CZ20033388A3 - N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of pdf - Google Patents

N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of pdf Download PDF

Info

Publication number
CZ20033388A3
CZ20033388A3 CZ20033388A CZ20033388A CZ20033388A3 CZ 20033388 A3 CZ20033388 A3 CZ 20033388A3 CZ 20033388 A CZ20033388 A CZ 20033388A CZ 20033388 A CZ20033388 A CZ 20033388A CZ 20033388 A3 CZ20033388 A3 CZ 20033388A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
compound
pyrrolidine
amide
methyl
Prior art date
Application number
CZ20033388A
Other languages
English (en)
Inventor
Dinesh V. Patel
Zhengyu Yuan
Rakesh K. Jain
Alvarez Salvador Gercia
Jeffrey Jacobs
Original Assignee
Vicuron Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vicuron Pharmaceuticals Inc. filed Critical Vicuron Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ20033388A3 publication Critical patent/CZ20033388A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

N-Formyl-hydroxylaminové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových N-formyl-hydroxylaminových sloučenin, použití těchto sloučenin při rozličných medicínských aplikacích, včetně léčení poruch citlivých na terapii inhibitory peptidyldeformylázy, jako je léčení bakteriálních infekcí, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Léčení mikrobiální infekce v hostitelském organismu vyžaduje účinné prostředky k usmrcení mikrobu, které zároveň způsobují co nejnižší poškození hostitele. Proto jsou pro léčení požadována činidla, která vykazují schopnosti specifické vůči patologickému mikroorganismu. Velmi dobře známým příkladem takového činidla je penicilin. Penicilin účinkuje prostřednictvím inhibice biosyntézy stěn bakteriálních buněk. Protože savčí buňky k přežití nepotřebují buněčné stěny, může podávání penicilinu člověku infikovanému bakterií věst k usmrcení bakterie, aniž by docházelo k usmrcení lidských buněk.
Používání antibiotik a antimikrobiálních činidel však rovněž vedlo ke zvýšené rezistenci vůči těmto činidlům. Jelikož se bakterie stávají rezistentními vůči starším, šířeji používaným antimikrobiálním činidlům, je za účelem poskytnutí účinných terapií pro člověka a ostatní živočichy trpící mikrobiální infekcí nutno vyvíjet nová antimikrobiální činidla.
Peptiddeformyláza je metalopeptidáza nalezená v prokaryotických organismech jako jsou baktérie. Syntéza proteinů začíná u prokaryotických organismů u N-formyl-methioninu :
• · ·· (fMet). Po zahájení syntézy proteinů je odstraněna formylová skupina enzymem peptiddeformylázou (PDF); tato aktivita je pro maturaci proteinů nezbytná. Ukázalo se, že je PDF potřebná pro růst bakterií (Chang a kol., J. Bacteriol., sv. 171, str. 4071 až 4072 (1989); Meinnel a kol., J. Bacteriol., sv. 176, č. 23, str. 7387 až 7390 (1994); Mazel a kol., EMBO J. , sv. 13, č. 4, str. 914 až 923 (1994)). Protože syntéza proteinů u eukaryotických organismů nezávisí při zahájení na fMet, jsou činidla, která inhibují PDF, přitažlivými kandidáty pro vývoj nových antimikrobiálních a antibakteriálních léčiv. Prokaryotické organismy, včetně prokaryotů způsobujících onemocnění, jsou popsány v Balows A., Truper H. G., Dworkin M. , Harder W. a Schleifer K.-H. (ed.), The Prokaryotes, 2. vydání, New York: Springer-Verlag (1992); a Holt J. G. (editor-in-chief), Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, sv. 1 až 4, Baltimore: Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989).
PDF je součástí nadrodiny metaloproteináz. Ačkoliv PDF jasně vykazuje mnohé z vlastností, které charakterizují metaloproteinázy, liší se od jiných členů nadrodiny v několika důležitých ohledech. Za prvé se zdá, že iontem kovu v aktivním enzymu je Fe (II) či možná jiný dvojmocný kation kovu namísto obvyklejšího iontu zinku (Rajagopalan a kol., J. Am. Chem. Soc., sv. 119, str. 12418 až 12419 (1997)). Za druhé se zdá, že dvojmocný ion hraje důležitou roli, a to nejen při katalýze, nýbrž i pro strukturální integritu protein. Za třetí je třetím ligandem dvojmocného iontu cystein, spíše než histidin nebo glutamát, jako v jiných metaloproteinázách, a není umístěn na C-terminální straně motivu HEXXH, avšak daleko odtud podél aminokyselinové sekvence a N-terminalně k motivu. Konečně výsledná struktura vykazuje významné rozdíly v sekundární a terciární struktuře PDF, v porovnání s jinými prototypními metaloproteinázymi (viz Meinnel a kol., J. Mol. Biol., sv. 262, str. 375 až 386 (1996)). PDF z E. coli, Bacillus stearothermophilus a Thermus thermophilus byla charakterizována (viz Meinnel a kol., J. Mol. Biol., sv. 267, • · · · · · str. 749 až 761 (1997)). Enzym zkoumaný Meinnelem a kol.
obsahoval ion zinku v podobě dvojmocného iontu a výše shrnuté strukturní vlastnosti byly získány z proteinů obsahujících zinek. Struktura proteinu byla stanovena rovněž pomocí NMR (viz 0'Connell a kol., J. Biomol. NMR, sv. 13, č. 4, str. 311 až 324 (1999)).
Metaloproteinázy jsou pro mnohé stránky normálního metabolismu kritické. Třída známá jako matrixové metaloproteinázy (MMPs) se účastní na remodelaci tkání, jako je degradace extracelulární matrix. Předpokládá se, že tyto enzymy hrají roli při normálních či příznivých biologických projevech, jako je tvorba corpus luteum během těhotenství (viz Liu a kol., Endocrinology, sv. 140, č. 11, str. 5330 až 5338 (1999)), hojení ran (Yamagiwa a kol., Bone, sv. 25, č. 2, str. 197 až 203 (1999)), a růst kostí u zdravých dětí (Bord a kol., Bone, sv. 23, č. 1, str. 7 až 12 (1998)). Poruchy s účastí metaloproteináz hrají úlohu u některých onemocnění, jako jsou rakovina, artritida a autoimunitní onemocnění.
Vzhledem k důležitosti MMPs při normálních fyziologických procesech by bylo výhodné vyvinout činidla, která by inhibovala PDF, tj. metaloproteinázu přítomnou v prokaryotech, aniž by vykazovala významnější inhibici MMPs. Alternativně lze též použít PDF inhibitory, které inhibují rovněž MMPs, pokud příznivé terapeutické účinky inhibice PDF převáží riziko vedlejších účinků kvůli inhibici MMP.
Bylo vyvinuto široké spektrum sloučenin jako možné inhibitory MMPs a jiných metaloproteináz, a velké úsilí bylo věnováno rovněž způsobům syntézy těchto sloučenin a sloučenin příbuzných (viz Izquierdo-Martin a kol., J. Am. Chem. Soc., sv. 114, str. 325 až 331 (1992); Cushman a kol., kapitola 5, Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases, Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, ed. (1981); Mohler a kol., Nátuře, sv. 370, str. 218 až 220 (1994); Gearing a kol.,
Nátuře, sv. 370, str. 555 as : 557 (1994); McGeehan a kol.,
Nátuře, sv. 370, str. 558 až 561 (1994); US patenty
č. 4,052,511 , 4,303,662, 4,: 311,705, 4,321,383, 4,599,361,
4, 804,676, 5,128,346, 5,256,657 , 5,268,384, 5,447,929,
5, 453,423, 5,552,419, 5,614 , 625, 5,643,908, 5 ,712,300 a
5, 869,518; < svropské publikace patentů EP 236872, EP 274453,
EP 334244, EP 423943, EP 489577, EP 489579, EP 497192,
EP 574758; a publikace mezinárodních PCT patentových
přihlášek č. WO 90/05716, WO 90/05719, WO 91/02716,
WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097,
WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446,
WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435,
WO 95/33731, WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707,
WO 97/49674, WO 98/55449 a WO 99/02510).
Výzkum inhibitorů PDF je mnohem méně rozsáhlý než výzkum
inhibitorů MMPs. N-formylhydroxylaminové deriváty jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/39704. Peptidové aldehydové inhibitory PDFs jsou popsány v Durand a kol., Arch. Biochem. Biophys., sv. 367, č. 2, str. 297 až 302 (1999). PDF inhibitor (S)-2-0-(H-fosfonoxy)-L-kaproyl-L-leucyl-p-nitroanilid je popsán v Hao a kol., Biochemistry, sv. 38, str. 4712 až 4719 (1999), a peptidyl-H-fosfonátové inhibitory PDF jsou popsány v Hu a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., sv. 8, str. 2479 až 2482 (1998). Formylované peptidy a pseudopeptidy jsou popsány v Meinnel a kol., Biochemistry, sv. 38, č. 14, str. 4288 až 4295 (1999), jako inhibitory PDF.
Vzhledem k důležitosti naleznutí nových antibiotik k ošetřování baktérií rezistentích vůči stávajícím antibiotikům je žádoucí vyvinout nové inhibitory PDF pro použití jako antibakteriální a antimikrobiální činidla. Předkládaný vynález tento požadavek uspokojuje.
• · ···· • « · • · « · • · · · • · * ·
Podstata vynálezu
Konkrétně předkládaný vynález poskytuje N-[l-oxo-2-alkyl-3-(N-hydroxyformamido)propyl](karbonylamino-aryl nebo -heteroaryl ) azacyklo,}-7alkan nebo thiazacyklO4_7alkan nebo imidazacyklo4_7alkan (zde společně označované jako sloučeniny podle vynálezu), jejich soli nebo jejich profarmaka, např. sloučeninu obecného vzorce (I):
ve kterém
X znamená skupinu -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-,
-CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- nebo -CH(F)-; kde
R znamená alkylovou skupinu;
Ri znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
každý ze symbolů R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo (R2 či R3) a (R4 či R5) společně tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 uhlíkových atomů; a n znamená 0 nebo 3, s tou výhradou, že, pokud n znamená 0, X znamená -CH2~;
nebo její soli či její profarmaka.
β
Podle jednoho provedení Ri obecného vzorce (II) znamená heteroarylovou skupinu
(II) , kde každý ze symbolů R6, R7, R8 a R9 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, skupinu SCN, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo formylovou skupinu.
Podle jiného provedení Ri výhodně znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (II.1)
kde symboly R6, R7, R8 a Rg nabývají významů uvedených výše pro obecný vzorec (II), např. kde
a) R6 znamená nitroskupinu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, formylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, alkoxyskupinu, acylovou skupinu nebo acyloxyskupinu; výhodně alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; hydroxylovou skupinu; nebo alkoxyskupinu, zejména alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; a R7, R8 a Rg znamenají atom vodíku; nebo η· · · • ΦΧ
b) R6, Rg a R9 znamenají atom vodíku a R7 znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu nebo kyanoskupinu, výhodně alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; substituovanou alkylovou skupinu, zejména substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je skupina -CF3; nebo alkoxyskupinu, zejména alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo
c) R6, R7, R9 znamenají atom vodíku a R8 znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu thioalkoxyskupinu, acyloxyskupinu, fenylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo karboxyalkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; substituovanou alkylovou skupinu, zejména skupinu -CF3; atom halogenu; nebo karboxyalkylovou skupinu; nebo
d) Rg, R7, Rs znamenají atom vodíku a R9 znamená alkylovou skupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu; nebo
e) R7 a Rg znamenají atom vodíku a každý ze symbolů Rg a R8 nezávisle jeden na druhém znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo kyanoskupinu; nebo
f) každý ze symbolů R7 a R9 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu a R6 a Rg znamenají atom vodíku; nebo
g) R6 a Rg znamenají atom vodíku, R7 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu a Rg znamená nitroskupinu; nebo
h) Rg a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená kyanoskupinu a R7 znamená alkoxyskupinu; nebo
i) R7 a Rs znamenají atom vodíku a Rg znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu SCN a Rg znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu; nebo
j) R6 a R7 znamenají atom vodíku, Rg znamená nitroskupinu nebo atom halogenu a Rg znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu; nebo
k) Rg, R7, Rs a Rg znamenají atom vodíku; nebo
l) R6 a R7 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří fenylovou skupinu, výhodně substituovanou hydroxyskupinou, a Rs a Rg znamenají atom vodíku; nebo
m) Rg a R7 znamenají atom vodíku a R8 a Rg společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří fenylovou skupinu; nebo
η) n znamená 0; nebo
o) n znamená 0 a každý ze symbolů Rg, R7, Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogen, a výhodně Rg, R7, Re a Rg znamenají atom vodíku; nebo
p) n znamená 0 a Rg, Rs a Rg znamenají atom vodíku a R7 znamená alkylovou skupinu; nebo
q) n znamená 0 a Rg, R7 a R9 znamenají atom vodíku a R8 znamená alkylovou skupinu nebo atom halogenu.
Podle jiného provedení Ri znamená skupinu obecného vzorce (II.2)
A A AAAA
AAA • AAAA
A · AM AA A A
(II.2) , kde symboly Rg, R7, Rg a Rg nabývají významů uvedených výše pro obecný vzorec (II); zejména R7 a Rg společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvoří fenylovou skupinu a R6 a Rg znamenají atom vodíku.
Podle ještě dalšího provedení Rx znamená skupinu obecného
nebo
nebo
(III), kde každý ze symbolů Rg, R7, Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, např. kde
a) Rg a Rg znamenají atom vodíku, R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R7 znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;
b) Rg, R7 a Rg znamenají atom vodíku a R8 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu;
c) R7, Rg a Rg znamenají atom vodíku a R6 znamená hydroxyskupinu.
Podle obzvláště použitelného provedení skupinou skupina obecného vzorce (III.1) je heteroarylovou kde symboly R6, R7, obecný vzorec (III)
(III.1),
Rs a
Rg nabývají významů uvedených výše pro
Podle jiného provedení R3 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo je fenylová skupina substituovaná alkoxyskupinou, např. methoxyskupinou nebo aryloxyskupinou, nebo. fenoxyskupinou.
Podle jiného provedení Rx znamená (IV) °yRi° skupinu obecného vzorce (IV), kde každý ze symbolů R10 a Rn nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo atom halogen. R10 a Rn zejména znamenají oba buď atom vodíku nebo oba atom halogenu.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny, jak jsou použity v popisné části, následující významy.
„Cykloalkan nebo „cykloalkylové skupina obsahuje 3 až 7 kruhových atomů uhlíku, a je jimi např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
Azacyklc>4-7alkan obsahuje 1 kruhový heteroatom, kterým je atom dusíku. Obsahuje 4 až 7 a zejména 4 nebo 5 kruhových atomů, včetně heteroatomů.
Thiazacyklo4-7alkan obsahuje 2 kruhové heteroatomy, t j. atom dusíku a atom síry. Obsahuje 4 až 7 a zejména 5 kruhových atomů, včetně heteroatomů.
Imidazacyklo4_7alkan obsahuje 2 kruhové heteroatomy, kterými jsou oběma atomy dusíku. Obsahuje 4 až 7 a zejména 5 kruhových atomů, včetně heteroatomů.
Termín alkylová skupina označuje nasycené nebo nenasycené alifatické skupiny, jako jsou alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo substituované alkylové skupiny, včetně lineárních, rozvětvených a cyklických skupin obsahujících 1 až 10 uhlíkových atomů. Výhodně znamenají termíny „alkylová skupina, „alkyl nebo „alk, kdykoliv se vyskytnou, nasycenou alifatickou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, výhodněji alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. K příkladům „alkylových skupin, „alkyl nebo „alk patří, nejsou však na ně omezeny, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu nebo n-heptylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu a zejména n-butylovou skupinu.
Termín substituovaná alkylová skupina označuje alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně 1 až 3 substituenty, zahrnujícími, avšak neomezenými na substituenty, jako jsou atomy halogenu, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, karboxyskupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny
• · 9
9 9 «99 9 • 9 9 9
99
999» apod. K příkladům substituovaných alkylových skupina patří, avšak nejsou na ně omezeny, skupina -CF3, -CF2~CF3, hydroxymethylová skupina, 1- či 2-hydroxyethylová skupina, methoxymethylová skupina, 1- či 2-ethoxyethylová skupina, karboxymethylová skupina, 1- či 2-karboxyethylová skupina apod.
Termín arylová skupina nebo Ar označuje aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, mající jediný kruh (což zahrnuje, avšak není na ni omezeno, skupiny, jako je fenylová skupina) nebo více kondenzovaných kruhů (což zahrnuje, avšak není na ně omezeno, skupiny, jako je naftylová skupina nebo anthrylová skupina), a znamená zejména fenylovou skupinu.
Termín heteroarylová skupina nebo HetAr označuje čtyřaž sedmičlenný, monocyklický aromatický heterocyklus nebo bicyklus, který sestává ze čtyř- až sedmičlenného, monocyklického aromatického heterocyklu a nakondenzovaného benzenového kruhu. Heteroarylová skupina obsahuje v kruhu alespoň jeden heteroatom, výhodně jeden nebo dva heteroatomy, zahrnující, avšak nejsou na ně omezeny, heteroatomy, jako jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Výhodnou heteroarylovou skupinou je pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo benzdioxolanylová skupina.
Arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnujícími, avšak neomezenými na, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, zejména alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methylová skupina, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, acylové skupiny, acyloxyskupiny, skupinu SCN, atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxyskupiny, fenylovou skupinu, heteroalkylarylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny a formylovou skupinu.
Termín karbonylamin(ová skupina), jak je zde použit, označuje skupinu -NHC(O)-, kde je aminočást skupiny navázaná na arylovou/heteroarylovou skupinu a karbonylová část skupiny je navázaná na azacyklo4_7alkan, thiazacyklo4-7alkan nebo imidazacyklo4-7alkan.
Termín heteroalkylová skupina označuje nasycené nebo nenasycené alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, jak jsou definovány výše, a zejména heteroalkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které obsahují jeden nebo více heteroatomů, jako část hlavních, rozvětvených nebo cyklických řetězců ve skupině. Heteroatomy mohou být nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující skupiny -NR-, kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, skupiny -S-, -O- a -P-; výhodně skupiny -NR-, kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo/a skupinu -O-. Heteroalkylové skupiny mohou být vázaný ke zbytku molekuly buď na heteroatomů (pokud je dostupná valence) nebo na uhlíkovém atomu. K příkladům heteroalkylových skupin patří, nejsou však na ně omezeny, skupiny jako -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3,
-CH2-CH(CH3) -S-CH3 a -ch2-ch2-nh-ch2-ch2-.
Heteroalkylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně jedním až třemi substituenty, zahrnujícími, avšak neomezenými na, alkylové skupiny, atomy halogenů, alkoxyskupiny, hydroxylovou skupinu, merkaptoskkupinu, karboxyskupiny a zejména fenylovou skupinu. Substituovány mohou být heteroatom(y), jakož i atomy uhlíku skupiny. Heteroatom(y) může(mohou) být též v oxidované formě.
Termín alkoxyskupina, jak je zde použit, označuje alkylové skupiny obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů navázanou na atom kyslíku nebo výhodně alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, výhodně alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. K příkladům alkoxyskupin patří, nejsou však na
ně omezeny, skupiny jako methoxyskupina, ethoxyskupina, nbutoxyskupina, terc-butoxyskupina a allyloxyskupina.
Termín acylová skupina, jak je zde použit, označuje skupiny -(O)CR, kde R znamená alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je methylová skupina. K příkladům acylových skupin patří, nejsou však na ně omezeny, acetylová skupina, propanoylová skupina a butanoylová skupina.
Termín acyloxyskupina, jak je zde použit, označuje skupiny -OC(O)R, kde R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, nebo fenylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše.
Termín alkoxykarbonylová skupina, jak je zde použit, označuje skupinu -COOR, kde R znamená alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina.
Termín halogen nebo halo, jak je zde použit, označuje chlor, brom, fluor, jod a je jím zejména fluor.
Termín thioalkoxyskupina, jak je zde použit, znamená skupinu -SR, kde R znamená alkylovou skupinu, jak je definována výše, např. methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, butylthioskupinu apod.
Termín heteroalkylarylová skupina, jak je zde použit, znamená heteroalkylovou skupinu, např. skupinu -O-CH2-, substituovanou arylovou skupinou, zejména fenylovou skupinou. Fenylová skupina sama o sobě může být rovněž substituovaná jedním nebo více substituenty, jako jsou atomy halogenů, zejména atom fluoru a chloru, a alkoxyskupiny, jako methoxyskupina.
Termín alkylsulfonylová skupina, jak je zde použit, znamená skupinu -SO2R, kde R znamená alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je methylsulfonylová skupina.
Termín chránící skupina označuje chemickou skupinu, která vykazuje následující charakteristiky:
1) reaguje selektivně s požadovanou funkční skupinou v dobrém výtěžku za vzniku chráněného substrátu, který je stabilní při plánovaných reakcích, pro které je chránění žádoucí;
2) je selektivně odstranitelná z chráněného substrátu za vzniku požadované funkční skupiny; a
3) je odstranitelná v dobrém výtěžku činidly slučitelnými s další(mi) funkční(mi) skupinou(ami) přítomnou(ými) nebo tvořenou(ými) v těchto plánovaných reakcích.
Příklady vhodných chránících skupin lze nalézt v Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, lne., New York (1991). K výhodným chránícím skupinám aminoskupiny patří, nejsou však na ně omezeny, benzyloxykarbonylová skupina (CBz), t-butyloxykarbonylová skupina (Boc), t-butyldimethylsilylová skupina (TBDMS), 9-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina (Fmoc) nebo vhodné fotolabilní chránící skupiny, jako jsou 6-nitroveratryloxykarbonylová skupina (Nvoc), nitropiperonylová skupina, pyrenylmethoxykarbonylová skupina, nitrobenzylová skupina, dimethyldimethoxybenzylová skupina, 5-brom-7-nitroindolinylová skupina apod. K výhodným chránícím skupinám hydroxyskupiny patří Fmoc, TBDMS, fotolabilní chránící skupiny (jako nitroveratryl- 16 ·· «·«·
9 9
9 9
9 9 9
99 oxymethyl-ether (Nvom)), Mom (methoxy-methyl-ether) a Mem (methoxy-ethoxy-methyl-ether). K obzvláště výhodným chránícím skupinám patří NPEOC (4-nitrofenethyloxykarbonylová skupina) a NPEOM (4-nitrofenethyloxy-methyloxykarbonylová skupina).
