ES2218866T3 - Derivados de bifenilamida. - Google Patents

Derivados de bifenilamida.

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ES2218866T3 ES98954747T ES98954747T ES2218866T3 ES 2218866 T3 ES2218866 T3 ES 2218866T3 ES 98954747 T ES98954747 T ES 98954747T ES 98954747 T ES98954747 T ES 98954747T ES 2218866 T3 ES2218866 T3 ES 2218866T3
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Yasunobu Teijin Limited TAKANO
Satoshi Teijin Limited SUGIURA
Takaharu Teijin Limited TSUTSUMI
Yoshiharu Teijin Limited TAKAZAWA
Reiko Teijin Limited TAKARADA
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Abstract

Un derivado de bifenilamidina de **fórmula** en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8; L es un enlace directo o un grupo alquileno C1-4; R° es un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo C1- 8; un grupo ariloxicarbonilo; un grupo aralcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo en el que un átomo de nitrógeno que constituye el grupo carbamoílo puede estar sustituido con un grupo mono- o di-alquilo C1-8 o puede ser un átomo de nitrógeno en un aminoácido; o un grupo alquilcarbonilo C1- 8; R3 es un átomo de hidrógeno; X es cualquiera de las fórmulas: -O-, -N(R4)-, -N(R5)-CO-; donde R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, un grupo alquilcarbonilo C1-10 o un grupo alquilsulfonilo C1-10; R5 es un átomo de hidrógeno; donde un grupo alquilo en R4 puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-8 o un grupo carbamoílo; Y es un grupo cicloalquilo C4-8 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-8, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-8 o un grupo carboxilo, o el siguiente anillo de 5-8 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de bifenilamida.
La presente invención se refiere a inhibidores nuevos y selectivos del factor de la coagulación sanguínea Xa activado (en lo sucesivo, "FXa") de la fórmula general (I).
Técnica antecedente
Las terapias anticoagulantes juegan una parte importante en el tratamiento médico y en la profilaxis de tromboembolias tales como infarto de miocardio, trombosis cerebral, trombosis de arterias periféricas y trombosis de venas profundas.
En particular, para la profilaxis de una trombosis crónica, se desean anticoagulantes orales apropiados e inocuos que puedan administrarse durante un largo periodo de tiempo. Sin embargo, hasta la fecha, el único anticoagulante con las características mencionadas anteriormente es el agente warfarina potásica, con el que es difícil controlar el grado de anticoagulación, y, de esta manera, existe la necesidad de anticoagulantes que sean fáciles de usar.
Aunque en el pasado se han desarrollado agentes antitrombina como anticoagulantes, se sabe que estos agentes, por ejemplo la hirudina, tienen el riesgo de una tendencia a producir hemorragias como efecto secundario. Ha comenzado a entenderse el hecho de que la inhibición del factor FXa, localizado antes que la trombina en la cascada de la coagulación sanguínea, sea sistemáticamente más eficaz que la inhibición de la trombina, y que los inhibidores del factor FXa no provoquen los efectos secundarios significativos anteriores y que se prefieran clínicamente.
En The 17th Symposium on Medicinal Chemistry, The 6th Annual Meeting of Divison of Medicinal Chemistry, Abstracts, 184 - 185, 1997 se describieron compuestos de bifenilamidina, que presentan actividad inhibidora de FXa. Sin embargo, los compuestos de la presente invención son compuestos nuevos que difieren claramente en el uso de un heteroátomo en un enlace entre la estructura de bifenilamidina que puede interaccionar con una cavidad S1 y la estructura cíclica que puede interaccionar con un sitio de unión a arilo, y en la presencia de un sustituyente tal como un grupo carboxilo en un anillo benceno enlazador.
Además, la Publicación de Patente de Japón sin examinar (Kokai) Nº 4-264068 describe derivados de bifenilamidina como imino-derivados cíclicos. Sin embargo, los compuestos de la presente invención difieren en la presencia de un enlace, a través de un heteroátomo, en la posición de un bencilo.
El documento EP-0496378 describe derivados de bifenilo en los que un grupo fenilo está sustituido con, preferiblemente, un grupo amidino, y el otro grupo fenilo está sustituido con, por ejemplo, un grupo carboxiciclohexilaminocarbonilo o un grupo (4-carboximetil)piperidinocarbonilo.
El documento JP 10001467 describe derivados de bifenilo en los que un grupo fenilo está sustituido con, preferiblemente, un grupo amidino y el otro grupo fenilo está sustituido con un grupo 3-(piridilamino)propoxi.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que pueda ser un inhibidor de FXa que tenga aplicabilidad clínica.
Los inventores han intentado por todos los medios conseguir el objeto anterior y, como resultado, elaboraron las siguientes invenciones 1-11.
1. Un derivado de bifenilamidina de fórmula general (1):
1
en la que
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8};
L es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-4};
R^{2} es un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8}; un grupo ariloxicarbonilo; un grupo aralcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo en el que un átomo de nitrógeno que constituye el grupo carbamoílo puede estar sustituido con un grupo mono- o di-alquilo C_{1-8} o puede ser un átomo de nitrógeno en un aminoácido; o un grupo alquilcarbonilo C_{1-8};
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
X es cualquiera de las fórmulas:
-O-, -N(R^{4})-, -N(R^{5})-CO-;
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-10} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-10};
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
donde un grupo alquilo en R^{4} puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8} o un grupo carbamoílo;
Y es un grupo cicloalquilo C_{4-8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-8}, un grupo alcoxi C_{1-8}, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8} o un grupo carboxilo, o el siguiente anillo de 5-8 miembros de las fórmulas I-1 o I-2:
2
donde, en las fórmulas I-1 e I-2:
R^{6} es un átomo de hidrógeno;
W es C-H, o un átomo de nitrógeno, con la condición de que W no sea un átomo de hidrógeno cuando el ciclo es un anillo de 5 miembros,
Z es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-10}, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo alcoxi C_{1-8} excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8}; un grupo alquilcarbonilo C_{1-8}; o el siguiente grupo de la fórmula
I-3:
3
donde, en la fórmula I-3,
R^{7} es un grupo alquilo C_{1-8}, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
n es un número entero de 0-3, con la condición de que W no sea un átomo de nitrógeno cuando n es 0-1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de bifenilamidina de fórmula general (2):
4
en la que L, R^{2}, X y R^{4} son como se han definido anteriormente.
Y es un grupo cicloalquilo C_{5-6} en el que un grupo metileno que constituye el grupo cicloalquilo C_{5-6} puede estar sustituido con un grupo carbamoílo, un grupo alcoxi C_{1-4} o un grupo carboxilo; o el siguiente anillo de 5-6 miembros de la fórmula III-1:
5
donde, en la fórmula III-1:
W es C-H, o un átomo de nitrógeno, con la condición de que W no sea un átomo de nitrógeno cuando el ciclo es un anillo de 5 miembros,
Z es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-4} donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-4}; un grupo alquilcarbonilo C_{1-4}; o el siguiente grupo de la fórmula III-2:
6
donde, en la fórmula III-2,
R^{7} es un grupo alquilo C_{1-4}, donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
n es un número entero de 0-2; con la condición de que W no sea un grupo nitrógeno cuando n es 0-1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en dicha fórmula (2),
X es -O- o -N(R^{4})-,
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-10} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-10}, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la fórmula (2) anterior, donde, en dicha fórmula (2),
X es -NH-CO-,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la fórmula (2) anterior donde, en dicha fórmula general (2),
L es un enlace,
R^{2} es un grupo carboxilo o un grupo metoxicarbonilo;
X es -O- o -N(R^{4})-,
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo;
Y es cualquiera de las fórmulas:
7
n es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de cianobifenilo de la fórmula general:
8
en la que R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido o alcoxi C_{1-8}.
7. Un derivado de cianobifenilo de la fórmula general:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y;
8. Un inhibidor de la coagulación sanguínea que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de dichos puntos 1-5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un agente profiláctico para una trombosis o embolia, que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de dichos puntos 1-5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un agente terapéutico para una trombosis o embolia, que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de dichos puntos 1-6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Mejor modo para realizar la invención
La presente invención se detalla en la siguiente descripción.
En la definición referida a los sustituyentes en un compuesto de fórmula (1) de la presente invención:
La expresión "alquilo C_{1-8}" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 carbonos, e incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo, isopentilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, isoheptilo, octilo o isooctilo. Entre ellos, se prefiere uno que tenga de 1 a 4 carbonos y particularmente se prefieren metilo o etilo.
La expresión "alcoxi C_{1-8}" significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 carbonos, e incluye por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, neo-pentiloxi, terc-pentiloxi, 2-metilbutoxi, hexiloxi, isohexiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi, octiloxi o isooctiloxi. Entre ellos, se prefiere uno que tenga de 1 a 4 carbonos y se prefieren particularmente metoxi o etoxi.
La expresión "alquileno C_{1-4}" significa un alquileno lineal que tiene de 1 a 4 carbonos, e incluye metileno, etileno, propileno o butileno.
La expresión "alcoxicarbonilo C_{1-8}" significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo u octiloxicarbonilo; preferiblemente, es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo; y más preferiblemente, es metoxicarbonilo.
El término "ariloxicarbonilo" significa fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, 4-metilfenoxicarbonilo, 3-clorofenoxicarbonilo o 4-metoxifenoxicarbonilo; y preferiblemente, es fenoxicarbonilo.
