基。 又，對本發明之式（2 )化合物的取代基之上述定義 中， 「C1〜C4烷氧羰基」係指甲氧羰基、乙氧羰基、丙 氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧 羰基、第三丁氧羰基、第三丁氧羰基、較佳係甲氧羰基、 乙氧羰基、第三丁氧羰基、更佳係甲氧羰基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「（：：〜（：< 烷基」係指具有1〜4個碳數之直鏈或支 鏈狀碳鏈，例如爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第三丁基、以甲基、乙基爲宜。 「Ci〜C4烷羰基」係指具有1〜4個碳數之直鏈或 支鏈狀碳鏈之羰基，例如爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基等，較佳係乙醯基、丙醯基。 「C5〜C6環烷基」係指具有5〜6個碳數之環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17· 523504 A7 B7 五·、發明説明（15 ) ，可爲環戊基、環己基、較佳係環己基。 「Ci〜C4烷氧基」係指具有1〜4個碳數之烷氧基 ，具體言可爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、其中以甲氧基 、乙氧基爲宜。 本發明化合物（1 )有時可形成爲酸加成鹽。又，因 取代基種類之不同有時亦可以與鹽.基形成爲鹽。這種鹽係 只要爲藥學上可被容許之鹽，並不特別限制，惟具體言可 爲鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、 硫酸鹽等礦酸鹽類；甲磺酸鹽、2 —羥基乙磺_酸鹽、對甲 苯磺酸鹽等有機磺酸鹽；以及乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸 鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽 、己二酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基丁二酸鹽、 苦杏仁酸鹽等有機羧酸鹽類之酸加成鹽，與鹽基所成之鹽 可爲鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等與無機鹽基所成鹽 、或甲胺鹽、乙胺鹽、三甲基甘胺酸鹽、鳥胺酸鹽等有機 鹽基之鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物之較佳化合物係如表1所示， 更佳之化合物係表1所示化合物中以下編號之化合物 〇 化合物編號：23、 29、 30、 31、 53、 54 、57、58、59、60、91、92、93、115 、119、120、121、156、166、168、 201、205、206、2 0.7、2 4 4、2 4 5、 •18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523504 A7 B7 五.、發明説明（16 ) 2 4 一6。 - 以下說明式（1 )所示本發明化合物之代表性合成方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法。 本發明中，原料化合物或反應中間體若具有會影響反 應之羥基、胺基、羧基等取代基時，以適當地保護該官能 基以進行醚化之反應，然後使該保護基脫離爲宜。保護基 係通常各取代基所用之保護基，只.要在保護、脫保護之步 驟中不致於有不良影響其他部份的取代基即可，並不特別 限制，例如做爲羥基之保護基可爲三烷基矽烷基、Ci〜 C4烷氧甲基、四氫哌喃基、醯基、Ci-C 4.烷氧羯基等 、胺基之保護基可爲Ci-Cd烷氧羰基、苯甲氧羰基、醯 基等，羧基之保護基可爲Ci-Cd烷基等。脫保護反應可 依照對各保護基通常被採用之方法進行。 式（1 )所示本發明化合物之先質體的腈體中，X具 有氧原子之化合物係可以如以下反應式（a - 1 )所示反 應合成。 R1
(CHzJiirO-CCHjJfrY1
(CH^Br 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔反應式中R1，R3，L，m，η係與式（1)中之定義 相同，Υ 1係式（1 )所定義之取代基Υ中，除去Υ上取代 基Ζ爲具有式I - 3所示構造之基，R8示氫原子、氟原子 、氯原子、溴原子、羥基（或其保護體）、胺基（或其保 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19 - 523504 A7 _ -_B7__五、發明説明（17 ) 護體烷氧基〕。- 即，如上述反應式（a - 1 )所示，在鹼存在下’將 Y1 -（CH2) n-OH所示醇類混合於原料之聯苯烷基 溴體中，即可得本發明化合物之先質體的腈體。 又，式（1 )所示本發明化合物之先質體的腈體中’ 做爲X具有氧原子之化合物即可依如下反應式（a - 2 ) 所示反應予以合成。 Br^ ^ ^(CH^spBr
I YWCHjJfiOH/basc
(CH2)ir〇-(CH2)irY, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ΟΜβ (CH2);r〇-(CH2)n-Y’
R3 B(OH)2 尺人 a
Pd(0)/K2CO3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
X O^OMe 〔反應式中，R1，R3，L，m，n係與式（1)中 之定義相同，Y 1係式（1 )所定義取代基，Y上之取代基 Ζ爲除去具有式I-3所示構造之取代基〕。 即，在鹼存在下，在原料之3 -溴一 3 -确苯院基溴 中混合以Y1 (CH2) η — 0Η所示醇類，使其成爲3 — 溴- 3 -碘苯烷基醚體，然後一羰基化或-烷基化在此所 得醚體，導入取代基L 一 COOMe，使其成爲3 —溴苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210Χ297公釐） -20 - 523504 A7 B7 五、發明説明（18) 烷基~酸體，繼而進行與氰苯基硼·酸衍生物之偶合反應，藉 此合成爲本發明化合物之先質體之腈體。 反應式（a — 1 )及（a — 2)之第二階段中所示醚 化反應可以使用四氫呋喃、二乙醚等脂肪族醚類、苯、甲 苯等非質子性烴類、DMF、 HMPA等非質子性極性溶 媒、或此等之混合溶媒等進行，鹼可用氧化鋇、氧化鋅等 金屬氧化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀.等金屬氫氧化物、氫化 鈉等金屬氫化物等。通常反應係在0〜1 0 0 t下攪拌3 〜7 2小時進行。較佳係在THF或乙醚等無水脂肪族醚 類中，使用氫化鈉，於2 0〜8 0 °C進行8〜：L 6小時。 反應式（a - 3 )之第二階段的導入取代基一 L — <：〇〇1^6於醚體的反應可依以下（丨）、（丨丨）之反 應進行。 (i )導入一氧化碳進行一羰基化反應（L表示結合 鍵時）： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解反應式（a — 1 )之第一階段中所得醚體於甲醇 、加入二價鈀觸媒與三乙胺等的三級胺等鹼、再視需要加 入三苯膦等膦配位基、於一氧化碳氣氛下，於室溫至加熱 下攪拌3〜4 8小時，碘原即可轉換爲甲氧羰基。較佳係 做爲觸媒用氯化雙三苯膦鈀或乙酸鈀、鹼使用二異丙基乙 胺或三丁基鋁、於60〜80t進行12〜36小時。 (i i )使用有機鋅試藥的一烷基化反應（L表示Ci 〜C 4伸烷基時）： 將反應式（a - 1 )之第一階段所得醚體與四（三苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 523504 A7 ___B7_ 五.、發明説明（19) · 膦）鈀等0價鈀觸媒溶解於丁 或DMF、苯、甲苯等 溶媒或此等之混合溶媒、此溶液中加入以I一Zn-L一 COOMe所示烷基鋅反應劑之THF溶液，一氧化碳氣 氛下，於室溫至加熱下攪拌3〜4 8小時，即可轉換碘爲 烷基。較佳係使用四（三苯膦）鈀爲觸媒、THF爲溶媒 ，於20〜80 °C進行6〜36小時。 反應式（a-2)之第三階段.的聯苯化反應係在鈀觸 媒存在下，使氰苯基硼酸與一鹵化物作用即可合成。反應 係通常將反應式（a — 2 )之第二階段所得一鹵化物與乙 酸鈀等二價鈀觸媒，再與三乙胺等之鹼與三芳基膦類，於 D M F中加熱攪拌即可進行得到目的之氰化聯苯體。較佳 係在6 0〜10 0°C下進行2〜2 4小時。 又，式（1 )所示本發明化合物之先質體的腈體中， X具氮原子之化合物係可依以下反應（b — 1 )或（b -2 )所示反應予以合成。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )(b - 1 ) 〔反應式中R 1，R 3，L，m，η係如式（1 )中所定義 ，R 9係指式（1 )所定義取代基R 2中之氟原子、氯原子 、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護體）’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐） · 22 - 523504 A7 B7 五、發明説明（20 )
Cl:c8烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定義取代 基中除去γ上取代Z之以式I 一 3所示構造之取代基’ R1Q係指式（1 )中所定義取代基R4中除去氫原子’芳 基之取代基、E係指氯、溴、碘、醯氧基、擴酿氧基等之 脫離基〕、 R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)iirN-(CH2)irY1 係如式（1 )中所定義 ，R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氟原子、氯原子 、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護體）， Ci-Cs烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定義取代 基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代基，
Ar表示芳基、E表示氯、溴\碘、醯氧基、磺醯氧基等 之脫離基〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應式（b—l)、 （b-2)所示N—烷基化反應 可以使用周知之烷基化反應條件進行.。即，在做爲鹼作用 之碳酸鉀等無機鹽或三級胺類等胺類存在下，使Y1 -（ CH2) η - NH2所示胺類與原料之聯苯烷基溴作用，製 造本發明化合物之二級胺體，以R 4 - E所示烷基化劑與此 反應物反應，即可製造本發明化合物之三級胺體。反應係 通常在適當之溶媒中，以任意之比混合烷基化劑與胺、冷 卻室溫至加熱下，攪拌1〜9 6小時進行。反應係通常使 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八私見格（210X297公釐） 523504 A7 B7 五、發明説明（21 ) 啶等有機三級胺 、甲苯等烴類、 S 0等不影響反 化劑與胺體之比 基化劑與胺體之 進行2〜2 4小 質體的腈體中， 下反應式（c 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用碳^鉀、碳酸鈉等無機鹽或三—乙胺、吡 .類爲鹼、溶媒係用甲醇、乙醇等醇類、苯 或THF、二噁烷、乙腈、DMF、DM 應之溶媒類、或此等之混合溶媒，使烷基 爲1 : 10〜10 : 1進行。較佳係使烷 比爲1 : 5〜1 : 1 ，於室溫至加熱下， 時。 又，式（1 )所示本發明化合物之先 具有硫原子做爲X之化合物係可依例如以 1)或（C一2)所示反應進行合成。 R1
/•(CHASH /base
(CHJsrS-iCHJ-Y1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(CH2)frSH γ1-(〇Η2)ίτε 2 )
(C - 1 ) 〔反應式中R 1，R 3，L，m，n係如式（1 )中所定義 ，R 9係指式（1 )所定義取代基R 2中之氟原子、氯原子 、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護體）， Ci-Cs烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定義取代 基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代基，E 係指氯、溴、碘、磺酸根基等之脫離基〕、 R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 523504 A7 ____B7_ 五、發明説明（22 ) 〔反-式中R 1，R 3，L，m，·_η係如式（1 )中所定義 ’ R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氟原子、氯原子 、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護體）， Ci-Cs烷氧基、甲氧羰基、Υ1示式（1)所定義取代 基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代基，E 係指氯、溴、碘、磺酸根基等之脫離基〕。 反應式（c 一 1 )及（c 一 2 )所示硫醚化反應可在 係在適當溶媒中， 率混合鹵化烷基類 0分鐘〜9 6小時 苯等對反應不會有 酸鉋等。反應係數 基類與硫醇類，於 氫氧化鈉 與硫醇類 進行。溶 不良影響 最好以1 室溫至加 d )所示 ，具有做 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 周知之反應條件下進行。通常 或氨等鹼存在下，以任意之比 ，冷卻至室溫至加熱下攪拌3 媒可用水、乙醇、DMF、甲 者，鹼可用氫氧化鈉、氨、碳 :5〜5 : 1之比混合鹵化烷 熱下攪拌30分鐘〜24小時 又，對如上述所得硫化物施予以下反應式（ 之氧化反應，即可合成爲式（1 )所示化合物中 爲X爲亞硕或碾之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 … R1
(CH^srS-iCH^-Y1 R1
(CH2)srS-(CH2);rY1 反應式中R1，R3，L，m，η係如式（1)中所定義 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（210Χ297公釐） 523504 A7 _____B7__ 五、發明説明（23 ) ，R、係指式（1 )所定義取代基R 2中之氟原子、氯原子 、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護體）’ Ci-Cs烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定義取代 基中除去γ上取代Z之以式I-3所示構造之取代基〕。 反應式（d )所示氧化反應可依日本化學會編，實驗 化學講座（第4版），24，有機合成VI—雜元素。典 型金屬化合物一 P · 3 5 0〜3 7.0所記載方法進行。反 應係通常使用水、甲醇等醇類爲溶媒、氧化劑使用過氧化 氫、過醋酸高過碘酸鹽、間氯過苯甲酸等，在冷至室溫 至加熱下攪拌硫化物或亞硯3 0〜1 2小時予_以進行。較 佳亞硕係在0〜2 0 °C，以3 0〜1 2小時製造硕係在0 〜8 0 t：以1〜1 2小時製造。 另外，式（1 )所示本發明化合物之先質物化合物的 腈體中，做爲X具有醯胺鍵的化g物則可依例如以下反應 (e - 1)或（e - 2)所示反應進行反應。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔反應式中R 1，R 3，R 5，L，m，η係如式（1 )中 所定義，R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氟原子、 氯原子、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護 體）’ ί^〜（：8烷氧基、甲氧羰基、Υ1示式（1)所定 義取代基中除去Υ上取代Ζ之以式I - 3所示構造之取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 26 - 523504 A7 —_Ξ_.— 五、發明説明（24) 基，G示鹵素、醯氧基、對硝基苯氧基、羥基等基3 R1
(e - 2 ) 〔反應式中尺1，113,尺5，1^，111，11係如式（1)中 所定義，R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氣原子、 氯原子、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或 體），（^〜(：8烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定 義取代基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示權造之取代 基，G示鹵素、醯氧基、對硝基苯氧基、羥基等基〕。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述反應式（e — 1 )或（e - 2)之反應可用周知 之醯胺化反應條件進行。通常係在鹼存在下，在適當之溶 媒中混合羧酸之活性衍生物與胺化合物，進行醯化即可得 醯胺體。所用羧酸之活性衍生物可用醯鹵化物，混合酸酐 、對硝基酚等活性酯類等，在冷卻至室溫下進行3 0分鐘 〜2 4小時。較佳係使用三乙胺等三級胺類做爲鹼、在二 氯甲烷等鹵化烴類、THF或二乙醚等脂肪族醚類、乙腈 、DMF等溶媒或此等之混合溶媒中，於〇〜2 0°C進行 1〜1 8小時。 又，這種酸胺體亦可在碳化二酸亞胺類等縮合劑存在 下，藉由胺類與羧酸類之縮合反應亦可製得。這時溶媒係 以D M F或氯仿等鹵化烴類較適宜，縮合劑係以N , n — 二環己基碳化二醯亞胺或羧基二咪唑、二苯磷叠氮、或二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .〇7 - 523504 A7 B7 五.、發明説明（25) … 乙磷_基氰化物爲適宜。反應係_通常在冷卻至室溫下進行 2〜4 8小時。 又，式（1 )所示本發明化合物之先質物的腈體中’ 做爲X具有磺醯胺構造之化合物可依例如以下反應式（f 一 1)或（f 一 2)所示反應合成。 R1
(CH^ (C^frY1 (f - 1 ) 〔反應式中R1，R3，r5，L，m，n係即式（1 )中 所定義，R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氟原子、 氯原子、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護 體）烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定 義取代基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代 基〕。
