ES2262824T3 - Compuestos de n-formil hidroxilamina como inhibidores de pdf. - Google Patents
Compuestos de n-formil hidroxilamina como inhibidores de pdf.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, - CH(SH)-. -CH(SR)- o un -CH(F)-; en donde R es un alquilo C1-7; R1 es un aril o heteroaril; cada uno de R2, R3, R4 y R5 independientemente es un hidrógeno o alquilo C1-7, o (R2 o R3) y (R4 o R5) colectivamente forman un cicloalquilo C4-7; y n es 0 a 3 a condición de que cuando n es 0, X es - CH2-; o una de sus sales, en donde aril se refiere a un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o anillos condensados multiples, y en donde heteroaril se refiere a un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros o un biciclo que se compone de un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros, y un anillo bencénico fusionado, y en donde dicho heteroaril tiene al menos un heteroátomo.
Description
Compuestos de N-formil
hidroxilamina como inhibidores de PDF.
Esta invención se orienta a compuestos novedosos
de N-formil hidroxilamina, para el empleo de estos
medicamentos en varias aplicaciones medicinales, que incluyen el
tratamiento de desórdenes por sensibilidad al tratamiento con
inhibidores de peptidil deformilasa, tal como el tratamiento de
infecciones bacterianas, y para composiciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos.
El tratamiento de infecciones microbianas en
organismos huésped requiere unos medios efectivos para matar los
microbios mientras hacen el menor daño posible al huésped. Por
consiguiente, los agentes que apuntan a una característica única
para un microorganismo que causa una patología son deseables para el
tratamiento. La penicilina es un ejemplo sumamente notable de tal
agente. La penicilina actúa mediante la inhibición de la
biosíntesis de las membranas celulares de la bacterias. Como la
células de mamíferos no requieren de membranas celulares para
sobrevivir, la administración de penicilina a un humano con
infección bacterina puede matar las bacterias sin matar las células
humanas.
Sin embargo el uso de antibióticos y
antimicrobianos también resulta en el incremento de resistencia a
estos agentes. Como las baterias llegan a ser resistentes a agentes
antimicrobianos más viejos, usados más ampliamente, se deben
desarrollar nuevos antimicrobianos para proporcionar tratamientos
efectivos para animales humanos y no-humanos que
padecen de infección microbiana.
El péptido deformilasa es una metalopeptidasa
basada en organismos procariotas tales como bacterias. La síntesis
de proteínas en organismos procariotas inicia con
N-formil metionina (fMet). Después de la iniciación
de síntesis de proteínas, el grupo formil se retira por la enzima
péptido deformilasa (PDF); esta actividad es esencial para la
maduración de proteínas. Se ha demostrado que la PDF se requiere
para el crecimiento bacteriano (Chang et al., J. Bacteriol.,
Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel et
al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp.
7387-7390 (1994); Mazel et al., EMBO J., Vol.
13, No. 4, pp. 914-23 (1994)). Puesto que la
síntesis de proteínas en organismos euocariotas no depende del fMet
para la iniciación, agentes que inhibirán la PDF son atractivos
candidatos para el desarrollo de medicamentos antimicrobianos y
antibacterianos nuevos. Los organismos procariotas, que incluyen
procariotas que causan enfermedades, se describieron en Balows A,
Truper HG, Dworkin M, Harder W y Schleifer K-H
(eds.), "The procariotes", 2nd ed., New York:
Springer-Verlag (1992); y Holt JG
(editor-in-chief), "Bergey's
Manual of Systematic Bacteriology", Vols. 1-4,
Baltimore: Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989).
La PDF es parte de la superfamilia de
metaloproteinasas. Mientras PDF claramente comparte muchas de las
características que caracterizan las metaloproteinasas, ésta difiere
de los otros miembros de la superfamilia en varias consideraciones
importantes. Primero, el ión metálico en la enzima activa aparece
ser el Fe (II), o posiblemente otro metal catíonico divalente, en
lugar del ión de cinc encontrado más comúnmete (Rajagopalan et
al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, pp.
12418-12419 (1997)). Segundo, el ión divalente
aparece para jugar un papel importante, no únicamente en la
catálisis, sino también en la integridad estructural de la proteína.
Tercero, el tercer ligando del ión divalente es una cisteina, más
bien una histidina o un glutamato, como en las otras
metaloproteinasas y no está localizado en el lado
C-terminal del motivo de HEXXH pero muy alejado
junto con la secuencia de amino ácido y el
N-terminal para el motivo. Finalmente, la estructura
de la solución muestra diferencias significativas en la estructura
secundaria y terciaria de la PDF comparada con las otras
metaloproteinasas prototípicas (see Meinnel et al., J. Mol.
Biol., Vol. 262, pp. 375-386 (1996)). La PDF del
E. coli, del Bacillus stearothermophilus, y del
Thermus thermophilus han sido caracterizadas (ver Meinnel
et al., J. Mol. Biol., Vol. 267, pp. 749-761
(1997)). La enzima estudiada por Meinnel et al. contenida en
un ión de cinc como el ión divalente y las características
estructurales condensadas anteriormente fueron obtenidas de las
proteínas que contienen cinc. La estructura de la proteína también
ha sido determinada por RMN (see O'Connell et al., J. Biomol.
RMN, Vol. 13, No. 4, pp. 311-324 (1999)).
Las metaloproteinasas son críticas para muchos
aspectos de metabolismo normal. La clase conocida como matriz de
metaloproteinasas (MMPs) se involucran en el tejido moldeado, tal
como la degradación de la matriz extracelular. Estas enzimas son
consideradas para jugar un rol en eventos biológicos normales o
benéficos tales como la formación del cuerpo lúteo durante el
embarazo (ver Liu et al., Endocrinology, Vol. 140, No. 11,
pp. 5330-5338 (1999)), cicratización de heridas
(Yamagiwa et al., Bone, Vol. 25, No. 2, pp.
197-203 (1999)), y la osificación en la salud de
los niños (Bord et al., Bone, Vol. 23, No. 1, pp.
7-12 (1998)). desórdenes que involucran a las
metaloproteinasas han sido implicados en muchas enfermedades tales
como el cáncer, artritis, y enfermedades autoinmunes.
A causa de la importancia de las MMPs en los
procesos fisiológicos normales, sería preferible desarrollar
agentes que inhiben la PDF, una metaloproteinasa presente únicamente
en procariotas, mientras que evita la inhibición significativa de
la MMPs. Alternativamente, los inibhidores de PDF que también pueden
inhibir MMPs pueden ser de utilidad donde los beneficios
terapéuticos de la inhibición de la PDF tienen más peso que el
riesgo de efectos secundarios de la inhibición de MMP.
Una amplia variedad de compuestos ha sido
desarrollada como candidatos de inhibidores de MMPs y otras
metaloproteinasas, y también se ha orientado mucho esfuerzo a
métodos sintéticos para estos compuestos y los compuestos
relacionados (ver Izquierdo-Martin et al.,
J. Am. Chem. Soc., Vol. 114, pp. 325-331 (1992);
Cushman et al., Chapter 5, "Specific inhibidors of Zinc
Metallopeptidases", Topics in Molecular Pharmacology, Burgen
& Roberts, eds. (1981); Mohler et al., Nature. Vol. 370,
pp. 218-220 (1994); Gearing et al., Nature,
Vol. 370, pp- 555-557 (1994); McGeehan et
al., Nature, Vol. 370, pp. 558-561 (1994);
Patentes U.S. Nos. 4,052,511, 4,303,662, 4,311,705, 4,321,383,
4,599,361, 4,804,676, 5,128,346, 5,256,657, 5,268,384, 5,447,929,
5,453,423, 5,552,419, 5,614,625, 5,643,908. 5,712,300, y 5,869,518;
Publicaciones de Patente Europea EP 236872. EP 274453, EP 334244, EP
423943, EP 489577, EP 489579. EP 497192. EP 574758; y Publicaciones
de solicitudes de Patente Internacional PCT Nos. WO
90/05716,
WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097. WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731. WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707, WO 97/49674. WO 98/55449, y WO 99/02510).
WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097. WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731. WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707, WO 97/49674. WO 98/55449, y WO 99/02510).
La investigación de inhibidores de PDF es mucho
menos extensa, que aquella para los inhibidores de MMPs. Los
derivados de N-formil hidroxilamina se describen en
International Patent Application WO 99/39704. Los inhibidores
péptido aldehido de PDFs se describen en Dury et al., Arch.
Biochem. Biophys.. Vol. 367, No. 2, pp. 297-302
(1999). El inhibidor de PDF
(S)-2-O-(Hfosfonoxi)-L-caproil-L-leucil-p-nitroanilida
se describe en Hao et al., Biochemistry, Vol. 38, pp.
4712-4719 (1999), y los inhibidores peptidil
H-fosfonato de PDF se plantean en Hu et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 8, pp. 2479-2482
(1998). Los péptidos formilados y seudopéptidos se describen en
Meinnel et al., Biochemistry, Vol. 38, No. 14, pp.
4288-4295 (1999) como inhibidores de PDF.
En vista de la importancia de la identificación
de antibióticos para tratar bacterias resistentes para la existencia
de antibióticos, es deseable el desarrollo de novedosos inhibidores
de PDF para la evaluación y el empleo como agentes antibacterianos y
antimicrobianos. La presente invención satisface esta necesidad.
En particular, la presente invención proporciona
un
N-[1-oxo-2-alquilo-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carboni-
lamino-aril o -heteroaril)-azacido 4-7 alcano o tiazacido 4-7 alcano o imidazaciclo 4-7 alcano (refiriendose en ésta colectivamente como "compuestos de la invención"), o una sal del mismo que se caracteriza por la fórmula (I).
lamino-aril o -heteroaril)-azacido 4-7 alcano o tiazacido 4-7 alcano o imidazaciclo 4-7 alcano (refiriendose en ésta colectivamente como "compuestos de la invención"), o una sal del mismo que se caracteriza por la fórmula (I).
En una modalidad, R_{1} es un heteroaril de
fórmula (II)
en donde cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno,
alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, acil siendo
un -(O)CR donde R es un alquilo C_{1-7},
aciloxi siendo un -OC(O)R donde R es un alquilo
C_{1-7}, SCN, halógeno, ciano, nitro,
tio-alcoxi C_{1-7}, fenil, hetero
alquil C_{1-7} aril, alquilsulfonil
C_{1-7}, o
formil;
En otra modalidad R_{1} es preferiblemente un
heteroaril de fórmula (II-1)
en donde R_{8}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} se definen como arriba para la fórmula
(II);
por ejemplo, en donde
Un compuesto de fórmula (I)
en donde X es un -CH_{2}-, -S-,
-CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-,
-CH(SR)-o un -CH(F)-; en donde R es un
alquilo
C_{1-7};
R_{1} es un aril o un heteroaril;
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
independientemente es un hidrógeno o un alquilo
C_{1-7}, o un (R_{2} o R_{3}) y (R_{4} o
R_{5}) colectivamente forman un
cicloalquilo C_{4-7}; y
n es 0 a 3, a condición de que cuando n es 0, X
es -CH2-;
o una sus sales,
en donde aril se refiere a un grupo carboxílico
aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o
anillos condensados multiples, y
en donde heteroaril se refiera a un heterociclo
aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, o un biciclo que está
compuesto de un heterociclo aromático mocíclico de 4- a 7- miembros,
y un anillo fundido- sobre benceno, y en donde dicho heteroaril
tiene al menos un heteroátomo.
a.) R_{6} es un nitro, alquilo
C_{1-7}, un alquilo C_{1-7}
sustituido, fenil, hidroxi, formil, hetero alquilaril
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
-(O)CR
en donde R = alquilo C_{1-7}
-OC(O)R en donde R = alquilo C_{1-7}
especialmente alquilo C_{1-7}; hidroxil; o un
alcoxi C_{1-7}: y R_{7}, R_{8}, y R_{9} es
hidrógeno; o
b.) R_{6}, R_{8} y R_{9} es hidrógeno, y
R_{7} es un alquilo C_{1-7}, un alquilo
C_{1-7} sustituido, fenil, halógeno, alcoxi
C_{1-7} o un ciano, especialmente un alquilo
C_{1-7}; especialmente un alquilo
C_{1-7} sustituido tal como -CF_{3}; o
especialmente alcoxi C_{1-7}; o
c.) R_{6}, R_{7}, R_{8} son hidrógeno y
R_{8} es un alquilo C_{1-7}, un alquilo
C_{1-7} sustituido, halógeno, nitro, ciano, tio
alcoxi C_{1-7}, -OC(O) en donde R es un
fenil, alquilsulfonil o un carboxi alquilo
C_{1-7}, especialmente un alquilo
C_{1-7}; un alquilo C_{1-7}
sustituido, especialmente un -CF_{3}; un halógeno; o un carboxi
alquilo C_{1-7}; o
d.) R_{6}, R_{7}, R_{8} son hidrógeno y
R_{9} es un alquilo, un halógeno o un hidroxi: o
e.) R_{7} y R_{8} es hidrógeno, y cada uno
de R_{6} y R_{8} independientemente es un halógeno, alquilo
C_{1-7}, un alquilo
C_{1-7}sustituido, un fenil o un ciano; o
f.) cada uno de R_{7} y R_{8} es un alquilo
C_{1-7} o un alquilo C_{1-7}
sustituido y R_{6} y R_{8} es hidrógeno; o
g.) R_{6} y R_{8} son hidrógeno, R_{7} es
un alquilo C_{1-7} o un alquilo
C_{1-7} sustituido y R_{8} es nitro; o
h.) R_{8} y R_{9} son hidrógeno, R_{6} es
un ciano, y R_{7} es un alcoxi C_{1-7}; o
i.) R_{7} y R_{8} son hidrógeno y R_{6} es
un C_{1-7} alquilo, alquilo
C_{1-7} sustituido, alcoxi
C_{1-7} o un SCN y R_{9} es un alquilo
C_{1-7} o un alquilo C_{1-7}
sustituido; o
j.) R_{6} y R_{7} son hidrógeno, R_{8} es
un nitro o un halógeno y R_{9} es un alquilo
C_{1-7} o un alquilo sustituido
C_{1-7}; o
k.) R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno; o
l.) R_{6} y R_{7} juntos con átomos de
carbono los cuales unidos forman un grupo fenil, preferiblemente
sustituido con un hidroxi, y R_{8} y R_{9} es hidrógeno; o
m.) R_{6} y R_{7} es hidrógeno y R_{8} y
R_{9} juntos con átomos de carbono los cuales unidos forman un
grupo fenil; o
n.) n es 0; o
o.) n es 0, y cada uno de R_{6}, R_{7},
R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno, un alquilo
C_{1-7} o un halógeno y más particularmente
R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} es hidrógeno; o
p.) n es 0, y R_{6}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno y R_{7} es un alquilo C_{1-7}; o
q.) n es 0, y R_{6}, R_{7} y R_{9} son
hidrógeno y R_{8} es un alquilo C_{1-7} o un
halógeno.
\newpage
En otra modalidad R_{1} es de fórmula
(II.2)
en donde R_{8}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se definieron arriba para la fórmula (II); en
particular, R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono los
cuales unidos forman un grupo fenil y R_{6} y R_{9} son
hidrógeno.
Aún en otra modalidad, el R_{1} es de fórmula
(III)
en donde cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno, un
alquilo C_{1-7}, un alquilo
C_{1-7} sustituido, fenil, halógeno, hidroxi o
alcoxi
C_{1-7},
por ejemplo, en donde
a.) R_{6} y R_{8} son hidrógeno, R_{9} es
un hidrógeno o un alquilo C_{1-7} y R_{7} es un
alquilo C_{1-7}, un alquilo
C_{1-7} sustituido o fenil:
b.) R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y
R_{8} es un halógeno, alquilo o un alquilo
C_{1-7} sustituido
c.) R_{7}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y
R_{6} es un hidroxi.
En una modalidad útil particularmente el
heteroaril es de la fórmula (III.1)
en donde R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se definen arriba para la fórmula
(III).
En otra modalidad, R_{1} es un fenil no
sustituido o el fenil es sustituido con un alcoxi
C_{1-7}, por ejemplo, metoxi,
o ariloxi, por ejemplo, fenoxi.
En otra modalidad, el R_{1} es de fórmula
(IV)
en donde cada uno de R_{10} y
R_{11} independientemente es un hidrógeno o un halógeno. En
particular, R_{10} y R_{11} son ambos ya sea un hidrógeno o
ambos un
halógeno.