Je třeba si uvědomit, že se sloučeniny obecného vzorce (I) mohou vyskytovat ve formě optických isomeru, racemátů nebo diastereoisomerů. Například sloučenina obecného vzorce (I), kde R2 a R3 jsou různé zbytky, nebo kde R4 a R5 jsou různé zbytky, je asymetrická a může mít konfiguraci R nebo S. Rozumí se rovněž, že předkládaný vynález zahrnuje všechny enanciomery a jejich směsi. Podobné úvahy platí též ve vztahu k výchozím látkám obsahujícím asymetrické atomy uhlíku, jak je uvedeno.
Sloučeniny podle vynálezu, např. sloučeniny obecného vzorce (I), se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě soli, např. ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Termín farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny znamená fyziologicky a farmaceuticky přijatelnou sůl, která vykazuje požadované farmakologické účinky původní sloučeniny a nevykazuje nežádoucí toxikologické účinky. K takovým solím patří:
(1) adiční soli s kyselinou vytvářené s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselilna fosforečná apod.; nebo vytvářenými s organickými kyselinami, jako jsou kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hexanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina 1,2-ethan-disulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina malonová, kyselina maleinová,
9 4
4 4 • 4 4 9
94 ·· ···« kyselina 4-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, terciární kyselina butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukonová, kyselina glutamová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina mukonová apod.; nebo (2) soli vytvářené v případě, že je v původní sloučenině přítomný kyselý proton buď nahrazen iontem kovu, např. iontem alkalického kovu, iontem kovu alkalických zemin nebo iontem hliníku; nebo koordinační sloučeniny s organickou bází, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin, N-methylglukamin apod.
Sloučenina podle vynálezu, např. sloučenina obecného vzorce (I), může působit jako profarmakum. Termín profarmakum znamená libovolnou sloučeninu, která in vivo uvolňuje mateřskou sloučeninu obecného vzorce (I), když je takové profarmakum podáno savci. Profarmaka sloučeniny obecného vzorce (I) se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce (I) takovým způsobem, že modifikace mohou být in vivo odštěpeny za vzniku mateřské sloučeniny. K profarmakům patří sloučeniny obecného vzorce (I), kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina navázána na libovolnou skupinu, která může být in vivo odštěpena za obnovení volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny, respektive sulfhydrylové skupiny. K příkladům profarmak patří, nejsou však na ně omezeny, estery (např. acetátové, formiátové a benzoátové deriváty), karbamáty (např. N,N-dimethylaminokarbonylové) funkčních hydroxyskupin ve sloučeninách obecného vzorce (I) apod.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) jsou následující významy výhodné, a to jednotlivě nebo v libovolné subkombinaci:
·· * · «
···« «
1. Ri znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (II.1), ve kterém R6, R7 a R9 znamenají atom vodíku a Rg znamená methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu; nebo R6, R7 a Rg znamenají atom vodíku a Rg znamená atom fluoru; nebo R6, Rg a Rg znamenají atom vodíku a R7 znamená ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu; nebo R7, Rg a Rg znamenají atom vodíku a R6 znamená hydroxyskupinu; nebo R7 a Rg znamenají atom vodíku, R6 znamená methoxyskupinu a Rg znamená methylovou skupinu; nebo Ri znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (III.1), ve kterém Rg, R7 a Rg znamenají atom vodíku a Rg znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu; nebo Rg, Rg a Rg znamenají atom vodíku a R7 znamená ethylovou skupinu; výhodně Ri znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (II.1), ve kterém R6, Rg a Rg znamenají atom vodíku a R7 znamená ethylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu obecného vzorce (III.1), ve kterém Rg, R7 a Rg znamenají atom vodíku a Rg znamená atom fluoru.
2. X znamená skupinu -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF2- nebo
-CH(F)-, výhodně X znamená -CH2-;
3. R2, R3, R4 znamenají atom vodíku;
4. R5 znamená alkylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, jako je n-butylová skupina;
5. n znamená 1.
Předkládaný vynález poskytuje rovněž způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu, např. sloučeniny obecného vzorce (I), kterýžto způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (V)
99 φφφφ φφφ φ • · φ φ • · 9 Φ Φ • Φ Φ φ Φ
ΦΦ· ΦΦ ΦΦ (V), ve kterém symboly R2, R3, R4 a Rs nabývají významů definovaných výše a Y znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, nebo jejího funkčního derivátu se sloučeninou obecného vzorce (VI)
(VI) , ve kterém symboly Ri, X a n nabývají významů uvedených výše, a X' znamená skupinu NH nebo atom kyslíku, a, pokud je to žádoucí, konverzi výsledných sloučenin získaných ve volné formě do formy soli či naopak.
K funkčním derivátům sloučenin obecného vzorce (V) patří např. halogenidy, např. chloridy kyselin, anhydrid kyseliny nebo aktivovaný ester.
Výše uvedené reakce lze provádět v souladu se způsoby v oboru známými nebo tak, jak je popsáno níže v příkladech. Reakce může být vhodně prováděna v přítomnosti báze a poté následována hydrogenací, výhodně v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Mezi vhodné báze patří např. Hunigova báze (tj . diisopropylethylamin) a anorganické báze jako hydrogenuhličitan sodný. K výslednému produktu lze poté přidat hydrogenační katalyzátor, výhodně paladiový katalyzátor, např. paladium na uhlí nebo paladiová čerň, např. po koncentraci, a směs míchat ftft ftft ftft • ft
ft za atmosféry vodíku, např. přibližně 16 až přibližně 24 hodin. Paladiový katalyzátor lze přidat výhodně v množství od přibližně 5 mol% do přibližně 10 mol% koncentrovaného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce (V) použité jako výchozí látky lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII)
(VII) ve kterém symboly R2, R3, R4, R5 a Y mají významy definované výše, např. za mírných bazických podmínek, např. jak je v oboru známo. Typicky lze tuto reakci provádět pomocí rozpuštění sloučeniny obecného vzorce (VII), např. ve směsi inertního rozpouštědla, jako je THF, DMF, toluen, dioxan nebo CH2C12, a vody, a přidáním peroxidu vodíku a poté vodného roztoku báze ve vodě k chlazené směsi. K příkladům báze patří např. hydrogenuhličitan sodný, hydroxid lithný, hydroxid sodný apod. Bázi lze použít výhodně v množství od přibližně 1,1 do přibližně 1,5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (VII).
Sloučeniny obecného vzorce (VII) lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém symboly R2, R3, R4, R5 a Y nabývají významů uvedených výše, s kyselinou mravenčí, jak je v oboru známo. Reakci lze typicky provádět, např. při teplotě 0 °C, přidáním roztoku acetanhydridu v kyselině mravenčí k roztoku sloučeniny obecného vzorce (VIII) v kyselině mravenčí.
• · tt · · ·
(VIII)
(XI) (XII)
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterém symboly R2, R3, R4 a R5 nabývají významů definovaných výše, s roztokem kyseliny p-toluensulfonové v inertním organickém rozpouštědle a roztokem Na2CO3, např. IM, jak je v oboru známo.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (X), ve kterém symboly R2, R3 a R5 nabývají významů uvedených výše, se sloučeninou obecného vzorce (XI) s chráněnou hydroxyskupinou, kde Y znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo sllylovou skupinu, jak je v oboru známo.
Sloučeninu obecného vzorce (X) lze připravit např. reakcí sloučeniny obecného vzorce (XII), kde symbol R4 nabývá významů uvedených výše, s pivaloylchloridem, jak je v oboru známo.
Pokud příprava výchozích látek není konkrétně popsána, jsou sloučeniny známé nebo je lze připravit analogicky ke způsobům známým v oboru nebo tak, jak je popsáno níže v příkladech.
Jsou použity následující zkratky:
DIEA = diisopropylethylamin
DMF = dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
EtOAc = ethylacetát
FC = blesková chromatografie
HATU = 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát
MCPBA = kyselina meta-chlorperoxybenzoová
PFP = pentafluorfenyl p-TSA = kyselina p-toluensulfonová rt = pokojová teplota
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup A
Syntéza amidu kyseliny 1-{2(R)-[(formylhydroxyamino)methyl]alkanoyl}pyrrolidin-2(S)-karboxylové (Schéma)
Stupeň 1
Kyselina 2-n-butylakrylová (A-2)
K roztoku kyseliny alkylmalonové (A-l), R = n-butylová skupina, (107,4 mmol) v ethanolu (200 ml) se přidá piperidin (12,7 ml, 128,8 mmol, 1,2 ekv.) a 37% vodný formaldehyd (40,0 ml, 536, 9 mmol, 5 ekv.). Roztok se zahřeje na 80 °C, během čehož se objeví precipitát, a poté se po dobu 1 hodiny postupně opětovně rozpouští. Reakční směs se míchá přes noc při 80 °C a poté ochladí na pokojovou teplotu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a reziduum se rozpustí v EtOAc,
··· 000
•0 0000 postupně se promyje 1M HCl a solankou, suší pomocí bezvodého Na2SO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za vzniku sloučeniny A-2 uvedené v názvu v podobě čirého oleje.
Stupeň 2
4-Benzyl-3-(2-butylakryloyl)oxazolidin-2-on (A-3)
Kyselina 2-n-butylakrylová (9,90 g, 77,2 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v suchém THF (260 ml) a ochladí na -78 °C pod dusíkem. Přidá se Hunigova báze (17,5 ml, 100,4 mmol, 1,3 ekv.) a pivaloylchlorid (9,5 ml, 77,2 mmol, 1 ekv.) v takové míře, že teplota zůstane pod -60 °C. Směs se míchá při -78 °C po dobu 30 minut, zahřívá 2 hodiny na pokojovou teplotu a nakonec ochladí zpět na -78 °C. V samostatné baňce se rozpustí (S)- (-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (13,49 g, 77,24 mmol) v suchém THF (150 ml) a ochladí na -78 °C pod dusíkem. Pomalu se při -78 °C přidá n-butyllithium (2,5M roztok v hexanech, 30,9 ml, 77,2 mmol, 1 ekv.) a směs se míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Vznikající anion se pomocí kanyly pomalu převádí do původní reakční nádoby. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a při pokojové teplotě se míchá přes noc. Reakce se uhasí 1M KHCO3 a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Reziduum se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku žlutého oleje, který se čistí pomocí FC (hexan:EtOAc =4:1) za zisku sloučeniny A-3 uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky.
1H NMR (CDCI3) : δ 7,39 až 7,20 (m, 5H) , 5,42 až 5,40 (d, J =
7,14 Hz, 2H) , 4,76 až 4,68 (m, 1H), 4,29 až 4,16 (m, 2H), 3,40 až 3,35 (dd, J = 3,57, 13,46 Hz, 1H) , 2,86 až 2,79 (dd, J =
9,34, 13,46 Hz, 1H), 2,42 až 2,37 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,55 až 1,30 (m, 4H) , 0,95 až 0,90 (t, J = 7,14 Hz, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C17H21NO3 (287,35); zjištěno: 288,5 [M+H].
ACI
CH2O, Piperidin Rx ^θθ2*^ _7g °q
Y -». Cl co2h
A-1
EtOH, 80°C
A-2
N Li °C
2) O=(
·· ·· ···· ·· • · « · · • · · · • · · · · · • · · · · · >·· ···· ·· «·
1) p-TSA/EtOAc
2) 1M Na2CO3
O
BnO
OH R y—-χ
ΗγΥ-ύγΝ '<CHA 0 0 A
O^NH-R, o=< R V\ Li0H r P /N
BnO
R Hz°2 BnOZ
OH
O
A-7
A-6
HN
D Y(CH2) ' I /HATU A-9
O^NHA-8
2) H2, Pd/C
X = CH2, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-,
-C=N(OR)- nebo -CH(F)-; n = 0 až 3
Stupeň 3
4-Benzyl-3-[2-(benzyloxyaminomethyl)hexanoyl]oxazolidin-2-on (sůl s kyselinou p-toluensulfonovou)
Sloučenina A-3 (8,25 g, 28,7 mmol) se smíchá s O-benzylhydroxylaminem (7,07 g, 57,4 mmol, 2 ekv.) a míchá se 40 hodin při pokojové teplotě pod dusíkem. Směs se rozpustí v EtOAc a přidá se p-TSA (21,84 g, 114,8 mmol, 4 ekv.) k vysrážení nadbytku O-benzylhydroxylaminu v podobě bílé pevné látky. Bílá pevná látka se odfiltruje a filtrát se koncentruje za vzniku surového žlutého oleje (analýza HPLC ukazuje malé stopy výchozí látky). Podrobením surového žlutého oleje
působení nadbytku diethyletheru a ochlazováním na 0 °C po dobu 30 minut vzniká pevná látka, která se shromáždí filtrací a suší ve vakuu za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé krystalické pevné látky (jediný diastereomer).
1H NMR (CDC13) : δ. 8,07 až 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2H) , 7,59 až
7,39 (m, 10H), 7,18 až 7,15 (d, J = 7,69 Hz, 2H) , 5,49 až 5,40 (q, J = 8,61 Hz, 2H) , 4,65 až 4,56 (m, 1H) , 4,25 až 4,08 (m,
3H), 3,83 až 3,79 (d, J = 13,46 Hz, 1H) , 3,15 až 3,11 (d, J =
13,46 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H) , 1,83 až 1,67 (m, 4H) , 1,40 (bs, 4H) , 1,00 až 0,951 (t, J = 6,87, 3H) , ES-MS: vypočteno pro C24H30N2C)4*C-7H8O3S (582,71); zjištěno: 411,7 [M+H] volná báze.
Stupeň 4
4-Benzyl-3-[2-(benzyloxyaminomethyl)hexanoyl]oxazolidin-2-on (A-5)
K roztoku p-TSA (22,9 g, 39,3 mmol) rozpuštěné v EtOAc (400 ml) se přidá 1M Na2CO3 (200 ml, 5 ekv.) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje pomocí EtOAc. Smíchané organické vrstvy se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě světlého neprůhledného olej e.
1H NMR (CDC13) : δ. 7,57 až 7,38 (m, 10H), 4,98 až 4,90 (m, 2H), 4,87 až 4,79 (m, 1H), 4,38 až 4,28 (m, 3H), 3,64 až 3,57 (dd,
J = 9,21, 12,64 Hz, 1H) , 3,46 až 3,36 (td, J = 3,76, 13, 05 Hz, 2H), 2,68 až 2,60 (dd, J = 10,03, 13,46 Hz, 1H) , 1,90 až 1,88 (m, 1H) , 1,78 až 1,71 (m, 1H) , 1,51 až 1,44 (m, 4H) , 1,10 až 1,06 (t, J = 6,73 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C24H30N2O4 (410,51); zjištěno: 411,7 [M+H].
Stupeň 5
Ν-[2-(4-Benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-karbonyl)hexyl]-N-benzyloxyformamid (A-6)
Roztok sloučeniny A-5 (5,38 g, 13,1 mmol, 1 ekv.) v kyselině mravenčí (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 ekv.) se ochladí na 0 °C pod dusíkem. V samostatné baňce se ochladí kyselina mravenčí (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 ekv.) na 0 °C pod dusíkem a po kapkách se přidá acetanhydrid (2,47 ml, 26,2 mmol, 2 ekv.). Roztok se míchá při 0 °C po dobu 15 minut. Výsledný směsný anhydrid se pomocí stříkačky pomalu převádí do původní reakční nádoby. Směs se míchá při 0 °C po dobu lha poté při pokojové teplotě po dobu 3 h. Směs se koncentruje, vyjme do CH2CI2 a postupně promyje nasyceným NaHCCb a solankou. Organická vrstva se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku neprůhledného oleje, který se čistí pomocí FC (hexan: EtOAc = 2:1, poté CH2C12: aceton = 9:1) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bezbarvého oleje.
IH NMR (CDCI3, rotamery) : δ 8,38 (s, 0,7H), 8,21 (s, 0,3H),
7,54 až 7,35 (m, 10H) , 5,0 až 5 ,00 (m, 2H), 4, 88 až 4,81 (m,
IH) , 4,39 až 4,29 (m, 4H), 4,07 až 4,03 (m, IH) t 3,43 až 3,39
(m, IH), 2,66 až 2,58 (m, IH) , 1,89 (bs, IH), i, 73 (bs, IH) ,
1,49 až 1,44 (m, 3H) , 1,10 až 1,06 (t, J = 6, .73 Hz, 3H) ,
ES-MS: vypočteno pro C25H30N2O5 (438,52); zjištěno: 439,7 [M+H].
Stupeň 6
Kyselina 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanová (A-7)
Sloučenina A-6 (0,163 g, 0,372 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v THF (4,5 ml) a vodě (1,5 ml) a ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá peroxid vodíku (30% ve vodě, 228 μΐ, 2,23 mmol, 6 ekv.), což následuje pomalé přidávání roztoku hydroxidu lithného (0,019 g, 0,446 mmol, 1,2 ekv.) ve vodě (350 μΐ) . Výsledná směs se míchá při O °C po dobu 1,5 hodiny. K bazické reakční směsi se přidá pryskyřice Amberlite IR-120 (H+) do pH 4 až 5 při 0 °C. Pryskyřice se odfiltruje a promyje EtOAc. Směs se koncentruje k odstranění THF a poté se vloží do EtOAc. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku neprůhledného oleje, který se čistí pomocí FC (CH2CI2: aceton = 4:1, poté aceton:methanol = 99:1) za vzniku sloučeniny A-7 uvedené v názvu v podobě bezbarvého oleje.
1H NMR (DMSO-de, rotamery) : δ 11,2 (s, 1H) , 8,20 (s, 0,2H),
7,95 (s, 0,8H), 7,33-7,41 (m, 5H) , 4,87 (s, 2H) , 3,71 (bs,
2H) , 2,50 (bs, 1H) , 1,35 až 1,45 (m, 2H) , 1,14 až 1,28 (m, 4H), 0,857 až 0,813 (t, J = 13,1 Hz, 3H). ES-MS: vypočteno pro C15H21NO4 (279, 33); zjištěno: 278,5 (M-H], 302,5 [M+Na].
Stupeň 7
Amid kyseliny l-{2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-karboxylové
K roztoku sloučeniny A-7 (0,190 g, 0, 680 mmol, 1 ekv.) v suchém dioxanu (4 ml) se při pokojové teplotě pod dusíkem postupně přidá Hunigova báze (391 μΐ, 2,24 mmol, 3,3 ekv.), amin A-8 (0,748 mmol, 1,1 ekv.) a HATU (0,284 g, 0,748 mmol,
1,1 ekv.). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Směs se rozdělí mezi EtOAc a 10% kyselinou citrónovou. Organická vrstva se promyje solankou a nasyceným ΝβΗΟΟβ, suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje. Reziduum se čistí pomocí FC (CH2C12: aceton = 3:1) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 8
Amid kyseliny 1-{2-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-karboxylové (A-9)
Pd-C (0,059 g, 0,1 ekv.) se přidá k roztoku výše uvedené sloučeniny (0,550 mmol, 1 ekv.) v 1:1 roztoku EtOAc/ethanol (12 ml) pod dusíkem. Směs se míchá za atmosféry vodíku po dobu 36 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes desku Celíte. Filtrát se koncentruje a reziduum se purifikuje preparativní TLC (CH2CI2: aceton = 2:1) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě amorfní pevné látky.
Obecný postup B
Syntéza 1-{2(R)-[(formylhydroxyamino)methyl]alkanoyl}pyrrolidin-2(S)-karboxylát-esteru
A-7 A-11
X = CH2, S n = 0, 1,2
X = CH2, -s-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-,
-C=N(OR)- nebo -CH(F)-; n = 0 až 3
Stupeň 1
Ester kyseliny l-{2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-karboxylové
K roztoku sloučeniny A-7 (0,680 mmol, 1 ekv.) v suchém dioxanu (4 ml) se při pokojové teplotě pod dusíkem postupně přidá Hunigova báze (391 μΐ, 2,24 mmol, 3,3 ekv.), amin A-10 (0,748 mmol, 1,1 ekv.) a HATU (0,284 g, 0,748 mmol, 1,1 ekv.). Běžným zpracováním a čištěním se získá sloučenina v názvu.
Stupeň 8
Ester kyseliny 1-{2-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-karboxylové (A-ll)
Pd-C (0,059 g, 0,1 ekv.) se přidá k roztoku výše uvedené sloučeniny (0,550 mmol) v 1:1 roztoku EtOAc/ethanol (12 ml) pod dusíkem. Směs se míchá za atmosféry vodíku po dobu 36 hodin. Stejným postupem, jako je popsán výše, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 1
Pyridin-2-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina připravená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Rx = 2-pyridylová skupina).
1H NMR (DMSO-dg) : δ 10,7 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 8,50 až 8,44 (m, 1H) , 8,23 až 8,17 (m, 1H) , 7,97 až 7,92 (m, 2H) , 7,29 až 7,25 (m, 1H), 4,83 až 4,71 (m, 1H), 3,91 až 3,51 (m, 4H), 3,30
až 3,15 (ιτι, 1H) , 2,46 až 1,83 (m, 4H) , 1,52 až 1,31 (m, 6H) , 1,11 až 0,93 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C18H26N4O4 (362,42); zjištěno: 363,6 [M+H], 385,5 [M+Na].