(CH2)firS-Cl Y1-(CH2)frNHR5
(CH2)iir|-Nr(CH2)irY, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (f 一 2 ) 〔反應式中R 1，R 3，R 5，L，m，n係如式（1 )中 所定義，R 9係指式（1 )所定義取代基R 2中之氟原子、 氯原子、溴原子、羥基（或其保護體）’胺基（或#保一護 體），（^〜（^烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定 義取代基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 - 523504 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基〕' - 反應式（ί 一 1)及（f 一 2)所示反應可在鹼存在 下，適當之溶媒中，使胺與磺酸之活性衍生物反應，即可 得目的之磺醯胺體。磺酸之活性衍生物係以磺醯鹵爲宜， 鹼可用三乙胺等三級胺類、在二氯甲烷等鹵化烴類、 THF或二乙醚等脂肪族醚類、乙腈、DMF等溶媒或此 等之混合溶媒中，於0〜2 0 t下進行1〜2 4小時。 又，式（1 )所示本發明化合物之先質物的腈體中， 依扃X具有脈基構造的化合物可依以下反應式（g )之反 應予以合成。 ^ R1 R1 (CH2)stNH2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
Y’-(CH2teNCO
(CH2)m-N-IpN--(CH2)irV1
R9 〔反應式中尺1，113，115，1^，111，11係如式（1)中 所定義，R9係指式（1 )所定義取代基R2中之氟原子、 氯原子、溴原子、羥基（或其保護體），胺基（或其保護 體），Ci〜C8烷氧基、甲氧羰基、Y1示式（1)所定 義取代基中除去Y上取代Z之以式I - 3所示構造之取代 基〕。 即，做爲X具有脲基構造之化合物係可在適當之溶媒 中冷卻至加熱下使原料之胺與異氰酸酯衍生物反應即可製 造。此反應中使用之溶媒係DMF、THF、二噁烷、二 氯乙烷、氯仿、乙腈、DMSO、苯、甲苯等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 29 - 523504 A7 B7 五、發明説明（27) >以上述反應式（a - 1 )、-（ a - 2 )、 （ b - 1 ) 、（b - 2)、 （c — l)、 （c — 2)、 （d)、 ( e 一 1)、（e - 2)、（ί — 1)、（f— 2)、( g ) 所示反應所製造之本發明化合物之先質物的腈體係可施予 以下（反應式h )所示之甲脒基化反應，即可轉換爲本發 明化合物之苯甲脒衍生物。此甲脒化反應可依如下（ i i i )或（i v )所示反應條件進行。
L R9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 〔反應式中尺1，113，；1，又，111，11係如式（1)之定 義，Y1係式（1 )所定義之Y取代基中，做爲Y上之取代 基Z除去具有式1 一 3所示構造之取代基，R9係指式（1 )所定義之取代基R2中的氟源子、氯原子、溴原子、羥基 (或其保護體），胺基（或其保護體）烷氧基 、甲氧羰基、R11式Ci-Ca烷基〕。 (i i i )使用鹵化氫之醇溶液之經亞胺酸酯化的甲 脒基化反應： 自腈體與醇類獲得亞胺酸酯之反應係可將烷氧甲苯基 苯甲腈體溶解於含氯化氫、溴化.氫等鹵化氫之碳數1〜4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） _ 3〇 _ 523504 A7 B7 五.、發明説明（28 ) 之醇i ( R^OH)中攪拌進行·。反應係通常在一 20〜 3 0°C進行1 2〜9 6小時。較佳係在氯化氫之甲醇或乙 醇溶液中，於一 1 0〜+30°C下進行24〜72小埘。 亞胺酸酯與氨之反應係使亞胺酸酯在含有氨或羥基胺、胼 、胺基甲酸酯等胺類的甲醇、乙醇等Ci-Ci之醇類、或 二乙醚等脂肪族醚類、或二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、或 此等之混合溶媒中攪拌，以生成本發明化合物之苯甲脒衍 生物I。反應係通常在一 10〜+50°C溫度進行1〜 4 8小時。較佳係在甲醇或乙醇中，於0〜3 0°C進行2 〜1 2小時。 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (i v ) —邊直接吹入鹵化氫、經由所調製亞胺酸酯 進行甲脒化反應，腈體與醇之反應係例如將腈體溶解於二 乙醚等鹵化烴類，或苯等非質子性溶媒中，加入當量或過 量之碳數1〜4的醇類（R^OH)，同時攪拌，於 一 3 0〜0°C，吹入3 0分鐘〜6小時氯化氫或溴化氫之 鹵素化氫，然後停止吹入，於0〜5 0 °C攪拌3〜9 6小 時予以進行。較佳係一邊在含有當量或過量之甲醇或乙醇 之鹵化烴類中攪拌，一邊於一 1 0〜0 t吹入1〜3小時 之氯化氫，然後停止吹入，於1 0〜4 0°C攪拌8〜2 4 小時。如此所得之亞胺酸酯係在含氨或羥基胺、胼、胺基 甲酸酯等胺類的甲醇、乙醇等Ci-Cd醇類溶媒、或二乙 醚等脂肪族醚溶媒、或氯仿等鹵化烴溶媒、或此等之混合 溶媒中攪拌，即可轉換爲本發明化合物之苯甲脒衍生物I 。反應係通常在一 2 0〜+ 5 0 °C溫度進行1〜4 8小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29*7公釐) .31 - ' — ~ 523504 A7 B7 五·、發明説明（29 ) 。較i係在飽和氨乙醇中，於〇 -〜3 0 °C進行2〜1 2小 時。 式（1 )所示本發明化合物中，取代基γ爲具有式I - 3所示構造之取代基z的化合物係藉由上述反應式（h )所示反應，製造取代基Y中具有二級胺基之苯甲脒衍生 物後，進行以下式（j 一 1 )及（j 一 2 )所示亞胺基化 反應即可製造。
HNC H2N
(CH^XHCHA.w^N.h R9 (j 一 1 )
HN R1
(CH^-X-CCH^-W^N-Z R9 Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
反應式中R 1，R
R
L
W
X
Z 係 如式（1 )中所定義，R9係以式（1 )所定義之取代基 R 2中’指氟原子、氯原子、溴原子、羥基（或其保護體） 、胺基（或其保護體）、Ci-Cs烷氧基、甲氧羰基〕。
HN
H2N
(j 一 2 )
HN
ΓΝ沁 一(CH2)n —W 5·8 Ν·卜 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
反應式中R 1，R
R
L W，X，Z，m，n 係 如式（1 )中所定義，R 9係以式（1 )所定義之取代基 R2中，指氟原子、氯原子、溴原子、羥基（或其保護體） 、胺基（或其保護體）、Cx-Cs烷氧基、甲氧羰基〕。 此亞胺基化反應係在水、或甲醇、乙醇等Ci〜C4醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 32 - 523504 A7 _____B7_ 五、發明説明（3〇 ) 類、或二乙醚等脂肪族醚類、氯仿等鹵化烴類、D M F、 DM S 0等極性溶媒、或此等之混合溶媒中，鹼存在下混 合、攪拌取代基Y中具有二級胺基之苯甲脒化合物與當量 或過量之亞胺酸酯類予以進行。反應係通常在室溫下進行 1〜2 4小時。使用之鹼可爲N —甲基嗎福啉、三乙胺、 二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。 又，式（1 )所示化合物中，做爲R2具有羧基之化合 物係可藉由上述反應式（h )、 （ j 一 1 )及（j 一 2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所製造苯甲脒衍生物中，做爲R9具有甲氧羧基之化合物進 行酯水解予以製造。此水解反應係視其需要 '可在鹼性條 件下，酸性條件下，或中性條件下進行。鹼性條件下之反 應中使用之鹼可爲氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧 化鋇等，酸性條件下之反應中可使用鹽酸、硫酸、三氯化 硼等路易斯酸、三氟化乙酸、對甲苯磺酸等，中性條件下 則可用碘化鋰、溴化鋰等鹵素離子、硫醇及硒醇之鹼金屬 鹽、碘化三甲基矽烷及酯酶等酶。反應中使用之溶媒可爲 水、醇、丙酮、二噁烷、THF、 DMF、 DMSO等極 性溶媒、或此等之混合溶媒。反應係通常在室溫或加溫下 進行2〜9 6小時。適當之反應溫度或反應時間等條件係 視其反應條件而異，依常法適當地選擇進行即可。 如上述所得做爲取代基R 2具有羧基之化合物係可依以 下之（v)、 （vi)、 （vii)所示方法，將羧基轉 換爲其他之酯體予以製得。 (v )轉換羧基爲烷氧羰基： ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -33- 523504 A7 B7 五、發明説明（31) •‘ ~使式（1 )所示化合物中，m有取代基r 2爲羧基之化 合物，與當量或過量之烷基化劑（例如乙醯氧基氯化甲基 、三甲基乙醯氧基氯化甲基等醯氧基氯化甲基類、或氯化 烯丙基類、或氯化苯甲基類）、在二氯甲烷等鹵素化烴類 或TH F等脂肪族醚類或DMF等非質子性極性溶媒或此 等之混合溶液中，三乙胺或二異丙基乙胺等三級胺存在下 ，於一 1 0〜+ 8 0 °C下，反應1 .〜4 8小時，即可將羧 基轉換爲烷氧羰基。較佳係使用當量〜稍過量之烷基化劑 ，於二異丙基乙胺存在下，在〇〜6 0°C進行2〜2 4小 時。 ·_ (vi)轉換羧基爲烷氧羰基： 以二氯甲烷等鹵化烴類爲溶媒、氯化氫、硫酸、磺酸 等酸觸媒存在下，使式（1 )所示化合物中具有羧基做爲 取代基R2之化合物，與當量或過量之苯甲醇等醇類反應， 即可轉換羧基爲烷氧羰基。反應係通常在室溫或加熱下進 行1〜7 2小時。較佳係使用當量〜稍過量之醇類，於二 異丙基乙胺存在下，20〜6 0°C進行2〜2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (v i i )轉換羧基爲芳氧羰基： 以二乙醚等脂肪族醚類做爲溶媒，在二環己基碳二醯 亞胺等縮合劑存在下，使式（1 )所示化合物中，具有羧 基做爲取代基R2之化合物，與當量或過量之具有酚等羥基 之芳香族化合物反應，即可轉換羧基爲芳氧羰基。反應係 通常在0〜5 0°C進行1〜4 8小時。較佳係在室溫下進 行3〜2 4小時。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523504 A7 B7 _ 五、發明説明（32 ) 又’具有羧基做爲R2之化合物亦可藉由周知之手法， 例I如藉由草醯氯等使羧基爲醯鹵、與氨水反應轉換爲胺甲 醢基。同樣，反應醯鹵與N —甲基一 N —甲氧基胺，轉換 爲N -甲基—n -甲氧基胺甲醯基，再使其與各種烷基鎂 反應劑反應，轉換爲烷羰基。 依如上述手法所合成之本發明化合物中，具有甲脒基 做爲取代基A之化合物則可依以下.（i X )、 （ X )、( x i )所示方法，將各種羰基導入構成甲脒基之氮電子的 —邊。 (i X )甲脒基之芳氧羰基化反應·· _ 在氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼存在下，在水與二氯甲烷 等鹵化烴之混合溶媒中攪拌式（1 )所示化合物中具有甲 脒基做爲取代基A之化合物與當量或過量之氯代甲酸苯酯 等氯代甲酸芳酯類、即可導入芳氧羰基於構成甲脒基之氮 電子一邊。反應係通常在_ 1 0〜+4 0°C進行3〜4 8 小時。較佳係使用當量或稍過量之氯代甲酸芳基，於0〜 3 0 °C進行6〜2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (X)甲脒基之烷氧羰基化反應. 在丁 H F或DMF等無水溶媒中，於氫化物等金屬氫 化物或三級胺類等鹼存在下，在一 1 〇〜+ 3 0°C使式（ 1 )所示化合物中，具有甲脒基做爲取代基A之化合物與 當量〜過量之烷基碳酸對硝基苯酯反應3〜4 8小時，即 可導入烷氧羰基於構成甲脒基之氮電子的一邊。較佳係在 三乙胺或二異丙基乙胺等三級胺類存在下，於- 1 0〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 523504 A7 _ B7 五、發明説明（33 ) + 4 Ίο °c使過量〜稍過量之烷基-羰酸類之對硝基苯酯反應 .6〜2 4小時。 (X i )甲脒基之芳基羰化反應： 在三氯甲烷等鹵化烴類或THF、DMF、吡啶等溶 媒或吡等之混合溶媒中，於胺類等鹼存在下，在- 1 〇〜 + 3 0°C下，使式（1 )所示化合物中具有甲脒基做爲取 代基A之化合物，與當量〜過量之.苯甲醯氯等芳香族羧酸 氯化物，反應1〜4 8小時，即可導入芳羰基於構成甲脒 基之氮電子的一邊。較佳係使用當量〜稍過量之芳香族羧 酸氯化物，於三乙胺或二異丙基乙胺或吡啶等.肢類存在下 ，於一 1 0〜+40°C下進行2〜24小時。 另外，式（1 )所示化合物還可以任意組合其他公知 之醚化、甲脒化、水解、烷基亞胺比、醯胺化、酯化等通 常斯業者可採用之步驟予以製造。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如上述所製造之烷氧甲苯基苯甲脒衍生物工可藉由公 知之方法，例如萃取、沈澱、分離層析、分離結晶化，再 結晶等予以單離、精製。又，施予一般之造鹽反應，即可 製造本發明化合物之藥學上可被容許之鹽。 本發明之聯苯甲脒衍生物及其藥學上可被容許之鹽係 具有抑制F X a活性之效果者，做爲F X a抑制劑可對於 心肌梗塞、腦血栓症、末稍動脈血栓症、深部靜脈血栓症 等血栓梗塞性疾病做爲可應用於臨床之預防劑及/或治療 劑。 又，本發明之聯苯甲脒衍生物可成爲與製藥學上被容 36· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523504 A7 B7 五.、發明説明（34 ) 許之~載體所成的醫藥組成物，成形該醫藥組成物爲各種劑 型、經口或非經口投予。非經口投予可爲例如投予靜脈、 皮下、肌肉、經皮、直腸、經鼻、點予眼內。 該醫藥組成物之劑型可爲如下者。例如經口投予劑時 可爲錠劑、九劑、顆粒劑、粉劑、液劑、懸濁劑、糖漿劑 、膠囊劑等劑型。 錠劑之成形方法在此可用賦形.劑、結合劑、散解劑等 製藥學上可被容許之載體，藉由一般之方法成形。九劑、 顆粒劑、粉劑亦可以與錠劑一樣使用賦形劑依一般之方法 成形。液劑、懸濁劑、糖漿劑之成形方法可用：&油酯類、 醇類、水、植物油等依一般之方法成形。膠囊劑之成形方 法可以將顆粒劑、粉劑或液劑等塡充於明膠等膠囊中予以 成形。 非經口投予劑中、靜脈、皮下、肌肉內投予時可做爲 注射劑投予。做爲注射劑時可爲將聯苯甲脒衍生物溶解於 例如生理食鹽水等水溶性液劑者，或可爲將其溶解於例如 丙二醇、聚乙二醇、植物油等有機酯所成非水溶性液劑者 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經皮投予時可使成爲例如軟膏劑、乳霜劑等劑型予以 使用。軟膏劑係將聯苯甲脒衍生物混合於油脂類、凡士林 等使用，乳霜劑係將聯苯甲脒衍生物與乳化劑混合予以成 形即可。 直腸投予時可用軟膠之膠囊等作成栓劑使用。 經鼻投予時可使其成爲液狀或粉末狀之組成物所成製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -37 - 523504 A7 __··_B7_ 五.、發明説明（35 ) 劑予ii使用。液狀劑之基劑可甩·水、食鹽水、磷酸緩衝液 、乙酸緩衝液等，更可以含有界面活性劑、防氧化劑、安 定劑、保存劑、賦予粘性用劑。粉末狀劑之基劑可以用例 如易溶水性之聚丙烯酸鹽類、纖維素低級烷基醚類、聚乙 二醇聚乙烯吡咯烷酮、澱粉酶等吸水性者，或例如纖維素 類、澱粉類、蛋白類、膠類、光連乙烯聚合物類等難溶水 性者，其中以吸水性者爲宜。又，.可以混合此等使用。另 外粉末狀劑中亦可添加防氧化劑、著色劑、保存劑、防腐 劑、矯味劑等。該液狀劑、粉末狀劑例如可用噴霧器等投 予。 — 點入眼內投予時可做爲水性或排水性之點眼藥劑使用 。水性點眼藥劑可用殺菌精製水、生理食鹽水等爲溶劑。 做爲溶劑只用殺菌精製水時可加入界面活性劑、高分子增 粘劑等懸濁劑做爲水性懸濁點眼k使用，又，可加入非離 子性界面活性劑等可溶化劑做爲可溶性點眼液使用。非水 性點眼劑可用注射用非水性溶劑做爲溶劑，做爲非水性懸 濁點眼液使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 欲以點眼藥劑以外之方法施用於眼部時還可使其成爲 眼軟膏劑、塗佈液劑、撒佈劑、插入劑等劑型。 又，自鼻、口等吸入時，可以成爲聯苯甲脒衍生物與 一般被使用之製藥賦形劑所成溶液或懸濁液、使用例如吸 入用氣膠噴霧器等使其吸入。還可以使乾燥粉末狀之聯苯 甲脒衍生物，使用可以與肺直接接觸之吸入器等投予藥物 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（〇抑）八4祝格（210'/297公釐） -38 - 523504 A7 B7__ 五、發明説明（36 ) 此等各種製劑可視其需要添加等張化劑、保存劑、防 腐劑、濕潤劑、緩衝液、乳化劑、分散劑、安定劑等製藥 學上可被容許之載體。 又，此等各種製劑若視其需要配合殺菌劑時可用細菌 保留過濾器予以過濾、加熱、照射等處理使其成無菌化。 或製造爲無菌之固形製劑、在使用之前溶解或懸濁於適當 之無菌溶液予以使用。 本發明之聯苯甲脒衍生物之投予量係視疾病之種類、 投予方法、病人之症狀、年齡、性別、體重等而不同，通 常經口投予時係每人每日1〜5 0 Omg左右」較佳係每 人每日10〜300mg。靜脈、皮下、肌肉、經皮、直 腸、經鼻、點眼、吸入等非經口投予係每人每日〇 · 1〜 lOOmg，較佳係每人每日〇 · 3〜30mg。 又，做爲預防劑使用本發明之聯苯甲脒衍生物時，可 依各症狀、預先依公知方法投予。 以下，藉由製造例，實施例及試驗例具體說明本發明 。惟本發明範圍價不因此等實施例而被限制。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造例1 3—胺基一5—羥甲基苯甲酸甲酯 H2Nlp^ C〇2Me 氮氣流下溶解8 5 g 3 一硝基一 5 一甲氧羰基苯甲 酸於20 0m£THF，冰冷下一邊攪拌一邊加入43 · 4 二甲基硫化硼錯合物。攪拌1 8小時後加入2 〇 水 -39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 523504 A7 B7 _— 五、發明説明（37) ·. ··· _ ，加入9 6 g碳酸鉀。以乙酸Ζτ酯萃取、以食鹽水洗淨有 機層。以硫酸鎂乾燥後，溶解所得固體於8 0 〇m£乙酸乙 酯，加入750W 10%Pd/c，氫氣流下攪拌。反 應完後過濾、濃縮濾液、得6 4 g標題化合物。 'H-NMR (270MHz » CDC la): 5 2 . 3 0 ( s » 1 Η )，3.89(s，3H) ’ 4.64(s，lH)，6.89(s，lH) ’ 7.26(s，lH)，7.39(s，lH)。 製造例2 5 —羥甲基一 3 —碘化苯甲酸甲酯.. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C02Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶解3 4 · 3 g製造例1所得化合物於2 0 0 THF，冰冷下一邊攪拌一邊加入75g碘化氫酸。一邊 攪拌加入1 3 · 7 3亞硝酸鈉之1 0 0 水溶液。於0 °C 攪拌40分鐘後，加入34. 6g碘化鉀之150m«水溶 液。於4 0 °C攪拌2小時後，加入3 0 0 2水予以濃縮。 以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥後 ，以矽膠管柱層析精製，得23 · lg (42%)標題化 合物。 'H-NMR (270MHz » CDC 13)： 5 1.81(t，lH，J = 5.6Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 40 - 523504 A7 B7_ 五、發明説明（38 ) 、3 · 9 2 ( s，3 Η )， - 4.72(d，lH，J = 5.6Hz) ’ 7.93(s，lH) ，7.98(s，lH) ’ 8 . 2 9 ( s，1 Η )。 製造例3 二羥基一（3-氰苯基）硼 / NCJ〇LB(OH)3 溶解20g 3 -溴苯甲腈於100m£乾燥THF， 氮氣氛下加入3 7 · 6m£三異丙氧基硼。冷卻此.溶液至 一 78 °C，一邊攪拌一邊以 約30分鐘之時間滴下 98 . 3m£ 1 · 6Mn 丁基鋰己烷溶液。於室溫攪拌 3 0分鐘後，冷卻爲0 °C，加入2 2 0 2 4 Μ硫酸，加 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熱回流此溶·液一晚後再冷卻爲0 °C，加入3 4 0 m£ 5 Μ 氫氧化鈉水溶液，以2 0 0 二乙醚萃取。分出水層，加 入6M鹽酸至pH値爲2爲止。以3 0 〇m£乙酸乙酯萃取 2次，以硫酸鎂乾燥後餾去溶媒，自D M F —水再結晶所 得粗生成物，得1 1 · 6 g < 7 2 % )針狀黃色結晶之標 題化合物。 'H-NMR (270MHz，DMSO - d6)： 57.6 〜8.3(m，4H)， 8.5(brs，2H)° 製造例4 3 —（3 —氰苯基）一 5 —（羥甲基）苯甲酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 523504 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 )
