CN1489575A - 苯甲脒衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备通式(II)表示的脒衍生物或其盐的方法，其特征是在乙酸溶剂中用锌还原通式(I)表示的偕胺肟衍生物：在通式(I)和(II)中，R为氢、任选取代的苯基、任选取代的C1－10烷基、任选取代的C1－10烷氧基、任选取代的C1－10烷氧羰基、或羟基，每个基团可以在邻位、间位、对位的任何位置存在。

Description

苯甲脒衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及脒衍生物和它的制备方法。更具体地说，本发明涉及新的脒衍生物和它的制备方法，该方法包括用锌还原偕胺肟。
背景技术
作为合成脒衍生物的方法之一，已知的一种方法是利用偕胺肟衍生物的还原(例如，Chem.Pharm.Bull.，1978，26：1929；J.Org.Chem.，1971，36：466；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1975，761；J.Med.Pharm.Chem.，1962，5：651；国际专利公开WO9854132)。在使用阮内镍、铑/氧化铝、钯/碳等作为催化剂的氢化(还原)反应中，由于使用危险的和易爆的氢气，这使得当需要高压或当使用某些底物时，该反应很难选择性地获得令人感兴趣的脒衍生物。
另一方面，在国际专利公开WO99/26918中发现作为抗凝血剂的联苯基脒衍生物，该抗凝血剂具有极好的抑制活化凝血因子X(下文称为FXa)的效果，其中中间体联苯基脒衍生物通过下面方法制得：在存在氯化氢的酸性条件下使醇与相应的腈衍生物反应制得亚氨酯(imidates)，然后亚氨酯与氨进行反应(Pinner法)。然而，在该方法中，反应中间体亚氨酯非常活泼，尽管使用氨将亚氨酯转化为脒衍生物，但是形成的脒基对碱性条件等敏感，因此必须留心反应条件如温度。
因此，上述制备方法具有如下缺陷：
1)偕胺肟基团的还原反应使用危险的和易爆的氢气，并且在某些情况下需要高压；以及
2)由于在Pinner法中通过不稳定的反应中间体进行反应，因此反应很难控制。
因此，这些方法作为工业上生产脒衍生物的方法是远非令人满意的，因此需要开发一种在安全和温和的条件下进行选择性脒化的方法。
发明的公开
本发明的目的是提供一种在温和条件下以一种简单和有效的方式制备脒衍生物的方法，在偕胺肟基团的还原反应中和在从腈衍生物经过偕胺肟的脒化反应中，使用安全的中间体而不是使用危险的和易爆的氢气。
就上述常规方法来说，对偕胺肟还原反应的条件进行了深入和广泛的研究，在从腈衍生物经过安全的中间体偕胺肟制备脒衍生物的方法中，本发明人发现了一种新的不需要使用氢气的制备脒衍生物的方法，如下所示。
因此，本发明提供一种制备下面式(II)表示的脒衍生物或其盐的方法：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]
包括步骤：
在作为溶剂的乙酸中用锌还原下面式(I)表示的偕胺肟衍生物：
Figure A0280426500082
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]。
上面式(I)化合物可以通过下面式(III)表示的腈衍生物与羟胺反应得到：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]。
本发明同时提供一种下面式(V)表示的偕胺肟衍生物或其盐：
Figure A0280426500092
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]
通过上面制备方法得到的通式(V)表示的偕胺肟衍生物是新的、有用的中间体。
附图的简要说明
图1表示3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯·1.5氯化锌·三盐酸化物·二水合物的X射线衍射光谱。
实施本发明的最佳方式
上述偕胺肟衍生物(I)可以通过下面式(III)表示的腈衍生物与羟胺反应得到：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]。
在腈衍生物(III)转化为偕胺肟衍生物(I)中使用的溶剂，只要其不影响反应，并没有特殊限制，溶剂包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，甲醇和乙醇是优选的，最优选为甲醇。反应中使用的碱，只要其不影响反应，并没有特殊限制，碱包括，例如，有机碱如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺和DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)等，三乙胺是优选的。
偕胺肟衍生物(I)转化为脒衍生物(II)在作为溶剂的乙酸中用锌进行，而在该反应中，相对偕胺肟的量，使用过量的锌，锌通常为2-100当量、优选为2-10当量。为了增加锌的反应性，反应一般在40-150℃、优选在60-100℃下进行。反应时间可以根据偕胺肟衍生物(I)的反应性、锌的用量和反应温度而变化，一般为1-24小时，优选为1-12小时。
这样，得到的脒衍生物(II)在过滤除去过量的锌后，如果需要，可以进行提纯操作，以得到非常纯的脒衍生物(II)。在腈衍生物转化为脒衍生物中，上述一系列反应是新的和有用的方法。
另外，本发明涉及一种制备下面式(VI)表示的脒衍生物及其盐的方法：
Figure A0280426500101
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]
包括步骤：
将下面式(IV)表示的腈衍生物
Figure A0280426500111
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]
与羟胺反应以得到一种下面式(V)表示的偕胺肟衍生物：
Figure A0280426500112
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]，然后
在作为溶剂的乙酸中用锌还原偕胺肟基团。
本发明还提供3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐晶体，它在X射线衍射中在衍射角2θ(°)：12.3，13.0，14.5，14.9，16.3，16.8，19.0，19.5，21.9，23.8，24.7，26.4，27.2，27.9，29.3，30.3，32.0和33.9处有主峰，它是通过上面制备方法获得的一种产品，是制备在国际专利公开WO99/26918中描述的联苯基脒衍生物的一种重要中间体。
本发明还提供下面式(X)表示的3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯·1.5氯化锌·三盐酸化物·二水合物晶体：
[x＝1-4]。
它是一种通过上面制备方法得到的产品，是制备在国际专利公开WO99/26918中描述的联苯基脒衍生物的一种重要中间体。