Příprava (pyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Ri = 2-pyridylová skupina)
Benzylester kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Roztok benzylesteru kyseliny 2-S-(chlorkarbonyl)pyrrolidin-l-karboxylové (5,0 g, 18,7 mmol, 1 ekv.) v pyridinu (40 ml) se ochladí na 0 °C pod dusíkem. Po kapkách se přidá 2aminopyridin (5,27 g, 56,0 mmol, 3 ekv.) v pyridinu (10 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě 4 hodin a poté koncentruje. Zbylý olej se rozpustí v EtOAc a postupně promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, nasyceným NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě neprůhledné pevné látky.
1H NMR ( DMSO-d6) : δ 10,8 až 10, 7 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 8,51 až
8,49 (m, 1H), 8,29 až 8,24 (m, 1H), 8,01 až 7 λ 93 (m, 1H), 7,57
až 7,48 (m, 3H) , 7,40 až 7 ,25 (m, 3H) , 5,31 až ,22 (m, 2H) ,
4,76 až 4,68 (m, 1H), 3,72 až 3,58 (m, 2H) , 2,50 až 2,31 (m,
1H), 2,14 až 1,95 (m, 3H).
(Pyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Roztok výše uvedené sloučeniny (4,21 g, 13,0 mmol, 1 ekv.) v AcOH (65 ml) se při pokojové teplotě podrobí působení HBr (5,7M, 33% v AcOH, 110 ml, 649 mmol, 50 ekv.) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Podrobením reakční směsi působení nadbytku diethyletheru a ochlazováním na 0 °C po dobu 30 minut vznikne pevná látka, která se shromáždí filtrací a • · · · ···· ··* ··» ··· ···· ·· ·· suší ve vakuu za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě nahnědlého prášku.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 11,3 (s, 1H) , 8,89 (bs, 1H) , 8,57 až 8,5 (m, 1H), 8,24 až 8,22 (m, 1H) , 8,08 až 8,03 (m, 1H) , 7,40 až 7,36 (m, 1H) , 4,61 (bs, 1H) , 3,47 až 3,45 (m, 2H) , 2,65 až 2,55 (m, 1H) , 2,21 až 2,07 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro
CioHi3N30*2HBr (353,05); zjištěno: 192,4 [M+H], volná báze.
Příklad 2 (3-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-methylpyridin-2-yl) amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(3-methyl)pyridylová skupina]. Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-pikolinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
1H NMR (DMSO-dg) : Ó. 8,45 až 8,42 (m, 1H) , 8 až 7,8 (m, 1H) , 7,4 až 7,36 (dd, 1H) , 4,7 (bs, 1H) , 3,8 (m, 4H) , 3,15 až 3,3 (m, 1H), 2,37 až 2,3 (bs, 3H) , 2,12 (bs, 4H), 1,65 až 1,43 (m, 6H) , 1,03 až 1 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O4 (376, 45); zjištěno: 377,7 [M+H].
Příklad 3 (6-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R =?= n-butylová skupina) a (6-methylpyrídin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Rx = 2-(6-methyl)pyridylová skupina). Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a
6-pikolinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,04 až 7,8 (m, 1H) , 7,2 až 7,12 (d, J =
7,42 Hz, 1H) , 4,75 až 4,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 až 3,71 (m, 4H) , 3,21 (bs, 1H) , 2,58 (bs, 3H) , 2,3 až 2,1 (m, 4H) ,
1,67 až 1,42 (m, 6H), 1,06 až 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H). ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O4 (376,45); zjištěno: 377,7 [M+H].
Příklad 4 (4-Methylpyridin-2-yi)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Rx = 2—(4— -methyl)pyridylová skupina).
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,35 až 8,34 (d, J = 4,67 Hz, 1H) , 8,08 až 7,98 (d, 1H) , 4,75 až 4,73 (d, J= 4,67 Hz, 1H) , 4,74 (bs, 1H), 3,73 (bs, 2H), 3,52 (bs, 2H), 2,49 (bs, 3H), 2,27 až 2,05 (m, 4H) , 1,66 až 1,46 (m, 6H) , 1,05 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O4 (376, 46); zjištěno: 377,7 [M+H],
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-pikolinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(4-methylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,33 (bs, 1H) , 8,17 až 8,13 (m, 1H) , 7,81 až 7,77 (m, 1H), 7,6 až 7,3 (m, 4H), 5,9 až 5,11 (m, 2H), 4,72 až 4,66 (m, 1H) , 3,68 až 3,61 (m, 2H), 2,44 (bs, 3H), 2,34 až
1,98 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C19H21N3O3 (339,39);
zjištěno: 340,6 [M+H].
(4-Methylpyridin-2-yl)amid kyselilny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg) : Ó. 8,45 až 8,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,03 (bs, 1H) , 7,29 až 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,64 (bs, 1H) ,
3,47 (bs, 2H) , 2,63 (bs, 3H) , 2,56 až 2,07 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C11H15N3O (205,12); zjištěno: 206, 4 [M+H].
Příklad 5 (5-Fluorpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-fluorpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolídin-2-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Rx = 2—(5— -fluor)pyridylová skupina).
····
1H NMR i (DMSO-dg) : δ. 8,51 až 8,44 (m, 1H), 8,3 až 8,25 (m, 1H) ,
7,97 až 7,88 (m, 1H) , 4,75 (bs, 1H) , 3,82 až 3,72 (m, 2H),
3,65 až 3,52 (m, 2H), 3,21 (bs, 1H), 2,7 až 2,68 (m, 4H) , 2,3
až 1,45 (m, 6H), 1,04 (d, 3H). ES-MS : vypočteno pro Cl8H25 FN4O4
(380,42) ; zjištěno: 381,7 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-fluorpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(5-Fluorpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S~karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,58 až 8,57 (d, J = 3,02 Hz, 1H) , 8,3 až 8,25 (m, 1H), 8,05 až 7,83 (m, 1H), 4,62 až 4,59 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,46 (bs, 2H), 2,69 až 2,55 (m, 1H) , 2,21 až 2,06 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C10H12FN3O (209, 1); zjištěno: 210,4 [M+H].
Příklad 6 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 (X = CH2, n = 1, Ri = 2—(5— -methyl)pyridylová skupina).
1H NMR (Dl MSO-dg) : δ. 7 ,95 až 7, 92 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,78
(bs, 1H), 7,6 až 7,58 (m, 1H), 4, .55 (bs, 1H) , 3,88 až 3,54
(bs, 2H), 3,33 až 3,29 (bs, 2H), 3, 1 až 2,9 (m, 1H), 2,24 (bs,
3H), 2,11 až 1,87 (m, 4H) , 1,48 až 1,26 (m, 6H) , 0,87 až 0,85
(d, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O4 (376, 46); zjištěno:
377,7 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(5-methylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin- 1- karboxy lové
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 8,36 až 8,35 (d, J = 4,7 Hz, IH) , 8,12 (bs, IH) , 7,57 až 7,14 (m, 5H) , 5,3 až 5,11 (m, 2H) , 4,74 až
4,68 (t, J = 9,34 Hz, IH) , 3,7 až 3,62 (m, 2H) , 2,5 2 (bs, 3H) , 2,41 až 2,06 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C19H2iN3O3 (339,39); zjištěno: 340,6 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 8,45 až 8,43 (d, IH, J = 5,2 Hz), 8,03 (bs, IH), 7,29 až 7,28 (d, J = 5,2 Hz, IH) , 4,64 (bs, IH) ,
3,47 (bs, 2H), 2,63 (bs, 3H) , 2,56 až 2,07 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C11H15N3O (205,12); zjištěno: 206, 4 [M+H].
Příklad 7 (6-Ethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (6-ethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(6-ethyl)pyridylová skupina].
• ♦· ·· ···· • · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 9999 99 99
ÍH NMR (DMSO-cU) : δ. 8,06 až 7,83 (m, 2H), 7,17 až 7,14 (d, J =
7,69 Hz, ÍH) , 4,77 (bs, ÍH) , 3,83 až 3,78 (m, 2H) , 3,58 až
3,32 (m, 2H), 3,05 (bs, ÍH), 2,87 až 2,83 (m, 2H) , 2,3 až 2,07 (m, 3H) , 1,65 až 1,38 (m, 10H), 1,04 (bs, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C20H30N4O4 (390,48); zjištěno: 391,4 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny
2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 6-ethylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-yl-amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(6-Ethylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové (sůl s kyselinou bromovodíkovou)
ÍH NMR (DMSO-d6) : δ. 8,07 až 7,94 (m, 2H) , 7,27 až 7,25 (d, J = 7,42 Hz, ÍH), 4,61 (bs, ÍH) , 3,46 (bs, 2H) , 2,93 až 2,85 (m, 2H) , 2,61 až 2,56 (m, ÍH), 2,18 až 2,09 (m, 3H) , 1,44 až 1,39 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C12H17N3O (219,1); zjištěno: 220,2 [M+H].
Příklad 8 (5-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-trifluormethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(5-trifluormethyl)pyridylová skupina].
ÍH NMR (DMSO-dg) : δ. 8,45 až 8,35 (m, 2H) , 7,98 (bs, ÍH) , 4,8 až 4,78 (d, J = 4,4 Hz, ÍH) , 3,84 až 3,73 (m, 2H) , 3,54 (bs, 2H) , 3,2 (bs, ÍH) , 2,34 až 2,1 (m, 4H) , 1,65 až 1,46 (m, 6H) ,
1,05 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci9H25F3N4O4 (430,43); zjištěno: 431,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-trifluormethylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-yl-amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové (sůl s kyselinou bromovodíkovou)
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,98 (bs, 1H) , 8,49 až 8,40 (m, 2H) , 4,67 (bs, 1H), 3,49 až 3,47 (d, 2H), 2,64 až 2,57 (m, 1H) , 2,22 až 2,09 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro CuH12F3N3O (259, 1); zjištěno: 260,2 [M+H].
Příklad 9 (6-Fluorpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (6-fluorpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri=2-(5-trifluormethyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-de) : δ. 8,14 (bs, 1H) , 8,04 až 7,97 (m, 1H) , 7,04 až 7,02 (m, 1H), 4,70 (bs, 1H), 3,85 až 3,78 (m, 2H), 3,72 až
3,47 (m, 2H), 3,24 (bs, 1H), 2,3 až 2,06 (m, 4H) , 1,64 až 1,45 (m, 6H) , 1,04 (d, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci8H25FN4O4 (380,42); zjištěno: 381,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny
2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 6-fluorpyridin-2-ylΦΦ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ • · φ φ · · • · φ φφφφ · φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ aminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(6-Fluorpyridin-2-yl)-(4-methoxybenzyl)amin
K roztoku 2,6-difluorpyridinu (2,2 g, 1 ekv.) v DMF (20 ml) se přidá 4-methoxybenzylamin (5,6 g, 2,2 ekv.) a uhličitan draselný (12 g, 4,4 ekv.). Po zahřívání při 50 °C po dobu 16 hodin se roztok ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes Celíte. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Reziduum se čistí silikagelovou sloupcovou chromatografií za použití gradientu hexan:EtOAc (19:1-^4:1) za zisku sloučeniny uvedené v názvu.
1H NMR (CDCls): δ 7,49 až 7,41 (dd, J = 7&8 Hz, 1H) , 7,24 až 7,28 (m, 2H), 6,90 až 6,85 (m, 2H), 6,19 až 6,13 (m, 2H) , 4,40 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,80 (s, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C13H13FN2O (232,25); zjištěno: 233,4 [M+H].
Benzylester kyseliny 2-S-(6-fluorpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin- 1- karboxy lové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a (3-fluorfenyl)-(4-methoxybenzyl)amin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt se podrobí působení 90% vodné TFA za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
1H NMR (CDC13) : δ 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 až 7,74 (dd, J = 8 Hz, 1H) , 7,38 až 7,26 (m, 5H) , 6,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,30 až 5,18 (m, 3H) , 3,60 až 3,59 (m, 2H) , 2,05 až 1,92 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro CigHig FN3O3 (343,35); zjištěno: 344,3 [M+H].
fl · » flfl flfl flflflfl flfl flfl ···«·· · • · fl flflflfl • fl flfl flflflfl • flfl ·♦· flflfl flflflfl flfl flfl (6-Fluorpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z výše uvedeného meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 7,4 až 7,3 (m, 1H) , 6,21 až 6,17 (m, 1H) , 4,88 až 4,87 (d, 1H) , 3,86 (bs, 1H) , 2,89 až 2,69 (m, 2H) ,
1,99 až 1,91 (m, 1H) , 1,58 až 1,45 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C10H12FN3O (209,1); zjištěno: 242,3 [M+K] .
Příklad 10 (4,6-Dimethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4,6-dimethyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = - 1, Ri - 2-(4,6-dimethyl-l-oxy)pyridylová skupina].
1H NI MR (DMSO-dg) : δ. 8,29 (bs, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,24 (bs,
1H) , 4,86 až 4,83 (d, J = 7,692 Hz, 1H), 3, ,82 až 3,70 (m, 2H) ,
3,53 až 3,5 (m, 2H), 3,24 (bs, 1H), 2,57 (bs, 3H) , 2,47 (bs,
3H) , 2,3 až 2,12 (m, 4H) , 1, 97 až 1,43 (m, 6H), 1,01 (bs, 3H) .
ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O5 (406,48); zjištěno: 407,3 [M+H].
(4,6-Dimethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4,6-dimethylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA následované podrobením působení HBr-AcOH poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (DMSO-ds): δ. 8,2 až 8,19 (d, J = 1,92 Hz, 1H) , 7,34 až 7,33 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 4,98 až 4,96 (d, J = 9,87 Hz, 1H),
3,48 až 3,46 (d, J = 6,49 Hz, 2H) , 2,60 (bs, 4H) , 2,55 (bs, 3H) , 2,2 až 2,09 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C12H17N3O (235,13); zjištěno: 258,3 [M+Na],
Příklad 11 (4-methyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl }pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-methyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(4-methyl-l-oxy)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,45 až 8,42 (d, J = 6,32 Hz, 1H) , 8,3 (bs, 1H) , 7,17 až 7,15 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,91 až 4,89 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 3,87 až 3,66 (m, 2H), 3,53 (bs, 2H) , 3,22 (bs, 1H) , 2,5 (bs, 3H), 2,34 až 2,33 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,13 až
2,12 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 1,68 až 1,45 (m, 6H), 1,02 (bs, 3H). ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O5 (392,46); zjištěno: 393,3 [M+H].
(4-methyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-methylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzyl41
0000 • 0 0 ·· ·* 00 0 0 0 0 0 0 ·
9 0 9 9 9 9 • 0 · · ·«·* 0 0 · 00 0000 000 000 »00 0000 00 00 esteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA následované podrobením působení HBr-AcOH poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,54 až 8,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 8,32 až 8,315 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 až 7,28 (m, 1H), 4,98 až 4,96 (d, J = 6,77 Hz, 1H), 3,48 až 3,46 (d, J = 4,39 Hz, 2H), 2,62 až 2,54 (m, 4H) , 2,2 až 2,07 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro
C11H15N3O2 (221,12); zjištěno: 222,3 [M+H].
Příklad 12
Pyridin-2-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}azetidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (pyridin-2-yl)amidu kyseliny azetidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,74 (bs, 1H) , 8,52 (bs, 1H) , 8,29 (bs, 1H) , 8,01 (bs, 1H), 7,32 (bs, 1H) , 5,11 (bs, 1H) , 4,35 (bs, 1H), 3,75 až 3,55 (m, 4H), 2,71 až 2,44 (m, 2H) , 1 až 46 (bs,
6H) , 1,06 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci7H24N4O4 (348,40);
zjištěno: 349,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny azetidin-1,2-dikarboxylové a pyridin-2-ylaminu, jak je popsáno níže.
·· ·· • · * » • · • fcfc ··· ·· ♦ · · fc · • · · fc fcfcfcfc · • · fc · · fcfcfcfc fcfc fcfc • fc fcfc·· terc-Butylester kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)azetidin-1-kárboxylové
Boc-chráněná azetidinkarboxylová kyselina se připraví reakcí volné aminokyseliny s Boc-anhydridem v přítomnosti NaHCO3, THF:voda (1:1 obj./obj.). Chráněná aminokyselina se kopuluje na 2-aminopyridin pomocí HATU/DIEA/DMF za vzniku chráněného amidu.
1H NMR (CDC13) : δ. 8,52 až 8,49 (m, 2H) , 8,02 až 7 96 (m, 1H) ,
7.32 až 7,28 (dd, 1H) , 5,02 až 4,97 (t, J = 8,42 & 8,24 Hz,
1H), 4,2 až 4,06 (m, 2H) , 2,75 až 2,7 (t, J = 6,04 & 8,24 Hz,
2H) , 1,73 až 1,63 (m, 9H) . ES-MS: vypočteno pro C14H3.9N3O3 (277,32); zjištěno: 278,5 [M+H].
Pyridin-2-ylamid kyseliny azetidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou chlorovodíkovou
Chráněný amid se podrobí působení 4,0M HCl-dioxanu za vzniku HCl soli sloučeniny A-8.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,56 až 8,54 (dd, 1H) , 8,29 až 8,26 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,10 až 8,05 (dd, 1H), 7,41 až 7,37 (dd, 1H),
5.32 (s, 1H) , 4,17 až 3,9 (m, 2H) , 2,94 až 2,85 (m, 2H) .
ES-MS: vypočteno pro C9H11N3O (177,2); zjištěno: 178,4 [M+H].
Příklad 13 (4,6-Dimethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4,6-dimethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2- (5-trifluormethyl)pyridylová skupina] .
• · · · · ·
IH NMR (DMSO-dg, rotamery): δ. 10,5 (s, IH), 10,3 (s, 0,4H),
9,87 (s, 0,6H), 8,44 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,89 (s, IH), 6,98 (s, IH) , 4,74 až 4,72 (m, IH), 3,84 až 3,45 (m, 4H), 3,32 (bs, IH) , 2,54 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H), 2,29 až 2,05 (m, 4H) ,
1,64 až 1,46 (m, 6H), 1,11 až 0,925 (m, 3H). ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O4 (390, 48); zjištěno: 391,4 [M+H].
(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4,6-dimethylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po podrobení působení HBr-AcOH poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
IH NMR (DMSO-dg): δ. 11,3 (s, IH), 10,2 (bs, IH), 7,87 (s, IH) , 7,17 (s, IH), 4,61 (s, IH) , 2,60 (s, 3H) , 2,58 (bs, IH) , 2,50 (s, 3H) , 2,17 až 2,06 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci2Hi7N3O*2HBr (219,28); zjištěno: 220,5 [M+H], volná báze.
Příklad 14
Syntéza (4-ethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-ethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2- (4-ethyl)pyridylová skupina].
IH NMR (DMSO-d6, rotamery): δ. 10,6 (bs, IH) , 10,23 (s, 0,4H),
9,87 (s, 0,6H), 8,38 až 8,36 (m, IH), 8,12 (bs, IH) , 7,99 (bs, • · · · · ·
1H) , 7,16 až 7,14 (m, 1H) , 4,75 (bs, 1H), 3,75 (bs, 4H) , 3,20 (bs, 1H), 2,82 až 2,75 (q, J = 7,56Hz, 2H) , 2,05 (bs, 4H) ,
1,65 až 1,45 (m, 6H) , 1,38 až 1,33 (t, J = 7,56Hz, 3H) , 1,04 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O4 (390,48); zjištěno: 391,4 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-ethylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(4-ethylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 10,8 až 10,7 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 8,39 až
8,36 (M, 1H), 8,16 (S, 1H) , 7,57 až 7 ,25 (m, 5H), 7,18 až 7,17
(m, 1H) , 5,27 až 5,25 (m, 2H), 4,74 až 4,68 (m, 1H), 3,68 až
3,61 (m, 2H), 2,83 až 2,77 (q, J = 6 ,50 Hz, 2H), 2,43 až 2,29
(m, 1H) , 2,13 až 1,98 (m, 3H), 1,40 až 1,35 (t, J = 7 ,55 Hz,
3H) . ES- •MS: vypočteno pro C2oH23N303 (353,42) ; zjištěno : 354,2
[M+H].
(4-Ethylpyridin-2-yl) amid pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 11,43 (s, 1H) , 8,47 až 8,45 (m, 1H) , 8,24
(bs, 1H ), 8,08 ( ;s 1H) , 7,33 až 7, 30 (m, 1H) , 4,64 (s, 1H) ,
3,49 až 3,47 (m, 2H), 2,89 až 2,82 (q, J = 7,51 Hz, 2H), 2,65
až 2,55 (m, 1H) , 2,33 až 2,07 (m, 3H) , 1,40 až 1,35 (t, J =
7,56 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci2Hi7N3O*2HBr (219,28); zjištěno: 220,3 [M+H], volná báze.
• · · ·
Příklad 15 (3-Hydroxypyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-benzyloxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, R2 = 2-(3-benzyloxy)pyridylová skupina].
IH NMR (DMSO-de, rotamery) : δ. 10,94 (bs, IH), 10,34 (bs, IH) ,
9,88 (bs, IH), 8,10 až 8,09 (m, IH) , 7,99 (s, IH) , 7,49 až
7,47 (m, IH) , 7,37 až 7,33 (m, IH) , 4,85 (bs, IH) , 3,87 až 3,74 (m, 4H) , 3,21 (s, IH) , 2,29 (bs, IH) , 2,19 až 211 (m, 3H) , 1,65 až 1,44 (m, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro
C18H26N4O5 (378,42); zjištěno: 379,2 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-benzyloxypyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(3-benzyloxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
IH NMR (DMSO-de) : δ. 10,1 až 10,0 (d, J = 18,1 Hz, IH), 8,21 až 8,16 (m, IH), 7,73 až 7,40 (m, 12H) , 5,32 až 5,26 (m, 4H) ,
4,66 až ,4,64 (m, IH), 3,67 až 3,54 (m, 2H), 2,38 až 2,23 (m, IH) , 2,06 až 1,93 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C25H25N3O4 (431,48); zjištěno: 432,3 [M+H].
• · · · · · (3-Benzyloxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,9 (bs, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,24 až 8,21 (m, 1H) , 7,91 až 7,88 (m, 1H) , 7,68 až 7,51 (m, 6H) , 5,42 (s, 2H) , 4,71 (bs, 1H) , 3,51 až 3,40 (m, 2H) , 2,65 až 2,47 (m, 1H) , 2,19 až 1,93 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci7Hi9N3O2*2HBr (297,35); zjištěno: 298,3 [M+H], volná báze.