氮氣流下溶解3·08g製造例2所得化合物於50 乾燥D M F中，加入2 · 3 2 g製造例3所得化合物， 2 · 18g碳酸鉀及45 6mg四（三苯膦）鈀於此溶液 中，於9 0°C加熱攪拌一晚。加入水、停止反應，以乙酸 乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥後餾去溶媒，以矽膠管柱層析精 製，得2 · 0 5 g ( 7 3%)無色結晶之標題化合物。 'H-NMR (270MHz，CDC 13)“： 52.1(brs，lH)，3.96(s，3H) ，4.84(d，2H，J = 3.7Hz)， 7··5 〜8.2(m，7H)。 與製造例4 一樣之方法，合成表2所示製造例5〜 1 0之化合物 製造例1 1 3 —（3 —氰苯基）一 5 —（溴甲基）苯甲 酸甲酯
在1 · 0g製造例4所得化合物中加入2 0』二乙醚 使其爲懸濁液後，慢慢滴下0 . 5 三溴化磷。室溫下攪 拌反應液1 9小時後進行萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層 ，以硫酸鈉乾燥後減壓下餾去溶.媒即得1 · 2 g ( 9 8 % 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八姑1格（210父297公釐） -42- — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 523504 A7 B7 五、發明説明（妨） )淡黃色固體之標題化合物。- 'H-NMR (270MHz » CDC13): 5 3 . 9 7 ( s > 3 H )，4.58(s，2H), 7·5 〜7.9(m，5H)， 8·1〜8·2(πι，2Η)〇 例1 2 3 —（3 —氰苯基）.一 5 —（胺甲基）苯甲 酸甲酯
溶解1 · 1 g製造例1 1所得化合物於3 34DMF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’慢慢·加入3 2 5mg疊氮化物。於室溫攪拌反應液2小 時後，加入80m£水，120^乙酸乙酯以萃取有機物， 以1 0 〇m£乙酸乙酯萃取水層二次。以飽和食鹽水洗淨萃 取液，於無水硫酸鈉水溶液乾燥後減壓下餾去溶媒，得粗 生物之淡頁色油狀的3 —（3 -氨苯基）一 5 —（疊氮甲 基）苯甲酸甲酯。GC— MS (M— N2) = 264。 將上述所得3 —（3 -氰苯基）一 5 —（疊氮甲基） 苯甲酸甲酯放入燒瓶中溶解於6 6m£乙醇，加入1 · lg 鈀-碳酸鋇後，以取代燒瓶內。於室溫下攪拌6小時，以 矽藻土（ celite )過濾觸媒，濃縮濾液後以矽膠管柱層析精 製，得794mg (二階段之收率99%)標題化合物。 GC— MS (M — H) = 265 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祝格（210X297公釐） 523504 A7 B7 五、發明説明（41 ) 製造例13 3—（3 —氰苯基）一5 -〔 （N —第三丁 氧羰基）N —六氫吡啶一 4 一基甲基〕胺甲基）苯甲酸甲 酯
溶解5 · 5 g實施例1 2所得化合物於1 5 〇m£乾燥 THF。加入7 · 92g 4 —胺甲基一（N —第三丁氧 羯基）六氫吼陡，於室溫攪拌一夜。將反應液倒入0 · 5 Μ硫酸氫鉀水溶液，停止反應，以乙酸乙酯萃取。以硫酸 鈉乾燥後餾去溶媒，得1 0 g (硫酸氫鉀鹽定量地）。 'H-NMR (270MHz » CDC la): 51·0 〜1.3(m，2H)， 1.43(s，9H) ，1·7 〜2.0(m，3H)， 2.6 〜2.8(m，4H) ，3.95(s，3H)， 4.0 〜4.2(brs，4H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7·5 〜7.7(m，2H) , 7·9 〜8.0(m，2H)，8.20(s，2H)。 依製造例13之方法合成表2所示製造例14之化合 物。 製造例15 3 — (3 -氰苯基）一 5 —〔（ （N —第三 丁氧羰基）六氫吡啶一 4 -羰基）胺甲基〕苯甲酸甲酯 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 523504 A7 B7 五、發明説明（42 )
溶解5 3 m g製造例1 2所得化合物於2 · 0 m£氯仿 。在此溶液中加入5 7mg (N—第三丁氧羰基）六氫異 菸酸 27mg HOBt，，48mg EDC1 鹽酸鹽 ，於室溫攪拌一夜。以Badan公司.製固相萃取用陽離子交 換樹脂管柱S C X以及固相萃取用陰離子交換樹脂管柱 S AX處理反應液，一邊除去雜質一邊以甲醇萃取。濃縮 萃取液，定量地得1 0 0 m g標題化合物。 _ MS (M+1) = 478 依實施例1 5之方法，合成表2所示製造例1 6〜 2 2之化合物。 製造例23 3— (3 —氨苯基）一 5 — {N—〔 （N — 第三丁氧羰基六氫吡啶）一 4 一基甲基〕一 N —甲胺基甲 基}苯甲酸甲酯 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CO2M6 溶解4 6 4mg製造例1 3之化合物於1 3m£二甲基 甲醯胺’加入2 7 6mg碳酸鉀及9 4 // g甲基碘，攪拌 6小時後萃取。以食鹽水洗淨有機層，.以硫酸鈉乾燥。減 壓下1§去溶媒，以矽膠管柱層析精製，得2 8 9mg (收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 45 · 523504 A7 B7 五、發明説明（43) … 率6 1 % )標題化合物。 一 'H-NMR (270MHz ^ CDC la): 51.0〜1.9(m，5H)， 1.49(s，9H)，2.22(s，3H) ， 2.2 〜2.3(m，2H)， 2.5 〜2.8(m，2H)， 2.70(t，2H，J = 12.0Hz)， 3.57(s，2H)，3.96(s，3H)， 4.0〜4.2(m，2H)， 4.64(s，lH) ，4.72(s，l〜H)， 7.5 〜7.7(m，2H)， 7 · 7 2 ( s，1 H )， 7.85(d，lH，J = 7.6Hz)， 8.01(s，lH)，8.12(s，lH)。 與製造例2 3之方法一樣，合成表2所示製造例2 4 〜2 7之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造例28 3 -（3 -氰苯基）一 5 - {N -〔（ N —第三丁氧羰基）六氫吡啶一 4 一基甲基〕一 N —乙醯 胺一甲基}苯甲酸甲酯
溶解4 6 4mg製造例1 3化合物於1 02二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 - 523504 A7 _B7 五、發明説明（44 ) ，加入2 7 7 // 1三乙胺。加入_9 2β1乙醯基氯，攪拌 2小時。倒入碳酸氬鈉水溶液上以乙酸乙酯萃取。以食鹽 水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶媒後以矽膠 管柱層析精製，得349mg (收率69%)標題化合物 〇 'H-NMR (270MHz，CDC13)： 51.0〜2.0(m，5H)·， 1.45&1.46(s，9H)， 2.15&2.21(s，3H)， 2.5 〜2.8(m，2H)， 3.2 〜3.3(m，2H)， 3.96&3.97(s，3H)， 4 . ,0 〜4 · 3 ( m ，2 Η )， 4 . ,6 4 & 4 • 7 2 (s > 2 Η )， 7 . ,4 〜8 · 0 ( m ，6 Η )， 8 _ .1 〜8 · 2 ( m ，1 Η )° 依製造例2 8之方法，合成表2所示製造例2 9〜 3 2之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製造例33 3 — (3 -氰苯基）一 5 — {N —〔（ N -第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）甲基〕一 N —三氣 化乙醯胺甲基}苯甲酸甲酯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47 - 523504 A7 ___B7_一__ 五、發明説明（45 ) 一 .. 氮氣流下將2 · 0g製造例1 3之化合物溶解於20 乾燥DMF中，冷卻此溶液於〇°C。一邊攪拌一邊加Λ 1·38J三乙胺，再加0·704三氟乙酸酐。室溫下 攪拌5小時後，加入水與乙酸乙酯。以乙酸乙酯萃取’以 稀鹽酸、碳酸氫鈉水洗淨有機層後以硫酸鎂乾燥。餾去$ 媒。以矽膠管柱層析精製，得1 ·.4 6g (78%)標題 化合物。 MS ( Μ + 1 ) = 5 6 0 製造例34 3 -（3 -氰苯基）一 5 - {2 —〔（ 4 一第三丁氧羰基）六氫吡啶一 1 一基〕一乙氧基}甲基 }苯甲酸甲酯
C〇2Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 懸濁2 4 m g ( 6 0 % i η o i 1 )氫化鈉於 2 . 〇m£二甲基甲醯胺後加入1 54mg 1 —第三丁氧 羰基一 4 一（2 —羥乙基）六氫吡畊之2 · 02二甲基甲 醯胺溶液，攪拌1 0分鐘。冷卻爲一 3 0°C後，加入溶解 1 4 3mg製造例1 1化合物之2 · 02二甲基甲醯胺之 溶液，於- 3 0 °C〜室溫攪拌4小時。倒在飽和氯化胺水 溶液上，以乙酸乙酯萃取。與有機層合在一起，以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥有機層.。減壓下餾去溶媒後，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .48- 523504
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50- 523504 A7 B7 五、發明説明（48)
C〇2Me 氮氣氛下，溶解與實施例3 7 —樣所得之1 0 Omg 3 —（3 —氰苯基）一5 —(六氫吡啶一 4 一基甲氧甲基 )苯甲酸甲酯於5m£乾燥乙醇中，加入5 6mg碳酸鉀與 69/i 1溴代乙酸第三丁酯，於60°C攪拌一夜。餾去溶 媒，以矽膠管柱層析精製得1 0 m.g ( 7 · 6 % )標題化 合物。 1 Η - N M R(270MHz，CDC13): 51.2 〜1.4(m，2H)， … 1.46(s，9H)， 1.6 〜1.8(m，3H)， 2.17(d，J = llHz，2H)， 2.96(d，J=9Hz，2H)， 3 · 1 1 ( s，2 Η )， 3.38(d，J = 6.3Hz，3.96(s，3 H) ，4.60(s，2H)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.5 〜7.9(m，5H)， 8.03(s，lH) ，8.15(s，lH) 〇 製造 37 3 —（3 — 氰苯基）一5 —（（2，2， 2 —三氟一 N — ( (1 —（2 —羥乙基）（4一六氫吡） 啶）甲基）乙醯胺基）甲基）苯甲酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 51 - 523504 A7 B7 五、發明説明（49 )
於〇°C在3 4 5mg製造例3 5所得化合物中，添加 5m£三氟化乙酸，攪拌3 0分鐘，餾去溶媒，氮氣氛下加 入2 02乾燥甲醇於其中，再加入3 0 Omg碳酸鉀與2 50μ 1 2 —溴化乙醇，於60 °C攪拌一夜。餾去溶媒， 以矽膠管柱層析精製，得2 2 Om.g ( 7 1%)標題化合 物。 MS (M + H) = 504
製造例38 3 —（3 —氰苯基）一 5 —〔2 —（N -第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）甲氧甲基〕苯甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶解1·43g製造例9之化合物於202甲醇，加 入2^水。加入1 · 54m£ 4N氫氧化鋰水溶液，於室 溫攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液使其爲酸性後，以 乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥 後餾去溶媒，以矽膠管柱層析精製，得1·03g(收率 74%)標題化合物。 'H-NMR (270MHz » CDC Is): 51.0 〜1.3(m，2H)， 1.46(s，9H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^52- 523504 A7 B7 五.、發明説明（5〇) Ί_·7〜2·0(ιη，3Η·)， 2.56(td，lH，J = 12.8，2.9Hz )， 3.05(td，lH，J = 13.2，2.0Hz )，3·2 〜3.5(m，2H)， 3.83(brd，lH，J = 13.5Hz)， 4 · 6 5 ( s，2 Η )， 4.6 〜4.8(m，lH)， 7.60(t，lH，J=7.8Hz)， 7 · 6 〜7 · 8 ( m，1 H )， ,. 7 · 7 4 ( s，1 H )， 7.85(d，lH，J = 7.9Hz)， 7.90(s，lH) ，8.03(s，lH)， 8 · 1 6 ( s，1 H ) 〇 製造例39 3- (3 -氰苯基）一 5 —〔2 -（1 -第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）甲氧甲基〕苯甲酸二 甲醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解3 0 〇m«製造例3 8之化合物於1 02二氯甲烷 ，於0 t加入1 1 6 y 1草醯基氯後，加入1 3 5 // 1吡 啶，於0 °C攪拌1小時。反應溶液中滴入4 0 %二甲胺水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^ ( 210X297公釐） - 53- 523504 A7 B7 五、發明説明（51 ) 溶液'於室溫攪摔1小時。加火飽和碳酸氫鈉水溶液，以 .乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鎂乾燥 後。餾去溶媒。所得粗生成物以矽膠管柱層析精製，得 268mg(84%)標題化合物。 'H-NMR (270MHz » CDC 13)： 51.0 〜1.3(m，2H)， 1 · 4 6 ( s，9 Η )， 1·7 〜2.0(m，3H)， 2.56(td，lH，J = 1.28，2.9Hz )，3.0(brs，4H) ，3.14(s，__3H)， 3.2〜3.5(m，2H)， 3.83(brd，lH，J = 13.5Hz)， 4 · 6 5 ( s，2 H )， 4.6 〜4.9(m，lH)， 7.60(t，lH，J = 7.8Hz)， 7.6 〜7.8(m，lH)， 7 · 7 4 ( s，1 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.86(d，lH，J = 7.8Hz) ， 7.92(s，lH) ，8.04(s，lH)， 8 · 1 7 ( s，1 H )。 製造例40 1 —乙醯基一 3 -（3 —氰苯基）一 5 一〔2 — (N —第三丁氧羰基六氫吡啶一 4 一基）甲氧甲 基〕苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -54 - 523504 A7 B7 五、發明説明（52 )