在关于本发明的式(I)-(X)表示的化合物的取代基的上面定义中，“取代苯基”，只要它不影响形成偕胺肟的反应或脒化反应，并没有特殊的限制，包括，例如，未取代或取代的C1-C10烷基、羰基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、羟基等等。特别地，在取代的C1-C10烷基作为苯基的取代基的情况中，可以提及的作为优选例子的是上面式(IV)-(X)中的[(N-未取代或取代的哌啶-4-基)甲基]氨基甲基基团。另外，在取代的C1-C10烷基羰基作为苯基的取代基的情况中，作为例子可以提及的是上面式(IV)-(X)中的-CO2R′基团，它们当中甲基酯是特别优选的。
在“未取代或取代的C1-C10烷基”中的烷基为链状(直链或支链)或环状烷基，其优选的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、1-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、2-乙基丁基、环丙基、环戊基、环己基等等，作为最优选的例子可以提及的是甲基和乙基。
只要它们不影响形成偕胺肟的反应或脒化反应，在“取代的C1-C10烷基”中的取代基并没有特殊的限制，包括，例如，卤原子、羟基、烷氧基等等。
在“未取代或取代的C1-C10烷氧羰基”中的C1-C10烷氧羰基为那些具有链状(直链或支链)或环状烷基的烷氧羰基，其优选的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等等，可以提及的最优选的例子是叔丁氧羰基。
“未取代或取代的C1-C10烷氧基”为那些具有链状(直链或支链)或环状烷基的烷氧基，其优选的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
实施例
现在本发明通过具体实施例进一步阐述，然而，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1.合成 3-{3-[氨基(肟基)甲基]苯基}-5-({[(1-叔丁氧 羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(下面通式(XI))
Figure A0280426500131
将167.12克3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(由国际专利公开WO99/26918中描述的方法制得)溶解在1.6升甲醇中，向其中加入28.05克盐酸羟胺和56毫升三乙胺，然后在加热油浴至50℃时搅拌24小时。反应完成后，减压下将溶剂从反应混合物中蒸发除去，得到标题化合物(上面式(XI))。所得化合物的结构通过质谱分析确认。[M+H]＝497。
实施例2.  3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基) 苯甲酸甲酯·1.5氯化锌·三盐酸化物·二水合物(下面式(XII))
Figure A0280426500132
向实施例1中得到的化合物中加入1.5升乙酸，使溶液均匀，加入87.98克锌并在80℃加热下搅拌6小时。过滤除去剩余的锌粉后，将滤液在减压下进行浓缩，然后向残余物中加入1640毫升甲醇使其成为均匀溶液。在搅拌溶液的同时，用氯化氢气体洗涤40分钟。反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤收集从反应溶液中沉淀出的晶体，然后在50℃和减压下干燥，得到188.36克标题化合物(上面通式(XII))的粗产品。然后，用570毫升水和1140毫升2-丙醇对所得粗产品进行重结晶，得到136.83克标题化合物(按实施例1化合物计算的收率：52％)。所得的X射线衍射光谱表示在图1中。
1H-NMR(200MHz，δppm，DMSO-d6+D2O)1.3-1.5(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.7-3.0(m，4H)，3.97(s，3H)，4.32(s，2H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.1-8.5(m，5H)。
组成(元素分析、离子色谱法分析、等离子体原子发射光谱法)；
计算值(C22H28N4O2·1.5·ZnCl2·3HCl·2H2O，wt％)：Zn(13.4)；Cl(29.1)；C(36.2)；H(4.8)；N(7.7)
实测值：Zn(13.1)；Cl(29.5)；C(35.7)；H(4.5)；N(7.5)。
实施例3.  3-{3-[氨基(肟基)甲基]苯基}-5-({[(4-哌啶基)甲基] 氨基}甲基)苯甲酸甲酯(下面式(XIII))
Figure A0280426500141
将25.2克3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯溶解在250毫升甲醇中，向其中加入5.51克盐酸羟胺和5.1毫升三乙胺，然后在80℃搅拌5小时。反应完成后，减压下将溶剂从反应混合物中蒸发除去，得到标题化合物(上面式(XIII))。所得化合物的结构通过质谱分析确认。[M+H]＝397。
实施例4.  3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基) 苯甲酸甲酯·1.5氯化锌·三盐酸化物·二水合物(下面式(XIV))
Figure A0280426500151
向实施例3中得到的化合物中加入210毫升乙酸，使溶液均匀后，加入13.6克锌并在加热至80℃后热搅拌3小时。过滤除去剩余的锌粉后，将滤液在减压下进行浓缩。向浓缩物中加入210毫升甲醇使其变成均匀溶液，然后用氯化氢气体洗涤40分钟，并在室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀出的晶体，然后在50℃和减压下干燥，得到31.92克标题化合物(上面式(XIV))(按实施例3化合物计算的收率：69％)。
1H-NMR(200MHz，δppm，DMSO-d6+D2O)1.3-1.5(m，2H)，1.9-2.1(m，3H)，2.7-3.0(m，4H)，3.97(s，3H)，4.32(s，2H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.1-8.5(m，5H)。
组成(元素分析、离子色谱分析法、等离子体原子发射光谱法)；
计算值(C22H28N4O2·1.5·ZnCl2·3HCl·2H2O，wt％)：Zn(13.4)；Cl(29.1)；C(36.2)；H(4.8)；N(7.7)
实测值：Zn(13.1)；Cl(29.5)；C(35.7)；H(4.5)；N(7.5)。
工业实用性
根据本发明，脒衍生物可以以一种简单的方法和在温和的条件下，通过稳定的偕胺肟中间体制备，该偕胺肟中间体来源于腈衍生物，该方法不需要使用危险的和易爆的氢气来还原偕胺肟基。另外，在上述制备方法中，得到了3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐的晶体，它是一种新的有用的制备抗凝血剂联苯基脒衍生物(具有抑制FXa极好的效果，在国际专利公开WO99/26918中描述)的中间体。

