ES2262824T3

ES2262824T3 - Compuestos de n-formil hidroxilamina como inhibidores de pdf.

Info

Publication number: ES2262824T3
Application number: ES02754681T
Authority: ES
Inventors: Dinesh V. Patel; Zhengyu Yuan; Rakesh K. Jain; Salvador Garcia Alvarez; Jeffrey Jacobs
Original assignee: Vicuron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Vicuron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2022-06-14
Also published as: NO20035571D0; NO20035571L; MY138619A; US20030045479A1; KR20060014083A; IL158770A0; PL364476A1; NZ529489A; US7148242B2; DK1401828T3; AR036053A1; RU2003137565A; AU2002321062B2; EP1401828B1; ZA200308379B; EP1401828A1; HUP0400208A3; ATE323081T1; SK15242003A3; PE20030100A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, - CH(SH)-. -CH(SR)- o un -CH(F)-; en donde R es un alquilo C1-7; R1 es un aril o heteroaril; cada uno de R2, R3, R4 y R5 independientemente es un hidrógeno o alquilo C1-7, o (R2 o R3) y (R4 o R5) colectivamente forman un cicloalquilo C4-7; y n es 0 a 3 a condición de que cuando n es 0, X es - CH2-; o una de sus sales, en donde aril se refiere a un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o anillos condensados multiples, y en donde heteroaril se refiere a un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros o un biciclo que se compone de un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros, y un anillo bencénico fusionado, y en donde dicho heteroaril tiene al menos un heteroátomo.

Description

Compuestos de N-formil hidroxilamina como inhibidores de PDF.

Esta invención se orienta a compuestos novedosos de N-formil hidroxilamina, para el empleo de estos medicamentos en varias aplicaciones medicinales, que incluyen el tratamiento de desórdenes por sensibilidad al tratamiento con inhibidores de peptidil deformilasa, tal como el tratamiento de infecciones bacterianas, y para composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

El tratamiento de infecciones microbianas en organismos huésped requiere unos medios efectivos para matar los microbios mientras hacen el menor daño posible al huésped. Por consiguiente, los agentes que apuntan a una característica única para un microorganismo que causa una patología son deseables para el tratamiento. La penicilina es un ejemplo sumamente notable de tal agente. La penicilina actúa mediante la inhibición de la biosíntesis de las membranas celulares de la bacterias. Como la células de mamíferos no requieren de membranas celulares para sobrevivir, la administración de penicilina a un humano con infección bacterina puede matar las bacterias sin matar las células humanas.

Sin embargo el uso de antibióticos y antimicrobianos también resulta en el incremento de resistencia a estos agentes. Como las baterias llegan a ser resistentes a agentes antimicrobianos más viejos, usados más ampliamente, se deben desarrollar nuevos antimicrobianos para proporcionar tratamientos efectivos para animales humanos y no-humanos que padecen de infección microbiana.

El péptido deformilasa es una metalopeptidasa basada en organismos procariotas tales como bacterias. La síntesis de proteínas en organismos procariotas inicia con N-formil metionina (fMet). Después de la iniciación de síntesis de proteínas, el grupo formil se retira por la enzima péptido deformilasa (PDF); esta actividad es esencial para la maduración de proteínas. Se ha demostrado que la PDF se requiere para el crecimiento bacteriano (Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994); Mazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-23 (1994)). Puesto que la síntesis de proteínas en organismos euocariotas no depende del fMet para la iniciación, agentes que inhibirán la PDF son atractivos candidatos para el desarrollo de medicamentos antimicrobianos y antibacterianos nuevos. Los organismos procariotas, que incluyen procariotas que causan enfermedades, se describieron en Balows A, Truper HG, Dworkin M, Harder W y Schleifer K-H (eds.), "The procariotes", 2nd ed., New York: Springer-Verlag (1992); y Holt JG (editor-in-chief), "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology", Vols. 1-4, Baltimore: Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989).

La PDF es parte de la superfamilia de metaloproteinasas. Mientras PDF claramente comparte muchas de las características que caracterizan las metaloproteinasas, ésta difiere de los otros miembros de la superfamilia en varias consideraciones importantes. Primero, el ión metálico en la enzima activa aparece ser el Fe (II), o posiblemente otro metal catíonico divalente, en lugar del ión de cinc encontrado más comúnmete (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, pp. 12418-12419 (1997)). Segundo, el ión divalente aparece para jugar un papel importante, no únicamente en la catálisis, sino también en la integridad estructural de la proteína. Tercero, el tercer ligando del ión divalente es una cisteina, más bien una histidina o un glutamato, como en las otras metaloproteinasas y no está localizado en el lado C-terminal del motivo de HEXXH pero muy alejado junto con la secuencia de amino ácido y el N-terminal para el motivo. Finalmente, la estructura de la solución muestra diferencias significativas en la estructura secundaria y terciaria de la PDF comparada con las otras metaloproteinasas prototípicas (see Meinnel et al., J. Mol. Biol., Vol. 262, pp. 375-386 (1996)). La PDF del E. coli, del Bacillus stearothermophilus, y del Thermus thermophilus han sido caracterizadas (ver Meinnel et al., J. Mol. Biol., Vol. 267, pp. 749-761 (1997)). La enzima estudiada por Meinnel et al. contenida en un ión de cinc como el ión divalente y las características estructurales condensadas anteriormente fueron obtenidas de las proteínas que contienen cinc. La estructura de la proteína también ha sido determinada por RMN (see O'Connell et al., J. Biomol. RMN, Vol. 13, No. 4, pp. 311-324 (1999)).

Las metaloproteinasas son críticas para muchos aspectos de metabolismo normal. La clase conocida como matriz de metaloproteinasas (MMPs) se involucran en el tejido moldeado, tal como la degradación de la matriz extracelular. Estas enzimas son consideradas para jugar un rol en eventos biológicos normales o benéficos tales como la formación del cuerpo lúteo durante el embarazo (ver Liu et al., Endocrinology, Vol. 140, No. 11, pp. 5330-5338 (1999)), cicratización de heridas (Yamagiwa et al., Bone, Vol. 25, No. 2, pp. 197-203 (1999)), y la osificación en la salud de los niños (Bord et al., Bone, Vol. 23, No. 1, pp. 7-12 (1998)). desórdenes que involucran a las metaloproteinasas han sido implicados en muchas enfermedades tales como el cáncer, artritis, y enfermedades autoinmunes.

A causa de la importancia de las MMPs en los procesos fisiológicos normales, sería preferible desarrollar agentes que inhiben la PDF, una metaloproteinasa presente únicamente en procariotas, mientras que evita la inhibición significativa de la MMPs. Alternativamente, los inibhidores de PDF que también pueden inhibir MMPs pueden ser de utilidad donde los beneficios terapéuticos de la inhibición de la PDF tienen más peso que el riesgo de efectos secundarios de la inhibición de MMP.

Una amplia variedad de compuestos ha sido desarrollada como candidatos de inhibidores de MMPs y otras metaloproteinasas, y también se ha orientado mucho esfuerzo a métodos sintéticos para estos compuestos y los compuestos relacionados (ver Izquierdo-Martin et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 114, pp. 325-331 (1992); Cushman et al., Chapter 5, "Specific inhibidors of Zinc Metallopeptidases", Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981); Mohler et al., Nature. Vol. 370, pp. 218-220 (1994); Gearing et al., Nature, Vol. 370, pp- 555-557 (1994); McGeehan et al., Nature, Vol. 370, pp. 558-561 (1994); Patentes U.S. Nos. 4,052,511, 4,303,662, 4,311,705, 4,321,383, 4,599,361, 4,804,676, 5,128,346, 5,256,657, 5,268,384, 5,447,929, 5,453,423, 5,552,419, 5,614,625, 5,643,908. 5,712,300, y 5,869,518; Publicaciones de Patente Europea EP 236872. EP 274453, EP 334244, EP 423943, EP 489577, EP 489579. EP 497192. EP 574758; y Publicaciones de solicitudes de Patente Internacional PCT Nos. WO 90/05716,
WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097. WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731. WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707, WO 97/49674. WO 98/55449, y WO 99/02510).

La investigación de inhibidores de PDF es mucho menos extensa, que aquella para los inhibidores de MMPs. Los derivados de N-formil hidroxilamina se describen en International Patent Application WO 99/39704. Los inhibidores péptido aldehido de PDFs se describen en Dury et al., Arch. Biochem. Biophys.. Vol. 367, No. 2, pp. 297-302 (1999). El inhibidor de PDF (S)-2-O-(Hfosfonoxi)-L-caproil-L-leucil-p-nitroanilida se describe en Hao et al., Biochemistry, Vol. 38, pp. 4712-4719 (1999), y los inhibidores peptidil H-fosfonato de PDF se plantean en Hu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 8, pp. 2479-2482 (1998). Los péptidos formilados y seudopéptidos se describen en Meinnel et al., Biochemistry, Vol. 38, No. 14, pp. 4288-4295 (1999) como inhibidores de PDF.

En vista de la importancia de la identificación de antibióticos para tratar bacterias resistentes para la existencia de antibióticos, es deseable el desarrollo de novedosos inhibidores de PDF para la evaluación y el empleo como agentes antibacterianos y antimicrobianos. La presente invención satisface esta necesidad.

En particular, la presente invención proporciona un N-[1-oxo-2-alquilo-3-(N-hidroxiformamido)-propil]-(carboni-
lamino-aril o -heteroaril)-azacido 4-7 alcano o tiazacido 4-7 alcano o imidazaciclo 4-7 alcano (refiriendose en ésta colectivamente como "compuestos de la invención"), o una sal del mismo que se caracteriza por la fórmula (I).

En una modalidad, R_{1} es un heteroaril de fórmula (II)

1

en donde cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, acil siendo un -(O)CR donde R es un alquilo C_{1-7}, aciloxi siendo un -OC(O)R donde R es un alquilo C_{1-7}, SCN, halógeno, ciano, nitro, tio-alcoxi C_{1-7}, fenil, hetero alquil C_{1-7} aril, alquilsulfonil C_{1-7}, o formil;

En otra modalidad R_{1} es preferiblemente un heteroaril de fórmula (II-1)

2

en donde R_{8}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se definen como arriba para la fórmula (II);

por ejemplo, en donde

Un compuesto de fórmula (I)

3

en donde X es un -CH_{2}-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-o un -CH(F)-; en donde R es un alquilo C_{1-7};

R_{1} es un aril o un heteroaril;

cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} independientemente es un hidrógeno o un alquilo C_{1-7}, o un (R_{2} o R_{3}) y (R_{4} o R_{5}) colectivamente forman un

cicloalquilo C_{4-7}; y

n es 0 a 3, a condición de que cuando n es 0, X es -CH2-;

o una sus sales,

en donde aril se refiere a un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o anillos condensados multiples, y

en donde heteroaril se refiera a un heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, o un biciclo que está compuesto de un heterociclo aromático mocíclico de 4- a 7- miembros, y un anillo fundido- sobre benceno, y en donde dicho heteroaril tiene al menos un heteroátomo.

a.) R_{6} es un nitro, alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7} sustituido, fenil, hidroxi, formil, hetero alquilaril C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -(O)CR

en donde R = alquilo C_{1-7} -OC(O)R en donde R = alquilo C_{1-7} especialmente alquilo C_{1-7}; hidroxil; o un alcoxi C_{1-7}: y R_{7}, R_{8}, y R_{9} es hidrógeno; o

b.) R_{6}, R_{8} y R_{9} es hidrógeno, y R_{7} es un alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7} sustituido, fenil, halógeno, alcoxi C_{1-7} o un ciano, especialmente un alquilo C_{1-7}; especialmente un alquilo C_{1-7} sustituido tal como -CF_{3}; o especialmente alcoxi C_{1-7}; o

c.) R_{6}, R_{7}, R_{8} son hidrógeno y R_{8} es un alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7} sustituido, halógeno, nitro, ciano, tio alcoxi C_{1-7}, -OC(O) en donde R es un fenil, alquilsulfonil o un carboxi alquilo C_{1-7}, especialmente un alquilo C_{1-7}; un alquilo C_{1-7} sustituido, especialmente un -CF_{3}; un halógeno; o un carboxi alquilo C_{1-7}; o

d.) R_{6}, R_{7}, R_{8} son hidrógeno y R_{9} es un alquilo, un halógeno o un hidroxi: o

e.) R_{7} y R_{8} es hidrógeno, y cada uno de R_{6} y R_{8} independientemente es un halógeno, alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7}sustituido, un fenil o un ciano; o

f.) cada uno de R_{7} y R_{8} es un alquilo C_{1-7} o un alquilo C_{1-7} sustituido y R_{6} y R_{8} es hidrógeno; o

g.) R_{6} y R_{8} son hidrógeno, R_{7} es un alquilo C_{1-7} o un alquilo C_{1-7} sustituido y R_{8} es nitro; o

h.) R_{8} y R_{9} son hidrógeno, R_{6} es un ciano, y R_{7} es un alcoxi C_{1-7}; o

i.) R_{7} y R_{8} son hidrógeno y R_{6} es un C_{1-7} alquilo, alquilo C_{1-7} sustituido, alcoxi C_{1-7} o un SCN y R_{9} es un alquilo C_{1-7} o un alquilo C_{1-7} sustituido; o

j.) R_{6} y R_{7} son hidrógeno, R_{8} es un nitro o un halógeno y R_{9} es un alquilo C_{1-7} o un alquilo sustituido C_{1-7}; o

k.) R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno; o

l.) R_{6} y R_{7} juntos con átomos de carbono los cuales unidos forman un grupo fenil, preferiblemente sustituido con un hidroxi, y R_{8} y R_{9} es hidrógeno; o

m.) R_{6} y R_{7} es hidrógeno y R_{8} y R_{9} juntos con átomos de carbono los cuales unidos forman un grupo fenil; o

n.) n es 0; o

o.) n es 0, y cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno, un alquilo C_{1-7} o un halógeno y más particularmente R_{6},

R_{7}, R_{8} y R_{9} es hidrógeno; o

p.) n es 0, y R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un alquilo C_{1-7}; o

q.) n es 0, y R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es un alquilo C_{1-7} o un halógeno.