溶解2 9 lmg製造例3 8化合物於1 02二氯甲烷 ’於0°C加入草醯基氯後加入1 3 5// 1吡啶，於0°C攪 拌1小時。其次加入7 6mgN，0 -二甲羥基胺鹽酸鹽 ，於室溫攪拌1小時。加入飽和碳.酸氫鈉水溶液，以乙酸 乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後餾去溶媒 。溶解所得粗生成物於1 四氫呋喃，氮氮氛下，於〇 °C下加入2 · 2 9 溴化甲基鎂。於〇它攪拌._40分鐘後 加入稀鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨 有機層，以硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾去溶媒後，以矽 膠管柱層析精製，得190mg (收率65%)標題化合 物。 'H — NMR (270MHz，CDC13): 51.0 〜1.3(m，2H)， 1 · 4 6 ( s，9 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁) 1.7 〜2.0(m，3H)， 2 · 0 9 ( s，3 Η )， 2.56(td，lH，J = 12.8，2.9Hz )， 3.06(td，lH，J = 13.2，2.0Hz )，3 · 2 〜3 · 5 ( m，2 Η )， 3.83(brd，lH，J = 13.5Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 55 · 523504 A7 B7 五、發明説明（53 ) 4 · 6 5 ( S 2 H ) 一 4 · 5 4 • 7 ( m j 1 H ) j 7 · 6 0 ( t j 1 H j J = 7 .9 H z )， 7 · 6 7 • 8 ( m j 1 H ) j 7 · 7 0 ( S > 1 H ) j 7 · 8 5 ( d 1 H j J = 7 • 9 H z )， 7 · 9 0 ( s 1 H ) y 8 • 0 2 ( s ，：L H ) 8 · 1 6 ( s 1 H ) o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 3 —（3 —甲脒苯基）一5 —（4 一六 氫吡啶基）甲氧甲基〕一 5 —苯甲酸甲酯•鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶解6 · 0g製造例9之化合物於6 〇m£二氯甲烷， 加入3 . 〇m«甲醇，一邊於冰冷下攪拌一邊吹入氯酸氣體 3 0分鐘。於〇°C攪拌3 0分鐘，室溫攪拌2 0小時後， 濃縮乾固之。加入3 〇m£飽和氨-乙醇溶液，於室溫攪拌 5小時濃縮之。以HP - 20管柱層析（30g，溶離溶 媒：水—甲醇）精製所得粗生成物，得4 · 8 9 g (收率 99%)標題化合物。 'H-NMR (270MHz ^ DMSO-de): δ1·3 〜1.5(m，2H)， 1·7 〜2.0(m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） -56 - 523504 A7 B7 五、發明説明（54) 2·7〜2.9(m，2H7， 3.2 〜3.3(m，2H)， 3.38(d，2H，J=6v3Hz)， 3.91(s，3H)，4.64(s，2H)， 7.69(t，lH，J = 7.9Hz)， 7.86(d，lH，J = 7.9Hz)， 7.99(s，lH)，8.02(s，1H)， 8.07(d，lH，J=7.6Hz)， 8 · 1 5 ( s，1 H )，8 · 2 8 ( s，1 H )， 8.55&8.85(brs，lH) ’ 9.19&9.52(s，2H)。 與實施例1 一樣進行反應，惟代替Η P - 2 〇管柱層 析使用HPLC (ODS，溶離溶媒：水一甲醇）進行分 離精製，合成爲表3所示實施例2〜4 0之化合物。 實施例41 3 —（3 —甲脒苯基）一 5 —〔 （1一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 亞胺代乙醯基一 4 一六氫吡啶）甲氧甲基〕苯甲酸甲醋· 鹽
在4 · 79g實施例1之化合物及3 · l〇g乙醒亞 胺酸乙酯•一鹽酸鹽中加入5 0J乙醇中。冰冷下—邊擅 拌一邊滴下5 · 2 54三乙胺。自CTC昇溫至室溫，擾泮 57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐 523504 A7 B7 五、發明説明（57 ) ‘8 · 1 〇 ( S，1 Η )，8 · : 2 4 ( s，1 Η )。 進行與實施例6 1 —樣之反應，合成表3所示實施例 62〜68、 70及72〜83之化合物。 實施例69 3 -（3 —甲脒苯基）一 5— { 〔4 一 六氫吡啶基〕甲基}胺甲基}苯羰胺基乙酸•鹽
溶解7 3mg實施例6 8之化合物於5m£DMF，在 此溶液中加入38mg 1 —（3 —二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，2 Omg甘胺酸，再加入 5 Omg三乙胺，於室溫下攪拌一夜。餾去溶媒，使用 HPLC (ODS，溶離溶媒：水一甲醇）進行分離精製 ，得25mg (收率30%)標題化合物。 與實施例6 9 —樣進行反應，合成表3所示製造例 7 1之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗例1 (1 )測定活化血液凝固第X因子（F X a )抑制之 作用 將檢體溶解於水或加入適當濃度之有機溶媒（ DMSO或乙醇或甲醇）之水中.成爲檢體。以水階段性稀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 60 - 523504 A7 B7 五、發明説明（58 ) — 釋之7 0# 1檢體中添加90//.1 1 〇 〇 m Μ
Tris 緩衝液（ρΗ8·4) ，20//1 50m U/m£人類抑制劑 50mM Tr is緩衝液（PH 8.4)溶液’21111^基質（第一化學S — 276 5)， 經30分鐘之恒溫培養後，加入5〇β1 50%乙酸， 測定吸光度（Α405)。代替以加入Tris緩 衝液者做爲空白對照’以加入水者代替檢體做爲對照組。 求得5 0 %抑制活性（I C 5 〇 )，做爲f X a抑制作用之 指標。將本發明化合物之人類F X a抑制活性示於表4。 (2 )測定抑制凝血酶作用 以水階段性稀釋之7 0// 1檢體中加入9 〇 // 1 100mM Tris 緩衝液（ρη8·4) ,20//1 lU/m£人類凝血酶50mM Tr i s緩衝液（pH 8· 4)溶液，2mM基質（第一化學s_ 2238)， 培養3 0分鐘後，加入5 Ο // 1 5 Ο %乙酸測定吸光度 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Α405)。以加入Tiris緩衝液代替凝血酶者爲空 白對照，代替檢體加入水者爲對照組。求得5 0 %抑制活 性（I C 5 〇 )，做爲凝血酶抑制作用之指標。將本發明化 合物之凝血酶抑制活性示於表4。 (3 )測定抗血液凝固作用（A P T T ) 在10〇M 1 DADE公司製正常之人血漿（ Cytool )中加入100// 1檢體，於37 1培養1分鐘。 將保溫爲37 °C之100// 1 APTT試藥（DADE 公司製）加入其中，於3 7 °C培養2分鐘後，加入1 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 61 - 523504 A7 B7 五、發明説明（59 ) β 1 25mM氯化鈣溶液，使用Amerung公司製凝固測 定裝置測定凝固時間。以代替檢體加入生理食鹽水者做爲 凝固時間之對照組，求得可延長此對照組之檢體濃度（ C T2)以此做爲抗血液凝固作用的指標。將本發明化合物 之人ΑΡΤΤ延長活性示於表4。 (4 )測定抑制乙醯膽鹼酯酶（A c h Ε )活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以蒸餾水溶解被檢物質做爲檢.體。以蒸餾水溶解人乙 醯膽鹼酯酶（Sigma公司製，C 一 540 0)成爲0 · 1U /m£濃度的酶溶液，將該5 0/z 1 L酶溶液加入階段性 稀釋之50/i 1檢體中，將5，5，一二硫雙Nakalitesk 公司製，141 一 01)溶解於磷酸緩衝液（0 · 1M， NaHP〇4 — Na2HP〇4 pH7 · 0)成 0 · 5 mM溶液，添加5 0 // 1此溶液於上述檢體溶液中予以混 溶後，使其在室溫下，與5 0 // 1溶解碘化乙醯基硫膽素 (和光公司製，0 1 7 - 0 9 3 1 3)於磷酸緩衝溶液之 3 η Μ溶液反應。代替被檢物質以添加蒸餾水者爲對照， 測定經時性之吸光度（A 4 0 5 )，代替酶溶液以添加磷 酸緩衝液者爲空白對照，求得5 0 %抑制活性値（I C 5 〇 )° 將本發明化合物之人A C h E抑制活性示於表4。 (5 )測定生物利用率（B A ) 溶解被檢物質於蒸餾水（經口投服用：1 〇mg/ kg)或生理食鹽水（靜脈內注射投予用：3mg/kg )，調製成投服液。投予絕食之I C R鼠（雄，6週齡） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62 - 523504 A7 ________B7_ 五、發明説明（6〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。投¥於後5分鐘（只對靜脈投Γ予羣），1 5分鐘，3 0 分鐘，1小時，2小時，4小時後在醚麻醉下自心臟採取 血液，以離心（3500rpm，30分鐘，4°C)分離 血槳做爲檢體（η = 4 )。使用上述F X a抑制活化測定 法，預先作成被檢物質之檢量線，測定檢定中之被檢物質 的濃度。求得血漿中濃度-時間曲線下之面積（AUC ) ，由以下式求得老鼠之生物利用率（BA)。 B A ( % ) = ( A U C po)/(AUC i v ) x (Dose i v ) / ( D o s p o ) x 1 0 0 將本發明化合物對老鼠之生物利用率示於氣4。 產業上之可利用性 本發明聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽係對 F X a活性之抑制可示有效者，做爲F X a抑制劑，對於 心肌梗塞、腦血栓症、末稍動脈血栓症、深部靜脈血栓症 等血栓梗塞性疾病，可做爲臨床上應用之預防劑或治療劑 使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 · 523504
A B7 五、發明説明（61 ) 表1
L R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
化合物 番号 L R2 X η Υ 1 鍵 一 C〇2Me 一 N Η — 1 2 鍵 ~ C〇2Me 一 ΝΗ — 1 ο 3 鍵 一 C〇2Me 一 ΝΗ — 1 4 鍵 一 C〇2Me 一 ΝΗ- 1 ~·^ ^~C〇2Me 5 鍵 一 CCbMe 一 ΝΗ- 1 —(^)-c〇2h 6 鍵 一 C〇2Me 一ΝΗ — 1 7 鍵 一 C〇2Me -ΝΗ- 1 -〇ipr 8 鍵 —CChMe 一 ΝΗ — 1 -〇-tBu 9 鍵 一 C〇2Me 一 ΝΗ — 1 10 鍵 一 C〇2Me 一 ΝΗ- 1 HN> 11 鍵 一 C〇2Me ~ Ν Η ~ 1 12 鍵 一 CCbMe 一 ΝΗ — 1 11../ | Vnh 13 鍵 一 C〇2Me -ΝΗ — 1 14 鍵 一 C〇2Me -ΝΗ — 1 In 丫 nh 15 鍵 一 CCbMe 一 ΝΗ — 1 丫 NH 16 鍵 一 CCbMe 一 ΝΗ- 1 …··() ^-NH 17 鍵 一 CCbMe 一 ΝΗ — 1 ^-NH -------：—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γν,Α-丨- 訂卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-64 - 523504
A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 18 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 ·"·.Q >=NH 19 鍵 一 C〇2Me 一 NH- 1 >=NH 2 0 鍵 一 CC^Me 一 NH — 1 -〇h 2 1 鍵 一 CC^Me 一 NH — 1 2 2 鍵 —C〇2Me 一 NH — 1 —C^NHPr 2 3 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 七N〜。H 2 4 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 —^ Vjx*SvC〇2Me 2 5 鍵 一 C〇2Me -NH- 1 —八 C02H 2 6 鍵 一 C〇2Me —NH — 1 -^N〜NH2 2 7 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 2 8 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 2 9 鍵 —C〇2Me -NH- 1 N^f nh2 3 0 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 /^^ NH 人 3 1 鍵 一 C〇2Me —NH — 1 /—\ NH -Ol 3 2 鍵 一 C〇2Me 一 NH — 1 、〇H 3 3 鍵 一 C〇2Me 一 NH- 1 /—\ NH ~CN^oh 3 4 鍵 - C〇2H -NH- 1 3 5 鍵 ~c〇2h -NH — 1 〇 3 6 鍵 一 c〇2h 一 NH — 1 -{3~c〇2h 3 7 鍵 一 CO2H 一 NH — 1 —^ Me 3 8 鍵 一 C〇2H -NH- 1 -〇-ipr 3 9 鍵 一 c〇2h 一 NH — 1 -〇~tBu ----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-65 - 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 )
4 0 鍵· 一 c〇2h 一 NH- 1 4 1 鍵 一 C02H -NH- 1 HN^ 4 2 鍵 一 C〇2H 一 NH — 1 HN-^ 4 3 鍵 -C02H —NH — 1 "··.〇 V-NH 4 4 鍵 一 C〇2H 一 NH- 1 "^Cnh 4 5 鍵 一 c〇2h 一 NH — 1 11../ / 丫 NH 4 6 鍵 -C02H 一 NH — 1 丫 NH 4 7 •.鍵 一 C02H 一 NH- 1 Qh 4 8 鍵 一 C〇2H 一 NH — 1 4 9 鍵 -C02H -NH — 1 ·，..·Q 戶NH 5 0 鍵 -C02H 一 NH- 1 >=NH 5 1 鍵 -C02H 一 NH — 1 ~<!>h 5 2 鍵 -C02H 一 NH — 1 ——^ Yj~Me 5 3 鍵 一 C02H -NH — 1 —<^N-iPr 5 4 鍵 一 C〇2H —NH — 1 -(3 〜。H 5 5 鍵 一 c〇2h 一 NH — 1 —<^n^co2h 5 6 鍵 一 C〇2H - NH - 1 _^n 〜NH2 5 7 鍵 一 c〇2h -NH — 1 /—\ NH nh2 5 8 鍵 一 C02H 一 NH — 1 /-Λ NH 5 9 鍵 一 C〇2H -NH — 1 6 0 鍵 一 C02H 一 NH — 1 \~OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_邱- 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) 6 1 鍵 -COsH -NH — 1 j—\ NH ~CN^-〇h 6 2 鍵 一 C〇2Me -〇一 1 ~Ό 6.3 鍵 —C〇2Me 一〇一 1 -ο 6 4 鍵 一 C〇2Me -〇一 1 —(^>-conh2 6 5 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 —^ y~C〇2Me 6 6 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 ~(~)-C〇2H 6 7 鍵 一 CCbMe 一〇一 1 —^ ^~Μθ 6 8 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 〇ipr 6 9 ..鍵 —C〇2Me 一〇一 1 -〇-tBu 7 0 鍵 一 CCbMe 一〇一 1 ·—(^)K〇Me 7 1 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 "'hQ 7 2 鍵 一 CCbMe 一〇一 1 ^0 HN^ 7 3 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 11../ / Vnh 7 4 鍵. —CCbMe -〇一 1 *^Cnh 7 5 鍵 一 CCbMe 一〇一 1 Vn^nh 1 7 6 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 丫 NH 7 7 鍵 一 CCbMe _〇一 1 Qh 7 8 鍵 —C〇2Me 一〇一 1 ^NH 7 9 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 Q >=NH 8 0 鍵 一 C〇2Me 一〇一 .1 产NH 8 1 鍵 一 CChMe 一〇一 1 -Cnh 8 2 鍵 一 CChMe 一〇一 1 —^ \l*Me (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 523504
A B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65 ) 8 3 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 —<^N-iPr 8 4 鍵 一 CC^Me 一〇一 1 —〜"0H 8 5 鍵 —C〇2Me -〇一 1 —(^N 八 C〇2Me 8 6 鍵 一 CChMe 一〇一 1 乂二N 八 C02H 8 7 鍵 一 CChMe 一〇一 1 〜nh2 8 8 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 8 9 鍵 一 CCbMe 一〇一 1 9 0 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 N~^ nh2 9 1 …鍵 —C〇2Me 一〇_ 1 /—\ NH 9 2 鍵 一 C〇2Me 一〇一 1 9 3 鍵 一 C〇2Me 一 〇 一 1 9 4 鍵 一 C〇2Me 一 P一 1 NH ~CN^-〇H 9 5 鍵 一 C〇2H -0 — 1 -0 9 6 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 -Ό 9 7 鍵 一 CO2H 一〇一 1 —y~V-C〇2H 9 8 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 9 9 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 -O^ 10 0 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 {>tBu 10 1 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 ~O^0Me 10 2 鍵 -C02H 一〇一 1 "'hQ 10 3 鍵 -C02H 一〇一 1 -0 hnH 10 4 鍵 -C02H 一〇一 1 11.../ j Vnh 10 5 鍵 -C02H 一〇一 1 "^Cnh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-68 · 523504