A menos que esté indicado de otra manera, los
siguientes términos empleados en la especificación tienen el
siguiente significado.
El término "cicloalcano" o
"cicloalquil" contiene de 3- a 7- átomos de carbono en el
anillo, y es, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y
ciclohexil.
El término "azaciclo alcano
_{4-7}" contiene 1-heteroátomo
en el anillo, el cual es un nitrógeno. Este contiene desde 4 a 7, y
especialmente de 4- o 5- átomos en el anillo incluyendo el
heteroátomo.
El término "tiazaciclo alcano
_{4-7}" contiene 2-heteroátomos
en el anillo, nitrógeno y azufre. Este contiene desde 4 a 7, y
especialmente 5- átomos en el anillo incluyendo los
heteroátomos.
El término "imidazaciclo alcano
_{4-7}" contiene 2-heteroátomos
los cuales ambos son nitrógeno. Este contiene desde 4 a 7, y
especialmente 5- átomos en el anillo incluyendo los
heteroátomos.
El término "alquilo" se refiere a los
grupos alifáticos saturados e insaturados tales como alquenilo o
alquinilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido que incluyen grupos
de cadena normal, cadena ramificada y cíclicos desde 1 a 7 átomos
de carbono. Preferiblemente "alquilo" o "alk", en
cualquier momento que esto ocurra, es un grupo alifático saturado o
cicloalquilo, particularmente un alquil C_{1-4}.
Ejemplos "alquilo" o "alk" incluyen, pero no limitan a,
metil, etil, n-propil, isopropil,
n-butil, isobutil, sec-butil,
t-butil, n-pentil, neopentil,
n-hexil o n-heptil, ciclopropil, y
especialmente n-butil.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo que es sustituido con uno o más sustituyentes
preferiblemente 1 a 3 sustituyentes que incluyen, pero no limitan a,
sustituyentes tales como halógeno, alcoxi inferior, hidroxi,
mercapto, carboxi, cicloalquil, aril, heteroaril, y similares.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no limitan a,
-CF_{3},-CF_{2}-CF_{3}, hidroximetil, 1- o
2-hidroxietil, metoximetil, 1- o
2-etoxietil, carboximetil, 1- o
2-carboxietil, y similares.
El término "ari" or "Ar" se refiere a
un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que
tiene un solo anillo (incluyendo, pero no limitando a, grupos tales
como el fenil) o anillos múltiples condensados (incluyendo, pero no
limitando a, grupos tales como naftil o antril), y es especialmente
fenil.
El término "heteroaril" o "HetAr" se
refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 4- a 7- miembros,
o un biciclo que está compuesto de un heterocíclico aromático
monocíclico de 4- a 7- miembros, y un anillo bencénico fusionado.
El heteroaril tiene al menos un heteroátomo, preferiblemente uno o
más heteroátomos que incluyen, pero no limitan a, heteroátomos
tales como N, O y S. dentro del anillo. Un grupo heteroaril
preferido, es piridinil, pirimidinil o benzdioxolanil.
El aril o heteroaril puede ser no sustituido o
sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no
limitan a, alquilo C_{1-7}, particularmente
alquilo C_{1-4}, tal como, metil, hidroxi, alcoxi,
acil, aciloxi, SCN, halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenil,
heteroalquilaril, alquilsulfonil, y formil.
El término "carbonilamina" como se emplea
en ésta se refiere a un grupo -NHC(O)- en donde la porción
amino del grupo esta ligada al aril/heteroaril y la porción
carbonil del grupo está ligada al azaciclo
alcano_{4-7}, tiazaciclo alcano
_{4-7}
o imidazaciclo alcano _{4-7}.
o imidazaciclo alcano _{4-7}.
El término "heteroalquil" se refiere a un
alquilo C_{1-7} saturado o insaturado como se
define arriba, y especialmente un heteroalquil
C_{1-4} que contiene uno o más heteroátomos, como
parte de la cadena principal, ramificada, o cíclica en el grupo.
Los heteroátomos independentemente pueden ser seleccionados del
grupo que consiste de -NR- donde R es un hidrógeno o alquilo, -S-,
-O-, y -P-; preferiblemente -NR- donde R es un hidrógeno o alquilo,
y/o -O-. Los grupos heteroalquilo pueden estar unidos al resto de la
molécula, ya sea a un heteroátomo (si la valencia esta disponible)
o a un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen,
pero no limitan a, grupos tales como -O-CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-S-CH_{2}CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})-S-CH_{3},
y
-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-.
El grupo heteroalquilo puede ser no sustituido o
sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres
sustituyentes, que incluyen, pero no limitan a, alquilo, halógeno,
alcoxi, hidroxil, mercapto, carboxi, y especialmente fenil. El
heteroétomo(s) así como los átomos de carbono del grupo
pueden ser sustituidos. El heteroátomo(s) también puede estar
en forma oxidada.
El término "alcoxi" como se usa en esta se
refiere a un alquilo C_{1-7} ligado a un átomo de
oxígeno, preferiblenete alcoxi C_{1-4}. Ejemplos
de grupos alcoxi incluyen, pero no limita a, grupos tales como
metoxi, etoxi, n-butoxi, ter-butoxi,
y aliloxi.
El término "acil" como se usa en esta, se
refiere al grupo -(O)CR donde R es un alquilo
C_{1-7} tal como metil. Ejemplos de grupos acil
incluyen, pero no limitan a, acetil, propanoil y butanoil.
El término "aciloxi" como se usa en esta se
refiere al grupo -OC(O)R, en donde R es un hidrógeno,
alquilo C_{1-7} tal como metil o etil, o fenil o
alquilo sustituido como se define arriba.
El término "alcoxicarbonil" como se usa en
esta se refiere al grupo -COOR, en donde R es un alquilo
C_{1-7} tal como metil o etil.
El término "halógeno" o "halo" como se
usa en esta se refiere a cloro, bromo, flúor, iodo, y es
especialmente flúor.
El término "tioalcoxi" como se usa en esta
se entiende por un grupo -SR donde R es un alquilo como se define
arriba, por ejemplo, metitio, etiltio, propiltio, butiltio, y
similares,
El término "heteroalquilaril" como se usa
en esta se entiende por un grupo heteroalquil, por ejemplo,
-O-CH_{2}-sustituido con un grupo
aril, especialmente fenil. El grupo fenil por si mismo también puede
ser sustiutido con uno o más sustituyentes tales como halógeno,
especialmente flúor y cloro, y alcoxi tal como metoxi.
El término "alquilsulfonil" como se usa en
esta se entiende por un grupo -SO2R en donde R es un alquilo
C_{1-7}, tal como metil sulfonil.
"Grupo protector" se refiere a un grupo
químico que muestra las siguientes características: 1) reacciona
selectivamente con la funcionabilidad deseada en un buen producto
para dar un sustrato protegido que es estable para las reacciones
proyectadas para las cuales se desea la protección; 2) es
selectivamente removible a partir del sustrato protegido para
producir la deseada funcionabilidad; y 3) es removible con buen
rendimiento por reactivos compatibles con otros grupo(s)
funcional(s) presentes o generados en dichas reacciones
proyectadas. Ejemplos de grupos protectores apropiados pueden
encontrarse en Greene et al., "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York
(1991). Grupos protectores amino incluyen pero no limitan a,
benciloxicarbonil (CBz),
t-butil-oxicarbonil (Boc),
t-butildimetilsilil (TBDMS),
9-fluorenilmetil-oxicarbonil (Fmoc),
o grupos protectores fotolabiles tales como
6-nitroveratriloxi carbonil (Nvoc), nitropiperonil,
pirenilmetoxicarbonil, nitrobencil, dimetil dimetoxibencil,
5-bromo-7-nitroindolinil,
y similares. Grupos protectores hidroxi preferidos incluyen Fmoc,
TBDMS, grupos protectores fotolabiles (tales como nitroveratril
oximetil éter (Nvom)), Mom (metoxi metil éter), y Mem (metoxi etoxi
metil éter). Particularmente grupos protectores preferidos incluyen
NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonil) y NPEOM
(4-nitrofenetiloximetiloxicarbonil).
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
puedan existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o
diastereoisómeros. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en donde
R_{2} y R_{3} son residuos diferentes o en donde R_{4} y
R_{5} son residuos diferentes, es asimétrico y puede tener la
configuración R- o S-. Debe ser entendido que la presente invención
abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones
similares se aplican en relación con los materiales iniciales que
muestran átomos de carbono asimétricos según lo mencionado.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, los
compuestos de fórmula (I), pueden existir en forma libre o en forma
de sal, por ejemplo, en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal fisiologica y farmacéuticamente
aceptable que posee la actividad farmacológica deseable del
compuesto precursor y no imparte efectos toxicológicos indeseados.
Tales sales incluyen:
(1) sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, acido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico,
3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzoico, ácido cinámico,
ácido miélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico ácido
3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido
butilacético terciario, ácido sulfúrico lauril, ácido glucónico,
ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido
esteárico, ácido mucónico, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido
presente en cualquier precursor es reemplazado por un ión metálico,
por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión alcalinotérreo, ión
aluminio; o coordinadas con una base orgánica tal como etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
Un compuesto de la invención, por ejemplo, los
compuestos de fórmula (I), pueden actuar como un
pro-medicamento. "Promedicamento" significa
cualquier compuesto que libera un medicamento precursor activo de
acuerdo con la fómula (I) in vivo cuando tal promedicamento
se administra a un sujeto mamífero. Promedicamentos de un compuesto
de fórmula (I) son preparados por la modificación de grupos
funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de una manera
tal que las modificaciones pueden ser sometidas a ruptura in
vivo para liberar el precursor. Profármacos incluyen compuestos
de fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfidril se une
a cualquier grupo que puede ser desprendido in vivo para
regenerar el grupo hidroxil libre, amino, o sulfidril,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no limitan
a, ésteres (por ejemplo, acetato, formato, y derivados de
benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,
N-dimetilamino-carbonil) de grupos
funcionales hidroxi en compuestos de fórmula (I), y similares.
En los compuestos de fórmula (I), Los siguientes
significados son preferidos individualmente o en cualquier
sub-combinación:
1. R_{1} es un heteroaril de fórmula (II.1) en
donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es un
metil o trifluorometil; o R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno y
R_{9} es flúor; o R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y
R_{7} es un etil o metoxi; o R_{7}, R_{8} y R_{9} son
hidrógeno y R_{6} es hidroxi; o R_{7} y R_{8} son hidrógeno,
R_{6} es un metoxi y R_{9} es un metil; o R_{1} es un
heteroaril de fórmula (III.1) en donde R_{6}, R_{7} y R_{9}
son hidrógeno y R_{8} es flúor o trifluorometil; o R_{6},
R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil;
preferiblemente R_{1} es un heteroaril de fórmula (II.1) en donde
R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil o un
heteroaril de fórmula (III.1) en donde R_{6}, R_{7} y R_{9}
son hidrógeno y R_{8} es flúor.
2. X es -CH_{2}-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CF_{2}- o -CH(F)-, preferiblemente X es
-CH_{2}-;
3. R_{2}, R_{3}, R_{4} son hidrógeno;
4. R_{5} es un alquilo, preferiblemente un
alquilo C_{1-7} tal como
n-butil;
5. n es 1.
La presente invención también provee un proceso
para la preparación de un compuesto de la invención, por ejemplo, un
compuesto de fórmula (I) proceso que abarca la reacción de un
compuesto de fórmula (V)
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{5} son como se definieron arriba y Y es un grupo protector
hidroxi, o un derivado funcional de estos, con un compuesto de
fórmula
(VI)
en donde R_{1}, X y n son como se
definieroron arriba, y X' es NH o O, y donde requiere, la conversión
de los compuestos resultantes obtenidos en forma libre dentro de las
formas de sal o
viceversa.
Derivados funcionales de compuestos de fórmula
(V) incluyen por ejemplo, halogenoides, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido anhídrido o un éster activo.
Las reacciones de arriba puede ser realizadas de
acuerdo con los métodos conocidos en el oficio o como se revela en
los Ejemplos abajo. La reacción puede realizarse convenientemente en
la presencia de una base y luego seguidas por hidrogenación,
preferiblemente en la presencia de un catalizador de hidrogenación.
Bases apropiadas incluyen por ejemplo, base de Hunig (i.e.
diisopropiletilamina) y bases inorgánicas tales como bicarbonato de
sodio. El catalizador de hidrogenación, preferiblemente un
catalizador de paladio, por ejemplo, paladio sobre carbono o
paladio negro, luego pueden ser adicionados al producto resultante,
por ejemplo, después de la concentración y agitación bajo una
atmósfera de hidrógeno por ejemplo, por aproximadamente 6 a
aproximadamente 24 horas. El catalizador de paladio puede
ser
adicionado preferiblemente desde aproximadamente 5 mol % a aproximadamente 10 mol % del producto concentrado.
adicionado preferiblemente desde aproximadamente 5 mol % a aproximadamente 10 mol % del producto concentrado.
Los compuestos de fórmula (V), usados como
materiales iniciales, pueden ser preparados por ejemplo, por la
reacción de un compuesto de fórmula (VII)
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, y Y son como se definieron arriba, por ejemplo, bajo
condiciones básicas moderadas por ejemplo, como conocidos en el
oficio. Típicamente esta reacción puede ser realizada por la
disolución del compuesto de fórmula (VII) por ejemplo, en una mezcla
de un solvente inerte, tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o
CH_{2}Cl_{2}, y agua, y la adición de peróxido de hidrógeno y
luego una solución acuosa de la base en agua para el enfriamiento
de la mezcla. Ejemplos de bases incluyen, por ejemplo, bicarbonato
de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares. La
base puede ser empleada preferiblemente a desde aproximadamente 1.1
a aproximadamente 1.5 equivalentes para el compuesto de fórmula
(VII).
Los compuestos de fórmula (VII) puede ser
producidos por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula
(VIII) en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y Y son como se
definieron arriba, con ácido fórmico como se conoce en el oficio.
La reacción puede ser realizada típicamente, por ejemplo, a 0°C, por
la adición de una solución de anhídrido acético en ácido fórmico
para una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en ácido
fórmico.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser
preparados por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula
(IX) en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se
definieron arriba, con una soluición de ácido
p-toluenosulfónico en un solvente orgánico inerte, y
una solución de Na_{2}CO_{3}, por ejemplo, 1 M, como se conoce
en el oficio.
Los compuestos de fórmula (IX) puede ser
preparados por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula
(X) en donde R_{2}, R_{3} y R_{5} como se definieron arriba,
con un compuesto hidroxi protegido de fórmula (XI) en donde Y es
aril, alquilo, aralquil o silil, como se conoce en el oficio.
El compuesto de fórmula (X) puede ser producido
por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con
cloruro de pivaloilo, en donde R_{4} es como se definió arriba,
según se conoce en el oficio.
En el grado que según la producción de
materiales iniciales no se describe particularmente, los compuestos
son conocidos o pueden ser preparados de manera análoga por métodos
conocidos en el oficio o según lo revelado en los ejemplos más
adelante.
Las siguientes abreviaciones son empleadas:
DIEA = diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
FC = cromatografía instantánea
HATU =
O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofosfato
MCPBA = ácido benzoico
meta-cloroperoxi
PFP = pentafluorofenil
p-TSA = ácido
p-toluenesulfónico
rt = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Procedimiento General
A
Paso
1
A una solución de ácido malónico alquilo
A-1 (R = n-butil (107.4 mmol) en
etanol (200 ml) se le adiciona piperidina (12.7 ml, 128.8 mmol, 1.2
equiv.) y formaldehido acuoso al 37% (40.0 ml, 536.9 mmol, 5
equiv.). La solución se calienta a 80°C durante un tiempo hasta que
aparesca un precipitado, y luego gradualmente se
re-disuelve por 1 h. La mezcla de reacción se agita
a 80°C durante la noche luego se enfria a rt. Los solventes se
retiran bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en EtOAc,
se lava sucecivamente con HCl 1 M y salmuera, se seca sobre Na2SO4
anhidro, y se filtra. El filtrado se concentra para dar el compuesto
de título A-2 como un aceite claro.
