KR100589544B1 - Ｐｄｆ 억제제로서의 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 - Google Patents

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Abstract

N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르보닐아미노-아릴 또는 헤테로아릴)-아자시클로 4-7 알칸 또는 티아자시클로 4-7 알칸 또는 이미다자시클로 4-7 알칸은 예를 들어 세균 감염 치료와 같은 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의한 치료가 효능있는 질환의 치료 또는 방지에 흥미로운 성질을 갖는다.
N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르보닐아미노-아릴 또는 헤테로아릴)-아자시클로 4-7 알칸 또는 티아자시클로 4-7 알칸 또는 이미다자시클로 4-7 알칸, Ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물, 펩티딜 데포르밀라제 억제제.

Description

ＰＤＦ 억제제로서의 Ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 {N-FORMYL HYDROXYLAMINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PDF}
본 발명은 신규 N-포르밀 히드록실아민 화합물, 세균 감염 치료와 같이 펩티딜 데포르밀라제 억제제에 의한 치료가 효능있는 질환의 치료를 포함하여, 다양한 의약 분야에서의 이들 화합물의 용도, 및 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
숙주 유기체 내의 미생물 감염의 치료에서 가능한 한 숙주에게 거의 해를 주지 않으면서 세균을 죽이는 효과적인 수단이 요구된다. 따라서, 병변-유발 미생물에게 특이한 성질을 표적으로 하는 약품이 치료에 바람직하다. 페니실린이 그러한 약품으로 매우 잘 알려진 예이다. 페니실린은 세균의 세포벽의 생합성을 막음으로써 작용한다. 포유동물 세포는 생존하는데 세포벽을 필요로 하지 않으므로, 세균에 감염된 인간에게 페니실린을 투여하면 인간 세포를 죽이지 않고 세균을 죽일 수 있다.
하지만, 또한 항생제 및 항균제의 사용은 이들 약품에 대한 내성의 증가를 초래하였다. 세균이 예전의, 더 널리 사용된 항균제에 대해 내성을 가짐에 따라, 미생물 감염을 겪는 인간 및 비인간 동물에 대한 효과적인 치료를 제공하기 위하여 새로운 항균제가 개발되어야 한다.
펩티드 데포르밀라제는 세균과 같은 원핵생물 유기체에서 발견되는 메탈로펩티다아제이다. N-포르밀 메티오닌 (fMet)으로부터 원핵생물 유기체에서 단백질 합성이 시작된다. 단백질 합성이 개시된 후에, 효소 펩티드 데포르밀라제 (PDF)에 의해 포르밀기가 제거되고; 이 활성은 단백질의 성숙에 필수적이다. 세균의 성장에 PDF가 필요하다고 알려져 왔다 [창(Chang) 등 J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); 마이널(Meinnel) 등, J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994); 마젤(Mazel) 등, EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914-23 (1994)]. 진핵 유기체의 단백질 합성은 개시를 위해 fMet에 의존되지 않기 때문에, PDF를 억제하는 약품은 새로운 항생제 및 항균제의 개발을 위한 매력적인 후보물이다. 질병 유발 원핵생물을 포함하는 원핵생물 유기체가 문헌 [발로우스(Balows A), 트루퍼(Truper HG), 드오르킨(Dworkin M), 하더(Harder W) 및 쉬라이퍼(Schleifer K-H) (출판), "The Prokaryotes" 2nd ed., New York: Springer-Verlag (1992); 및 홀트(Holt JG) (편집장), "Bergey's Manual of Systematic Bacteriology", Vols. 1-4, Baltimore: Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989)]에 기술되어 있다.
PDF는 메탈로프로티나아제 상위군의 일부이다. PDF는 명확히 메탈로프로티나아제를 특징짓는 다수 특징들을 공유하지만, 여러 중요한 점에서 상위군의 다른 구성원들과 상이하다. 첫째로, 활성 효소 내의 금속 이온이 더 통상적으로 접하는 아연 이온 대신에 Fe (II)일 수 있거나, 또는 다른 이가 양이온 금속일 수 있다 [ 라자고팔란 (Rajagopalan) 등, J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, pp. 12418-12419 (1997)]. 두번째로, 촉매 작용에서 뿐만 아니라 단백질의 구조적 일체성에서도 이가 이온이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 세번째로, 이가 이온의 세번째 리간드는 다른 메탈로프로티나아제 중에서처럼 히스디딘 또는 글루타메이트보다는 시스테인이고, HEXXH 모티프의 C-말단 쪽에 위치하지 않고 아미노산 서열을 따라 멀리 떨어져 그 모티프의 N-말단에 위치한다. 마지막으로, 용액 구조에서 다른 전형적인 메탈로프로티나아제와 비교하여 PDF의 이차 및 삼차 구조의 현저한 차이를 보여준다 [마이널(Meinnel) 등, J. Mol. Biol., Vol. 262, pp. 375-386 (1996) 참조]. 이. 콜라이(E. coli), 바실러스 스테아로터모필러스(Bacillus stearothermophilus), 및 터무스 터모필러스(Thermus thermophilus)로부터의 PDF가 성상확인되었다 [ 마이널 등, J. Mol. Biol., Vol. 267, pp. 749-761 (1997) 참조]. 메니엘 등에 의해 연구된 효소는 이가 이온으로서 아연 이온을 함유하고, 그들은 앞에서 요약한 구조적 특징을 아연-함유 단백질로부터 얻었다. 또한 이 단백질 구조를 NMR에 의해 결정하였다 [오코널(O'Connell) 등, J. Biomol. NMR, Vol. 13, No. 4, pp. 311-324 (1999) 참조].
일반 대사 중 많은 면에서 메탈로프로티나아제는 중요하다. 매트릭스 메탈로프로티나아제 (MMP)로 알려진 군이 조직 리모델링, 예컨대 세포외 매트릭스의 퇴화에 관여한다. 이들 효소는 일반적 또는 이로운 생물학적 사건, 예컨대 임신 동안에 황체의 형성[류(Liu) 등, Endocrinology, Vol. 140, No. 11, pp. 5330-5338 (1999)], 상처 치료 [야마기와(Yamagiwa) 등, Bone, Vol. 25, No. 2, pp. 197-203 (1999)], 및 건강한 아이의 뼈 성장 [보드(Bord) 등, Bone, Vol. 23, No. 1, pp. 7-12 (1998)]에서 중요한 역할을 한다고 믿어져 왔다. 메탈로프로티나아제와 관련된 장애는 여러 질병들, 예컨대 암, 관절염, 및 자기면역 질병에 연루된다.
일반 생리학적 과정의 MMP의 중요성 때문에, MMP를 현저히 억제하지 않으면서,원핵생물에서만 존재하는 메탈로프로티나아제, 즉 PDF를 억제하는 약품을 개발하는 것이 바람직하다. 다르게는, PDF를 억제하는 치료적 이익이 MMP 억제로부터의 부작용 위험을 능가하는 경우에 또한 MMP도 억제하는 PDF 억제제도 유용할 수 있다.
광범위한 화합물이 MMP 및 기타 메탈로프로티나아제의 억제제의 후보물로서 개발되어 왔고, 또한 이들 화합물 및 관련 화합물의 합성 방법에 대하여 많은 노력을 들여 왔다 [이즈퀴얼도-마틴(Izquierdo-Martin) 등, J. Am. Chem. Soc., Vol. 114, pp. 325-331 (1992); 쿠쉬맨(Cushman) 등, Chapter 5, "Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases, Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981); 몰러(Mohler) 등, Nature, Vol. 370, pp. 218-220 (1994); 기어링(Gearing) 등, Nature, Vol. 370, pp. 555-557 (1994); 맥기한(McGeehan) 등, Nature, Vol. 370, pp. 558-561 (1994); 미국 특허 제 4,052,511, 4,303,662, 4,311,705, 4,321,383, 4,599,361, 4,804,676, 5,128,346, 5,256,657, 5,268,384, 5,447,929, 5,453,423, 5,552,419, 5,614,625, 5,643,908, 5,712,300, 및 5,869,518호; 유럽 특허 공개 EP 236872, EP 274453, EP 334244, EP 423943, EP 489577, EP 489579, EP 497192, EP 574758; 및 국제 PCT 특허 출원 제 WO 90/05716, WO 90/05719, WO 91/02716, WO 92/13831, WO 92/22523, WO 93/09090, WO 93/09097, WO 93/20047, WO 93/24449, WO 93/24475, WO 94/02446, WO 94/02447, WO 94/21612, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/33731, WO 96/25156, WO 96/26918 WO 97/30707, WO 97/49674, WO 98/55449, 및 WO 99/02510호].
PDF 억제제에 관한 연구는 MMP의 억제제에 관한 연구보다 훨씬 덜 광대하다. N-포르밀 히드록실아민 유도체는 국제 특허 출원 WO 99/39704에 기재되어 있다. PDF의 펩티드 알데히드 억제제는 문헌 [두란드(Durand) 등, Arch. Biochem. Biophys., Vol. 367, No. 2, pp. 297-302 (1999)]에 기술되어 있다. PDF 억제제 (S)-2-O-(H-포스포녹시)-L-카프로일-L-류실-p-니트로아닐리드가 문헌 [하오(Hao) 등, Biochemistry, Vol. 38, pp. 4712-4719 (1999)]에 기술되어 있고, PDF의 펩티딜 H-포스포네이트 억제제가 문헌 [후(Hu) 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 8, pp. 2479-2482 (1998)]에 기술되어 있다. PDF 억제제로서 포르밀화 펩티드 및 유사 펩티드가 문헌 [마이널 등, Biochemistry, Vol. 38, No. 14, pp. 4288-4295 (1999)]에 기술되어 있다.
존재하는 항생제에 내성있는 세균을 치료하는 새로운 항생제를 동정하는 것의 중요성의 관점으로 볼 때, 항생제 및 항균제로서 평가 및 사용되는 신규의 PDF 억제제를 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명은 이러한 필요를 충족한다.
특히, 본 발명은 N-[1-옥소-2-알킬-3-(N-히드록시포름아미도)-프로필]-(카르 보닐아미노-아릴 또는 -헤테로아릴)-아자시클로 4-7 알칸 또는 티아자시클로 4-7 알칸 또는 이미다자시클로 4-7 알칸 (본원에서는 집합적으로 "본 발명의 화합물"로 부른다), 이의 염 또는 이의 전구약물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 이의 전구 약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112003047862408-pct00001
상기 화학식에서, X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- 또는 -CH(F)-이고, 여기서 R은 알킬이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 (R2 또는 R3) 및 (R4 또는 R5)가 함께 C4-7 시클로알킬을 형성하고; 및
n은 0 내지 3이고, 단 n이 0인 경우, X는 -CH2-이다.
한 태양으로, R1은 화학식 (II)의 헤테로아릴이다.
<화학식 II>
Figure 112003047862408-pct00002
상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐, 또는 포르밀이다.
다른 태양으로, R1은 바람직하게는 화학식 (II.1)의 헤테로아릴이다.
<화학식 II.1>
Figure 112003047862408-pct00003
상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9은 화학식 (II)에 대하여 상기 기재된 바와 같다: 예를 들어 상기 화학식에서,
a) R6은 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 히드록시, 포르밀, 헤테로알킬아릴, 알콕시, 아실 또는 아실옥시이고; 바람직하게는 알킬, 특히 C1-7 알킬; 히드록실; 또는 알콕시, 특히 C1-7 알콕시이고; R7, R8, 및 R9은 수소이거나; 또는
b) R6, R8 및 R9는 수소이고, R7은 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 알콕시 또는 시아노, 바람직하게는 알킬, 특히 C1-7 알킬; 치환된 알킬, 특히 치환된 C1-7 알킬 예컨대 -CF3; 또는 알콕시, 특히 C1-7 알콕시이거나; 또는
c) R6, R7, R9는 수소이고 R8은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 티오알콕시, 아실옥시, 페닐, 알킬술포닐 또는 카르복시알킬, 바람직하게는 알킬, 특히 C1-7 알킬; 치환된 알킬, 특히 -CF3; 할로겐; 또는 카르복시알킬이거나; 또는
d) R6, R7, R8는 수소이고 R9는 알킬, 할로겐 또는 히드록시어거나; 또는
e) R7 및 R9는 수소이고, R6 및 R8 각각은 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 페닐 또는 시아노이거나; 또는
f) R7 및 R9 각각은 알킬 또는 치환된 알킬이고 R6 및 R8은 수소이거나; 또는
g) R6 및 R9는 수소이고, R7는 알킬 또는 치환된 알킬이고 R8은 니트로이거나; 또는
h) R8 및 R9는 수소이고, R6은 시아노이고, R7은 알콕시이거나; 또는
i) R7 및 R8은 수소이고 R6은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 SCN이고 R9은 알킬 또는 치환된 알킬이거나; 또는
j) R6 및 R7은 수소이고, R8은 니트로 또는 할로겐이고 R9은 알킬 또는 치환된 알킬이거나; 또는
k) R6, R7, R8 및 R9는 수소이거나; 또는
l) R6 및 R7는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐기, 바람직하게는 히드록시로 치환된 페닐기를 형성하고, R8 및 R9는 수소이거나; 또는
m) R6 및 R7는 수소이고 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하거나; 또는
n) n은 0이거나; 또는
o) n은 0이고, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐이고 더욱 특별하게는, R6, R7, R8 및 R9는 수소이거나; 또는
p) n은 0이고, R6, R8 및 R9는 수소이고 R7은 알킬이거나; 또는
q) n은 0이고, R6, R7 및 R9는 수소이고 R8는 알킬 또는 할로겐이다.
다른 태양으로, R1은 화학식 (II.2)의 것이다.
<화학식 II.2>
Figure 112003047862408-pct00004
상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9은 상기 화학식 (II)에서 정의된 바와 같고; 특히, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐기를 형성하고, R6 및 R9는 수소이다.
또 다른 양태로, R1는 화학식 (III)의 것이다.
<화학식 III>
Figure 112003047862408-pct00005
상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고, 예를 들어 상기 화학식에서,
a) R6 및 R8는 수소이고, R9은 수소 또는 알킬이고, R7 은 알킬, 치환된 알킬 또는 페닐이거나;
b) R6, R7 및 R9는 수소이고 R8은 할로겐, 알킬 또는 치환된 알킬이거나
c) R7, R8 및 R9은 수소이고 R6는 히드록시이다.
특히 유용한 태양으로 헤테로아릴은 화학식 (III.1)의 것이다.