7 7 A B 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10 6 鍵 -COsH 一〇一 1 Ι«»·< 1 丫 ΝΗ 10 7 鍵 一 CO2H 一〇一 1 "^Cn^nh 10 8 鍵 一 C〇2H 一〇一 1 ^NH 10 9 鍵 -CO2H 一〇一 1 -Ο ^NH 110 鍵 一 C〇2H 一〇一 1 ·".Q >=NH 111 鍵 一 c〇2h 一〇一 1 -Q >=NH 112 鍵 一 CO2H 一〇一 1 -〇H 113 鍵 一 C〇2H 一〇一 1 —^ :NhMe 114 鍵 -CO2H -〇一 1 —^^N-iPr 115 鍵 一 CO2H 一〇一 1 七N〜0H 116 鍵 一 C〇2H 一〇一 1 —八 C〇2H 117 鍵 -CO2H 一〇一 1 _^N〜NH2 118、 鍵 -CO2H 一〇一 1 -CnT N~/ nh2 119 鍵 -CO2H 一〇一 1 /—\ NH 12 0 鍵 -CO2H 一〇一 1 /^^ NH 12 1 鍵 一 C〇2H 一〇一 1 "Of 12 2 鍵 一 c〇2h -〇一 1 /—\ NH 12 3 鍵 Me 一 NH — 1 -Cnh 1 2 4 鍵 Me —NH — 1 —(^N-iPr 12 5 鍵 〇 Me -NH- 1 -{3 〜。H 12 6 鍵 Me 一 NH — 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-的-
，1T 523504
A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五.、發明説明（以） 12 7 鍵 Me 一 NH — 1 12 8 鍵 Me 一 NH — 1 N^f nh2 12 9 鍵 -Λ Me —N Η — 1 y~y, NH 13 0 鍵 Me 一 NH- 1 /—\ NH 13 1 鍵 Me 一 NH — 1 r~\ nh •O 弋 OH 13 2 鍵 Me 一〇一 1 丨 13 3 鍵 Me 一〇一 1 —<^N-iPr 13 4 鍵 Me 一〇一 1 〜。H 13 5 鍵 -«〇 Me 一〇一 1 13 6 鍵 Me 一〇一 1 13 7 鍵 Me 一.〇一 1 -〇T 、/ nh2 13 8 鍵 Me 一〇一 1 /—\ NH 13 9 鍵 Me 一〇一 1 r—\ NH -Cn_ 14 0 鍵 nh2 1 、〇H 14 1 鍵 nh2 -NH- 1 —(^NH 14 2 鍵 ]〇 nh2 —N Η — 1 —<^NHPr 14 3 鍵 nh2 一 NH- 1 -{3 〜0H 14 4 鍵 H：0 nh2 -NH- 1 14 5 鍵 H9 nh2 一 NH — 1 "ΟΙ 14 6 鍵 nh2 一 NH — 1 nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *-ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-70- 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（68 ) 14 7 鍵 4 nh2 一 NH — 1 NH 14 8 鍵 nh2 一 NH — 1 14 9 鍵 nh2 一 NH — 1 15 0 鍵 Η：0 νη2 一〇一 1 -Cnh 15 1 鍵 ]〇 νη2 一〇一 1 —(^NHPr 15 2 鍵 νη2 一〇一 1 七Ν〜0Η 15 3 鍵 -< νη2 1 -CM 15 4 鍵 ]〇 νη2 1 15 5 鍵 ]〇 νη2 -〇一 1 /—\ NH -〇λΗ2 15 6 鍵 ]〇 νη2 一〇一 1 /-Λ NH 15 7 鍵 νη2 一〇一 1 15 8 鍵 νη2 一〇一 1 NW ^-OH 15 9 鍵 ΝΜθ2 -〇一 1 /—λ NH ~〇i_0H 16 0 鍵 rc〇2H 一 NH — 1 -Cnh 16 1 鍵 κ C02H 一 NH — 1 —(^N-iPr 16 2 鍵 Κ c〇2H 一 NH — 1 -{3 〜0H 16 3 鍵 rc〇2H 一 NH — 1 16 4 鍵 rc〇2H 一 NH — 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-71 - 523504
A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 16 5 鍵 Γ0〇2Η -NH- 1 NH 16 6 鍵 -f° rc〇2H 一 NH — 1 i—\ NH 16 7 鍵 itc〇2h -NH — 1 16 8 鍵 rc〇2H -NH — 1 、〇H 16 9 鍵 NMe2 一〇一 1 七NH 17 0 鍵 NMe2 -〇一 1 -H^N-iPr 17 1 …鍵 rc〇2H 一〇一 1 〜0H 17 2 鍵 NMe2 1 ~〇Λ 17 3 鍵， NMe2 一〇一 1 17 4 鍵 d C〇2H 一〇一 1 ^>T N~/ nh2 17 5 鍵 -^〇 rc〇2H 一〇一 1 /~v NH 17 6 鍵 rc〇2H 一〇一 1 i—\ NH 17 7 鍵 rc〇2H 一〇一 1 /-λ NH -〇(0H 17 8 鍵 一 c〇2h .一〇一 0 ~Cnh 17 9 鍵 一 co2h 一〇一 0 —^]NHPr 18 0 鍵 一 C〇2H 一〇一 0 〜0H 18 1 鍵 一 co2h 一〇一 0 18 2 鍵 一 C〇2H 一〇一 0 O-L 18 3 鍵 一 c〇2h 一〇一 0 oNH nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-72 · 523504 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 18 4 鍵 一 c〇2h 一〇一 0 /v NH 18 5 鍵 -co2h 0 18 6 鍵 -C02H 一〇一 0 18 7 鍵 -C02H —N— Me 1 -Cnh 18 8 鍵 一 C〇2H —N— Me 1 :N_Me 18 9 鍵 一 C02H -N— Me 1 -H^N-iPr 19 0 鍵 -C〇2H —N— Me 1 -<3 〜0H 19 1 鍵 -c〇2h —N-— Me 1 —(^N^C02H 19 2 鍵 一 C〇2H -N— Me 1 〜nh2 19 3 鍵 一 c〇2h —N— Me 1 r~\ nh -Cm N^f nh2 19 4 鍵 - c〇2h —N— Me 1 /—\ NH -CM 19 5 鍵 一 c〇2h —N— Me 1 /—\ NH -〇(. 19 6 鍵 一 C02H —N— Me 1 19 7 鍵 一 C〇2H -N— Me 1 /—X NH 19 8 鍵 — C〇2H —N— s 1 ~Cnh HO 19 9 鍵 -C02H 一N— <> 1 Vf~Me HO^ 2 0 0 鍵 一 co2h —N一 <> 1 -H^^N-iPr HO 2 0 1 鍵 一 C〇2H —N— < 1 _^N 〜〇H H〇> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 73 - 523504
A B7 五、發明説明（71 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 0 2 鍵 一 C〇2H -N- > 1 2 0 3 鍵 一 C02H —N— 1 _^Ν 〜νη2 HC? 2 0 4 鍵 ~c〇2h —N— V 1 ΝΗ -Cm Ν~/ νη2 H。’ 2 0 5 鍵 -C02H 一N— < 1 /—\ ΝΗ η/ 2 0 6 .鍵 -C02H —Ν一 < 1 2 0 7 鍵 一 C〇2H —Ν— s 1 * /-Λ ΝΗ ~CN^-oh HO 2 0 8 鍵 一 c〇2h —N一 $ 1 /—\ ΝΗ HO 2 0 9 鍵 -C02H —Ν— 〈co2h 1 -〇η 2 10 鍵 -C02H —Ν— 〈co2h 1 Vl* Me 2 11 鍵 一 C〇2H —Ν— 0 Me 1 —<(^N-iPr 2 12 鍵 -C02H —Ν— 0 乂" Me 1 〜0Η 2 13 鍵 一 C〇2H —Ν— O^^CFa 1 —八C〇2H 2 14 鍵 -C02H —Ν— 〇^^cf3 1 〜ΝΗ2 2 15 鍵 一 C02H —Ν— o^^cf3 1 /—\ ΝΗ νη2 (蜻先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 74 - 523504 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（72 )
2 16 鍵 -CO2H —N- o^^cf3 1 J^\ NH 2 17 鍵 一 C〇2H —N一 o=s=o 1 Me 1 /—\ NH 2 18 鍵 一 C〇2H 一N一 1 o=s=o 1 Me 1 2 19 鍵 一 c〇2h —N— 1 o=s=o 1 Me 1 NH 2 2 0 -CHsCHs- -CO2H -NH — 1 2 2 1 .CH2CH2- 一 C〇2H 一 NH — 1 -〇 2 2 2 -CH2CH2- -CO2H -NH — 1 ^~~C〇2H 2 2 3 .CH2CH2- 一 C〇2H 一 NH — 1 —^~Me 2 2 4 .CH2CH2- -CO2H 一 NH — 1 -〇~iPr 2 2 5 .CH2CH2- ~C〇2H —NH — 1 —^ y~tBu 2 2 6 .CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 y~OMe 2 2 7 .CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 • HN^ 2 2 8 .CH2CH2· -C02H -NH- 1 HN^ 2 2 9 -CH2CH2- -C02H —Ν Η — 1 Vnh 2 30 .CH2CH2- 一 C〇2H -NH- 1 "^Onh 2 3 1 .CH2CH2- -C02H 一 ΝΗ — 1 Vn^nh 2 3 2 .CH2CH2- 一 c〇2h -NH- 1 "^Cn^NH 2 3 3 -CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 "”.Qh 2 3 4 .CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 -0 ^-NH 請 先 閲 讀 背 面 之 注 曠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-75 - 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（73 )
2 3 5 •CH2CH2· -C02H —NH~ 1 Q V=NH 2 3 6 -CH2CH2- -C02H 一 NH — 1 2 3 7 -CH2CH2- -C02H 一 NH- 1 -Cnh 2 3 8 -CH2CH2- -C02H 一 NH — 1 2 3 9 -CH2CH2- 一 C〇2H 一 NH — 1 —<^N-iPr 2 4 0 -CH2CH2· 一 c〇2h 一 NH — 1 _^ν〜〇η 2 4 1 .CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 八 co2h 2 4 2 .CH2CH2- 一 c〇2h -NH- 1 _<Qn〜nh2 2 4 3 .CH2CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 Γ 2 4 4 .CH2CH2- 一 C02H -NH — 1 2 4 5 -CH2CH2- 一 c〇2h ~ N Η — 1 /~\ NH 2 4 6 -CH2CH2- -C02H ~ NH — 1 2 4 7 -CH2CH2- -C02H 一 NH — 1 /—\ NH 2 4 8 鍵 -C02H 一 NH- 2 /^^ •NuNH 2 4 9 鍵 nh2 ~ NH ~ 2 /~V -mjh 2 5 0 鍵 一 C〇2H 一 NH — 2 _NuN'〇H 2 5 1 鍵 ]〇 nh2 一 NH- 2 /~\ -NuN'OH 2 5 2 鍵 -C02H -NH — 2 /~\ _NuN、c〇2h 2 5 3 鍵 nh2 -NH- 2 r^\ "NwN^co2h 2 5 4 鍵 一 c〇2h -NH — 2 -n^n-\H 2 5 5 -CH2CH2· 一 c〇2h 一 NH- 2 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐）-76 - 523504 A7 B7 五、發明説明（74 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 5 6 鍵 nh2 -NH — 2 2 5 7 鍵 一 COsH 一 NH — 2 \_f N— 2 5 8 鍵 一 C〇2H 一 NH — 2 u 、〇H 2 5 9 -ch2- 一 CO2H —NH — 1 nh 2 6 0 -ch2- 一 C〇2H 一 NH — 1 j~v NH 2 6 1 -CH2- 一 c〇2h 一 NH — 1 /~\ NH -ckoh 2 6 2 鍵 一 CO2H -NHC0- 0 -0 2 6 3 鍵 一 C〇2H -NHC0- 0 -0 2 6 4 鍵 一 CO2H -NHC0- 0 ^~C〇2H 2 6 5 鍵 一 C〇2H -NHC0- 0 2 6 6 鍵 一 C02H -NHC0- 0 -〇~ipr 2 6 7 鍵 一 C〇2H -NHC0- 0 2 6 8 鍵 -C02H -NHC0- 0 ^ OMe 2 6 9 m 一 C〇2H -NHC0- 0 _"_η0 2 7 0 鍵 一 c〇2h -NHC0- 0 2 7 1 鍵 -C02H -NHC0- 0 -〇h 2 7 2 鍵 一 c〇2h -NHC0- 0 —〈：N-Me 2 7 3 鍵 -C02H -NHC0- 0 —<^NHPr 2 7 4 鍵 一 C02H -NHC0- 0 〜。H 2 7 5 鍵 一 cchH -NHC0- 0 —八C02H 2 7 6 鍵 一 C〇2H -NHC0- 0 —Qn〜nh2 2 7 7 鍵 -C02H -NHC0- 0 -CnT nh2 2 7 8 鍵 —C02H -NHC0- 0 t—\ NH 入 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-77 - 523504 A7 B7 五、發明説明（75 ) 2 7 9 鍵 一 C〇2H -NHC〇. 0 y-\ NH 2 8 0 鍵 -c〇2h -NHCO- 0 /—\ NH d 2 8 1 鍵 一 c〇2h -NHCO- 0 NH 2 8 2 鍵 -C02H . -NHCO- 1 2 8 3 鍵 -C02H -NHCG- 1 —^ ^~C〇2H 2 8 4 鍵 -C02H -NHCO- 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 78 · 523504
7 r A V 五、發明説明（76 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 表2 製造例 構造 構造數據 4 CO.Me Ή-NMR (270MHz,CDCls)6 2.1 (br s, 1H), 3.96 ( s, 3H), 4.84 (d, 2H, J=3.7Hz), 7.5-8.2 (m, 7H). 5 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 0.9-1.2 (m, 2H), 1.4^1.8 (m, 4H), 1.9-2.2 (m, 4 H), 3.36 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.97 (s, 3H)，7.5〜8.2 (m, 7 H). 6 NcA；V〇Xi^ N^C〇2Et Ή-NMR (270MHz,CDCl3)0 1.0-1.3 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.7〜1.9 (m, 4H), 2.6〜2.8 (m, 4H), 3.03 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.36 (d, 2H, J=6.3 Hz), 4.0-4.2 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 7.1-7.9 (m, 7H). 7 CO,Me Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 1.46 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 2 H), 3.5〜3.7 (m,· 1 H), 3.7〜3.9 (m, 2 H), 3.97 (s，3 H), 4.66 (s, 2H), 7·5〜8.2 (m, 7 H). 8 NcX^°^g ...- COjMe Boc Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 1.44 (s, 9 Η), 1.1-2.0 (m, 5 H), 2.6-3.0 (m, 2 H), 3.40 (d, 2 H, J=6.3 Hz), 3.8-41 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 7.5〜8·2 (m, 7 H). 9 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 1.(M.3 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.5〜1.6 (m, 1H), 1.6〜1.9 (m, 2H),· 2.71 (t, 2H, J= 12.2 Hz), 3.38 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.5-7.9 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16(sf 1H). 10 NcX\^°Xir COsMe 1 Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 1.04 (d, 6H, J= 6.6Hz), 1.6〜1.9 (m, 4H), 2.13 (dt, 2H, J= 11.6, 2.3Hz), 2.70 (quint·, 1H, J= 6·6Ηζ), 2.90 (d, 2H, J= 11.6Hz), 3.38 (d, 2H, J= 6.6Hz), 3.96 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.15(s, 1H). 11 C02Me Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 3.97 ( s, 3H), 4.58(s, 2H), 7.5-7.9 (m, 5H), 8.1-8.2(m, 2H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 79 - 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五·、發明説明（77 ) 12 jCl NC 人NH2 C02Me MS 265[Μ·Η] 13 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 l.