Paso
2
Ácido acrílico
2-n-butil (9.90 g, 77.2 mmol, y 1
equiv.) se disolvió en THF seco (260 ml) y se enfrió a -78°C bajo
nitrógeno. La base de Hunig (17.5 ml, 100.4 mmol, 1.3 equiv.) y el
cloruro de pivaloilo (9.5 ml, 77.2 mmol, 1 equiv.) se adicionan a
una proporción que la temperatura permanece bajo -60°C. La mezcla se
agita a -78°C por 30 min, se calienta a rt por 2 h, y finalmente se
vuelve a enfriar a -78°C. En un matraz de separación,
(S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona
(13.49 g, 77.24 mmol) se disuelve en THF seco (150 ml) y se enfrio a
-78°C bajo nitrógeno. Se adiciona lentamente,
n-butilitio (solución en hexanos 2.5 M, 30.9 ml,
77.2 mmol, 1 equiv.), a -78°C, y la mezcla se agita por 30 min a rt.
El anión resultante se transfiere lentamente vía una cánula dentro
del recipiente de reacción original. La mezcla se deja calentar a rt
y se agita toda la noche a rt. La reacción se apaga con KHCO_{3} 1
M, y los solventes se retiran bajo presión reducida. El residuo se
somete a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con
salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se
concentra para dar un aceite de color amarillo el cual se purifica
por FC (hexano:EtOAc = 4:1) para producir el compuesto de título
A-3 como un sólido de color blanco. 1H RMN
(CDCl_{3}): \delta7.39-7.20 (m, 5H),
5.42-5.40 (d, J = 7.14 Hz, 2H),
4.76-4.68 (m, 1H), 4.29-4.16 (m,
2H), 3.40-3.35 (dd, J = 3.57, 13.46 Hz, 1H),
2.86-2.79 (dd, J = 9.34, 13.46 Hz, 1H),
2.42-2.37 (t, J = 7.69 Hz, 2H),
1.55-1.30 (m, 4H), 0.95-0.90 (t, J =
7.14 Hz, 3H). ES-MS: calc. Para
C_{17}H_{21}NO_{3} (287.35); encontrado: 288.5 [M+H].
X = CH_{2}, -S-, -CH(OH)-,
-CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF_{2}-,
-C=N(OR)- o -CH(F)-; n = 0 a 3
\newpage
Paso
3
El compuesto A-3 (8.25 g, 28.7
mmol) se mezcla con O-bencilhidroxilamina (7.07 g,
57.4 mmol, 2 equiv.) y se agita por 40 h a rt bajo nitrógeno. La
mezcla se disolvio en EtOAc y se adiciona p-TSA
(21.84 g, 114.8 mmol, y 4 equiv.) al exceso del precipitado
O-benzihidroxilamina como un sólido de color blanco.
El sólido de color blanco se filtró, y el filtrado se concentró
para dar un aceite de color amarillo crudo (Análisis de HPLC
indican una pequeña traza de material inicial). La carga del aceite
de color amarillo crudo con exceso de dietiléter y se enfria a 0°C
por 30 min dando un sólido que se colectó por filtración y se secó
in vacuo para suministrar el compuesto de título como un
sólido de color blanco cristalino (diastereomero solo).
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta8.07-8.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H),
7.59-7.39 (m, 10H), 7.18-7.15 (d, J
= 7.69 Hz, 2H), 5.49-5.40 (q, J = 8.61 Hz, 2H),
4.65-4.56 (m, 1H), 4.25-4.08 (m,
3H), 3.83-3.79 (d, J = 13.46 Hz, 1H),
3.15-3.11 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H),
1.83-1.67 (m, 4H), 1.40 (bs, 4H),
1.00-0.951 (t, J = 6.87, 3H). ES-MS:
calc. para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}*C_{7}H_{8}O_{3}S
(582.71); encontrado: 411.7 [M+H] base libre.
Paso
4
A una solución de p-TSA (22.9 g,
39 3 mmol) disuelta en EtOAc (400 ml), se le adiciona
Na_{2}CO_{3} 1 M (200 ml, 5 equiv.) y se agitan a rt por 30
min. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc.
Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtran, y se concentran para dar el compuesto de título
como un aceite opaco pálido.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta7.57-7.38 (m, 10H),
4.98-4.90 (m, 2H), 4.87-4.79 (m,
1H), 4.38-4.28 (m, 3H), 3.64-3.57
(dd, J = 9.21, 12.64 Hz, 1H), 3.46-3.36 (td, J =
3.76, 13.05 Hz, 2H), 2.68-2.60 (dd, J = 10.03,
13.46 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H),
1.78-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m,
4H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}
(410.51); encontrado:411.7 [M+H].
Paso
5
Una solución del compuesto A-5
(5.38 g, 13.1 mmol, 1 equiv.) en ácido fórmico (7.4 ml, 196.6 mmol,
15 equiv.) se enfrio a 0°C bajo nitrógeno. En un frasco separador,
el ácido fórmico (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 equiv.) se enfria a 0°C
bajo nitrógeno, y el anhídrido acético (2.47 ml, 26.2 mmol, 2
equiv.) se adiciona gota a gota. La solución se agita a 0°C por 15
min. El anhídrido mezclado resultante se transfiere lentamente vía
jeringa dentro del vaso de reacción original. La mezcla se agita a
0°C por 1 h, luego a rt por 3 h. La mezcla se concentra, ocupando
en CH_{2}Cl_{2}, y se lava sucesivamente con NaHCO_{3}
saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar un
aceite opaco que se purifica por FC (hexano:EtOAc = 2:1 luego
CH_{2}Cl_{2}:acetona = 9:1) para producir un compuesto de título
como un aceite incoloro.
1H RMN (CDCl_{3}, rotámeros): \delta8.38 (s,
0.7H), 8.21 (s, 0.3H), 7.54-7.35 (m, 10H),
5.0-5.00 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H),
4.39-4.29 (m, 4H), 4.07-4.03 (m,
1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.66-2.58
(m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m,
3H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5}
(438.52); encontrado: 439.7 [M+H].
Paso
6
El compuesto A-6 (0.163 g, 0.372
mmol, 1 equiv.) se disuelve en THF (4.5 ml) y agua (1.5 ml) y se
enfría a 0°C. Se adiciona peróxido de hidrógeno (30% en agua, 228
Pl, 2.23 mmol, 6 equiv.) gota a gota siguiendo por la adición lenta
de una solución de hidróxido de litio (0.019 g, 0.446 mmol, 1.2
equiv.) en agua (350 Pl). La mezcla resultante se agita a 0°C por
1.5 h. La mezcla de reacción básica se apaga con Amberlite
IR-120 resina (H+) a pH 4-5 a 0°C.
La resina se filtra y se enjuaga con EtOAc. La mezcla se concentra
para retirar el THF, y luego se ocupa en EtOAc. La capa acuosa se
separa, y la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtra, y se concentra para dar un aceite opaco que se purifica
por FC (CH_{2}Cl_{2}:acetona = 4:1 luego acetona:metanol = 99:1)
para producir el compuesto de título A-7 como un
aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta11.2 (s, 1H), 8.20 (s, 0.2H), 7.95 (s, 0.8H),
7.33-7.41 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H),
2.50 (bs, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H),
1.14-1.28 (m, 4H), 0.857-0.813 (t,
J = 13.1 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{15}H_{21}NO_{4} (279.33); encontrado: 278.5
(M-H], 302.5 [M+Na].
\newpage
Paso
7
A una solución del compuesto A-7
(0.190 g, 0.680 mmol, 1 equiv.) en dioxano seco (4 ml) a rt bajo
nitrógeno se le adiciona la base de Hunig (391 Pl, 2.24 mmol, 3.3
equiv.), amina A-8 (0.748 mmol, 1.1 equiv.) y HATU
(0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 equiv.). La mezcla resultante se agita a
rt por 22 h. La mezcla se somete a partición entre EtOAc y ácido
cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3}
saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se
concentra. El residuo se purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:acetona =
3:1) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro.
Paso
8
Pd-C (0.059 g, 0.1 equiv.) se
adiciona a una solución del compuesto de arriba (0.550 mmol, 1
equiv.) en una solución de etanol/EtOAc 1:1 (12 ml) bajo nitrógeno.
La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 36 h. El
catalizador se retira por filtración a través de una almohadilla de
Celite. El filtrado se concentra, y el residuo se purifica por TLC
preparativa (CH_{2}Cl_{2}:acetona = 2:1) para dar el compuesto
de título como un sólido amorfo.
Procedimiento General
B
X = CH2, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-,
-CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- o
-CH(F)-; n = 0 a 3
Paso
1
A una solución del compuesto A-7
(0.680 mmol, 1 equiv.) en dioxano seco (4 ml) a rt bajo nitrógeno se
le adiciona la base de Hunig sucesivamente (391 Pl, 2.24 mmol, 3.3
equiv.), amina A-10 (0.748 mmol, 1.1 equiv.) y HATU
(0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 equiv.). Usual estimulación y purificación
proveen el compuesto de título.
Paso
8
Pd-C (0.059 g, 0.1 equiv.) se
adiciona a una solución del compuesto de arriba (0.550 mmol) en una
solución de EtOAc/etanol 1:1 (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 36 h. El compuesto de
título se obtiene, siguiendo el mismo procedimiento como el revelado
anteriormente.
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida
A-8 (X = CH2, n = 1, R1 =
2-piridil).
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.7 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.50-8.44 (m,
1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.97-7.92
(m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H),
4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.51 (m,
4H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.46-1.83
(m, 4H), 1.52-1.31 (m, 6H),
1.11-0.93 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{18}H_{26}N_{4}O_{4} (362.42); encontrado: 363.6 [M+H],
385.5 [M+Na].
Preparación del
pirrolidina-2-S-ácido carboxílico
(piridina-2-il) amida
A-8 (X = CH2, n = 1, R1 =
2-piridil).
Una solución de ácido
2-S-(clorocarbonil)-pirrolidina-1-éster
bencil carboxílico (5.0 g, 18.7 mmol, 1 equiv.) en piridina (40 ml)
se enfria a 0°C bajo nitrógeno. Se adiciona gota a gota
2-Aminopiridina (5.27 g, 56.0 mmol, 3 equiv.) en
piridina (10 ml). La mezcla resultante se agita a rt por 4 h,
después se concentra. El aceite residual se disuelve en EtOAc y se
lava sucesivamente con agua, ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3}
saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar el
compuesto de título como un sólido opaco.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8-10.7 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
8.51-8.49 (m, 1H), 8.29-8.24 (m,
1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.57-7.48
(m, 3H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.31-.22 (m, 2H),
4.76-4.68 (m, 1H), 3.72-3.58 (m,
2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.14-1.95
(m, 3H).
Una solución del compuesto de arriba (4.21 g,
13.0 mmol, 1 equiv.) en AcOH (65 ml) a rt se trata con HBr (5.7 M,
33% en AcOH, 110 ml, 649 mmol, 50 equiv.), y la mezcla se agita a rt
por 2 h. Cargando la mezcla de reacción con un exceso de dietiléter
y enfriando a 0°C por 30 min da un sólido que se recolecta por
filtración y se seca in vacuo para proveer el compuesto de
título como un polvo de color pardusco.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.3 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.57-8.5 (m,
1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.08-8.03
(m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H),
3.47-3.45 (m, 2H), 2.65-2.55 (m,
1H), 2.21-2.07 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{10}H_{13}N_{3}O*2HBr (353.05); encontrado: 192.4 [M+H]
base libre.
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(3-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-metil)piridil]. A-8 se
prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y 3-picolina de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridin-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.45-8.42 (m, 1H), 8-7.8 (m,
1H), 7.4-7.36 (dd, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (m, 4H),
3.15-3.3 (m, 1H), 2.37-2.3 (bs, 3H),
2.12 (bs, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H),
1.03-1 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ES-MS:
calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.45); encontrado:
377.7 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(6-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 (X = CH2, n = 1, R1 =
2-(6-metil)piridil). A-8 se
prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y 6-picolina de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridin-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.04-7.8 (m, 1H), 7.2-7.12
(d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 4.4 Hz,
1H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.58 (bs,
3H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.67-1.42 (m,
6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4}
(376.45); encontrado: 377.7 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 (X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-metil)piridil).
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.35-8.34 (d, J = 4.67 Hz, 1H),
8.08-7.98 (d, 1H), 4.75-4.73 (d, J
= 4.67 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.49
(bs, 3H), 2.27-2.05 (m, 4H),
1.66-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4}
(376.46); encontrado: 377.7 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y 4-picolina como se
describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido
carboxílico
piridin-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.33 (bs, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H),
7.81-7.77 (m, 1H), 7.6-7.3 (m, 4H),
5.9-5.11 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H),
3.68-3.61 (m, 2H), 2.44 (bs, 3H),
2.34-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (339.39); encontrado: 340.6
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs,
1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H),
3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O (205.12);
encontrado: 206.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-flúor-piridin-2-il)-amida
A-8 (X = CH2, n = 1, R1 =
2-(5-flúor)piridil).
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.51-8.44 (m, 1H), 8.3-8.25
(m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H),
3.82-3.72 (m, 2H), 3.65-3.52 (m,
2H), 3.21 (bs, 1H), 2.7-2.68 (m, 4H),
2.3-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{4}
(380.42); encontrado: 381.7 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-flúor-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridin-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H),
8.3-8.25 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 1H),
4.62-4.59 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.46 (bs, 2H),
2.69-2.55 (m, 1H), 2.21-2.06 (m,
3H). ES-MS: calc. para C_{10}H_{12}FN_{3}O
(209.1); encontrado: 210.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 (X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-metil)piridil).
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.95-7.92 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.78 (bs,
1H), 7.6-7.58 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H),
3.88-3.54 (bs, 2H), 3.33-3.29 (bs,
2H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.24 (bs, 3H),
2.11-1.87 (m, 4H), 1.48-1.26 (m,
6H), 0.87-0.85 (d, 3H). ES-MS: calc.
para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.46); encontrado: 377.7
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-metil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.36-8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (bs,
1H), 7.57-7.14 (m, 5H), 5.3-5.11 (m,
2H), 4.74-4.68 (t, J = 9.34 Hz, 1H),
3.7-3.62 (m, 2H), 2.52 (bs, 3H),
2.41-2.06 (m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (339.39); encontrado: 340.6
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs,
1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H),
3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O (205.12);
encontrado: 206.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(6-etil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(6-etil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.06-7.83 (m, 2H), 7.17-7.14
(d, J = 7.69 Hz, 1H). 4.77 (bs, 1H), 3.83-3.78 (m,
2H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H),
2.87-2.83 (m, 2H), 2.3-2.07 (m, 3H),
1.65-1.38 (m, 10H), 1.04 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4}
(390.48); encontrado: 391.4 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
6-etil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida (sal de ácido
bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.07-7.94 (m, 2H), 7.27-7.25
(d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.46 (bs, 2H),
2.93-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m,
1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.44-1.39
(m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O
(219.1); encontrado: 220.2 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-trifluorometil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.45-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H),
4.8-4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H),
3.84-3.73 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H),
2.34-2.1 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 6H),
1.05 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{26}F_{3}N_{4}O_{4} (430.43); encontrado: 431.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-trifluorometil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.98 (bs, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 4.67 (bs,
1H), 3.49-3.47 (d, 2H), 2.64-2.57
(m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O (259.1); encontrado:
260.2 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7
(R-n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(6-flúor-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-trifluorometil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.14 (bs, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H),
7.04-7.02 (m, 1H), 4.70 (bs, 1H),
3.85-3.78 (m, 2H), 3.72-3.47 (m,
2H), 3.24 (bs, 1H), 2.3-2.06 (m, 4H),
1.64-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{4}
(380.42); encontrado: 381.3 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
6-flúor-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
A una solución de
2,6-di-flúor-piridina
(2.2 g, 1 equiv.) en DMF (20 ml) se le adiciona
4-metoxibencilamina (5.6 g, 2.2 equiv.) y carbonato
de potasio (12 g, 4.4 equiv.). después se calienta a 50°C por 16 h,
La solución se enfria a rt y se filtra a través de Celite. El
filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica
por Cromatografía sobre columna de silica gel empleando un gradiente
de hexano:EtOAc (19:1-4:1) para dar el compuesto de
título.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta7.49-7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 1H),
7.24-7.28 (m, 2H), 6.90-6.85 (m,
2H), 6.19-6.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80
(s, 3H). ES-MS: calc. para C_{13}H_{13}FN_{2}O
(232.25); encontrado: 233.4 [M+H].