<화학식 III.1>
Figure 112003047862408-pct00006
상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9은 화학식 (III)에서 상기 정의한 바와 같 다.
다른 태양으로, R1은 비치환된 페닐이거나, 알콕시, 예를 들어 메톡시,또는 아릴옥시, 예를 들어 페녹시로 치환된 페닐이다.
다른 태양으로, R1은 화학식 (IV)의 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112003047862408-pct00007
상기 화학식에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 특히, R10 및 R11은 모두 수소이거나 또는 모두 할로겐이다.
특별히 다르게 언급하지 않으면, 본 명세서에 사용되는 하기의 용어들은 다음의 의미를 갖는다.
용어 "시클로알칸" 또는 "시클로알킬"은 3- 내지 7-고리 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다.
용어 "아자시클로 4-7 알칸"은 질소인 1-고리 헤테로원자를 포함한다. 이것은 헤테로원자를 포함하여 4 내지 7 고리 원자, 특히 4- 또는 5-고리 원자를 포함한다.
용어 "티아자시클로 4-7 알칸"은 2-고리 헤테로원자, 질소 및 황을 포함한다. 이것은 헤테로원자를 포함하여 4 내지 7 고리 원자, 특히 5-고리 원자를 포함한다.
용어 "이미다자시클로 4-7 알칸"은 모두 질소인 2-고리 헤테로원자를 포함한다. 이것은 헤테로원자를 포함하여 4 내지 7 고리 원자, 특히 5-고리 원자를 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 포화 또는 불포화 지방족 기, 예컨대 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 또는 치환된 알킬을 의미한다. 바람직하게는 "알킬" 또는 "alk"는, 어느 경우라도, 포화 지방족 기 또는 시클로알킬, 더욱 바람직하게는 C1-7알킬, 특히 C1-4알킬이다. "알킬" 또는 "alk"의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 시클로프로필, 및 특히 n-부틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "치환된 알킬"이란 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 알킬 기를 의미하고, 치환체로 예컨대 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 머캅토, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치환된 알킬 기의 예로 -CF3, -CF2-CF3, 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸, 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "아릴" 또는 "Ar"는 단일 고리(페닐과 같은 기를 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 다수의 축합 고리 (나프틸 또는 안트릴과 같은 기를 포함하나 이에 한정되지 않음)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 나타 내고, 특히 페닐이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "HetAr"은 4- 내지 7원, 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 또는 4 내지 7원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 및 이에 융합된 벤젠 고리로 이루어진 비사이클을 나타낸다. 헤테로아릴은 고리 안에 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 가지고, 헤테로 원자는 예컨대 N, O 및 S를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리미디닐 또는 벤즈디옥소라닐이다.
아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-7 알킬, 특히 C1-4 알킬 예컨대 메틸, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오알콕시, 페닐, 헤테로알킬아릴, 알킬술포닐, 및 포르밀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보닐아민"은 -NHC(O)- 기를 나타내고, 여기서 이 기의 아미노 부분은 아릴/헤테로아릴에 연결되어 있고, 이 기의 카르보닐 부분은 아자시클로 4-7 알칸, 티아자시클로 4-7 알칸 또는 이미다자시클로 4-7 알칸과 연결되어 있다.
용어 "헤테로알킬"은 상기에서 정의한 바와 같이 포화 또는 불포화 C1-10 알킬이고, 특히 이 기 내에서 분지 또는 시클릭 주쇄의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-4 헤테로알킬이다. 헤테로원자는 R이 수소 또는 알킬인 -NR-, -S-, -O-, 및 -P-로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택될 수 있고; 바람직하게는 R 이 수소 또는 알킬인 -NR-이고(이거나) -O-이다. 헤테로알킬 기는 헤테로원자 (원자가가 가능하다면) 또는 탄소 원자 중 어느 하나에서 분자의 나머지와 부착될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예로서 -O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH 2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3, 및 -CH2-CH2-NH-CH2-CH 2-와 같은 기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
헤테로알킬 기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나 내지 세개의 치환체로 치환되고, 치환체로서 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록실, 머캅토, 카르복시, 및 특히 페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이 기의 헤테로원자(들) 및 탄소 원자가 치환될 수 있다. 헤테로원자(들)은 또한 산화된 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 C1-10 알킬, 또는 바람직하게는 C1-7 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-4 알콕시이다. 알콕시 기의 예로서 메톡시, 에톡시, n-부톡시, tert-부톡시, 및 알릴옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 R이 알킬, 특히 메틸과 같은 C1-7 알킬인 -(O)CR기를 의미한다. 아실 기의 예로 아세틸, 프로파노일 및 부타노일을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아실옥시"는 R이 수소, 알킬, 특히 메틸 또는 에틸 과 같은 C1-7 알킬, 또는 페닐 또는 상기 정의한 바와 같은 치환된 알킬인 -OC(O)R기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"는 R이 알킬, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 C1-7 알킬인 -COOR기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 요오드를 나타내고, 특히 불소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알콕시"는 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬인 -SR, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬 기, 예를 들어 아릴 기, 특히 페닐로 치환된 -O-CH2-이다. 또한 페닐 기 자체가 하나 이상의 치환체 예컨대 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 및 메톡시와 같은 알콕시로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술포닐"은 메틸 술포닐과 같이 R이 알킬, 특히 C1-7 알킬인 -SO2R기를 의미한다.
"보호기"는 다음의 특성을 나타내는 화학기를 의미한다: 1) 소기의 작용기와 좋은 수율로 선택적으로 반응하여 보호가 요망되는 계획된 반응에 안정한 보호된 기질을 제공하고; 2) 보호된 기질로부터 선택적으로 제거가능하여 소기의 작용기를 내놓고; 3) 이러한 계획된 반응에서 존재하거나 발생되는 다른 작용기와 상용가능한 시약에 의하여 좋은 수율로 제거가능하다. 적합한 보호기의 예는 문헌[그린(Greene) 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991)에서 찾을 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 벤질옥시카르보닐 (CBz), t-부틸-옥시카르보닐 (Boc), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 9-플루오레닐메틸옥시-카르보닐 (Fmoc), 또는 적합한 광불안정 보호기 예컨대 6-니트로베라트릴옥시 카르보닐 (Nvoc), 니트로피페로닐, 피레닐메톡시카르보닐, 니트로벤질, 디메틸 디메톡시벤질, 5-브로모-7-니트로인돌리닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 히드록시 보호기는 Fmoc, TBDMS, 광불안정 보호기 (예컨대 니트로베라트릴 옥시메틸 에테르 (Nvom)), Mom (메톡시 메틸 에테르), 및 Mem (메톡시 에톡시 메틸 에테르)을 포함한다. 특히 바람직한 보호기는 NPEOC (4-니트로펜에틸옥시카르보닐) 및 NPEOM (4-니트로펜에틸옥시-메틸옥시카르보닐)을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 광학 이성질체의 형태, 라세미체, 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 R2 및 R3이 상이한 잔기이거나, 또는 R4 및 R5이 상이한 잔기인 화학식 (I)의 화합물은 비대칭이고, R- 또는 S- 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함을 이해할 것이다. 언급한 바와 같이, 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질과 관련해서는 유사하게 생각할 수 있다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 또는 염의 형태, 예를 들어 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. "화합물의 제약학적으로 허용되는 염"이란 모화합물의 원하는 제약 활성을 갖고 원하지 않는 독성 효과를 주지 않는 생리학적으로 및 제약적으로 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염으로 하기를 포함한다:
(1) 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로-벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캠퍼술폰산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위된 경우 형성된 염.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은, 전구약물로 작용할 수 있다. "전구약물"이란 이러한 전구약물을 포유동물 대상에 투여할 경우 생체 내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은 화학식(I)의 화합물의 작용기를 생체내에서 분열되어 모화합물을 방출할 수 있도록 개질시킴으로써 제조된다. 전구약물은 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴 기가 각각 생체 내에서 분열되어 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생성할 수 있는 기와 임의의 결합된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로서 화학식 (I)의 화합물 중의 히드록시 작용기의 에스테르 (예를 들어 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어 N, N-디메틸아미노-카르보닐) 등을 포함한다.
화학식(I)의 화합물에서, 다음의 의미들이 개별적으로 또는 임의의 하위-조합하여 바람직하다:
1. R1은 R6, R7 및 R9가 수소이고 R8은 메틸 또는 트리플루오로메틸이거나, 또는 R6, R7 및 R8이 수소이고 R9가 플루오로이거나, 또는 R6 , R8 및 R9가 수소이고 R7이 에틸 또는 메톡시이거나, 또는 R7, R8 및 R9가 수소이고 R6 이 히드록시이거나, 또는 R7 및 R8이 수소이고, R6이 메톡시이고 R9가 메틸인 화학식 (II.1)의 헤테로아릴이거나; 또는 R1이 R6, R7 및 R9가 수소이고 R8이 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나, 또는 R6, R8 및 R9가 수소이고 R7이 에틸인 화학식 (III.1)의 헤테로아릴이고, 바람직하게는 R1이 R6, R8 및 R9가 수소이고 R7이 에틸인 화학식 (II.1)의 헤테로아릴 또는 R6, R7 및 R9가 수소이고 R8이 플루오로인 화학식 (III.1)의 헤테로아릴이다.
2. X는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF2- 또는 -CH(F)-이고, 바람직하게는 X는 -CH2-이다;
3. R2, R3, R4는 수소이다;
4. R5는 알킬, 바람직하게는 C1-7 알킬 예컨대 n-부틸이다;
5. n은 1이다.
본 발명은 또한 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 작용 유도체를 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계 및 필요한 경우, 유리형태로 얻어진 화합물을 염의 형태로 또는 이와 역으로 전환하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112003047862408-pct00008
(상기 화학식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, Y는 히드록시 보호기이다)
<화학식 VI>
Figure 112003047862408-pct00009
(상기 화학식에서, R1, X 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X'는 NH 또는 O이 다)
화학식 (V)의 화합물의 작용 유도체로 예를 들어 할로겐화물, 예를 들어 산 클로라이드, 산 무수물 또는 활성 에스테르를 포함한다.
상기 반응은 당업계에서 공지된 방법 또는 아래 실시예에서 개시된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 염기 존재하에서 이어서 수소화, 바람직하게 수소화 촉매 존재하에서의 수소화에 의하여 반응을 알맞게 수행할 수 있다. 적합한 염기로 예를 들어 후니히 염기(Hunig base) (즉, 디이소프로필에틸아민) 및 무기 염기 예컨대 탄산수소나트륨을 포함한다. 다음에, 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 팔라듐 블랙을 얻어진 생성물에 예를 들어 농축 후에 첨가할 수 있고, 수소 분위기 하에서 예를 들어 약 16 내지 약 24 시간 교반할 수 있다. 팔라듐 촉매를 바람직하게는 농축된 생성물의 약 5 mol% 내지 약 10 mol% 첨가할 수 있다.
출발 물질로 사용되는 화학식 (V)의 화합물은 예를 들어 화학식 (VII)의 화합물을 온화한 염기성 조건, 예를 들어 당업계에서 공지된 염기성 조건 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure 112003047862408-pct00010
상기 화학식에서 R2, R3, R4, R5, 및 Y은 상기 정의한 바와 같다.
전형적으로, 화학식 (VII)의 화합물을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 THF, DMF, 톨루엔, 디옥산 또는 CH2Cl2, 및 물의 혼합물에 용해하고, 과산화수소에 이어서 물 중의 염기의 수용액을 그 냉각한 혼합물에 첨가함으로써 이 반응을 행할 수 있다. 염기의 예로 예를 들어 탄산수소나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 등을 포함한다. 염기는 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물에 대해 약 1.1 내지 약 1.5 당량으로 사용될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물을 예를 들어 R2, R3, R4, R5 및 Y가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물을 당업계에서 공지된 바와 같이 포름산과 반응시킴으로써 생성할 수 있다. 반응은 전형적으로 예를 들어 0℃에서, 포름산 중의 아세트산 무수물 용액을 포름산 중의 화학식 (VIII)의 화합물 용액에 첨가함으로써 수행할 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure 112003047862408-pct00011
<화학식 IX>
Figure 112003047862408-pct00012
<화학식 X>
Figure 112003047862408-pct00013
<화학식 XI>
Figure 112003047862408-pct00014
<화학식 XII>
Figure 112003047862408-pct00015
화학식 (VIII)의 화합물을 예를 들어 R2, R3, R4 및 R5가 상기와 같이 정의된 화학식 (IX)의 화합물을 당업계에서 공지된 바와 같이 불활성 유기 용매 중의 p-톨루엔술폰산 용액과 Na2CO3 용액, 예를 들어 1M 용액과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물을 예를 들어 R2, R3 및 R5가 상기와 같이 정의된 화학식 (X)의 화합물을 당업계에서 공지된 바와 같이 Y가 아릴, 알킬, 아르알킬 또는 실릴인 화학식 (XI)의 히드록시 보호된 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물을 예를 들어 R4가 상기와 같이 정의된 화학식 (XII)의 화합물을 당업계에서 공지된 바와 같이 피발로일 클로라이드와 반응시킴으로써 생성할 수 있다.
출발 물질의 합성을 특별히 기술하지 않는다면, 그 화합물은 공지되거나 당업계에서 공지된 방법과 유사하게 또는 이후에 있는 실시예에서 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
다음의 약어가 사용된다:
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
FC = 플래쉬 크로마토그래피
HATU = O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MCPBA = 메타-클로로퍼록시-벤조산
PFP = 펜타플루오로페닐
p-TSA = p-톨루엔술폰산
rt = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
일반 절차 A : 1-{2(R)-[(포르밀히드록시아미노)-메틸]-알카노일}-피롤리딘-2(S)-카르복시산 아미드의 합성 (반응식)
단계 1: 2- n -부틸 아크릴산 (A-2)
에탄올 (200 ml) 중의 알킬 말론산 A-1 (R = n-부틸, (107.4 mmol) 용액에 피페리딘 (12.7 ml, 128.8 mmol, 1.2 당량) 및 37% 수성 포름알데히드 (40.0 ml, 536.9 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃로 가열하고, 그동안 침전이 발생되었고, 다음에 1시간 동안 점진적으로 다시 녹였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 다음에 rt으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 녹이고, 1M HCl 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 A-2를 맑은 오일로 얻었다.