〇.1.3(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.6-2.8(m, 4H), 3.95(s, 3H), 4.0-4.2(br S, 4H), 7.5-7.7(m, 2H), 7.9-8.0(m, 2H), 8.09(s, 2H), 8.20(s, 1H). 14 C02Me Ή-NlVffi (270MHz,CDCl3)6 0.8-1.0( m, 2H), 1.0-1.3(m, 3H), 1.4-1.8(m, 6H), 2.49(d, J=6.6Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.96(s, 3H), 7.57(dd, J=7.8,7.8Hz, 1H), 7.65(d, J=7.8Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, J=7.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.12(s, 1H). 15 COjMe MS 478[M+H] 16 〇 B〇c C02Me MS 464[M+H] 17 f{ Boc C02Me MS 464[M+H] 18 NcJ^SpTNH\x COjMe MS 391[M+H] 19 C02Me 1 MS 433[M+H] 20 C02Me MS 407[M+H] 21 〇〇2^β MS 391[M+H] ---------Φ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 8〇 - 523504 A7B7 五、發明説明（78 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22 C〇2Me MS 405[M+H】 23 C〇2Me Ή-NRIR (270MHz,CDC13)5 1.CM.9 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 2.2〜2.3 (m, 2H), 2.5〜2.8 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J= 12.0Hz), 3.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.64 & 4.72 (s, 2H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 7.6Hz), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). 24 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 0.9-1.1 (m, 5H), 1.2-1.8 (m, 17H), 2.26 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.42 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.67 (brt, 2H, J=11.3Hz), 3.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.0-4.2 (m，1H), 7.5〜8.2 (m, 7H). 25 NCi〇n 〇〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 0.8-1,1( m, 5H), l.M.7(m, 15H), 1.43(s, 9H), 1.76(d, J=13.8Hz, 2H), 2.2»2.3(m, 2H), 2.40(t, J=7.3Hz, 2H), 2.67(t, J=12Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.9-4· l(m, 2H), 7.57(dd, J=7.8,7.8Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.84(d, J=7.9Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.11(s, 1H). 26 COsMe 0.sjX： Ή-NMR (270MHz,CDC13)5 0.02 (s, 6H), 0.84 (m, 9H), 0.8〜1.1 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.5〜2.0 (m, 4H), 2.32 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.5-2.7 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.0-4.1 (brs, 1H), 7.5-8.2 (m, 7H). 27 Nc°x^r〇-B0C COjMe S)\ iH-NMR (270MHz,CDC13)6 0.9-l.l(m,2H), 1.5-1.7 (m,lH), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.68 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). 28 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 1.0-2.0 (m, 5H), 1.45 & 1.46 (s, 9H), 2·15 & 2.21 (s, 3H), 2.5〜2.8 (m, 2H), 3.2〜 3.3 (m, 2H), 3.96 & 3.97 (s, 3H), 4.CK4.3 (m, 2H), 4.64 & 4.72 (s，2H)，7.4〜8.0 (m, 6H)，8.1 〜8.2 (m，1H). 29 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 0.93&1.00 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.0-2.0 (m, 17 H), 2.32&2.37 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.18&3.21 (s, 2H), 3.95&3.97 (s, 3H), 4.0-4.3 (brs, 1H), 4.68&4.73 (s, 2H), 7.4-8.3 (m, 7H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-81 - 523504 A7 B7 五、發明説明（79 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30 C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDCl3)5 0.86(brs, 3H), l.〇.1.7(m, 16H), 1.54(d, J=3.9Hz, 9H), 2.35(dt, J=7.5, 20.5Hz, 2H), 2.5-2.8(m, 2H), 3.19(d, J=7.6Hz, 1H), 3.96(d, J=3.7Hz, 3H), 4.〇.4.3(m, 2H), 4.7(d, J=12Hz, 2H), 7.4-7.7(m, 3H), 7.8-7.9(m, 3H), 8.15(d, J=llHz, 1H). 31 V°T〇^N'B〇c C〇2Me Ή-NMR (270MHz,CDCls)6 1.0-1.8 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 2.53 (t, 2H, J= 13.0Hz), 2.88 (s, 3H), 3.0- 3.2 (m, 2H), 3.9-4.2 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.60 (t, 1H, J= 7.8Hz), 7.69 (d, 1H； J= 7.6Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 32 iy〇=卜 C02Me . Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 0.8-0.9( m, 3H), 0.9-1.2(m, 2H), 1.2-1.7(m, 15H), 1.42(s, 9H), 2.50(t, J=13Hz, 2H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.1-3.2(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.9-4.2(m, 2H), 4.51(s, 2H), 7.61(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.70(d, J=7.7Hz? 1H), 7.8»7.9(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.19(s, 1H). 33 Nci\〇QX C〇2Me MS 560[M+H] 34 jo^。〜cr COjMe Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 1.45 (s, 9H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.4〜3.5 (m, 4H), 3.66 (t, 2H, J= 5.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.5〜8.2 (m, 7H). 35 Nci^!p^0Xir C〇2Me O Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.56 (td, 1H, J= 12.8, 2.9 Hz), 3.06 (td, 1H, J= 13.2, 2.0 Hz), 3.2〜3.5 (m, 2H), 3.83 (brd, 1H, J= 13.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.5-4.8 (m,lH), 7.58 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.6-7.8 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H). 36 ψ o^cfS-n-^oh COjMe Ή-NMR (270MHz,CDC13)5 1.2-1.4(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.6-1.8(m, 3H)， 2.17(d, J=llHz, 2H), 2.96(d,J=9Hz, 2H), 3.11(s, 2H), 3.38(d, J=6.3Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 4.60(s, 2H), 7.5-7.9(m, 5H), 8.03(s, 1H), 8.15(s, 1H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523504 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 37 CO^Me MS 504[M+H] 38 CO2H Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 1.0-1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.7〜2.0(m, 3H)，2.56(td, 1H, J=12.8, 2·9Ηζ), 3.05(td, 1H, J=13.2, 2·0Ηζ), 3.2〜3.5(m, 2H), 3.83(brd, 1H, J=13.5Hz), 4.65(s, 2H), 4.6〜4.8(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.8Hz), 7.6-7.8(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=7.9Hz), 7.90(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.16(s, 1H). 39 NcJ^X°Xi.Boc ..〇ir Ή-NMR (270MHz,CDCl3)6 l.(H1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.7-2.0(m, 3H), 2.56(td, 1H, J=12.8, 2.9Hz), 3.0(brs, 4H), 3.14(s, 3H), 3.2-3.5(m, 2H), 3.83(brd, 1H, J=13.5Hz), 4.65(s,2H), 4.6-4.9(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.8Hz), 7.6〜7.8(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(d，1H, J=7.8Hz), 7.92(s, lil), 8.04(s, 1H)", ai7(s, 1H). 40 NC^r°Xi^ Ή-NMR (270MHz,CDC13)6 l.CH1.3(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.7〜2.0(m, 3H), 2.09(s, 3H), 2.56(td, 1H, J=12.8, 2.9Hz)，.3.06(td, 1H, J=13.2, 2.0Hz), 3.2〜3.5(m, 2H), 3.8s(brd, 1H, J=13.5Hz), 4.65(s, 2H), 4.5〜4.7(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=7.9Hz), 7.6〜7.8(m, 1H), 7,70(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=7.9Hz), 7.90(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.16(s, 1H). -‘ 請 先 閲讀 背 面 之 注 意事 項 再 填 寫 本 頁 噃 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 83 - 523504 A7 B7 五、發明説明（81 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表3 実施例 構造 構造數據 1 NH k^NH C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-ds)S 1.3〜1.5 (m，2H), 1.7〜2.0 (m， 3Η)，2.7〜2·9 (m, 2Η), 3.15〜3·3 (m, 2Η), 3.38 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.69 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55 & 8.85 (brs, 1H),9.19 & 9.52 (s, 2H). 2 Η2ΝΛ^〇 C02Me Η 塩 iH.NMR(DMSO-de)6 1.1-2.3 (m, 5 H), 2.5-2.9 (m, 2 Η), 3.1-3.6 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.63 (s, 2 H), 7.6-8.3 (m, 7 Η), 9.1-9.6 (m, 4 H). 3 NH V ^conh2 COjMe 塩 iH-NMR(DMSO-d6)5 0.8-2.2 (m, 10H), 3.2-3.4 (br s, 2H), 3.91 (s, 2H), 6.6-6.7 (brs, 1H), 7.1-7.2 (brs, 1H), 7.7-8.3 (m, 7H), 9.0-9.2 (brs, 1H), 9.4^9 5 (brs, 2H). 4 Η2Νι°ν〇Χΐ_ COjMe 塩 iH-NMR(DMSO-de)6 0.9-2.3 (m, 10H), 3.0-3.4 (brs, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.6-8.4 (m, 7H). 5 C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)5 0.8-2.2 (m, 10H), 3.1-3.4 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.6-8.3 (m, 7H). 6 H2Ny^W^〇/Y^ NH KJ C02Me 1 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.26 (d, 6H, J= 6.9Hz), 1.6〜2.0 (m, 5H), 2.8~3.0 (m, 2H), 3.卜3.5 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8Hz), 7.90 (cl, 1H, J= 7.9Hz), 7.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J= 8.3Hz), 8.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.40 & 9.62 (brs, 3H). --------巉_| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-34 - 523504 A7 B7 五、發明説明（82 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 7 H2Ny^W^0^丫 NH C02Et 1 塩 lH-NMR(DMSO-d6)6 1.25 (d, 6H, J= 6.9Hz), 1.36 (t, 3H, J= 7.1Hz), 1.6〜2.0 (m, 5H), 2.8〜3.0 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 5H), 4.38 (q, 2H, J= 7.0Hz), 4.65 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.9Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 12.2Hz), 8.17 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.33 & 9.58 (brs, 3H). 