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
(3-flúor-fenil)-(4-metoxibencil)-amina
se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe
para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílixo bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria se
trata con TFA al 90% aq. para dar el compuesto de título.
1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.06 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz, 1H),
7.38-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.30-5.18 (m, 3H), 3.60-3.59 (m,
2H), 2.05-1.92 (m, 4H). ES-MS: calc.
para C_{18}H_{18} FN_{3}O_{3} (343.35); encontrado: 344.3
[M+H].
El compuesto de título se prepara a partir de la
intermediaria de arriba como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.4-7.3 (m, 1H), 6.21-6.17
(m, 1H), 4.88-4.87 (d, 1H), 3.86 (bs, 1H),
2.89-2.69 (m, 2H), 1.99-1.91 (m,
1H), 1.58-1.45 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{10}H_{12}FN_{3}O (209.1); encontrado: 242.3 [M+K].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4,6-di-metil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4,6-di-metil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.29 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H),
4.86-4.83 (d, J = 7.692 Hz, 1H),
3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 2H),
3.24 (bs, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.47 (bs, 3H),
2.3-2.12 (m, 4H), 1.97-1.43 (m, 6H),
1.01 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.3
[M+H].
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4,6-di-metil-piridin-2-ilamina
se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se
describe para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA seguido por el tratamiento con
HBr-AcOH provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz, 1H),
7.34-7.33 (d, J = 1.92 Hz, 1H),
4.98-4.96 (d, J = 9.87 Hz, 1H),
3.48-3.46 (d, J = 6.49 Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.55
(bs, 3H), 2.2-2.09 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O (235.13); encontrado: 258.3
[M+Na].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-metil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-metil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.45-8.42 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.3 (bs,
1H), 7.17-7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
4.91-4.89 (d, J = 7.42 Hz, 1H),
3.87-3.66 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.5
(bs, 3H), 2.34-2.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H),
2.13-2.12 (d, J = 3.3 Hz, 2H),
1.68-1.45 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5}
(392.46); encontrado: 393.3 [M+H].
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-metil-piridin-2-ilamina
se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se
describe para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA seguido por el tratamiento con
HBr-AcOH provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.54-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
8.32-8.315 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.31-7.28 (m, 1H), 4.98-4.96 (d, J =
6.77 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 4.39 Hz, 2H),
2.62-2.54 (m, 4H), 2.2-2.07 (m, 3H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}
(221.12); encontrado: 222.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
azetidina-2-ácido carboxílico
(piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.74 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H),
7.32 (bs, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H),
3.75-3.55 (m, 4H), 2.71-2.44 (m,
2H), 1-46 (bs, 6H), 1.06 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{17}H_{24}N_{4}O_{4}
(348.40); encontrado: 349.3 [M+H].
A-8 se prepara a partir de la
azetidina-1,2-ácido dicarboxílico
1-terbutil éster y
piridin-2-ilamina como se describe
abajo.
El ácido carboxílico azetidina
Boc-protegido se prepara por la reacción de
aminoácido libre con Boc-anhídrido en la presencia
de NaHCO_{3}, THF:agua (1:1 v/v). El aminoácido protegido se
acopla al 2-amino piridina empleado HATU/DIEA/DMF
para producir la amida protegido.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta8.52-8.49 (m, 2H), 8.02-7 96
(m, 1H). 7.32-7.28 (dd, 1H).
5.02-4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz, 1H),
4.2-4.06 (m, 2H), 2.75-2.7 (t, J =
6.04-8.24 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m,
9H). ES-MS: calc. para
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} (277.32); encontrado: 278.5
[M+H].
La amida protegido se trata con 4.0 M
HCl-dioxano para dar la sal de HCl del
A-8.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.56-8.54 (dd, 1H),
8.29-8.26 (d, J = 7.97 Hz, 1H),
8.10-8.05 (dd, 1H), 7.41-7.37 (dd,
1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-3.9 (m, 2H),
2.94-2.85 (m, 2H). ES-MS: calc. para
C_{9}H_{11}N_{3}O(177.2); encontrado: 178.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoic A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4,6-di-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-trifluorometil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H),
8.44 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H),
4.74-4.72 (m, 1H), 3.84-3.45 (m,
4H), 3.32 (bs, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),
2.29-2.05 (m, 4H), 1.64-1.46 (m,
6H), 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4}(390.48);
encontrado: 391.4 [M+H].
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4,6-di-metil-piridin-2-ilamina
se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe
para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo el
tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto de
título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.3 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (s, 1H),
4.61 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H),
2.17-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{12}H_{17}N_{3}O*2HBr (219.28); encontrado: 220.5 [M+H] base
libre.
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-etil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-etil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.6 (bs, 1H), 10.23 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H),
8.38-8.36 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H).
7.16-7.14 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H). 3.75 (bs, 4H),
3.20 (bs, 1H), 2.82-2.75 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 2.05
(bs, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H),
1.38-1.33 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 1.04 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4}
(390.48); encontrado: 391.4 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-etil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida (sal de ácido
bromhídrico) en el Ejemplo 1.
\newpage
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8-10.7 (d, J = 15.1 Hz, 1H),
8.39-8.36 (M, 1H), 8.16 (S, 1H),
7.57-7.25 (m, 5H), 7.18-7.17 (m,
1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.74-4.68
(m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H),
2.83-2.77 (q, J = 6.50 Hz, 2H),
2.43-2.29 (m, 1H), 2.13-1.98 (m,
3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.55 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{3}
(353.42); encontrado: 354.2 [M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.43 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.24 (bs,
1H), 8.08 (s 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.64
(s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H),
2.89-2.82 (q, J = 7.51 Hz, 2H),
2.65-2.55 (m, 1H), 2.33-2.07 (m,
3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O*2HBr
(219.28); encontrado: 220.3 [M+H] base libre.
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi
formil-amino)-metil]-ácido hexanoico
A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(3-benciloxi-piridin-2-iliamida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-benciloxi)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.94 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 9.88 (bs, 1H),
8.10-8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.33 (m,
1H), 4.85 (bs, 1H), 3.87-3.74 (m, 4H), 3.21 (s, 1H),
2.29 (bs, 1H), 2.19-211 (m, 3H),
1.65-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{5}
(378.42); encontrado: 379.2 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-benciloxi-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.1-10.0 (d, J = 18.1 Hz, 1H),
8.21-8.16 (m, 1H), 7.73-7.40 (m,
12H), 5.32-5.26 (m, 4H), 4.66-4.64
(m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H),
2.38-2.23 (m, 1H), 2.06-1.93 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{4} (431.48); encontrado: 432.3
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.9 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.21 (m,
1H). 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.51
(m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.51-3.40 (m,
2H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.19-1.93
(m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{17}H_{19}N_{3}O_{2}*2HBr (297.35); encontrado: 298.3
[M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.95 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.16-8.14 (m,
2H), 7.76-7.39 (m, 10H), 5.33 (bs, 2H), 5.06 (bs,
2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.65-3.63
(m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H),
2.01-1.89 (m, 4H), 1.49-1.39 (m,
6H), 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{32}H_{38}N_{4}O_{5} (558.67); encontrado:
559.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi
formil-amino)-metil]-ácido hexanoico
A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(isoquinolin-1-ilamida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
1-isoquinolinil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.78 (bs, 1H), 10.26 (s, 0.4H), 9.90 (s, 0.6H),
8.51-9.49 (m, 1H), 8.29-8.26 (m,
1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H),
7.98-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m,
1H), 4.82 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.28-2.12 (m,
4H), 1.53-1.40 (m, 6H), 0.944 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{4}
(412.48); encontrado: 413.4
[M+H].
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
1-amino-isoquinolina como se
describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido
carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
\newpage
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.97 (bs, 1H), 8.72-8.68 (d, J = 8.241 Hz,
1H), 8.48-8.46 (d, J = 6.044 Hz, 1H),
8.32-8: 2 (t, J = 8.24 y 8.93 Hz, 1H),
8.18-8.15 (d, J = 7.98 Hz, 1H).
8.07-8.0 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.52 (bs, 2H),
2.4-2.31 (m, 1H), 2.23-2.1 (m, 3H).
ES-MS: calc. para C_{14}H_{15}N_{3}O (241.12);
encontrado: 242.3 [M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 8.49 (S, 1H),
8.28-8.25 (m, 1H), 8.16-8.14 (m,
1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74
(m, 1H), 7.63-7.59 (m, 5H), 5.08 (bs, 2H), 4,81 (bs,
1H), 3.90 (bs, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.14 (s, 1H),
2.35-2.26 (m, 2H), 2.19-2.10 (m,
2H), 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901
(t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{29}H_{34}N_{4}O_{4} (502.60); encontrado: 503.4
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
quinolin-3-il-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
3-quinolinil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.82 (bs, 1H), 10.25 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H),
9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H),
8.09-8.06 (m, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.92-7.87 (m, 1H), 7.74-7.79 (m,
1H), 4.84 (bs, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.24 (s, 1H),
2.25-2.10 (m, 4H), 1.67-1.48 (m,
6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{22}H_{28}N_{4}O_{4} (412.48); encontrado: 413.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-amino-quinolina de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida (sal de ácido
bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.0-10.9 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
9.34-9.33 (m, 1H), 8.66-8.65 (m,
1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.10-8.05
(m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H),
7.77-7.70 (m, 1H), 7.58-7.49 (m,
2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.17
(m, 2H), 5.28-5.27 (m, 2H),
4.82-4.74 (m, 1H), 3.76-3.64 (m,
2H), 2.55-2.33 (m, 1H), 2.15-2.01
(m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{3} (375.42); encontrado: 376.3
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.4 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93-8.92 (bs,
1H), 8.63 (s, 1H), 8.30-8.28 (s, 1H),
8.15-8.12 (s, 1H), 8.01-7.92 (m,
1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 4.68-4.66
(m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H),
2.66-2.59 (m, 1H), 2.26-2.09 (m,
3H). ES-MS: calc. para C_{14}H_{15}N_{3}O*2HBr
(241.29); encontrado: 242.2 [M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.82 (bs, 1H). 9.33 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H),
8.25-8.22 (m, 1H), 8.08-8.05 (m,
1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69
(m, 1H), 7.63 (bs, 5H), 5.07 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H),
3.92-3.82 (m, 2H), 3.76-3.67 (m,
2H), 3.14_(bs, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H),
2.12-2.06 (m, 2H), 1.67-1.45 (m,
6H), 1.04 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{29}H_{34}N_{4}O_{4} (502.60); encontrado: 503.4
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
azetidina-2-ácido carboxílico
(4-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-_Me-piridil)].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.36-8.35 (d, J = 4.12 Hz, 1H),
8.14-8.03 (d, J = 23 Hz, 1H),
7.16-7.15 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H),
4.39-4.30 (m, 2H), 3.75-3.72 (d, J =
7.42 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.51 (bs, 3H), 2.41 (bs, 2H), 1.44 (bs,
6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{18}H_{26}N_{4}O_{4} (362.43); encontrado: 363.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
azetidina-1,2-ácido dicarboxílico
1-terbutil éster y
4-metil-piridin-2-ilamina
como se describe abajo.
El aminoácido N-Boc protegido se
acopla al 2-amino piridina empleando HATU/diEA/DMF
para producir la amida protegido. La amida protegido se trata con
4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del
A-8.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz,
1H), 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H),
4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H),
2.93-2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
ES-MS: calc. para C_{10}H_{13}N_{3}O (191.11);
encontrado: 192.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
azetidina-2-ácido carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-Me-piridil)].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.07 (bs, 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz,
1H), 7.56-7.53 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H),
4.13-4.04 (m, 2H), 3.48 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H),
2.28 (bs, 1H), 2.17 (bs, 4H), 1.18 (bs, 6H), 0.77 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{4}
(362.43); encontrado: 363.3 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
azetidina-1,2-ácido dicarboxílico
1-terbutil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
como se describe abajo.
El aminoácido N-Boc protegido se
acopla al 2-amino piridina empleando HATU/diEA/DMF
para producir la amida protegido. La amida protegido se trata con
4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del
A-8.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz,
1H), 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H),
4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H),
2.93-2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
ES-MS: calc. para C_{10}H_{13}N_{3}O
(191.11); encontrado: 192.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
azetidina-2-ácido carboxílico
(5-flúor-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-F-piridil)].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.52 (bs, 1H), 8.36-8.33 (t, J =
3.3-5.2 Hz, 1H), 8.01-7.93 (dd, J =
4.95 & 8.52 Hz, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.74 (bs,
1H), 3.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.42 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{17}H_{23}FN_{4}O_{4}
(366.69); encontrado: 367.2 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
azetidina-1,2-ácido
dicarboxílico1-terbutil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
como se describe abajo.
El aminoácido N-Boc protegido se
acopla al 2-amino piridina empleando HATU/diEA/DMF
para producir la amida protegido. La amida protegido se trata con
4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del amina
libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.32 (bs,
1H), 8.06-7.9 (m, 1H), 5.32 (bs, 1H),
4.17-3.98 (m, 2H), 2.93-2.74 (m,
2H). ES-MS: calc. para C_{9}H_{10}FN_{3}O
(195.08); encontrado: 196.2 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-trifluorometil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.15 (bs, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 8.79 Hz,
1H), 7.98-7.96 (d, J = 9.34 Hz, 1H),
5.04-5.0 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H),
3.65 (bs, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 2.34 (bs, 2H),
2.13-2.12 (d, J = 2.47 Hz, 2H),
1.67-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs. 3H).
ES-MS: calc. para
C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-amino-quinolina como se describe
por la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida (sal de ácido
bromhídrico) en el Ejemplo 1.
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster, y
5-trifluorometil-piridin-2-ilamina
se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe
para la síntesis del
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Este intermedio sobre la
oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.15 (bs, 1H), 8.67-8.58 (dd, J =
8.79-9.07 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.57 (bs, 2H),
7.37-7.34 (d, J = 8.065 Hz, 2H),
5.29-5.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H),
5.1-5.0 (m, 1H). 3.68-3.53 (m, 2H),
2.63-2.57 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 2H).
ES-MS: calc. para
C_{19}H_{18}F_{3}N_{3}O_{4} (409.12); encontrado: 490.2
[M+H].
El tratamiento del anterior
N-protegido intermedio con HBr-AcOH
provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.21 (bs, 1H), 8.66-8.63 (d, J = 8.79 Hz,
1H), 8.06-8.02 (dd, J = 1.37 Hz, 1H),
5.05-5.0 (t, J = 6.58-7.14 Hz, 1H),
3.58-3.47 (m, 2H), 2.63-2.57 (m,
2H), 2.23-2.1 (m, 2H). ES-MS: calc.
para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} (275.09); encontrado:
276.1 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-etil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-etil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.47-8.45 (d, J = 6.593 Hz, 1H),
8.35-8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.22-7.20 (m, 1H), 4.92-4.89 (t, J =
4.7-3.02 Hz, 1H), 3.85-3.80 (t, J =
6.49-8.24 Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H),
2.85-2.71 (m, 2H), 2.35-2.13 (m,
4H), 1.68-1.36 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5}
(406.48); encontrado: 407.3 [M+H].
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-etil-piridin-2-ilamina
se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe
para la síntesis del
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2
(m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H),
5.3-5.1. (m, 2H), 4.57 (bs, 1H),
3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J =
7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H),
1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{4} (369.17); encontrado: 370.2
[M+H].
El tratamiento del anterior
N-protegido intermediario con
HBr-AcOH provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
8.56-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
8.36-8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.33-7.3 (dd, J = 2.37-2.47 Hz, 1H),
5.0-4.96 (t, J = 8.24-5.49 Hz, 1H),
3.39-3.42 (m, 2H), 2.88-2.81 (dd, J
= 7.7 Hz, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H),
2.2-2.05 (m, 3H), 1.29-1.25 (t, J =
7.14-6.87 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} (235.13); encontrado: 236.2
[M+H].
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-fenil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-fenil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.6-8.45 (m, 1H), 8.3-7.6
(m, 5H), 4.8 (bs, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.31 (bs,
1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.76-1.43
(m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{4} (438.53); encontrado: 439.4
[M+H].