단계 2: 4-벤질-3-(2-부틸-아크릴로일)-옥사졸리딘-2-온 (A-3)
2-n-부틸 아크릴산 (9.90 g, 77.2 mmol, 및 1 당량)을 건조 THF (260 ml)에 녹이고 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. 후니히 염기(Hunig base) (17.5 ml, 100.4 mmol, 1.3 당량) 및 피발로일 클로라이드 (9.5 ml, 77.2 mmol, 1 당량)를 온도가 -60℃ 아래를 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 2시간 동안 실온으로 데우고 최종적으로 -78℃로 냉각하였다. 별도의 플라스크에, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (13.49 g, 77.24 mmol)를 무수 THF (150 ml)에 녹이고 질소 하에서 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M 용액, 30.9 ml, 77.2 mmol, 1 당량)을 -78℃에서 천천히 냉각시키고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 음이온을 캐뉼러를 통하여 최초 반응 용기에 천천히 옮겼다. 혼합물을 실온으로 데우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 1M KHCO3로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이를 FC (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 A-3을 백색 고체로 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.39-7.20 (m, 5H), 5.42-5.40 (d, J = 7.14 Hz, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.40-3.35 (dd, J = 3.57, 13.46 Hz, 1H), 2.86-2.79 (dd, J = 9.34, 13.46 Hz, 1H), 2.42-2.37 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.95-0.90 (t, J = 7.14 Hz, 3H). ES-MS: C17H21NO3에 대한 계산치 (287.35); 실측치: 288.5 [M+H].
Figure 112003047862408-pct00016
단계 3: 4-벤질-3-[2-(벤질옥시아미노-메틸)-헥사노일]-옥사졸리딘-2-온 ( p -톨루엔-술폰산 염)
화합물 A-3 (8.25 g, 28.7 mmol)을 O-벤질히드록실아민 (7.07 g, 57.4 mmol, 2 당량)과 혼합하고 질소 하에서 실온에서 40 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고 p-TSA (21.84 g, 114.8 mmol, 및 4 당량)를 첨가하여 과량의 O-벤질히드록실아민을 백색 고체로 침전시켰다. 백색 고체를 여과해 내고, 여과물을 농축하여 조 노란색 오일을 얻었다(HPLC 분석에서 미량의 출발 물질을 나타냄). 조 노란색 오일에 과량의 디에틸 에테르를 넣고 0℃에서 30 분 동안 냉각하여 고체를 얻고 이를 여과하여 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 얻 었다 (단일 부분입체이성질체).
1H NMR (CDCl3): δ 8.07-8.04 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59-7.39 (m, 10H), 7.18-7.15 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 5.49-5.40 (q, J = 8.61 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.83-3.79 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 3.15-3.11 (d, J = 13.46 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.40 (bs, 4H), 1.00-0.951 (t, J = 6.87, 3H). ES-MS: C24H30N2O4*C7H8O 3S에 대한 계산치 (582.71); 실측치: 411.7 [M+H] 유리 염기.
단계 4: 4-벤질-3-[2-(벤질옥시아미노-메틸)-헥사노일]-옥사졸리딘-2-온 (A-5)
EtOAc(400 ml) 중에 녹인 p-TSA (22.9 g, 39 3 mmol) 용액에 1M Na2CO3 (200 ml, 5 당량)를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 희미한 불투명 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ7.57-7.38 (m, 10H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 3H), 3.64-3.57 (dd, J = 9.21, 12.64 Hz, 1H), 3.46-3.36 (td, J = 3.76, 13.05 Hz, 2H), 2.68-2.60 (dd, J = 10.03, 13.46 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: C24H30N2O4에 대한 계산치 (410.51); 실측치: 411.7 [M+H].
단계 5: N -[2-(4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카르보닐)-헥실]- N -벤질옥시-포름아미드 (A-6)
포름산 (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 당량) 중의 화합물 A-5 (5.38 g, 13.1 mmol, 1 당량) 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 다른 플라스크에서, 포름산 (7.4 ml, 196.6 mmol, 15 당량)을 질소하에서 0℃로 냉각하고, 아세트산 무수물 (2.47 ml, 26.2 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 15 분간 교반하였다. 얻어진 혼합 무수물을 주사기를 통하여 원래 반응 용기에 천천히 옮겼다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안, 다음에 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2에 녹이고, 연속적으로 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 불투명 오일을 얻고 이를 FC (헥산:EtOAc = 2:1에 이어 CH2Cl2:아세톤 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 회전이성질체): δ8.38 (s, 0.7H), 8.21 (s, 0.3H), 7.54-7.35 (m, 10H), 5.0-5.00 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 4H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.73 (bs, 1H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.10-1.06 (t, J = 6.73 Hz, 3H). ES-MS: C25H30N2O 5에 대한 계산치 (438.52); 실측치: 439.7 [M+H].
단계 6: 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 (A-7)
화합물 A-6 (0.163 g, 0.372 mmol, 1 당량)을 THF (4.5 ml) 및 물 (1.5 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각하였다. 과산화수소 (물 중 30%, 228㎕, 2.23 mmol, 6 당량)을 적가하고, 다음에 물(350 ㎕) 중 수산화리튬 (0.019 g, 0.446 mmol, 1.2 당량) 을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 염기성 반응 혼합물을 0℃에서 암버라이트(Amberlite) IR-120 레진 (H+)으로 pH 4-5로 켄칭하였다. 레진을 여과해 내고, EtOAc로 세정하였다. 혼합물을 농축하여 THF를 제거한 다음 EtOAc에 녹였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 불투명 오일을 얻고 이를 FC (CH2Cl2:아세톤 = 4:1에 이어 아세톤: 메탄올 = 99:1)로 정제하여 표제 화합물 A-7을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 11.2 (s, 1H), 8.20 (s, 0.2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.33-7.41 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.71 (bs, 2H), 2.50 (bs, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 4H), 0.857-0.813 (t, J = 13.1 Hz, 3H). ES-MS: C15H21NO4에 대한 계산치 (279.33); 실측치: 278.5 (M-H], 302.5 [M+Na].
단계 7: 1-{2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-카르복시산 아미드
건조 디옥산 (4 ml) 중의 화합물 A-7 (0.190 g, 0.680 mmol, 1 당량) 용액에 실온에서 질소 하에서 연속적으로 후니히 염기 (391 ㎕, 2.24 mmol, 3.3 당량), 아민 A-8 (0.748 mmol, 1.1 당량) 및 HATU (0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 당량)를 첨가 하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 10% 시트르산에서 분배하였다. 유기층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2 :아세톤 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
단계 8: 1-{2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-카르복시산 아미드 (A-9)
질소 하에서 Pd-C (0.059 g, 0.1 당량)를 1:1 EtOAc/에탄올 용액 (12 ml) 내의 상기 화합물 (0.550 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 36 h 동안 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2:아세톤 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로 얻었다.
일반 절차 B : 1-{2(R)-[(포르밀히드록시아미노)-메틸]-알카노일}-피롤리딘-2(S)-카르복실레이트 에스테르의 합성
Figure 112003047862408-pct00017
단계 1: 1-{2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-카르복시산 에스테르
건조 디옥산 (4 ml) 중의 화합물 A-7 (0.680 mmol, 1 당량) 용액에 실온에서 질소 하에서 연속적으로 후니히 염기 (391 ㎕, 2.24 mmol, 3.3 당량), 아민 A-10 (0.748 mmol, 1.1 당량) 및 HATU (0.284 g, 0.748 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 통상적으로 워크업 및 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 8: 1-{2-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-카르복시산 에스테르 (A-11)
질소 하에서 Pd-C (0.059 g, 0.1 당량)를 1:1 EtOAc/에탄올 용액 (12 ml) 중의 상기 화합물 (0.550 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 36 h 동안 교반하였다. 앞서 개시한 동일한 절차를 따라서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 피리딘-2-일아미드
일반 절차 A에 따라서 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일아미드 A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-피리딜)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.51 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.46-1.83 (m, 4H), 1.52-1.31 (m, 6H), 1.11-0.93 (m, 3H). ES-MS: C18H26N4O4에 대한 계산치 (362.42); 실측치: 363.6 [M+H], 385.5 [M+Na].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (피리딘-2-일) 아미드 A-8 (X = CH 2 , n = 1, R 1  = 2-피리딜)의 제조
2-S-(피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
피리딘 (40 ml) 중의 2-S-(클로로카르보닐)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 (5.0 g, 18.7 mmol, 1 당량) 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 피리딘 (10 ml) 중의 2-아미노피리딘 (5.27 g, 56.0 mmol, 3 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 다음에 농축하였다. 잔류 오일을 EtOAc로 녹이고, 연속적으로 물, 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 불투명 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.8-10.7 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.31-.22 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.14-1.95 (m, 3H).
피롤리딘-2-S-카르복시산 (피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
실온에서 AcOH (65 ml) 중의 상기 화합물 (4.21 g, 13.0 mmol, 1 당량) 용액 을 HBr (5.7M, AcOH 중 33%, 110 ml, 649 mmol, 50 당량)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 과량의 디에틸 에테르를 넣고 0℃에서 30 분 동안 냉각시켜 고체를 얻고 이를 여과하여 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 분말로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.3 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.57-8.5 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H). ES-MS: C10H13N3O*2HBr에 대한 계산치 (353.05); 실측치: 192.4 [M+H] 유리 염기.
실시예 2 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(3-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-메틸)피리딜]로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-피콜린으로부터 A-8을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.42 (m, 1H), 8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.36 (dd, 1H), 4.7 (bs, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.15-3.3 (m, 1H), 2.37-2.3 (bs, 3H), 2.12 (bs, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03-1 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4 O4에 대한 계산치 (376.45); 실측치: 377.7 [M+H].
실시예 3 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(6-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (6-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(6-메틸)피리딜)로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 6-피콜린으로부터 A-8을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.04-7.8 (m, 1H), 7.2-7.12 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.58 (bs, 3H), 2.3-2.1 (m, 4H), 1.67-1.42 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4O4에 대한 계산치 (376.45); 실측치: 377.7 [M+H].
실시예 4: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-메틸)피 리딜)로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35-8.34 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 8.08-7.98 (d, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.49 (bs, 3H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS: C19H28N4O4에 대한 계산치 (376.46); 실측치: 377.7 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-피콜린으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(4-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (bs, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H),7.6-7.3 (m, 4H), 5.9-5.11 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.44 (bs, 3H), 2.34-1.98 (m, 4H). ES-MS: C19H21N3O3에 대한 계산치 (339.39); 실측치: 340.6 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-메틸-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs, 1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS: C11H15N3O에 대한 계산치 (205.12); 실측치: 206.4 [M+H].
실시예 5: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-플루오로)피리딜)로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51-8.44 (m, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.21 (bs, 1H), 2.7-2.68 (m, 4H), 2.3-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS: C18H25FN4O4 에 대한 계산치 (380.42); 실측치: 381.7 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-플루오로-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-플루오로-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.3-8.25 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 1H), 4.62-4.59 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 3H). ES-MS: C10H12FN3O에 대한 계산치 (209.1); 실측치: 210.4 [M+H].
실시예 6 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 (X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)피리딜)로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95-7.92 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.6-7.58 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.88-3.54 (bs, 2H), 3.33-3.29 (bs, 2H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.24 (bs, 3H), 2.11-1.87 (m, 4H), 1.48-1.26 (m, 6H), 0.87-0.85 (d, 3H). ES-MS: C19H28N4O4에 대한 계산치 (376.46); 실측치: 377.7 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.57-7.14 (m, 5H), 5.3-5.11 (m, 2H), 4.74-4.68 (t, J = 9.34 Hz, 1H), 3.7-3.62 (m, 2H), 2.5 2 (bs, 3H), 2.41-2.06 (m, 4H). ES-MS: C19H21N3O3 에 대한 계산치 (339.39); 실측치: 340.6 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.03 (bs, 1H), 7.29-7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.47 (bs, 2H), 2.63 (bs, 3H), 2.56-2.07 (m, 4H). ES-MS: C11H15N3O에 대한 계산치 (205.12); 실측치: 206.4 [M+H].
실시예 7 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(6-에틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (6-에틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(6-에틸)피리딜]로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06-7.83 (m, 2H), 7.17-7.14 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 4.77 (bs, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.3-2.07 (m, 3H), 1.65-1.38 (m, 10H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N 4O4에 대한 계산치 (390.48); 실측치: 391.4 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 6-에틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 (6-에틸-피리딘-2-일아미드 (브롬화수소산 염)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07-7.94 (m, 2H), 7.27-7.25 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.46 (bs, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 3H). ES-MS: C12H17N3O에 대한 계산치 (219.1); 실측치: 220.2 [M+H].
실시예 8: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 4.8-4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.34-2.1 (m, 4H), 1.65-1.46 (m, 6H), 1.05 (bs, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O 4에 대한 계산치 (430.43); 실측치: 431.3 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미드 (브롬화수소산 염)
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.98 (bs, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 3.49-3.47 (d, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H). ES-MS: C11H12F3 N3O에 대한 계산치 (259.1); 실측치: 260.2 [M+H].
실시예 9: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(6-플루오로-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R= n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (6-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]로부터 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (bs, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.3-2.06 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.04 (d, 3H). ES-MS: C18H25FN4O4 에 대한 계산치 (380.42); 실측치: 381.3 [M+H].
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에서 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 6-플루오로-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
(6-플루오로-피리딘-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민
DMF (20 ml) 중의 2,6-디-플루오로-피리딘 (2.2 g, 1 당량) 용액에 4-메톡시-벤질아민 (5.6 g, 2.2 당량) 및 탄산칼륨 (12 g, 4.4 당량)을 첨가하였 다. 50℃에서 16 h 동안 가열한 후에, 용액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc (19:1→4:1) 농도 구배를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ7.49-7.41 (dd, J = 7&8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.19-6.13 (m, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). ES-MS: C13H13FN2O에 대한 계산치 (232.25); 실측치: 233.4 [M+H].
2-S-(6-플루오로-피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에서 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 (3-플루오로-페닐)-(4-메톡시-벤질)-아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 90% aq. TFA로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.74 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H). ES-MS: C18H18 FN3O3에 대한 계산치 (343.35); 실측치: 344.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (6-플루오로-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
실시예 1에서의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 기술된 바와 같이 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.4-7.3 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 4.88-4.87 (d, 1H), 3.86 (bs, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 3H). ES-MS: 에 대한 계산치 C10H12FN3O (209.1); 실측치: 242.3 [M+K].
