JPH08500124A - メタロプロテイナーゼインヒビターとしてのペプチジル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ： ここで、Ｒは−CONHOR⁶〔ここでＲ⁶は水素原子又はアシル基である。）、カルボキシル（−CO_２H）、エステル化カルボキシル、−SR⁶又は−P(O)(X¹R⁷)X²R⁸基を表し、ここでＸ¹とＸ²は同じでも異なっていてもよく、それぞれ酸素又は硫黄原子であり、Ｒ⁷とＲ⁸は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は任意に置換されたアルキル、アリール又はアラルキル基である；Ｒ¹は水素原子又は任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールチオアルキル基を表し、Ｒ²は−Ｚ²（CH₂）_mZ¹−Ａｒ基を表し、ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基であり、Ｚ^１とＺ²は同じでも異なっていてもよく、それぞれ単結合又はヘテロ原子であり、そしてｍはゼロ又は１から６までの整数である、ただしｍがゼロであるときは、Ｚ²は単結合であり、Ｚ¹はヘテロ原子である；Ｒ³は水素原子又はアルキル基を表し；Ｒ⁴は水素原子又はアルキル基を表し；Ｒ⁵は−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）Ｈｅｔ−Ｒ¹¹基を表し、ここでＲ⁹とＲ¹⁰は同じでも異なっていてもよく、それぞれ、一つ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ¹²）一基（ここでＲ¹²は水素原子又は任意に置換されたアルキル基である。）により介入されていてもよい、任意に置換されたアルケニル又はアルキル基、又は任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール基であるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子とともに、一緒にリンクして任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基を形成し；Ｈｅｔは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−〔ここでｐはゼロ又は整数１又は２である。〕又は−Ｎ（Ｒ¹²）−であり、Ｒ¹¹は水素原子又は脂肪族、環脂肪族、ヘテロ環脂肪族、芳香族又はへテロ芳香族基であり；Ｘはアミノ（−NH₂）、置換されたアミノ、ヒドロキシル又は置換されたヒドロキシル基であるか、あるいはＲ⁵中のＨｅｔ原子又は基にリンクして−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁵−鎖を形成する、ここでＸは−Ｎ（Ｒ¹²）−であり、Ａｌｋは任意に置換されたアルキレン鎖であり、Ｒ⁵は−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）−であるが記載されている。これらの化合物は経口的に活性なメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特に選択的なゲラチナーゼ活性、長い作用時間を有し、ストロメリシン、コラゲナーゼ又はゲラチナーゼが役割を演じている疾患や不調の予防又は治療、例えば腫瘍転移の進展を制御するための癌の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテイナーゼ インヒビターとしてのペプチジル誘導体発明の分野 本発明は、新規な一群のペプチジル誘導体、これらの化合物の製造方法、およ びこれらの化合物を医薬として使用することに関するものである。発明の背景 正常な組織では、結合組織細胞の合成は、相反する効果が動的平衡で存在する 細胞外マトリックス分解によって相殺される。このマトリックスの分解は、常在 性結合組織細胞および浸蝕性炎症細胞から放出されるプロテイナーゼの作用によ り引き起こされ、部分的には、少なくとも３種のメタロプロテイナーゼの活性に 依存している。これら３種のメタロプロテイナーゼは、コラゲナーゼ、ゲラチナ ーゼ（またはタイプ−IVコラゲナーゼ）およびストロメリシンである。正常では 、これらの異化代謝酵素は、それらの合成および分泌のレベルで、およびまたそ れらの細胞外活性のレベルで、厳しく調整されている。この後者は特定のインヒ ビター、例えばメタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する、ＴＩＭＰ（ メタロプロテイナーゼの組織インヒビター）およびα₂−マクログロブリンの作 用を経由する。 メタロプロテイナーゼが触媒する、細胞外マトリックスの吸収による結合組織 の、加速された制御不能の分解は、例えばリウマチ性関節炎、角膜、皮膚または 胃の潰瘍、腫瘍転移あるいは侵襲、歯周病および骨疾病などの多くの病的状態の 特徴である。このような病気の病因はまた、メタロプロテイアーゼ インヒビタ ーの投与により有益な様相で改善されることを予測することができ、多くの化合 物が、この目的に示唆されている（例えば、一般論は、Wahl.R.C.らによる Ann.Rep.Med.Chem.２５，１７５−１８４，Academic Press Inc.,San Diego（１ ９９０）を参照できる］。 多くのメタロプロテイアーゼ インヒビターが開示されているが、その多くは 医薬としてさらに発展させるには適していなかった。この理由は、これらの化合 物が、医薬として許容される用量で経口投与した場合に、いかなる有用な活性も 失ってしまうからである。従って、良好な作用持続性とともに、強力で、選択的 な経口活性を有する化合物が求められている。発明の要旨 我々はここに、新規な一群のペプチジル誘導体を見出だした。