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-fenil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2
(m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H),
5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H),
3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J =
7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H),
1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{23}N_{3}O_{4} (369.17); encontrado: 370.2
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.64-8.63 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.53 (s,
1H), 7.94-7.91 (dd, J = 1.65-1.1 Hz,
1H), 7.78-7.67 (m, 5H), 4.68 (bs, 1H),
3.5-3.46 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H),
2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{16}H_{17}N_{3}O (267.14); encontrado: 268.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-fenil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-fenil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.78-8.79 (d, J = 2.47 Hz, 1H),
8.64-8.62 (d, J = 6.87 Hz, 1H),
7.9-7.6 (m, 5H), 4.99-4.96 (t, J =
4.67-3.3 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H),
3.53 (bs, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.35-2.15 (m, 4H),
1.68-1.45 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J =
6.59 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{5} (454.53); encontrado: 455.3
[M+H].
El
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-fenil-piridin-2-ilamina
se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe
para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta8.3-8.2 (m, 1H), 7.96-7.13
(m, 12H), 5.73-5.12 (m, 2H), 4.7-4.4
(m, 1H), 3.8-3.5 (m, 2H), 2.5-2.01
(m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{4} (417.17); encontrado: 418.1
[M+H].
El tratamiento del anterior intermedio
N-protegido con HBr-AcOH provee el
compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.79-8.78 (d, J = 2.47 Hz, 1H),
8.7-8.67 (d, J = 6.87 Hz, 1H),
7.94-7.89 (m, 1H), 7.79-7.64 (m,
5H), 5.03-4.97 (dd, J = 6.59 Hz, 1H),
3.53-3.44 (m, 2H), 2.64-2.55 (m,
1H), 2.28-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{16}H_{17}N_{3}O_{2} (283.13); encontrado: 284.2
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi
formil-amino)-metil]-ácido hexanoico
A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-trifluorometil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.8-8.78 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.97 (bs,
1H), 7.66-7.65 (d, J = 4.67 Hz, 1H),
4.8-4.77 (t, J = 4.12-4.4 Hz, 1H),
3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H),
2.33-2.1 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H),
1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para
C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{4} (430.43); encontrado: 431.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-trifluorometil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.93-8.85 (m, 2H), 7.77-7.75
(m, 1H), 4.67-4.65 (d, J = 6.593 Hz, 1H),
3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m,
1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O (259.1); encontrado: 260.2
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-trifluorometil-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.79-8.76 (m, 1H), 7.98 (bs, 1H),
7.73-7.65 (m, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H).
3.84-3.72 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.3 (bs, 1H),
2.32-2.13 (m, 2H), 1.77-1.44 (m,
6H), 1.04-1.02 (d, J = 6.04 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para
C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3
[M+H].
El
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y el
4-trifluorometil-piridin-2-ilamina
se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se
describe para la síntesis del
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA seguido por el retiro del grupo
N-benciloxicarboni con HBr-AcOH
provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.94-8.74 (m, 2H), 7.83-7.8
(m, 1H), 5.02-4.97 (t, J = 6.22-8.52
Hz, 1H), 3.5-3.42 (m,
2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} (275.09); encontrado: 276.1
[M+H].
2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} (275.09); encontrado: 276.1
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(8-benciloxi-quinolin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(8-benciloxi)quinolinil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.5-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H),
7.55-7.46 (m, 1H), 7.28-7.26 (m,
1H), 4.83-4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H),
3.86-3.68 (m, 4H), 3.27 (bs, 1H),
2.38-2.06 (m, 4H), 1.68-1.42 (bs,
6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{5}
(428.48); encontrado: 429.3 [M+H].
El
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y el
8-hidroxi-quinolin-2-ilamina
se hace reaccionar para dar el bis-prolina
intermedio como se describe para la síntesis del
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Este intermedio bajo el
tratamiento con hidróxido de litio en THF:agua (4:1) provee el
correspondiente derivado del 8-hidroxi el cual bajo
la O-bencilación con bencil bromuro en
DMF-K_{2}CO_{3} produce el deseado
compuesto.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.2-11.1 (m, 1H), 8.49 (s, 1H),
7.73-7.23 (m, 14H), 5.50 (s, 2H),
5.31-5.22 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H),
3.73-3.61 (m, 2H), 2.52-2.36 (m,
1H), 2.18-2.03 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{29}H_{27}N_{3}O_{4} (481.54); encontrado: 482.2
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.6 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.60-8.57 (m,
1H), 7.73-7.31 (m, 9H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H),
3.55-3.46 (m, 2H), 2. 68-2.63 (m,
1H), 2.18-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}*2HBr (347.41); encontrado: 348.3
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(3-metoxi-6-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-metoxi-6-metil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.54-7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H),
7.24-7.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.94
(bs, 3H), 3.86-3.52 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.27
(bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.01 (m, 4H),
1.64-1.42 (bs, 6H), 1.04-1.0 (t, J =
5.77-6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.3
[M+H].
\newpage
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-metoxi-6-metil-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.79-7.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H),
7.45-7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.01
(bs, 3H), 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.7 (bs,
3H), 2.2-2.08 (m, 4H). ES-MS: calc.
para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} (235.13); encontrado: 236.2
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-metoxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(4-metoxi)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.7 (bs, 1H), 10.2 (s, 0.3H), 9.87 (s, 0.7H),
8.44 (s, 0.6H), 8.32-8.30 (d, J = 5.77 Hz, 1H),
7.98 (s, 0.4H), 7.86 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H),
4.75-4.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H),
3.87-3.67 (m, 4H), 3.30-3.10 (bs,
1H), 2.30-2.06 (m. 4H), 1.65-1.36
(m, 6H), 1.11-0.926 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.45); encontrado:
393.3 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
4-metoxi-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis del
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8-10.7 (d, J = 15.9 Hz, 1H),
8.32-8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),
7.58-7.27 (m, 5H), 6.92-6.89 (m,
1H), 5.32-5.16 (m, 2H), 4.75-4.68
(m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 2H),
2.44-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{4} (355.39); encontrado: 356.3
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.9 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.48-8.47 (d,
J = 6.32 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H),
4.70-4.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H),
3.51-3.47 (m, 2H), 2.66-2.57 (m,
1H), 2.28-2.10 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}*2HBr (221.26); encontrado: 222.2
[M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.7 (s, 1H), 8.41 (s, 0.5H),
8.33-8.31 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 7.85 (s, 1H),
7.62-7.59 (m, 5H), 6.91-6.88 (m,
1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.99 (s, 3H),
3.85-3.67 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H),
2.28-2.06 (m, 4H), 1.65-1.44 (m,
6H), 1.05-1.01 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} (482.57); encontrado: 483.3
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(3-metoxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-metoxi)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13-8.11 (m,
1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H ),
7.40-7.36 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H),
3.70-3.83 (m, 4H), 3.20 (bs, 1H),
2.35-2.205 (m, 4H), 1.75-1.43 (m,
6H), 1.15-1.00 (m, 3H). ES-MS: calc.
para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.45); encontrado: 393.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-metoxi-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis del
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.96-9.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H),
8.17-8.13 (m, 1H), 7.66-7.39 (m,
7H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H),
3.69-3.53 (m, 2H), 2.49-2.31 (m,
1H), 2.18-2.04 (m, 3H)S.
ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4}
(355.39); encontrado: 356.3 [M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.23-8.21 (m,
1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.56
(m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.45 (m,
2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.14
(m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}*2HBr (221.26); encontrado: 222.2
[M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta9.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m,
1H), 7.65-7.59 (m, 6H), 7.40-7.36
(m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H),
3.88-3.70 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H),
2.13-2.01 (m, 4H), 1.65-1.41 (m,
6H), 1.03-0.968 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} (482.57); encontrado:
483.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(6-benciloxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-benciloxi)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta10.4 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.44
(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 6.43 (bs,
1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.21 (bs,
1H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.65-1.43
(m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ESMS: calc. para
C_{18}H_{26}N_{4}O_{5} (378.42); encontrado: 379.2
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
6-hidroxi-piridin-2-ilamina
para dar el derivado bis-prolina el cual bajo una
hidrólisis básica seguida por una O-bencilación
provee la deseada amina como se describe para la síntesis del
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.9 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 7.77-7.70 (m,
1H), 7.56-7.30 (m, 6H), 6.48-6.46
(m, 1H), 5.27-5.26 (m, 2H),
4.67-4.62 (m, 1H), 3.72-3.57 (m,
2H), 2.47-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc.
para C_{18}H_{19}N_{3}O_{4} (341.36); encontrado: 342.3
[M+H].
El compuesto hidroxi (0.920 g, 2.70 mmol, 1
equiv.) se disuelve en DMF (9 ml) y se enfria a 0°C. Se adiciona
K_{2}CO_{3} (1.12 g, 8.09 mmol, 3 equiv.) seguido por bromuro de
bencilo (385 Pl, 3.23 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se
agita a 0°C por 1 h, luego a rt por 3 h. La mezcla de reacción se
diluye con EtOAc, se lava con salmuera, y NaHCO_{3} saturado. La
capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y
se concentra. La purificación se realiza por FC (hexano: EtOAc =
2:1) dando el compuesto de título como un aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.6-10.5 (m, 1H), 7.92-7.86
(m, 1H), 7.69-7.52 (m, 9H),
7.41-7.26 (m, 2H), 6.81-6.75 (m,
1H), 5.54-5.51 (m, 2H), 5.28-5.24
(m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H),
3.69-3.59 (m, 2H), 2.46-2.07 (m,
4H). ES-MS: calc. para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{4} (431.48); encontrado: 432.3
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6},
rotámeros): \delta11.1 (s, 0.6H), 11.0 (s, 0.4H), 8.88 (bs, 1H),
7.99-7.94 (m, 0.4H), 7.86-7.80 (m,
0.6H), 7.67-7.47 (m, 6H), 6.85-6.83
(m, 0.6H), 6.63-6.60 (m, 0.4H),
5.54-5.53 (s, 2H), 4.67-4.62 (m,
1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.65-2.53
(m, 1H), 2.21-2.03 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{2}*2HBr (297.35); encontrado:
298.3 [M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.5 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.80 (m,
2H), 7.64-7.52 (m, 10H), 6.76-6.74
(m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (bs, H),
3.84-3.74 (m, 4H), 3.13 (bs, 1H),
2.22-1.92 (m, 4H), 1.65-1.43 (m,
6H), 1.04-0.976 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{32}H_{38}N_{4}O_{5} (558.67); encontrado:
559.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A descrito abajo a partir del PFP éster del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(3-benciloxi-1-oxi-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(3-benciloxi-1-oxi)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.2-10.2 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H),
7.09-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m,
1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.56-3.45
(m, 4H), 2.96 (bs, 1H), 2.20-1.85 (m, 4H),
1.39-1.17 (m, 6H), 0.753 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{6}
(394.42); encontrado: 395.2 [M+H].
El
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y 3-benciloxi
piridin-2-ilamina se hace reaccionar
para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de
2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido
carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo
oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.2-10.1 (m. 1H), 8.21-8.16
(m, 1H), 7.65-7.35 (m. 12H),
5.37-5.21 (m, 4H), 4.78-4.70 (m,
1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.30-1.84
(m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} (447.46); encontrado: 448.2
[M+H].
La extracción del grupo
N-benciloxicarbonil con HBr-AcOH a
partir de la intermediaria anterior concluye en el compuesto
deseado.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.8 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 1H),
8.26-8.23 (m, 1H), 7.65-7.45 (m,
7H), 5.39 (s, H), 4.72-4.67 (m, 1H),
3.46-3.34 (m, 2H), 2. 54-1.75 (m,
4H). ES-MS: calc. para
C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}*2HBr (313.35); encontrado: 314.3
[M+H] base libre.
A una solución de pentafluorofenil éster de
A-7 (0.920 g, 2.13 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (11
ml) a 0°C bajo nitrógeno se le adiciona la base de Hunig (1.9 ml,
10.7 mmol, 5.0 equiv.) seguido por amina (1.52 g, 3.20 mmol, 1.5
equiv.). La mezcla resultante se agita a rt por 23 h. La mezcla de
reacción se somete a partición entre EtOAc y ácido cítrico al 10%.
La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se
seco sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El
residuo se purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:metanol = 100:0 a 96:4)
para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.08 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, H),
7.65-7.36 (m, 13H), 5.32 (s, 2H),
5.06-5.05 (m, 2H), 3.88-3.59 (m,
4H), 3.07 (bs, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H),
1.65-1.39 (m, 6H), 1.03-0.945 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{32}H_{38}N_{4}O_{6} (574.67); encontrado: 575.4
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
5-(benzo[1,3]dioxol)].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.47-7.46 (d, J = 1.65 Hz, 1H),
7.15-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J
= 3.85 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H),
3.52 (bs, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H),
1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J =
6.32 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{27}N_{3}O_{8} (405.45); encontrado: 406.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-amino-(benzo[1,3]dioxol como se
describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido
carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.6-7.3 (m, 6H), 7.2-7.02
(m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz, 2H),
5.31-5.11 (m, 2H), 4.5-4.45 (m, 1H),
3.7-3.6 (m, 2H), 2.5-2.34 (m, 1H),
2.14-1.98 (m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{20}N_{2}O_{5} (368.14); encontrado: 369.2
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.49-7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
7.2-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (d, J =
8.24 Hz, 1H), 6.2 (bs, 2H), 4.5-4.48 (t, J =
7.1-6.3 Hz, 1H), 3.46-3.45 (d, J =
5.22 Hz, 2H), 2.58-2.54 (t, J =
8.24-6.6 Hz, 1H), 2.18-2.1 (m, 3H).
ES-MS: calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3}
(234.1); encontrado: 235.2 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
5-((2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.96-7.93 (m, 1H), 7.56-7.42
(m, 2H, 4.56-4.55 (d, J = 3.57 Hz, 1H),
3.86-3.6 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 1H),
2.31-2.02 (m, 4H), 1.63-1.45 (m,
6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{25}F_{2}N_{3}O_{6} (441.43); encontrado: 442.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-amino-(2,2-diflúoro-benzo[1,3]
dioxol) como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.97-7.87 (dd, 1H), 7.57-7.3
(m, 7H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.6-4.48
(m, 1H), 3.73-3.6 (m, 2H), 2.46-2.38
(m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{5} (404.12);
encontrado: 427.2 [M+Na].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.63-7.33 (m, 3H), 4.56 (bs, 1H), 3.59 (bs,
2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.2-2.13 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{12}H_{12}F_{2}N_{2}O_{3} (270.08); encontrado: 271.2
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
3-Fenoxi-fenil-3-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
3-(fenoxi-fenil)].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.95 (bs, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.89 (bs,
1H), 4.55 (bs, 1H), 3.8-3.71 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H),
3.27 (bs, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.42 (bs, 6H),
1.01 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{25}H_{31}N_{3}O_{5} (453.54); encontrado: 454.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
3-Fenoxi-anilina se describe para la
síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-ilamida (sal de ácido
bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.62-7.19 (m, 13H), 6.95-6.9
(m, 1H), 5.28-5.09 (m, 2H),
4.54-4.46 (m, 1H). 4.2-3.58 (m, 2H),
2.42-2.39 (m, 1H). 2.12-1.99 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{4} (416.17); encontrado: 417.3
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta7.64-7.21 (m, 8H), 7.01-6.97
(m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H),
2.61-2.52 (m, 1H), 2.16-2.05 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{17}H_{18}N_{2}O_{2} (282.14); encontrado: 283.3
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-flúor-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} =
2-(5-flúor)-piridil] seguido por la
oxidación con MCPBA.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.6 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.52-3.80 (m,
2H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.50
(m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), d 0.84 (m, 3H).
ES-MS calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{5}
(396.42); encontrado: 397.2 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster
bencil ácido carboxílico y
5-flúor-piridin-2-ilamina
como se describe para la síntesis de
pirrolidina-2-ácido carboxílico
piridina-2-il-amida
(sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.66 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), d 7.75 (m, 1H),
7.44 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m,
2H), 3.55 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.72-2.12 (m, 4H),
1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (m, 3H).