실시예 10: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4,6-디-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4,6-디-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4,6-디-메틸-1-옥시)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 4.86-4.83 (d, J = 7.692 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.53-3.5 (m, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.57 (bs, 3H), 2.47 (bs, 3H), 2.3-2.12 (m, 4H), 1.97-1.43 (m, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4,6-디-메틸-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화 수소산 염
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에서 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4,6-디-메틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화하고, 다음에 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.2-8.19 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.34-7.33 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 9.87 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 6.49 Hz, 2H), 2.60 (bs, 4H), 2.55 (bs, 3H), 2.2-2.09 (m, 3H). ES-MS: C12H17N3O에 대한 계산치 (235.13); 실측치: 258.3 [M+Na].
실시예 11 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-메틸-1-옥시)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45-8.42 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 8.3 (bs, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91-4.89 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.5 (bs, 3H), 2.34-2.33 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS: C19H28N4O5에 대한 계산치 (392.46); 실측치: 393.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-메틸-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에서 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-메틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화하고, 다음에 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.54-8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32-8.315 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 6.77 Hz, 1H), 3.48-3.46 (d, J = 4.39 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 4H), 2.2-2.07 (m, 3H). ES-MS: C11H15N3O 2에 대한 계산치 (221.12); 실측치: 222.3 [M+H].
실시예 12: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-아제티딘-2-S-카르복시산-피리딘-2-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부 틸) 및 아제티딘-2-카르복시산 (피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.74 (bs, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.75-3.55 (m, 4H), 2.71-2.44 (m, 2H), 1-46 (bs, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: C17H24N4O4 에 대한 계산치 (348.40); 실측치: 349.3 [M+H].
아래 서술한 바와 같이 아제티딘-1,2-디카르복시산 1-tert 부틸 에스테르 및 피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(피리딘-2-일카바모일)-아제티딘-1-카르복시산 tert 부틸 에스테르
NaHCO3, THF:물 (1:1 v/v)의 존재에서 유리 아미노산을 Boc-무수물과 반응함으로써 Boc-보호된 아제티딘 카르복시산을 제조하였다. HATU/DIEA/DMF를 사용하여 보호된 아미노산을 2-아미노 피리딘과 결합시켜 보호된 아미드를 제공하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.52-8.49 (m, 2H), 8.02-7 96 (m, 1H), 7.32-7.28 (dd, 1H), 5.02-4.97 (t, J = 8.42 & 8.24 Hz, 1H), 4.2-4.06 (m, 2H), 2.75-2.7 (t, J = 6.04 & 8.24 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 9H). ES-MS: C14H19N3O3 에 대한 계산치 (277.32); 실측치: 278.5 [M+H].
아제티딘-2-S-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 염산 염
보호된 아미드를 4.0M HCl-디옥산으로 처리하여 A-8의 HCl 염을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56-8.54 (dd, 1H), 8.29-8.26 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 8.10-8.05 (dd, 1H), 7.41-7.37 (dd, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17-3.9 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H). ES-MS: C9H11N3O에 대한 계산치 (177.2); 실측치: 178.4 [M+H].
실시예 13: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4,6-디-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4,6-디-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-트리플루오로메틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.44 (s, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 3.84-3.45 (m, 4H), 3.32 (bs, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 6H), 1.11-0.925 (m, 3H). ES-MS: C20H30N4 O4에 대한 계산치 (390.48); 실측치: 391.4 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4,6-디-메틸-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에서 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4,6-디-메틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.3 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 3H). ES-MS: C12H17N3O*2HBr에 대한 계산치 (219.28); 실측치: 220.5 [M+H] 유리 염기.
실시예 14: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-에틸-피리딘-2-일)-아미드의 합성
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-에틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.6 (bs, 1H), 10.23 (s, 0.4H), 9.87 (s, 0.6H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.75 (bs, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.82-2.75 (q, J = 7.56Hz, 2H), 2.05 (bs, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.38-1.33 (t, J = 7.56Hz, 3H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4O4에 대한 계산치 (390.48); 실측치: 391.4 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-에틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(4-에틸-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8-10.7 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.39-8.36 (M, 1H), 8.16 (S, 1H), 7.57-7.25 (m, 5H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.83-2.77 (q, J = 6.50 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.55 Hz, 3H). ES-MS: C20H23N 3O3에 대한 계산치 (353.42); 실측치: 354.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.08 (s 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.89-2.82 (q, J = 7.51 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.33-2.07 (m, 3H), 1.40-1.35 (t, J = 7.56 Hz, 3H). ES-MS: C12H17N3O*2HBr에 대한 계산치 (219.28); 실측치: 220.3 [M+H] 유리 염기.
실시예 15 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-히드록시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (3-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-벤질옥시)피리딜]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.94 (bs, 1H), 10.34 (bs, 1H), 9.88 (bs, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.87-3.74 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.29 (bs, 1H), 2.19-211 (m, 3H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C18H26N4O5에 대한 계산치 (378.42); 실측치: 379.2 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-벤질옥시-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(3-벤질옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.1-10.0 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.73-7.40 (m, 12H), 5.32-5.26 (m, 4H), 4.66-.4.64 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H). ES-MS: C25H25N3O4에 대한 계산치 (431.48); 실측치: 432.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.19-1.93 (m, 3H). ES-MS: C17H19N3O2 *2HBr에 대한 계 산치 (297.35); 실측치: 298.3 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.95 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.76-7.39 (m, 10H), 5.33 (bs, 2H), 5.06 (bs, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 6H), 1.03-0.976 (m, 3H). ES-MS: C32H38N4O5에 대한 계산치 (558.67); 실측치: 559.3 [M+H].
실시예 16: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 이소퀴놀린-1-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 이소퀴놀린-1-일아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 1-이소퀴놀리닐]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.78 (bs, 1H), 10.26 (s, 0.4H), 9.90 (s, 0.6H), 8.51-9.49 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 2.28-2.12 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 6H), 0.944 (bs, 3H). ES-MS: C22H28N4O 4에 대한 계산치 (412.48); 실측치: 413.4 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염) 의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 1-아미노-이소퀴놀린으로부터 A-8을 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 이소퀴놀린-1-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.97 (bs, 1H), 8.72-8.68 (d, J = 8.241 Hz, 1H), 8.48-8.46 (d, J = 6.044 Hz, 1H), 8.32-8.2 (t, J = 8.24 anδ 8.93 Hz, 1H), 8.18-8.15 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 8.07-8.0 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 3.52 (bs, 2H), 2.4-2.31 (m, 1H), 2.23-2.1 (m, 3H). ES-MS: C14H15N3O에 대한 계산치 (241.12); 실측치: 242.3 [M+H].
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 이소퀴놀린-1-일아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (S, 1H), 8.50 (S, 1H), 8.49 (S, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 5H), 5.08 (bs, 2H), 4,81 (bs, 1H), 3.90 (bs, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 6H), 0.946-0.901 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS: C29H34N4O4에 대한 계산치 (502.60); 실측치: 503.4 [M+H].
실시예 17: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 퀴놀린-3-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부 틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 퀴놀린-3-일-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 3-퀴놀리닐]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.82 (bs, 1H), 10.25 (s, 0.3H), 9.98 (s, 0.7H), 9.34 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 4.84 (bs, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.06 (bs, 3H). ES-MS: C22H28N4O4에 대한 계산치 (412.48); 실측치: 413.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-아미노-퀴놀린으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(퀴놀린-3-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0-10.9 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 9.34-9.33 (m, 1H), 8.66-8.65 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 5.28-5.27 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 3H). ES-MS: C22H21N3O3에 대한 계산치 (375.42); 실측치: 376.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 퀴놀린-3-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.4 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.93-8.92 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30-8.28 (s, 1H), 8.15-8.12 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 3H). ES-MS: C14H15N3O*2HBr에 대한 계산치 (241.29); 실측치: 242.2 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 퀴놀린-3-일아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63 (bs, 5H), 5.07 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.14(bs, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.04 (m, 3H). ES-MS: C29H34N4O4에 대한 계산치 (502.60); 실측치: 503.4 [M+H].
실시예 18: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-아제티딘-2-S-카르복시산-4-메틸-피리딘-2-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 아제티딘-2-카르복시산 (4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-Me-피리딜)]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36-8.35 (d, J = 4.12 Hz, 1H), 8.14-8.03 (d, J = 23 Hz, 1H), 7.16-7.15 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 3.75-3.72 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.51 (bs, 3H), 2.41 (bs, 2H), 1.44 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C18H26N4O4에 대한 계산치 (362.43); 실측치: 363.3 [M+H].
아래 기술한 바와 같이 아제티딘-1,2-디카르복시산 1-tert 부틸 에스테르 및 4-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
아제티딘 2-S-(4-메틸-피리딘-2-일카바모일)아미드
HATU/DIEA/DMF를 사용하여 N-Boc 보호된 아미노산을 2-아미노 피리딘에 결합하여 보호된 아미드를 제공하였다. 보호된 아미드를 4.0M HCl-디옥산으로 처리하여 A-8의 HCl 염을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). ES-MS: C10H13N3O에 대한 계산치 (191.11); 실측치: 192.3 [M+H].
실시예 19: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-아제티딘-2-S-카르복시산-5-메틸-피리딘-2-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부 틸) 및 아제티딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-Me-피리딜)]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (bs, 1H), 7.94-7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.48 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 2.28 (bs, 1H), 2.17 (bs, 4H), 1.18 (bs, 6H), 0.77 (bs, 3H). ES-MS: C18H26N4O4에 대한 계산치 (362.43); 실측치: 363.3 [M+H].
아래 기술한 바와 같이 A-8을 아제티딘-1,2-디카르복시산 1-tert 부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
아제티딘 2-S-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)아미드
N-Boc 보호 아미노산을 HATU/DIEA/DMF를 사용하여 2-아미노 피리딘과 결합시켜 보호된 아미드를 얻었다. 이 보호된 아미드를 4.0M HCl-디옥산으로 처리하여 A-8의 HCl염을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H), 8.17-8.14 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.2-4.12 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.93- 2.84 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). ES-MS: C10H13N3O에 대한 계산치 (191.11); 실측치: 192.3 [M+H].
실시예 20: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-아제티딘-2-S-카르복시산-5-플루오로-피리딘-2-일아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 아제티딘-2-카르복시산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-F-피리딜)]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (bs, 1H), 8.36-8.33 (t, J = 3.3 & 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.93 (dd, J = 4.95 & 8.52 Hz, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.42 (bs, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C17H23FN4O4에 대한 계산치 (366.69); 실측치: 367.2 [M+H].
하기 기술한 바와 같이 A-8을 아제티딘-1,2-디카르복시산 1-tert 부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
아제티딘 2-S-(5-플루오로-피리딘-2-일카바모일)아미드
N-Boc 보호된 아미노산을 HATU/DIEA/DMF을 사용하여 2-아미노 피리딘과 결합시켜 보호된 아미드를 얻었다. 보호된 아미드를 4.0M HCl-디옥산으로 처리하여 유리 아민의 HCl 염을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.58-8.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.06-7.9 (m, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.93-2.74 (m, 2H). ES-MS: C9H10FN3O에 대한 계산치 (195.08); 실측치: 196.2 [M+H].
실시예 21: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(5-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-트리플루오로-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-트리플루오로메틸-1-옥시)-피리딜]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (bs, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 2.34 (bs, 2H), 2.13-2.12 (d, J = 2.47 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O5 에 대한 계산치 (446.43); 실측치: 447.3 [M+H].
실시예 1의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-아미노-퀴놀린으로부터 제조하였다.
2-S-(5-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (bs, 1H), 8.67-8.58 (dd, J = 8.79 & 9.07 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.37-7.34 (d, J = 8.065 Hz, 2H), 5.29-5.26 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.1-5.0 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 2H). ES-MS: C19H18F3N3O4에 대한 계산치 (409.12); 실측치: 410.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
상기 N-보호된 중간체를 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (bs, 1H), 8.66-8.63 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.06-8.02 (dd, J = 1.37 Hz, 1H), 5.05-5.0 (t, J = 6.58 & 7.14 Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.23-2.1 (m, 2H). ES-MS: C11H12F3N 3O2에 대한 계산치 (275.09); 실측치: 276.1 [M+H].
실시예 22: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-에틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-에틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-에틸-1-옥시)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.47-8.45 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 8.35-8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.92-4.89 (t, J = 4.7 & 3.02 Hz, 1H), 3.85- 3.80 (t, J = 6.49 & 8.24 Hz, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.22 (bs, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 4H), 1.68-1.36 (m, 6H), 1.02 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4 O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.3 [M+H].
2-S-(4-에틸-1-옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-에틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: C20H23N3 O4에 대한 계산치 (369.17); 실측치: 370.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-에틸-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
상기 N-보호된 중간체를 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.56 -8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36-8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.3 (dd, J = 2.37 & 2.47 Hz, 1H), 5.0-4.96 (t, J = 8.24 & 5.49 Hz, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 2.88-2.81 (dd, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 3H), 1.29-1.25 (t, J = 7.14 & 6.87 Hz, 3H). ES-MS: C12H17N3O2에 대한 계산치 (235.13); 실측치: 236.2 [M+H].
실시예 23 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-페닐-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-페닐-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-페닐)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.6-8.45 (m, 1H), 8.3-7.6 (m, 5H), 4.8 (bs, 1H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.31 (bs, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.76-1.43 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C24H30N4O4에 대한 계산치 (438.53); 실측치: 439.4 [M+H].
실시예 1의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-페닐-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
2-S-(4-페닐-피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (CDCl3): δ 8.8-8.12 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.7-2.63 (dd, J = 7.42 Hz, 2H), 2.24-1.73 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 3H). ES-MS: C20H23N3 O4에 대한 계산치 (369.17); 실측치: 370.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-페닐-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.64-8.63 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94-7.91 (dd, J = 1.65 & 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 5H), 4.68 (bs, 1H), 3.5-3.46 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: C16H17N3O에 대한 계산치 (267.14); 실측치: 268.3 [M+H].
실시예 24: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-페닐-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-페닐-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-페닐-1-옥시)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78-8.79 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.64-8.62 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.9-7.6 (m, 5H), 4.99-4.96 (t, J = 4.67 & 3.3 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.53 (bs, 2H), 3.24 (bs, 1H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.59 Hz, 3H). ES-MS: C24H30N4O5에 대한 계산치 (454.53); 실측치: 455.3 [M+H].