El término "aralcoxicarbonilo" significa benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxi-carbonilo o 3-trifluorometilbenciloxicarbonilo; y preferiblemente, es benciloxicarbonilo.
El término "aminoácido" significa un aminoácido natural o no natural disponible en el mercado; preferiblemente, es glicina, alanina o \beta-alanina; y más preferiblemente, es glicina.
La expresión "alquilcarbonilo C_{1-8}" significa un grupo carbonilo que tiene una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 carbonos, e incluye por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo u octanoílo; preferiblemente, es el que tiene de 1 a 4 carbonos; y más preferiblemente, es acetilo o propionilo.
La expresión "alquilsulfenilo C_{1-8}" significa un grupo alquilsulfenilo que tiene 1-8 carbonos, e incluye por ejemplo, metiltio, etiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio u octiltio; preferiblemente, es metiltio.
La expresión "alquilsulfinilo C_{1-8}" significa un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 carbonos, e incluye por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo, hexilsulfinilo u octilsulfinilo, y preferiblemente, es metilsulfinilo.
La expresión "alquilsulfonilo C_{1-8}" significa un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 carbonos, e incluye por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, butilsulfonilo, hexilsulfonilo u octilsulfonilo, y preferiblemente, es metilsulfonilo.
La expresión "mono o di-alquilamino C_{1-8}" significa metilamino, dimetilamino, etilamino, propilamino, dietilamino, isopropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino u octilamino; preferiblemente, es metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino o propilamino; y más preferiblemente, es metilamino o dimetilamino.
La expresión "mono- o di-alquilaminosulfonilo C_{1-8}" significa, por ejemplo, metilaminiosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, diisopropilaminosulfonilo, dibutilaminosulfonilo, butilaminosulfonilo, isobutilaminosulfonilo, sec-butilaminosulfonilo, terc-butilamino-sulfonilo, pentilaminosulfonilo, hexilaminosulfonilo, heptilaminosulfonilo u octilaminosulfonilo; preferiblemente, es metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo o propilaminosulfonilo; y más preferiblemente, es metilaminosulfonilo o dimetilaminosulfonilo.
La expresión "bis(alquilcarbonil)metilo" significa, particularmente, bis(metoxi-carbonil)metilo o bis(etoxicarbonil)metilo; preferiblemente es bis(metoxicarbonil)metilo.
La expresión "alquilo C_{1-10}" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 carbonos, e incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo, isopentilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, isoheptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo, decilo o 1-metilnonilo. Entre ellos, se prefieren los que tiene de 1 a 4 carbonos y se prefieren particularmente metilo o etilo.
La expresión "alquilcarbonilo C_{1-10}" significa un grupo carbonilo que tiene una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 carbonos, e incluye por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo o decanoílo; preferiblemente, es uno que tiene de 1 a 4 carbonos; y más preferiblemente, es acetilo o propionilo.
La expresión "alquilsulfonilo C_{1-10}" significa un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 10 carbonos, e incluye por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo, nonilsulfonilo o decilsulfonilo; preferiblemente, es uno que tiene de 1 a 4 carbonos; y más preferiblemente, es metilsulfonilo o etilsulfonilo.
La expresión "cicloalquilo C_{3-8}" significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 carbonos, e incluye particularmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; y preferiblemente es ciclopropilo.
El término "arilo" significa particularmente un grupo arilo carbocíclico tal como fenilo o naftilo, o un heteroarilo tal como piridilo o furilo, y preferiblemente, es fenilo.
La expresión "cicloalquilo C_{4-8}" significa un grupo cicloalquilo que tiene de 4 a 8 carbonos, e incluye particularmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; y particularmente es ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "aminoalquilo" significa un alquilo lineal que tiene un grupo amino y de 1 a 8 carbonos, e incluye particularmente, 8-aminooctilo, 6-aminohexilo, 4-aminobutilo, 2-aminoetilo o aminometilo; preferiblemente, es 2-aminoetilo o aminometilo.
La expresión "mono- o di-alquilamino" significa metilamino, dimetilamino, etilamino, propilamino, dietilamino, isopropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino o terc-butilamino; preferiblemente, es metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino o diisopropilamino; y más preferiblemente, es etilamino, dietilamino o isopropilamino.
La expresión "mono- o di-alquilaminoalquilo" significa particularmente, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, etilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminopropilo, etilaminopropilo, dietilaminopropilo, metilaminobutilo o dimetilaminobutilo; preferiblemente, es metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o etilaminoetilo. El "alquilo C_{1-10}" que se une a un átomo de nitrógeno como Z significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 carbonos, y es por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo, isopentilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo, isoheptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo, decilo o 1-metilnonilo. Entre ellos, se prefiere uno que tenga de 1 a 4 carbonos, y se prefiere particularmente isopropilo o propilo.
El término "arilcarbonilo" significa benzoílo, 4-metoxibenzoílo o 3-trifluoro-metoxibenzoílo, y preferiblemente es benzoílo.
El término "aralquilcarbonilo" incluye particularmente, bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, 1-naftilmetilcarbonilo o 2-naftilmetilcarbonilo; y preferiblemente, es bencilcarbonilo.
El término "aralquilo" incluye particularmente, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo; y preferiblemente, es bencilo.
Además, en la definición referida al sustituyente de un compuesto de fórmula (2) de la presente invención:
La expresión "alcoxicarbonilo C_{1-4}" significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo; preferiblemente es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo; y más preferiblemente es metoxicarbonilo.
La expresión "alquilo C_{1-4}" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 carbonos, e incluye por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo; y preferiblemente, es metilo o etilo.
La expresión "alquilcarbonilo C_{1-4}" significa un grupo carbonilo que tiene una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 carbonos, e incluye por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo o isobutirilo; y preferiblemente es acetilo o propionilo.
La expresión "cicloalquilo C_{5-6}" significa un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 carbonos, e incluye ciclopentilo o ciclohexilo; y preferiblemente es ciclohexilo.
La expresión "alcoxi C_{1-4}" significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, e incluye particularmente, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Entre ellos, se prefieren metoxi o etoxi.
El compuesto (1) de la presente invención puede formar sales de adición de ácidos. Además, puede formar sales con bases, dependiendo de la especie del sustituyente. Las sales no se restringen siempre que sean farmacéuticamente aceptables, e incluyen particularmente, sales minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, fosfato, nitrato o sulfato; sulfonatos orgánicos tales como metanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato o p-toluenosulfonato; y carbonatos orgánicos tales como acetato, trifluoroacetato, propionato, oxalato, citrato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, malato o mandelato. Como sales con bases, sales con bases inorgánicas tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio o sales de aluminio, y se incluyen sales con bases orgánicas tales como sales de metilamina, sales de etilamina, sales de lisina o sales de ornitina.
Los compuestos preferidos de la invención se encuentran en la Tabla 1.
Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos especificados mediante los siguientes números de compuesto, entre los compuestos enumerados en la Tabla 1.
Nº de compuesto: 23, 29, 30, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 y 246.
Las estrategias representativas para sintetizar los compuestos de fórmula (1) de la presente invención se detallan en la siguiente descripción.
De acuerdo con la presente invención, en el caso en el que los compuestos de partida o los intermedios tengan sustituyentes que afecten a la reacción, tales como hidroxilo, amino o carboxilo, se prefiere proteger adecuadamente tales grupos funcionales para realizar la reacción, y después separar el grupo protector. El grupo protector no se limita en la medida en que se empleé normalmente sobre los respectivos sustituyentes y no tenga un efecto adverso sobre el resto de los elementos durante los procesos de protección y desprotección, e incluye por ejemplo, trialquilsililo, alcoximetilo C_{1-4}, tetrahidropiranilo, acilo o alcoxicarbonilo C_{1-4} como un grupo protector sobre hidroxilo; alcoxicarbonilo C_{1-4}, benciloxicarbonilo o acilo como un grupo protector sobre amino; y alquilo C_{1-4} como un grupo protector sobre carboxilo. La reacción de desprotección puede realizarse de acuerdo con los procesos que se practican normalmente sobre los respectivos grupos protectores.
Entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tienen un oxígeno como X, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente reacción:
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, o alcoxi C_{1-8}.
Es decir, como se ve en la reacción anterior (a1), pueden prepararse nitrilos que son precursores del compuesto de la invención mezclando el alcohol representado por la fórmula: Y^{1}-(CH_{2})_{n}-OH con un material de partida, bromuro de bifenilalquilo, en presencia de bases.
Además, entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tienen un oxígeno como X, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente reacción:
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para uno que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
Es decir, pueden producirse nitrilos que son precursores del compuesto de la presente invención mezclando el alcohol representado por la fórmula Y^{1}-(CH_{2})_{n}-OH con un material de partida, bromuro de 3-bromo-5-yodofenilalquilo, en presencia de bases para producir 3-bromo-5-yodofenilalquil éter y después introduciendo el sustituyente
-L-COOMe en el éter resultante mediante la monocarbonilación o monoalquilación para producir 3-bromofenilalquil éter y después realizando la reacción de acoplamiento con un derivado de ácido cianofenil-borónico.