(3-Benzyloxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg): δ. 9,95 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H) , 8,16 až 8,14 (m, 2H) , 7,76 až 7,39 (m, 10H), 5,33 (bs, 2H), 5,06 (bs, 2H) ,
3,88 až 3,85 (m, 2H) , 3,65 až 3,63 (m, 2H) , 3,15 až 3,09 (m, 1H), 2,01 až 1,89 (m, 4H), 1,49 až 1,39 (m, 6H), 1,03 až 0,976 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C32H38N4O5 (558,67); zjištěno:
559,3 [M+H].
Příklad 16
Isochinolin-l-ylamid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (isochinolin-l-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 1-isochinolinylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6, rotamery) : δ. 10,78 (bs, 1H) , 10,26 (s, 0,4H), 9,90 (s, 0,6H), 8,51 až 9,49 (m, 1H) , 8,29 až 8,26 (m, 1H) ,
8,17 až 8 ,14 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 až 7,91 (m, 2H), 7,79
až 7,74 i (m, 1H), 4,82 (bs, 1H) , 3,20 (bs, 1H) , 2,28 až 2,12
(m, 4H), 1, 53 až 1 , 40 1 (m, 6H), 0,944 (bs, 3H). ES -MS:
vypočteno pro C22H28N4O4 (412, 48) ; zj ištěno: 413,4 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 1-aminoisochinolinu způsobem popsaným pro syntézu pyrrolidin-2-karboxylové (soli s příkladu 1.
pyridin-2-ylamidu kyseliny kyselinou bromovodíkovou) v (Isochinolin-l-yl)amid kyseliny sůl s kyselinou bromovodíkovou pyrrolidin-2-S-karboxylové,
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,97 (bs, 1H), 8,72 až 8,68 (d, J = 8,241
Hz, 1H), 8,48 až 8,46 (d, J = 6,044 Hz, 1H), 8,32 až 8 ,2 (t, J
= 8,24 and 8,93 Hz, 1H) , 8,18 až 8 ,15 (d, J = 7,98 1 3z, 1H) ,
8,07 až 8,0 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 3,52 (bs, 2H), 2,4 až 2,31
(m, 1H) , 2,23 až 2,1 (m, 3H). ES- MS: vypočteno pro C14 H15N3O
(241,12) ; zj ištěno: 242,3 [M+H].
Isochinolin-l-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,8 (S, 1H) , 8,50 (S, 1H), 8,49 (S, 1H) , 8,28 až 8,25 (m, 1H) , 8,16 až 8,14 (m, 1H) , 7,97 až 7,91 (m, 2H) , 7,79 až 7,74 (m, 1H) , 7,63 až 7,59 (m, 5H) , 5,08 (bs, 2H) , 4,81 (bs, 1H) , 3,90 (bs, 2H) , 3,78 (bs, 2H) , 3,14 (s, 1H) , 2,35 až 2,26 (m, 2H), 2,19 až 2,10 (m, 2H), 1,51 až 1,36 (m, 6H), 0,946 až 0,901 (t, J - 6,87 Hz, 3H). ES-MS: vypočteno pro C29H34N4O4 (502, 60); zjištěno: 503,4 [M+H].
Příklad 17
Chinolin-3-ylamid kyseliny 1-{ 2-R-[(formylhydroxyamino)methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a chinolin-3-ylamidu kyseliny ·· pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 3-chinolinylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6, rotamery) : δ. 10,82 (bs, 1H) , 10,25 (s, 0,3H),
9, 98 (s, 0,7H), 9 ,34 (s, 1H) , 8,61(s, 1H) , 8,26 až 8,23 (m,
1H) , 8,09 až 8,06 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 až 7,87 (m, 1H) ,
7,74 až 7,79 (m, 1H) , 4,84 (bs, 1H) , 3,83 až 3,72 (m, 4H) ,
3,24 (s, 1H), 2,25 až 2,10 (m, 4H) , 1,67 až 1,48 (m, 6H) , 1, 06
(bs, 3H). ES-MS: vypočteno pro C22H2gN4O4 (412,48); zjištěno:
413,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-aminochinolinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(chinolin-3-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg): δ. 11,0 až 10,9 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 9,34 až 9,33 (m, 1H), 8,66 až 8,65 (m, 1H) , 8,27 až 8,24 (m, 1H), 8,10 až 8,05 (m, 1H) , 7,94 až 7,88 (m, 1H) , 7,77 až 7,70 (m, 1H) , 7,58 až 7,49 (m, 2H), 7,41 až 7,39 (m, 1H), 7,29 až 7,17 (m, 2H), 5,28 až 5,27 (m, 2H), 4,82 až 4,74 (m, 1H) , 3,76 až 3,64 (m, 2H), 2,55 až 2,33 (m, 1H) , 2,15 až 2,01 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C22H2iN3O3 (375,42); zjištěno: 376, 3 [M+H].
(Chinolin-3-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg): δ. 11,4 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,93 až 8,92 (bs, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 až 8,28 (s, 1H) , 8,15 až 8,12 (s, 1H), 8,01 až 7,92 (m, 1H), 7,80 až 7,75 (m, 1H), 4,68 až 4,66 (m, 1H), 3,53 až 3,48 (m, 2H) , 2,66 až 2,59 (m, 1H) , 2,26 až
2,09 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C14Hi5N3O*2HBr (241,29);
zjištěno: 242,2 [M+H], volná báze.
Chinolin-3-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino)methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 10,82 (bs, 1H) , 9,33 (bs, 1H) , 8,60 (bs,
1H) , 8,42 (bs, 1H) , 8,25 až 8,22 (m, 1H) , 8,08 až 8,05 (m,
1H) , 7,91 až 7,86 (m, 1H) , 7,73 až 7,69 (m, 1H) , 7,63 (bs,
5H) , 5,07 (bs, 2H), 4,84 (bs, 1H), 3,92 až 3,82 (m, 2H) , 3,76 až 3,67 (m, 2H) , 3,14(bs, 1H) , 2,33 až 2,17 (m, 2H) , 2,12 až
2,06 (m, 2H) , 1,67 až 1,45 (m, 6H) , 1,04 (m, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C29H34N4O4 (502,60); zjištěno: 503, 4 [M+H].
Přiklad 18
4-Methylpyridin-2-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}azetidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny azetidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2—(4— -Me-pyridylová skupina)].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,36 až 8,35 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 8,14 až 8,03 (d, J = 23 Hz, 1H) , 7,16 až 7,15 (d, J = 3,85 Hz, 1H) ,
5,06 (bs, 1H), 4,39 až 4,30 (m, 2H), 3,75 až 3,72 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 3,53 (bs, 2H) , 2,51 (bs, 3H) , 2,41 (bs, 2H) , 1,44 (bs, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci8H26N4O4 (362,43); zjištěno: 363,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny azetidin-1,2-dikarboxylové a 4-methylpyridin-2-ylaminu, jak je popsáno níže.
• ft • ftftft • ftftft · ft · · · · •ftftft ftft ·«
Azetidin-2-S- (4-methylpyridin-2-ylkarbamoyl) amid
N-Boc chráněná aminokyselina se kopuluje na 2-aminopyridin pomocí HATU/DIEA/DMF za vzniku chráněného amidu. Chráněný amid se podrobí působení 4,0M HCl-dioxanu za zisku HCl soli sloučeniny A-8.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,41 (bs, 1H) , 8,17 až 8,14 (d, J = 8,24
Hz, 1H), 7,99 až 7,96 (d, J= 8,24 Hz, 1H) , 5,33 (bs, 1H) , 4,2 až 4,12 (m, 1H) , 3,99 až 3,95 (m, 1H) , 2,93 až 2,84 (m, 2H) ,
2,47 (s, 3H) . ES-MS: vypočteno pro CioH13N30 (191,11); zjištěno:
192,3 [M+H].
Příklad 19
5-Methylpyridin-2-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}azetidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny azetidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(5-Me-pyridylová skupina)].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,07 (bs, 1H) , 7,94 až 7,91 (d, J = 8,24
Hz, 1H) , 7,56 až 7,53 (d, J= 8,52 Hz, 1H) , 4,79 (bs, 1H) , 4,13 až 4,04 (m, 2H) , 3,48 (bs, 1H) , 3,37 (bs, 2H) , 2,28 (bs, 1H) , 2,17 (bs, 4H) , 1,18 (bs, 6H) , 0,77 (bs, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro Ci8H26N4O4 (362,43); zjištěno: 363,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny azetidin-1,2-dikarboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu, jak je popsáno níže.
·· ····
Azetidin-2-S-(5-methylpyridin-2-ylkarbamoyl)amid
N-Boc chráněná aminokyselina se kopuluje na 2-aminopyridin pomocí HATU/DIEA/DMF za vzniku chráněného amidu. Chráněný amid se podrobí působení 4,0M HCl-dioxanu za zisku HCl soli sloučeniny A-8.
IH NMR (DMSO-de) : δ 8,41 (bs, IH) , 8,17 až 8,14 (d, J = 8,24
Hz, IH), 7,99 až 7, 96 (d, J = 8,24 Hz, IH), 5,33 (bs, IH), 4,2
až 4,12 (m, IH), 3, 99 až 3,95 (m, IH), 2,93 až 2,84 (m, 2H),
2,47 (s, 3H). ES- MS : vypočteno pro C10H13N3O l 1191, 11) ; zjištěno:
192,3 [M+H].
Příklad 20
5-Fluorpyridin-2-ylamid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}azetidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-fluorpyridin-2-yl)amidu kyseliny azetidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(5-F-pyridylová skupina)].
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 8,52 (bs, IH) , 8,36 až 8,33 (t, J = 3,3 &
5,2 Hz, IH), 8,01 až 7,93 (dd, J = 4,95 & 8,52 Hz, IH), 5,08
(bs, IH) , 4,33 (bs, 2H) , 3,74 (bs, IH) , 3,53 (bs, 2H) , 2,41
(bs, 2H) , 1,42 (bs, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro
C17H23FN4O4 (366, 69); zjištěno: 367,2 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny azetidin-1,2-dikarboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu, jak je popsáno níže.
·· ···· • · · · ·· ··
Azetidin-2-S-(5-fluorpyridin-2-ylkarbamoyl)amid
N-Boc chráněná aminokyselina se kopuluje na 2-aminpyridin pomocí HATU/DIEA/DMF za vzniku chráněného amidu. Chráněný amid se podrobí působení 4,0M HCl-dioxanu za zisku HCl soli volného aminu.
ÍH NMR (DMSO-de) : δ. 8,58 až 8,57 (d, J = 3,02 Hz, ÍH) , 8,32 (bs, ÍH), 8,06 až 7,9 (m, ÍH), 5,32 (bs, ÍH) , 4,17 až 3,98 (m, 2H) , 2,93 až 2,74 (m, 2H) . ES-MS: vypočteno pro C9H10FN3O (195,08); zjištěno: 196,2 [M+H].
Příklad 21 (5-Trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = = 1, Ri = 2-(5-trifluormethyl-l-oxy)pyridylová skupina].
ÍH NMR (DMSO-d6) : δ. 9,15 (bs, ÍH) , 8,64 až 8,62 (d, J = 8,79
Hz, ÍH) , 7,98 až 7,96 (d, J = 9,34 Hz, ÍH) , 5,04 až 5,0 (m,
ÍH) , 3,87 až 3,73 (m, 2H) , 3,65 (bs, 2H) , 3,49 až 3,48 (m,
ÍH) , 2,34 (bs, 2H), 2,13 až 2,12 (d, J = 2,47 Hz, 2H) , 1,67 až
1,45 (m, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci9H25F3N4O5
(446 ,43) ; zjištěno: 447,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-aminochinolinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
ΦΦ φφφφ • φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ
Benzylester kyseliny 2-S-(5-trifluormethyl-l-oxypyridin-2ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-trifluormethylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (DMSO-dg): δ. 9,15 (bs, 1H) , 8,67 až 8,58 (dd, J = 8,79 & 9,07 Hz, 1H), 7,98 (bs, 1H), 7,57 (bs, 2H) , 7,37 až 7,34 (d, J = 8,065 Hz, 2H) , 5,29 až 5,26 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 5,1 až 5,0 (m, 1H), 3,68 až 3,53 (m, 2H) , 2,63 až 2,57 (m, 2H) , 2,2 až 2,05 (m, 2H) . ES-MS: vypočteno pro C19H18F3N3O4 (409, 12); zjištěno: 410,2 [M+H].
(5-Trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Podrobením výše uvedeného N-chráněného meziproduktu působení HBr-AcOH se získá sloučenina uvedená v názvu.
1H NMR (DMSO-dg): δ. 9,21 (bs, 1H) , 8,66 až 8,63 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,06 až 8,02 (dd, J = 1,37 Hz, 1H), 5,05 až 5,0 (t, J = 6,58 & 7,14 Hz, 1H) , 3,58 až 3,47 (m, 2H), 2,63 až 2,57 (m, 2H) , 2,23 až 2,1 (m, 2H) . ES-MS: vypočteno pro C11H12F3N3O2 (275,09); zjištěno: 276,1 [M+H].
·· ····
Příklad 22 (4-Ethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-ethyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(4-ethyl-l-oxy)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,47 až 8,45 (d, J = 6,593 Hz, 1H) , 8,35 až 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,22 až 7,20 (m, 1H) , 4,92 až 4,89 (t, J = 4,7 & 3,02 Hz, 1H) , 3,85 až 3,80 (t, J = 6,49 &
8,24 Hz, 2H), 3,53 (bs, 2H) , 3,22 (bs, 1H) , 2,85 až 2,71 (m,
2H) , 2,35 až 2,13 (m, 4H) , 1,68 až 1,36 (m, 6H) , 1,02 (bs,
3H) . ES-MS: vypočteno pro C2oH3oN405 (406, 48); zjištěno: 407,3 [M+H].
Benzylester kyseliny 2-S-(4-ethyl-l-oxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-ethylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (CDC13) : : δ. 8,8 až 8,12 (m, 1H) , 7,4 až 7,2 (m , 1H) ,
6,85 až 6,83 ( d, J = 6,59 Hz, 1H) , 5,3 až 5,1 (m, 2H) , 4,57
(bs, 1H), 3,71 až 3,54 (m, 2H), 2,7 až 2,63 (dd, J = 7, 42 Hz,
2H), 2,24 až 1,73 (m, 4H), 1,3 až 1,2 (m, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C :2oH23N304 (369, 17); zjištěno: 370,2 [M+H].
*♦ ····
» · • · • · • · · ·· (4-Ethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Podrobením výše uvedeného N-chráněného meziproduktu působení HBr-AcOH se získá sloučenina uvedená v názvu.
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,56 až 8,53 (d, J = 6, 6 Hz, 1H) , 8,36 až 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,33 až 7,3 (dd, J = 2,37 & 2,47 Hz, 1H), 5,0 až 4,96 (t, J = 8,24 & 5,49 Hz, 1H), 3,39 až 3,42 (m, 2H) , 2,88 až 2,81 (dd, J = 7,7 Hz, 2H), 2,64 až 2,55 (m, 1H) , 2,2 až 2,05 (m, 3H), 1,29 až 1,25 (t, J = 7,14 & 6,87 Hz, 3H). ES-MS: vypočteno pro C12H17N3O2 (235,13); zjištěno: 236, 2 [M+H].
Příklad 23 (4-Fenylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-fenylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(4-fenyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,6 až 8,45 (m, 1H) , 8,3 až 7,6 (m, 5H) ,
4,8 (bs, 1H) , 3,85 až 3,71 (m, 2H) , 3,31 (bs, 1H) , 2,32 až 1,98 (m, 4H) , 1,76 až 1,43 (m, 6H) , 1,04 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C24H3oN404 (438,53); zjištěno: 439, 4 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-fenylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
·· ····
Benzylester kyseliny 2-S-(4-fenylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin- 1- karboxylové
1H NMR (CDC13) : δ. 8,8 až 8,12 (m, 1H) , 7,4 až 7,2 (m, 1H) ,
6,85 až 6,83 (d, J = 6,59 Hz, 1H) , 5,3 až 5,1 (m, 2H), 4,57
(bs, 1H) , 3,71 až 3,54 (m, 2H), 2,7 až 2,63 (dd, J = 7,42 Hz,
2H), 2,24 až 1,73 (m, 4H), 1/3 až 1,2 (m, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C2oH23N304 (369, 17); zjištěno: 370,2 [M+H]
(4-Fenylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg) : δ . 8/ 64 až 8,63 (d, J = 5,22 Hz, 1H), 8,53
(s, 1H) , 7,94 až 7 /91 (dd, J = 1,65 & 1,1 Hz, 1H) , 7,78 až
7,67 (m, 5H), 4,68 (bs, 1H) , 3,5 až 3, 46 (m, 2H) , 2,65 až 2,58
(m, 1H) , 2,24 až 2 /09 (m, 3H) . ES-MS vypočteno pro CigHi7N3O
(267,14); zjištěno: 268,3 [M+H].
Příklad 24 (4-Fenyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-fenyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(4-fenyl-l-oxy)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg): δ. 8,78 až 8,79 (d, J = 2,47 Hz, 1H), 8,64 až 8,62 (d, J = 6,87 Hz, 1H) , 7,9 až 7,6 (m, 5H) , 4,99 až 4,96 (t, J = 4,67 & 3,3 Hz, 1H) , 3,88 až 3,76 (m, 1H) , 3,53 (bs, 2H) , 3,24 (bs, 1H) , 2,35 až 2,15 (m, 4H) , 1,68 až 1,45 (m, 6H) , 1,05 až 1,03 (d, J - 6,59 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C24H30N4O5 (454,53); zjištěno: 455,3 [M+H].
9*9» • 99 9 »9 * * •
9999 « · • · • 9 9 • 9 9 •
Benzylester kyseliny 2-S-(4-fenyl-l-oxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-fenylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (CDC13) : δ. 8,3 až 8,2 (m, 1H) , 7,96 až 7,13 (m, 12H) ,
5,73 až 5,12 (m, 2H) , 4,7 až 4,4 (m, 1H) , 3,8 až 3,5 (m, 2H) , 2,5 až 2,01 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C24H23N3O4 (417,17); zjištěno: 418,1 [M+H].
(4-Fenyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Podrobením výše uvedeného N-chráněného meziproduktu pomocí HBr-AcOH poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,79 až 8,78 (d, J = 2,47 Hz, 1H) , 8,7 až 8,67 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 7,94 až 7,89 (m, 1H), 7,79 až 7,64 (m, 5H), 5,03 až 4,97 (dd, J = 6,59 Hz, 1H), 3,53 až 3,44 (m, 2H) , 2,64 až 2,55 (m, 1H) , 2,28 až 2,09 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C16H17N3O2 (283,13); zjištěno: 284,2 [M+H].
Příklad 25 (4-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-trifluormethylpyridin-2-yl)58 amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri - 2-(4-trifluormethyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,8 až 8,78 (d, J = 5,22 Hz, 1H) , 7,97 (bs, 1H), 7,66 až 7,65 (d, J = 4,67 Hz, 1H), 4,8 až 4,77 (t, J = 4,12 & 4,4 Hz, 1H) , 3,86 až 3,7 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H), 3,2 (bs, 1H) , 2,33 až 2,1 (m, 4H) , 1,64 až 1,45 (m, 6H) , 1,06 až 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci9H25F3N4O4 (430,43); zjištěno: 431,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví zbenzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-trifluormethylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(4-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,93 až 8,85 (m, 2H) , 7,77 až 7,75 (m,
1H), 4,67 až 4,65 (d, J = 6,593 Hz, 1H), 3,49 až 3,44 (m, 2H), 2,65 až 2,56 (m, 1H) , 2,24 až 2,09 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro CnHi2F3N3O (259, 1); zjištěno: 260,2 [M+H].
Příklad 26 (4-Trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = = 1, Ri = 2-(4-trifluormethyl-l-oxy)pyridylová skupina].
• · · · ···· ··· ··· ··· ···· ·· ··
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,79 až 8,76 (m, 1H) , 7,98 (bs, 1H), 7,73
až 7,65 (m, 1H) , 5, 04 až 5,0 (m, 1H) , 3,84 až 3,72 (m, 2H),
3,52 (bs, 2H) , 3,3 (bs, 1H) , 2,32 až 2,13 (m, 2H) , 1,77 až
1,44 (m, 6H), 1,04 až 1,02 (d, J = 6,04 Hz , 3H) . ES-MS:
vypočteno pro C19H25F3N4O5 (446, 43); zjištěno: 447,3 [M+H].
(4-Trifluormethyl-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-trifluormethylpyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA následované odstraněním N-benzyloxykarbonylové skupiny pomocí HBr-AcOH poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,94 až 8,74 (m, 2H) , 7,83 až 7,8 (m, 1H) , 5,02 až 4,97 (t, J = 6,22 & 8,52 Hz, 1H), 3,5 až 3,42 (m, 2H), 2,61 až 2,52 (m, 1H) , 2,27 až 2,06 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C11H12F3N3O2 (275, 09); zjištěno: 276, 1 [M+H].
Příklad 27 (8-Hydroxychinolin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (8-benzyloxychinolin-2-yl) amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri= 2-(8-benzyloxy)chinolinylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,5 až 8,35 (m, 2H) , 7,98 (bs, 1H) , 7,55 až 7,46 (m, 1H) , 7,28 až 7,26 (m, 1H) , 4,83 až 4,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,86 až 3,68 (m, 4H) , 3,27 (bs, 1H) , 2,38 až
2,06 (m, 4H), 1,68 až 1,42 (bs, 6H), 1,06 až 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C22H28N4O5 (428,48); zjištěno:
429.3 [M+H].