2-S-(4-페닐-1-옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스 테르의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-페닐-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.3-8.2 (m, 1H), 7.96-7.13 (m, 12H), 5.73-5.12 (m, 2H), 4.7-4.4 (m, 1H), 3.8-3.5 (m, 2H), 2.5-2.01 (m, 4H). ES-MS: C24H23N3 O4에 대한 계산치 (417.17); 실측치: 418.1 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-페닐-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
상기 N-보호된 중간체를 HBr-AcOH로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.79-8.78 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 8.7-8.67 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.79-7.64 (m, 5H), 5.03-4.97 (dd, J = 6.59 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 3H). ES-MS: C16H17N3O2에 대한 계산치 (283.13); 실측치: 284.2 [M+H].
실시예 25: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-트리플루오로메틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.8-8.78 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.66-7.65 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 4.8-4.77 (t, J = 4.12 & 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.2 (bs, 1H), 2.33-2.1 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O4 에 대한 계산치 (430.43); 실측치: 431.3 [M+H].
실시예 1의 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.93-8.85 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 4.67-4.65 (d, J = 6.593 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H). ES-MS: C11H12F3N3O에 대한 계산치 (259.1); 실측치: 260.2 [M+H].
실시예 26: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(4-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-트리플루오로메틸-1-옥시)-피리딜]로부터 표제 화 합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.79-8.76 (m, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 5.04-5.0 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.3 (bs, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 6H), 1.04-1.02 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O5에 대한 계산치 (446.43); 실측치: 447.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-트리플루오로메틸-1-옥시-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화시키고 다음에 N-벤질옥시카르보닐 기를 HBr-AcOH로 제거시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.94-8.74 (m, 2H), 7.83-7.8 (m, 1H), 5.02-4.97 (t, J = 6.22 & 8.52 Hz, 1H), 3.5-3.42 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 3H). ES-MS: C11H12F3N3O2에 대한 계산치 (275.09); 실측치: 276.1 [M+H].
실시예 27: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(8-히드록시-퀴놀린-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부 틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1= 2-(8-벤질옥시)퀴놀리닐]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.5-8.35 (m, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.83-4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.27 (bs, 1H), 2.38 - 2.06 (m, 4H), 1.68-1.42 (bs, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: C22H28N4O5에 대한 계산치 (428.48); 실측치: 429.3 [M+H].
2-S-(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에서 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 8-히드록시-퀴놀린-2-일아민을 반응시켜 비스-프롤린 중간체를 얻었다. 이 중간체를 THF:물 (4:1) 중에 수산화리튬으로 처리하여 해당하는 8-히드록시 유도체를 얻고 이를 DMF-K2CO3에서 벤질 브로마이드로 O-벤질화시켜 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.2-11.1 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73-7.23 (m, 14H), 5.50 (s, 2H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H). ES-MS: C29H27N3O4에 대한 계산치 (481.54); 실측치: 482.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.6 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.73-7.31 (m, 9H), 5.52 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2. 68-2.63 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H). ES-MS: C21H21N3O2*2HBr에 대한 계산치 (347.41); 실측치: 348.3 [M+H].
실시예 28: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산-(3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-메톡시-6-메틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.54-7.51 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.24-7.21 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 3H), 3.86-3.52 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.01 (m, 4H), 1.64-1.42 (bs, 6H), 1.04-1.0 (t, J = 5.77 & 6.04 Hz, 3H). ES-MS: C20H30N4O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염) 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일) 아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.79-7.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45-7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.01 (bs, 3H), 3.47-3.43 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 2.7 (bs, 3H), 2.2-2.08 (m, 4H). ES-MS: C12H17N3O2에 대한 계산치 (235.13); 실측치: 236.2 [M+H].
실시예 29: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-메톡시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-메톡시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(4-메톡시)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.7 (bs, 1H), 10.2 (s, 0.3H), 9.87 (s, 0.7H), 8.44 (s, 0.6H), 8.32-8.30 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.4H), 7.86 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.67 (m, 4H), 3.30-3.10 (bs, 1H), 2.30-2.06 (m, 4H), 1.65-1.36 (m, 6H), 1.11-0.926 (m, 3H). ES-MS: C19H28N4O5에 대한 계산치 (392.45); 실측치: 393.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염) 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 4-메톡시-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
2-S-(4-메톡시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8-10.7 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.32-8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.27 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.32-5.16 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76-3.53 (m, 2H), 2.44-1.98 (m, 4H). ES-MS: C19H21N3O4에 대한 계산치 (355.39); 실측치: 356.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-메톡시-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.9 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 8.48-8.47 (d, J = 6.32 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 3H). ES-MS: C11H15N3O2*2HBr에 대한 계산치 (221.26); 실측치: 222.2 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-메톡시-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.7 (s, 1H), 8.41 (s, 0.5H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 5H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.28-2.06 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 6H), 1.05-1.01 (m, 3H). ES-MS: C26H34N4 O5 에 대한 계산치 (482.57); 실측치: 483.3 [M+H].
실시예 30: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-메톡시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (3-메톡시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-메톡시)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 4H), 3.20 (bs, 1H), 2.35-2.205 (m, 4H), 1.75-1.43 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 3H). ES-MS: 에 대한 계산치 C19H28N4O5 (392.45); 실측치: 393.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염) 합성에 대하여 기술된 바와 같이 A-8을 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-메톡시-피리딘-2-일아민으로부터 제조하였다.
2-S-(3-메톡시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96-9.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.66-7.39 (m, 7H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 3H)s. ES-MS: C19H21N3O4 에 대한 계산치 (355.39); 실측치: 356.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-메톡시-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H). ES-MS: C11H15N3O2 *2HBr에 대한 계산치 (221.26); 실측치: 222.2 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-메톡시-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 3.10 (bs, 1H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.65-1.41 (m, 6H), 1.03-0.968 (m, 3H). ES-MS: C26H34N4O5에 대한 계산치 (482.57); 실측치: 483.3 [M+H].
실시예 31 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (6-히드록시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (6-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-벤질옥시)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 10.4 (bs, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.70 (bs, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.21 (bs, 1H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C18H26N4O5에 대한 계산치 (378.42); 실측치: 379.2 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 6-히드록시-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하여 비스-프롤린 유도체를 얻고 이를 염기성 가수분해시킨 후 O-벤질화하여 원하는 아민을 얻었다.
2-S-(6-히드록시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.9 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56-7.30 (m, 6H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.27-5.26 (m, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.47-1.98 (m, 4H). ES-MS: C18H19N3O4에 대한 계산치 (341.36); 실측치: 342.3 [M+H].
2-S-(6-벤질옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
히드록시 화합물 (0.920 g, 2.70 mmol, 1 당량)을 DMF (9 ml)에 녹이고 0℃ 로 냉각하였다. K2CO3 (1.12 g, 8.09 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 다음에 벤질 브로마이드 (385 ㎕, 3.23 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 다음에 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수, 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. FC (헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6-10.5 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 9H), 7.41-7.26 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.54-5.51 (m, 2H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.46-2.07 (m, 4H). ES-MS: C25H25N3O4에 대한 계산치 (431.48); 실측치: 432.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (6-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6, 회전이성질체): δ 11.1 (s, 0.6H), 11.0 (s, 0.4H), , 8.88 (bs, 1H), 7.99-7.94 (m, 0.4H), 7.86-7.80 (m, 0.6H), 7.67-7.47 (m, 6H), 6.85-6.83 (m, 0.6H), 6.63-6.60 (m, 0.4H), 5.54-5.53 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 3H). ES-MS: C17H19N3O2*2HBr에 대한 계산치 (297.35); 실측치: 298.3 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시 산 (6-벤질옥시-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 10H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (bs, H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.13 (bs, 1H), 2.22-1.92 (m, 4H), 1.65-1.43 (m, 6H), 1.04-0.976 (m, 3H). ES-MS: C32H38N4O5에 대한 계산치 (558.67); 실측치: 559.3 [M+H].
실시예 32: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-s-카르복시산 (3-히드록시-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸)의 PFP 에스테르 및 피롤리딘-2-카르복시산 (3-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(3-벤질옥시-1-옥시)-피리딜]로부터 아래에 기술된 일반 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.2-10.2 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 2.96 (bs, 1H), 2.20-1.85 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 6H), 0.753 (bs, 3H). ES-MS: C18H26N4O6에 대한 계산치 (394.42); 실측치: 395.2 [M+H].
2-S-(3-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
실시예 1에서 2-S-(피리딘-2-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르의 합성에 대하여 기술한 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-벤질옥시-피리딘-2-일아민을 반응시켜 아미드 중간체를 얻었다. 이 중간체를 MCPBA로 산화시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.2-10.1 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.65-7.35 (m, 12H), 5.37-5.21 (m, 4H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.30-1.84 (m, 4H). ES-MS: C25H25N3O5에 대한 계산치 (447.46); 실측치: 448.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드 브롬화수소산 염
상기 중간체로부터 HBr-AcOH로 처리하여 N-벤질옥시카르보닐 기를 제거하여 원하는 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.65-7.45 (m, 7H), 5.39 (s, H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2. 54-1.75 (m, 4H). ES-MS: C17H19N3O3*2HBr에 대한 계산치 (313.35); 실측치: 314.3 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (3-벤질옥시-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
0℃ 질소 하에서 건조 DMF (11 ml) 중의 A-7의 펜타플루오로페닐 에스테르 (0.920 g, 2.13 mmol, 1 당량) 용액에 후니히 염기 (1.9 ml, 10.7 mmol, 5.0 당량), 다음에 아민 (1.52 g, 3.20 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2:메탄올 = 100:0 내지 96:4)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, H), 7.65-7.36 (m, 13H), 5.32 (s, 2H), 5.06-5.05 (m, 2H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.07 (bs, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H), 1.65-1.39 (m, 6H), 1.03-0.945 (m, 3H). ES-MS: C32H38N4 O6에 대한 계산치 (574.67); 실측치: 575.4 [M+H].
실시예 33 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 5-(벤조[1,3]디옥솔)]으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.47-7.46 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 3.85 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 3.86-3.7 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.32 Hz, 3H). ES-MS: C20H27N3O6에 대한 계산치 (405.45); 실측치: 406.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-아미노-(벤조[1,3]디옥솔로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.6-7.3 (m, 6H), 7.2-7.02 (m, 2H), 6.17-6.16 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.5-4.45 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 2.5-2.34 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 3H). ES-MS: C20H20N2O5에 대한 계산치 (368.14); 실측치: 369.2 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 6.2 (bs, 2H), 4.5-4.48 (t, J = 7.1 & 6.3 Hz, 1H), 3.46-3.45 (d, J = 5.22 Hz, 2H), 2.58-2.54 (t, J = 8.24 & 6.6 Hz, 1H), 2.18-2.1 (m, 3H). ES-MS: C12H14N2O3에 대한 계산치 (234.1); 실측치: 235.2 [M+H].
실시예 34: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부 틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 5-((2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H, 4.56-4.55 (d, J = 3.57 Hz, 1H), 3.86-3.6 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 1H), 2.31-2.02 (m, 4H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H25F2N3O 6에 대한 계산치 (441.43); 실측치: 442.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-아미노-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔)로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.97-7.87 (dd, 1H), 7.57-7.3 (m, 7H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.6-4.48 (m, 1H), 3.73-3.6 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 3H). ES-MS: C20H18F2N2O5에 대한 계산치 (404.12); 실측치: 427.2 [M+Na].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아미드 (브롬화수소산 염)
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.63-7.33 (m, 3H), 4.56 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.2-2.13 (m, 3H). ES-MS: C12H12F2N2O 3에 대한 계산치 (270.08); 실측치: 271.2 [M+H].
실시예 35: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (페녹시-페닐-3-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 3-페녹시-페닐-3-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 3-(페녹시-페닐)]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (bs, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.89 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.8-3.71 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.27 (bs, 1H), 2.27-2.05 (m, 4H), 1.42 (bs, 6H), 1.01 (bs, 3H). ES-MS: C25H31N3O5에 대한 계산치 (453.54); 실측치: 454.3 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 3-페녹시-아닐린으로부터 A-8을 제조하였다.
2-S-(페녹시-페닐-3-일-카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.62-7.19 (m, 13H), 6.95-6.9 (m, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.2-3.58 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 3H). ES-MS: C25H24N2O4에 대한 계산치 (416.17); 실측치: 417.3 [M+H].
피롤리딘-2-S-카르복시산 (페녹시-페닐-3-일)-아미드 브롬화수소산 염
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.64-7.21 (m, 8H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 3H). ES-MS: C17H18N2 O2에 대한 계산치 (282.14); 실측치: 283.3 [M+H].
실시예 36: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CH2, n = 1, R1 = 2-(5-플루오로)-피리딜]으로부터 표제 화합물을 제조하고 다음에 MCPBA로 산화시켰다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.52-3.80 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), d 0.84 (m, 3H). ES-MS 에 대한 계산치 C18H25FN4O5 (396.42); 실측치: 397.2 [M+H].
실시예 1에서 피롤리딘-2-카르복시산 피리딘-2-일-아미드 (브롬화수소산 염)의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 2-클로로카르보닐-피롤리딘-1-카르복시산 벤질 에스테르 및 5-플루오로-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), d 7.75 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.72-2.12 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (m, 3H). ES-MS C25H31FN4O4에 대한 계산치 (470.55); 실측치 471.4 [M+H].
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-플루오로-1-옥시-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), d 7.42 (m, 5H), 7.11-7.30 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), d 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 4H), d 0.83 (m, 3H). ES-MS C25H31FN 4O5에 대한 계산치 (486.55); 실측치: 487.4 [M+H].
실시예 37: 6-[1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-S-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노] 니코틴산 메틸 에스테르
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 6-[(피롤리딘-2-S-카르보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 A-8 [X = CH2, n = 1, R1= 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (s,1H), 8.83 (s, 1H), 8.26 (1, d), 8.13 (d, 1H), 4.65 (1, m), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22-1.38 (m, 4H), 0.86 (t, 3H). ES-MS C20H28N4O6에 대한 계산치 (420.46); 실측치: 421.4 [M+H].
실시예 38: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-R-히드록시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-R-벤질옥시-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 1H), 8.17-8.01 (m, 1H), 7.86-7.75 (m, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.83-4.78 (t, J = 8.42 & 7.67 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C19H28N4O5에 대한 계산치 (392.46); 실측치: 393.5 [M+H].