La eterificación de la primera etapa en las reacciones (a-1) y (a-2) se realiza usando un disolvente de éter alifático, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, hidrocarburos apróticos tales como benceno o tolueno, disolventes apróticos polares tales como DMF o HMPA, o una mezcla de los mismos, y como bases se usan un óxido de metal tal como óxido de bario u óxido de cinc, un hidróxido de metal tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico o un hidruro de metal tal como hidruro sódico. La reacción se realiza a 0-100ºC durante 3-72 horas con agitación. Preferiblemente, se realiza a 20-80ºC durante 8-36 horas, usando hidruro sódico, en éteres alifáticos absolutos tales como THF o éter.
La reacción para introducir un sustituyente: -L-COMMe a éteres, que es la segunda etapa de la reacción (a-2), puede realizarse de acuerdo con las siguientes reacciones (i) (ii):
(i) Monocarbonilación por introducción de monóxido de carbono (en el caso en el que L es un enlace): Puede sustituirse el yodo por un grupo metoxicarbonilo por disolución de los éteres obtenidos en la primera etapa de la reacción (a-1) en metanol, adición de un catalizador de paladio bivalente y bases tales como una amina terciaria tal como trietilamina y opcionalmente un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, y agitación durante 3-48 horas a temperatura ambiente o con calentamiento en una atmósfera de monóxido de carbono. Preferiblemente, se realiza usando, como catalizador, bistrifenilfosfina paladio o acetato de paladio y, como base, diisopropiletilamina o tributilamina a 60-80ºC durante 12-36 horas.
(ii) Monoalquilación usando un reactivo orgánico de cinc (en el caso en el que L es alquileno C_{1-8}): Puede sustituirse el yodo por alquilo por disolución de los éteres obtenidos en la primera etapa de la reacción (a-1) y un catalizador de paladio con valencia 0 tal como tetraquistrifenilfosfina paladio en un disolvente tal como THF o DMF, benceno o tolueno, o una mezcla de los mismos, adición a esta solución de una solución en THF que contenga un reactivo de alquilcinc de fórmula: I-Zn-L-COOMe, y agitación durante 3-48 horas a temperatura ambiente o con calentamiento. Preferiblemente, se realiza usando, como catalizador, tetraquistrifenilfosfina paladio y como disolvente, THF, a 20-80ºC durante 6-36 horas.
La bifenilación, que es la tercera etapa de la reacción (a-2), puede realizarse haciendo reaccionar un monohaluro con ácido cianofenilborónico en presencia de un catalizador de paladio. Esta reacción normalmente se realiza con calentamiento, agitando en DMF el monohaluro obtenido en la segunda etapa de la reacción (a-2) y un catalizador de paladio bivalente tal como acetato de paladio, y además, bases tales como trietilamina y triarilfosfinas para producir el compuesto de cianobifenilo de interés. Preferiblemente, se realiza a 60-100ºC durante 2-24 horas.
Además, entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tienen un nitrógeno como X, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes reacciones (b-1) y (b-2):
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; R^{10} significa un sustituyente R^{4} excepto para hidrógeno y arilo; E es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, aciloxi o sulfoniloxi.
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; Ar significa arilo; y E es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, aciloxi o sulfoniloxi.
La N-alquilación de las reacciones (b-1) y (b-2) puede realizarse usando una condición conocida para la alquilación. Es decir, el material de partida, bromuro de bifenilalquilo, puede hacerse reaccionar con aminas de fórmula: Y^{1}-(CH_{2})_{n}-NH_{2} en presencia de sales minerales tales como carbonato potásico o aminas tales como aminas terciarias que actúan como base, para producir una amina secundaria que es un compuesto de la presente invención. Este compuesto puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación de fórmula: R^{4}-E para producir una amina terciaria que es un compuesto de la presente invención. Las reacciones anteriores normalmente se realizan mezclando aminas con agentes de alquilación en una relación opcional en disolventes adecuados, y agitando después durante 1-96 horas con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento. Normalmente, las reacciones se realizan usando, como base, sales minerales tales como carbonato potásico o carbonato sódico o aminas terciarias orgánicas tales como trietilamina o piridina, y usando, como disolvente, alcoholes tales como metanol o etanol, hidrocarburos tales como benceno o tolueno, o unos disolventes que no afecten a la reacción tales como THF, dioxano, acetonitrilo, DMF o 
\hbox{DMSO,}
o una mezcla de los mismos, en una relación de agentes de alquilación con respecto a las aminas de 1:10-10:1. Preferiblemente, se hace en una relación de agentes de alquilación con respecto a las aminas de 1:5-1:1, a temperatura ambiente o con calentamiento, durante 2-24 horas.
Entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tienen un azufre como X, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes reacciones (c-1) y (c-2):
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1): R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; y E es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o sulfonato.
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1): R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; y E es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o sulfonato.
La tioeterificación de las reacciones (c-1) y (c-2) puede realizarse usando una condición conocida para la tioeterificación. Normalmente, se hace mezclando haluros de alquilo con tioles a una relación opcional en disolventes adecuados en presencia de bases tales como hidróxido sódico o amoniaco, y agitando con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento durante de 30 minutos a 96 horas. Como disolvente, se emplean compuestos que no actúan sobre la reacción tales como agua, etanol, DMF o tolueno, y como base, se emplea hidróxido sódico, amoniaco o carbonato de cesio. Las reacciones se realizan preferiblemente mezclando una relación de haluros de alquilo con respecto a los tioles de 1:5-5:1, y agitando a temperatura ambiente o con calentamiento durante de 30 minutos a 24 horas.
Además, el sulfuro resultante puede someterse a oxidación tal como en la siguiente reacción (d) para producir un compuesto que tenga sulfóxido o sulfona como X en medio del compuesto de fórmula (1).
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1): R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); e Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
La oxidación de la reacción (d) puede realizarse de acuerdo con un proceso descrito en Jikken Kagaku Kohza (4ª Edición), 24, Organic Synthesis VI - heteroelement metallic element compounds - páginas 350-373, editado por la Japan Chemical Association. Normalmente, la reacción se realiza usando sulfuros o sulfóxidos, usando alcoholes tales como agua o etanol como disolvente y peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido metaperyódico o ácido m-cloroperbenzoico como agente de oxidación, con refrigeración, a temperatura ambiente o con calentamiento y con agitación durante de 30 minutos a 24 horas. Preferiblemente, el sulfóxido se produce durante de 30 minutos a 12 horas a 0-20ºC, mientras que la sulfona se produce durante 1-12 horas a 0-80ºC.
Además, entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tengan un engarce amido como X, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes reacciones (e-1) y (e-2):
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donde R^{1}, R^{3}, R^{5}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1): R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; y G es halógeno, aciloxi, p-nitrofenoxi o hidroxilo.
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donde R^{1}, R^{3}, R^{5}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1): R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; y G es halógeno, aciloxi, p-nitrofenoxi o hidroxilo.
Las reacciones de (e-1) y (e-2) pueden realizarse usando una condición conocida para la aminación. Normalmente, las amidas pueden obtenerse mezclando derivados activos de ácidos carboxílicos con compuestos de amina en disolventes adecuados en presencia de bases, para la acilación. Como derivados activos de ácidos carboxílicos para el uso, se emplean ésteres activos tales como haluros de ácidos, anhídridos de ácidos mixtos o p-nitrofenol, con refrigeración o a temperatura ambiente durante de 30 minutos a 24 horas. Preferiblemente, se hace en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, éteres alifáticos tales como THF o éter dietílico, o disolventes tales como acetonitrilo o DMF, o una mezcla de disolventes de los mismos, usando aminas terciarias tales como trietilamina como base, a 0-20ºC durante 1-18 horas.
Además, estas amidas pueden obtenerse por condensación entre aminas y ácidos carboxílicos en presencia de agentes de condensación tales como carbodiimidas. En este caso, los hidrocarburos halogenados tales como DMF o cloroformo son adecuados como disolventes, mientras que N,N-dicclohexilcarbodiimida, 1-etil-(3-(N,N-dimetilamino)propil)carbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforilazida o cianuro de dietilfosforilo son adecuados como agentes de condensación. La reacción normalmente se realiza con refrigeración o a temperatura ambiente durante
2-48 horas.
Además, entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tengan una estructura de sulfonamida como X, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes reacciones (f-1) o (f-2):
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donde R^{1}, R^{3}, R^{5}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); e Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
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donde R^{1}, R^{3}, R^{5}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); e Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
Las reacciones de (f-1) y (f-2) pueden realizarse haciendo reaccionar una amina con derivados activos de ácidos sulfónicos en disolventes adecuados en presencia de bases para producir las sulfonamidas de interés. Como derivados activos de ácidos sulfónicos, se prefiere un haluro de sulfonilo, y la reacción se realiza en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, éteres alifáticos tales como THF o éter dietílico, un disolvente tal como acetonitrilo o DMF, o una mezcla de los disolventes a 0-20ºC durante 1-24 horas, usando aminas terciarias tales como trietilamina como base.
Además, entre los nitrilos que son precursores de los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, pueden sintetizarse compuestos que tienen una estructura de urea como X, por ejemplo, de acuerdo con la siguiente reacción (g):
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donde R^{1}, R^{3}, L, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); e Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
Es decir, pueden producirse compuestos que tienen una estructura de urea como X haciendo reaccionar, como material de partida, una amina con derivados de isocianato en un disolvente adecuado con refrigeración a calentamiento. Un disolvente usado en esta reacción puede ser DMF, THF, dioxano, dicloroetano, cloroformo, acetonitrilo, DMSO, benceno o tolueno.