Benzylester kyseliny 2-S-(8-benzyloxychinolin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 8-hydroxychinolin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku bis-prolinového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po podrobení působení hydroxidu lithného v THF:voda (4:1) poskytuje příslušný
8-hydroxyderivát, který po O-benzylaci benzylbromidem v DMF-K2CO3 poskytuje požadovanou sloučeninu.
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 11,2 až 11,1 (m, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,73 až 7,23 (m, 14H) , 5,50 (s, 2H) , 5,31 až 5,22 (m, 2H) , 4,83 (bs, 1H), 3,73 až 3,61 (m, 2H), 2,52 až 2,36 (m, 1H), 2,18 až 2,03 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C29H27N3O4 (481,54); zjištěno: 482,2 [M+H].
(8-Benzyloxychinolin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-d6) : δ, 11,6 (bs, 1H) , 8,91 (bs, 1H) , 8,60 až 8,57 (m, 1H), 7,73 až 7,31 (m, 9H) , 5,52 (s, 2H) , 4,68 (bs, 1H) , 3,55 až 3,46 (m, 2H) , 2, 68 až 2,63 (m, 1H), 2,18 až 2,09 (m,
3H) . ES-MS: vypočteno pro C2iH21N3O2'A'2HBr (347,41); zjištěno:
348.3 [M+H].
Příklad 28 (3-Methoxy-6-methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl } pyr rol idin- 2- S- karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-methoxy-6-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = = 1, Ri = 2-(3-methoxy-6-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6): δ. 7,54 až 7,51 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 7,24 až 7,21 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,79 (bs, 1H), 3,94 (bs, 3H), 3,86 až 3,52 (m, 2H) , 3,51 (bs, 2H) , 3,27 (bs, 1H) , 2,69 (bs, 3H) ,
2,26 až 2,01 (m, 4H), 1,64 až 1,42 (bs, 6H) , 1,04 až 1,0 (t, J = 5,77 & 6,04 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O5 (406, 48);
zjištěno: 407,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-methoxy-6-methylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(3-Methoxy-6-methylpyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-Skarboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 7,79 až 7,76 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,45 až 7,42 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,68 (bs, 1H), 4,01 (bs, 3H), 3,47 až 3,43 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 2,7 (bs, 3H) , 2,2 až 2,08 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro C12H17N3O2 (235,13); zjištěno: 236,2 [M+H].
Příklad 29 (4-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-kárboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-methoxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(4-methoxy)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg, rotamery) : δ. 10,7 (bs, 1H) , 10,2 (s, 0,3H),
9,87 (s, 0,7H), 8,44 (s, 0,6H), 8,32 až 8,30 (d, J = 5,77 Hz, 1H) , 7,98 (s, 0,4H), 7,86 (s, 1H) , 6,91 až 6,88 (m, 1H), 4,75 až 4,73 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,87 až 3,67 (m, 4H) , 3,30 až
3.10 (bs, 1H) , 2,30 až 2,06 (m, 4H) , 1,65 až 1,36 (m, 6H) ,
1.11 až 0,926 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci9H28N4O5 (392,45);
zjištěno: 393,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 4-methoxypyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(4-methoxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-kárboxylové
1H NMR (DMSO-ds): δ. 10,8 až 10,7 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 8,32 až
8,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 až 7,27 (m, 5H),
6,92 až 6,89 (m, 1H) , 5,32 až 5,16 (m, 2H) , 4,75 až 4,68 (m,
1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 až 3,53 (m, 2H), 2,44 až 1,98 (m, 4H).
ES-MS: vypočteno pro C19H21N3O4 (355, 39); zjištěno: 356, 3 [M+H].
(4-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
IH NMR (DMSO-d6): δ. 11,9 (bs, IH) , 8,98 (bs, IH) , 8,48 až 8,47 (d, J - 6,32 Hz, IH) , 7,67 (bs, IH) , 7,22 až 7,19 (m, IH) ,
4,70 až 4,69 (m, IH), 4,12 (s, 3H), 3,51 až 3,47 (m, 2H), 2,66 až 2,57 (m, IH) , 2,28 až 2,10 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro CiiHi5N3O2*2HBr (221,26); zjištěno: 222,2 [M+H], volná báze.
(4-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
IH NMR (DMSO-d6, rotamery): δ. 10,7 (s, IH) , 8,41 (s, 0,5H),
8,33 až 8,31 (m, IH) , 8,06 (s, 0,5H), 7,85 (s, IH) , 7,62 až
7,59 (m, 5H) , 6,91 až 6,88 (m, IH) , 5,06 (s, 2H) , 4,77 (s, IH) , 3,99 (s, 3H) , 3,85 až 3,67 (m, 4H) , 3,10 (bs, IH) , 2,28 až 2,06 (m, 4H) , 1,65 až 1,44 (m, 6H) , 1,05 až 1,01 (m, 3H) .
ES-MS: vypočteno pro C26H34N4O5 (482,57); zjištěno: 483,3 [M+H].
Příklad 30 (3-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-methoxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(3-methoxy)pyridylová skupina].
IH NMR (D MSO-dg) : δ. 9, 83 (s, IH), 8, 45 (s, IH) , 8,13 až 8,11
(m, IH) , 7,98 (s, IH) , 7, 65 až 7,62 (m, IH), 7,40 až 7,36 (m,
IH), 4,83 (bs, IH ), 4,' 00 (s, 3H), 3, 70 až 3,83 (m, 4H), 3,20
(bs, IH), 2,35 až 2,205 (m, 4H), 1,75 až 1,43 (m, 6H), 1,15 až
1,00 (m, 3H) . ES-MS vypočteno pro Ci9H28N4O5 (392,45);
zj ištěno: 393,3 [M +H] .
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-methoxypyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(3-methoxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : Ó. 9,96 až 9,90 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 8,17 až 8,13 (m, 1H), 7,66 až 7,39 (m, 7H), 5,28 až 5,19 (m, 2H), 4,72 (bs, 1H), 3,94 (s, 3H) , 3,69 až 3,53 (m, 2H) , 2,49 až 2,31 (m, 1H) , 2,18 až 2,04 (m, 3H)s. ES-MS: vypočteno pro C19H21N3O4 (355,39); zjištěno: 356,3 [M+H].
(3-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s'kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-d6): δ. 10,8 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H) , 8,23 až 8,21 (m, 1H), 7,87 až 7,85 (m, 1H), 7,60 až 7,56 (m, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,54 až 3,45 (m, 2H) , 2,64 až 2,57 (m, 1H), 2,24 až 2,14 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro CnHi5N3O2*2HBr (221,26); zjištěno: 222,2 [M+H], volná báze.
(3-Methoxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg): δ. 9,82 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,13 až 8,11 (m, 1H) , 7,65 až 7,59 (m, 6H) , 7,40 až 7,36 (m, 1H), 5,06 (s, 2H) , 4,81 (bs, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,88 až 3,70 (m, 4H) , 3,10 (bs, 1H), 2,13 až 2,01 (m, 4H) , 1,65 až 1,41 (m, 6H), 1,03 až 0,968 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C26H34N4O5 (482,57); zjištěno: 483,3 [M+H].
Příklad 31 (6-Hydroxypyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (6-benzyloxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 2-(3-benzyloxy)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg, rotamery) : δ. 10,4 (bs, 1H) , 10,24 (s, 1H) ,
9,87 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,74 až 7,69 (m,
1H) , 6,43 (bs, 1H), 4,70 (bs, 1H), 3,85 až 3,70 (m, 4H) , 3,21 (bs, 1H) , 2,27 až 2,06 (m, 4H) , 1,65 až 1,43 (m, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci8H2gN4O5 (378,42); zjištěno:
379,2 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 6-hydroxypyridin-2-ylaminu za vzniku bis-prolinového derivátu, který po bázické hydrolýze následované O-benzylací poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-yl-amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-( 6-hydroxypyridin-2-ylkarbamoyl) pyrrolidin-1-karboxy lové
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,9 (bs, 1H) , 10,5 (bs, 1H) , 7,77 až 7,70 (m, 1H) , 7,56 až 7,30 (m, 6H) , 6,48 až 6,46 (m, 1H) , 5,27 až
5,26 (m, 2H), 4,67 až 4,62 (m, 1H), 3,72 až 3,57 (m, 2H), 2,47 až 1,98 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro Ο18Η19Ν3Ο4 (341,36);
zjištěno: 342,3 [M+H].
Benzylester kyseliny 2-S-(6-benzyloxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
Hydroxysloučenina (0,920 g, 2,70 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v DMF (9 ml) a ochladí na 0 °C. Přidá se K2CO3 (1,12 g, 8,09 mmol, 3 ekv.) následovaný benzylbromidem (385 μΐ, 3,23 mmol,
1,2 ekv.). Výsledná směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí EtOAc, promyje solankou a nasyceným NaHCO3. Organická vrstva se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje. Purifikací pomocí FC (hexan:EtOAc =2:1) se získá sloučenina uvedená v názvu v podobě bezbarvého oleje.
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 10,6 až 10,5 (m,
IH), 7,69 až 7,52 (m, 9H), 7,41 až 7,26 (m, IH) , 5,54 až 5,51 (m, 2H) , 5,28 až
4,68 (m, IH) , 3,69 až 3,59 (m, 2H) ,
ES-MS: vypočteno pro C25H25N3O4 (431, 48);
IH) , 7,92 až 7,86 (m, (m, 2H), 6,81 až 6,75 5,24 (m, 2H), 4,79 až
2,46 až 2,07 (m, 4H) .
zjištěno: 432,3 [M+H].
(6-benzyloxypyridin-2-yl)amid kyseliny lové, sůl s kyselinou bromovodíkovou pyrrolidin-2-S-karboxy1H NMR (DMSO-d6, rotamery) : δ. 11,1 (s, 0,6H), 11,0 (s, 0,4H), , 8,88 (bs, IH) , 7,99 až 7,94 (m, 0,4H), 7,86 až 7,80 (m,
0,6H), 7,67 až 7,47 (m, 6H) , 6,85 až 6,83 (m, 0,6H), 6,63 až
6,60 (m, 0,4H), 5,54 až 5,53 (s, 2H) , 4,67 až 4,62 (m, IH) , 3,51 až 3,46 (m, 2H) , 2,65 až 2,53 (m, IH) , 2,21 až 2,03 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci7HigN3O2*2HBr (297,35); zjištěno: 298,3 [M+H], volná báze.
(6-Benzyloxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové • · · ft· ······ • ft ftft ftftftft ftft · • ft · ftftftft • ftftft ft··· · • · ftft ···· ftftft ftftft ftftft ftftftft ftft ftft
1H NMR (DMSO-d6): δ. 10,5 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,88 až 7,80 (m, 2H) , 7,64 až 7,52 (m, 10H), 6,76 až 6,74 (m, 1H), 5,53 (s, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 4,79 (bs, H) , 3,84 až 3,74 (m, 4H) , 3,13 (bs, 1H) , 2,22 až 1,92 (m, 4H), 1,65 až 1,43 (m, 6H), 1,04 až 0, 976 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C32H38N4O5 (558,67); zjištěno: 559,3 [M+H].
Příklad 32 (3-Hydroxy-l-oxypyridin-2-yl)-amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A popsané níže z PFP esteru kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino) methyl] hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-benzyloxy-l-oxypyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(3-benzyloxy-l-oxy) pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 10,2 až 10,2 (m, 1H) , 9,62 (s, 1H) , 8,17
(S, 1H), 7,86 až 7,82 (m, 1H) , 7,73 (s, 1H), 7,09 až 7,03 (m,
1H) , 6,85 až 6,82 (m, 1H), 4,65 až 4,61 (m, 1H), 3,56 až 3,45
(m, 4H), 2,96 (bs, 1H) , 2,20 až 1,85 (m, 4H), 1,39 až 1,17 (m,
6H) , 0,753 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C18H26N4OS (394, 42) ;
zjištěno: 395,2 [M+H].
Benzylester kyseliny 2-S-(3-benzyloxy-l-oxypyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové
Benzylester kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-benzyloxypyridin-2-ylamin se podrobí reakci za vzniku amidového meziproduktu způsobem popsaným pro syntézu benzylesteru kyseliny 2-S-(pyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové v příkladu 1. Tento meziprodukt po oxidaci pomocí MCPBA poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu.
44 ···· • 4 · 4
44
1H NMR (DMSO-ds): δ. 10,2 až 10,1 (m, 1H) , 8,21 až 8,16 (m,
1H), 7,65 až 7,35 (m, 1H) , 3,63 až (m, 12H), 5,37 až 5,21 (m, 4H), 4,78 až 4,70
3,60 (m, 2H) , 2,30 až 1,84 (m, 4H) . ES-MS:
vypočteno pro C25H25N3O5 (447,46); zjištěno: 448,2 [M+H].
(3-Benzyloxy-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
Odstraněním N-benzyloxykarbonylové skupiny pomocí HBr-AcOH z výše uvedeného meziproduktu se získá požadovaná sloučenina.
1H NMR (DMSO-ds): δ. 10,8 (s, 1H) , 8,90 až 8,88 (m, 1H) , 8,26 až 8,23 (m, 1H) , 7,65 až 7,45 (m, 7H) , 5,39 (s, Η) , 4,72 až 4,67 (m, 1H) , 3,46 až 3,34 (m, 2H) , 2, 54 až 1,75 (m, 4H) .
ES-MS: vypočteno pro Ci7Hi9N3O3*2HBr (313,35); zjištěno: 314,3 [M+H], volná báze.
(3-Benzyloxy-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl ]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
K roztoku pentafluorfenylesteru sloučeniny A-7 (0,920 g,
2,13 mmol, 1 ekv.) v suchém DMF (11 ml) se při 0 °C pod dusíkem přidá Hunigova báze (1,9 ml, 10,7 mmol, 5,0 ekv.) následovaná aminem (1,52 g, 3,20 mmol, 1,5 ekv.). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 23 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi EtOAc a 10% kyselinu citrónovou. Organická vrstva se promyje solankou a nasyceným NaHCO3, suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje. Reziduum se čistí pomocí FC (CH2C12 :methanol = 100:0 až 96:4) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-ds): δ. 10,08 (s, 1H) , 8,19 až 8,16 (m, Η) , 7,65 až 7,36 (m, 13H), 5,32 (s, 2H), 5,06 až 5,05 (m, 2H), 3,88 až 3,59 (m, 4H), 3,07 (bs, 1H) , 2,10 až 1,78 (m, 4H) , 1,65 až 1,39 (m, 6H) , 1,03 až 0,945 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C32H38N4O6 (574,67); zjištěno: 575,4 [M+H].
0000
• · 0 0 « 0 • 0 0 0
00
Příklad 33 (Benzo[1,3]dioxol-5-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl }pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (benzo[1,3]dioxol-5-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rj. = 5- (benzo[1,3]dioxol)ová skupina].
1H NMR (DMSO-dg): δ. 7,47 až 7,46 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,15 až 7,02 (m, 2H) , 6,17 až 6,16 (d, J = 3,85 Hz, 2H) , 4,54 (bs, 1H), 3,86 až 3,7 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H), 2,28 až 2,05 (m, 4H), 1,64 až 1,45 (m, 6H) , 1,06 až 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H27N3Og (405,45); zjištěno: 406, 3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-amino(benzo[1,3]dioxol)u způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodí kovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(benzo[1,3]dioxol-5-ylkarbamoyl)pyrrol idin-1-karboxylové
1H NMR ( DMSO-dg): δ. 7,6 až 7,3 (m, 6H) , 7,2 až 7,02 (m, 2H) ,
6,17 až 6,16 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 5,31 až 5,11 (m, 2H) , 4,5
až 4,45 (m, 1H) , 3,7 až 3,6 (m, 2H), 2,5 až 2,34 (m, 1H) , 2,14
až 1,98 zjištěno (m, 3H). ES-MS: : 369,2 [M+H]. vypočteno pro 02οΗ20Ν205 (368, 14) ;
Φ· φφ φφφφ φφφ · • φ · φφφφ φ φφφ φφφφ φ • φ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ (Benzo[1,3]dioxol-5-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-d6): δ. 7,49 až 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,2 až 7,17 (m, 1H) , 7,11 až 7,08 (d, J= 8,24 Hz, 1H), 6,2 (bs, 2H) , 4,5 až 4,48 (t, J = 7,1 & 6,3 Hz, 1H) , 3,46 až 3,45 (d, J = 5,22 Hz, 2H), 2,58 až 2,54 (t, J = 8,24 & 6,6 Hz, 1H), 2,18 až 2,1 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C12H14N2O3 (234,1); zjištěno:
235,2 [M+H].
Příklad 34 (2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = = 1, Ri = 5-((2,2-difluorbenzo[1,3]dioxolová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 7,96 až 7,93 (m, 1H), 7,56 až 7,42 (m, 2H, 4,56 až 4,55 (d, J = 3,57 Hz, 1H) , 3,86 až 3,6 (m, 2H) , 3,53 (bs, 2H) , 3,28 (bs, 1H) , 2,31 až 2,02 (m, 4H) , 1,63 až 1,45 (m, 6H) , 1,04 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C2oH25F2N3Og (441,43); zjištěno: 442,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-amino-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol)u způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
• · 4 · 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444444 44 44
Benzylester kyseliny 2-S-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-ylkarbamoyl)pyrrolidin-l-karboxylové
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 7,97 až 7,87 (dd, IH) , 7,57 až 7,3 (m,
7H) , 5,31 až 5,10 (m, 2H) , 4,6 až 4,48 (m, IH) , 3,73 až 3,6 (m, 2H) , 2,46 až 2,38 (m, IH) , 2,15 až 2,02 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H18F2N2O5 (404,12); zjištěno: 427,2 [M+Na] .
(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové (sůl s kyselinou bromovodíkovou)
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 7,63 až 7,33 (m, 3H) , 4,56 (bs, IH) , 3,59 (bs, 2H), 2,63 až 2,56 (m, IH) , 2,2 až 2,13 (m, 3H) . ES-MS:
vypočteno pro Ο12Ηΐ2Ε2Ν2θ3 (270,08); zjištěno: 271,2 [M+H].
Příklad 35 (Fenoxyfenyl-3-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (3-fenoxyfenyl-3-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Ri = 3-(fenoxyfenylová skupina).
IH NMR (DMSO-d6) : δ. 7,95 (bs, IH), 7,60 až 7,19 (m, 7H) , 6,89
(bs, IH) , 4,55 (bs, IH), 3,8 až 3, 71 (m, 2H) , 3,53 (bs, 2H) ,
3,27 (bs, IH), 2,27 až 2,05 (m, 4H) , 1,42 (bs, 6H), 1,01 (bs,
3H) . ES-MS: vypočteno pro C25H31N3O5 (453,54); zjištěno: 454,3
[M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 3-fenoxyanilinu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny ··· ··· ·· ···· • · · · ·« ·· pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
Benzylester kyseliny 2-S-(fenoxyfenyl-3-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 7,62 až 7,19 (m, 13H) , 6,95 až 6,9 (m,
1H), 5,28 až 5,09 (m, 2H), 4,54 až 4,46 (m, 1H), 4,2 až 3,58 (m, 2H) , 2,42 až 2,39 (m, 1H) , 2,12 až 1,99 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C25H24N2O4 (416,17); zjištěno: 417,3 [M+H].
(Fenoxyfenyl-3-yl)amid kyseliny pyrrolidin-2-S-karboxylové, sůl s kyselinou bromovodíkovou
1H NMR (DMSO-dg) : δ 7,64 až 7,21 (m, 8H) , 7,01 až 6, 97 (m,
1H), 4,51 (bs, 1H) , 3,60 až 3,43 (m, 2H) , 2,61 až 2,52 (m,
1H), 2,16 až 2,05 (m, 3H). ES-MS: vypočteno pro C17H18N2O2
(282,14); zjištěno: 283,3 [M+H].
Příklad 36 (5-Fluor-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-fluorpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CH2, n = 1, Rx = 2-(5-fluor)pyridylová skupina] následovaného oxidací pomocí MCPBA.
1H NMR ( DMSO-dg) : δ. 10,6 (s, 1H) , . 9,85 (s , 1H), 8,71 (s, 1H),
8,28 (m, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H), 3,52
až 3,80 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) ,
1, 94 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,26 ( ;m, 3H ), d 0,84
(m, 3H) ES-MS vypočteno pro C 18H25FN4O5 (396,42); zjištěno:
397,2 [M+H].
·· ····
Sloučenina A-8 se připraví z benzylesteru kyseliny 2-chlorkarbonylpyrrolidin-l-karboxylové a 5-fluorpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro syntézu pyridin-2-ylamidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové (soli s kyselinou bromovodíkovou) v příkladu 1.
(5-Fluorpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 10,66 (s, ÍH) , 8,33 (m, 1H) , 8,10 (m, ÍH),
d 7, 75 (m, ÍH), 7,44 (m, 5H) , 7,14 (m, ÍH), 4,88 (s, 2H), 4,59
(m, ÍH), 3,67 (m, 2H) , 3, 55 (m, 2H) , 2,94 (m, ÍH), 1,72 až
2,12 (m, 4H) , 1,48 (m, ÍH) , 1,34 (m, ÍH), 1,26 (m, 4H), 0,86
(m, 3H). ES-MS vypočteno pro C25H3iFN4O4 (470,55); zjištěno 471,4
[M+H].
(5-Fluor-l-oxypyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
ÍH NMR (DMSO-dg) : δ. 10,61 (s, ÍH) , 8,73 (m, ÍH) , 8,26 (m, ÍH) ,
7,90 (m, ÍH) , d 7,42 (m, 5H), 7,11 až 7,30 (m, ÍH) , 4,86 (s,
2H) , 4,78 (m, ÍH), 3,67 (m, 2H), 3, 56 (m, 2H), 2 , 92 (m, ÍH) , d
2,01 (m, ÍH) , 1,91 (m, 2H) , 1,82 ( m, ÍH) , 1,48 (m, ÍH), 1,36
(m, ÍH) , 1,24 (m, 4H) , d 0,83 (m, , 3H) . ES-MS vypočteno pro
C25H3lFN4O5 (486 ,55); zjištěno: 487,4 [M+H].