실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 HATU 조건 하에서 4-R-벤질옥시-피롤리딘-1-카르복시 산 tert-부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하여 프롤린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
4-R-벤질옥시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (bs, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 4.77-4.56 (m, 4H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H). ES-MS: C18H21N3O 2에 대한 계산치 (311.38); 실측치: 312.5 [M+H].
4-R-벤질옥시-1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.4-8.3 (m, 1H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.8-7.76 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 4.85-4.8 (t, J = 7.42 & 7.69 Hz, 1H), 4.75-4.46 (m, 2H), 4.05 (bs, 1H), 4.0-3.68 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.16 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C26H34N4O5에 대한 계산치 (482.57); 실측치: 483.5 [M+H].
실시예 39: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-S-히드록시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-S-O-벤조일-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31-8.38 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.8-7.76 (m, 1H), 5.51-5.5 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.52-4.35 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 4.02-3.68 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.70 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.05-1.03 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: C19H28N4O5에 대한 계산치 (392.46); 실측치: 393.5 [M+H].
4-S-O-벤조일-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서 4-R-히드록시-피롤리딘-1-카르복시산 부틸 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드를 역전(inversion)시켜 A-8을 제조하여 4-S-O-벤질옥시 프롤린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (bs, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.92-7.8 (m, 4H), 7.66-7.61 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.7-2.45 (m, 4H). ES-MS: C18H19N3O3에 대한 계산치 (325.37); 실측치: 326.4 [M+H].
실시예 40: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-R-히드록시피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R1 = 2-(4-에틸)피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38-8.36 (d, J = 4.945 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 5.37-5.36(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.85-4.8 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.89-3.55 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.82-2.6 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.63-1.33 (m, 9H), 1.04 (bs, 3H). ES-MS: C20H30N4O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.5 [M+H].
실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 HATU 조건 하에서 4-R-벤질옥시-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 4-에틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하여 프롤린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
4-R-벤질옥시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (4-에틸-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48-8.46 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.62-7.34 (m, 8H), 4.81-4.56 (m, 4H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.41-1.38 (t, J = 5.49 & 2.2 Hz, 3H). ES-MS: C19H23N3 O2에 대한 계산치 (325.41); 실측치: 326.3 [M+H].
실시예 41 : 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-R-히드록 시피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 피롤리딘-2-카르복시산 (5-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (R)-CH-OH, n = 1, R1 = 2-(5-트리플루오로메틸에틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44-8.3 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H), 4.88-4.83 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.91-3.66 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H), 2.3-2.13 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 6H), 1.03 (bs, 3H). ES-MS: C19H25F3N4O 5에 대한 계산치 (446.43); 실측치: 447.3 [M+H].
실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 HATU 조건 하에서 4-R-벤질옥시-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하여 프롤린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
4-R-벤질옥시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.98 (bs, 1H), 8.5-8.42 (m, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 4.84-4.56 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.3-2.21 (m, 1H). ES-MS: C18H18F3N3O2에 대한 계산치 (365.36); 실측치: 366.3 [M+H].
실시예 42 : 4-S-플루오로-1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-S-플루오로-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (S)-CH-F, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.32 (bs, 1H), 8.1-8.05 (m, 1H), 7.83-7.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 5.63-5.45 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.9-4.86 (d, J = 9.89 Hz, 1H), 4.22-3.5 (m, 4H), 3.18 (bs, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.59-2.44 (m, 2H), 1.69-1.32 (m, 6H), 1.08-1.03 (t, J = 6.87 Hz, 3H). ES-MS: C19H27FN4O 4에 대한 계산치 (394.44); 실측치: 395.4 [M+H].
4-R-히드록시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
DMF (5 ml) 중에서 HATU (1.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (5 mmol) 조건 하에서 O-tert 부틸 보호된 프롤린 (1 mmol)과 5-피콜린 (1.5 mmol)을 결합시키고, O-tert 부틸을 TFA-디클로로에탄 (1:1)을 사용하여 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.32 (t, J = 1.5 & 3.3 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57-7.24 (m, 5H), 5.95-5.1 (m, 3H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.5 (bs, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.7-2.67 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18-2.1 (m, 1H). ES-MS: C19H21N3O4에 대한 계산치 (355.15); 실측치: 356.4 [M+H].
4-S-플루오로-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
-70℃에서 메틸렌클로라이드 (20 ml) 중의 상기 히드록시 화합물 (2 mmol)을 N'N-디에틸아미노 술퍼 트리플루오라이드 (DAST; 4 mmol)로 처리하였다. 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 찬 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-보호된 유도체를 얻고 이를 HBr-AcOH로 처리하여 아미노 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (bs, 1H), 8.11-8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.92-7.05 (m, 1H), 5.71-5.53 (d, J = 52.47 Hz, 1H), 4.8 (bs, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.04-2.81 (m, 1H), 2.69 (bs, 3H), 2.68-2.09 (m, 1H). ES-MS: C11H14FN 3O에 대한 계산치 (223.25); 실측치: 224.4 [M+H].
실시예 43 : 4-R-플루오로-1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-R-플루오로-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = (R)-CH-F, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34-8.31 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 8.15-8.12 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.99-7.73 (m, 1H), 5.66-5.48 (d, J = 52.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (t, J = 8.52 & 8.24 Hz, 1H), 4.26-3.56 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92 & 1.65 Hz, 3H), 2.49-2.17 (m, 2H), 1.64-1.42 (m, 6H), 1.08-1.04 (bs, 3H). ES-MS: C19H27FN4O4에 대한 계산치 (394.44); 실측치: 395.4 [M+H].
4-S-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르-2-메틸 에스테르
0℃에서 THF (10 ml) 중의 트랜스-4-히드록시 화합물 (1mmol), 트리페닐 포스핀 (1.5 mmol) 및 벤조산 (1.5 mmol) 용액에 THF (5 ml) 중의 N,N-디이소프로필-아조 디카르복실레이트(1.5 mmol)를 적가하였다. 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 에테르로 녹였다. 얼음 냉각시키면 포스핀 옥시드가 침전되었고, 이를 여과해 내고 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조물질을 메탄올계 소듐 메톡시드로 0℃에서 2 h 동안 처리하여 표제 시스-히드록시 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.43-4.35 (m, 2H), 3.80 (bs, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.55 (bs, 9H). ES-MS: C11H17NO5에 대한 계산치 (245.44); 실측치: 246.3 [M+H].
4-R-플루오로-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
실시예 42에서 기술한 바와 같은 유사한 반응 조건 하에서 상기 시스-히드록 시를 불소화하여 트랜스-4-플루오로 유도체를 얻고 이를 비누화하여 해당하는 산을 얻었다. 실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 HATU 조건 하에서 4-R-플루오로-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 아미드를 제조하여 프롤린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.418-8.416 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.14-8.11 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 5.78-5.59 (d, J = 55.77 Hz, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.68 (bs, 3H), 2.44-2.29 (m, 1H). ES-MS: C11H14FN3O에 대한 계산치 (223.25); 실측치: 224.4 [M+H].
실시예 44: 4,4-디플루오로-1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = CF2, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (bs, 1H), 8.13-8.1 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 4.94-4.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 1H), 3.75-3.3 (m, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.06-1.04 (d, J = 6.04 Hz, 3H). ES-MS: C19H26F2N4O 4에 대한 계산치 (412.44); 실측치: 413.5 [M+H].
4-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르-2-메틸 에스테르
-70℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (1.3 mmol) 용액에 DMSO (2.6 mmol)를 적가하였다. 20 분 후에, 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중의 트랜스-히드록시 화합물 (1 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 올리고 트리에틸아민을 거기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 데우고 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 염수, 10% aq. 시트르산으로 세척하고, 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 실리카겔에서 헥산 중의 20-30% EtOAc 용액으로 정제하여 4-옥소 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 4.83-4.71 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.77 (bs, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.48 (bs, 9H). ES-MS: C11H17NO5에 대한 계산치 (243.44); 실측치: 244.3 [M+H].
4-디-플루오로-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
실시예 42에서 기술한 바와 같은 유사한 반응 조건 하에서 상기 4-옥소 화합물을 불소화하여 4-디-플루오로 유도체를 얻고 이를 비누화하여 해당하는 산을 얻었다. 실시예 18에서의 아제티딘-2-S-(4-메틸-피리딘-2-일)-아미드 염산 염의 합성에 대하여 기술된 바와 같이 HATU 조건 하에서 4-디-플루오로-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하여 프롤 린 아미드 유도체를 얻고 이를 디옥산 중의 4M HCl로 처리하여 원하는 아민을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41-8.407 (t, J = 0.82 Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 4.98-4.93 (t, J = 8.24 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.26-3.2 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.69-2.68 (t, J = 1.92 & 1.65 Hz, 3H). ES-MS: C11H13F2N3O에 대한 계산치 (241.24); 실측치: 242.4 [M+H].
실시예 45: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-R-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-트랜스-메톡시-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = 4-트랜스-CH-OMe, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.24 (bs, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 4H), 3.15 (bs, 1H), 2.49-2.36 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 6H), 1.10-0.993 (m, 3H). ES-MS: C20H30N4O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.5 [M+H].
하기 기술한 바와 같이 4-R-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부 틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
4-R-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
0℃에서 4-R-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 20.4 mmol, 1 당량)의 DMF 용액 (70 ml)에 연속적으로 Ag2O (14.2 g, 61 mmol, 3 당량) 및 메틸 요오다이드 (7.0 ml, 102 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 두었다. 반응 혼합물을 과량의 EtOAc로 희석하고, 불용성 염을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3, 및 10% 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 노란색 오일을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.37-4.30 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (m, 6H). ES-MS: C12H21NO5에 대한 계산치 (259.30); 실측치: 282.4 [M+Na].
4-R-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르
상기 메틸 에스테르 (5.0 g, 19.2 mmol, 1 당량)를 THF/물 3:1 용액 (180 ml/60 ml)에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 수산화리튬 용액을 첨가하고(물 중의 1M 용액, 38 ml, 38 mmol, 2 당량), 얻어진 혼합물을 0℃에서 2 h, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0℃에서 염기성 반응 혼합물을 암버라이트 IR-120 레진 (H+)으로 pH 4-5로 켄칭하였다. 레진을 여과해 내고, EtOAc로 세정하고, 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류 오일을 톨루엔과 함께 두번 공비시키고, 농축하여 밝은 노란색 오일을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.8 (bs, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.59-3.33 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: C11H19NO5에 대한 계산치 (245.27); 실측치: 2.44 [M-H].
4-R-메톡시-2-S-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
0℃에서 DMF 중의 상기 카르복시산 (4.20 g, 17.1 mmol, 1 당량) 용액 (35 ml)에 연속적으로 후니히 염기 (15 ml, 86 mmol, 5 당량), 2-아미노-5-피콜린 (2.78 g, 26 mmol, 1.5 당량), 및 HATU (9.77 g, 26 mmol, 1.5 당량)를 첨가시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 EtOAc와 10% 시트르산 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FC (헥산:EtOAc = 100% 내지 50%:50%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.7-10.6 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 9H). ES-MS: C17H25N3O4에 대한 계산치 (335.40); 실측치: 336.5 [M+H].
4-R-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 (염산 염)
실온에서 Boc-프롤린아미노피콜린 (2.78 g, 8.29 mmol, 1 당량)을 4N HCl/디옥산 (21 ml, 83 mmol, 10 당량)에 넣고, 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 두번 공비시키고, 농축하여 핑크 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ11.4 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H). ES-MS: C12H17N3O2*2HCl에 대한 계산치 (235.28); 실측치: 236.4 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-R-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
0℃에서 DMF(6 ml) 중의 트랜스-메톡시프롤린아미노피콜린 HCl 염 (679 mg, 2.20 mmol, 1.5 당량) 용액 (35 ml)에 연속적으로 후니히 염기 (1.3 ml, 7.34 mmol, 5 당량), 베르시애시드(Versiacid) VRI 172 (410 mg, 1.47 mmol, 1 당량), 및 HATU (837 mg, 2.20 mmol, 1.5 equiv)를 첨가시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 EtOAc와 10% 시트르산 사이에서 분배 하였다. 유기층을 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FC (CH2Cl2:ACE = 100% 내지 50%:50%)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 6H), 5.06 (s. 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.36 (bs, 3H), 4.14 (bs, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 6H), 1.05-0.992 (m, 3H). ES-MS: C27H36N4O5에 대한 계산치 (496.60); 실측치: 497.7 [M+H].
실시예 46: 1-{2-R-[(포르밀-히드록시-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-S-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
일반 절차 A에 따라 2-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥산산 A-7 (R=n-부틸) 및 4-시스-메톡시-피롤리딘-2-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 A-8 [X = 4-시스-CH-OMe, n = 1, R1 = 2-(5-메틸)-피리딜]로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.3 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.44-4.14 (m, 2H), 3.74-3.52 (m, 5H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 6H), 1.05-1.03 (m, 3H). ES-MS: C20H30N4O5에 대한 계산치 (406.48); 실측치: 407.5 [M+H].
상응하는 트랜스 메톡시 화합물 (실시예 45)에 대하여 기술된 바와 같이 4-S-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 및 5-메틸-피리딘-2-일아민으로부터 A-8을 제조하였다.
4-S-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 2-메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3): δ4.45-4.33 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.481.42 (m, 9H). ES-MS: C12H21NO5에 대한 계산치 (259.30); 실측치: 282.4 [M+Na].
4-S-메톡시-피롤리딘-1,2-디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ12.8 (bs, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 341.3.35 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 9H). ES-MS: C11H19NO5에 대한 계산치 (245.27); 실측치: 2.44 [M-H].
4-S-메톡시-2-S-(5-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카르복시산 tert -부틸 에스테르
1H NMR (DMSO-d6): δ10.3-10.2 (m, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.59-1.44 (m, 9H). ES-MS: C17H25N3O4에 대한 계산치 (335.40); 실측치: 336.5 [M+H].
4-S-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드 (염산 염)
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.3 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.59-2.33 (m, 4H). ES-MS: C12H17N3O2*2HCl에 대한 계산치 (235.28); 실측치: 236.4 [M+H] 유리 염기.
1-{2-R-[(벤질옥시-포르밀-아미노)-메틸]-헥사노일}-4-S-메톡시-피롤리딘-2-S-카르복시산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
1H NMR (DMSO-d6): δ10.1 (bs, 1H), 8.43(bs, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 6H), 5.05 (s. 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 5H), 3.17 (bs, 1H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 6H), 1.15-0.992 (m, 3H). ES-MS: C27H36N4O5에 대한 계산치 (496.60); 실측치: 497.7 [M+H].