Los nitrilos que son precursores del compuesto de la presente invención producidos por las reacciones anteriores (a-1), (a-2), (b-1), (b-2), (c-1), (c-2), (d), (e-1), (e-2), (f-1), (f-2) y (g) pueden convertirse en los derivados de bifenilamidina, que son un compuesto de la presente invención, mediante la reacción de aminación como se indica a continuación:
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donde R^{1}, R^{3}, L, X, m y n son como se han definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y definido en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); y R^{11} significa alquilo C_{1-4}. Esta amidinación se realiza de acuerdo con la condición para la reacción detallada en los siguientes (iii) o (iv):
(iii) Amidinación mediante imidación usando una solución de haluro de hidrógeno en solución de alcohol: La reacción mediante la cual se obtienen los imidatos a partir de nitrilos y alcoholes se realiza, por ejemplo, disolviendo alcoximetilfenilbenzonitrilos en alcoholes que tienen de 1 a 4 carbonos (R^{11}OH) que contienen haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, con agitación. La reacción normalmente se realiza a
-20 - +30ºC, durante 12-96 horas. Preferiblemente, se realiza en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol o etanol, a -10 - +30ºC, durante 24-72 horas. La reacción entre el imidato y amoniaco se realiza agitando el imidato en un alcohol que tiene de 1 a 4 carbonos tal como metanol o etanol que contiene amoniaco o aminas tales como hidroxilamina, hidrazina o éster de carbamato, o en éteres alifáticos tales como éter dietílico, o en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo, o en una mezcla de los mismos para producir el derivado de bifenilamidina, que es un compuesto de la presente invención. La reacción se realiza normalmente a la temperatura de -10 - +50ºC, durante de 1 a 48 horas. Preferiblemente, se realiza a 0-30ºC durante 2-12 horas.
(iv) Amidinación mediante un imidato preparado por burbujeo directo de haluro de hidrógeno: La reacción entre los nitrilos y los alcoholes se realiza, por ejemplo, disolviendo los nitrilos en éteres alifáticos tales como éter dietílico, o en hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, o en disolventes apróticos tales como benceno, añadiendo el equivalente o un exceso de un alcohol que tiene de 1 a 4 carbonos (R^{11}OH), burbujeando haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno a -30 - 0ºC durante de 30 minutos a 6 horas con agitación, y después interrumpiendo el burbujeo y agitando a 0 - 50ºC durante 3-96 horas. Preferiblemente, se realiza burbujeando cloruro de hidrógeno durante 1-3 horas a -10 - 0ºC con agitación en hidrocarburos halogenados que contienen el equivalente o un exceso de metanol o etanol, después interrumpiendo el burbujeo y agitando a 10-40ºC durante
8-24 horas. Los imidatos resultantes pueden convertirse en los derivados de bifenilamidina (1), que son compuestos de la presente invención, por agitación en disolventes alcohólicos que tienen de 1 a 4 carbonos tales como metanol o etanol que contiene amoniaco o aminas tales como hidroxilamina, hidrazina o éster de carbamato, o disolventes de éter alifático tales como éter dietílico, o disolventes de hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, o una mezcla de los mismos. La reacción normalmente se realiza a la temperatura de -20 - +50ºC durante 1-4 horas. Preferiblemente, se realiza en una solución saturada de etanol y amoniaco a 0 - 30ºC durante 2-12 horas.
Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (1), pueden producirse compuestos que tienen un sustituyente Y donde un sustituyente Z tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 realizando la imidoilación de los siguientes (j-1) y (j-2) y después produciendo los compuestos de bifenilamidina que tienen un grupo amino secundario en un sustituyente Y por la reacción (h) mostrada anteriormente:
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donde R^{1}, R^{3}, R^{6}, L, W, X, Z, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1).
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donde R^{1}, R^{3}, R^{6}, L, W, X, Z, m y n son como se han definido en la fórmula (1); R^{9} significa flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1).
Esta imidoilación procede mezclando los compuestos de bifenilamidina que tienen un grupo amino secundario en un sustituyente Y con el equivalente o un exceso de imidatos en agua, o alcoholes que tienen de 1 a 4 carbonos tales como metanol o etanol, o éteres alifáticos tales como éter dietílico, o hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, o disolventes polares tales como DMF o DMSO, o una mezcla de los mismos en presencia de bases, con agitación. La reacción normalmente se realiza a temperatura ambiente durante 1-24 horas. Como base, puede usarse N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido sódico o hidróxido potásico.
Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (1), se producen compuestos que tienen un carboxilo como R^{2} por hidrólisis de éster de compuestos que tienen metoxicarbonilo como R^{9} entre los compuestos de bifenilamidina producidos mediante las reacciones (h), (j-1) y (j-2) mostradas anteriormente. Esta hidrólisis puede realizarse en condiciones básica, condiciones ácidas o en condiciones neutras, si es necesario. En la reacción en condiciones básicas, como base, puede usarse hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o hidróxido de bario, y en las condiciones ácidas, se incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido de Lewis tal como tricloruro de boro, ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico, mientras que en las condiciones neutras, se incluyen un ión de halógeno tal como yoduro de litio o bromuro de litio, sales de metales alcalinos con tiol o selenol, yodotrimetilsilano y enzimas tales como esterasa. El disolvente para el uso incluye disolventes polares tales como agua, alcoholes, acetona, dioxano, THF, DMF, DMSO o una mezcla de los mismos. La reacción normalmente se realiza a temperatura ambiente o con calentamiento durante 2-96 horas. Las condiciones adecuadas de temperatura de reacción o de tiempo de reacción difieren dependiendo de las condiciones de reacción usadas, y pueden seleccionarse apropiadamente mediante un proceso convencional.
En los compuestos que tienen un carboxilo como sustituyente R^{2}, obtenidos mediante los procesos anteriores, el carboxilo puede convertirse en otros ésteres mediante los siguientes procesos (v), (vi) y (vii):
(v) Conversión del carboxilo en alcoxicarbonilo: El carboxilo puede convertirse en el alcoxicarbonilo mediante compuestos de reacción que tienen carboxilo como sustituyente R^{2} entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente o un exceso de agentes de alquilación (por ejemplo, aciloxicloruros de metilo tales como acetoxicloruro de metilo o pivaloiloxicloruro de metilo, o cloruros de alilo o cloruros de bencilo) en hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, o éteres alifáticos tales como THF, o disolventes apróticos polares tales como DMF, o una mezcla de los mismos, en presencia de aminas terciarias tales como trietilamina o diisopropiletilamina, a -10 - +80ºC durante 1-48 horas. Preferiblemente, se realiza usando el equivalente a un ligero exceso de agente de alquilación, en presencia de diisopropiletilamina, a 20-60ºC durante 2-24 horas.
(vi) Conversión de carboxilo en aralcoxicarbonilo: El carboxilo puede convertirse en aralcoxicarbonilo haciendo reaccionar compuestos que tienen carboxilo como sustituyente R^{2} entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente o un exceso de alcoholes tales como alcohol bencílico en un disolvente de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, en presencia de catalizadores ácidos tales como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico o ácido sulfónico. La reacción normalmente se realiza a temperatura ambiente o con calentamiento durante 1-72 horas. Preferiblemente, se hace usando el equivalente a un ligero exceso de alcoholes en presencia de diisopropiletilamina, a
20-60ºC durante 2-24 horas.
(vii) Conversión del carboxilo en ariloxicarbonilo: El carboxilo puede convertirse en ariloxicarbonilo haciendo reaccionar compuestos que tienen carboxilo como sustituyente R^{2} entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente o un exceso de un compuesto aromático que tiene hidroxilo tal como fenol, en un disolvente de éteres alifáticos tales como éter dietílico, en presencia de agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida. La reacción normalmente se realiza a 0-50ºC durante 1-48 horas. Preferiblemente, se realiza a temperatura ambiente durante 3-24 horas.
Además, los compuestos que tienen un carboxilo como R^{2} pueden convertirse en onas que tienen carbamoílo mediante técnicas conocidas, por ejemplo, tratando el carboxilo con cloruro de oxalilo para producir haluros de ácidos, y por reacción con una solución de amoniaco. De forma similar, puede convertirse en N-metil-N-metoxicarbamoílo por haluros de ácido como N-metil-N-metoxiamina, y además éste puede convertirse en alcoxicarbonilo por reacción con diversos reactivos de alquilmagnesio.
Entre los presentes compuestos sintetizados mediante los procesos anteriores, pueden introducirse compuestos que tienen un grupo amidino como sustituyente A a través de uno de los átomos de nitrógeno que constituyen el grupo amidino con diversos carbonilos, por los siguientes procesos (ix), (x) o (xi):
(ix) Ariloxicarbonilación de amidino: El ariloxicarbonilo puede introducirse a través de uno de los átomos de nitrógeno que constituyen un amidino por agitación de compuestos que tienen un amidino como sustituyente A entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente a un exceso de cloroformiatos de arilo tales como cloroformiato de fenilo en una mezcla de disolventes de agua e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, en presencia de bases tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico. La reacción normalmente se realiza a -10 - +40ºC durante 3-48 horas. Preferiblemente, se realiza usando el equivalente o un ligero exceso de cloroformiato de arilo a 0-30ºC durante 6-24 horas.