8 H2NV^StY^〇 八广1 NH KJ C02Me 0 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 0.9-1.3 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.4〜2.65 (m, 1H), 3.00 (brt, 1H, J= 11.7 Hz), 3.2〜3.5 (m, 2H), 3.80 (brd, 1H, J= 14.9 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.37 (brd, 1H, J= 4.37 Hz), 4.63 (s, 2H), 7.71 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.98 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.4-10.0 (br, 3H). 9 NH ^N^C〇2Me COzMe 塩 iH-NMR(DMSO-d6) δ 1.5-2.0(m, 5H), 2.9-3.7(m, 6H), 3.74(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.64(s, 2H), 7.7-8.3(m, 7H), 9.14(br s, 2H), 9.51(br s, 2H). 10 H2N^〇p^0〇H C02Me 塩 iH-NMR(DMS〇.d6)5 1.8-2.2 (m, 4H), 2.8-3.3 (m, 4H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.92 (s, 3H)； 4.69 (s, 2 H), 7.7~8.3 (m, 7 H), 8.7^9.0 (brs, 1H), 9.1~9.2 (brs, 2H), 9.5-9.6 (brs, 2H). 11 〜O NH2 C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)5 2.6-2.8 (m, 6H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5 -3.8 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.6-8.3 (m, 7H), 9.06 & 9.48 (brs, 3H). 12 Η2ΝΛ^ό 0〇2Μβ 塩 »H-NMR(DMSO-d6)5 0.8-2.0 (m, 11 H), 2.82 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.31 (brs, 2H), 7.7~8.5(m, 7H), 9.1~9.6 (m, 3H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 85 - 523504
7 7 A B 五、發明説明（83 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6+D2〇)5 1.3-1.5(m,2H), 1.96· 2.0(m, 2H), 2.1(brs, lH),2.7-3.0(m,4H), 3.97(s, 3H), 4.32(s, 2H), 7.76(t, J=7.8Hz, 1H), 7.89(d, J=7.8Hz, 1H), 8.1.8.5(m, 5H). 14 NH 〇^cF3^N-^OH C〇2Me 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2〇)6 1.4.1.7(m, 2H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.0-2.3(m, 1H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.2-4.0(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.82(d, J=2lHz, 2H), 7.6-8.3(m, 7H). 15 C02Me 塩 iH-NMR(270MHz，DMSO-ds+D2〇)6 1.4-2.3(m, 5H), 2.7-4.0(m, 10H), 3.91(s, 3H), 4.30(s, 2H), 7.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6Hz, 1H), 8.1-8.3(m, 3H), 8.37(s, 1H), 8.48(s, 1H). 16 NH yj 〇^〇Ρ3^ΝΗ C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.2〜1.5(m, 2H), 1.6〜1.8(m, 2H), 2.1(br s, 1H), 2.7〜3.0(m72H), 3.2〜3.4(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.85(d, J=20Hz, 2H), 7.7〜8.5(m, 7H). 17 NH Me k^NH C02Me 塩 iH、NMR(DMSO-d6)6 1·卜 1.6 (m, 2H), 1.8〜2.3 (m, 3H), 2.4〜3.2 (m, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.3〜4.7 (m, 3H), 7:8·〜8.0 (m, 2H), 8.1 〜8.6 (m, 4H), 9.2 & 9.55 (brs, 3H). 18 "Ι^ΤΓΟη C02Me k 塩 iH-NMR(DMS〇.de)6 0.83 (t, 3H, J=5.7 Hz), 1·(Μ·6 (m, 6H), 1.8〜2.0 (m, H), 2.3〜2.5 (m, 4H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.9-4.1 (brs, 1H), 7.5^8.5 (m, 7H). 19 Η2ΝΛχη〇Η 了 Ί C〇2Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 0.7-0.8(m, 3H), l.l-2.2(m, 15H), 2.3-2.7(m, 4H), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.5(brs, 2H), 7.7-8.3(m, 7H),9.26(brs, 2H), 9.57(brs, 2H). ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-86 - 523504 A7 B7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 ΝΗ Υ 〇人 k/NH C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7-2.2 (m, 3H), 2.05 & 2.13 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.66 & 4.75 (s, 2H), 7.4-8.3 (m, 7H), 9.13 (m, 3H). 21 H2Nr^Sr〇^〇 NH k/NH C02Me 塩 iH-NMR(DMSO-d6)5 0.84&0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.CM.3 (m, 2H), 1.5-2.0 2.31&2.36 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.20&3.25 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.65&4.71 (s, 2H), 7.2〜8.2 (m, 7H). 22 H2M NH C〇2Me J 塩 Ή-ΝΜΚ(ϋΜ80-ά6)δ 0.7-0.85(m, 3H), l.l-2.2(m, 16H), 2.29(t, J=7.6Hz,lH), 2.38(t, J=7.3Hz,lH), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.89(d, J=2.7Hz, 3H), 4.70(d, J=25.9Hz, 2H)/7.7-8.3(m, 7H),9.26(brs, 2H), 9.57(brs, 2H). 23 NH 0=s=0 k^NH C02Me 塩 lH.NMR(DMS0-de)5 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 3H)、2.64 (t, 2H, J= 11.5Hz), 3.02 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 7.75 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.90 (d, 1H, J= 7.8Hz), 8.05 (d, 1H, J= 10.5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 24 NH 0=S=0 k^NH C02Me S 塩 »H-NMR(DMS〇.d6)6 0.7-0.85(m, 3H), 1.1.2.2(m, 16H), 2.29(t, J=7.6Hz,1H), 2.38(t, J=7.3Hz,1H), 2.8(brs, 2H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.93(d, J=2.7Hz, 3H), 4.5-4.70(m, 4H), 7.74(dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 7.90(d, J=7.7Hz, 1H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.30(s, 1H), 9.26(brs, 2H), 9.57(brs, 2H). 25 Η2ΝΛχ〇〇Η C02Me 〇〇^θ 塩 »H-NMR(DMSO-d6)5 1.8-1.9(m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (m;2H), 3.21 (d; 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (brs, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.0-8.1 (brs, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.52 (s, 2H). (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-87 - 523504 A7 B7 五、發明説明（85 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 Η2ΝΛχ〇α I〇2Me C〇NH^ 塩 MS 438[M+H] 27 Η2ΝΛτΤ〇η C02Me OH 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 3H), 2.30 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.13 (brd, 2H, J=12.4 Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H),-7.5-8.4 (m, 7H). 28 H2NY"^YY^0 八Τ^Ί NH k^C02Et 塩 Ή-ΝΜΚ(ΌΜ80-ά6)δ 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33〜1.52 (m, 2H), 1.73〜1.95 (m, 3H), 2.63〜2.75 (m, 2H), 2·75〜3.00 (m, 4H), 3·25〜3.55 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.52〜7.63 (m, 2H), 7.64〜7.72 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.2 (br s, 3H). 29 NH k k^NH conh2 conh^ 塩 MS 423[M+H] 30 NH k k^NH I〇2Me C〇^H 塩 MS 439[M+H] 31 NH lyJ k^NH Λ 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7-2.0 (m, 3H),2.7〜2.9(m,2H),2.97(s,3H),3.15〜3.3(m, 2H), 3.38 (d, 2H, J= 6.3 Hz), 4.64 (s, 2H), 7.69 (t, lH, J= 7.9 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ 88 - 523504 A7 B7 五、發明説明（86 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 32 NH k^NH 0 乂 Ν’ 1 塩 iH-NMR(DMSO-d6)6 1.3〜1.4(m, 2H), 1.7〜2.0 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.1 〜3.3 (m, 2H), 3.3〜3.5 (m, 2H), 4.62(s, 2H), 7.67 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J= 7.98Hz), 7.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). 33 C02Me 塩 MS 395[M+H] 34 Η2Νι°^Λ5 C02Me 塩 MS 381[M+H] 35 Η2ΝΛ^Π 又 ό C〇2Me 塩 MS 381[M+H] 36 C02Me 塩 MS 408[M+H] 37 Η2ΝιΛρ^«\χ C02Me ' 塩 MS 450[M+H] 38 C02Me 塩 MS 424[M+H] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-89 - 523504
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 39 Η2Ν i iy Η C02Me 塩 MS 408[M+H] 40 Η2Ν N L iy H C02Me 塩 MS 422[M+H] 41 C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.1-1.4 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.0-3.5 (m,4H), 3.8〜4.0 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.04.2 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64 & 9.20 (brs, 1H), 9.25 & 9.54 (brs, 2H). 42 Η2ΝΛρΤ°χ] C02Me ^Nh 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)5 L3-2.1 (m, 5 H), 2.27 (s, 3 H), 2.9〜3.2 (m, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J=5.6 Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.7〜4.1 (m, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 7.7〜8.3 (m, 7 H), 9.卜9.6 (m, 4 H). 43 NH Η2ΝγΟ^0ΟΑ 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)61.6-2.2 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.2-3.8 (m, 5H), 3.92 (s, 3H) 4.71 (s, 2H), 7.6〜8.4 (m, 7H). 44 H2NA^xir C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz，DMSO-d6+D2〇)6 1.2〜1.5(m, 2H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.1(br s, !H), 2.26(s; 3H), 2.9-3.2(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.9-4. l(m, 2H), 4.35(s, 2H), 7.8-8.2(m, 6H), 8.43(s, 1H). 45 Η2Νγ0^ρ 丫^ NH y1 V C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMS〇.d6+D2〇)5 l.l-1.5(m, 2H), 1.9-1.7(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.卜2.3(m, 2H), 3.0-3.5(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.9^4.1(m, 2H), 4.8〜5.0(m, 2H), 7.7〜8.1(m, 5H), 8.13(s, 1H), 8.3(m, 1H). --------IMW— (靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-90 - 523504 A7 B7 五、發明説明（88 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 46 H2Nx°^nxir C02Me NH 塩 iH-NMR (270MHz,DMSO-d6)6 1.1-1.4 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.0-4.3 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 7.7-8.8 (m, 7H), 9.47 & 9.70 (brs, 3H). 