본 발명에 있어서 바람직한 화합물은 예를 들어 실시예 6, 8, 9, 14, 15, 21, 22, 28, 29, 또는 36의 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것들은 실시예 14 또는 36의 것들이다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 전구약물은 시험관 내 및 생체 내 시험에서 나타난 바와 같이 예컨대 항감염제와 같은 유익한 약물학적 특성을 나타내고 따라서 치료용으로 사용된다.
A. 펩티드 데포르밀라제 활성의 억제
PDF/FDH 결합 검정 (Lazennec 등, Anal. Biochem., Vol. 224, pp. 180-182 (1997))을 이용하였다. 이 결합 검정에서, 기질 fMAS로부터 PDF에 의하여 방출된 포르메이트가 결합 효소 FDH에 의하여 산화되어 1 분자의 NAD+을 NADH로 환원시키는데, 이는 340 nM에서 흡수도의 증가를 야기한다. 모든 검정을 실온에서 50 mM HEPES, pH 7.2, 10 mM NaCl, 0.2 mg/ml BSA의 완충액에서, 반면적의 96-웰 마이크로타이터판 (코닝(Corning))에서 수행하였다. 원하는 농도로 0.5 Unit/ml FDH, 1 mM NAD+, 및 fMAS 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. IC50 (효소 활성의 50%를 억제하기 위해 필요한 농도) 수치를 결정하기 위하여, PDF를 억제제의 농도를 변화시키면서 10분 동안 사전 배양하였고, 4 mM fMAS을 포함하는 반응 혼합물을 첨가함으로써 탈포르밀화 반응을 개시하였다. 스펙트라맥스 플레이트 리더(SpectraMax plate reader) (몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices), 서니베일, CA)를 사용하여 초기 반응 속도, y를 340 nM에서의 흡수도 증가의 초기 속도로서 측정하였다. 효소활성의 50%가 억제되는 억제제 농도 [In] 즉 IC50를 하기의 수 학식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112003047862408-pct00018
상기 식에서 yo은 억제제가 없는 경우의 반응 속도이다. y = yo/2인 때 [In]에서 IC50에 대한 식을 풀어서 IC50을 구한다. 시판되는 소프트웨어 팩키지 (델타포인트,인크.(Deltapoint Inc.,), 시카고, IL)를 사용하여 IC50을 비선형 최소자승 회귀법 피팅에 기초하여 계산하였다.
이 검정을 사용하여, 본 발명의 여러 화합물의 IC50을 결정하였다. 금속 이온으로서 니켈 및 아연을 포함하는 데포르밀라제 효소에 대하여 여러 화합물의 IC50을 결정하였다. 아연-포함 데포르밀라제에 대하여 결정한 화학식(I)의 바람직한 화학물의 IC50 수치는 약 0.001 μM 내지 0.2 μM의 범위이었다. 니켈-포함 데포르밀라제에 대하여 결정한 바람직한 화학식(I)의 화합물의 IC50 수치는 약 0.005 μM 내지 약 3 μM의 범위였다.
B. 항균 활성 시험을 위한 검정
96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 최소 억제 농도 (MIC)를 결정하였다. 화합물을 DMSO에서 5 또는 10 mg/ml로 현탁하였고, 사용때까지 4℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지(Mueller-Hinton Broth (MHB)) 또는 트립티카제 소이 배지(Trypticase Soy Broth (TSB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험 된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 ㎍/ml 최종 농도였다.
트립티카제 소이 아가(Tripticase soy Agar (TSA))에서 성장한 세포로부터 종균을 제조하고 35℃에서 밤새 배양하고, 5-10 콜로니를 사용하여 MHB 또는 TSB 배지를 접종시키고, 배지를 35℃에서 밤새 배양하였다. 밤새 배양된 배지를 1:10으로 희석하고, 1시간 동안 35℃에서 배양하고, 희석하여 적당한 종균 크기를 얻고, 배지 및 시험 화합물을 포함하는 웰에 가하였다. 종균 크기는 2 x 104 CFU/ml이다.
플레이트를 35℃에서 48 시간동안 배양하고, 18시간의 세균의 배양 후에 MIC를 기록하였다. MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
여러 바람직한 화학식(I)의 화합물의 최소 억제 농도는 에이치.인플루엔자(H. influenza) (4 균주(strain))의 경우 약 0.25 ㎍/ml 내지 약 32 ㎍/ml, 에스.오레우스(S. aureus) (4 균주)의 경우 약 0.001 ㎍/ml 내지 8 ㎍/ml 초과, 에스.뉴모니아(S. pneumonia) (4 균주)의 경우 약 0.016 ㎍/ml 내지 약 16 ㎍/ml, 및 엠.카타랄리스(M. catarrhalis)의 경우 약 0.008 ㎍/ml 내지 약 16 ㎍/ml이다. 데포르밀라제 효소는 이.콜리(E. coli)로부터 얻었다.
C. MMP-7 (Matrilysin(마트릴리신))과 비교한 PDF의 선택적 억제의 증명
앞서 언급하였듯이, 부작용을 피하기 위해 MMP 보다 펩티딜 데포르밀라제에 대하여 선택적인 억제제가 바람직하다.
MMP에 대한 가능한 억제 효과에 대하여 본 발명의 화합물을 시험하기 위하여, 다음의 MMP-7 (마트릴리신)에 대한 검정을 사용하였다.
MMP-7 (마트릴리신) 검정:
티오-펩티드 (Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly)를 기질로 사용하여 마트릴리신 활성을 검정하였다. 효소 가수분해 시에, 티오레이트를 생성물로 방출한다. 이렇게 발생된 티오레이트는 DTNB (디티오니트로벤젠)과 반응하여, 노란색을 나타내고, 이를 405 nM에서 모니터링하였다. 검정 완충액은 50 mM 트리신(Tricine), pH 7.5, 0.2 M NaCl, 10 mM CaCl2, 및 0.05% Brij을 포함하고, 검정을 실온에서; 반면적 96-웰 마이크로타이터 판에서 수행하였다. 완충액 중의 200 TM DTNB 및 100 TM 티오펩티드 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. IC50 (효소 활성의 50%를 억제하기 위하여 필요한 농도) 수치를 결정하기 위하여, 본 발명의 화합물의 여러 농도에서 MMP-7를 10분간 사전 배양하고, 티오펩티드 및 DTNB을 포함하는 반응 혼합물을 첨가함으로써 가수분해를 개시하였다. 스펙트라맥스 플레이트 리더(캘리포니아주 서니베일의 몰레큘러 디바이시스 제조)를 사용하여 30분 동안 OD405의 흡수도의 증가로서 반응 속도를 기록하였다. 효소 활성의 50%가 억제되는 억제제 농도 [In] 즉 IC50를 하기의 수학식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112003047862408-pct00019
상기 식에서 yo은 억제제가 없는 경우의 반응 속도이다. y = yo/2인 때 [In]에서 IC50에 대한 식을 풀어서 IC50을 구한다.
이 검정을 사용하여, 본 발명의 여러 화합물의 IC50을 결정하였다. MMP-7에 대한 여러 화합물의 IC50의 범위는 10μM 초과 내지 100μM 초과이고, 반면에 아연 포함 PDF에 대한 동일 화합물의 IC50의 범위는 약 0.005μM 내지 약 5μM이고, 니켈 포함 PDF에 대한 범위는 약 0.001μM 내지 약 0.3μM이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 MMP-7에 대한 그들의 활성과 비교하여 PDF에 대한 탁월한 선택성을 갖는다. MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13, MT-MMP-1, 및 조직 괴저 인자 전환 효소보다 펩티딜 데포르밀라제에 대한 본 화합물의 유사한 선택성이 관찰되었다. 안지오텐신 전환 효소와 같은 기타 메탈로프로티나아제에 대하여도 또한 유사한 선택성이 관찰되었다.
D. 생체 내 효능을 결정하기 위한 쥐의 폐혈증 모델
체중이 18-22 g인 CD1 품종개량(out-bred) 암컷쥐 (찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories)) 각각에 7% 돼지 위점막 (hog gastric mucosa (mucin)) 내에 에스.오레우스(스미쓰 균주(Smith strain)) 5 x 107 cfu를 포함하는 현탁액 0.5 ml를 복강 내로 주입하였다. 감염 후 1시간 및 5시간에 피하로(s.c.), 정맥 내로(i.v.) 또는 경구로(p.o.) 치료하였다. 각각 6마리의 쥐로 된 6개의 군 각각은 시험되는 각 화합물의 2배 희석을 나타내는(100-0.1 mg/kg 의 범위) 다른 투여량으로 투여받았다. 반코마이신을 대조 항생제로 사용하고 s.c. 투여 하였다. 본 발명의 화합물은 PBS 중에서 조제하고 미처리 대조물은 부형제만을 투여하였다.
각 군에서의 사망수를 6일동안 매일 모니터링하고 누적 사망률을 50% 보호 투여량(PD50)을 결정하기 위해 사용하였고, 이를 리드(Reed) 및 뮌히(Muench)의 방법을 사용하여 계산하였다. 몇몇 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 경우 에스.오레우스에 대한 쥐에서의 PD50 (s.c.)의 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg 초과이다. 동일 화학식 (I)의 화합물의 경우 에스.오레우스에 대한 쥐에서의 PD50 (p.o.)의 범위는 1 mg/ml 내지 12 mg/kg 초과이다.
E. 쥐의 PDF 억제제의 약물동태적 연구
체중 20-25g의 CD1 품종개량한 암컷 쥐 (찰스 리버 래버러토리즈)에서 PDF 화합물의 약물동태를 결정하였다. PDF 화합물을 20% 시클로덱스트린 (알드리치(Aldrich)) 중에서 조제하고, 살균을 위해 0.22 ㎛ 필터를 통하여 여과하였다. 카세트로서 단일 화합물 4-6 화합물의 또는 혼합물 중 어느 쪽을 10 ml/kg로 i.v. 및 p.o. 투여하였다. 투여량은 각 화합물에 대하여 3-15 mg/kg였다. 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 7 시간에, 혈청 샘플을 마취 중에 심장 관통(cardiac puncture)을 통하여 수집하였다. 4마리 쥐로 된 군들을 각 시점에서 사용하였다. 혈청 샘플을 분석까지 -80℃에서 저장하였다.
혈청 단백질을 아세토니트릴을 첨가하여 침전시켰다. 단백질 침전 후 샘플 을 LC/MS/MS 방법에 의하여 분석하였다. 각 화합물에 대한 표준 곡선을 얻고 혈청 중의 화합물 농도의 결정에 사용하였다. Tmax (최대 농도에서 시간), Cmax (최대 농도), t1/2 (말단 반감기), 및 AUC (곡선 아래 면적)을 포함하는 약물동태 파라미터를 표준 방법에 의하여 계산하였다. 경구 생체이용률을 p.o. 투여 AUC 대 i.v. 투여 AUC의 비로서 계산하였다. 바람직한 화학식(I)의 화합물은 70%보다 큰 경구 생체이용률을 보여주었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 세균 또는 원핵생물 유기체에 의해 야기되는 감염성 질환의 치료 및(또는) 방지에 유용하다. 예로서 스타필로코치(Staphylococci), 예를 들어 에스.오레우스(S. aureus) 및 에스.에피데르미디스(S. epidermidis); 엔테로코치(Enterococci), 예를 들어 이.패칼리스(E. faecalis) 및 이.패시움(E. faecium); 스트렙토코치(Streptococci), 예를 들어 에스.뉴모니애(S. pneumoniae); 해모필러스(Haemophilus), 예를 들어 에이치.인플루엔자(H. influenza); 모라셀라(Moraxella), 예를 들어 엠.카타라리스(M. catarrhalis); 박테로이데스(Bacteroides), 예를 들어, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리듐(Clostridium), 예를 들어, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 니에세리아(Niesseria), 예를 들어, 엔.메닝기티디스(N. meningitidis) 및 엔.고노로애(N. gonorrhoae), 레지오넬라(Legionella), 및 에스케리차(Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이(E. coli)를 포함하는 그람 양성 및 그람 음성 호기성 및 혐기성 세균을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 기타 예로서 마이코박테리아(Mycobacteria), 예를 들어 엠.튜버큘로시스(M. tuberculosis); 세포간 미생물, 예를 들어 클라미디아(Chlamydia) 및 릭켓시애(Rickettsiae); 및 미코플라스마(Mycoplasma), 예를 들어 엠.뉴모니애(M. pneumoniae); 및 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들어 피.애루기노사(P. aeruginosa); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori); 및 기생충, 예를 들어 플라모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "감염성 질환"이란 세균의 존재와 같은 미생물 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환이다. 이러한 감염성 질환으로 예를 들어 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염, 예컨대 급성 중이염, 두개강 감염, 눈 감염, 구강 감염, 예컨대 치아, 잇몸 및 점막 감염, 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장내 감염, 여성 감염, 폐혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부구조 감염, 세균 내막염, 화상, 외과수술의 항세균 예방, 면역억제 환자, 예컨대 암 화학요법 또는 조직 이식을 받은 환자의 항세균 예방, 및 감염성 유기체에 의한 만성 질병, 예를 들어 동맥경화증을 포함한다.
감염의 치료, 방지, 및(또는) 감염의 심함을 감소하기 위하여 본 화합물을 대상을 치료하는데 사용할 수 있다. 대상으로서 동물, 식물, 혈액 생성물, 배지 및 의료 또는 연구 장치, 예컨대 유리, 바늘, 외과 장비 및 튜브류의 표면과 같은 표면 및 유기체로의 일시적 또는 영구적 이식을 위한 물건을 포함한다. 바람직한 동물로 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 고양이, 개, 소, 양, 돼지, 말, 스와인, 영장류, 예컨대 레서스 원숭이, 침팬지, 고릴라, 및 가장 바람직하게는 인간을 포 함한다. 대상을 치료하는 것으로 미생물에 의한 대상의 감염에 의한 임상 증상을 방지, 감소, 및(또는) 제거하는 것; 미생물에 의한 대상의 감염을 방지, 감소, 및(또는) 제거하는 것; 또는 미생물에 의한 대상의 오염을 방지, 감소 및(또는) 제거하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 관여된 미생물은 바람직하게는 원핵생물, 더욱 바람직하게는 박테리아이다.