(x) Alcoxicarbonilación de amidino: El alcoxicarbonilo puede introducirse a través de uno de los átomos de nitrógeno que constituyen un amidino por reacción de compuestos que tienen un amidino como sustituyente A entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente a un exceso de p-nitrofenil éster del ácido alquilcarbónico en un disolvente absoluto tal como THF o DMF en presencia de bases tales como hidruros metálicos tales como hidruro sódico o aminas terciarias, a -10 - +30ºC durante 3-48 horas. Preferiblemente, se realiza con el equivalente a un ligero exceso de p-nitrofenil éster de alquilcarbonatos en presencia de aminas terciarias tales como trietilamina o diisopropiletilamina, a -10 - +40ºC durante 6-24 horas.
(xi) Arilcarbonilación de amidino: El arilcarbonilo puede introducirse a través de uno de los átomos de nitrógeno que constituyen un amidino haciendo reaccionar compuestos que tienen un amidino como sustituyente A entre los compuestos de fórmula (1) con el equivalente a un exceso de cloruro de ácido carboxílico aromático tal como cloruro de bencilo en hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno o disolventes tales como THF, DMF o piridina, o una mezcla de los mismos en presencia de bases tales como aminas, a -10 - +30ºC durante 1-48 horas. Preferiblemente, se realiza con el equivalente a un ligero exceso de cloruro de ácido carboxílico aromático en presencia de aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, a -10 - +40ºC durante 2-24 horas.
Además, los compuestos de fórmula (1) pueden producirse mediante una combinación opcional de otros procesos de eterificación, amidinación, hidrólisis, alquilimidoilación, amidación o esterificación, o procesos que se emplean normalmente por los especialistas en la técnica.
Los derivados de bifenilamidina (1) producidos como se ha indicado anteriormente pueden aislarse y purificarse por técnicas conocidas, por ejemplo por extracción, precipitación, cromatografía fraccionada, cristalización fraccionada o recristalización. Además, puede producirse una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención sometiéndolo a una reacción de formación de sal convencional.
Los derivados de bifenilamidina y sus sales farmacéuticamente aceptables de la invención tienen un efecto inhibidor de la actividad de FXa, y pueden usarse como agentes profilácticos y/o agentes terapéuticos que sean clínicamente aplicables contra tromboembolias tales como infarto de miocardio, trombosis cerebral, trombosis de arterias periféricas o trombosis de venas profundas, como inhibidores de FXa.
Además, los derivados de bifenilamidina de la invención pueden constituir composiciones farmacéuticas con vehículos farmacéuticamente aceptables, y pueden administrarse por vía oral o parenteral en diversas formas de dosificación. La administración parenteral incluye, por ejemplo, la administración por métodos intravenosos, subcutáneos, intramusculares, transdérmicos, intrarrectales, transnasales y de instilación.
La forma de dosificación de la composición farmacéutica incluye lo siguiente: por ejemplo, en el caso de la administración oral, pueden usarse comprimidos, píldoras, granulados, polvo, soluciones, suspensiones, jarabes o cápsulas.
Como método para producir un comprimido, éste puede formarse por medio de técnicas convencionales usando un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente, aglutinante o disgregante. También puede producirse una formulación de píldora, granulado o polvo por medio de técnicas convencionales usando excipientes, de la misma manera que se produce el comprimido. La formulación de una solución, suspensión o jarabe puede producirse por medio de técnicas convencionales usando ésteres de glicerol, alcoholes, agua o aceites vegetales. La formulación de cápsula puede producirse rellenando una cápsula hecha de gelatina con un granulado, polvo o solución.
Los agentes para la administración parenteral, en el caso de la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, pueden administrarse como una inyección. Una inyección puede producirse disolviendo los derivados de bifenilamidina en soluciones solubles en agua tales como, por ejemplo, solución fisiológica salina, o en soluciones insolubles en agua que constan de ésteres orgánicos tales como, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales.
En el caso de la administración transdérmica, puede emplearse, por ejemplo, una forma de dosificación como una pomada o una crema. La pomada puede producirse usando el derivado de bifenilamidina en una mezcla de grasas y aceites o vaselinas, y la crema puede producirse mezclando el derivado de bifenilamidina con emulsionantes.
En el caso de la administración rectal, puede llevarse a cabo en forma de supositorios usando una cápsula de gelatina blanda.
En el caso de la administración transnasal, puede usarse una formulación que conste de un líquido o de una composición en polvo. Como base de una formulación líquida, se usa agua, solución salina, tampón fosfato o tampón acetato, y además, puede contener tensioactivos, antioxidantes, estabilizantes, conservantes o adherentes. Una base de una formulación en polvo puede incluir materiales que absorben agua tales como, por ejemplo, poliacrilatos muy solubles en agua, alquiléteres inferiores de celulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, amilosa o pululano, o materiales que no absorben agua tales como, por ejemplo, celulosas, almidones, proteínas, gomas o polímeros de vinilo reticulados. Se prefieren los materiales que absorben agua. Estos materiales pueden mezclarse para el uso. Además, a la formulación en polvo se le pueden añadir antioxidantes, colorantes y conservantes o antisépticos. La formulación líquida o en polvo puede administrarse, por ejemplo, usando un aparato de pulverización.
En el caso de la administración de gotas oculares, puede emplearse una gota ocular acuosa o no acuosa. En la gota ocular acuosa, como disolvente, puede usarse agua esterilizada y purificada o solución fisiológica salina. Cuando sólo se emplea agua esterilizada y purificada como disolvente, puede formarse una gota ocular suspendida acuosa añadiendo una suspensión tal como tensioactivos o adherentes de alto peso molecular, o puede formarse una gota ocular soluble añadiendo solubilizantes tales como tensioactivos no iónicos. En el caso de la gota ocular no acuosa, puede formarse una gota ocular suspendida no acuosa usando disolventes no acuosos inyectables como disolvente.
En el caso de la administración a través de los ojos por medios distintos de las gotas oculares, pueden usarse formas de dosificación tales como pomadas oculares, soluciones de aplicación, agentes de difusión o agentes de inserción.
Además, en el caso de la inhalación a través de la nariz o la boca, generalmente se utiliza una solución o suspensión que contiene un derivado de bifenilamidina y un excipiente farmacéutico que se inhala a través de, por ejemplo, un pulverizador de aerosol inhalante. Además, un derivado de bifenilamidina que está en forma de un polvo seco puede administrarse a través de un inhalador, que pone en contacto directamente dicho polvo con el pulmón.
Si es necesario, a estas formulaciones se les pueden añadir vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes isotónicos, conservantes, agentes humectantes, tampones, emulsionantes, dispersiones o estabilizantes.
Además, si es necesario, estas formulaciones pueden esterilizarse por la adición de un esterilizador, por filtración usando un filtro de retención de bacterias, o por tratamiento con calor o irradiación. Como alternativa, es posible producir una formulación sólida aséptica, que puede usarse disolviéndose o suspendiéndose en una solución aséptica adecuada inmediatamente antes del uso.
La dosis de la bifenilamidina de la invención varía dependiendo del tipo de enfermedad, de la vía de administración, o del estado, edad, sexo o peso del paciente, pero generalmente es de aproximadamente 1-500 mg/día/cuerpo humano, preferiblemente de 10-300 mg/día/cuerpo humano en el caso de la administración oral, mientras que es de aproximadamente 0,1-100 mg/día/cuerpo humano, preferiblemente de 0,3-30 mg/día/cuerpo humano en el caso de la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intrarrectal, transnasal, por instilación o por inhalación.
Cuando la bifenilamidina de la invención se usa como un agente profiláctico, puede administrarse de acuerdo con procesos bien conocidos, dependiendo de la situación respectiva.
Realizaciones
La presente invención se ilustrará usando los siguientes Ejemplos Productivos, Realizaciones y Experimentos. Sin embargo, el alcance de la invención no se restringe de modo alguno por estos ejemplos.