ES-MS calc. para C_{25}H_{31}FN_{4}O_{4}
(470.55); encontrado 471.4 [M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.61 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), d
7.42 (m, 5H), 7.11-7.30 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.78
(m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), d 2.01 (m, 1H),
1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m,
4H), d 0.83 (m, 3H). ES-MS calc. para
C_{25}H_{31}FN_{4}O_{5} (486.55); encontrado: 487.4
[M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
6-[(pirrolidina-2-S-carbonil)-amino]-metil
éster ácido nicotínico, A-8 [X = CH_{2}, n = 1,
R_{1} = 6-amino-metil éster ácido
nicotínico].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (1, d), 8.13 (d, 1H), 4.65
(1, m), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 1H). 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.06
(m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.54 (m,
1H), 1.43 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
ES-MS calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{6}
(420.46); encontrado: 421.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-R-benciloxi-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (R)-CH-OH,
n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.4-8.3 (m, 1H), 8.17-8.01
(m, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H),
4.83-4.78 (t, J = 8.42-7.67 Hz, 1H),
4.56 (bs, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H),
3.14 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H),
1.63-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{26}N_{4}O_{5}
(392.46); encontrado: 393.5 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido
carboxílico tert-butil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
bajo la condición de HATU para dar el derivado de prolina amida la
cual bajo el tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina
deseada como se describe para la síntesis de
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.42 (bs, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.24 Hz.
1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61-7.47
(m, 5H), 4.77-4.56 (m, 4H),
3.68-3.58 (m, 2H), 2.97-2.90 (m,
1H), 2.69 (bs, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H).
ES-MS: calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{2}
(311.38); encontrado: 312.5 [M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.4-8.3 (m, 1H), 8.14-8.01
(m, 1H), 7.8-7.76 (d. J = 8.52 Hz, 1H),
7.56-7.48 (m, 5H), 4.85-4.8 (t, J =
7.42-7.69 Hz, 1H), 4.75-4.46 (m,
2H), 4.05 (bs, 1H), 4.0-3.68 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H),
3.16 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.49-2.23 (m, 4H),
1.64-1.44 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5}
(482.57); encontrado: 483.5 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-S-O-benzoil-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (R)-CH-OH,
n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)piridil].
\newpage
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.31-8.38 (d, J = 7.42 Hz, 1H),
8.16-8.11 (m, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H),
5.51-5.5 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H),
4.52-4.35 (d, J = 4.95 Hz, 1H),
4.02-3.68 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.70 (bs, 1H),
2.69 (bs, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H),
1.64-1.42 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J =
6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.46); encontrado: 393.5
[M+H].
A-8 se prepara por la inversión
de
4-R-hidroxi-pirrolidina-1-ácido
carboxílico butil
(5-metil-piridin-2-il)-amida
bajo la condición de Mitsunobu para dar el derivado de
4-S-O-benciloxi
prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee
la amina deseada como se describe para la síntesis de
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.38 (bs, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H),
7.92-7.8 (m, 4H), 7.66-7.61 (t, J =
7.69 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H),
3.03-2.94 (m, 1H), 2.7-2.45 (m, 4H).
ES-MS: calc. para C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}
(325.37); encontrado: 326.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(4-etil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (R)-CH-OH,
n = 1, R_{1} = 2-(4-etil)piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.38-8.36 (d, J = 4.945 Hz, 1H),
8.12-8.01 (m, 1H), 7.16-7.14 (m,
1H), 5.37-5.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
4.85-4.8 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H),
3.89-3.55 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H),
2.82-2.6 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H),
1.63-1.33 (m, 9H), 1.04 (bs, 3H).
ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5}
(406.48); encontrado: 407.5 [M+H].
A-8 se prepara a partir del
4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido
carboxílico ter-butil éster y
4-etil-piridin-2-ilamina
bajo la condición HATU para dar el derivado prolina amida el cual
bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la deseada amina como
se describe para la síntesis de
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.48-8.46 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.11 (bs,
1H), 7.62-7.34 (m, 8H), 4.81-4.56
(m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H),
2.98-2.83 (m, 3H), 2.29-2.19 (m,
1H), 1.41-1.38 (t, J = 5.49 & 2.2 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}
(325.41); encontrado: 326.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
pirrolidina-2-ácido carboxílico
(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (R)-CH-OH,
n = 1, R_{1} =
2-(5-trifluometiletil)-piridil.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.44-8.3 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H),
4.88-4.83 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H),
3.91-3.66 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H),
2.3-2.13 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 6H),
1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido
carboxílico ter-butil éster y
5-trifluorometil-piridin-2-ilamina
bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el cual
bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como
se describe para la síntesis de
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.98 (bs, 1H), 8.5-8.42 (m, 2H),
7.62-7.47 (m, 5H), 4.84-4.56 (m,
4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.97-2.91
(m, 1H), 2.3-2.21 (m, 1H). ES-MS:
calc. para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2} (365.36);
encontrado: 366.3 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-S-flúor-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (S)-CH-F, n
= 1, R_{1} =
2-(5-metil)-piridil.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.34-8.32 (bs, 1H). 8.1-8.05
(m, 1H), 7.83-7.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H).
5.63-5.45 (d, J = 54.1 Hz, 1H),
4.9-4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H),
4.22-3.5 (m, 4H), 3.18 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H),
2.59-2.44 (m, 2H), 1.69-1.32 (m,
6H), 1.08-1.03 (t, J = 6.87 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{19}H_{27}FN_{4}O_{4}
(394.44); encontrado: 395.4 [M+H].
El acoplamiento del protegido
O-terbutil prolina (1 mmol) con
5-picolina (1.5 mmol) en DMF (5 ml) bajo la
condición HATU (1.3 mmol) y N,N-diisopropiletil
amina (5 mmol) siguiendo por el retiro de O-ter
butil con TFA-dichloroetano (1:1) provee el
compuesto de título.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.34-8.32 (t, J = 1.5-3.3
Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H),
7.82-7.77 (m, 1H), 7.57-7.24 (m,
5H), 5.95-5.1 (m, 3H), 4.83-4.72 (m,
1H), 4.5 (bs, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H),
2.7-2.67 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H),
2.18-2.1 (m, 1H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{4} (355.15); encontrado: 356.4
[M+H].
El compuesto hidroxi de arriba (2 mmol) en
cloruro de metileno (20 ml) se trata con
N'N-dietilamino sulfuro trifluoruro (DAST; 4 mmol) a
-70°C. Después, la mezcla de reacción se agita a rt por 16 h y se
lava con una solución de NaHCO_{3} frío aq., se seca y se
concentra bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía en
columna de silica gel para dar el derivado Nprotegido el cual bajo
tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto
amino.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.41 (bs, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.24 Hz,
1H), 7.92-7.05 (m, 1H), 5.71-5.53
(d, J = 52.47 Hz, 1H), 4.8 (bs, 1H), 3.84-3.67 (m,
2H), 3.04.-2.81 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.68-2.09
(m, 1H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{14}FN_{3}O
(223.25); encontrado: 224.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-R-flúor-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = (R)-CH-F, n
= 1, R_{1} =
2-(5-metil)-piridil.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.34-8.31 (d, J = 7.42 Hz, 1H),
8.15-8.12 (d, J = 8.51 Hz, 1H),
7.99-7.73 (m, 1H), 5.66-5.48 (d, J =
52.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (t, J =
8.52-8.24 Hz, 1H), 4.26-3.56 (m,
2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69-2.68 (t, J =
1.92-1.65 Hz, 3H), 2.49-2.17 (m,
2H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.08-1.04
(bs, 3H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{27}FN_{4}O_{4} (394.44); encontrado: 395.4
[M+H].
A una solución del compuesto
trans-4-hidroxi (1 mmol), trifenil
fosfina (1.5 mmol) y ácido benzoico (1.5 mmol) en THF (10 ml) se le
adiciona N,N-diisopropil-azo
dicarboxilato (1.5 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0°C. Se agita
a rt por 16 h. El solvente se retira bajo presión reducida y el
residuo se disuelve en éter. Se enfria con hielo para precipitar el
oxido de fosfina el cual se retira por filtración y el filtrado se
concentra bajo presión reducida. El material crudo se trata con
metóxido de sodio metanólico por 2 h a 0°C para dar el compuesto de
título cis-hidroxi.
1H RMN (DMSO-d_{6}) \delta.
4.43-4.35 (m, 2H), 3.80 (bs, 3H), 3.69 (m, 1H),
3.34-3.26 (m, 1H). 2.54-2.50 (m,
1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55 (bs, 9H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{17}NO_{5} (245.44);
encontrado: 246.3 [M+H].
La fluoración del cis-hidroxi de
arriba bajo condiciones similares de reacción como se describe en el
Ejemplo 42 provee el derivado
trans-4-flúor el cual bajo
saponificación da el ácido correspondiente. La amida se prepara a
partir del
4-Rflúor-pirrolidina-1-ácido
carboxílico ter-butil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el
cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la deseada
amina como se describe para la síntesis de
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo
18.
18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.418-8.416 (t, J = 0.82 Hz, 1H),
8.14-8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H),
7.97-7.94 (m, 1H), 5.78-5.59 (d, J =
55.77 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H),
3.04-2.91 (m, 1H), 2.68 (bs, 3H),
2.44-2.29 (m, 1H). ES-MS: calc. para
C_{11}H_{14}FN_{3}O (223.25); encontrado: 224.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-diflúor-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X = CF2, n = 1, R_{1} =
2-(5-metil)-piridil.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.34 (bs, 1H), 8.13-8.1 (d, J = 8.24 Hz,
1H). 7.87-7.78 (m, 1H), 4.94-4.91
(d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 1H),
3.75-3.3 (m, 3H), 2.97 (bs, 1H),
2.94-2.88 (m, 1H), 2.75-2.66 (m,
4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04
(d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para
C_{19}H_{26}F_{2}N_{4}O_{4} (412.44); encontrado: 413.5
[M+H].
A una solución de cloruro de oxalil (1.3 mmol)
en cloruro de metileno (5 ml) se le adiciona DMSO (2.6 mmol) gota a
gota a -70°C. después de 20 min, una solución del compuesto de
trans-hidroxi (1 mmol) en cloruro de metileno (5
ml) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
calienta a -60° y se le adiciona trietilamina. La mezcla de
reacción se calienta a 0°C y se diluye con más cloruro de metileno.
Se lava con salina, ácido cítrico aq. al 10%, se seca y se
concentra bajo presión reducida. La purificación se realiza sobre
silica gel con EtOAc en hexano al 20-30% dando el
compuesto 4-oxo.
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.79
(m, 2H), 3.77 (bs, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H).
2.62-2.56 (m, 1H), 1.48 (bs, 9H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{17}NO_{5} (243.44);
encontrado: 244.3 [M+H].
La fluorización del compuesto
4-oxo de arriba bajo condiciones de reacción
similares a las descritas en el Ejemplo 42 provee el derivado
4-di-flúor el cual bajo
saponificación da el ácido correspondiente. A-8 se
prepara a partir del
4-di-Fluoropirrolidina-1-ácido
carboxílico ter-butil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el cual
bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como
se describe para la síntesis del
azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida
sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta8.41-8.407 (t, J = 0.82 Hz, 1H),
8.13-8.10 (d, J = 8.52 Hz, 1H),
7.94-7.91 (m, 1H), 4.98-4.93 (t, J =
8.24 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H),
3.26-3.2 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H),
2.69-2.68 (t, J = 1.92-1.65 Hz, 3H).
ES-MS: calc. para C_{11}H_{13}F_{2}N_{3}O
(241.24); encontrado: 242.4 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-trans-metoxi-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X =
4-trans-CH-OMe, n =
1, R_{1} =
2-(5-metil)-piridil.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.6 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33-8.32 (m,
1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.79-7.77
(m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H) 4.24 (bs, 1H),
3.97-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m,
1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H),
2.49-2.36 (m, 4H), 2.24-2.12 (m,
1H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.10-0.993
(m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.5
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
4-R-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido
dicarboxílico 1-tert-butil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
como se describe abajo.
A una solución de DMF (70 ml) de
4-R-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido
dicarboxílico 1-tert-butil éster
(5.0 g, 20.4 mmol, 1 equiv.) se adicionan sucesivamente Ag_{2}O
(14.2 g, 61 mmol, 3 equiv.) y ioduro de metilo (7.0 ml, 102 mmol, 5
equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se deja llegar a rt durante la
noche. La mezcla de reacción se diluye con exceso de EtOAc, y las
sales insolubles se retiran por filtración a través de Celite. La
mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} sat., y tiosulfato
de sodio al 10%. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtra, y se concentra para dar un aceite de color
amarillo claro.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11
(m, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H),
3.60-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H),
2.54-2.47 (m, 1H), 2.18-2.08 (m,
1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (m, 6H). ES-MS: calc. para
C_{12}H_{21}NO_{5} (259.30); encontrado: 282.4 [M+Na].
El metil éster antedicho (5.0 g, 19.2 mmol, 1
equiv.) se toma en una solución de 3:1 de THF/agua (180 ml/60 ml) y
se enfria a 0°C. Una solución de hidróxido de litio (1 M solución en
agua, 38 ml, 38 mmol, 2 equiv.) se adiciona, y la mezcla resultante
se agita a 0°C por 2 h y a rt por 2 h. La mezcla básica de reacción
se detiene con Amberlite IR-120 resin (H+) a pH
4-5 a 0°C. La resina se filtra y se enjuaga con
EtOAc, y la mezcla se concentra para retirar los solventes. El
aceite residual se co-evapora dos veces con tolueno,
y se concentra para dar un aceite de color a marillo claro.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta12.8 (bs, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.13 (bs,
1H), 3.59-3.33 (m, 5H), 2.52-2.42
(m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H),
1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: calc. para
C_{11}H_{19}NO_{5} (245.27); encontrado: 2.44
[M-H].
A una solución de DMF (35 ml) del antedicho
ácido carboxílico (4.20 g, 17.1 mmol, 1 equiv.) se le adiciona
sucesivamente la base de Hunig (15 ml, 86 mmol, 5 equiv.),
2-amino-5-picolina
(2.78 g, 26 mmol, 1.5 equiv.), y HATU (9.77 g, 26 mmol, 1.5 equiv.)
a 0°C. La mezcla resultante se agita a rt por 18 h. La mezcla se
somete a partición entre el exceso de EtOAc y ácido cítrico 10%. La
capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El
residuo se purifica por FC (hexano:EtOAc = 100% a 50%:50%) para dar
el compuesto de título como un sólido de color blanco.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.7-10.6 (m, 1H), 8.33 (s, 1H),
8.21-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m,
1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.15 (bs, 1H),
3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H),
2.52-2.43 (m, 4H), 2.18-2.08 (m,
1H). 1.58-1.42 (m, 9H). ES-MS: calc.
para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335.40); encontrado: 336.5
[M+H].
El Boc-prolineaminopicolina
(2.78 g, 8.29 mmol, 1 equiv.) se carga con 4N HCl/dioxano (21 ml, 83
mmol, 10 equiv.) a rt y se dejo agitando por 18 h. La mezcla se
concentra, y el residuo se co-evapora dos veces con
tolueno, y se concentra para dar un sólido de color rosado.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.4 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 8.41-8.40 (m,
1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.92-7.88
(m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H),
4.36-4.33 (m, 1H), 3.69-3.56 (m,
1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80
(m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H).
ES-MS: calc. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}*2HCl (235.28); encontrado: 236.4
[M+H] base libre.
A una solución de DMF (6 ml) de la sal de HCl
trans-metoxiprolineaminopicolina (679 mg, 2.20 mmol,
1.5 equiv.), se adiciona sucesivamente la base de Hunig (1.3 ml,
7.34 mmol, 5 equiv.), Versiacid VRI 172 (410 mg, 1.47 mmol, 1
equiv.), y HATU (837 mg, 2.20 mmol, 1.5 equiv) a 0°C. La mezcla
resultante se agita a rt por 18 h. La mezcla se somete a partición
entre el exceso de EtOAc y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se
lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo de
purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:ACE = 100% a 50%:50%) para dar el
compuesto de título como un aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.6 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H),
8.14-8.05 (m, 1H), 7.79-7.76 (m,
1H), 7.61-7.57 (m, 6H), 5.06 (s. 2H),
4.79-4.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H),
3.85-3.83 (m, 2H), 3.65-3.45 (m,
2H), 3.36 (bs, 3H), 4.14 (bs, 1H), 2.49-2.40 (m,
4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.63-1.33
(m, 6H), 1.05-0.992 (m, 3H). ES-MS:
calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} (496.60); encontrado:
497.7 [M+H].