Claims (7)

1.一种制备下面式(II)表示的脒衍生物或其盐的方法：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]
包括步骤：
在作为溶剂的乙酸中用锌还原下面式(I)表示的偕胺肟衍生物：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]。
2.一种制备下面式(II)表示的脒衍生物或其盐的方法：
Figure A0280426500023
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]
包括步骤：
将下面式(III)表示的腈衍生物：
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]
与羟胺反应得到下面式(I)表示的偕胺肟衍生物：
Figure A0280426500032
[其中，R表示存在于邻位、间位或对位上的氢原子、未取代或取代的苯基、未取代或取代的C1-C10烷基、未取代或取代的C1-C10烷氧基、未取代或取代的C1-C10烷氧羰基或羟基]，然后，
在作为溶剂的乙酸中用锌还原偕胺肟基。
3.一种制备下面式(VI)表示的脒衍生物或其盐的方法：
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]
包括步骤：
将下面式(IV)表示的腈衍生物：
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]
与羟胺反应，以得到一种下面式(V)表示的偕胺肟衍生物：
Figure A0280426500042
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]，然后
在作为溶剂的乙酸中用锌还原偕胺肟基团。
4.一种制备下面式(IX)表示的脒衍生物及其盐的方法：
[其中
R′表示未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示叔丁氧羰基]
包括步骤：
将下面式(VII)表示的腈衍生物：
[其中
R′表示未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示叔丁氧羰基]
与羟胺反应，以得到一种下面式(VIII)表示的偕胺肟衍生物：
[其中
R′表示未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示叔丁氧羰基]，然后
在作为溶剂的乙酸中用锌还原偕胺肟基团。
5.一种下面式(V)表示的偕胺肟衍生物或其盐：
[其中
R′表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷基，和
R″表示氢原子，或未取代或取代的C1-C10烷氧羰基]。
6.3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐晶体，其在X射线衍射中在衍射角2θ(°)：12.3，13.0，14.5，14.9，16.3，16.8，19.0，19.5，21.9，23.8，24.7，26.4，27.2，27.9，29.3，30.3，32.0和33.9处有主峰。
7.下面式(X)表示的3-(3-脒基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯·1.5氯化锌·三盐酸化物·水合物晶体：
Figure A0280426500061
[x＝1-4]。
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WO (1) WO2002060861A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086920A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 山东科技大学 一种邻乙氧基苯甲脒盐酸盐的新合成方法
CN115043757A (zh) * 2022-07-27 2022-09-13 南京桦冠生物技术有限公司 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2851490A (en) * 1955-04-20 1958-09-09 Monsanto Chemicals Guanyl aliphatic mono-carboxylic acids
ES2218866T3 (es) * 1997-11-20 2004-11-16 Teijin Limited Derivados de bifenilamida.
JP2002541252A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト アミジンの製造
EP1179527A4 (en) * 1999-05-17 2004-04-14 Teijin Ltd CYANOBIPHENYLDERIVATE

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086920A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 山东科技大学 一种邻乙氧基苯甲脒盐酸盐的新合成方法
CN115043757A (zh) * 2022-07-27 2022-09-13 南京桦冠生物技术有限公司 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法
CN115043757B (zh) * 2022-07-27 2023-08-08 南京桦冠生物技术有限公司 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法

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