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Ejemplo Productivo 1
3-Amino-5-hidroximetilbenzoato de metilo
25 
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Se disolvieron 85 g de ácido 3-nitro-5-metoxicarbonilbenzoico en 200 ml de THF en una corriente de nitrógeno y se añadieron 43,4 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo con agitación y con refrigeración. Después de agitar durante 18 horas, se añadieron 200 ml de agua y después se añadieron 96 g de carbonato potásico. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución salina. Después de secar con sulfato de magnesio, el sólido resultante se disolvió en 800 ml de acetato de etilo, se le añadieron 750 mg de Pd al 10%/C y se continuó agitando en una corriente de hidrógeno. Después de que se completara la reacción, se sometió a filtración y después el filtrado se concentró para producir 64 mg del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,30 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 2
5-Hidroximetil-3-yodobenzoato de metilo
26 
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Se disolvieron 34,3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 1 en 200 ml de THF y se le añadieron
75 g de ácido yodhídrico con agitación y con refrigeración con hielo. Se añadieron 100 ml de una solución que contenía 13,73 g de nitrito sódico. Después de agitar a 0ºC durante 40 min, se añadieron 150 ml de una solución que contenía 34,6 g de yoduro potásico. Después de agitar a 40ºC durante 2 horas, se añadieron 300 ml de agua y se concentró. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución salina. Después de secar con sulfato sódico, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 23,1 g (42%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,81 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,92 (s, 3H), 4,72 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 3
Dihidroxi-(3-cianofenil)borano
27 
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Se disolvieron 20 g de 3-bromobenzonitrilo en 100 ml de THF seco y, en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 37,6 ml de triisopropoxiborano. Esta solución se enfrió a -78ºC y se añadieron gota a gota 98,3 ml de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano durante 30 min con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrió a 0ºC y se añadieron 220 ml de ácido sulfúrico 4 M. Esta solución se sometió a reflujo con calentamiento durante una noche y después se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadieron 340 ml de hidróxido sódico 5 M y se extrajo con 200 ml de éter dietílico. La capa acuosa se retiró y se añadió ácido clorhídrico 6 M hasta que el pH fue de 2. Se extrajo dos veces con 300 ml de acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y después el disolvente se retiró. El producto bruto se recristalizó en DMF-agua para producir 11,6 g (72%) del compuesto del título en forma de cristales aciculares de color amarillo claro.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,6\sim8,3 (m, 4H), 8,5 (s a, 2H).
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Ejemplo Productivo 4
3-(3-Cianofenil)-5-(hidroximetil)benzoato de metilo
28
Se disolvieron 3,08 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 2 anterior en 500 ml de THF seco en una corriente de nitrógeno, y a esta solución se le añadieron 2,32 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 3, 2,18 g de carbonato potásico y 456 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y se agitó con calentamiento a 90ºC durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y después el disolvente se retiró. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 2,05 g (73%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,1 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,84 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,5\sim8,2 (m, 7H).
De acuerdo con los mismos procesos del Ejemplo Productivo 4 se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos Productivos 5-8 que se enumeran en la Tabla 2 y los Ejemplos 1-1 y 1-2 que se enumeran en la Tabla 3.
Ejemplo Productivo 9
3-(3-Cianofenil)-5-(bromometil)benzoato de metilo
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A 1,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 4 anterior, se le añadieron 20 ml de éter dietílico para producir una suspensión, y después se añadieron gota a gota lentamente 0,5 ml de tribromuro de fósforo. La solución de reactivos se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y se sometió a extracción. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato sódico y después el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (1,2 g, 98%).
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,97 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,5\sim7,9 (m, 5H), 8,1\sim8,2 (m, 2H).
Ejemplo 1-3 3-(3-Cianofenil)-5-(azidometil)benzoato de metilo
30 
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Se disolvieron 1,1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 9 anterior en 33 ml de DMF y se añadieron 325 mg de azida sódica. Después de que la solución de reactivos se agitase a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 80 ml de agua y 120 ml de acetato de etilo para extraer las sustancias orgánicas, y la capa acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. La extracción se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró al vacío para producir 3-(3-cianofenil)-5-(azidometil)benzoato de metilo oleoso de color amarillo claro como un producto bruto.
GC - MS (M - N2) = 264.
Ejemplo Productivo 10
3-(3-Cianofenil)-5-(aminometil)benzoato de metilo
El 3-(3-cianofenil)-5-(azidometil)benzoato de metilo obtenido como se ha indicado anteriormente se puso en un matraz, se disolvió en 66 ml de etanol, después se añadieron 1,1 g de paladio-carbonato de bario y el aire del matraz se desplazó con hidrógeno. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 6 horas, el catalizador se sometió a filtración con celite y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 794 mg del compuesto del título (Rendimiento de las dos etapas: 90%).
GC - MS (M - H) = 265.
Ejemplo 1-4 3-(3-Cianofenil)-5-[((N-t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil)aminometil) benzoato de metilo
31
Se disolvieron 5,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 9 anterior en 150 ml de THF seco. A esta solución se le añadieron 7,92 g de 4-aminometil-(N-t-butoxicarbonil)piperidina y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Esta reacción se interrumpió vertiendo esta solución en una solución 0,5 M de bisulfito potásico y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar con sulfato sódico, el disolvente se retiró para producir 10 g del compuesto del título (sal bisulfato potásico, cuantitativo).
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,3 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,7\sim2,0 (m, 3H), 2,6\sim2,8 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,0\sim4,2 (s a, 4H), 7,5\sim7,7 (m, 2H), 7,9\sim8,0 (m, 2H), 8,20 (s, 2H).
De acuerdo con los mismos procesos del Ejemplo 1-4, se sintetizaron los compuestos del Ejemplo Productivo 11 que se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo Productivo 12
3-(3-Cianofenil)-5-[((N-t-butoxicarbonil)piperidin-4-carbonil)aminometil) benzoato de metilo
32
Se disolvieron 53 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo Productivo 10 anterior en 2,0 ml de cloroformo. A esta solución se le añadieron 57 mg de ácido (N-t-butoxicarbonil)isonipecótico, 27 mg de HOBt y 48 ml de hidrocloruro de EDCI y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Esta reacción se sometió a una columna SCX de intercambio catiónico para la extracción de la fase sólida y a una columna de resina SAX de intercambio aniónico para la extracción de la fase sólida, fabricadas por Barian Company, y se extrajo con metanol con la retirada de las impurezas. El extracto se concentró para producir 100 mg del compuesto del título, cuantitativamente.
MS (M + 1) = 478.
De acuerdo con los mismos procesos del Ejemplo Productivo 12, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos Productivos 13-19 que se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo Productivo 20
3-(3-Cianofenil)-5-[N-[(N-t-butoxicarbonilpiperidin)-4-ilmetil]-N-metilaminometil]-benzoato de metilo
33
Se disolvieron 464 g del compuesto del Ejemplo 1-4 anterior en 13 ml de dimetilformamida, se añadieron 276 mg de carbonato potásico y 94 \mul de yoduro de metilo y después se agitó durante 6 horas y se realizó la extracción. La capa orgánica se lavó con una solución salina y se secó con sulfato sódico, el disolvente se retiró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 289 mg del compuesto del título (Rendimiento: 61%).
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,9 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 2,2\sim2,3 (m, 2H), 2,5\sim2,8 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,0\sim4,2 (m, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,5\sim7,7 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
De acuerdo con los mismos procesos del Ejemplo Productivo 20, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos Productivos 21-24 que se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo Productivo 25
3-(3-Cianofenil)-5-[N-[(N-t-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetil]-N-acetilaminometil]-benzoato de metilo
34
Se disolvieron 464 g del compuesto del Ejemplo 1-4 anterior en 10 ml de dimetilformamida y se añadieron 
\hbox{277  \mu l}
de trietilamina. Se añadieron 92 \mul de cloruro de acetilo y se continuó agitando durante 2 horas. Se vertió en una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina, se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir 349 g del compuesto del título (Rendimiento: 69%).
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim2,0 (m, 5H), 1,45 y 1,46 (s, 9H), 2,15 y 2,21 (s, 3H), 2,5\sim2,8 (m, 2H), 3,2\sim3,3 (m, 2H), 3,96 y 3,97 (s, 3H), 4,0\sim4,3 (m, 2H), 4,64 y 4,72 (s, 2H), 7,4\sim8,0 (m, 6H), 8,1\sim8,2 (m, 1H).
De acuerdo con los mismos procesos del Ejemplo Productivo 25, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos Productivos 26-29 que se enumeran en la Tabla 2.
Ejemplo Productivo 30
3-(3-Cianofenil)-5-[N-[(N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-N-trifluoroacetilaminometil]benzoato de metilo
35
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 2,0 g del compuesto del Ejemplo 1-4 anterior en 20 ml de DMF seca y esta solución se enfrió a 0ºC. Con agitación, se añadieron 1,38 ml de trietilamina y además 0,70 ml de anhídrido trifluoroacético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se añadieron agua y acetato de etilo. La extracción se realizó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio como resultado 1,46 g (78%) del compuesto del título.
MS (M + 1) = 560
Ejemplo Productivo 31
3-(3-Cianofenil)-5-[[2-[(4-t-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-etoxi]metil]benzoato de metilo
36
Después de que se suspendieran 24 g de hidruro sódico (al 60% en aceite) en 2,0 ml de dimetilformamida, se añadieron 2,0 ml de una solución de dimetilformamida que contenía 154 mg de 1-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil) piperazina y se agitó durante 10 min. Después de enfriar a -30ºC, se añadieron 143 mg del compuesto del Ejemplo Productivo 9 disuelto en 2,0 ml de dimetilformamida y se agitó de -30ºC a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de que el disolvente se retirase al vacío, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio como resultado 21 mg (Rendimiento: 10%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 2,4\sim2,5 (m, 4H), 2,66 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,4\sim3,5 (m, 4H), 3,66
(t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,5\sim8,2 (m, 7H).