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En otra modalidad R_{1} es de fórmula (II.2)

4

en donde R_{8}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definieron arriba para la fórmula (II); en particular, R_{7} y R_{8} juntos con los átomos de carbono los cuales unidos forman un grupo fenil y R_{6} y R_{9} son hidrógeno.

Aún en otra modalidad, el R_{1} es de fórmula (III)

5

en donde cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno, un alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7} sustituido, fenil, halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7},

por ejemplo, en donde

a.) R_{6} y R_{8} son hidrógeno, R_{9} es un hidrógeno o un alquilo C_{1-7} y R_{7} es un alquilo C_{1-7}, un alquilo C_{1-7} sustituido o fenil:

b.) R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es un halógeno, alquilo o un alquilo C_{1-7} sustituido

c.) R_{7}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{6} es un hidroxi.

En una modalidad útil particularmente el heteroaril es de la fórmula (III.1)

6

en donde R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definen arriba para la fórmula (III).

En otra modalidad, R_{1} es un fenil no sustituido o el fenil es sustituido con un alcoxi C_{1-7}, por ejemplo, metoxi,

o ariloxi, por ejemplo, fenoxi.

En otra modalidad, el R_{1} es de fórmula (IV)

7

en donde cada uno de R_{10} y R_{11} independientemente es un hidrógeno o un halógeno. En particular, R_{10} y R_{11} son ambos ya sea un hidrógeno o ambos un halógeno.

A menos que esté indicado de otra manera, los siguientes términos empleados en la especificación tienen el siguiente significado.

El término "cicloalcano" o "cicloalquil" contiene de 3- a 7- átomos de carbono en el anillo, y es, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil.

El término "azaciclo alcano _{4-7}" contiene 1-heteroátomo en el anillo, el cual es un nitrógeno. Este contiene desde 4 a 7, y especialmente de 4- o 5- átomos en el anillo incluyendo el heteroátomo.

El término "tiazaciclo alcano _{4-7}" contiene 2-heteroátomos en el anillo, nitrógeno y azufre. Este contiene desde 4 a 7, y especialmente 5- átomos en el anillo incluyendo los heteroátomos.

El término "imidazaciclo alcano _{4-7}" contiene 2-heteroátomos los cuales ambos son nitrógeno. Este contiene desde 4 a 7, y especialmente 5- átomos en el anillo incluyendo los heteroátomos.

El término "alquilo" se refiere a los grupos alifáticos saturados e insaturados tales como alquenilo o alquinilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido que incluyen grupos de cadena normal, cadena ramificada y cíclicos desde 1 a 7 átomos de carbono. Preferiblemente "alquilo" o "alk", en cualquier momento que esto ocurra, es un grupo alifático saturado o cicloalquilo, particularmente un alquil C_{1-4}. Ejemplos "alquilo" o "alk" incluyen, pero no limitan a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, neopentil, n-hexil o n-heptil, ciclopropil, y especialmente n-butil.

El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que es sustituido con uno o más sustituyentes preferiblemente 1 a 3 sustituyentes que incluyen, pero no limitan a, sustituyentes tales como halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, mercapto, carboxi, cicloalquil, aril, heteroaril, y similares. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no limitan a, -CF_{3},-CF_{2}-CF_{3}, hidroximetil, 1- o 2-hidroxietil, metoximetil, 1- o 2-etoxietil, carboximetil, 1- o 2-carboxietil, y similares.

El término "ari" or "Ar" se refiere a un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (incluyendo, pero no limitando a, grupos tales como el fenil) o anillos múltiples condensados (incluyendo, pero no limitando a, grupos tales como naftil o antril), y es especialmente fenil.

El término "heteroaril" o "HetAr" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 4- a 7- miembros, o un biciclo que está compuesto de un heterocíclico aromático monocíclico de 4- a 7- miembros, y un anillo bencénico fusionado. El heteroaril tiene al menos un heteroátomo, preferiblemente uno o más heteroátomos que incluyen, pero no limitan a, heteroátomos tales como N, O y S. dentro del anillo. Un grupo heteroaril preferido, es piridinil, pirimidinil o benzdioxolanil.

El aril o heteroaril puede ser no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, pero no limitan a, alquilo C_{1-7}, particularmente alquilo C_{1-4}, tal como, metil, hidroxi, alcoxi, acil, aciloxi, SCN, halógeno, ciano, nitro, tioalcoxi, fenil, heteroalquilaril, alquilsulfonil, y formil.

El término "carbonilamina" como se emplea en ésta se refiere a un grupo -NHC(O)- en donde la porción amino del grupo esta ligada al aril/heteroaril y la porción carbonil del grupo está ligada al azaciclo alcano_{4-7}, tiazaciclo alcano _{4-7}
o imidazaciclo alcano _{4-7}.

El término "heteroalquil" se refiere a un alquilo C_{1-7} saturado o insaturado como se define arriba, y especialmente un heteroalquil C_{1-4} que contiene uno o más heteroátomos, como parte de la cadena principal, ramificada, o cíclica en el grupo. Los heteroátomos independentemente pueden ser seleccionados del grupo que consiste de -NR- donde R es un hidrógeno o alquilo, -S-, -O-, y -P-; preferiblemente -NR- donde R es un hidrógeno o alquilo, y/o -O-. Los grupos heteroalquilo pueden estar unidos al resto de la molécula, ya sea a un heteroátomo (si la valencia esta disponible) o a un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no limitan a, grupos tales como -O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -S-CH_{2}CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-S-CH_{3}, y -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-.

El grupo heteroalquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres sustituyentes, que incluyen, pero no limitan a, alquilo, halógeno, alcoxi, hidroxil, mercapto, carboxi, y especialmente fenil. El heteroétomo(s) así como los átomos de carbono del grupo pueden ser sustituidos. El heteroátomo(s) también puede estar en forma oxidada.

El término "alcoxi" como se usa en esta se refiere a un alquilo C_{1-7} ligado a un átomo de oxígeno, preferiblenete alcoxi C_{1-4}. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no limita a, grupos tales como metoxi, etoxi, n-butoxi, ter-butoxi, y aliloxi.

El término "acil" como se usa en esta, se refiere al grupo -(O)CR donde R es un alquilo C_{1-7} tal como metil. Ejemplos de grupos acil incluyen, pero no limitan a, acetil, propanoil y butanoil.

El término "aciloxi" como se usa en esta se refiere al grupo -OC(O)R, en donde R es un hidrógeno, alquilo C_{1-7} tal como metil o etil, o fenil o alquilo sustituido como se define arriba.

El término "alcoxicarbonil" como se usa en esta se refiere al grupo -COOR, en donde R es un alquilo C_{1-7} tal como metil o etil.

El término "halógeno" o "halo" como se usa en esta se refiere a cloro, bromo, flúor, iodo, y es especialmente flúor.

El término "tioalcoxi" como se usa en esta se entiende por un grupo -SR donde R es un alquilo como se define arriba, por ejemplo, metitio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares,

El término "heteroalquilaril" como se usa en esta se entiende por un grupo heteroalquil, por ejemplo, -O-CH_{2}-sustituido con un grupo aril, especialmente fenil. El grupo fenil por si mismo también puede ser sustiutido con uno o más sustituyentes tales como halógeno, especialmente flúor y cloro, y alcoxi tal como metoxi.

El término "alquilsulfonil" como se usa en esta se entiende por un grupo -SO2R en donde R es un alquilo C_{1-7}, tal como metil sulfonil.

"Grupo protector" se refiere a un grupo químico que muestra las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionabilidad deseada en un buen producto para dar un sustrato protegido que es estable para las reacciones proyectadas para las cuales se desea la protección; 2) es selectivamente removible a partir del sustrato protegido para producir la deseada funcionabilidad; y 3) es removible con buen rendimiento por reactivos compatibles con otros grupo(s) funcional(s) presentes o generados en dichas reacciones proyectadas. Ejemplos de grupos protectores apropiados pueden encontrarse en Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991). Grupos protectores amino incluyen pero no limitan a, benciloxicarbonil (CBz), t-butil-oxicarbonil (Boc), t-butildimetilsilil (TBDMS), 9-fluorenilmetil-oxicarbonil (Fmoc), o grupos protectores fotolabiles tales como 6-nitroveratriloxi carbonil (Nvoc), nitropiperonil, pirenilmetoxicarbonil, nitrobencil, dimetil dimetoxibencil, 5-bromo-7-nitroindolinil, y similares. Grupos protectores hidroxi preferidos incluyen Fmoc, TBDMS, grupos protectores fotolabiles (tales como nitroveratril oximetil éter (Nvom)), Mom (metoxi metil éter), y Mem (metoxi etoxi metil éter). Particularmente grupos protectores preferidos incluyen NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonil) y NPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonil).

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) puedan existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en donde R_{2} y R_{3} son residuos diferentes o en donde R_{4} y R_{5} son residuos diferentes, es asimétrico y puede tener la configuración R- o S-. Debe ser entendido que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares se aplican en relación con los materiales iniciales que muestran átomos de carbono asimétricos según lo mencionado.

Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal fisiologica y farmacéuticamente aceptable que posee la actividad farmacológica deseable del compuesto precursor y no imparte efectos toxicológicos indeseados. Tales sales incluyen:

(1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, acido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzoico, ácido cinámico, ácido miélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido sulfúrico lauril, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en cualquier precursor es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión alcalinotérreo, ión aluminio; o coordinadas con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.

Un compuesto de la invención, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), pueden actuar como un pro-medicamento. "Promedicamento" significa cualquier compuesto que libera un medicamento precursor activo de acuerdo con la fómula (I) in vivo cuando tal promedicamento se administra a un sujeto mamífero. Promedicamentos de un compuesto de fórmula (I) son preparados por la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de una manera tal que las modificaciones pueden ser sometidas a ruptura in vivo para liberar el precursor. Profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfidril se une a cualquier grupo que puede ser desprendido in vivo para regenerar el grupo hidroxil libre, amino, o sulfidril, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, formato, y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetilamino-carbonil) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de fórmula (I), y similares.

En los compuestos de fórmula (I), Los siguientes significados son preferidos individualmente o en cualquier sub-combinación:

1. R_{1} es un heteroaril de fórmula (II.1) en donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es un metil o trifluorometil; o R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno y R_{9} es flúor; o R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil o metoxi; o R_{7}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{6} es hidroxi; o R_{7} y R_{8} son hidrógeno, R_{6} es un metoxi y R_{9} es un metil; o R_{1} es un heteroaril de fórmula (III.1) en donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es flúor o trifluorometil; o R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil; preferiblemente R_{1} es un heteroaril de fórmula (II.1) en donde R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil o un heteroaril de fórmula (III.1) en donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es flúor.

2. X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF_{2}- o -CH(F)-, preferiblemente X es -CH_{2}-;

3. R_{2}, R_{3}, R_{4} son hidrógeno;

4. R_{5} es un alquilo, preferiblemente un alquilo C_{1-7} tal como n-butil;

5. n es 1.

La presente invención también provee un proceso para la preparación de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) proceso que abarca la reacción de un compuesto de fórmula (V)

8

en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definieron arriba y Y es un grupo protector hidroxi, o un derivado funcional de estos, con un compuesto de fórmula (VI)

9

en donde R_{1}, X y n son como se definieroron arriba, y X' es NH o O, y donde requiere, la conversión de los compuestos resultantes obtenidos en forma libre dentro de las formas de sal o viceversa.

Derivados funcionales de compuestos de fórmula (V) incluyen por ejemplo, halogenoides, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido anhídrido o un éster activo.

Las reacciones de arriba puede ser realizadas de acuerdo con los métodos conocidos en el oficio o como se revela en los Ejemplos abajo. La reacción puede realizarse convenientemente en la presencia de una base y luego seguidas por hidrogenación, preferiblemente en la presencia de un catalizador de hidrogenación. Bases apropiadas incluyen por ejemplo, base de Hunig (i.e. diisopropiletilamina) y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio. El catalizador de hidrogenación, preferiblemente un catalizador de paladio, por ejemplo, paladio sobre carbono o paladio negro, luego pueden ser adicionados al producto resultante, por ejemplo, después de la concentración y agitación bajo una atmósfera de hidrógeno por ejemplo, por aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. El catalizador de paladio puede ser
adicionado preferiblemente desde aproximadamente 5 mol % a aproximadamente 10 mol % del producto concentrado.

Los compuestos de fórmula (V), usados como materiales iniciales, pueden ser preparados por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (VII)

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en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y Y son como se definieron arriba, por ejemplo, bajo condiciones básicas moderadas por ejemplo, como conocidos en el oficio. Típicamente esta reacción puede ser realizada por la disolución del compuesto de fórmula (VII) por ejemplo, en una mezcla de un solvente inerte, tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o CH_{2}Cl_{2}, y agua, y la adición de peróxido de hidrógeno y luego una solución acuosa de la base en agua para el enfriamiento de la mezcla. Ejemplos de bases incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y similares. La base puede ser empleada preferiblemente a desde aproximadamente 1.1 a aproximadamente 1.5 equivalentes para el compuesto de fórmula (VII).

Los compuestos de fórmula (VII) puede ser producidos por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y Y son como se definieron arriba, con ácido fórmico como se conoce en el oficio. La reacción puede ser realizada típicamente, por ejemplo, a 0°C, por la adición de una solución de anhídrido acético en ácido fórmico para una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en ácido fórmico.