Příklad 37
Methylester kyseliny 6-[1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}-S-pyrrolidin-2-karbonyl)amino]nikotinové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové
A-7 (R = n-butylová skupina) a methylesteru kyseliny 6-[(pyrtoto toto··
Ί4 to ·· ·· · ♦ · · « • ···· • · to · · · rolidin-2-S-karbonyl)amino]nikotinové A-8 [X = CH2, n = 1,
Ri = methylester kyseliny 6-aminonikotinové].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 10,60 (s,lH), 8,83 (s, 1H) , 8,26 (1, d) ,
8,13 (d, 1H) , 4,65 (1, m) , 3,88 (s, 3H), 3,70 (m, 1H) , 3,62
(m, 2H) , 3,43 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 1,86 až
2,04 (m, 3H) , 1,54 (m, 1H) , 1,43 (m, 1H) , 1,22 až 1,38 (m,
4H) , 0,86 (t, 3H) ES-MS vypočteno pro C2oH28N406 (420,46) ;
zjištěno: 421,4 [M+H].
Příklad 38 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny l-[2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}-4-R-hydroxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = = (R)-CH-OH, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,4 až 8,3 (m, 1H) , 8,17 až 8,01 (m, 1H), 7,86 až 7,75 (m, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,83 až 4,78 (t, J = 8,42 & 7,67 Hz, 1H), 4,56 (bs, 1H), 3,89 až 3,73 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H) , 3,14 (bs, 1H), 2,69 (bs, 3H), 2,26 až 2,09 (m, 4H) , 1,63 až 1,44 (m, 6H) , 1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H28N4O5 (392,46); zjištěno: 393,5 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z terc-butylesteru kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-l-karboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu za podmínek HATU za vzniku prolinamidového derivátu, který po podrobení působení 4M HCl v dioxanu poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridin-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v příkladu 18.
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-2-S-karboxylové
1H N MR (DMSO-de) : δ. 8, 42 (bs, 1H), 8,15 až 8,12 (d, J = 8,24
Hz, 1H), 7,96 až 7,92 (m, 1H) , 7,61 až 7,47 (m, 5H) , 4,77 až
4,56 (m, 4H) , 3,68 až 3 ,58 (m, 2H), 2,97 až 2,90 (m, 1H) , 2,69
(bs, 3H), 2,27 až 2,17 (m, 1H). ES-MS: vypočteno pro Ci8H2iN3O2
(311,38); zjištěno: 312,5 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-benzyloxy-l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,4 až 8,3 (m, 1H) , 8,14 až 8,01 (m, 1H) ,
7,8 až 7,76 (d, J = 8,52 Hz, 1H) , 7,56 až 7,48 (m, 5H) , 4,85 až 4,8 (t, J = 7,42 & 7,69 Hz, 1H), 4,75 až 4,46 (m, 2H), 4,05 (bs, 1H) , 4,0 až 3,68 (m, 2H) , 3,54 (bs, 2H) , 3,16 (bs, 1H) , 2,69 (bs, 3H) , 2,49 až 2,23 (m, 4H) , 1,64 až 1,44 (m, 6H) , 1,04 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C26H34N4O5 (482,57);
zjištěno: 483,5 [M+H].
Příklad 39 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl]hexanoyl}-4-S-hydroxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-S-0-benzoylpyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = = (R)-CH-OH, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,31 až 8,38 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 8,16 až 8,11 (m, 1H) , 7,8 až 7,76 (m, 1H) , 5,51 až 5,5 (d, J = 4,95 Hz, 1H) , 4,63 (bs, 1H) , 4,52 až 4,35 (d, J = 4,95 Hz, 1H) , 4,02 až 3,68 (m, 2H) , 3,52 (bs, 2H), 2,70 (bs, 1H), 2,69 (bs, • · · ·
3H), 2,21 až 1,97 (m, 4H) , 1,64 až 1,42 (m, 6H), 1,05 až 1,03 (d, J = 6,04 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ci9H28N4O5 (392,46); zjištěno: 393,5 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-S-0-benzoylpyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina A-8 se připraví inverzí butyl-(5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-R-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové za podmínek Mitsunobu za vzniku 4-S-O-benzyloxyprolinamidového derivátu, který po podrobení působení 4M HCl v dioxanu poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridin-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v příkladu 18.
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,38 (bs, 1H), 8,15 až 8,06 (m, 2H) , 7,92 až 7,8 (m, 4H) , 7,66 až 7,61 (t, J = 7,69 Hz, 1H) , 5,74 (bs, 1H) , 4,89 (bs, 1H) , 3,83 (bs, 2H) , 3,03 až 2,94 (m, 1H) , 2,7 až 2,45 (m, 4H) . ES-MS: vypočteno pro Ci8Hi9N3O3 (325,37); zjištěno: 326,4 [M+H].
Příklad 40 (4-Ethylpyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}-4-R-hydroxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (4-ethylpyrídin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1,
Ri = 2-(4-ethyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg): δ. 8,38 až 8,36 (d, J = 4,945 Hz, 1H) , 8,12 až 8,01 (m, 1H), 7,16 až 7,14 (m, 1H), 5,37 až 5,36(d, J = 2,3
Hz, 1H), 4,85 až 4,8 (t, J = 7,69 Hz, 1H) , 4,57 (bs, 1H) , 3,89 až 3,55 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H), 3,14 (bs, 1H), 2,82 až 2,6 (m,
2H) , 2,26 až 2,09 (m, 4H) , 1,63 až 1,33 (m, 9H) , 1,04 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O5 (406, 48); zjištěno: 407,5 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z terc-butylesteru kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-l-karboxylové a 4-ethylpyridin-2-ylaminu za podmínek HATU za vzniku prolinamidového derivátu, který po podrobení působení 4M HCl v dioxanu poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridin-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v příkladu 18.
(4-Ethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,48 až 8,46 (d, J = 5,22 Hz, 1H) , 8,11 (bs, 1H), 7,62 až 7,34 (m, 8H), 4,81 až 4,56 (m, 4H), 3,69 až
3,59 (m, 2H) , 2,98 až 2,83 (m, 3H) , 2,29 až 2,19 (m, 1H) , 1,41 až 1,38 (t, J = 5,49 & 2,2 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H23N3O2 (325,41); zjištěno: 326, 3 [M+H].
Příklad 41 (5-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}-4-R-hydroxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-trifiuormethylpyridin-2-yl)amidu kyseliny pyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, Ri = 2-(5-trifluormethylethyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 8,44 až 8,3 (m, 2H) , 8,01 (bs, 1H) , 4,88 až 4,83 (t, J = 7,69 Hz, 1H) , 4,57 (bs, 1H) , 3,91 až 3,66 (m, 4H), 3,15 (bs, 1H), 2,3 až 2,13 (m, 2H) , 1,63 až 1,45 (m, 6H),
1,03 (bs, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C19H25F3N4O5 (446,43);
zjištěno: 447,3 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z terc-butylesteru kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-l-karboxylové a 5-trifluormethylpyridin-2-ylaminu za podmínek HATU za vzniku prolinamidového derivátu, který po podrobení působení 4M HCI v dioxanu poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridin-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v příkladu 18.
(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-benzyloxypyrrolidin-2-S-karboxylové
1H NMR (DMSO-de) : δ. 8 , 98 (bs, 1H) , 8,5 až 8, .42 (m, 2H) , 7,62
až 7,47 (m, 5H) , 4,84 až 4,56 (m, 4H) , 3, 69 až 3, 61 (m, 2H) ,
2, 97 až 2,91 (m, 1H) , 2, 3 až 2,21 (m, 1H) . ES- -MS: vypočteno
pro C18Hi8F3N3O2 (365, 36); zjištěno: 366, 3 [M+H].
Příklad 42 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-S-fluor-l-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-S-fluorpyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = (S)-CH-F, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR ( :DMSO-d6) : δ. 8,34 až 8,32 (bs, 1H) , 8,1 až 8,05 (m,
1H), 7,83 až 7,80 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 5,63 až 5,45 (d, J =
54,1 Hz, 1H) , 4,9 až 4,86 (d, J = 9,89 Hz, 1H) , 4,22 až 3,5
(m, 4H) , 3,18 (bs, 1H), 2,69 (bs, 3H) , : 2,59 až 2,44 (m, 2H) ,
1,69 až 1,32 (m, 6H), 1,08 až 1,03 (t , J = 6,87 Hz, 3H) .
• · φ • · *·· ···
ES-MS: vypočteno pro C19H27FN4O4 (394,44); zjištěno: 395,4 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-hydroxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Kopulací O-íerc-butyl-chráněného prolinu (1 mmol) s
5-pikolinem (1,5 mmol) v DMF (5 ml) za podmínek HATU (1,3 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (5 mmol) následovanou odstraněním 0-terc-butylové skupiny pomocí TFA-dichlorethanu (1:1) se získá sloučenina uvedená v názvu.
1H NMR (DMSO- d6) : δ. 8,34 až 8,32 (t, J = 1,5 & 3,3 Hz, 1H) ,
8,18 až 8,14 (m, 1H) , 7,82 až 7,77 (m, 1H) , 7,57 až 7,24 (m,
5H) , 5, 95 až 5,1 (m, 3H), 4,83 až 4,72 (m, 1H), 4,5 (bs, 1H) ,
3,75 až 3, 59 (m, 4H) , 2,7 až 2,67 (m, 3H) , 2,38 až 2,31 (m,
1H) , 2,18 až 2,1 (m, 1H) . ES-MS: vypočteno pro C19H21N3O4 (355,15); zjištěno: 356,4 [M+H].
(5-methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-S-fluorpyrrolidin-2-S-karboxylové
Výše uvedená hydroxysloučenina (2 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se podrobí působení Ν'N-diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST; 4 mmol) při -70 °C. Poté se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a promyje se studeným vodným roztokem NaHCO3, suší se a koncentruje za sníženého tlaku. Čistí se na silikagelu sloupcovou chromatografií za zisku N-chráněného derivátu, který po podrobení působení HBr-AcOH poskytuje aminosloučeninu.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,41 (bs, 1H) , 8,11 až 8,09 (d, J = 8,24 Hz, 1H) , 7,92 až 7,05 (m, 1H) , 5,71 až 5,53 (d, J = 52,47 Hz, 1H), 4,8 (bs, 1H), 3,84 až 3,67 (m, 2H) , 3,04 až 2,81 (m, 1H), 2,69 (bs, 3H) , 2,68 až 2,09 (m, 1H) . ES-MS: vypočteno pro CuHi4FN3O (223,25); zjištěno: 224,4 [M+H].
Příklad 43 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-fluor-l-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl ] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-R-fluorpyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = (R)-CH-F, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO- d6) : δ. 8, 34 až 8,31 (d, J = 7,42 Hz, 1H) , 8,15 až
8,12 (d , J = 8,51 Hz, 1H), 7,99 až 7,73 (m, 1H), 5,66 až 5,48
(d, J = -- 52,7 Hz, 1H) , 4,87 až 4,81 (t, J = 8,52 & 8,24 Hz,
1H), 4, 26 až 3,56 (m, 2H) , 3,52 (bs, 2H), 3,14 (bs, 1H), 2,69
až 2,68 (t, J = 1,92 & 1,65 Hz, 3H), 2,49 až 2,17 (m, 2H) ,
1,64 až 1,42 (m, 6H) , 1,08 až 1,04 (bs, 3H). ES-MS: vypočteno
pro C19H27FN4O4 (394,44); zjištěno: 395,4 [M+H].
1-terc-Butylester-2-methylester kyseliny 4-S-hydroxypyrrolidin-1,2-dikarboxylové
K roztoku trans-4-hydroxysloučeniny (1 mmol), trifenylfosfinu (1,5 mmol) a kyseliny benzoové (1,5 mmol) v THF (10 ml) se po kapkách při 0 °C přidá N,N-diisopropylazodikarboxylát (1,5 mmol) v THF (5 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Roztok se odstraní za sníženého tlaku a reziduum se rozpustí v etheru. Ledově se vychladí k vysrážení fosfinoxidu, který se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Surový materiál se podrobí působení methanolovým natriummethoxidem na 2 hodiny při 0 °C za zisku cis-hydroxysloučeniny uvedené v názvu.
1H NMR (DMSO-d6) δ. 4,43 až 4,35 (m, 2H) , 3,80 (bs, 3H) , 3,69 (m, 1H) , 3,34 až 3,26 (m, 1H) , 2,54 až 2,50 (m, 1H) , 2,04 až
• · · · · · • · · ·
1,97 (m, IH) , 1,55 (bs, 9H) . ES-MS: vypočteno pro C11H17NO5 (245,44); zjištěno: 246,3 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-fluorpyrrolidin-2-S-karboxylové
Fluorací výše uvedené cis-hydroxysloučeniny za podobných reakčních podmínek, jako jsou popsány v příkladu 42, se získá trans-4-fluorderivát, který po saponifikaci poskytuje příslušnou kyselinu. Amid se připraví z terc-butylesteru kyseliny 4-R-fluorpyrrolidin-l-karboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu za podmínek HATU za vzniku prolinamidového derivátu, který po podrobení působení 4M HCl v dioxanu poskytuje požadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridih-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v příkladu 18.
IH NMR (DMSO-dg): δ. 8,418 až 8,416 (t, J = 0,82 Hz, IH), 8,14 až 8,11 (d, J = 8,52 Hz, IH) , 7,97 až 7,94 (m, IH) , 5,78 až 5,59 (d, J = 55,77 Hz, IH) , 4,83 (bs, IH) , 3,89 až 3,69 (m, 2H) , 3,04 až 2,91 (m, IH) , 2,68 (bs, 3H) , 2,44 až 2,29 (m, IH) . ES-MS: vypočteno pro C11H14FN3O (223, 25); zjištěno: 224,4 [M+H].
Přiklad 44 (5-Methylpyridin-2-yl) amid kyseliny 4,4-difluor-l-{2-R-[(formy lhydroxyamino) methyl] hexanoyl}pyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[ (benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = CF2, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-d6): δ. 8,34 (bs, 1H) , 8,13 až 8,1 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,87 až 7,78 (m, 1H) , 4,94 až 4,91 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,49 až 4,16 (m, 1H) , 3,75 až 3,3 (m, 3H), 2,97 (bs, 1H), 2,94 až 2,88 (m, 1H) , 2,75 až 2,66 (m, 4H) , 1,65 až 1,45 (m, 6H) , 1,06 až 1,04 (d, J = 6,04 Hz, 3H). ES-MS: vypočteno pro C19H26F2N4O4 (412,44); zjištěno: 413,5 [M+H].
1-terc-Butylester-2-methylester kyseliny 4-oxopyrrolidin-l,2-dikarboxylové
K roztoku oxalylchloridu (1,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se po kapkách při -70 °C přidá DMSO (2,6 mmol). Po 20 minutách se k reakční směsi přidá roztok trans-hydroxysloučeniny (1 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se zahřeje an -60 °C a přidá se k ní triethylamin. Reakční směs se zahřívá až na 0 °C a zředí větším množstvím methylenchloridu. Promyje se solankou, 10% vodnou kyselinou citrónovou, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Čištěním na silikagelu pomocí 20 až 30 % EtOAc v hexanu se získá 4-oxosloučenina.
1H NMR (CDCI3) : δ. 4,83 až 4,71 (m, 1H) , 3,91 až 3,79 (m, 2H) , 3,77 (bs, 3H), 2,98 až 2,88 (m, 1H) , 2,62 až 2,56 (m, 1H) , 1,48 (bs, 9H) . ES-MS: vypočteno pro ChHi7N05 (243,44); zjištěno: 244,3 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-difluorpyrrolidin-2-S-karboxylové
Fluorací výše uvedené 4-oxosloučeniny za podobných reakčních podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 42, se získá 4-difluorderivát, který po saponifikaci poskytuje příslušnou se připraví z terc-butylesteru kyselinu. Sloučenina A-( kyseliny 4-difluorpyrrolidin-l-karboxylové a -2-ylaminu za podmínek HATU za vzniku derivátu, který po podrobení působení 4M
5-methylpyridinprolinamidového
HCl v dioxanu • · · · · · • · · • · » poskytuje poýadovaný amin, a to způsobem popsaným pro syntézu azetidin-2-S-(4-methylpyridin-2-yl)amidu, soli s kyselinou chlorovodíkovou, v přikladu 18.
1H NMR (DMSO-d6) : δ. 8,41 až 8,407 (t, J = 0,82 Hz, 1H) , 8,13 až 8,10 (d, J = 8,52 Hz, 1H) , 7,94 až 7,91 (m, 1H) , 4,98 až 4,93 (t, J = 8,24 Hz, 1H) , 4,02 až 3,93 (m, 2H) , 3,26 až 3,2 (m, 1H) , 2,94 až 2,84 (m, 1H) , 2,69 až 2,68 (t, J = 1,92 & 1,65 Hz, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C11H13F2N3O (241,24);
zjištěno: 242,4 [M+H].
Příklad 45 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino)methyl]hexanoyl}-4-R-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[(benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-transmethoxypyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X = 4-trans-CH-OMe, n = 1, Rx = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 10,6 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8,33 až 8,32 (m, 1H) , 8,14 až 8,11 (m, 1H) , 7,79 až 7,77 (m, 1H) , 4,78 až
4,72 (m, 1H) , 4,24 (bs, 1H) , 3,97 až 3,78 (m, 2H) , 3,69 až
3,67 (m, 1H) , 3,52 až 3,34 (m, 4H) , 3,15 (bs, 1H) , 2,49 až
2,36 (m, 4H), 2,24 až 2,12 (m, 1H), 1,64 až 1,44 (m, 6H), 1,10 až 0,993 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O5 (406, 48); zjištěno: 407,5 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny 4-R-hydroxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu, jak je popsáno níže.
·· ·Φ· ·
1-terc-Butylester-2-methylester kyseliny 4-R-methoxypyrrolidin-l, 2-dikarboxylové
K DMF roztoku (70 ml) 1-terc-butylesteru kyseliny 4-R-hydroxypyrrolidin-1,2-dikarboxylové (5,0 g, 20,4 mmol, 1 ekv.) se při 0 °C postupně přidá Ag2O (14,2 ekv.) a methyljodid (7,0 ml, 102 mmol, 5 ekv.) se přes noc ponechá dosáhnout pokojové teploty.
g, 61 mmol, Reakční směs Reakční směs se zředí nadbytkem EtOAc a filtrací přes Celíte se odstraní nerozpustné soli. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným NaHCO3 a 10% thiosíranem sodným. Organická vrstva se suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje za vzniku světle žlutého oleje.
1H NMR (DMSO-dg)
4,37 až 4,30 (m, 1H) , 4,15 až 4,11 (m,
1H) , 3,85 až 3,82 (m, 3H), 3,60 až 3,58 m,
2H), 3,40 (s, 3H),
2,54 až 2,47 (m, 1H), 2,18 až 2,08 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,51 (m, 6H) . ES-MS: vypočteno pro Ci2H2iNO5 (259, 30); zjištěno:
282,4 [M+Na].
1-terc-Butylester kyseliny 4-R-methoxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové
Výše uvedený methylester (5,0 g, 19,2 mmol, 1 ekv.) se vloží do 3:1 roztoku THF/voda (180 ml/60 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se roztok hydroxidu lithného (1M roztok ve vodě, 38 ml, 38 mmol, 2 ekv.) a výsledná směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a poté 2 hodiny při pokojové teplotě. K bazické směsi se přidá pryskyřice Amberlite IR-120 (H+) na pH 4 až 5 při 0 °C. Pryskyřice se odfiltruje a promyje EtOAc, a směs se koncentruje k odstranění rozpouštědla. Zbylý olej se dvakrát koevaporuje s toluenem a koncentruje za vzniku světle žlutého olej e.
1H NMR (DMSO-d6): δ. 12,8 (bs, 1H) , 4,32 až 4,20 (m, 1H) , 4,13 (bs, 1H), 3,59 až 3,33 (m, 5H) , 2,52 až 2,42 (m, 1H), 2,17 až
9· ΦΦΦΦ
• · « ΦΦ
2,06 (m, 1Η) , 1,58 až 1,53 (m, 9H) . ES-MS: vypočteno pro
CnHi9NO5 (245,27); zjištěno: 2,44 [M-H].
terc-Butylester kyseliny 4-R-methoxy-2-S-(5-methylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
K DMF roztoku (35 ml) výše uvedené karboxylové kyseliny (4,20 g, 17,1 mmol, 1 ekv.) se postupně při 0 °C přidá Hunigova báze (15 ml, 86 mmol, 5 ekv.), 2-amino-5-pikolin (2,78 g, 26 mmol, 1,5 ekv.) a HATU (9,77 g, 26 mmol, 1,5 ekv.). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se rozdělí mezi nadbytek EtOAc a 10% kyselinu citrónovou. Organická vrstva se promyje solankou a nasyceným NaHCO3, suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje. Reziduum se čistí pomocí FC (hexan:EtOAc = 100% až 50%:50%) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,7 až 10,6 (m, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,21 až 8,14 (m, 1H) , 7,82 až 7,77 (m, 1H) , 4,63 až 4,54 (m, 1H) , 4,15 (bs, 1H) , 3,65 až 3,61 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 2,52 až 2,43 (m, 4H), 2,18 až 2,08 (m, 1H) , 1,58 až 1,42 (m, 9H) . ES-MS: vypočteno pro C17H25N3O4 (335,40); zjištěno: 336,5 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-R-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové (sůl s kyselinou chlorovodíkovou)
Boc-prolinaminopikolin (2,78 g, 8,29 mmol, 1 ekv.) se při pokojové teplotě podrobí působení 4N HCl/dioxanu (21 ml, 83 mmol, 10 ekv.) a ponechá míchat po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje a reziduum se dvakrát koevaporuje s toluenem a koncentruje za vzniku růžové pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6): δ. 11,4 (bs, 1H), 10,4 (bs, 1H), 8,41 až 8,40 (m, 1H) , 8,15 až 8,12 (m, 1H) , 7,92 až 7,88 (m, 1H) , 4,69 až
4,63 (m, 1H), 4,36 až 4,33 (m, 1H), 3,69 až 3,56 (m, 1H), 3,53 až 3,44 (m, 4H) , 2,87 až 2,80 (m, 1H) , 2,46 (s, 1H) , 2,20 až ♦ · ····
2,11 (m, 1Η) . ES-MS: vypočteno pro Ci2Hi7N3O2*2HC1 (235,28);
zjištěno: 236,4 [M+H], volná báze.