Ejemplo 1-5 3-(3-Cianofenil)-5-[(1-acetilpiperidin-4-il)-metoximetil]benzoato de metilo
37
Se disolvieron 400 mg del compuesto del Ejemplo 1-1 en 20 ml de metanol y se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 2 N con agitación y refrigeración con hielo. Después de agitar de 0ºC a la temperatura ambiente durante 7 horas, la concentración produjo el producto bruto de 3-(3-cianofenil)-5-(piperidin-4-ilmetoximetil)benzoato de metilo. Este producto se disolvió en 20 ml de diclorometano y se añadieron 3,0 ml de trietilamina. Se añadieron 460 \mul de cloruro de acetilo con agitación y refrigeración con hielo, la agitación se continuó de 0ºC a la temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió en una solución saturada de hidrogenosulfato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con agua salina saturada y se secó con sulfato de magnesio. Después de que el disolvente se retirase al vacío, la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio como resultado 260 mg (Rendimiento: 74%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,3 (m, 2H), 1,7\sim2,0 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,06 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2\sim3,5 (m, 2H), 3,83 (d a, 1H, J = 13,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,5\sim4,8 (m, 1H), 7,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,6\sim7,8 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 32
3-(3-Cianofenil)-5-((1-(t-butoxicarbonilmetil)-4-piperidinil)-metoximetil)benzoato de metilo
38
En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 100 mg de 3-(3-cianofenil)-5-(piperidin-4-il-metoximetil)benzoato de metilo, obtenido como en el Ejemplo 1-5, en 5 ml de etanol seco, se añaden 56 mg de carbonato potásico y 69 \mul de bromoacetato de t-butilo y se agita a 60ºC durante una noche. El disolvente se retiró y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 10 mg (7,6%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2\sim1,4 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,6\sim1,8 (m, 3H), 2,17 (d, J = 11 Hz, 2H), 2,96 (d,
J = 9 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,5\sim7,9 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 33
3-(3-Cianofenil)-5-[[N-[N-(2-hidroxietil)piperidina-4-il-metil]-N-trifluorometil]-aminometil]benzoato de metilo
39
Al compuesto obtenido del Ejemplo Productivo 30 se le añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a 0ºC y se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró. En una atmósfera de nitrógeno, a esta solución se le añadieron 20 ml de metanol seco, 300 ml de carbonato potásico y 250 \mul de 2-bromoetanol y se agitó a 60ºC durante una noche. El disolvente se retiró y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio como resultado 220 mg (71%) del compuesto del título.
MS (M + H) = 504
Ejemplo 1-6 Ácido 3-(3-cianofenil)-5-[2-(N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-metoximetil]-benzoico
40
Se disolvieron 1,43 g del compuesto del Ejemplo 1-1 en 20 ml de metanol y se le añadieron 2 ml de agua. Se añadieron 1,54 ml de una solución 4 N de hidróxido de litio y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la acidificación mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada y se secó con sulfato de magnesio, el disolvente se retiró y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio como resultado 1,03 g (Rendimiento: 74%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7\sim2,0 (m, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,05 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2\sim3,5 (m, 2H), 3,83 (d a, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,6\sim4,8 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,6\sim7,8 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 34
Dimetilamida del ácido 3-(3-cianofenil)-5-[(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metoximetil]benzoico
41
Se disolvieron 300 mg del Ejemplo 1-6 en 10 ml de diclorometano, se añadieron 116 \mul de cloruro de oxalilo y después 135 \mul de piridina a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 hora. A esta solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de dimetilamina al 40% y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada y se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 268 mg (Rendimiento: 84%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7\sim2,0 (m, 3H), 2,56 (td, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 3,0 (s a, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,2\sim3,5 (m, 2H), 3,83 (d a, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,6\sim4,9 (m, 1H), 7,60 (t, 1H,
J = 7,8 Hz), 7,6\sim7,8 (m, 1H, 7,74 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo Productivo 35
1-Acetil-3-(3-cianofenil)-5-[(N-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metoximetil]benceno
42
Se disolvieron 291 mg del compuesto del Ejemplo 1-6 en 10 ml de diclorometano, se añadieron 116 \mul de cloruro de oxalilo y después 135 \mul de piridina a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, se añadieron 76 mg de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. El producto bruto resultante se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano, y en una atmósfera de nitrógeno, a 0ºC, se añadieron 2,29 ml de bromuro de metilmagnesio. Después de agitar a 0ºC durante 40 minutos, se añadió una solución diluida de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice dio como resultado 190 mg (Rendimiento: 65%) del compuesto del título.
1H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0\sim1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,7\sim2,0 (,m 3H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (td, 1H,
J = 12,8, 2,9 Hz), 3,06 (td, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 3,2\sim3,5 (m, 2H), 3,83 (d a, 1H, J = 13,5 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,5\sim4,7 (m, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,6\sim7,8 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Ejemplo 2-1 Sal 3-(3-amidinofenil)-5-[(4-piperidinil)metoximetil]benzoato de metilo
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 6,0 g del compuesto del Ejemplo 1-1 en 60 ml de diclorometano y se añadieron 3,0 ml de metanol. Se burbujeó en la solución el gas de ácido clorhídrico con agitación y refrigeración con hielo. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró hasta un sólido seco. Se añadieron 30 ml de una solución saturada de amoniaco-etanol, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía usando una columna HP-20 (30 g, Eluyente: agua-metanol) para producir el compuesto del título (4,89 g, Rendimiento: 99%).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,3\sim1,5 (m, 2H), 1,7\sim2,0 (m, 3H), 2,7\sim2,9 (m, 2H), 3,2\sim3,3 (m, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,91 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,55 y 8,85 (s a, 1H), 9,19 y 9,52 (s, 2H).
De acuerdo con la misma reacción del Ejemplo 2-1 anterior con la excepción de que se usó HPLC (ODS, Eluyente: agua-metanol) en lugar de cromatografía en columna HP-20 para el aislamiento y la purificación, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-2 a 2-40 enumerados en la Tabla 3.
Ejemplo 2-41 Sal 3-(3-amidinofenil)-5-[(1-acetoimidoil-4-piperidinil)metoximetil]benzoato de metilo
44 
\vskip1.000000\baselineskip
A 4,79 g del compuesto del Ejemplo 2-1 y 3,10 g de monohidrocloruro de acetoimidato de etilo se le añadieron 50 ml de etanol. Se añadieron gota a gota 5,25 ml de trietilamina con agitación y con refrigeración con hielo. Después de aumentar la temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente, se continuó agitando durante 36 horas y el producto se concentró para formar un sólido seco. La purificación por HPLC (ODS, Eluyente: agua-metanol) dio como resultado el compuesto del título (4,37 g, Rendimiento: 82%).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,1\sim1,4 (m, 2H), 1,7\sim2,1 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,0\sim3,5 (m, 4H), 3,8\sim4,0 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,0\sim4,2 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,74 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,64 y 9,20 (s a, 1H), 9,25 y 9,54 (s a, 2H).
De acuerdo con la misma reacción del Ejemplo 2-41 anterior, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-42 a 2-57 que se enumeran en la Tabla 3.
Además, usando la misma reacción que se ha descrito anteriormente con la excepción de que se usa monohidrocloruro de propionimidato de etilo en lugar de monohidrocloruro de acetoimidato de etilo, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-58 a 2,59 que se enumeran en la Tabla 3.
Además, usando la misma reacción que se ha indicado anteriormente, con la excepción de que se usa monohidrocloruro de hidroxiacetoimidato de etilo en lugar de monohidrocloruro de acetoimidato de etilo, se sintetizaron los compuestos del Ejemplo 2-60 que se enumeran en la Tabla 3.
Ejemplo 2-61 Hidrocloruro del ácido 3-(3-amidinofenil)-5-[(1-acetoimidoil-4-piperidinil)metoximetil]benzoico
45
Se disolvieron 2,71 g del compuesto del Ejemplo 2-41 en 27 ml de ácido clorhídrico 2 N, se agitaron a 70ºC durante 24 horas, se concentraron para formar un sólido seco y se aislaron y purificaron usando HPLC (ODS, Eluyente: agua-metanol) para producir el compuesto del título (2,00 g, Rendimiento: 76%).
1H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,2\sim1,6 (m, 2H), 1,9\sim2,2 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,0\sim3,4 (m, 2H), 3,47 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,9\sim4,1 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,6\sim7,8 (m, 3H), 8,0\sim8,1 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (s, 1H).
De acuerdo con la misma reacción del Ejemplo 2-61 anterior, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos
2-62 - 2-68, 2-70 y 2-72 - 2-83 que se enumeran en la Tabla 3.
Ejemplo 2-69 Sal del ácido 3-(3-amidinofenil)-5-[[(4-piperidil)metil]aminometil]fenilcarbonil-aminoacético
46
Se disolvieron 73 mg del compuesto del Ejemplo 2-68 en 5 ml de DMF, y a esta solución se le añadieron 38 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; 20 mg de glicina y 50 mg de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el aislamiento y la purificación usando HPLC (ODS, Eluyente: agua-metanol) dieron como resultado el compuesto del título (25 mg, Rendimiento: 30%).
De acuerdo con la misma reacción del Ejemplo 2-69 anterior, se sintetizaron los compuestos del Ejemplo 2-71 que se enumeran en la Tabla 3.