47 C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 0.83 (t, 3H, J=5.7 Hz), 1.0-1.6 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, H), 2.24 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 4H), 3.0-3.5 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3·91 (s, 3H), 3.9-4.1 (brs, 1H), 7.5〜8.5 (m, 7H). 48 Η2ΝΛρτη〇ν C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 0.7-0.8(m, 3H), 1.1.2.2(ιη, 15H), 2.24(s, 3H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.6-3.4(m, 4H), 3.7-4.2(m, 2H), 3.93(s, 3H), •i 4.45(brs, 2H), 7.8-8.3(m, 7H), 9.3(brs, 2H), 9.6(brs, 2H). 49 H2NrCL^p NH Y ^HY C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 1.1-1.5 (m, 2H), 1.7〜1.9 (m, 2H), 2.09 & 2.14 (s, 3H), 2.0-2.3 (m, 1H), 2.21 & 2.29 (s, 3H), 3.0^43 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.67 & 4.77 (s, 2H), 7.7-8.4 (m, 7H), 9.41 (brs, 3H). 50 nh v °"S ^ v C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-de)6 0.84&0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5-2.0 (m,5H), 2.22&2.24 (s, 3H), 2.31&2.36 (t, 2H, J=7.6Hz), 2.4〜2.6 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.20&3.25 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.65&4.71 (s, 2H), 7.2〜8.2 (m，7H). 51 NH γ 0=S=0 C02Me NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.6〜2.0 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.8〜3.5 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.75 (t, 1H, J= 7·7Ηζ), 7.91 (d, 1H, J= 8·1Ηζ), 8.03 (d, 1H, J= 7.8Hz), 8.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.4 (m, 3H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-91 - 523504 五、發明説明（89 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 52 I〇2Me C〇^e Ϊη 塩 Ή-NMR (270MHz,DMS0-de)6 1.1-1.3 (m, 2H), 1.8〜1·9(ιη，3H), 2·22 (s, 3H), 2.5〜2.8 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.9-4.0 (brs, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.76 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9-8.1 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.44 (s, 2H). 53 Η2Ν^°χ^χν: C02Me OH NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMS0-de)6 1.0-1.3 (m, 2H), 1.5〜2.0 (m, 3H)，2:24 (s, 3H), 2.30 (d, 2H, J=6.5Hz), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.13 (brd, 2H, J=12.4 Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)，7.5〜8.4 (m, 7H). 54 H2Ni°xr〇Xir k^C02Et NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6)6 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1· 17〜1.45 (m, 2H), 1.7^-1.88 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.65〜2.75 (m, 2H), 2·27 (s, 3H), 2.65〜2.75 (m, 2H), 2.89~3.00(m, 2H), 3.00-3.35 (m, 2H), 3.95-4.0 (m, 1H), 4.1 (q, J=7.0 Hz,2H), 4.55 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.65〜7.73(m, 1H), 7.78〜7.85 *(m, 1H), 7.98〜8.02 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.14 (S, 1H), 9.2 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H). 55 Η2ΝΛτ°Χλν 。人 NH 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2〇)6 1.1-1.4 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.67 (s, 3H),3.0-3.5 (m,4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.28 (s. 1H). 56 H2Nl°Xpnn〇v 〇丄 π ΝΗ 1 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2〇)5 1.1-1.4 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),3.01(s, 3H), 3.0-3.5 (m,4H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). .1 I— n n m . n 11 - -I- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-92 - 523504 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 57 ΝΗ H 丫 COjMe NH 塩 MS 436[M+H] 58 NH C02Me 塩 Ή-NMR (270MHz,DMSO-d6+D2〇)5 1.52 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.6^1.8 (brs, 2H), 1.9-2.1 (brs, 2H), 2.61 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.6〜8.3 (m, 7H). 59 Η2ΝγΟγ^ NH ^ k/Νγ-^ C02Me OH NH 塩 MS 480[M+H] 60 COjMe NH 塩 MS 438[M+H] - 61 NH ^ C02H NH 塩酸塩 Ή-NMR (270MHz,DMS0-de)6 1.2-1.6 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 2H), 3.47 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.6〜7.8 (m, 3H), 8·0-8·1 8.10 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). 62 Η2ΝΥ^Υ"Υ^〇/"Τ^ι NH k/NH co2h 塩酸塩 Ή-NMR (270MHz,DMS0-de)6 1.3-1.5 (m, 2H), 1.7〜2.0 (m, 3H), 2.85 (t, 2H, J= 11.5 Hz), 3.2〜3.4 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.74 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.9〜8.0 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.45 (brs, 3H). 63 NH KJ k^N^COjl· co2h Ή-NMR (270MHz,DMSO-de+D2〇)6 1.4-1.6(m, 2H), 1.83(br d, J=12Hz, 3H), 2.86(t, J=12Hz, 2H), 3.3-3.5(m, 6H), 4.59(s, 2H), 7.6-8.l(m, 6H), 8.21( s, 1H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-93 - 523504 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五.、發明説明（95 ) 表4 Fxa 抑制作用 ICs〇( β Μ) 凝血酶抑 制作用 ICs〇( β Μ) ΑΡΤΤ CT2( β Μ) AChE 抑制作用 ICs〇( β Μ) 老鼠 BA (%) 實施例6 1 之化合物 0.063 >1000 0.76 49 10 實施例7 0 之化合物 0.19 >1000 2.0 140 11 實施例7 2 之化合物 1.2' >1000 11 >250 13 實施例7 3 之化合物 1.7 >1000 13 >250 ND 實施例7 4 之化合物 0.59 >1000 5.4 150 13 實施例8 1 之化合物 0.21 820 2.8 130 7 實施例8 2 之化合物 0.13 >1000 1.9 170 11 實施例8 3 之化合物 0.16 >1000 1.9 760 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X29*7公釐） -*98 -

Claims (1)

  1. C8 D8 '申請專利範圍 第87 1 1 9208號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（無劃線本） 民國91年12月12日修正 1 · 一種聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽’ _係如下式（1)所示 (1) ΗΝν^ί
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) L R2 〔式（1 )中 R 1爲氨原子； L爲直接鍵結、或C :〜C 2伸烷基； R2爲羧基、Ci〜C4烷氧羰基、醯胺基、N，N’-二甲 _醯胺基、N-乙酸醯胺基、乙醯基； X 爲式··一〇一、一NH —、一 N(R4) —、 趣濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 N H C 〇-; (式中，R 4爲三氟乙醯基、C !〜C 8烷基（此烷基亦可 被羥基、羧基、C i〜C 4烷氧羰基.、或胺甲醯基所取代） 、C】〜C 7烷羰基、或C i〜C 8烷磺醯基；） Y爲C 6環烷基（於該環中，亦可被C i〜C 4烷基、 C 1〜C 4院氧基、羧基、C 1〜C 4院氧鑛基、或醢胺基所 取代）、下式I 一 1或I 一 2所示之5員至6員環基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1 - 523504 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式I — 1及I — 2中， w爲c 一 Η、或氮原子（惟爲五節環時w並非爲氮原 子）； z爲氫原子，— 烷基、2 -羥乙基， 烷羰基、羧甲基、Cl〜C4院氧羯甲基、或下式1 — 3 R7 —i [1-3] NH (式I - 3中 R 7爲C i〜C 2烷基（該烷基亦可被烷基或羥基所取 代）；）） m爲1 ; η爲0〜2之整數（惟η爲〇〜1時W不爲氮原子） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J ° 2 .如申請專利範圍第1項之聯苯甲脒衍生物或其藥 學上可被容許之鹽，其中於上式（1.)中· _ R 1爲氫原子； L爲直接鍵結、或C i〜C 2伸院基； R2爲羧基、Ci〜C4烷氧羰基、醯胺基、·Ν，Ν’-二甲 基醯胺基、Ν-乙酸醯胺基、乙醯基； 本紙^尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格Υ210Χ297公楚) ~ ： * 523504 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 X 爲式：一〇一、一NH —、 - N ( R 4 )- > --N H C 〇一； (式中，R4爲三氟乙醯基、C!〜C8烷基（此烷基亦可 被羥基、羧基、或甲氧羰基所取代）、C i〜C 7烷羰基、 或C i〜C 8烷磺醯基；） Y爲環己基（亦可被4 —甲基、4 —第三丁基、4 一 甲氧基、4 一羧基、或4 —甲氧羰基所取代）、2 -吡咯 啶基、或下式I I 一 1所示之5員至6員環基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    [1 1-1] (式I I — 1中， W爲C一H、或氮原子； Z爲氫原子、異丙基、2 -羥乙基、乙醯基、羧甲基 、甲氧羰甲基、或爲下式I I 一 2 R7 _/ V\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XNH [I 1-2] (式I I 一 2中 ‘ R7爲甲基、乙基、或羥甲基；）） m 爲.1 ; η爲0〜2之整數（惟η爲〇〜1時W不爲氮原子） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -3 - 523504 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 3 . —種聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽， 其係如一般式（2 )所示 CH2 X— (CH2)n—Y …·（ 2 )
    L R2 (請先閲讀背面之注意事 J# 項再填* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L式（2 )中 L爲直接鍵結、或C i〜C 2伸烷基； R2爲羧基、Ci〜C4烷氧羰基、醯胺基、N，N’-二甲 基醯胺基、N-乙酸醯胺基、乙醯基； X 爲式：一〇一、一NH —、一 N(R4)—、 N H C 0 -； (式中，R4爲三氟乙醯基、Ci-Cs烷基（此烷基亦可 被羥基、羧基、或甲氧羰基所取代）、C i〜C 7烷羰基、 或C. i〜C 8烷磺醯基；） Y爲環己基（亦可被4 一甲基、4 —第三丁基、4 一 甲氧基、4 一羧基、或4 一甲氧羰基所取代）、2 —吡咯 啶基、或下式I I I 一 1所示之5員至6員環基 N-"Z
    [I I I 一1] (式 I I I — 1 中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ： 裝-- :寫本頁) 、1Τ if 523504 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 W爲C — Η、或氮原子； Ζ爲氫原子、異丙基、2 甲氧羰甲基、或爲下式III 羥乙基 -2 乙醯基、羧甲基 ΝΗ [I I I一2] 式I I I — 2中 (請先閱讀背面之注意事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲甲基、乙基、或羥甲基；）） η爲〇〜2之整數（惟η•爲〇〜χ時w不爲氮原子） )° 4 .如申請專利範圍第3項之聯苯甲脒衍生物或其藥 學上可被容許之鹽，其中於式（2 )中 X爲式一〇—或一N ( r 4 ) 一； (式中，R4爲三氟乙醯基、Ci〜Cs烷基（此院基亦可 被羥基、羧基、或甲氧羰基所取代））。 5 ·如申請專利範圍第3項之聯苯甲脒衍生物或其藥 學上可被容許之鹽，其中於式（2)中 . X爲式一 NH — C〇一。 6 ·如申請專利範圍第3項之聯苯甲脒衍生物或其藥 學上可被容許之鹽，其中於上述式（.2 )中 . L爲鍵結； R 2爲羧基或甲氧羰基； X 爲式一〇一、一N(R4) —; (式中，R4爲甲基、或2 —羥乙基）、 J# 項再填* 裝-- 〔寫本頁) 、1T 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 523504 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 Y爲下式
    η爲1 〇 7 . —種使用於抑制血液凝固之醫藥組成物，其係包 含作爲活性成分之至少一種如申請專利範圍第1項至第6 項中任一項之聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽以 及藥學上可被容許之載體。 8 . —種使用於預防血栓或栓塞之醫藥組成物，其係 包含作爲活性成分之至少一種如申請專利範圍第1項至第6 項中任一項之聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽以 及藥學上可被容許之載體。 9 . 一種使用於治療血栓或栓塞之醫藥組成物，其係 包含作爲活性成分之至少一種如申請專利範圍第1項至第6 項中任一項之聯苯甲脒衍生物或其藥學上可被容許之鹽以 及藥學上可被容許之載體。 I ^ I "~1TI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -6 -
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