11

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden ser preparados por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (IX) en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definieron arriba, con una soluición de ácido p-toluenosulfónico en un solvente orgánico inerte, y una solución de Na_{2}CO_{3}, por ejemplo, 1 M, como se conoce en el oficio.

Los compuestos de fórmula (IX) puede ser preparados por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (X) en donde R_{2}, R_{3} y R_{5} como se definieron arriba, con un compuesto hidroxi protegido de fórmula (XI) en donde Y es aril, alquilo, aralquil o silil, como se conoce en el oficio.

El compuesto de fórmula (X) puede ser producido por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con cloruro de pivaloilo, en donde R_{4} es como se definió arriba, según se conoce en el oficio.

En el grado que según la producción de materiales iniciales no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados de manera análoga por métodos conocidos en el oficio o según lo revelado en los ejemplos más adelante.

Las siguientes abreviaciones son empleadas:

DIEA = diisopropiletilamina

DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EtOAc = acetato de etilo

FC = cromatografía instantánea

HATU = O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato

MCPBA = ácido benzoico meta-cloroperoxi

PFP = pentafluorofenil

p-TSA = ácido p-toluenesulfónico

rt = temperatura ambiente

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Procedimiento General A

Síntesis de ácido 1-{2(R)-[(formilhidroxiamino)-metil]-alcanoil}-pirrolidina-2(S)-carboxílico amida (Esquema)

Paso 1

Ácido acrílico 2-n-butil (A-2)

A una solución de ácido malónico alquilo A-1 (R = n-butil (107.4 mmol) en etanol (200 ml) se le adiciona piperidina (12.7 ml, 128.8 mmol, 1.2 equiv.) y formaldehido acuoso al 37% (40.0 ml, 536.9 mmol, 5 equiv.). La solución se calienta a 80°C durante un tiempo hasta que aparesca un precipitado, y luego gradualmente se re-disuelve por 1 h. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante la noche luego se enfria a rt. Los solventes se retiran bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucecivamente con HCl 1 M y salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se filtra. El filtrado se concentra para dar el compuesto de título A-2 como un aceite claro.

Paso 2

4-bencil-3-(2-butil-acriloil)-oxazolidin-2-uno (A-3)

Ácido acrílico 2-n-butil (9.90 g, 77.2 mmol, y 1 equiv.) se disolvió en THF seco (260 ml) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. La base de Hunig (17.5 ml, 100.4 mmol, 1.3 equiv.) y el cloruro de pivaloilo (9.5 ml, 77.2 mmol, 1 equiv.) se adicionan a una proporción que la temperatura permanece bajo -60°C. La mezcla se agita a -78°C por 30 min, se calienta a rt por 2 h, y finalmente se vuelve a enfriar a -78°C. En un matraz de separación, (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (13.49 g, 77.24 mmol) se disuelve en THF seco (150 ml) y se enfrio a -78°C bajo nitrógeno. Se adiciona lentamente, n-butilitio (solución en hexanos 2.5 M, 30.9 ml, 77.2 mmol, 1 equiv.), a -78°C, y la mezcla se agita por 30 min a rt. El anión resultante se transfiere lentamente vía una cánula dentro del recipiente de reacción original. La mezcla se deja calentar a rt y se agita toda la noche a rt. La reacción se apaga con KHCO_{3} 1 M, y los solventes se retiran bajo presión reducida. El residuo se somete a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar un aceite de color amarillo el cual se purifica por FC (hexano:EtOAc = 4:1) para producir el compuesto de título A-3 como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl_{3}): \delta7.39-7.20 (m, 5H), 5.42-5.40 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.40-3.35 (dd, J = 3.57, 13.46 Hz, 1H), 2.86-2.79 (dd, J = 9.34, 13.46 Hz, 1H), 2.42-2.37 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.95-0.90 (t, J = 7.14 Hz, 3H). ES-MS: calc. Para C_{17}H_{21}NO_{3} (287.35); encontrado: 288.5 [M+H].

12

X = CH_{2}, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF_{2}-, -C=N(OR)- o -CH(F)-; n = 0 a 3

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Paso 3

4-bencil-3-[2-(benciloxiamino-metil)-hexanoil]-oxazolidin-2-uno (sal de ácido p-toluenesulfónico)

El compuesto A-3 (8.25 g, 28.7 mmol) se mezcla con O-bencilhidroxilamina (7.07 g, 57.4 mmol, 2 equiv.) y se agita por 40 h a rt bajo nitrógeno. La mezcla se disolvio en EtOAc y se adiciona p-TSA (21.84 g, 114.8 mmol, y 4 equiv.) al exceso del precipitado O-benzihidroxilamina como un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se filtró, y el filtrado se concentró para dar un aceite de color amarillo crudo (Análisis de HPLC indican una pequeña traza de material inicial). La carga del aceite de color amarillo crudo con exceso de dietiléter y se enfria a 0°C por 30 min dando un sólido que se colectó por filtración y se secó in vacuo para suministrar el compuesto de título como un sólido de color blanco cristalino (diastereomero solo).

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.07-8.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59-7.39 (m, 10H), 7.18-7.15 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 5.49-5.40 (q, J = 8.61 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.83-3.79 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 3.15-3.11 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.40 (bs, 4H), 1.00-0.951 (t, J = 6.87, 3H). ES-MS: calc. para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4}*C_{7}H_{8}O_{3}S (582.71); encontrado: 411.7 [M+H] base libre.

Paso 4

4-bencil-3-[2-(benciloxiamino-metil)-hexanoil]-oxazolidin-2-uno (A-5)

A una solución de p-TSA (22.9 g, 39 3 mmol) disuelta en EtOAc (400 ml), se le adiciona Na_{2}CO_{3} 1 M (200 ml, 5 equiv.) y se agitan a rt por 30 min. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran, y se concentran para dar el compuesto de título como un aceite opaco pálido.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta7.57-7.38 (m, 10H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 3H), 3.64-3.57 (dd, J = 9.21, 12.64 Hz, 1H), 3.46-3.36 (td, J = 3.76, 13.05 Hz, 2H), 2.68-2.60 (dd, J = 10.03, 13.46 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{24}H_{30}N_{2}O_{4} (410.51); encontrado:411.7 [M+H].

Paso 5

N-[2-(4-bencil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-hexil]-N-benciloxi-formamida (A-6)

Una solución del compuesto A-5 (5.38 g, 13.1 mmol, 1 equiv.) en ácido fórmico (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 equiv.) se enfrio a 0°C bajo nitrógeno. En un frasco separador, el ácido fórmico (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 equiv.) se enfria a 0°C bajo nitrógeno, y el anhídrido acético (2.47 ml, 26.2 mmol, 2 equiv.) se adiciona gota a gota. La solución se agita a 0°C por 15 min. El anhídrido mezclado resultante se transfiere lentamente vía jeringa dentro del vaso de reacción original. La mezcla se agita a 0°C por 1 h, luego a rt por 3 h. La mezcla se concentra, ocupando en CH_{2}Cl_{2}, y se lava sucesivamente con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar un aceite opaco que se purifica por FC (hexano:EtOAc = 2:1 luego CH_{2}Cl_{2}:acetona = 9:1) para producir un compuesto de título como un aceite incoloro.

1H RMN (CDCl_{3}, rotámeros): \delta8.38 (s, 0.7H), 8.21 (s, 0.3H), 7.54-7.35 (m, 10H), 5.0-5.00 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 4H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{30}N_{2}O_{5} (438.52); encontrado: 439.7 [M+H].

Paso 6

Ácido 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoico (A-7)

El compuesto A-6 (0.163 g, 0.372 mmol, 1 equiv.) se disuelve en THF (4.5 ml) y agua (1.5 ml) y se enfría a 0°C. Se adiciona peróxido de hidrógeno (30% en agua, 228 Pl, 2.23 mmol, 6 equiv.) gota a gota siguiendo por la adición lenta de una solución de hidróxido de litio (0.019 g, 0.446 mmol, 1.2 equiv.) en agua (350 Pl). La mezcla resultante se agita a 0°C por 1.5 h. La mezcla de reacción básica se apaga con Amberlite IR-120 resina (H+) a pH 4-5 a 0°C. La resina se filtra y se enjuaga con EtOAc. La mezcla se concentra para retirar el THF, y luego se ocupa en EtOAc. La capa acuosa se separa, y la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar un aceite opaco que se purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:acetona = 4:1 luego acetona:metanol = 99:1) para producir el compuesto de título A-7 como un aceite incoloro.

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta11.2 (s, 1H), 8.20 (s, 0.2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.33-7.41 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.50 (bs, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 4H), 0.857-0.813 (t, J = 13.1 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{15}H_{21}NO_{4} (279.33); encontrado: 278.5 (M-H], 302.5 [M+Na].

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Paso 7

Ácido 1-{2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-carboxílico amida

A una solución del compuesto A-7 (0.190 g, 0.680 mmol, 1 equiv.) en dioxano seco (4 ml) a rt bajo nitrógeno se le adiciona la base de Hunig (391 Pl, 2.24 mmol, 3.3 equiv.), amina A-8 (0.748 mmol, 1.1 equiv.) y HATU (0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 equiv.). La mezcla resultante se agita a rt por 22 h. La mezcla se somete a partición entre EtOAc y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:acetona = 3:1) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro.

Paso 8

Ácido 1-{2-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-carboxílico amida (A-9)

Pd-C (0.059 g, 0.1 equiv.) se adiciona a una solución del compuesto de arriba (0.550 mmol, 1 equiv.) en una solución de etanol/EtOAc 1:1 (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 36 h. El catalizador se retira por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentra, y el residuo se purifica por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:acetona = 2:1) para dar el compuesto de título como un sólido amorfo.

Procedimiento General B

Síntesis de 1-{2(R)-[(formilhidroxiamino)-metil]-alcanoil}-pirrolidina-2(S)-éster carboxilato

13

X = CH2, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- o -CH(F)-; n = 0 a 3

Paso 1

1-{2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-éster de ácido carboxílico

A una solución del compuesto A-7 (0.680 mmol, 1 equiv.) en dioxano seco (4 ml) a rt bajo nitrógeno se le adiciona la base de Hunig sucesivamente (391 Pl, 2.24 mmol, 3.3 equiv.), amina A-10 (0.748 mmol, 1.1 equiv.) y HATU (0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 equiv.). Usual estimulación y purificación proveen el compuesto de título.

Paso 8

1{2-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-éster de ácido carboxílico (A-11)

Pd-C (0.059 g, 0.1 equiv.) se adiciona a una solución del compuesto de arriba (0.550 mmol) en una solución de EtOAc/etanol 1:1 (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 36 h. El compuesto de título se obtiene, siguiendo el mismo procedimiento como el revelado anteriormente.

Ejemplo 1 Ácido 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoi}-pirolidina-2-S-carboxílico piridina-2-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-piridil).

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.7 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.51 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.46-1.83 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 6H), 1.11-0.93 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{4} (362.42); encontrado: 363.6 [M+H], 385.5 [M+Na].

Preparación del pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (piridina-2-il) amida A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-piridil).

2-S-(piridina-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-éster bencil de ácido carboxílico

Una solución de ácido 2-S-(clorocarbonil)-pirrolidina-1-éster bencil carboxílico (5.0 g, 18.7 mmol, 1 equiv.) en piridina (40 ml) se enfria a 0°C bajo nitrógeno. Se adiciona gota a gota 2-Aminopiridina (5.27 g, 56.0 mmol, 3 equiv.) en piridina (10 ml). La mezcla resultante se agita a rt por 4 h, después se concentra. El aceite residual se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua, ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3} saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar el compuesto de título como un sólido opaco.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8-10.7 (d, J = 15.6 Hz, 1H). 8.51-8.49 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.31-.22 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H).

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

Una solución del compuesto de arriba (4.21 g, 13.0 mmol, 1 equiv.) en AcOH (65 ml) a rt se trata con HBr (5.7 M, 33% en AcOH, 110 ml, 649 mmol, 50 equiv.), y la mezcla se agita a rt por 2 h. Cargando la mezcla de reacción con un exceso de dietiléter y enfriando a 0°C por 30 min da un sólido que se recolecta por filtración y se seca in vacuo para proveer el compuesto de título como un polvo de color pardusco.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.3 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.57-8.5 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{10}H_{13}N_{3}O*2HBr (353.05); encontrado: 192.4 [M+H] base libre.

Ejemplo 2 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina 2-S-ácido carboxílico-(3-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (3-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-metil)piridil]. A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-picolina de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridin-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.45-8.42 (m, 1H), 8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.36 (dd, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.15-3.3 (m, 1H), 2.37-2.3 (bs, 3H), 2.12 (bs, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03-1 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.45); encontrado: 377.7 [M+H].

Ejemplo 3 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(6-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (6-metil-piridin-2-il)-amida A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(6-metil)piridil). A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 6-picolina de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridin-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.04-7.8 (m, 1H), 7.2-7.12 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.58 (bs, 3H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.45); encontrado: 377.7 [M+H].

Ejemplo 4 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-5-ácido carboxílico-(4-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-metil-piridin-2-il)-amida A-8 (X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-metil)piridil).

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.35-8.34 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 8.08-7.98 (d, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.49 (bs, 3H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.46); encontrado: 377.7 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-picolina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridin-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Ácido 2-S-(4-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-éster bencil carboxílico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.33 (bs, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.6-7.3 (m, 4H), 5.9-5.11 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.44 (bs, 3H), 2.34-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (339.39); encontrado: 340.6 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-metil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs, 1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O (205.12); encontrado: 206.4 [M+H].

Ejemplo 5 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil)-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(5-flúor-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-flúor-piridin-2-il)-amida A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-flúor)piridil).