Experimento 1
(1) Determinación de la actividad inhibidora del factor X de la coagulación sanguínea activado (FXa)
La sustancia de análisis se disolvió en agua o en agua a la que se le había añadido una concentración adecuada de disolventes orgánicos (DMSO, etanol o metanol), como una muestra. A 70 \mul de la muestra diluida en serie con agua, se le añadieron 90 \mul de tampón Tris 100 mM (pH 8,4), 20 \mul de tampón Tris 50 mM (pH 8,4) que contenía
50 mU/ml de FXa humano y sustrato 2 mM (Daiichi Chemical S-2765), la mezcla se incubó durante 30 min, se añadieron 50 \mul de ácido acético al 50% y se determinó la absorbancia (A405). Como blanco se añadió tampón Tris en lugar de FXa mientras que, como control, se añadió agua en lugar de la muestra. La actividad de inhibición del 50% (CI50) se determinó como la indicación de la actividad inhibidora de FXa. En la Tabla 4 se indica la actividad inhibidora del FXa humano por el compuesto de la presente invención.
(2) Determinación de la actividad inhibidora de la trombina
A 70 \mul de la muestra diluida en serie con agua, se le añadieron 90 \mul de tampón Tris 100 mM (pH 8,4), 20 \mul de tampón Tris 50 mM (pH 8,4) que contenía 1 U/ml de trombina humana y sustrato 2 mM (Daiichi Chemical
S- 2238), la mezcla se incubó durante 30 min, se añadieron 50 \mul de ácido acético al 50% y se determinó la absorbancia (A405). Como blanco se añadió tampón Tris en lugar de trombina, mientras que como control se añadió agua en lugar de la muestra. La actividad de inhibición del 50% (CI_{50}) se determinó como la indicación de la actividad inhibidora de trombina. En la Tabla 4 se indica la actividad inhibidora de la trombina humana por el compuesto de la presente invención.
(3) Determinación de la actividad anticoagulante (APTT)
A 100 \mul de plasma humano normal (Ci-Trol®) fabricado por DADE, se le añadieron 100 \mul de la muestra y la mezcla se incubó a 37ºC durante 1 minuto. A esta solución se le añadieron 100 \mul de reactivo APTT (fabricado por DADE) que se mantuvo a 37ºC, y después de incubar a 37ºC durante 2 minutos, se añadieron 100 \mul de solución de cloruro cálcico 25 mM y el tiempo de coagulación se determinó usando el aparato de medición de la coagulación fabricado por AMELUNG. El tiempo de coagulación cuando se añadió la solución fisiológica salina en lugar del analito se usó como control, se calculó la concentración de la muestra correspondiente a la prolongación al doble de este tiempo de coagulación (CT2), y este valor se usó como indicación de la actividad anticoagulante. En la Tabla 4 se indican las actividades de prolongación de APTT humano de los compuestos de la presente invención.
(4) Determinación de la actividad inhibidora de acetilcolina esterasa (AChE)
La sustancia de análisis se disolvió en agua destilada como muestra. A 50 \mul de la muestra diluida en serie se le añadieron 50 \mul de solución de enzima, en la que se había disuelto acetilcolina esterasa humana (fabricada por Sigma, C-5400) en agua destilada a 0,1 U/ml. A esta solución se le añadieron 50 \mul de una solución que se preparó disolviendo 5,5'-ditiobis (fabricada por Nacarai Tesque, 141-01) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4}-Na_{2}HPO_{4} 0,1 M, pH 7,0) a 0,5 mM, se mezcló y se hizo reaccionar con 50 \mul de una solución en la que se había disuelto yoduro de acetiltiocolina (Wako Company, 017-09313) en tampón fosfato a 3 mM, a temperatura ambiente. Como control, se añadió agua destilada en lugar de la sustancia para el análisis y se determinó la absorbancia (A450) a lo largo del tiempo. Como blanco, se añadió tampón fosfato en lugar de la solución de enzima y se determinó la actividad de inhibición del 50% (CI50).
En la Tabla 4 se indica la actividad inhibidora de la AChE humana del compuesto de la presente invención.
(5) Determinación de la biodisponibilidad (BA)
La sustancia de análisis se disolvió en agua destilada (para administración oral; 10 mg/kg) o solución fisiológica salina (para administración intravenosa; 3 mg/kg) para preparar una solución para administración. Esta solución se administró a ratones ICR en ayunas (macho, de 6 semanas de edad), se extrajo sangre entera del corazón con anestesia por éter 5 min (sólo el grupo de administración intravenosa), 15 min, 30 min, 1 h, 2 h y 4 h después de la administración, y el plasma se separó por centrifugación (3.500 rpm, 30 min, 40ºC) para producir la muestra (n = 4). Usando el método anterior para determinar la actividad inhibidora de FXa, se preparó previamente la curva de calibración para la sustancia de análisis y se determinó la concentración de la sustancia de análisis en la muestra. Se calculó el área inferior de la curva de concentración en plasma - tiempo (AUC) y después se calculó la biodisponibilidad en el ratón (BA) de acuerdo con la siguiente fórmula:
BA (%) = (AUC po)/(AUC iv) x (Dosis iv)/(Dosis po) x 100
En la Tabla 4 se indica la biodisponibilidad para el compuesto de la invención en el ratón.
Aplicabilidad industrial
El derivado de bifenilamidina y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la invención tienen un efecto inhibidor de la actividad de FXa y pueden usarse como agentes profilácticos y/o agentes terapéuticos que son clínicamente aplicables contra tromboembolias tales como infarto de miocardio, trombosis cerebral, trombosis de arterias periféricas o trombosis de venas profundas como inhibidores de FXa.
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TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 4
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Claims (10)

1. Un derivado de bifenilamidina de fórmula general (1):
87
en la que
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8};
L es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-4};
Rº es un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8}; un grupo ariloxicarbonilo; un grupo aralcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo en el que un átomo de nitrógeno que constituye el grupo carbamoílo puede estar sustituido con un grupo mono- o di-alquilo C_{1-8} o puede ser un átomo de nitrógeno en un aminoácido; o un grupo alquilcarbonilo C_{1-8};
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
X es cualquiera de las fórmulas:
-O-, -N(R^{4})-, -N(R^{5})-CO-;
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-10} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-10};
R^{5} es un átomo de hidrógeno;
donde un grupo alquilo en R^{4} puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8} o un grupo carbamoílo;
Y es un grupo cicloalquilo C_{4-8} que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-8}, un grupo alcoxi C_{1-8}, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8} o un grupo carboxilo, o el siguiente anillo de 5-8 miembros de las fórmulas I-1 o I-2:
88
donde, en las fórmulas I-1 e I-2:
R^{6} es un átomo de hidrógeno;
W es C-H, o un átomo de nitrógeno, con la condición de que W no sea un átomo de hidrógeno cuando el ciclo es un anillo de 5 miembros,
Z es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-10}, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo alcoxi C_{1-8} excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8}; un grupo alquilcarbonilo C_{1-8}; o el siguiente grupo de la fórmula
I-3:
89
donde, en la fórmula I-3,
R^{7} es un grupo alquilo C_{1-8}, donde el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
n es un número entero de 0-3, con la condición de que W no sea un átomo de nitrógeno cuando n es 0-1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula general (2):
90
en la que L, R^{2}, X y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1.
Y es un grupo cicloalquilo C_{5-6} en el que un grupo metileno que constituye el grupo cicloalquilo C_{5-6} puede estar sustituido con un grupo carbamoílo, un grupo alcoxi C_{1-4} o un grupo carboxilo; o el siguiente anillo de 5-6 miembros de la fórmula III-1:
91
donde, en la fórmula III-1:
W es C-H, o un átomo de nitrógeno, con la condición de que W no sea un átomo de nitrógeno cuando el ciclo es un anillo de 5 miembros,
Z es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C_{1-4}, donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo excepto cuando Z es un grupo alquilo C_{1}, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-4}; un grupo alquilcarbonilo C_{1-4}; o el siguiente grupo de la fórmula III-2:
92
donde, en la fórmula III-2,
R^{7} es un grupo alquilo C_{1-4}, donde dicho grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo;
n es un número entero de 0-2; con la condición de que W no sea un grupo nitrógeno cuando n es 0-1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en dicha fórmula (2),
X es -O- o -N(R^{4})-,
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquilcarbonilo C_{1-10} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-10}, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo C_{1-8};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la reivindicación 2, donde, en dicha fórmula (2),
X es -NH-CO-,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de bifenilamidina de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, donde, en dicha fórmula general (2),
L es un enlace,
R^{2} es un grupo carboxilo o un grupo metoxicarbonilo;
X es -O- o -N(R^{4})-,
donde
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo;
Y es cualquiera de las fórmulas:
93
n es 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de cianobifenilo de la fórmula general:
94
en la que R^{1}, R^{3}, L y n son como se han definido en la fórmula (1); m es un número entero de 1 a 3; Y^{1} significa un sustituyente Y en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y; R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido o alcoxi C_{1-8}.
7. Un derivado de cianobifenilo de la fórmula general:
95
en la que R^{1}, R^{3}, L y n son como se han definido en la fórmula (1); m es un número entero de 1 a 3; R^{9} significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo o hidroxilo protegido, amino o amino protegido, alcoxi C_{1-8} o metoxicarbonilo entre el sustituyente R^{2} definido en la fórmula (1); Y^{1} significa un sustituyente Y en la fórmula (1) excepto para el que tiene las estructuras definidas en la fórmula I-3 como un sustituyente Z sobre Y.
8. Un inhibidor de la coagulación sanguínea que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un agente profiláctico para una trombosis o embolia, que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un agente terapéutico para una trombosis o embolia, que comprende al menos un derivado de bifenilamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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