상기 용도에 대하여, 필요 투여량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 질환 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 투여 방법에 따라서 조성물은 예를 들면 활성물질의 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%, 예를 들어 약 10-60 중량%를 포함할 수 있다. 조성물이 단위 투여량을 포함하는 경우, 각 단위량은 예를 들어 약 1-1000 mg, 예를 들어 1-500 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 인간 어른 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로 및 투여 빈도에 따라서 예를 들면 하루에 약 1-3000 mg, 예를 들면 하루에 1500 mg일 수 있다. 이러한 투여량은 하루당 약 0.015-50 mg/kg에 해당한다. 적합하게는, 투여량은 예를 들면, 하루당 약 5-20 mg/kg이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여량은 약 0.25-1500 mg의 활성 성분이다.
"제약학적 허용가능한 담체"란 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로나 또는 다른 방식으로 기타 바람직한, 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학 용도 뿐만 아니라 인간 제약적 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 "제약적으로 허용되는 담체"란 이러한 담체의 하나 및 하나 이상의 담체를 포함한다.
본 화합물은 임의의 종래의 경로, 예를 들어 국소적 또는 전신적, 예를 들어 경구, 국부적, 비경구, 피하로, 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있고, 예컨대 동물, 바람직하게는, 포유류, 더욱 바람직하게는, 인간과 같은 대상의 세균의 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 항생제와 유사하게 인간 또는 수의 약제에서의 용도로 임의의 용이한 방법으로 투여하기 위해 조제할 수 있다. 이러한 방법은 당업계에서 공지되어 있고(예를 들어 레밍턴(Remington)의 Pharmaceutical Sciences, Easton, PA: Mack Publishing Co.) 본원에서 세부적으로 기술하지는 않았다.
이 조성물은 당업계에서 공지된 임의의 형태일 수 있고, 정제, 캡슐, 웨이퍼, 고속 용융물(fast melt) (무(無) 웨이퍼), 분말, 과립, 로젠지, 크림 또는 액체 제제, 예컨대 경구 또는 살균 비경구 용액 또는 현탁액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화합물을 리포솜, 마이셀, 또는 미세유탁액 제제로 투여할 수 있다. 투여된 전구약물이 처리한 포유류 내에서 생물학적으로 활성 형태로 생체내 변환을 하는 경우, 화합물을 전구약물로 투여할 수 있다.
본 발명의 국부 제제는 예를 들어, 연고, 크림 또는 로션, 용액, 고약, 유화액, 플라스터, 안 연고 및 점안액 또는 점이액, 침투 붕대, 경피 패치, 스프레이 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 적합한 종래의 첨가제 예컨대 방부제, 약의 침투를 도와주는 용매 및 연고 및 크림에서 연화제를 포함할 수 있다.
또한 제제는 종래의 상용성 담체, 예컨대 크림 또는 연고 기재 및 로션이 경우 에탄올 또는 올레일 알콜을 포함한다. 이러한 담체는 예를 들면 제제의 약 1% 내지 약 99%로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이들은 제제의 약 80%까지를 구성할 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐도 단위 투여량 제조 형태일 수 있고, 종래의 부형제 예컨대 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸쓰, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활유, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 포함할 수 있다. 정제는 표준 제약 약전에 공지된 방법에 따라서 피복시킬 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들면, 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 베히클로 재구성할 수 있는 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제, 예를 들면, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 젤 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 베히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜; 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요하다면 종래의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 화합물 및 살균 베히클을 사용하여 유체 단위 투여형이 제조되는데 물이 바람직하다. 본 화합물은, 사용된 베히클 및 농도에 따라서, 베 히클 내 또는 기타 적합한 용매 중에서 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조하는 경우에 있어서, 화합물을 주사용수 중에 녹일 수 있고, 필터 살균 후 적합한 바이얼 또는 앰풀에 충전시키고 봉한다. 유리하게는, 약품 예컨대 국소 마취 방부제 및 완충제도 베히클 내에 용해될 수 있다. 안정성을 증대시키기 위해 바이얼로 충전한 후에 조성물을 냉동할 수 있고, 물을 진공에서 제거할 수 있다. 다음에 냉동건조된 건조 분말을 바이얼에 봉하고 사용 전에 액체를 재구성하도록 수반되는 주사용수 바이얼을 공급할 수 있다. 녹이는 대신에 베히클 내에서 화합물을 현탁하고 여과로써 살균을 수행할 수 없다는 점을 제외하고는 비경구 현탁액을 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 살균 베히클 내에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 화합물을 살균할 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포가 용이하도록 조성물 중에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시킨다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식(I)의 화합물을 예를 들어 앞서 나타낸 바와 같이 유리 형태로 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염을 통상적 방법으로 제조할 수 있고, 유리 화합물과 동일한 등급의 활성을 보여준다.
앞서 나타낸 것에 따라 본 발명은 추가로 하기를 제공한다:
1.1 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자, 예컨대 인간 또는 기타 동물 대상의 감염성 질환의 치료 및(또는) 방지 방법.
1.2 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물의 펩티딜 데포르밀라제 억제 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 펩티딜 데포르밀라제 억제 방법.
2. 예를 들어 앞선 1.1 또는 1.2에서 나타낸 임의의 방법으로 제약 용도로 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물.
3. 예를 들어 앞선 1.1 또는 1.2에서와 나타낸 바와 같은 임의의 방법으로 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 제약학적 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
4. 예를 들어 앞선 1.1 또는 1.2에서와 나타낸 바와 같은 임의의 방법으로 사용하기 위한 약제 또는 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
질병을 "치료하는" 또는 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질병을 방지하는 것, 즉 아직 질병을 겪어보지 않았거나 질병의 증상을 보이지 않는, 질병에 노출되었을 수 있거나 또는 사전 노출된 대상, 예를 들어 포유류에게서 질병의 임상 증상이 전개되지 않도록 하는 것,
(2) 질병을 억제하는 것, 즉 질병 또는 임상 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 야기시키는 것.
"펩티딜 데포르밀라제 유효 억제량"이란 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 전구약물의 양이 펩티딜 데포르밀라제의 억제에 반응하는 감염성 질환을 치료하기 위하여 또는 펩티딜 데포르밀라제을 억제하기 위하여 대상에게 투여하는 경우 펩티딜 데포르밀라제를 억제하기에 충분한 것을 의미한다. "펩티딜 데포르밀라제 유효 억제량"은 사용되는 화합물, 이의 염 또는 이의 전구약물, 대상에게서 억제하고자 하는 미생물, 치료받는 대상의 연령, 체중, 성별, 의학 상태, 종, 질환 및 그의 심한 정도, 및 투여 경로에 따라 변할 것이나, 그럼에도 불구하고 이는 당업자가 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 단독으로 또는 다른 치료약과 함께 투여할 수 있다. 이러한 치료약의 예로서 다른 항세균 약품 예컨대 β-락탐 예를 들어 페니실린; 세팔로스포린; 카르바페넴; 케토화합물(ketolide); 퀴놀론 예를 들어 플루오로퀴놀론; 매크로화합물(macrolide) 예를 들어 클라리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin) 또는 반코마이신(vancomycin); 리파마이신(rifamycin); 모노박탐(monobactam); 이소니아지드(isoniazid); 리코사미드(licosamid); 무피로신(mupirocin); 술폰아미드; 페니콜; 포스포마이신(fosfomycin); 글리코펩티드; 테트라사이클린(tetracycline); 스트렙토그라민(streptogramin); 클로람페니콜; 및 옥사졸리디논, 소염제, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 진통제, 예를 들어 마취제(narcotic) 또는 비마약성 진통제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
앞서 나타낸 것에 따라서 본 발명은 또 다른 양태를 제공한다:
5. 상기 정의한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 전구약물 및 제 2 치료제의 치료적 유효량을 예를 들어 부수적으로 또는 잇달아 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
6. a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물 및 b) 하나 이상의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물, 예를 들어 키트. 성분 a) 및 성분 b)를 부수적으로 또는 잇달아 사용할 수 있다. 키트는 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
다음의 것들은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 대표적인 제약 제제이다.
예 1: 정제 제제
하기의 성분을 잘 혼합하고, 압착하여 홈이 새겨진 단일의 정제를 만들었다:
성분별 함량 정제(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카르멜로스 나트륨 25
락토스 120
스테아르산 마그네슘 5
예 2: 캡슐 제제
하기의 성분을 잘 혼합하고, 경피 젤라틴 캡슐에 넣었다:
함량 캡슐 성분(mg)
본 발명의 화합물 200
락토스, 분무-건조 148
스테아르산 마그네슘 2
예 3: 현탁액 제제
하기의 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 설탕 25.0g
소르비톨(70% 용액) 13.00g
비검(Veegum) K (반더빌트 코.(Vanderbilt Co.) 1.0g
향미제 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 총 100ml를 만드는 충분량

예 4: 주사용 제제
하기의 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 0.2-20mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4M 20ml
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적당한 pH를 만드는 충분량
물(증류수, 살균) 총 20ml를 만드는 충분량
예 5: 좌약 제제
본 발명의 화합물을 위텝솔(Witepsol)(등록상표) H-5 (포화 식물성 지방산의 트리글리세리드); 리체스-넬슨 인크.(Riches-Nelson, Inc., New York))과 혼합하여 총 중량 2.5 g의 좌약을 제조하였고 다음과 같은 조성을 갖는다.
본 발명의 화합물 500mg
위텝솔(등록상표) H-15 2000mg

본 발명은 본 발명의 화합물의 임상적 사용, 즉 대상의 감염의 치료에만 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 세균을 억제하는데 바람직한 모든 경우에서 본 발명의 화합물 하나 이상과 세균과 접촉시킴으로써 세균을 억제시키는 데 유용하다. 세균을 억제하는 능력 때문에, 본 발명의 화합물은 세포 배지의 오염을 방 지하는데 특히 유용하다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제한다"란 세균의 억제, 조절, 정지, 또는 세균의 파괴를 의미한다. 진핵 세포, 특히 동물 세포는, 단백질과 같은 물질을 생산하는 능력과 같은 다양한 이유로 종종 배양된다. 이러한 세포로 중국 햄스터 난소 세포 (CHO 세포), 아프리칸 녹색 원숭이 콩팥 세포, 모세포 (골수종 등)와 유용한 물질 생성 보통 세포 (림프구 등)을 융합시킴으로써 형성된 잡종 세포 등을 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 세포 배양 배지에 세균 억제량으로, 예를 들어, 약 0.0001 내지 약 10 microgram/ml, 바람직하게는 약 0.0001 내지 약 1 microgram/ml, 및 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1 microgram/ml의 농도로 혼입한다. 당업계에서 공지된 임의의 세포 배양 배지를 사용할 수 있다.
앞에서 본 내용에 따라서, 본 발명은 추가 태양을 제공한다:
7. 세포 배양 배지에 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 세균 억제량을 혼입하는 것을 포함하는 세포 배양 배지의 세균 오염의 방지 방법.
8. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 세균 억제량을 포함하는 세포 배양 배지.
앞서 나타낸 발명을 도해 및 예로서 상세하게 기술하였다. 당업자에게는 다음의 청구항의 범위 내에서 변화 및 변경을 행할 수 있음이 명백할 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌이 본원에서 참고문헌으로 전문 인용되었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006007167922-pct00034
    (상기 화학식에서, X는 -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)- 또는 -CH(F)-이고 (여기서, R은 C1-7 알킬임);
    R1은 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭기; 또는 4 내지 7원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 또는 4 내지 7원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 및 이에 융합된 벤젠 고리로 이루어진 비사이클(bicycle)이고 (여기서, 헤테로사이클은 하나 이상의 헤테로원자를 가짐);
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이거나, 또는 (R2 또는 R3) 및 (R4 또는 R5)가 함께 C4-7 시클로알킬을 형성하고;
    n은 0 내지 3이고, 단 n이 0인 경우, X는 -CH2-이다.)
  2. 제 1항에 있어서, X는 -CH2-이고, R1은 헤테로아릴이고, R2, R3 및 R4는 수소이고, R5은 n-부틸이고, n은 1인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤테로아릴이 화학식 (II)의 잔기인 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112006007167922-pct00035
    (상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, 치환된 C1-7알킬, 히드록시, C1-7알콕시, -(O)CR (여기서, R은 C1-7알킬임), -OC(O)R (여기서, R은 C1-7알킬임), SCN, 할로겐, 시아노, 니트로, 티오-C1-7알콕시, 페닐, 헤테로C1-7알킬아릴, C1-7알킬술포닐, 또는 포르밀이다.)
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 헤테로아릴이 화학식 (III)의 잔기인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112006007167922-pct00036
    (상기 화학식에서, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, 치환된 C1-7알킬, 페닐, 할로겐, 히드록시 또는 C1-7알콕시이다.)
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 화학식 (II.1)의 헤테로아릴인 화합물.
    <화학식 II.1>
    Figure 112006007167922-pct00037
    (상기 화학식에서, R6, R8 및 R9가 수소이고, R7이 에틸 또는 메톡시이다.)
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 화학식 (III.1)의 헤테로아릴인 화합물.
    <화학식 III.1>
    Figure 112006007167922-pct00038
    (상기 화학식에서, R6, R7 및 R9가 수소이고, R8이 플루오로 또는 트리플루오로메틸이다.)
  7. 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 작용 유도체를 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요한 경우, 유리 형태로 얻어진 화합물을 염 형태로 또는 이와 역으로 전환하는 단계를 포함하는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112006007167922-pct00039
    (상기 화학식에서, R2, R3, R4 및 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같고, Y는 히드록시 보호기이다.)
    <화학식 VI>
    Figure 112006007167922-pct00040
    (상기 화학식에서, R1, X 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고, X'는 NH 또는 O이다.)
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 세균 억제량을 포함하는 세포 배양 배지.
  13. 제 3항에 있어서, R1이 화학식 (II.1)의 헤테로아릴인 화합물.
    <화학식 II.1>
    Figure 112006007167922-pct00041
    (상기 화학식에서, R6, R8 및 R9가 수소이고, R7이 에틸 또는 메톡시이다.)
  14. 제 4항에 있어서, R1이 화학식 (III.1)의 헤테로아릴인 화합물.
    <화학식 III.1>
    Figure 112006007167922-pct00042
    (상기 화학식에서, R6, R7 및 R9가 수소이고, R8이 플루오로 또는 트리플루오로메틸이다.)
  15. 제 1항에 있어서, R1이 화학식 (IV)인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006007167922-pct00043
    (상기 화학식에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.)
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