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.51-8.44 (m, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.21 (bs, 1H), 2.7-2.68 (m, 4H), 2.3-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{4} (380.42); encontrado: 381.7 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-flúor-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridin-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-flúor-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 1H), 4.62-4.59 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{10}H_{12}FN_{3}O (209.1); encontrado: 210.4 [M+H].

Ejemplo 6 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(5-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 (X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)piridil).

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.95-7.92 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.6-7.58 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.88-3.54 (bs, 2H), 3.33-3.29 (bs, 2H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.24 (bs, 3H), 2.11-1.87 (m, 4H), 1.48-1.26 (m, 6H), 0.87-0.85 (d, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} (376.46); encontrado: 377.7 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-metil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Ácido 2-S-(5-metil-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-éster bencil carboxílico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.36-8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.57-7.14 (m, 5H), 5.3-5.11 (m, 2H), 4.74-4.68 (t, J = 9.34 Hz, 1H), 3.7-3.62 (m, 2H), 2.52 (bs, 3H), 2.41-2.06 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (339.39); encontrado: 340.6 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

Ejemplo 7 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(6-etil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (6-etil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(6-etil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.06-7.83 (m, 2H), 7.17-7.14 (d, J = 7.69 Hz, 1H). 4.77 (bs, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.3-2.07 (m, 3H), 1.65-1.38 (m, 10H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4} (390.48); encontrado: 391.4 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 6-etil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (6-etil-piridin-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico)

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.07-7.94 (m, 2H), 7.27-7.25 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O (219.1); encontrado: 220.2 [M+H].

Ejemplo 8 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-trifluorometil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.45-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 4.8-4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.34-2.1 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{26}F_{3}N_{4}O_{4} (430.43); encontrado: 431.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-trifluorometil-piridin-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico)

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.98 (bs, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 3.49-3.47 (d, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O (259.1); encontrado: 260.2 [M+H].

Ejemplo 9 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(6-flúor-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R-n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (6-flúor-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-trifluorometil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.14 (bs, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.3-2.06 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{4} (380.42); encontrado: 381.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 6-flúor-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

(6-flúor-piridin-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina

A una solución de 2,6-di-flúor-piridina (2.2 g, 1 equiv.) en DMF (20 ml) se le adiciona 4-metoxibencilamina (5.6 g, 2.2 equiv.) y carbonato de potasio (12 g, 4.4 equiv.). después se calienta a 50°C por 16 h, La solución se enfria a rt y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por Cromatografía sobre columna de silica gel empleando un gradiente de hexano:EtOAc (19:1-4:1) para dar el compuesto de título.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta7.49-7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.19-6.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). ES-MS: calc. para C_{13}H_{13}FN_{2}O (232.25); encontrado: 233.4 [M+H].

2-S-(6-flúor-piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y (3-flúor-fenil)-(4-metoxibencil)-amina se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílixo bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria se trata con TFA al 90% aq. para dar el compuesto de título.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{18} FN_{3}O_{3} (343.35); encontrado: 344.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (6-flúor-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

El compuesto de título se prepara a partir de la intermediaria de arriba como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.4-7.3 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 4.88-4.87 (d, 1H), 3.86 (bs, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{10}H_{12}FN_{3}O (209.1); encontrado: 242.3 [M+K].

Ejemplo 10 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4,6-di-metil-1-oxi-piridin-2-il)- amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4,6-di-metil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4,6-di-metil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.29 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 4.86-4.83 (d, J = 7.692 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.47 (bs, 3H), 2.3-2.12 (m, 4H), 1.97-1.43 (m, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4,6-di-metil-1-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4,6-di-metil-piridin-2-ilamina se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA seguido por el tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.34-7.33 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 9.87 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 6.49 Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.55 (bs, 3H), 2.2-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O (235.13); encontrado: 258.3 [M+Na].

Ejemplo 11 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-metil-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-metil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-metil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.45-8.42 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.3 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 4.91-4.89 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.5 (bs, 3H), 2.34-2.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.46); encontrado: 393.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-metil-1-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-metil-piridin-2-ilamina se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA seguido por el tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.54-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32-8.315 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 6.77 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 4H), 2.2-2.07 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2} (221.12); encontrado: 222.3 [M+H].

Ejemplo 12 1-2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-azetidina-2-S-ácido carboxílico-piridin 2-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y azetidina-2-ácido carboxílico (piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.74 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.71-2.44 (m, 2H), 1-46 (bs, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{24}N_{4}O_{4} (348.40); encontrado: 349.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir de la azetidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-terbutil éster y piridin-2-ilamina como se describe abajo.

2-S-(piridin-2-ilcarbomil)-azetidina-1-ácido carboxílico terbutil éster

El ácido carboxílico azetidina Boc-protegido se prepara por la reacción de aminoácido libre con Boc-anhídrido en la presencia de NaHCO_{3}, THF:agua (1:1 v/v). El aminoácido protegido se acopla al 2-amino piridina empleado HATU/DIEA/DMF para producir la amida protegido.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.52-8.49 (m, 2H), 8.02-7 96 (m, 1H). 7.32-7.28 (dd, 1H). 5.02-4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz, 1H), 4.2-4.06 (m, 2H), 2.75-2.7 (t, J = 6.04-8.24 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} (277.32); encontrado: 278.5 [M+H].

Azetidina-2-S-ácido carboxílico piridin-2-il-amida sal de ácido clorhídrico

La amida protegido se trata con 4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del A-8.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.56-8.54 (dd, 1H), 8.29-8.26 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 8.10-8.05 (dd, 1H), 7.41-7.37 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-3.9 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H). ES-MS: calc. para C_{9}H_{11}N_{3}O(177.2); encontrado: 178.4 [M+H].

Ejemplo 13 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4,6-di-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoic A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4,6-di-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-trifluorometil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.44 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.84-3.45 (m, 4H), 3.32 (bs, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4}(390.48); encontrado: 391.4 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4,6-di-metil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4,6-di-metil-piridin-2-ilamina se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo el tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.3 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O*2HBr (219.28); encontrado: 220.5 [M+H] base libre.

Ejemplo 14 Síntesis de 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-etil-piridin-2-il)- amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-etil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-etil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.6 (bs, 1H), 10.23 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H). 7.16-7.14 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H). 3.75 (bs, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.82-2.75 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 2.05 (bs, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.38-1.33 (t, J = 7.56 Hz, 3H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{4} (390.48); encontrado: 391.4 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-etil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

\newpage

2-S-(4-etil-piridin-2 ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8-10.7 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.39-8.36 (M, 1H), 8.16 (S, 1H), 7.57-7.25 (m, 5H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.83-2.77 (q, J = 6.50 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.55 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{3} (353.42); encontrado: 354.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-etil-piridin-2-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.43 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08 (s 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.64

(s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.89-2.82 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.33-2.07 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.56 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O*2HBr (219.28); encontrado: 220.3 [M+H] base libre.

Ejemplo 15 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-hidroxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (3-benciloxi-piridin-2-iliamida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-benciloxi)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.94 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 9.88 (bs, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.87-3.74 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.29 (bs, 1H), 2.19-211 (m, 3H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{5} (378.42); encontrado: 379.2 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-benciloxi-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(3-benciloxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.1-10.0 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.73-7.40 (m, 12H), 5.32-5.26 (m, 4H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{25}N_{3}O_{4} (431.48); encontrado: 432.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-benciloxi-piridin-2-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.9 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H). 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.19-1.93 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{2}*2HBr (297.35); encontrado: 298.3 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-benciloxi-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.95 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.76-7.39 (m, 10H), 5.33 (bs, 2H), 5.06 (bs, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{32}H_{38}N_{4}O_{5} (558.67); encontrado: 559.3 [M+H].

Ejemplo 16 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico isoquinolin-1-lamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (isoquinolin-1-ilamida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 1-isoquinolinil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.78 (bs, 1H), 10.26 (s, 0.4H), 9.90 (s, 0.6H), 8.51-9.49 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 6H), 0.944 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{4} (412.48); encontrado: 413.4
[M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 1-amino-isoquinolina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

\newpage

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico isoquinolin-1-il amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.97 (bs, 1H), 8.72-8.68 (d, J = 8.241 Hz, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 6.044 Hz, 1H), 8.32-8: 2 (t, J = 8.24 y 8.93 Hz, 1H), 8.18-8.15 (d, J = 7.98 Hz, 1H). 8.07-8.0 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.52 (bs, 2H), 2.4-2.31 (m, 1H), 2.23-2.1 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{14}H_{15}N_{3}O (241.12); encontrado: 242.3 [M+H].

1-{2-R-[(benciloxi formil-amino)-metil]-hexanoil)-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico isoquinolin-1-ilamida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 8.49 (S, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 5H), 5.08 (bs, 2H), 4,81 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{29}H_{34}N_{4}O_{4} (502.60); encontrado: 503.4 [M+H].

Ejemplo 17 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico quinolin-3-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico quinolin-3-il-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 3-quinolinil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.82 (bs, 1H), 10.25 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H), 9.34 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 4.84 (bs, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{4} (412.48); encontrado: 413.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-amino-quinolina de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S(quinolin-3-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.0-10.9 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.34-9.33 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{22}H_{21}N_{3}O_{3} (375.42); encontrado: 376.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico quinolin-3-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.4 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93-8.92 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30-8.28 (s, 1H), 8.15-8.12 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{14}H_{15}N_{3}O*2HBr (241.29); encontrado: 242.2 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil)-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico quinolin-3-ilamida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.82 (bs, 1H). 9.33 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63 (bs, 5H), 5.07 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.14_(bs, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.04 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{29}H_{34}N_{4}O_{4} (502.60); encontrado: 503.4 [M+H].

Ejemplo 18 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-azetidina-2-S-ácido carboxílico-4-metil-piridin-2-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y azetidina-2-ácido carboxílico (4-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-_Me-piridil)].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.36-8.35 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 8.14-8.03 (d, J = 23 Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.75-3.72 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.51 (bs, 3H), 2.41 (bs, 2H), 1.44 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{4} (362.43); encontrado: 363.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del azetidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-terbutil éster y 4-metil-piridin-2-ilamina como se describe abajo.

Azetidina 2-S-(4-metil-piridin-2-ilcarbomil)amida

El aminoácido N-Boc protegido se acopla al 2-amino piridina empleando HATU/diEA/DMF para producir la amida protegido. La amida protegido se trata con 4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del A-8.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). ES-MS: calc. para C_{10}H_{13}N_{3}O (191.11); encontrado: 192.3 [M+H].

Ejemplo 19 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-azetidina-2-S-ácido carboxílico-5-metil-piridin-2-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y azetidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-Me-piridil)].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.07 (bs, 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.48 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.17 (bs, 4H), 1.18 (bs, 6H), 0.77 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{4} (362.43); encontrado: 363.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del azetidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-terbutil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina como se describe abajo.

Azetidina 2-S-(5-metil-piridin-2-ilcarbomil)amida

Ejemplo 20 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-azetidina-2-S-ácido carboxílico-5-flúor-piridin-2-ilamida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y azetidina-2-ácido carboxílico (5-flúor-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-F-piridil)].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.52 (bs, 1H), 8.36-8.33 (t, J = 3.3-5.2 Hz, 1H), 8.01-7.93 (dd, J = 4.95 & 8.52 Hz, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.42 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{23}FN_{4}O_{4} (366.69); encontrado: 367.2 [M+H].

A-8 se prepara a partir del azetidina-1,2-ácido dicarboxílico1-terbutil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina como se describe abajo.

Azetidina 2-S-(5-flúor-piridin-2-ilcarbomil)amida

El aminoácido N-Boc protegido se acopla al 2-amino piridina empleando HATU/diEA/DMF para producir la amida protegido. La amida protegido se trata con 4.0 M HCl-dioxano para dar la sal de HCl del amina libre.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.06-7.9 (m, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H). ES-MS: calc. para C_{9}H_{10}FN_{3}O (195.08); encontrado: 196.2 [M+H].

Ejemplo 21 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-trifluorometil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.15 (bs, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 2.34 (bs, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 2.47 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs. 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-amino-quinolina como se describe por la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster, y 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis del 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Este intermedio sobre la oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.15 (bs, 1H), 8.67-8.58 (dd, J = 8.79-9.07 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.37-7.34 (d, J = 8.065 Hz, 2H), 5.29-5.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.1-5.0 (m, 1H). 3.68-3.53 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 2H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{18}F_{3}N_{3}O_{4} (409.12); encontrado: 490.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

El tratamiento del anterior N-protegido intermedio con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.21 (bs, 1H), 8.66-8.63 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.06-8.02 (dd, J = 1.37 Hz, 1H), 5.05-5.0 (t, J = 6.58-7.14 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.23-2.1 (m, 2H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} (275.09); encontrado: 276.1 [M+H].

Ejemplo 22 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-etil-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-etil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-etil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.47-8.45 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 8.35-8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.92-4.89 (t, J = 4.7-3.02 Hz, 1H), 3.85-3.80 (t, J = 6.49-8.24 Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 4H), 1.68-1.36 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.3 [M+H].

2-S-(4-etil-1-oxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-etil-piridin-2-ilamina se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis del 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1. (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4} (369.17); encontrado: 370.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-etil-1-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

El tratamiento del anterior N-protegido intermediario con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.56-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.3 (dd, J = 2.37-2.47 Hz, 1H), 5.0-4.96 (t, J = 8.24-5.49 Hz, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 2.88-2.81 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 3H), 1.29-1.25 (t, J = 7.14-6.87 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} (235.13); encontrado: 236.2
[M+H].