El compuesto de título se prepara de acuerdo con
el Procedimiento General A a partir del
2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido
hexanoico A-7 (R = n-butil) y
4-cis-metoxi-pirrolidina-2-ácido
carboxílico
(5-metil-piridin-2-il)-amida
A-8 [X =
4-cis-CH-OMe, n = 1,
R_{1} = 2-(5-metil)-piridil].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.3 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H),
8.13-8.10 (m, 1H), 7.99 (bs, 1H),
7.80-7.77 (m, 1H), 4.66 (bs, 1H),
4.44-4.14 (m, 2H), 3.74-3.52 (m,
5H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.56-2.42
(m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H),
1.66-1.46 (m, 6H), 1.05-1.03 (m,
3H). ES-MS: calc. para
C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.5
[M+H].
A-8 se prepara a partir del
4-S-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido
dicarboxílico 1-tert-butil éster y
5-metil-piridin-2-ilamina
como se describe para el correspondiente compuesto trans metoxi
(Ejemplo 45).
1H RMN (CDCl_{3}):
\delta4.45-4.33 (m, 2H), 3.96-3.91
(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.28 (s,
3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.481.42 (m, 9H).
ES-MS: calc. para C_{12}H_{21}NO_{5} (259.30);
encontrado: 282.4 [M+Na].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta12.8 (bs, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H),
4.10-4.07 (m, 1H), 3.75-3.68 (m,
1H), 341.3.35 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H),
2.21-2.14 (m, 1H), 1.58-1.53 (m,
9H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{19}NO_{5}
(245.27); encontrado: 2.44 [M-H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.3-10.2 (m, 1H), 8.32-8.31
(m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H),
7.81-7.78 (m, 1H), 4.51-4.46 (m,
1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.52 (s, 3H),
3.47-3.35 (m, 1H), 2.64-2.56 (m,
1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H),
1.59-1.44 (m, 9H). ES-MS: calc. para
C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335.40); encontrado: 336.5
[M+H].
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta11.3 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.40-8.39 (m,
1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.92-7.88
(m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H),
4.29-4.25 (m, 1H), 3.52-3.39 (m,
2H), 3.37 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H),
2.59-2.33 (m, 4H). ES-MS: calc. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}*2HCl (235.28); encontrado: 236.4
[M+H] base libre.
1H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta10.1 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.34-8.31 (m,
1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.79-7.76
(m, 1H), 7.62 (m, 6H), 5.05 (s. 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H),
4.01-3.98 (m, 1H), 3.90-3.83 (m,
1H), 3.54-3.34 (m, 5H), 3.17 (bs, 1H),
2.46-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m,
1H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.15-0.992
(m, 3H). ES-MS: calc. para
C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} (496.60); encontrado: 497.7
[M+H].
Compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 6, 8, 9,
14, 15, 21, 22, 28, 29, o 36. Se prefieren aún más aquellos de los
Ejemplos 14 o 36.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, los
compuestos de fórmula (I), en forma libre o en una sal aceptable
farmacéuticamente a partir de o una promedicamento de estos, exhiben
valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como agentes
anti-infecciosos, por ejemplo, como se indica en
pruebas in vitro y in vivo y por consiguiente son
indicados para terapia.
El ensayo acoplado PDF/FDH (Lazennec et
al., Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182
(1997)) se emplea. En este ensayo acoplado, la liberación del
formiato por PDF a partir de su sustrato fMAS se oxida por la enzima
acoplada FDH, reduciendo a una molécula de NAD+ a NADH, lo que causa
un incremento en la absorción a 340 nM. Todos los ensayos se llevan
a cabo a rt en una solución reguladora de 50 mM HEPES, pH 7.2, 10 mM
NaCl, 0.2 mg/ml BSA, en placas microtituladoras de
96-pozos en media-área (Corning). La reacción se
inicia mediante la adición de una mezcla de 0.5 Unit/ml FDH, 1 mM
NAD+, y fMAS a la concentración deseada. Para determinar los valores
IC_{50} (La concentración necesaria para inhibir el 50% de la
actividad de la enzima), el PDF se pre-incuba por 10
minutos con varias concentraciones del inhibidor, y se inicia la
reacción de deformilación por la adición de la mezcla de reacción
que contiene 4 mM fMAS. La velocidad de reacción inicial (y), se
mide como la rata inicial del incremento de absorción a 340 nM
empleado un lector de placa SpectraMax (Molecular Devices,
Sunnyvale, CA). la concentración del inhibidor [In] al cual el 50%
de la actividad de la enzima se inhibe, IC_{50}, se calcula
empleando la siguiente fórmula:
y =
y_{0}/(1+[In]/LC_{50})
donde y_{0} es la velocidad de
reacción en la ausencia del inhibidor. resolviendo esta ecuación
para IC_{50} a la [In] cuando y = y_{0}/2 produce IC_{50}. La
IC_{50} se calcula basado en una regresión de mínimos cuadrados
no-lineal ajustada empleando un paquete de programa
comercial (Deltapoint, Inc., Chicago,
IL.).
Utilizando este ensayo, se determinó la
IC_{50} de varios compuestos de la invención. La IC_{50} para
varios de los compuestos se determina contra la enzima deformilasa
que contiene nickel y zinc como el ión metálico. Los valores de
IC_{50} de los compuestos preferidos de fórmula (I) determinados
para la deformilasa que contiene zinc oscila desde aproximadamente
0.001 PM a aproximadamente 0.2 PM. Los valores IC_{50} de los
compuestos preferidos de fórmula (I) determinados para deformilasa
que contienen nickel osciló desde aproximadamente 0.005 PM a
aproximadamente 3 PM.
Concentraciones mínimas inhibitorias (MICs) se
determinaron empleando el método de microdilución en placas formato
de 96-pozos. Los compuestos se suspenden en DMSO a 5
o 10 mg/ml y se almacenan a 4°C hasta el uso. Se diluyen en
Mueller-Hinton Broth (MHB) o Trypticase Soy Broth
(TSB) y se emplean para la determinación MIC. El rango de las
concentraciones analizadas es 64-0.0625 Pg/ml de
concentración final empleando un sistema de dilución a la mitad.
El inóculo se prepara a partir del crecimiento
de células sobre Trypticase Soy Agar (TSA) y se incubo durante la
noche a 35°C, 5-10 colonias se emplearon para
inocular caldos MHB o TSB, y el cultivo se incubo durante la noche
a 35°C. El cultivo durante la noche se diluye 1:10, se incuba por 1
hora a 35°C, se diluye al apropiado tamaño el inóculo y se aplica a
los pozos que contienen los caldos y el compuesto de prueba. Los
tamaños del inóculo son 2 x 104 CFU/ml.
Las placas se incuban a 35°C por 48 horas y MIC
se registran después de 18 horas de incubación para la bacteria.
MIC se define como la menor concentración de un compuesto de la
invención que no produce crecimiento visible después de la
incubación.
La concentración mínima inhibitoria de varios
compuestos preferidos de fórmula (I) oscila desde aproximadamente
0.25 \mug/ml a aproximadamente 32 \mug/ml en contra H.
influenza (cuatro cepas), desde aproximadamente 0.001 \mug/ml a
más que 8 \mug/ml en contra de S. aureus (cuatro cepas),
desde aproximadamente 0.016 \mug/ml a aproximadamente 16 \mug/ml
en contra S. pneumonia (cuatro cepas), y desde
aproximadamente 0.008 \mug/ml a aproximadamente 16 \mug/ml en
contra M. catarrhalis. la enzima deformilasa se obtiene a
partir de E. coli.
Según lo observado previamente, los inhibidores
que son selectivos para peptidil deformilasa sobre MMPs son
deseables con el fin de evitar efectos secundarios.
Con el fin de probar los compuestos de la
invención para los posibles efectos inhibidorios sobre MMPs, se
empleo el siguiente análisis para MMP-7
(matrilysin).
La actividad Matrilysin se ensayo empleando un
tio-péptido
(Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)
como sustrato. En la hidrólisis de enzimas, el tiolato se libera
como un producto. El tiolato generado de esa manera reacciona con
DTNB (ditionitrobenceno), dando orígen a un color amarillo que
monitoreado a 405 nM. El ensayo se lleva a cabo a rt; la solución
reguladora del ensayo contiene Tricina 50 mM, pH 7.5, NaCl 0.2 M,
CaCl_{2} 10 mM, y Brij 0.05%, en una placa microtituiladora de
96-pozos media-área. La reacción se inicia por la
adición de una mezcla de 200 TM DTNB y 100 TM tiopéptido en solución
reguladora. Para determinar los valores de IC_{50} (la
concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad de la
enzima), MMP-7 se preincuba por 10 minutos con
diversas concentraciones de los compuestos de la invención, y la
hidrólisis iniciada por la adición de la mezcla de reacción que
contiene tiopéptidos y DTNB. La rata de reacción se registró como el
incremento de la absorbencia en OD405 sobre 30 minutos empleando un
lector de placa SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La
concentración del inhibidor [In] a la cual el 50% de la actividad de
la enzima se inhibe, IC_{50}, se calcula empleando la siguiente
fórmula:
y =
y_{0}/(1+[In]/LC_{50})
donde y_{0} es la velocidad de
reacción en la ausencia del inhibidor. resolviendo esta ecuación
para el IC_{50} a la [In] cuando = y_{0}/2 produce
IC_{50}.
Empleando este ensayo, se determinó la IC_{50}
de varios compuestos de la invención. La IC_{50} de varios
compuestos preferidos de fórmula (I) en contra MMP-7
oscila desde más que 10 PM a más que 100 PM, mientras que la
IC_{50} de estos mismos compuestos en contra de PDF que contiene
zinc oscila desde aproximadamente 0.005 PM a aproximadamente 5 PM,
y en contra de PDF que contiene nickel, osciló desde aproximadamente
0.001 PM a aproximadamente 0.3 PM. Consecuentemente, los compuestos
de la invención tienen una selectividad superior para el PDF con
respecto a su actividad en contra MMP-7. La
selectividad similar de los compuestos para peptidil deformilasa
sobre MMP-1, MMP-2,
MMP-3, MMP-9,
MMP-13, MT-MMP-1, y
se observa el factor de necrosis tisular que convierte la enzima.
También se observa una selectividad similar sobre las
metaloproteinasas tales como enzima que convierte la
angiotensina.
Hembras CD1 de ratones noconsanguineos (Charles
River Laboratories) pesando cada una 18-22 g se
inytectaron por vía intraperitoneal con 0.5 ml de una suspensión
que contiene 5 x 10^{7} cfu de S. aureus (Smith strain) en
mucosa gástrica de cerdo al 7% (mucina). Los ratones se trataron, ya
sea por vía subcutánea (s.c.), Intravenosa (i.v.) u oral (p.o.); 1
hora y 5 horas después de la infección. Seis grupos de seis ratones
cada uno se les da diferentes niveles de dosificación que
representan diluciones a la mitad de cada compuesto para ser
probados (rango de 100-0.1 mg/kg). La vancomicina se
usa como el antibiótico control y se administra s.c. Los compuestos
de la invención se formulan en PBS y controles no tratados se
dosifican con el vehículo solo.
Las muertes en cada grupo se monitorearon
diariamente por 6 días y la mortalidad acumulativa se uso para
determinar la dosis protectora al 50% (PD_{50}), que se calcula
empleando el método de Reed y Muench. La PD_{50} (s.c.) en
ratones contra S. aureus para varios compuestos preferidos de
fórmula (I) oscila desde aproximadamente 0.1 mg/kg a más que 12
mg/Kg. La PD_{50} (p.o.) en ratones contra S. aureus para
estos mismos compuestos de fórmula (I) oscila desde 1 mg/ml a más
que 12 mg/kg.
Las farmacocinéticas de los compuestos PDF se
determiaron en hembras CD1 de ratones noconsanguineos (Charles
River Laboratories) pesando 20-25 g. Los compuestos
PDF se formularon en ciclodextrina al 20% (Aldrich) y se filtraron
a través de filtros para esterilización de 0.22 \mum. Ya sea un
compuesto solo o mezclas de 4-6 compuestos como un
cartucho se administraron vía i.v. y p.o. a 10 ml/kg. La dosis
oscila desde 3-15 mg/kg para cada compuesto. Las
muestras de suero se recolectaron a 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 y 7
horas después de la dosificación, vía punción cardiaca bajo
anestesia, Grupos de cuatro ratones se usaron para cada tiempo
indicado. Las muestras de suero se almacenan a -80°C hasta el
análisis.
La proteína del suero se precipita por la
adición de acetonitrilo. Las muestras de proteina después de la
precipitación se analizan por el método LC/MS/MS. Se obtiene una
curva de estándar para cada compuesto y se usa para la
determinación de la concentración del compuesto en el suero. Los
parámetros farmaconcinéticos incluyen T_{max} (tiempo de máxima
concentración), C_{max} (máxima concentración), t_{1/2}
(vida-media terminal), y AUC (área bajo la curva),
son calculados de acuerdo con métodos estándar. La biodisponibilidad
oral se calcula como la proporción de AUC de la administración vía
p.o. vs. el AUC administrado vía i.v.. Los compuestos preferidos de
fórmula (I) exhiben una biodisponibilidad oral mayor que el 70%.
Los compuestos de la presente invención son, por
consiguiente, útiles para el tratamiento y/o prevención de
desórdenes infecciosos causados por una variedad de organismos
procariotas o bacterias, Ejemplos incluyen, pero no limitan a,
bacterias Gram positiva y Gram negativa aerobias y bacterias
anaerobias, incluyendo Staphilococci, por ejemplo, S.
aureus y S. epidermidis; Enterococci, por ejemplo,
E. faecalis y E. faecium; Streptococci, por
ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo,
H.influenza; Moraxella, por ejemplo, M.
catarrhalis; Bacteroides, por ejemplo, Bacteroides
fragilis, Clostridium, por ejemplo, Clostridium
difficile, Niesseria, por ejemplo, N. meningitidis
y N. gonorrhoae, Legionella, y Escherichia, por
ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen
Mycobacteria, por ejemplo, M. tuberculosis;
microorganismos intercelulares, por ejemplo, Chlamydia y
Rickettsiae; y Mycoplasma, por ejemplo, M.
pneumoniae; y Pseudomonas, por ejemplo, P.
aeruginosa; Helicobacter pilori; y parásitos, por
ejemplo, Plasmodium falciparum.
Como se utiliza en esta, "desorden
infeccioso" es cualquier desorden caracterizado por la presencia
de una infección microbiana, tal como la presencia de bacterias.
Tales desórdenes infecciosos incluyen, por Ejemplo, infecciones del
sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones
del oído medio, tal como otitis media aguda, infecciones de los
senos nasales craneales, infecciones de ojos, infección de la
cavidad oral, tales como infecciones de dientes, encias y mucosas,
infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del
tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias,
infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas,
septicemia, infecciones de huesos y articualciones, infecciones de
la estructutra de la piel y piel, endocarditis bacteriana, pupas,
profilaxis antibacterial de cirugía, profilaxis antibacterial en
pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben
quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de transplantes de
órganos y enfermedades crónicas causadas por organismos infecciosos
por ejemplo, arteriosclerosis.
Los compuestos pueden ser usados para tratar a
un sujeto para tratar, prevenir, y/o reducir la severidad de una
infección, Sujetos incluyen animales, plantas, productos de sangre,
cultivos y superficies tales como aquellas de equipos de
investigación o médicos, tales como cristales, agujas, equipo
quirúrgico, y tuberias y objetos previstos para implantes
temporales o permanentes dentro del organismo. Animales preferidos
incluyen mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, gatos, perros,
vacas, ovejas, cerdos, caballos, puercos, primates, tales como
monos de la India, chimpancés, gorilas, y más preferiblemente
humanos. El tratamiento a un sujeto incluye, pero no limita a, la
prevención, reducción, y/o la eliminación de síntomas clínicos
causados por una infección de un sujeto por un microorganismo; la
prevención, la reducción, y/o la eliminación de una infección de un
sujeto por un microorganismo; o la prevención, reducción, y/o
eliminación de la contaminación de un sujeto por un microorganismo.
El microorganismo involucrado preferiblemente es un procariota, más
preferiblemente una bacteria.