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl] hexanoyl}-4-R-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové
K DMF roztoku (6 ml) HCl soli trans-methoxyprolinaminopikolinu (679 mg, 2,20 mmol, 1,5 ekv.) se při 0 °C postupně přidá Hunigova báze (1,3 ml, 7,34 mmol, 5 ekv.), Versiacid VRI 172 (410 mg, 1,47 mmol, 1 ekv.) a HATU (837 mg,
2,20 mmol, 1,5 ekv.). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se rozdělí mezi nadbytek EtOAc a 10% kyselinu citrónovou. Organická vrtsva se promyje solankou a nasyceným NaHCO3, suší pomocí bezvodého Na2SO4, filtruje a koncentruje. Reziduum se čistí pomocí FC (CH2C12:ACE = 100% až 50%:50%) za zisku sloučeniny uvedené v názvu v podobě bezbarvého oleje.
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 10,6 (s, 1H) , 8,37 až 8,33 (m, 1H) , 8,14 až 8,05 (m, 1H) , 7,79 až 7,76 (m, 1H) , 7,61 až 7,57 (m, 6H) ,
5,06 (s, 2H), 4,79 až 4,70 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,85 až 3,83 (m, 2H), 3,65 až 3,45 (m, 2H) , 3,36 (bs, 3H) , 4,14 (bs, 1H) ,
2,49 až 2,40 (m, 4H) , 2,19 až 2,11 (m, 1H) , 1,63 až 1,33 (m,
6H) , 1,05 až 0, 992 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C27H3gN4O5 (496,60); zjištěno: 497,7 [M+H].
Příklad 46 (5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(formylhydroxyamino) methyl] hexanoyl}-4-S-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle obecného postupu A z kyseliny 2-[ (benzyloxyformylamino)methyl]hexanové A-7 (R = n-butylová skupina) a (5-methylpyridin-2-yl)amidu kyseliny 4-cis-methoxypyrrolidin-2-karboxylové A-8 [X - 4-cis-CH-OMe, n = 1, Ri = 2-(5-methyl)pyridylová skupina].
·· ··*·
1H NMR (DMSO-dg): δ. 10,3 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H) , 8,30 (bs,
1H) , 8,13 až 8,10 (m, 1H) , 7,99 (bs, 1H) , 7,80 až 7,77 (m, 1H) , 4,66 (bs, 1H) , 4,44 až 4,14 (m, 2H) , 3,74 až 3,52 (m, 5H) , 3,41 až 3,28 (m, 2H), 2,56 až 2,42 (m, 4H) , 2,24 až 2,12 (m, 1H) , 1,66 až 1,46 (m, 6H) , 1,05 až 1,03 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro C20H30N4O5 (406, 48); zjištěno: 407,5 [M+H].
Sloučenina A-8 se připraví z 1-terc-butylesteru kyseliny 4-S-hydroxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové a 5-methylpyridin-2-ylaminu způsobem popsaným pro odpovídající trans-methoxysloučeninu (příklad 45).
1-terc-Butylester-2-methylester kyseliny 4-S-methoxypyrrolidin-1,2-dikarboxylové
1H NMR (CDCI3) : δ. 4,45 až 4,33 (m, 2H), 3,96 až 3,91 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,68 až 3,45 (m, 1H), 3,28 (s, 3H) , 2,33 až 2,22 (m, 2H) , 1,481,42 (m, 9H) . ES-MS: vypočteno pro C12H21NO5 (259,30); zjištěno: 282,4 [M+Na].
1-terc-Butylester kyseliny 4-S-methoxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 12,8 (bs, 1H), 4,36 až 4,29 (m, 1H), 4,10
až 4,07 (m, 1H), 3,75 až 3,68 (m, 1H), 341,3,35 (m, 4H), 2,58
až 2,49 (m, 1H), 2,21 až 2,14 (m, 1H), 1,58 až 1,53 (m, 9H) .
ES- -MS: vypočteno pro CiiHi9NO5 ( 245,27); zjištěno: 2,44 [M-H].
terc-Butylester kyseliny 4-S-methoxy-2-S-(5-methylpyridin-2-ylkarbamoyl)pyrrolidin-1-karboxylové
1H NMR (DMSO-dg) : δ. 10,3 až 10,2 (m, 1H) , 8,32 až 8,31 (m,
1H) , 8, 18 až 8,15 (m, 1H) , 7,81 až 7,78 (m, 1H), 4,51 až 4,46
(m, 1H) , 4,18 až 4,11 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,47 až 3,35 (m,
1H) , 2, 64 až 2,56 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,20 až 2,05 (m, 1H) ,
··· ··· ·· ·«··
1,59 až 1,44 (m, 9H) . ES-MS: vypočteno pro C17H25N3O4 (335, 40);
zjištěno: 336,5 [M+H].
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 4-S-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové (sůl s kyselinou chlorovodíkovou)
ÍH NMR (DMSO-d6) : δ. 11,3 (bs, ÍH) , 10,6 (bs, ÍH) , 8,40 až 8,39
(m, ÍH), 8,11 až 8,08 (m, ÍH) , 7,92 až 7,88 (m, ÍH), 4,65 až
4,57 (m, ÍH) , 4,29 až 4,25 (m, ÍH), 3,52 až 3,39 (m, 2H) , 3,37
(s, 3H), 2,81 až 2,71 (m, ÍH) , 2,59 až 2,33 (m, 4H) . ES-MS:
vypočteno pro Ci2Hi7N3O2*2HCl (235,28); zjištěno: 236, 4 [M+H],
volná báze.
(5-Methylpyridin-2-yl)amid kyseliny 1-{2-R-[(benzyloxyformylamino) methyl ] hexanoyl}-4-S-methoxypyrrolidin-2-S-karboxylové
ÍH NMR (DMSO-dg) : δ. 10,1 (bs, ÍH) , 8,43(bs, ÍH) , 8,34 až 8,31 (m, ÍH), 8,11 až 8,09 (m, ÍH), 7,79 až 7,76 (m, ÍH), 7,62 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 4,79 (bs, ÍH) , 4,62 (bs, ÍH) , 4,01 až 3,98 (m, ÍH), 3,90 až 3,83 (m, ÍH), 3,54 až 3,34 (m, 5H), 3,17 (bs, ÍH), 2,46 až 2,42 (m, 4H) , 2,13 až 2,09 (m, ÍH), 1,50 až 1,39 (m, 6H) , 1,15 až 0,992 (m, 3H) . ES-MS: vypočteno pro Ο27Η36Ν4Ο5 (496,60); zjištěno: 497,7 [M+H].
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou např. sloučeniny z příkladů 6, 8, 9, 14, 15, 21, 22, 28, 29 nebo 36. Výhodnější jsou sloučeniny z příkladů 14 nebo 36.
Sloučeniny podle vynálezu, např. sloučeniny obecného vzorce (I), ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo profarmaka, vykazují cenné farmakologické vlastnosti, např. jako protiinfekční činidla, např. jak ukazují in vitro a in vivo testy, a jsou proto indikovány pro terapii.
•4 4444 • · 4 · *4 < 4·· 4 44 4444
A. Inhibice aktivity peptiddeformylázy
Použije se PDF/FDH kopulační analýza (Lazennec a kol., Anal. Biochem., sv. 224, str. 180 až 182 (1997)). V rámci této analýzy se formiát uvolněný PDF z jeho substrátu fMAS oxiduje kopulací s enzymem FDH, za redukce jedné molekuly NAD+ na NADH, který způsobuje zvýšení absorpce při 340 nm. Všechny analýzy se provádějí při pokojové teplotě v pufru z 50 mmol HEPES, pH 7,2, 10 mmol NaCl, 0,2 mg/ml BSA, v polovině plochy devadesátišestijamkových mikrotitračních desek (Corning). Reakce se vyvolá přidáním směsi 0,5 jednotky/ml FDH, 1 mmol NAD+ a fMAS v požadované koncentraci. Ke stanovení hodnot IC50 (koncentrace potřebné k inhibici 50 % enzymové aktivity), PDF se předinkubuje po dobu 10 minut s různými koncentracemi inhibitoru a deformylační rekace se vyvolá přidáním reakční směsi obsahující 4 mmol fMAS. Počáteční rychlost reakce, y, se měří jako počáteční míra zvýšení absorpce při 340 nm pomocí deskového odečítače SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Koncentrace inhibitoru [In], při které je inhibováno 50 % enzymové aktivity, tj . IC5o, se vypočítá pomocí následujícího vzorce:
y = yo/(l + [In] /IC50) , ve kterém y0 je rychlost reakce za absence inhibitoru.
Vyřešením této rovnice pro IC50 při [In] , pokud y = yo/2, se získá IC50. IC5o se vypočítá na základě nelineární regrese pomocí metoda nejmenších čtverců za použití komerčního softwarového paketu (Deltapoint, lne., Chicago, IL).
Pomocí této analýzy se stanoví hodnoty IC50 různých sloučenin. Hodnoty IC50 pro různé sloučeniny se stanoví oproti deformylázovému enzymu obsahujícímu nikl a zinek jako ion kovu. Hodnoty IC50 výhodných sloučenin obecného vzorce (I) stanovené pro deformylázu obsahující zinek se pohybují přibližně od 0,001 gmol do přibližně 0,2 gmol. Hodnoty IC5o
- 90 výhodných sloučenin obecného vzorce (I) stanovené pro deformylázu obsahující nikl se pohybují přibližně od 0,005 pmol přibližně do 3 pmol.
B. Analýza k testováni antimikrobiální aktivity
Minimální inhibiční koncentrace (MICs) se stanoví pomocí mikrodiluční metody v devadesátišestijamkových deskách. Sloučeniny se suspendují v DMSO po 5 či 10 mg/ml a uchovávají do použití při 4 °C. Zředí se v Mueller-Hintonově bujónu (MHB) nebo tryptikázovém sójovém bujónu (TSB) a použijí pro stanovení MIC. Rozmezí testovaných koncentrací činí 64 až 0,0625 pg/ml finální koncentrace za použití systému dvojnásobného ředění.
vypěstovaných na noc se inkubuje při
Inokulum se připraví z buněk tryptikázovém sójové agaru (TSA) a přes 35 °C, k inokulaci MHB nebo TSB bujónů se použije 5 až 10 kolonií a kultivace se inkubuje přes noc při 35 °C. Tato kultivace se zředí 1:10, inkubuje po dobu 1 hodiny při 35 °C, zředí na vhodnou velikost inokula a aplikuje do jamek obsahujících bujón a testovanou sloučeninu. Velikosti inokula činí 2 x 104 CFU/ml.
Desky se inkubují při 35 °C po dobu 48 hodin a po 18 hodinách inkubace se zaznamenává MIC pro baktérii. MIC se definuje jako nejnižší koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která po inkubaci nevykazuje viditelný růst.
Minimální inhibiční koncentrace se pro různé výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) pohybují přibližně od 0,25 pg/ml přibližně do 32 pg/ml proti H. influenza (čtyři kmeny), přibližně od 0,001 pg/ml do více než 8 pg/ml proti S. aureus (čtyři kmeny), přibližně od 0,016 pg/ml přibližně do 16 pg/ml proti S. pneumonia (čtyři kmeny) a přibližně od 0,008 pg/ml
přibližně do 16 pg/ml proti M. catarrhalis. Deformylázový enzym se získá z E. coli.
C. Demonstrace selektivní inhibice PDF v porovnání s MMP-7 (matrilysin)
Jak se uvádí výše, inhibitory, které jsou selektivní pro peptidyldeformylázu oproti MMPs, jsou žádoucí kvůli vyhnutí se vedlejším účinkům.
K testování sloučenin podle vynálezu na možné inhibiční účinky na MMPs se použije následující analýza pro MMP-7 (matrilysin).
MMP-7 (matrilysin) analýza:
pomocí thiopeptidu Po enzymové hydroAktivita matrilysinu se analyzuje (Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly) jako substrátu lýze se jako produkt uvolňuje thiolát. Takto vzniklý thiolát reaguje s DTNB (dithionitrobenzenem) za zvyšování žluté barvy, která se monitoruje při 405 nm. Analýza se provádí při pokojové teplotě; analyzační pufr obsahuje 50 mmol Tricinu, pH 7,5, 0,2 mol NaCl, 10 mmol CaCl2 a 0,05% Brij, v polovině plochy devadesátišestijamkové plochy. Reakce se vyvolá přidáním směsi 200 TM DTNB a 100 TM thiopeptidu v pufru. Ke stanovení hodnot IC50 (koncentrace potřebné k inhibici 50 % enzymové aktivity), se MMP-7 předinkubuje 10 minut s různými koncentracemi sloučenin podle vynálezu, a hydrolýza se vyvolá přidáním reakční směsi obsahující thiopeptid a DTNB. Reakční rychlost se zaznamenává jako zvýšení absorbance OD405 během 30 minut pomocí deskového odečítače SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Koncentrace inhibitoru [In], při které je inhibováno 50 % enzymové aktivity, tj. IC50, se vypočítá pomocí následujícího vzorce:
y = y0/ (1 + [In] /IC50), ve kterém y0 je rychlost reakce za absence inhibitoru. Vyřešením této rovnice pro IC50 při [In], pokud y = yo/2, se získá IC50.
Pomocí této analýzy se stanoví hodnoty IC50 různých sloučenin podle vynálezu. Hodnoty IC50 různých výhodných sloučenin obecného vzorce (I) proti MMP-7 se pohybují od více než 10 pmol do více než 100 pmol, kdežto hodnoty IC50 těch samých sloučenin proti PDF obsahujícícm zinek se pohybují přibližně od 0,005 pmol přibližně do 5 pmol a proti PDF obsahujícím nikl se pohybují přibližně od 0,001 pmol přibližně do 0,3 μπιοί. Proto sloučeniny podle vynálezu vykazují lepší selektivitu vůči PDF, v porovnání s jejich aktivitou proti MMP-7. Podobná selektivita sloučenin se pozoruje pro peptidyldeformylázu, oproti MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP13, MT-MMP-1 a enzymu konvertujícímu tkáňový nekrotický faktor. Podobná selektivita se pozoruje rovněž oproti dalším metaloproteinázám, jako je angiotensin konvertující enzym.
D. Myší model septikémie pro stanovení účinnosti in vivo
Narozeným samičím myším CD1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 18 až 22 g se injekčně intraperitoneálně aplikuje 0,5 ml suspense obsahující 5 x 107 cfu S. aureus (kmen Smith) v 7% prasečí žaludeční mukóze (mucin) . Myši se ošetří, a to buď subkutánně (s.c.), intravenózně (i.v.) nebo orálně (p.o.), 1 hodinu a 5 hodin po infikování. Šesti skupinám po šesti myších se podávají různé úrovně dávkování představující dvojnásobná ředění každé testované sloučeniny (rozmezí 100 až 0,1 mg/kg). Jako kontrolní antibiotikum se použije vancomycin, který se podává s.c. Sloučeniny podle vynálezu se formulují v PBS a neošetřovaným kontrolám se podává samotné vehikulum.
Po dobu 6 dnů se denně monitorují úmrtí v každé skupině a kumulativní mortalita se použije ke stanovení 50% protek- 93 tivních dávek (PD50) , které se vypočítají pomocí metody Reeda a Muenche. Hodnoty PD5o (s.c.) se u myši proti S. aureus u některých výhodných sloučenin obecného vzorce přibližně od 0,1 mg/kg do více než 12 mg/kg.
(p.o.) se u myši proti S. aureus u těch samých sloučenin obecného vzorce (I) pohybuje od 1 mg/ml do více než 12 mg/kg.
E. Farmakokinetická studie PDF inhibitorů u myší (I) pohybuje Hodnoty PD50
Farmakokinetika PDF sloučenin se stanovuje u narozených samičích myší CDI (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 až 25 g. PDF sloučeniny se formulují v 20% cyclodextrinu (Aldrich) a filtrují přes 0,22pm filtr pro sterilizaci. Buď jediná sloučenina nebo směsi 4 až 6 sloučenin jako kazeta se podávají i.v. a p.o. v množství 10 ml/kg. Dávka se pohybuje od 3 do 15 mg/kg pro každou sloučeninu. 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 a 7 hodin po podání se odebírají sérové vzorky pomocí.srdeční punkce za anestézie. V každém okamžiku se použijí čtyři myši. Sérové vzorky se do analýzy uchovávají při -80 °C.
Sérový protein se vysráží přidáním acetonitrilu. Vzorky se po vysrážení proteinu analyzují pomocí metody LC/MS/MS. Pro každou sloučeninu se získá standardní křivka, která se použije pro stanovení koncentrace sloučenin v séru. Farmakokinetické parametry zahrnující Tmax (čas maximální koncentrace), Cmax (maximální koncentrace), ti/2 (terminální poločas) a AUC (plocha pod křivkou), se vypočítají standardním způsobem. Orální biologická dostupnost se vypočítá jako poměr AUC p.o. podávání versus AUC i.v. podávání. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) vykazují orální biologickou dostupnost vyšší než 70 %.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto použitelné pro léčení nebo/a prevenci infekčních onemocnění způsobených širokým spektrem bakteriálních nebo prokaryotických organismů. K příkladům patří, nejsou však na ně omezeny, Gram pozitivní a Gram negativní aerobní a anaerobní
baktérie, včetně Stafylokoků, např. S. midis; Enterokoků, např. E. faecalis a koků, např. S. pneumoniae; Haemofilů, Moraxella, např.
roides fragilis,
Niesserií, např., aureus a S. epiderE. faecium; Streptonapř. H. influenza;
M. catarrhalis; Bacteroides, např. BacteClostridií, např. Clostridium difficile,
N. meningitidis a N. gonorrhoae, Legionel a
Escherichií, např. E. coli. K dalším příkladům patří Mycobacteria, např. M. tuberculosis; intercelulární mikroby, např. Chlamydie a Rickettsie; a Mykoplasmata, např. M. pneumoniae; a Pseudomonády, např. P. aeruginosa; Helicobacter pylori; a paraziti, např. Plasmodium falciparum.
Termín infekční onemocnění, jak je zde použit, znamená libovolné onemocnění vyznačující se přítomností mikrobiální infekce, jako je přítomnost baktérie. K takovým infekčním onemocněním patří například infekce centrálního nervového systému, infekce vnějšího ucha, infekce středního ucha, jako je akutní otitis media, infekce kraniálních sinů, oční infekce, infekce dutiny ústní, jako jsou infekce zubů, dásní a slíznice, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích, infekce močopohlavního systému, infekce gastrointestinálního systému, gynekologické infekce, septikémie, infekce kostí a kloubů, infekce kůže a kožních útvarů, bakteriální endokarditida, popáleniny, chirurgická antibakteriální profylaxe, antibakteriální profylaxe u pacientů s imunosupresí, jako jsou pacienti užívající rakovinnou chemoterapii nebo pacienti s transplantovaným orgánem, a chronická onemocnění způsobená infekčními organismy, např. arterioskleróza.
Sloučeniny lze použít k ošetřování subjektu za účelem léčení, prevence nebo/a snížení závažnosti infekce. K subjektům patří živočichové, rostliny, krevní produkty, kultury a povrchy, jako jsou povrchy lékařských nebo výzkumných zařízení, jako je sklo, jehly, chirurgické vybavení a trubky, a subjekty určené k přechodné nebo permanentní implantaci do organismu. K výhodným živočichům patří savci, např. myši, krysy, kočky, psi, krávy, ovce, prasata, koně, vepři, primáti, jako jsou makak rhesus, šimpanzi, gorily a nejvýhodněji lidé. Ošetřování subjektů zahrnuje, avšak není na ně omezeno, prevenci, redukci nebo/a eliminaci klinických symptomů způsobených infekcí subjektu mikroorganismem; prevenci, redukci nebo/a eliminaci infekce subjektu mikroorganismem; nebo prevenci, redukci nebo/a eliminaci kontaminace subjektu mikroorganismem. Uvedeným mikroorganismem je výhodně prokaryotický mikroorganismus, výhodněji baktérie.
Potřebné dávkování pro výše se bude samozřejmě lišit v závislosti na způsobu podávání, konkrétním léčeném stavu a požadovaném účinku. Kompozice mohou obsahovat například přibližně od 0,1 % hmotn. přibližně do 99 % hmotn., např. přibližně od 10 do 60 % hmotn., účinné látky, v závislosti na způsobu podávání. Pokud kompozice zahrnují dávkové jednotky, bude kařdá jednotka obsahovat například přibližně od 1 do 1000 mg, např. 1 až 500 mg, účinné látky. Dávky použité k ošetřování dospělého člověka se budou pohybovat například přiblilžně od 1 do 3000 mg za den, například 1500 mg za den, v závislosti na způsobu a četnosti podávání. Taková dávka odpovídá přibližně 0,015 až 50 mg/kg za den. Vhodně se dávka například pohybuje přibližně od 5 do 20 mg/kg za den. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální podávání obsahují cca 0,25 až 1500 mg účinné látky.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič znamená pomocnou látku, která je použitelná při přípravě farmaceutické kompozice, která je obecně bezpečná, netoxická a ani biologicky ani jinak nežádoucí, a zahrnuje pomocnou látku, která je přijatelná pro veterinární použití, jakož i humánní farmaceutické použití. Termín farmaceuticky přijatelný nosič, jak je použit v popisné části a nárocích, zahrnuje jak jeden, tak více než jeden takový nosič.
·· ·· ···· • 9 · 9
Sloučeniny lze podávat libovolným běžným způsobem, např. lokálně nebo systémově, např. orálně, topicky, parenterálně, subdermálně nebo inhalačně, a lze je použít k léčení bakteriální infekce u subjektu, jako jsou živočichové, výhodně savci, výhodněji lidé.
Sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro podávání libovolným běžným způsobem pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství, analogicky s jinými antibiotiky. Takové způsoby jsou v oboru známé (viz např. Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) a nejsou zde detailně popisovány.
Kompozice může být v libovolné formě známé v oboru, což zahrnuje, avšak není na ně omezen, tablety, kapsle, oplatky, rychle se rozpouštějící léky (bez oplatek), prášky, granule, karamely, krémy nebo kapalné přípravky, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Sloučeniny lze rovněž podávat v liposomálních, micelárních nebo mikroemulzních přípravcích. Sloučeniny lze rovněž podávat jako profarmaka, přičemž podávané profarmakum podstupuje v ošetřovaném savci biologickou přeměnu na formu, která je biologicky aktivní.
Topické přípravky podle vynálezu lze například předkládat jako masti, krémy nebo lotia, roztoky, balzámy, emulze, náplasti, oční masti a oční nebo ušní kapky, impregnované obvazy, transdermální náplasti, spreje a aerosoly, a mohou obsahovat vhodné běžné přísady, jako jsou konzervační činidla, rozpouštědla k napomáhání penetraci léčiva, a změkčovadla v mastích a krémech.
Přípravky mohou obsahovat rovněž přijatelné běžné nosiče, jako jsou krémové nebo masťové základy a ethanol nebo oleylalkohol pro lotia. Takové nosiče mohou tvořit například ·· • · » ···» • · • · » · · · ·· ·· přibližně od 1 % ař přibližně do 99 % přípravku, například tvořit až přibližně 80 % přípravku.
Mohou
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být v jednotkové dávkové aplikační formě a mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou pojivá, například syrup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrolidon; plnidla, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací lubrikanty, například stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo silika; desintegrační činidla, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčedla, jako natriumlaurylsulfát. Tablety mohou být potažené způsoby ve standardní farmaceutické praxi dobře známými.
Orální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, syrupů nebo elixírů, nebo je lze předkládat jako suchý produkt pro obnovení vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, methylcelulóza, glukózový syrup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, olejové estery, jako jsou glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- či propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a, pokud je to žádoucí, běžná ochucovadla nebo barvící činidla.
Pro parenterální podávání se kapalné jednotkové dávkové formy připravují za použití sloučeniny a sterilního vehikula, přičemž výhodná je voda. Sloučenina může být, v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci, buď suspendovaná nebo rozpuštěná ve vehikulu nebo dalším vhodném rozpouštědle. Při přípravě roztoků lze sloučeninu, před naplněním do vhodné nádobky a uzavřením, rozpustit ve vodě pro injekce a filtračně sterilizovat. Výhodně mohou být činidla, jako jsou konzervační činidla a pufrovací činidla lokálních anestetik, rozpuštěna ve vehikulu. Ke zvýšení stability lze kompozice po naplnění do nádobky zmrazit a odstranit vodu ve vakuu. Suchý lyofilizovaný prášek se poté uzavře do nádobky a může se dodat doprovodná nádobka s vodou pro injekce k obnovení kapaliny před použitím. Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem, s tou výjimkou, že se sloučenina suspenduje ve vehikulu namísto rozpuštění a sterilizaci nelze provádět filtrací. Sloučeninu lze sterilizovat vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně kompozice obsahuje surfaktant nebo smáčedlo k usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu, např. sloučeniny obecného vzorce (I), lze podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. jak je naznačeno výše. Takové soli lze připravit běžným způsobem a vykazují druh aktivity jako volné sloučeniny.
V souladu s předchozím předkládaný vynález dále poskytuje:
1.1 Způsob léčení nebo/a prevence infekčního onemocnění u subjektu, jako je lidský nebo jiný živočišný subjekt, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné soli nebo profarmaka, uvedenému subjektu.
1.2 Způsob inhibice peptidyldeformylázy u subjektu zahrnující podávání účinného peptidyldeformylázu inhibujícího množství sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné soli nebo profarmaka, uvedenému subjektu.
2. Sloučeninu podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použiti jako léčivo, např. při libovolném způsobu uvedeném pod body 1.1 nebo 1.2 výše.
3. Farmaceutickou kompozici, např. pro použití při libovolném ze způsobů uvedených pod body 1.1 nebo 1.2 výše, obsahující sloučeninu podle vynálezu, např. obecného vzorce (I) , ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. ve spojení s jejím farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4. Sloučeninu podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo profarmakum pro použití jako léčivo, nebo k přípravě farmaceutické kompozice, pro použití při libovolném způsobu uvedeném pod body 1.1 či
1.2 výše.
Termíny ošetřování nebo léčení onemocnění zahrnují:
(1) prevenci onemocnění, tj . způsobení, že se u pacienta, např. savce, který může být onemocnění vystaven nebo vůči němu náchylný, avšak onemocnění ještě neprodělal a nevykazuje symptomy onemocnění, klinické symptomy onemocnění nerozvinou, (2) inhibici onemocnění, tj . zastavení nebo omezení vývoje onemocnění nebo jeho klinických symptomů nebo (3) zproštění onemocnění, tj. způsobení regrese onemocnění nebo jeho klinických symptomů.
Termín účinné peptidyldeformylázu inhibující množství znamená množství sloučeniny, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího profarmaka, které je, pokud se podává subjektu pro léčení infekčního onemocnění citlivého na inhibici peptidyldeformylázy nebo pro inhibici peptidyldefor100 mylázy, dostatečné pro inhibici peptidyldeformylázy. Účinné peptidyldeformylázu inhibující množství se bude lišit v závislosti na použité sloučenině, jejoí soli či jejím profarmaku, mikroorganismu, který se u subjektu inhibuje, věku, hmotnosti, pohlaví, zdravotním stavu, druhu, onemocnění a jeho závažnosti, léčeného subjektu, a způsobu podávání, přesto ho však může odborník v oboru snadno stanovit.
Sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich profarmakum, lze podávat samotné nebo v kombinaci s jiným terapeutickým činidlem. K příkladům takových terapeutických činidel patří, avšak nejsou na ně omezena, další antibakteriální činidla, jako jsou β-laktamy, např. peniciliny; cefalosporiny; karbapenemy; ketolidy; chinolony, např. fluorchinolony; makrolidy, např. clarithromycin, azithromycin nebo vancomycin; rifamyciny; monobactamy; isoniazid; likosamidy; mupirocin; sulfonamidy; fenikoly; fosfomycin; glykopeptidy; tetracykliny; streptograminy; chloramfenikol; a oxazolidinon, protizánětlivá činidla, např. kortikosteroidy nebo NSAID, analgetika, např. narkotika nebo neopiátová analgetika.
V souladu s předchozím předkládaný vynález dále poskytuje:
5. Způsob definovaný výše zahrnující společné podávání, např. souběžně nebo postupně, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího profarmaka, a druhého terapeutického činidla.
6. Terapeutická kombinace, např. souprava, obsahující
a) sloučeninu podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její profarmakum, a
b) alespoň jedno druhé terapeutické činidlo.
101
Složku a) a složku b) lze použít souběžně nebo postupně. Souprava může obsahovat pokyny pro její podávání.
Následující příklady popisují příkladné farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I).
Přiklad 1
Tabletový přípravek
Následující látky se těsně smíchají a stlačí do jednotlivých tablet:
Látka
Sloučenina podle vynálezu Kukuřičný škrob Natriumcroskarmelóza Laktóza
Stearát hořečnatý
Příklad 2
Přípravek v podobě kapsle
Následující látky se těsně kapsle s tvrdým pouzdrem:
Látka
Sloučenina podle vynálezu Laktóza, sprejově sušená Stearát hořečnatý
Tableta (mg)
400
120 smíchají a plní do želatinové
Kapsle (mg)
200
148
102
Příklad 3
Suspenzní přípravek
Následující látky se smíchají za vzniku suspenze pro orální podávání:
Látka Množství
Sloučenina podle vynálezu 1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Methylparaben 0,15 g
Propylparaben 0,05 g
Granulovaný cukr 25,0 g
Sorbitol (70% roztok) 13,00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Ochucovadlo 0,035 ml
Barvící činidla 0,5 mg
Destilovaná voda q.s. do 100
Příklad 4
Injikovatelný přípravek
Následující látky se smíchají za vzniku injikovatelného přípravku:
Látka Množství
Sloučenina podle vynálezu 0,2 až 20 mg
Pufrovací roztok octanu sodného, 0,4M 20 ml
HCI (IN) nebo NaOH (IN) q.s. do vhodného pH
Voda (destilovaná, sterilní) q.s. do 20 ml
- 103
Příklad 5
Přípravek ve formě čípku
Čípek o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví smícháním sloučeniny podle vynálezu s přípravkem Witepsol® H-5 (triglyceridy nasycené rostlinné mastné kyseliny; RichesNelson, lne., New York), čípek má následující složení:
Sloučenina podle vynálezu 500 mg Witepsol® H-15 2000 mg
Předkládaný vynález není omezen na klinické použití sloučenin podle vynálezu, tj . při léčení infekce u subjektu. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné k inhibici baktérií, kdekoliv je potřebné inhibovat baktérie, přivedením baktérií do styku s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu. Díky své schopnosti inhibovat baktérie jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště použitelné k prevenci kontaminace buněčných kultur. Termín inhibovat, jak je použit v této souvislosti, znamená supresi, kontrolu, stagnaci nebo usmrcení baktérií. Eukaryotické buňky, zejména živočišné buňky, se často kultivují z různých důvodů, jako např. kvůli jejich schopnosti vytvářet látky, jako jsou proteiny. K příkladům takových buněk patří ovariální buňky křečíka čínského (CHO buňky), ledvinné buňky kočkodana obecného, hybridomy vytvořené kondenzací mateřské buňky (myelomu, atd.) a použitelné normální buňky produkující látku (lymfocytu, atd.) apod. Typicky se sloučeniny podle vynálezu zapracují do buněčného kultivačního media v množství inhibujícím baktérie, např. v koncentraci ve výši přibližně 0,0001 až přibližně 10 mikrogramů/ml, výhodně přibližně 0,0001 až přibližně 1 mikrogram/ml, a nejvýhodněji přibližně 0,001 až přibližně 0,1 mikrogramu/ml. Lze použít běžné buněčné kulturní medium známé v oboru.
V souladu s předešlým předkládaný vynález dále poskytuje:
104
7. Způsob prevence bakteriální kontaminace buněčného kultivačního media zahrnující vnesení baktérie inhibující množství sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, do uvedeného buněčného kultivačního media.
8. Buněčné kultivační medium obsahující baktérie inhibující množství sloučeniny podle vynálezu, např. obecného vzorce (I) , nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Některé detaily předkládaného vynálezu byly v předešlém popsány pomocí ilustrace a příkladů. Odborníkovi v oboru je zžejmé, že lze v rámci rozsahu přiložených patentových nároků učinit změny a modifikace. Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace citované v této přihlášce jsou zde tímto celé zahrnuty zmínkou.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém
    X znamená skupinu -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-,
    -CH(SR)-, -CF2~, -C=N(OR)- nebo -CH(F)-; kde
    R znamená alkylovou skupinu;
    Rx znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
    každý ze symbolů R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo (R2 či R3) a (R4 či R5) společně tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 uhlíkových atomů; a n znamená 0 nebo 3, s tou výhradou, že, pokud n znamená 0, X znamená skupinu -CH2-;
    nebo její sůl či její profarmakum.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    X znamená skupinu -CH2-;
    Rx znamená heteroarylovou skupinu;
    106 ·· ····
    R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku;
    R5 znamená n-butylovou skupinu; a n znamená 1;
    nebo její sůl či její profarmakum.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde heteroarylovou skupinou je skupina obecného vzorce (II) kde každý ze symbolů R6, R7, Rg a R9 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, skupinu SCN, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thioalkoxyskupinu, fenylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nebo formylovou skupinu;
    nebo její sůl či její profarmakum.
    kde heteroarylovou
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, skupinou je skupina obecného vzorce (III) kde
    107 každý ze symbolů Rg, R7, Rg a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu.
  5. 5. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 3, kde Ri znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (II.1) (II.1), ve kterém
    Rg, Rg a Rg znamenají atom vodíku a
    R7 znamená ethylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo její sůl či profarmakum.
  6. 6. Sloučenina podle libovolného z nároků 1, 2 nebo 4, kde Rx znamená heteroarylovou skupinu obecného vzorce (III.1) ;m.i), ve kterém
    Rg, R7 a Rg znamená atom vodíku a
    R8 znamená atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu, nebo její sůl či profarmakum.
    108 • ·· ·· ···· • •ftft ftft · • · · · · • · · · · · • · · · · · ♦·· ···· ·· ··
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že se ve kterém symboly R2, R3, R4 a R5 nabývají významů definovaných v nároku 1 a Y znamená skupinu chránící hydroxyskupinu, nebo její funkční derivát podrobí reakci obecného vzorce (VI) se sloučeninou (VI) , ve kterém symboly Rx, X a n nabývají významů definovaných v nároku 1, a X' znamená skupinu NH nebo atom kyslíku, a, pokud je to žádoucí, převedou se výsledné sloučeniny získané ve volné formě do formy soli či naopak.
  8. 8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo profarmakum, ve spojení s jejím farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo profarmakum pro použití jako léčivo.
    109 ·· φφφφ
  10. 10. Způsob léčení nebo/a prevence infekčního onemocnění u subjektu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího profarmaka, uvedenému subjektu.
  11. 11. Způsob prevence bakteriální kontaminace buněčného kultivačního media vyznačující se tím, že se do uvedeného buněčného kultivačního media vnese baktérie ínhibující množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. Buněčné kultivační medium vyznačující se tím, že obsahuje baktérie inhibující množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20033388A 2001-06-15 2002-06-14 N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of pdf CZ20033388A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29841901P 2001-06-15 2001-06-15
US36031302P 2002-02-27 2002-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033388A3 true CZ20033388A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=26970649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033388A CZ20033388A3 (en) 2001-06-15 2002-06-14 N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of pdf

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7148242B2 (cs)
EP (1) EP1401828B1 (cs)
JP (1) JP4361365B2 (cs)
KR (2) KR100589544B1 (cs)
CN (1) CN1511152A (cs)
AR (1) AR036053A1 (cs)
AT (1) ATE323081T1 (cs)
AU (1) AU2002321062B2 (cs)
BR (1) BR0210377A (cs)
CA (1) CA2448526A1 (cs)
CO (1) CO5640131A2 (cs)
CY (1) CY1105085T1 (cs)
CZ (1) CZ20033388A3 (cs)
DE (1) DE60210612T2 (cs)
DK (1) DK1401828T3 (cs)
ES (1) ES2262824T3 (cs)
HK (1) HK1064370A1 (cs)
HU (1) HUP0400208A3 (cs)
IL (1) IL158770A0 (cs)
MX (1) MXPA03011628A (cs)
MY (1) MY138619A (cs)
NO (1) NO327420B1 (cs)
NZ (1) NZ529489A (cs)
PE (1) PE20030100A1 (cs)
PL (1) PL364476A1 (cs)
PT (1) PT1401828E (cs)
RU (1) RU2325386C2 (cs)
SI (1) SI1401828T1 (cs)
SK (1) SK15242003A3 (cs)
WO (1) WO2002102790A1 (cs)
ZA (1) ZA200308379B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0210422A (pt) * 2001-06-15 2004-08-17 Vicuron Pharm Inc Compostos bicìclicos de pirrolidina
GB0208579D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 British Biotech Pharm Antibacterial agents
DK1542968T3 (da) * 2002-09-19 2009-04-20 Novartis Ag Fremgangsmåde til fremstilling af mellemforbindelser
CN1759097A (zh) * 2003-02-21 2006-04-12 诺瓦提斯公司 制备用以获得n－甲酰基羟胺的中间体的化学方法
TW200427458A (en) * 2003-04-02 2004-12-16 Novartis Ag Crystalline N-formyl hydroxylamine compounds
JP2009513485A (ja) * 2003-06-26 2009-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ある種の抗菌性ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物の製造に有用な中間体の製造法
KR100527624B1 (ko) * 2003-08-21 2005-11-22 한기종 질소에 포밀기를 갖는 아민유도체의 새로운 제조방법
US20090156645A1 (en) * 2004-06-30 2009-06-18 Charles Richard Dean Method for Increasing the Susceptibility of Peptide Deformylase Inhibitors by Using Efflux Pump Inhibitors
US20080161249A1 (en) 2004-11-17 2008-07-03 Smithkline Beecham Corporation Use of Novel Antibacterial Compounds
GT200600196A (es) * 2005-05-23 2007-01-15 Compuestos n-formil de hidroxilamina
WO2006131303A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Novartis Ag Peptide deformylase (pdf) inhibitors 4
DE102005026231A1 (de) * 2005-06-07 2006-12-14 Origenis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 3
SG133452A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
BRPI0708524A2 (pt) * 2006-03-03 2011-05-31 Novartis Ag compostos de n-formil hidroxilamina
CN101328155B (zh) * 2007-06-20 2010-11-03 上海医药工业研究院 噁唑烷衍生物及其制备方法和应用
CN101434570B (zh) * 2007-11-16 2011-02-02 上海医药工业研究院 吡咯烷衍生物及其制备方法和应用
CN101584694B (zh) * 2009-06-15 2011-01-12 华东师范大学 含2,5-二氢吡咯的肽脱甲酰基酶抑制剂及合成方法
KR20120049940A (ko) * 2009-09-04 2012-05-17 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
CN102834380B (zh) * 2010-03-10 2015-04-01 阿斯利康公司 蛋白激酶的抑制剂
JP5825086B2 (ja) 2011-12-19 2015-12-02 住友化学株式会社 α−置換−β−アミノ酸エステル誘導体不斉加水分解酵素
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
ES2930814T3 (es) * 2016-05-11 2022-12-22 Guangdong Hebo Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de péptido deformilasa de anillo espiro de tres miembros o anillo espiro de cinco miembros y uso del mismo como agente antitumoral

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4311705A (en) 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4303662A (en) 1980-11-24 1981-12-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacyl, mercapto and acylmercapto derivatives of heterobicyclo compounds
US4321383A (en) 1980-11-24 1982-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterobicyclo intermediates
JPS6188884A (ja) 1984-10-04 1986-05-07 Sankyo Co Ltd エンケフアリナ−ゼｂ阻害物質およびその製法
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
US5128346A (en) 1987-09-21 1992-07-07 Abbott Laboratories Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0334244A3 (en) 1988-03-25 1991-05-29 The Procter & Gamble Company Bradykinin antagonist peptides
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
GB8921326D0 (en) 1989-09-21 1989-11-08 Beecham Group Plc Novel treatment
US5268384A (en) 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
HUT62263A (en) 1990-12-03 1993-04-28 Celltech Ltd Process for producing peptidyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
IT1245712B (it) 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
WO1992022523A2 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993009097A1 (en) 1991-11-08 1993-05-13 Sankyo Company, Limited Collagenase inhibitor
EP0634998B1 (en) 1992-04-07 1997-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9211706D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
CN1105799A (zh) 1993-03-18 1995-07-26 大制药株式会社 作为基质金属蛋白酶抑制剂的喹诺酮衍生物
CA2139128A1 (en) 1993-04-27 1994-11-10 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9501737D0 (en) 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9411598D0 (en) 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
GB9502858D0 (en) 1995-02-14 1995-04-05 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
GB9504084D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic and hydroxamic acid derivatives
FR2733750B1 (fr) 1995-05-03 1997-06-13 Synthelabo Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique
US6204260B1 (en) 1996-02-23 2001-03-20 Eli Lilly And Company Non-peptidyl vasopressin V1a antagonists
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
GB9613547D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
CA2265671A1 (en) 1997-07-10 1999-01-21 Daniela Jabes Matrix metalloproteinase inhibitors
US6423690B1 (en) * 1998-02-07 2002-07-23 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035571D0 (no) 2003-12-12
NO20035571L (no) 2004-02-16
MY138619A (en) 2009-07-31
US20030045479A1 (en) 2003-03-06
KR20060014083A (ko) 2006-02-14
IL158770A0 (en) 2004-05-12
PL364476A1 (en) 2004-12-13
NZ529489A (en) 2005-10-28
US7148242B2 (en) 2006-12-12
DK1401828T3 (da) 2006-07-31
AR036053A1 (es) 2004-08-04
RU2003137565A (ru) 2005-05-27
AU2002321062B2 (en) 2006-02-02
EP1401828B1 (en) 2006-04-12
ZA200308379B (en) 2004-05-21
EP1401828A1 (en) 2004-03-31
HUP0400208A3 (en) 2008-10-28
ATE323081T1 (de) 2006-04-15
SK15242003A3 (sk) 2004-07-07
PE20030100A1 (es) 2003-03-28
PT1401828E (pt) 2006-08-31
BR0210377A (pt) 2004-08-10
HK1064370A1 (en) 2005-01-28
CY1105085T1 (el) 2009-11-04
JP4361365B2 (ja) 2009-11-11
SI1401828T1 (sl) 2006-10-31
CN1511152A (zh) 2004-07-07
ES2262824T3 (es) 2006-12-01
CO5640131A2 (es) 2006-05-31
WO2002102790A1 (en) 2002-12-27
NO327420B1 (no) 2009-06-29
MXPA03011628A (es) 2005-03-07
CA2448526A1 (en) 2002-12-27
RU2325386C2 (ru) 2008-05-27
HUP0400208A2 (hu) 2004-06-28
DE60210612T2 (de) 2006-09-21
KR20040010721A (ko) 2004-01-31
DE60210612D1 (de) 2006-05-24
KR100589544B1 (ko) 2006-06-15
JP2005502606A (ja) 2005-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100589544B1 (ko) Ｐｄｆ 억제제로서의 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물
AU2002321062A1 (en) N-formyl hydroxylamine compounds as inhibitors of PDF
MX2008011128A (es) Compuestos de n-formil-hidroxilamina.
US8044199B2 (en) N-formyl hydroxylamines compounds
EP1406893B1 (en) Pyrrolidine bicyclic compounds
CN101654451A (zh) 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物