Ejemplo 23 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-fenil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-fenil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-fenil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.6-8.45 (m, 1H), 8.3-7.6 (m, 5H), 4.8 (bs, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.31 (bs, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.76-1.43 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{4} (438.53); encontrado: 439.4
[M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-fenil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(4-fenil-piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4} (369.17); encontrado: 370.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-fenil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.64-8.63 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94-7.91 (dd, J = 1.65-1.1 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 5H), 4.68 (bs, 1H), 3.5-3.46 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{16}H_{17}N_{3}O (267.14); encontrado: 268.3 [M+H].

Ejemplo 24 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-fenil-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-fenil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-fenil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.78-8.79 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.9-7.6 (m, 5H), 4.99-4.96 (t, J = 4.67-3.3 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.53 (bs, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{24}H_{30}N_{4}O_{5} (454.53); encontrado: 455.3 [M+H].

2-S-(4-fenil-1-oxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

El 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-fenil-piridin-2-ilamina se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta8.3-8.2 (m, 1H), 7.96-7.13 (m, 12H), 5.73-5.12 (m, 2H), 4.7-4.4 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 2H), 2.5-2.01 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{24}H_{23}N_{3}O_{4} (417.17); encontrado: 418.1 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-fenil-9-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

El tratamiento del anterior intermedio N-protegido con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.79-8.78 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.7-8.67 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.79-7.64 (m, 5H), 5.03-4.97 (dd, J = 6.59 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{16}H_{17}N_{3}O_{2} (283.13); encontrado: 284.2 [M+H].

Ejemplo 25 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-trifluorometil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.8-8.78 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.66-7.65 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.8-4.77 (t, J = 4.12-4.4 Hz, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.33-2.1 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{4} (430.43); encontrado: 431.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-trifluorometil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.93-8.85 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 4.67-4.65 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O (259.1); encontrado: 260.2 [M+H].

Ejemplo 26 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(4 trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-trifluorometil-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.79-8.76 (m, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H). 3.84-3.72 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.3 (bs, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 6H), 1.04-1.02 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-trifluorometil-1-oxi-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

El 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y el 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina se hacen reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis del 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA seguido por el retiro del grupo N-benciloxicarboni con HBr-AcOH provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.94-8.74 (m, 2H), 7.83-7.8 (m, 1H), 5.02-4.97 (t, J = 6.22-8.52 Hz, 1H), 3.5-3.42 (m,
2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{12}F_{3}N_{3}O_{2} (275.09); encontrado: 276.1
[M+H].

Ejemplo 27 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico- (8-hidroxi-quinolin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del (benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (8-benciloxi-quinolin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(8-benciloxi)quinolinil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.5-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.83-4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.27 (bs, 1H), 2.38-2.06 (m, 4H), 1.68-1.42 (bs, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{5} (428.48); encontrado: 429.3 [M+H].

2-S-(8-benciloxi-quinolin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

El 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y el 8-hidroxi-quinolin-2-ilamina se hace reaccionar para dar el bis-prolina intermedio como se describe para la síntesis del 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Este intermedio bajo el tratamiento con hidróxido de litio en THF:agua (4:1) provee el correspondiente derivado del 8-hidroxi el cual bajo la O-bencilación con bencil bromuro en DMF-K_{2}CO_{3} produce el deseado compuesto.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.2-11.1 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73-7.23 (m, 14H), 5.50 (s, 2H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{29}H_{27}N_{3}O_{4} (481.54); encontrado: 482.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (8-benciloxi-quinolin-2il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.6 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.73-7.31 (m, 9H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2. 68-2.63 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}*2HBr (347.41); encontrado: 348.3 [M+H].

Ejemplo 28 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico-(3-metoxi-6-metil-piridin-2-il)- amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (3-metoxi-6-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-metoxi-6-metil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.54-7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.24-7.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 3H), 3.86-3.52 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.01 (m, 4H), 1.64-1.42 (bs, 6H), 1.04-1.0 (t, J = 5.77-6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.3 [M+H].

\newpage

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-metoxi-6-metil-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-metoxi-6-metil-piridin-2-il) amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.79-7.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.01 (bs, 3H), 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.7 (bs, 3H), 2.2-2.08 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} (235.13); encontrado: 236.2 [M+H].

Ejemplo 29 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-metoxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-metoxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(4-metoxi)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.7 (bs, 1H), 10.2 (s, 0.3H), 9.87 (s, 0.7H), 8.44 (s, 0.6H), 8.32-8.30 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.4H), 7.86 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.67 (m, 4H), 3.30-3.10 (bs, 1H), 2.30-2.06 (m. 4H), 1.65-1.36 (m, 6H), 1.11-0.926 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.45); encontrado: 393.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 4-metoxi-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis del pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(4-metoxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8-10.7 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.32-8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.27 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.32-5.16 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 2H), 2.44-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4} (355.39); encontrado: 356.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-metoxi-piridin-2-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.9 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.48-8.47 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}*2HBr (221.26); encontrado: 222.2 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-metoxi-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.7 (s, 1H), 8.41 (s, 0.5H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 5H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.28-2.06 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.05-1.01 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} (482.57); encontrado: 483.3 [M+H].

Ejemplo 30 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-metoxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (3-metoxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-metoxi)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H ), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.35-2.205 (m, 4H), 1.75-1.43 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.45); encontrado: 393.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-metoxi-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis del pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(3-metoxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.96-9.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.66-7.39 (m, 7H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 3H)S. ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4} (355.39); encontrado: 356.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-metoxi-piridin-2 il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}*2HBr (221.26); encontrado: 222.2 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-metoxi-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta9.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.65-1.41 (m, 6H), 1.03-0.968 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} (482.57); encontrado: 483.3 [M+H].

Ejemplo 31 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (6-hidroxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (6-benciloxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-benciloxi)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta10.4 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ESMS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{5} (378.42); encontrado: 379.2 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 6-hidroxi-piridin-2-ilamina para dar el derivado bis-prolina el cual bajo una hidrólisis básica seguida por una O-bencilación provee la deseada amina como se describe para la síntesis del pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(6-hidroxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.9 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56-7.30 (m, 6H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.47-1.98 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{4} (341.36); encontrado: 342.3 [M+H].

2-S-(6-benciloxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

El compuesto hidroxi (0.920 g, 2.70 mmol, 1 equiv.) se disuelve en DMF (9 ml) y se enfria a 0°C. Se adiciona K_{2}CO_{3} (1.12 g, 8.09 mmol, 3 equiv.) seguido por bromuro de bencilo (385 Pl, 3.23 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla de reacción se agita a 0°C por 1 h, luego a rt por 3 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación se realiza por FC (hexano: EtOAc = 2:1) dando el compuesto de título como un aceite incoloro.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.6-10.5 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 9H), 7.41-7.26 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 2H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.46-2.07 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{25}N_{3}O_{4} (431.48); encontrado: 432.3 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (6-benciloxi-piridin-2-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}, rotámeros): \delta11.1 (s, 0.6H), 11.0 (s, 0.4H), 8.88 (bs, 1H), 7.99-7.94 (m, 0.4H), 7.86-7.80 (m, 0.6H), 7.67-7.47 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 0.6H), 6.63-6.60 (m, 0.4H), 5.54-5.53 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{2}*2HBr (297.35); encontrado: 298.3 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (6-benciloxi-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.5 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 10H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (bs, H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.13 (bs, 1H), 2.22-1.92 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.04-0.976 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{32}H_{38}N_{4}O_{5} (558.67); encontrado: 559.3 [M+H].

Ejemplo 32 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-s-ácido carboxílico (3-hidroxi-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A descrito abajo a partir del PFP éster del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (3-benciloxi-1-oxi-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(3-benciloxi-1-oxi)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.2-10.2 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.96 (bs, 1H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 6H), 0.753 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{26}N_{4}O_{6} (394.42); encontrado: 395.2 [M+H].

2-S-(3-benciloxi-1-oxi-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

El 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-benciloxi piridin-2-ilamina se hace reaccionar para dar la amida intermediaria como se describe para la síntesis de 2-S-(piridin-2-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster en el Ejemplo 1. Esta intermediaria bajo oxidación con MCPBA provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.2-10.1 (m. 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.65-7.35 (m. 12H), 5.37-5.21 (m, 4H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.30-1.84 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5} (447.46); encontrado: 448.2 [M+H].

Pirrolidina-2-8-ácido carboxílico (3-benciloxi-1-oxi-piridin-2-il)-amida sal de ácido bromhídrico

La extracción del grupo N-benciloxicarbonil con HBr-AcOH a partir de la intermediaria anterior concluye en el compuesto deseado.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.8 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 7H), 5.39 (s, H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2. 54-1.75 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}*2HBr (313.35); encontrado: 314.3 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil)-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (3-benciloxi-1-oxi-piridin-2-il)-amida

A una solución de pentafluorofenil éster de A-7 (0.920 g, 2.13 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (11 ml) a 0°C bajo nitrógeno se le adiciona la base de Hunig (1.9 ml, 10.7 mmol, 5.0 equiv.) seguido por amina (1.52 g, 3.20 mmol, 1.5 equiv.). La mezcla resultante se agita a rt por 23 h. La mezcla de reacción se somete a partición entre EtOAc y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seco sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:metanol = 100:0 a 96:4) para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.08 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, H), 7.65-7.36 (m, 13H), 5.32 (s, 2H), 5.06-5.05 (m, 2H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.07 (bs, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H), 1.65-1.39 (m, 6H), 1.03-0.945 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{32}H_{38}N_{4}O_{6} (574.67); encontrado: 575.4 [M+H].

Ejemplo 33 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (benzo[1,3]dioxol-5-i)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 5-(benzo[1,3]dioxol)].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.47-7.46 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 3.85 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{27}N_{3}O_{8} (405.45); encontrado: 406.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-amino-(benzo[1,3]dioxol como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(benzo[1,3]dioxol-5-i-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.6-7.3 (m, 6H), 7.2-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.5-4.45 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 2.5-2.34 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{20}N_{2}O_{5} (368.14); encontrado: 369.2 [M+H].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.49-7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.2 (bs, 2H), 4.5-4.48 (t, J = 7.1-6.3 Hz, 1H), 3.46-3.45 (d, J = 5.22 Hz, 2H), 2.58-2.54 (t, J = 8.24-6.6 Hz, 1H), 2.18-2.1 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{3} (234.1); encontrado: 235.2 [M+H].

Ejemplo 34 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 5-((2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.96-7.93 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H, 4.56-4.55 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 3.86-3.6 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{25}F_{2}N_{3}O_{6} (441.43); encontrado: 442.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-amino-(2,2-diflúoro-benzo[1,3] dioxol) como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxo)-5-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.97-7.87 (dd, 1H), 7.57-7.3 (m, 7H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.6-4.48 (m, 1H), 3.73-3.6 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{5} (404.12); encontrado: 427.2 [M+Na].

Pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (2,2-diflúoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida (sal de ácido bromhídrico)

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.63-7.33 (m, 3H), 4.56 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.2-2.13 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{12}F_{2}N_{2}O_{3} (270.08); encontrado: 271.2 [M+H].

Ejemplo 35 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (fenoxi-fenil-3-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico 3-Fenoxi-fenil-3-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 3-(fenoxi-fenil)].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.95 (bs, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.89 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.8-3.71 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.42 (bs, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{31}N_{3}O_{5} (453.54); encontrado: 454.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 3-Fenoxi-anilina se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-ilamida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

2-S-(fenoxi-fenil-_3-il-carbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico bencil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.62-7.19 (m, 13H), 6.95-6.9 (m, 1H), 5.28-5.09 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H). 4.2-3.58 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H). 2.12-1.99 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{25}H_{24}N_{2}O_{4} (416.17); encontrado: 417.3 [M+H].

Pirrolidina 2-S-ácido carboxílico (fenoxi-fenil)-3-il)-amida sal de ácido bromhídrico

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta7.64-7.21 (m, 8H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{2} (282.14); encontrado: 283.3 [M+H].

Ejemplo 36 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-5-ácido carboxílico (5-flúor-1-oxi-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-flúor-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 2-(5-flúor)-piridil] seguido por la oxidación con MCPBA.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.6 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.52-3.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), d 0.84 (m, 3H). ES-MS calc. para C_{18}H_{25}FN_{4}O_{5} (396.42); encontrado: 397.2 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 2-clorocarbonil-pirrolidina-1-éster bencil ácido carboxílico y 5-flúor-piridin-2-ilamina como se describe para la síntesis de pirrolidina-2-ácido carboxílico piridina-2-il-amida (sal de ácido bromhídrico) en el Ejemplo 1.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-flúor-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.66 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), d 7.75 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.72-2.12 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). ES-MS calc. para C_{25}H_{31}FN_{4}O_{4} (470.55); encontrado 471.4 [M+H].

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-flúor-1-oxi-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.61 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), d 7.42 (m, 5H), 7.11-7.30 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), d 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 4H), d 0.83 (m, 3H). ES-MS calc. para C_{25}H_{31}FN_{4}O_{5} (486.55); encontrado: 487.4 [M+H].

Ejemplo 37 6-[1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-S-pirrolidina-2-carbonil)-amino] metil éster ácido nicotínico

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 6-[(pirrolidina-2-S-carbonil)-amino]-metil éster ácido nicotínico, A-8 [X = CH_{2}, n = 1, R_{1} = 6-amino-metil éster ácido nicotínico].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (1, d), 8.13 (d, 1H), 4.65 (1, m), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 1H). 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 4H), 0.86 (t, 3H). ES-MS calc. para C_{20}H_{28}N_{4}O_{6} (420.46); encontrado: 421.4 [M+H].

Ejemplo 38 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-4-R-hidroxipirro-lidine-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2- il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-R-benciloxi-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.4-8.3 (m, 1H), 8.17-8.01 (m, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.83-4.78 (t, J = 8.42-7.67 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{26}N_{4}O_{5} (392.46); encontrado: 393.5 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina bajo la condición de HATU para dar el derivado de prolina amida la cual bajo el tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como se describe para la síntesis de azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.