Para los usos anteriores la dosificación
requerida por supuesto variará dependiendo del modo de
administración, la condición particular para ser tratada y el
efecto deseado. La composición puede contener, por Ejemplo, desde
aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 99% en peso, por
ejemplo, desde aproximadamente 10-60% en peso, del
material activo, dependiendo del método de administración. Donde las
composiciones comprenden dosificación por unidad, cada unidad
contendrá, por Ejemplo, desde aproximadamente 1-1000
mg, por ejemplo, 1-500 mg, del ingrediente activo.
La dosificación empleada para el tratamiento de humanos adultos
oscilará, por Ejemplo, desde aproximadamente 1-3000
mg por día, por ejemplo 1500 mg por día dependiendo de la ruta y
frecuencia de administración. Tal como una dosificación corresponde
a aproximadamente 0.015-50 mg/kg por día.
Apropiadamente la dosificación es, por Ejemplo, desde
aproximadamente 5-20 mg/kg por día. Apropiadamente
la forma de dosificación por unidad para administración oral
comprende ca. 0.25-1500 mg del ingrediente
activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable
" significa un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente seguro,
no-tóxico y ni biologicamente ni de otra manera
indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso
veterinario también como para uso farmacéutico humano. Un
"excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la
especificación y en las reivindicaciones incluye uno y más que el
mismo de tales excipientes.
Los compuestos pueden ser administrados por
cualquier ruta convencional, por ejemplo, localmente o
sistematicamente por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral,
subdérmicamente, o por inhalación y puede ser usada para el
tratamiento de infección bacteriana en un sujeto tal como animales,
preferiblemente, mamíferos, más preferiblemente, humanos.
Los compuestos de la invención pueden ser
formulados para administración en cualquier vía conveniente para
usar en humanos o medicamentos veterinarios, por analogía con otros
antibióticos. Tales métodos son conocidos en el oficio (ver, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack
Publishing Co.) y no se describen en detalle en ésta.
Las composiciones pueden ser en cualquier forma
conocida en el oficio, incluyendo pero no limitado a tabletas,
cápsulas, galletas, de fusión rápida (sin galleta), polvos,
gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, tales como
soluciones orales o paranterales estériles o suspensiones. Los
compuestos también pueden ser administrados en formulaciones
liposomales, micelares o microemulsiones. Los compuestos también
pueden ser administrados como promedicamentos, donde el
promedicamento administrado padece biotransformación en el mamífero
tratado a una forma que es biologicamente activa.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención pueden ser presentadas como, por ejemplo, ungüentos,
cremas o lociones, soluciones, pomadas, emulsiones, emplastos,
ungüento para ojos o gotas para oídos, apósito impregnado, parches
trasdérmicos, sprays y aerosoles, y pueden contener aditivos
convencionales apropiados tales como preservativos, solventes para
ayudar a la penetración de la droga y emolientes en ungüentos y
cremas.
Las formulaciones también pueden contener
excipientes convencionales compatibles, tales como cremas o bases
de ungüentos y etanol o alcohol oleico para lociones. tales
excipientes pueden estar presentes, por Ejemplo, desde
aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% de la formulación. Por
Ejemplo, pueden formar hasta aproximadamente 80% de la
formulación.
Tabletas y cápsulas para administración oral
pueden estar en forma de presentación de dosis por unidad, y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, por
Ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, or
polivinilpirolidona; rellenos, por Ejemplo, lactosa, azúcar, almidón
de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para
tableteria, por Ejemplo, estearato de magnesio, talco, glicol de
polietileno o silica; desintegrantes, por Ejemplo, almidón de papa;
o agentes de hidratación aceptables. tales como sodio lauril
sulfato. Las tabletas pueden ser cubiertas de acuerdo con métodos
notoriamente conocidos en la práctica farmacéutica.
Preparaciones líquidas orales pueden ser en la
forma de, por Ejemplo, suspensiones aceitosas o acuosas, soluciones,
emulsiones, jarabes, o pueden ser presentadas como un producto seco
para reconstitución con agua u otro adecuado vehículo antes de
usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales, tales como agentes de suspensión, por Ejemplo,
sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil
celulosa, carboximetil celulosa, gel estearato de aluminio grasa
comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por Ejemplo,
lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos
no-acuosos (que pueden incluir aceites comestibles),
por Ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos tales como
glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; preservativos, por
Ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido
sórbico, y, si se desea, saborizantes o agentes de coloración.
Para administración parenteral, formas de
fluidos de dosificación por unidad se preparan utilizando el
compuesto y un vehículo estéril, siendo el agua el preferido. El
compuesto, que depende del vehículo y la concentración usada, puede
ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo u otro adecuado
solvente, En soluciones de preparación, el compuesto puede estar
disuelto en agua para inyección y filtrada y esterilizada antes del
llenado dentro de un frasco o ampolla apropiados y el sellado.
Ventajosamente, agentes tales como un preservativo anestésico local
y agentes de solución reguladora pueden ser disueltos en el
vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede ser
congelada después del llenado dentro del frasco y el agua se retira
bajo vacío. Luego el polvo liofilizado seco se sella en el frasco y
puede ser suministrado, un frasco acompañante de agua para
inyección, para reconstituir el líquido previo al uso. Suspensiones
parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto
que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto
y la esterilización no puede ser realizada por filtración. El
compuesto puede ser esterilizado por exposición a óxido de etileno
antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente
tensoactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar
una distribución uniforme del
compuesto.
compuesto.
\newpage
Los compuestos de la invención, por ejemplo, Los
compuestos de fórmula (I), pueden ser administrados en forma libre
o en forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo, como se
indica arriba. Tales sales pueden ser preparadas de manera
convencional y exhibir el mismo orden de actividad como los
compuestos libres.
En conformidad con lo precedente, la presente
invención adicionalmente proporciona:
1.1 El uso de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de
un desorden infeccioso en un sujeto, tal como un humano u otro
sujeto animal, que comprende la administración al sujeto de una
cantidad efectiva de un compuesto de la invención, de fórmula (I),
una sal de este farmacéuticamente aceptable.
1.2 El uso de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para la inhibición de peptidil
deformilasa en un sujeto que comprende la administración al sujeto
de una cantidad efectiva de inhibición del peptidil deformilasa de
un compuesto de la invención de fórmula (I), una sal de estos
farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la invención, de fórmula (I),
en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable
para emplear como un fármaco, por ejemplo, en cualquier método como
se indica por 1.1 o 1.2 arriba.
3. Una composición farmacéutica, por ejemplo,
para emplear en cualquiera de los métodos como en 1.1 o 1.2 arriba
que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula
(I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
por ejemplo, en asociación con un diluente o excipiente para estos
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la invención, de fórmula (I),
una sal farmacéuticamente aceptable, para emplear como un fármaco o
en la preparación de una composición farmacéutica para usar en
cualquier método como se indica en 1.1 o 1.2 arriba.
"Trato" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) prevención de la enfermedad, i.e. causa que
los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
sujeto, por ejemplo, un mamífero, que puede ser expuesto o
predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o muestra
los síntomas de la enfermedad,
(2) inhibición de la enfermedad, i.e. deteniendo
o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas
clínicos, o
(3) alivio de la enfermedad, i.e. que causa la
regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Una "cantidad efectiva de inhibición de la
peptidil deformilasa" significa la cantidad de un compuesto, una
sal de este farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de
estos, que cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de
un desorden infeccioso sensible a la inhibición del peptidil
deformilasa o para la inhibición del peptidil deformilasa, es
suficiente para inhibir la peptidil deformilasa. La "cantidad
efectiva de inhibición de la peptidil deformilasa" variará
dependiendo del compuesto, la sal de este o el promedicamento de
este, empleado, el mecanismo que se inhibe en el sujeto, la edad, el
peso, el sexo la condición médica, especies, desorden y su
severidad, del sujeto para ser tratado, y la ruta de administración,
pero no obstante puede ser fácilmente determinada por un experto en
el oficio.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, de
fórmula (I), una sal de estos farmacéuticamente aceptable o un
promedicamento de estos, puede ser administrado solo o en
combinación con otro agente terapéutico. Ejemplos de tales agentes
terapéuticos incluyen, pero no limitan a, otros agentes
antibacterianos tales como \beta-lactamas por
ejemplo, penicilinas; cefalosporinas; carbapenemas; ketólidos;
quinolones por ejemplo, flúoroquinolones; macrolidos por ejemplo,
claritromicina, azitromicina o vancomicina; rifamicinas;
monobactamas; isoniazid; licosamidas; mupirocina; sulfonamidas;
fenicols; fosfomicina; glicopéptidos; tetraciclinas;
streptogramineas; cloramfenicol; y oxazolidinona, agentes
anti-inflamatorios, por ejemplo, corticosteroides o
NSAID, analgésicos, por ejemplo, analgésicos narcóticos o
no-opiáceos.
En conformidad con el precedente, la presente
invención proporciona en todavía un aspecto adicional:
5. Un método como se define arriba que comprende
la co-administración, por ejemplo, concomitantemente
o en secuencia, de una cantidad efectiva terapéuticamente de un
compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula (I), una sal de
este farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de este, y un
segundo agente terapéutico.
6. Una combinación terpéutica, por ejemplo, un
kit, que comprende a) un compuesto de la invención, por ejemplo, de
fórmula (I), una sal de este farmacéuticamente aceptable o un
promedicamento de este, y b) al menos un segundo agente terapéutico.
Componente a) y componente b) pueden ser usados concomitantemente o
en secuencia. El kit puede comprender instrucciones para su
administración.
Los siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de fórmula (I).
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y comprimidos en tabletas de marca sencilla:
Cantidad de Ingrediente | Tableta (mg) |
Compuesto de esta invención | 400 |
Almidón de maíz | 50 |
Croscaramelosa de sodio | 25 |
Lactosa | 120 |
Estearato de magnesio | 5 |
Los siguientes ingredientes se mezclan
íntimamente y se cargan dentro de una cápsula de gelatina de
corazadura:
Cantidad de Ingrediente | Cápsula (mg) |
Compuesto de esta invención | 200 |
Lactosa, aspersión-seca | 148 |
Estearato de magnesio | 2 |
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una suspensión para administración oral:
Ingrediente | Cantidad |
Compuesto de esta invención | 1.0 g |
Ácido fumárico | 0.5 g |
Cloruro de sodio | 2.0 g |
Metil parabeno | 0.15 g |
Propil parabeno | 0.05 g |
Azucar granulado | 25.0 g |
Sorbitol (solución al 70%) | 13.00 g |
Veegum K (Vyerbilt Co.) | 1.0 g |
Saborizante | 0.035 ml |
Colorante | 0.5 mg |
Agua Destilada | q.s. a 100 ml |
Los siguientes ingredientes se mezclan para
formar una Formulación inyectable:
Ingrediente | Cantidad |
Compuesto de esta invención | 0.2-20 mg |
Solución reguladora de acetato de sodio, 0.4 M | 20 ml |
HCl (1 N) o NaOH (1 N) | q.s. a adecuado pH |
agua (distilada, estéril) | q.s. to 20 ml |
Un supositorio del peso total 2.5 g se prepara
por la mezcla del compuesto de la invención con Witepsol®
H-5 (triglierido de ácidos grasos de vegetales
saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y tiene
la siguiente composición:
Compuesto de la invención | 500 mg |
Witepsol® H-15 | 2000 mg |
La presente invención no se limita al uso
clínico de los compuestos de la invención, i.e, en el tratamiento de
infección en un sujeto. Los compuestos de la invención son útiles
para inhibir la bacteria dondequiera que se desee inhibir la
bacteria por el contacto de la bacteria con uno o más compuestos de
la invención. Por causa de su habilidad para inhibir las bacterias,
los compuestos de la invención son particularmente útiles para
prevenir la contaminación de cultivos celulares. Como se usa en este
contexto, el término "inhibir" significa la supresión,
control, balance, o muerte de la bacteria. Las células eucariotas,
en particular células de animal, a menudo son cultivadas por varias
razones tales como por su habilidad para producir sustancias tales
como proteínas. Ejemplos de tales células incluyen células de ovario
de hamster Chino (células CHO), células de riñón de mono verde
Africano, hibridomas construidos por la fusión de una célula madre
(mieloma, etc.) con una célula normal que produce una sustancia útil
(linfocito, etc.), y similares. Típicamente, los compuestos de la
invención se incorporan dentro del medio del cultivo celular a una
cantidad que inhibe la bacteria, por ejemplo, una concentración de
aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 10 microgramo/ml,
preferiblemente aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1
microgramo/ml, y más preferiblemente aproximadamente 0.001 a
aproximadamente 0.1 microgramo/ml. Cualquier medio de cultivo
celular convencional conocido en el oficio puede ser usado.
En conformidad con el precedente, la presente
invención proporciona en todavía un aspecto adicional:
7. Un método para prevenir la contaminación
bacteriana de un medio de cultivo celular que comprende la
incorporación dentro de dicho medio de cultivo celular de una
cantidad de un compuesto de la invención que inhibe las bacterias,
por ejemplo, de fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente
aceptable.
8. un medio de cultivo celular que comprende una
cantidad de un compuesto de la invención que inhibe las bacterias,
por ejemplo, de fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente
aceptable.
La precedente invención ha sido descrita en
algunos detalles con el objetivo de ilustración y Ejemplo. Será
obvio para alguien de habilidad en el oficio que se pueden practicar
cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas. Todas las patentes, patentes de aplicaciones y publicaciones
citadas en ésta aplicación son incorporadas en ésta por referencia
en su integridad.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en donde X es -CH_{2}-, -S-,
-CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-. -CH(SR)- o
un -CH(F)-; en donde R es un alquilo
C_{1-7};
R_{1} es un aril o heteroaril;
cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
independientemente es un hidrógeno o alquilo
C_{1-7}, o (R_{2} o R_{3}) y (R_{4} o
R_{5}) colectivamente forman un cicloalquilo
C_{4-7}; y
n es 0 a 3 a condición de que cuando n es 0, X
es -CH_{2}-;
o una de sus sales,
en donde aril se refiere a un grupo carboxílico
aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o
anillos condensados multiples, y
en donde heteroaril se refiere a un heterociclo
aromático monociclo de 4- a 7- miembros o un biciclo que se compone
de un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros, y un
anillo bencénico fusionado, y en donde dicho heteroaril tiene al
menos un heteroátomo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -CH_{2}; R_{1} es heteroaril; R_{2}, R_{3}
y R_{4} son hidrógeno; R_{5} es n-butil y n es
1; o una de sus sales.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde el heteroaril es un residuo de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno.
alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, acil siendo
-(O)CR donde R es un alquilo C_{1-7},
aciloxi siendo -OC(O)R donde R es un alquilo
C_{1-7}, SCN, halógeno, ciano, nitro,
tio-alcoxi C_{1-7}, fenil, hetero
alquilo C_{1-7} aril, alquilo
C_{1-7} sulfonil, o formil; o una de sus
sales.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 or 2, en donde el heteroaril es un residuo de fórmula (III)
en donde cada uno de R_{6},
R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido, fenil, halógeno, hidroxi o alcoxi
C_{1-7}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en donde R_{1} es un heteroaril de
fórmula (II.1)
en donde R_{6}, R_{8} y R_{9}
son hidrógeno y R_{7} es un etil o
metoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, o 4, en donde R_{1} es un heteroaril de
fórmula (III.1)
en donde R_{6}, R_{7} y R_{9}
son hidrógeno y R_{8} es flúor o
trifluorometil.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{1} es de fórmula (IV)
en donde cada uno de R_{10} y
R_{11} independientemente es un hidrógeno o un
halógeno.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 proceso
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V)
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{5} son como como se definieron en la reivindicación 1 y Y es
un grupo protector hidroxi, o un derivado funcional del mismo, con
un compuesto de fórmula
(VI)
en donde R_{1}, X y n son como se
definieron en la reivindicación 1, y X' e NH o O, y donde se
requiere, la transformación de los compuestos resultantes obtenidos
en su forma libre dentro de las formas de sal o
viceversa.
\newpage
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluente o
excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
para utilizar como un producto farmacéutico.
11. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento
para el tratamiento y/o la prevención de un desorden infeccioso en
un sujeto.
12. Un medio de cultivo celular que comprende
una cantidad que inhibe las bacterias de un compuesto de fórmula I,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29841901P | 2001-06-15 | 2001-06-15 | |
US298419P | 2001-06-15 | ||
US36031302P | 2002-02-27 | 2002-02-27 | |
US360313P | 2002-02-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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