4-R-benciloxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.42 (bs, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.24 Hz. 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 4.77-4.56 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{2} (311.38); encontrado: 312.5 [M+H].

4-R-benciloxi-1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.4-8.3 (m, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.8-7.76 (d. J = 8.52 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 4.85-4.8 (t, J = 7.42-7.69 Hz, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 4.05 (bs, 1H), 4.0-3.68 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.16 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{26}H_{34}N_{4}O_{5} (482.57); encontrado: 483.5 [M+H].

Ejemplo 39 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-4-S-hidroxipirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-S-O-benzoil-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)piridil].

\newpage

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.31-8.38 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 5.51-5.5 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.52-4.35 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.02-3.68 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.70 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{28}N_{4}O_{5} (392.46); encontrado: 393.5 [M+H].

4-S-O-benzoil-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

A-8 se prepara por la inversión de 4-R-hidroxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico butil (5-metil-piridin-2-il)-amida bajo la condición de Mitsunobu para dar el derivado de 4-S-O-benciloxi prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como se describe para la síntesis de azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.38 (bs, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.92-7.8 (m, 4H), 7.66-7.61 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.7-2.45 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{16}H_{19}N_{3}O_{3} (325.37); encontrado: 326.4 [M+H].

Ejemplo 40 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil)-hexanoil}-4-R-hidroxipirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-etil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (4-etil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R_{1} = 2-(4-etil)piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.38-8.36 (d, J = 4.945 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 5.37-5.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85-4.8 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.89-3.55 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.82-2.6 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.33 (m, 9H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.5 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico ter-butil éster y 4-etil-piridin-2-ilamina bajo la condición HATU para dar el derivado prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la deseada amina como se describe para la síntesis de azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.

4-R-benciloxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (4-etil-piridina-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.48-8.46 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.62-7.34 (m, 8H), 4.81-4.56 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.41-1.38 (t, J = 5.49 & 2.2 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2} (325.41); encontrado: 326.3 [M+H].

Ejemplo 41 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-4-R-hidroxipirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-trifluorometil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R_{1} = 2-(5-trifluometiletil)-piridil.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.44-8.3 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H), 4.88-4.83 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.91-3.66 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H), 2.3-2.13 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{25}F_{3}N_{4}O_{5} (446.43); encontrado: 447.3 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 4-R-benciloxi-pirrolidina-1-ácido carboxílico ter-butil éster y 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como se describe para la síntesis de azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.

4-R-benciloxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-trifluorometil-piridina-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.98 (bs, 1H), 8.5-8.42 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 4.84-4.56 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.3-2.21 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2} (365.36); encontrado: 366.3 [M+H].

Ejemplo 42 4-S-flúor-1-(2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil)-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-S-flúor-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (S)-CH-F, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)-piridil.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.34-8.32 (bs, 1H). 8.1-8.05 (m, 1H), 7.83-7.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H). 5.63-5.45 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.9-4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H), 4.22-3.5 (m, 4H), 3.18 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.59-2.44 (m, 2H), 1.69-1.32 (m, 6H), 1.08-1.03 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{27}FN_{4}O_{4} (394.44); encontrado: 395.4 [M+H].

4-R-hidroxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El acoplamiento del protegido O-terbutil prolina (1 mmol) con 5-picolina (1.5 mmol) en DMF (5 ml) bajo la condición HATU (1.3 mmol) y N,N-diisopropiletil amina (5 mmol) siguiendo por el retiro de O-ter butil con TFA-dichloroetano (1:1) provee el compuesto de título.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.34-8.32 (t, J = 1.5-3.3 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57-7.24 (m, 5H), 5.95-5.1 (m, 3H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.5 (bs, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.7-2.67 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18-2.1 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4} (355.15); encontrado: 356.4 [M+H].

4-S-flúor-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El compuesto hidroxi de arriba (2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se trata con N'N-dietilamino sulfuro trifluoruro (DAST; 4 mmol) a -70°C. Después, la mezcla de reacción se agita a rt por 16 h y se lava con una solución de NaHCO_{3} frío aq., se seca y se concentra bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía en columna de silica gel para dar el derivado Nprotegido el cual bajo tratamiento con HBr-AcOH provee el compuesto amino.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.41 (bs, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.92-7.05 (m, 1H), 5.71-5.53 (d, J = 52.47 Hz, 1H), 4.8 (bs, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.04.-2.81 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.68-2.09 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{14}FN_{3}O (223.25); encontrado: 224.4 [M+H].

Ejemplo 43 4-R-flúor-1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-R-flúor-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = (R)-CH-F, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)-piridil.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.34-8.31 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.99-7.73 (m, 1H), 5.66-5.48 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (t, J = 8.52-8.24 Hz, 1H), 4.26-3.56 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92-1.65 Hz, 3H), 2.49-2.17 (m, 2H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.08-1.04 (bs, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{27}FN_{4}O_{4} (394.44); encontrado: 395.4 [M+H].

4-S-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico1-tert-butil éster-2-metil éster

A una solución del compuesto trans-4-hidroxi (1 mmol), trifenil fosfina (1.5 mmol) y ácido benzoico (1.5 mmol) en THF (10 ml) se le adiciona N,N-diisopropil-azo dicarboxilato (1.5 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a 0°C. Se agita a rt por 16 h. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se disuelve en éter. Se enfria con hielo para precipitar el oxido de fosfina el cual se retira por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El material crudo se trata con metóxido de sodio metanólico por 2 h a 0°C para dar el compuesto de título cis-hidroxi.

1H RMN (DMSO-d_{6}) \delta. 4.43-4.35 (m, 2H), 3.80 (bs, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H). 2.54-2.50 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55 (bs, 9H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{17}NO_{5} (245.44); encontrado: 246.3 [M+H].

4-R-flúor-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

La fluoración del cis-hidroxi de arriba bajo condiciones similares de reacción como se describe en el Ejemplo 42 provee el derivado trans-4-flúor el cual bajo saponificación da el ácido correspondiente. La amida se prepara a partir del 4-Rflúor-pirrolidina-1-ácido carboxílico ter-butil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la deseada amina como se describe para la síntesis de azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo
18.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.418-8.416 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 5.78-5.59 (d, J = 55.77 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.68 (bs, 3H), 2.44-2.29 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{14}FN_{3}O (223.25); encontrado: 224.4 [M+H].

Ejemplo 44 4,4-diflúoro-1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-diflúor-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = CF2, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)-piridil.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.34 (bs, 1H), 8.13-8.1 (d, J = 8.24 Hz, 1H). 7.87-7.78 (m, 1H), 4.94-4.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 1H), 3.75-3.3 (m, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{19}H_{26}F_{2}N_{4}O_{4} (412.44); encontrado: 413.5 [M+H].

4-oxo-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico1-tert-butil éster-2-metil éster

A una solución de cloruro de oxalil (1.3 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se le adiciona DMSO (2.6 mmol) gota a gota a -70°C. después de 20 min, una solución del compuesto de trans-hidroxi (1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se adiciona a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta a -60° y se le adiciona trietilamina. La mezcla de reacción se calienta a 0°C y se diluye con más cloruro de metileno. Se lava con salina, ácido cítrico aq. al 10%, se seca y se concentra bajo presión reducida. La purificación se realiza sobre silica gel con EtOAc en hexano al 20-30% dando el compuesto 4-oxo.

1H RMN (CDCl_{3}): \delta4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.77 (bs, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H). 2.62-2.56 (m, 1H), 1.48 (bs, 9H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{17}NO_{5} (243.44); encontrado: 244.3 [M+H].

4-Di-flúor-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida

La fluorización del compuesto 4-oxo de arriba bajo condiciones de reacción similares a las descritas en el Ejemplo 42 provee el derivado 4-di-flúor el cual bajo saponificación da el ácido correspondiente. A-8 se prepara a partir del 4-di-Fluoropirrolidina-1-ácido carboxílico ter-butil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina bajo la condición HATU para dar el derivado de prolina amida el cual bajo tratamiento con HCl 4 M en dioxano provee la amina deseada como se describe para la síntesis del azetidina-2-S-(4-metil-piridin-2-il)-amida sal de ácido clorhídrico en el Ejemplo 18.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta8.41-8.407 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 4.98-4.93 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.26-3.2 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92-1.65 Hz, 3H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{13}F_{2}N_{3}O (241.24); encontrado: 242.4 [M+H].

Ejemplo 45 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-4-R-metoxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-trans-metoxi-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = 4-trans-CH-OMe, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)-piridil.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.6 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H) 4.24 (bs, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H), 2.49-2.36 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.10-0.993 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.5 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 4-R-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina como se describe abajo.

4-R-metoxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico1-tert butil éster 2-metil éster

A una solución de DMF (70 ml) de 4-R-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster (5.0 g, 20.4 mmol, 1 equiv.) se adicionan sucesivamente Ag_{2}O (14.2 g, 61 mmol, 3 equiv.) y ioduro de metilo (7.0 ml, 102 mmol, 5 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se deja llegar a rt durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con exceso de EtOAc, y las sales insolubles se retiran por filtración a través de Celite. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} sat., y tiosulfato de sodio al 10%. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra para dar un aceite de color amarillo claro.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (m, 6H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{21}NO_{5} (259.30); encontrado: 282.4 [M+Na].

4-R-metoxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster

El metil éster antedicho (5.0 g, 19.2 mmol, 1 equiv.) se toma en una solución de 3:1 de THF/agua (180 ml/60 ml) y se enfria a 0°C. Una solución de hidróxido de litio (1 M solución en agua, 38 ml, 38 mmol, 2 equiv.) se adiciona, y la mezcla resultante se agita a 0°C por 2 h y a rt por 2 h. La mezcla básica de reacción se detiene con Amberlite IR-120 resin (H+) a pH 4-5 a 0°C. La resina se filtra y se enjuaga con EtOAc, y la mezcla se concentra para retirar los solventes. El aceite residual se co-evapora dos veces con tolueno, y se concentra para dar un aceite de color a marillo claro.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta12.8 (bs, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.59-3.33 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{19}NO_{5} (245.27); encontrado: 2.44 [M-H].

4-R-metoxi-2-S-(5-metil-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

A una solución de DMF (35 ml) del antedicho ácido carboxílico (4.20 g, 17.1 mmol, 1 equiv.) se le adiciona sucesivamente la base de Hunig (15 ml, 86 mmol, 5 equiv.), 2-amino-5-picolina (2.78 g, 26 mmol, 1.5 equiv.), y HATU (9.77 g, 26 mmol, 1.5 equiv.) a 0°C. La mezcla resultante se agita a rt por 18 h. La mezcla se somete a partición entre el exceso de EtOAc y ácido cítrico 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por FC (hexano:EtOAc = 100% a 50%:50%) para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.7-10.6 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 1H). 1.58-1.42 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335.40); encontrado: 336.5 [M+H].

4-R-metoxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida (sal de ácido clorhídrico)

El Boc-prolineaminopicolina (2.78 g, 8.29 mmol, 1 equiv.) se carga con 4N HCl/dioxano (21 ml, 83 mmol, 10 equiv.) a rt y se dejo agitando por 18 h. La mezcla se concentra, y el residuo se co-evapora dos veces con tolueno, y se concentra para dar un sólido de color rosado.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.4 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}*2HCl (235.28); encontrado: 236.4 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-hexanoil}-4-R-metoxi-pirrolidina 2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida

A una solución de DMF (6 ml) de la sal de HCl trans-metoxiprolineaminopicolina (679 mg, 2.20 mmol, 1.5 equiv.), se adiciona sucesivamente la base de Hunig (1.3 ml, 7.34 mmol, 5 equiv.), Versiacid VRI 172 (410 mg, 1.47 mmol, 1 equiv.), y HATU (837 mg, 2.20 mmol, 1.5 equiv) a 0°C. La mezcla resultante se agita a rt por 18 h. La mezcla se somete a partición entre el exceso de EtOAc y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se lava con salmuera y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo de purifica por FC (CH_{2}Cl_{2}:ACE = 100% a 50%:50%) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro.

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.6 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 6H), 5.06 (s. 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.36 (bs, 3H), 4.14 (bs, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 6H), 1.05-0.992 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} (496.60); encontrado: 497.7 [M+H].

Ejemplo 46 1-{2-R-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-4-S-metoxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida

El compuesto de título se prepara de acuerdo con el Procedimiento General A a partir del 2-[(benciloxi-formil-amino)-metil]-ácido hexanoico A-7 (R = n-butil) y 4-cis-metoxi-pirrolidina-2-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida A-8 [X = 4-cis-CH-OMe, n = 1, R_{1} = 2-(5-metil)-piridil].

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.3 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.44-4.14 (m, 2H), 3.74-3.52 (m, 5H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05-1.03 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{20}H_{30}N_{4}O_{5} (406.48); encontrado: 407.5 [M+H].

A-8 se prepara a partir del 4-S-hidroxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico 1-tert-butil éster y 5-metil-piridin-2-ilamina como se describe para el correspondiente compuesto trans metoxi (Ejemplo 45).

4-S-metoxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico1-tert-butil éster 2-metil éster

1H RMN (CDCl_{3}): \delta4.45-4.33 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.481.42 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{21}NO_{5} (259.30); encontrado: 282.4 [M+Na].

4-S-metoxi-pirrolidina-1,2-ácido dicarboxílico1-tert-butil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta12.8 (bs, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 341.3.35 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{11}H_{19}NO_{5} (245.27); encontrado: 2.44 [M-H].

4-S-metoxi-2-S-(5-metil-piridin-2-ilcarbomil)-pirrolidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.3-10.2 (m, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 9H). ES-MS: calc. para C_{17}H_{25}N_{3}O_{4} (335.40); encontrado: 336.5 [M+H].

4-S-metoxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-etil-piridin-2-il)-amida (sal de ácido clorhídrico)

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta11.3 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.59-2.33 (m, 4H). ES-MS: calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}*2HCl (235.28); encontrado: 236.4 [M+H] base libre.

1-{2-R-[(benciloxi-formil-amino)-meti)]-hexanoil}-4-S-metoxi-pirrolidina-2-S-ácido carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida

1H RMN (DMSO-d_{6}): \delta10.1 (bs, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 6H), 5.05 (s. 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 5H), 3.17 (bs, 1H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.15-0.992 (m, 3H). ES-MS: calc. para C_{27}H_{36}N_{4}O_{5} (496.60); encontrado: 497.7 [M+H].

Compuestos preferidos de acuerdo con la invención son por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 6, 8, 9, 14, 15, 21, 22, 28, 29, o 36. Se prefieren aún más aquellos de los Ejemplos 14 o 36.

Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en forma libre o en una sal aceptable farmacéuticamente a partir de o una promedicamento de estos, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, como agentes anti-infecciosos, por ejemplo, como se indica en pruebas in vitro y in vivo y por consiguiente son indicados para terapia.

A. Inhibición de la Actividad del Peptido deformilasa

El ensayo acoplado PDF/FDH (Lazennec et al., Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997)) se emplea. En este ensayo acoplado, la liberación del formiato por PDF a partir de su sustrato fMAS se oxida por la enzima acoplada FDH, reduciendo a una molécula de NAD+ a NADH, lo que causa un incremento en la absorción a 340 nM. Todos los ensayos se llevan a cabo a rt en una solución reguladora de 50 mM HEPES, pH 7.2, 10 mM NaCl, 0.2 mg/ml BSA, en placas microtituladoras de 96-pozos en media-área (Corning). La reacción se inicia mediante la adición de una mezcla de 0.5 Unit/ml FDH, 1 mM NAD+, y fMAS a la concentración deseada. Para determinar los valores IC_{50} (La concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad de la enzima), el PDF se pre-incuba por 10 minutos con varias concentraciones del inhibidor, y se inicia la reacción de deformilación por la adición de la mezcla de reacción que contiene 4 mM fMAS. La velocidad de reacción inicial (y), se mide como la rata inicial del incremento de absorción a 340 nM empleado un lector de placa SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). la concentración del inhibidor [In] al cual el 50% de la actividad de la enzima se inhibe, IC_{50}, se calcula empleando la siguiente fórmula:

y = y_{0}/(1+[In]/LC_{50})

donde y_{0} es la velocidad de reacción en la ausencia del inhibidor. resolviendo esta ecuación para IC_{50} a la [In] cuando y = y_{0}/2 produce IC_{50}. La IC_{50} se calcula basado en una regresión de mínimos cuadrados no-lineal ajustada empleando un paquete de programa comercial (Deltapoint, Inc., Chicago, IL.).

Utilizando este ensayo, se determinó la IC_{50} de varios compuestos de la invención. La IC_{50} para varios de los compuestos se determina contra la enzima deformilasa que contiene nickel y zinc como el ión metálico. Los valores de IC_{50} de los compuestos preferidos de fórmula (I) determinados para la deformilasa que contiene zinc oscila desde aproximadamente 0.001 PM a aproximadamente 0.2 PM. Los valores IC_{50} de los compuestos preferidos de fórmula (I) determinados para deformilasa que contienen nickel osciló desde aproximadamente 0.005 PM a aproximadamente 3 PM.

B. Ensayo para Pruebas de la Actividad Antimicrobiana

Concentraciones mínimas inhibitorias (MICs) se determinaron empleando el método de microdilución en placas formato de 96-pozos. Los compuestos se suspenden en DMSO a 5 o 10 mg/ml y se almacenan a 4°C hasta el uso. Se diluyen en Mueller-Hinton Broth (MHB) o Trypticase Soy Broth (TSB) y se emplean para la determinación MIC. El rango de las concentraciones analizadas es 64-0.0625 Pg/ml de concentración final empleando un sistema de dilución a la mitad.

El inóculo se prepara a partir del crecimiento de células sobre Trypticase Soy Agar (TSA) y se incubo durante la noche a 35°C, 5-10 colonias se emplearon para inocular caldos MHB o TSB, y el cultivo se incubo durante la noche a 35°C. El cultivo durante la noche se diluye 1:10, se incuba por 1 hora a 35°C, se diluye al apropiado tamaño el inóculo y se aplica a los pozos que contienen los caldos y el compuesto de prueba. Los tamaños del inóculo son 2 x 104 CFU/ml.

Las placas se incuban a 35°C por 48 horas y MIC se registran después de 18 horas de incubación para la bacteria. MIC se define como la menor concentración de un compuesto de la invención que no produce crecimiento visible después de la incubación.

La concentración mínima inhibitoria de varios compuestos preferidos de fórmula (I) oscila desde aproximadamente 0.25 \mug/ml a aproximadamente 32 \mug/ml en contra H. influenza (cuatro cepas), desde aproximadamente 0.001 \mug/ml a más que 8 \mug/ml en contra de S. aureus (cuatro cepas), desde aproximadamente 0.016 \mug/ml a aproximadamente 16 \mug/ml en contra S. pneumonia (cuatro cepas), y desde aproximadamente 0.008 \mug/ml a aproximadamente 16 \mug/ml en contra M. catarrhalis. la enzima deformilasa se obtiene a partir de E. coli.

C. Demostración de la Inhibición Selectiva de PDF Comparada con MMP-7 (Matrilisina)

Según lo observado previamente, los inhibidores que son selectivos para peptidil deformilasa sobre MMPs son deseables con el fin de evitar efectos secundarios.

Con el fin de probar los compuestos de la invención para los posibles efectos inhibidorios sobre MMPs, se empleo el siguiente análisis para MMP-7 (matrilysin).

Ensayo MMP-7 (Matrilysin)

La actividad Matrilysin se ensayo empleando un tio-péptido (Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly) como sustrato. En la hidrólisis de enzimas, el tiolato se libera como un producto. El tiolato generado de esa manera reacciona con DTNB (ditionitrobenceno), dando orígen a un color amarillo que monitoreado a 405 nM. El ensayo se lleva a cabo a rt; la solución reguladora del ensayo contiene Tricina 50 mM, pH 7.5, NaCl 0.2 M, CaCl_{2} 10 mM, y Brij 0.05%, en una placa microtituiladora de 96-pozos media-área. La reacción se inicia por la adición de una mezcla de 200 TM DTNB y 100 TM tiopéptido en solución reguladora. Para determinar los valores de IC_{50} (la concentración necesaria para inhibir el 50% de la actividad de la enzima), MMP-7 se preincuba por 10 minutos con diversas concentraciones de los compuestos de la invención, y la hidrólisis iniciada por la adición de la mezcla de reacción que contiene tiopéptidos y DTNB. La rata de reacción se registró como el incremento de la absorbencia en OD405 sobre 30 minutos empleando un lector de placa SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La concentración del inhibidor [In] a la cual el 50% de la actividad de la enzima se inhibe, IC_{50}, se calcula empleando la siguiente fórmula:

y = y_{0}/(1+[In]/LC_{50})

donde y_{0} es la velocidad de reacción en la ausencia del inhibidor. resolviendo esta ecuación para el IC_{50} a la [In] cuando = y_{0}/2 produce IC_{50}.

Empleando este ensayo, se determinó la IC_{50} de varios compuestos de la invención. La IC_{50} de varios compuestos preferidos de fórmula (I) en contra MMP-7 oscila desde más que 10 PM a más que 100 PM, mientras que la IC_{50} de estos mismos compuestos en contra de PDF que contiene zinc oscila desde aproximadamente 0.005 PM a aproximadamente 5 PM, y en contra de PDF que contiene nickel, osciló desde aproximadamente 0.001 PM a aproximadamente 0.3 PM. Consecuentemente, los compuestos de la invención tienen una selectividad superior para el PDF con respecto a su actividad en contra MMP-7. La selectividad similar de los compuestos para peptidil deformilasa sobre MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13, MT-MMP-1, y se observa el factor de necrosis tisular que convierte la enzima. También se observa una selectividad similar sobre las metaloproteinasas tales como enzima que convierte la angiotensina.

D. Modelo de Septicemia de Ratón para la Determinación de la Eficacia In Vivo

Hembras CD1 de ratones noconsanguineos (Charles River Laboratories) pesando cada una 18-22 g se inytectaron por vía intraperitoneal con 0.5 ml de una suspensión que contiene 5 x 10^{7} cfu de S. aureus (Smith strain) en mucosa gástrica de cerdo al 7% (mucina). Los ratones se trataron, ya sea por vía subcutánea (s.c.), Intravenosa (i.v.) u oral (p.o.); 1 hora y 5 horas después de la infección. Seis grupos de seis ratones cada uno se les da diferentes niveles de dosificación que representan diluciones a la mitad de cada compuesto para ser probados (rango de 100-0.1 mg/kg). La vancomicina se usa como el antibiótico control y se administra s.c. Los compuestos de la invención se formulan en PBS y controles no tratados se dosifican con el vehículo solo.

Las muertes en cada grupo se monitorearon diariamente por 6 días y la mortalidad acumulativa se uso para determinar la dosis protectora al 50% (PD_{50}), que se calcula empleando el método de Reed y Muench. La PD_{50} (s.c.) en ratones contra S. aureus para varios compuestos preferidos de fórmula (I) oscila desde aproximadamente 0.1 mg/kg a más que 12 mg/Kg. La PD_{50} (p.o.) en ratones contra S. aureus para estos mismos compuestos de fórmula (I) oscila desde 1 mg/ml a más que 12 mg/kg.

E. Estudio Farmacocinéticos de los inibhidores de PDF en Ratones

Las farmacocinéticas de los compuestos PDF se determiaron en hembras CD1 de ratones noconsanguineos (Charles River Laboratories) pesando 20-25 g. Los compuestos PDF se formularon en ciclodextrina al 20% (Aldrich) y se filtraron a través de filtros para esterilización de 0.22 \mum. Ya sea un compuesto solo o mezclas de 4-6 compuestos como un cartucho se administraron vía i.v. y p.o. a 10 ml/kg. La dosis oscila desde 3-15 mg/kg para cada compuesto. Las muestras de suero se recolectaron a 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 y 7 horas después de la dosificación, vía punción cardiaca bajo anestesia, Grupos de cuatro ratones se usaron para cada tiempo indicado. Las muestras de suero se almacenan a -80°C hasta el análisis.

La proteína del suero se precipita por la adición de acetonitrilo. Las muestras de proteina después de la precipitación se analizan por el método LC/MS/MS. Se obtiene una curva de estándar para cada compuesto y se usa para la determinación de la concentración del compuesto en el suero. Los parámetros farmaconcinéticos incluyen T_{max} (tiempo de máxima concentración), C_{max} (máxima concentración), t_{1/2} (vida-media terminal), y AUC (área bajo la curva), son calculados de acuerdo con métodos estándar. La biodisponibilidad oral se calcula como la proporción de AUC de la administración vía p.o. vs. el AUC administrado vía i.v.. Los compuestos preferidos de fórmula (I) exhiben una biodisponibilidad oral mayor que el 70%.

Los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles para el tratamiento y/o prevención de desórdenes infecciosos causados por una variedad de organismos procariotas o bacterias, Ejemplos incluyen, pero no limitan a, bacterias Gram positiva y Gram negativa aerobias y bacterias anaerobias, incluyendo Staphilococci, por ejemplo, S. aureus y S. epidermidis; Enterococci, por ejemplo, E. faecalis y E. faecium; Streptococci, por ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo, H.influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; Bacteroides, por ejemplo, Bacteroides fragilis, Clostridium, por ejemplo, Clostridium difficile, Niesseria, por ejemplo, N. meningitidis y N. gonorrhoae, Legionella, y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Mycobacteria, por ejemplo, M. tuberculosis; microorganismos intercelulares, por ejemplo, Chlamydia y Rickettsiae; y Mycoplasma, por ejemplo, M. pneumoniae; y Pseudomonas, por ejemplo, P. aeruginosa; Helicobacter pilori; y parásitos, por ejemplo, Plasmodium falciparum.

Como se utiliza en esta, "desorden infeccioso" es cualquier desorden caracterizado por la presencia de una infección microbiana, tal como la presencia de bacterias. Tales desórdenes infecciosos incluyen, por Ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tal como otitis media aguda, infecciones de los senos nasales craneales, infecciones de ojos, infección de la cavidad oral, tales como infecciones de dientes, encias y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articualciones, infecciones de la estructutra de la piel y piel, endocarditis bacteriana, pupas, profilaxis antibacterial de cirugía, profilaxis antibacterial en pacientes inmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de transplantes de órganos y enfermedades crónicas causadas por organismos infecciosos por ejemplo, arteriosclerosis.

Los compuestos pueden ser usados para tratar a un sujeto para tratar, prevenir, y/o reducir la severidad de una infección, Sujetos incluyen animales, plantas, productos de sangre, cultivos y superficies tales como aquellas de equipos de investigación o médicos, tales como cristales, agujas, equipo quirúrgico, y tuberias y objetos previstos para implantes temporales o permanentes dentro del organismo. Animales preferidos incluyen mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, gatos, perros, vacas, ovejas, cerdos, caballos, puercos, primates, tales como monos de la India, chimpancés, gorilas, y más preferiblemente humanos. El tratamiento a un sujeto incluye, pero no limita a, la prevención, reducción, y/o la eliminación de síntomas clínicos causados por una infección de un sujeto por un microorganismo; la prevención, la reducción, y/o la eliminación de una infección de un sujeto por un microorganismo; o la prevención, reducción, y/o eliminación de la contaminación de un sujeto por un microorganismo. El microorganismo involucrado preferiblemente es un procariota, más preferiblemente una bacteria.

Para los usos anteriores la dosificación requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular para ser tratada y el efecto deseado. La composición puede contener, por Ejemplo, desde aproximadamente 0.1% en peso hasta aproximadamente 99% en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Donde las composiciones comprenden dosificación por unidad, cada unidad contendrá, por Ejemplo, desde aproximadamente 1-1000 mg, por ejemplo, 1-500 mg, del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de humanos adultos oscilará, por Ejemplo, desde aproximadamente 1-3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Tal como una dosificación corresponde a aproximadamente 0.015-50 mg/kg por día. Apropiadamente la dosificación es, por Ejemplo, desde aproximadamente 5-20 mg/kg por día. Apropiadamente la forma de dosificación por unidad para administración oral comprende ca. 0.25-1500 mg del ingrediente activo.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable " significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no-tóxico y ni biologicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario también como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y en las reivindicaciones incluye uno y más que el mismo de tales excipientes.

Los compuestos pueden ser administrados por cualquier ruta convencional, por ejemplo, localmente o sistematicamente por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, subdérmicamente, o por inhalación y puede ser usada para el tratamiento de infección bacteriana en un sujeto tal como animales, preferiblemente, mamíferos, más preferiblemente, humanos.

Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración en cualquier vía conveniente para usar en humanos o medicamentos veterinarios, por analogía con otros antibióticos. Tales métodos son conocidos en el oficio (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) y no se describen en detalle en ésta.

Las composiciones pueden ser en cualquier forma conocida en el oficio, incluyendo pero no limitado a tabletas, cápsulas, galletas, de fusión rápida (sin galleta), polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones orales o paranterales estériles o suspensiones. Los compuestos también pueden ser administrados en formulaciones liposomales, micelares o microemulsiones. Los compuestos también pueden ser administrados como promedicamentos, donde el promedicamento administrado padece biotransformación en el mamífero tratado a una forma que es biologicamente activa.

Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden ser presentadas como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, soluciones, pomadas, emulsiones, emplastos, ungüento para ojos o gotas para oídos, apósito impregnado, parches trasdérmicos, sprays y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como preservativos, solventes para ayudar a la penetración de la droga y emolientes en ungüentos y cremas.

Las formulaciones también pueden contener excipientes convencionales compatibles, tales como cremas o bases de ungüentos y etanol o alcohol oleico para lociones. tales excipientes pueden estar presentes, por Ejemplo, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% de la formulación. Por Ejemplo, pueden formar hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis por unidad, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, por Ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, or polivinilpirolidona; rellenos, por Ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para tableteria, por Ejemplo, estearato de magnesio, talco, glicol de polietileno o silica; desintegrantes, por Ejemplo, almidón de papa; o agentes de hidratación aceptables. tales como sodio lauril sulfato. Las tabletas pueden ser cubiertas de acuerdo con métodos notoriamente conocidos en la práctica farmacéutica.

Preparaciones líquidas orales pueden ser en la forma de, por Ejemplo, suspensiones aceitosas o acuosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o pueden ser presentadas como un producto seco para reconstitución con agua u otro adecuado vehículo antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por Ejemplo, sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel estearato de aluminio grasa comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por Ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos no-acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por Ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; preservativos, por Ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y, si se desea, saborizantes o agentes de coloración.

Para administración parenteral, formas de fluidos de dosificación por unidad se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo el agua el preferido. El compuesto, que depende del vehículo y la concentración usada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo u otro adecuado solvente, En soluciones de preparación, el compuesto puede estar disuelto en agua para inyección y filtrada y esterilizada antes del llenado dentro de un frasco o ampolla apropiados y el sellado. Ventajosamente, agentes tales como un preservativo anestésico local y agentes de solución reguladora pueden ser disueltos en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede ser congelada después del llenado dentro del frasco y el agua se retira bajo vacío. Luego el polvo liofilizado seco se sella en el frasco y puede ser suministrado, un frasco acompañante de agua para inyección, para reconstituir el líquido previo al uso. Suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto y la esterilización no puede ser realizada por filtración. El compuesto puede ser esterilizado por exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, un agente tensoactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar una distribución uniforme del
compuesto.

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Los compuestos de la invención, por ejemplo, Los compuestos de fórmula (I), pueden ser administrados en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo, como se indica arriba. Tales sales pueden ser preparadas de manera convencional y exhibir el mismo orden de actividad como los compuestos libres.

En conformidad con lo precedente, la presente invención adicionalmente proporciona:

1.1 El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un desorden infeccioso en un sujeto, tal como un humano u otro sujeto animal, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, de fórmula (I), una sal de este farmacéuticamente aceptable.

1.2 El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de peptidil deformilasa en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de inhibición del peptidil deformilasa de un compuesto de la invención de fórmula (I), una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la invención, de fórmula (I), en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para emplear como un fármaco, por ejemplo, en cualquier método como se indica por 1.1 o 1.2 arriba.

3. Una composición farmacéutica, por ejemplo, para emplear en cualquiera de los métodos como en 1.1 o 1.2 arriba que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo, en asociación con un diluente o excipiente para estos farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la invención, de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, para emplear como un fármaco o en la preparación de una composición farmacéutica para usar en cualquier método como se indica en 1.1 o 1.2 arriba.

"Trato" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:

(1) prevención de la enfermedad, i.e. causa que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, que puede ser expuesto o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad,

(2) inhibición de la enfermedad, i.e. deteniendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o

(3) alivio de la enfermedad, i.e. que causa la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Una "cantidad efectiva de inhibición de la peptidil deformilasa" significa la cantidad de un compuesto, una sal de este farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de estos, que cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de un desorden infeccioso sensible a la inhibición del peptidil deformilasa o para la inhibición del peptidil deformilasa, es suficiente para inhibir la peptidil deformilasa. La "cantidad efectiva de inhibición de la peptidil deformilasa" variará dependiendo del compuesto, la sal de este o el promedicamento de este, empleado, el mecanismo que se inhibe en el sujeto, la edad, el peso, el sexo la condición médica, especies, desorden y su severidad, del sujeto para ser tratado, y la ruta de administración, pero no obstante puede ser fácilmente determinada por un experto en el oficio.

Los compuestos de la invención, por ejemplo, de fórmula (I), una sal de estos farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de estos, puede ser administrado solo o en combinación con otro agente terapéutico. Ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen, pero no limitan a, otros agentes antibacterianos tales como \beta-lactamas por ejemplo, penicilinas; cefalosporinas; carbapenemas; ketólidos; quinolones por ejemplo, flúoroquinolones; macrolidos por ejemplo, claritromicina, azitromicina o vancomicina; rifamicinas; monobactamas; isoniazid; licosamidas; mupirocina; sulfonamidas; fenicols; fosfomicina; glicopéptidos; tetraciclinas; streptogramineas; cloramfenicol; y oxazolidinona, agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, corticosteroides o NSAID, analgésicos, por ejemplo, analgésicos narcóticos o no-opiáceos.

En conformidad con el precedente, la presente invención proporciona en todavía un aspecto adicional:

5. Un método como se define arriba que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula (I), una sal de este farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de este, y un segundo agente terapéutico.

6. Una combinación terpéutica, por ejemplo, un kit, que comprende a) un compuesto de la invención, por ejemplo, de fórmula (I), una sal de este farmacéuticamente aceptable o un promedicamento de este, y b) al menos un segundo agente terapéutico. Componente a) y componente b) pueden ser usados concomitantemente o en secuencia. El kit puede comprender instrucciones para su administración.

Los siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I).

Ejemplo 1 Formulación para Tableta

Los siguientes ingredientes son mezclados íntimamente y comprimidos en tabletas de marca sencilla:

Cantidad de Ingrediente	Tableta (mg)
Compuesto de esta invención	400
Almidón de maíz	50
Croscaramelosa de sodio	25
Lactosa	120
Estearato de magnesio	5

Ejemplo 2 Formulación para Cápsula

Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan dentro de una cápsula de gelatina de corazadura:

Cantidad de Ingrediente	Cápsula (mg)
Compuesto de esta invención	200
Lactosa, aspersión-seca	148
Estearato de magnesio	2

Ejemplo 3 Formulación para Suspensión

Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto de esta invención	1.0 g
Ácido fumárico	0.5 g
Cloruro de sodio	2.0 g
Metil parabeno	0.15 g
Propil parabeno	0.05 g
Azucar granulado	25.0 g
Sorbitol (solución al 70%)	13.00 g
Veegum K (Vyerbilt Co.)	1.0 g
Saborizante	0.035 ml
Colorante	0.5 mg
Agua Destilada	q.s. a 100 ml

Ejemplo 4 Formulación para Inyectables

Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una Formulación inyectable:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto de esta invención	0.2-20 mg
Solución reguladora de acetato de sodio, 0.4 M	20 ml
HCl (1 N) o NaOH (1 N)	q.s. a adecuado pH
agua (distilada, estéril)	q.s. to 20 ml

Ejemplo 5 Formulación para Supositorios

Un supositorio del peso total 2.5 g se prepara por la mezcla del compuesto de la invención con Witepsol® H-5 (triglierido de ácidos grasos de vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y tiene la siguiente composición:

Compuesto de la invención	500 mg
Witepsol® H-15	2000 mg

La presente invención no se limita al uso clínico de los compuestos de la invención, i.e, en el tratamiento de infección en un sujeto. Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la bacteria dondequiera que se desee inhibir la bacteria por el contacto de la bacteria con uno o más compuestos de la invención. Por causa de su habilidad para inhibir las bacterias, los compuestos de la invención son particularmente útiles para prevenir la contaminación de cultivos celulares. Como se usa en este contexto, el término "inhibir" significa la supresión, control, balance, o muerte de la bacteria. Las células eucariotas, en particular células de animal, a menudo son cultivadas por varias razones tales como por su habilidad para producir sustancias tales como proteínas. Ejemplos de tales células incluyen células de ovario de hamster Chino (células CHO), células de riñón de mono verde Africano, hibridomas construidos por la fusión de una célula madre (mieloma, etc.) con una célula normal que produce una sustancia útil (linfocito, etc.), y similares. Típicamente, los compuestos de la invención se incorporan dentro del medio del cultivo celular a una cantidad que inhibe la bacteria, por ejemplo, una concentración de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 10 microgramo/ml, preferiblemente aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1 microgramo/ml, y más preferiblemente aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 microgramo/ml. Cualquier medio de cultivo celular convencional conocido en el oficio puede ser usado.

7. Un método para prevenir la contaminación bacteriana de un medio de cultivo celular que comprende la incorporación dentro de dicho medio de cultivo celular de una cantidad de un compuesto de la invención que inhibe las bacterias, por ejemplo, de fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

8. un medio de cultivo celular que comprende una cantidad de un compuesto de la invención que inhibe las bacterias, por ejemplo, de fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

La precedente invención ha sido descrita en algunos detalles con el objetivo de ilustración y Ejemplo. Será obvio para alguien de habilidad en el oficio que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, patentes de aplicaciones y publicaciones citadas en ésta aplicación son incorporadas en ésta por referencia en su integridad.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

14

en donde X es -CH_{2}-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-. -CH(SR)- o un -CH(F)-; en donde R es un alquilo C_{1-7};

R_{1} es un aril o heteroaril;

cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} independientemente es un hidrógeno o alquilo C_{1-7}, o (R_{2} o R_{3}) y (R_{4} o R_{5}) colectivamente forman un cicloalquilo C_{4-7}; y

n es 0 a 3 a condición de que cuando n es 0, X es -CH_{2}-;

o una de sus sales,

en donde aril se refiere a un grupo carboxílico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un solo anillo o anillos condensados multiples, y

en donde heteroaril se refiere a un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros o un biciclo que se compone de un heterociclo aromático monociclo de 4- a 7- miembros, y un anillo bencénico fusionado, y en donde dicho heteroaril tiene al menos un heteroátomo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH_{2}; R_{1} es heteroaril; R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno; R_{5} es n-butil y n es 1; o una de sus sales.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el heteroaril es un residuo de fórmula (II)

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15

\vskip1.000000\baselineskip

en donde cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es un hidrógeno. alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, acil siendo -(O)CR donde R es un alquilo C_{1-7}, aciloxi siendo -OC(O)R donde R es un alquilo C_{1-7}, SCN, halógeno, ciano, nitro, tio-alcoxi C_{1-7}, fenil, hetero alquilo C_{1-7} aril, alquilo C_{1-7} sulfonil, o formil; o una de sus sales.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 or 2, en donde el heteroaril es un residuo de fórmula (III)

16

en donde cada uno de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} independientemente es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido, fenil, halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7}.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en donde R_{1} es un heteroaril de fórmula (II.1)

17

en donde R_{6}, R_{8} y R_{9} son hidrógeno y R_{7} es un etil o metoxi.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 4, en donde R_{1} es un heteroaril de fórmula (III.1)

18

en donde R_{6}, R_{7} y R_{9} son hidrógeno y R_{8} es flúor o trifluorometil.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{1} es de fórmula (IV)

19

en donde cada uno de R_{10} y R_{11} independientemente es un hidrógeno o un halógeno.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V)

20

en donde R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como como se definieron en la reivindicación 1 y Y es un grupo protector hidroxi, o un derivado funcional del mismo, con un compuesto de fórmula (VI)

21

en donde R_{1}, X y n son como se definieron en la reivindicación 1, y X' e NH o O, y donde se requiere, la transformación de los compuestos resultantes obtenidos en su forma libre dentro de las formas de sal o viceversa.

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9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para utilizar como un producto farmacéutico.

11. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un desorden infeccioso en un sujeto.

12. Un medio de cultivo celular que comprende una cantidad que inhibe las bacterias de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.