この群に属する 誘導体は、メタロプロテイナーゼ インヒビターであり、特に有利には、ゲラチ ナーゼに対して強力で、選択的な阻害作用を有する。さらに、本発明に関わる化 合物は、驚くほど良好な経口生体利用性を有し、かつまた経口投与後に、関連公 知化合物、例えば国際特許明細書No．ＷＯ９２／０９５６４に記載の化合物に比 較して、有利な作用の長時間持続性を有する。 従って、本発明の一態様にしたがい、我々は下記式（１）で表わされる化合物 およびその塩、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグを提供する： 式中、Ｒは、−CONHOR⁶（この基において、Ｒ⁶は水素原子またはアシル基であ る）、カルボキシル（−CO₂H）、エステル化カルボキシル、−SR⁶あるいは −P（O）（X¹R⁷）−X²R⁸基（この基において、Ｘ¹およびＸ²は、同一または異な り、それぞれ酸素原子または硫黄原子であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は、同一また は異なり、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリール、 またはアラルキル基を表わす）を表わし； Ｒ¹は、水素原子あるいは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールチオアルキル基を表 わし； Ｒ²は、基−Z²（CH₂）_mZ¹−Ａｒ（この基において、Ａｒはアリールまたはヘ テロアリール基であり、Ｚ¹およびＺ²は、同一または異なり、それぞれ結合ま たはヘテロ原子であり、そしてｍは、ゼロまたは１−６の整数である、ただしｍ がゼロである場合には、Ｚ²は結合であり、そしてＺ¹はヘテロ原子である； Ｒ³は、水素原子またはアルキル基を表わし； Ｒ⁴は、水素原子またはアルキル基を表わし； Ｒ⁵は、基−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）Ｈｅｔ−Ｒ¹¹〔この基において、Ｒ⁹および Ｒ¹⁰は、同一または異なり、それぞれ置換されていてもよく、１個または２個以 上の−Ｏ−または−Ｓ−原子あるいは基−Ｎ（Ｒ¹²）−（ここでＲ¹²は水素原子 または置換されていてもよいアルキル基である）により中断されていてもよい、 アルキルまたはアルケニル基、あるいは置換されていてもよいシクロアルキル、 シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール基を表わし、あるいはＲ⁹お よびＲ¹⁰は、これらが結合している炭素原子一緒になって、置換されていてもよ いシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成しており、Ｈｅｔは、−Ｏ− 、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、ゼロあるいは１または２の整数である）または −Ｎ（Ｒ¹²）−であり、そしてＲ¹¹は、水素原子あるいは脂肪族、環状脂肪族、 ヘテロ環状脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族基である〕を表わし； Ｘは、アミノ（−NH₂）、置換基を有するアミノ、ヒドロキシルまたは置換基 を有するヒドロキシル基であり、あるいはＸはＲ⁵中の原子または基Ｈｅｔに結 合して、鎖−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁵−（ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ¹²）であり、Ａｌｋは 置換されていてもよいアルキレン鎖でありそしてＲ⁵は −Ｈｅｔ−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）−である）を形成している。 本発明に関わる化合物が１個または２個以上の不斉に置換されている炭素原子 、例えば式（１）において星印を付けられている炭素原子、を含有できることは 明白である。式（１）で表わされる化合物中に、これらの１個または２個以上の 不斉中心が存在することから、立体異性体を生じることができ、本発明は各化合 物について、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたラセミ体 混合物を含む混合物を包含する全ての立体異性体を包含するものと理解されるべ きである。 本明細書に記載の式において、〜の線はＲ−またはＳ−の可能性を表わす、潜 の配置を表わすものとする。 本発明に係わる化合物において、基Ｒがエステル化カルボキシル基を表わす場 合には、この基は、例えば式−CO₂R¹³（式中、Ｒ¹³は直鎖状または分枝鎖状の、 置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基、Ｃ_6-12 アリールＣ_1-8アルキル基、例えば置換されていてもよいベンジル、フェニ ルエチル、フェニルプロピル、α−ナフチルメチルまたはβ−ナフチルメチル基 、Ｃ_6-12アリール基、例えば置換されていてもよいフェニル、α−ナフチルまた はβ−ナフチル基、Ｃ_6-12アリールオキシＣ_1-8アルキル基、例えば置換されて いてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、α−またはβ−ナフ チルオキシメチル基、置換されていてもよいＣ_1-8アルカノイルオキシＣ_1-8アル キル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロ ピオニルオキシプロピル基、あるいはＣ_6-12アロイルオキシＣ_1-8アルキル基、 例えば置換されていてもよいベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプ ロピル基である）で示される基であることができる。基Ｒ¹³に存在する任意の置 換基には、例えば１個または２個以上のハロゲン原子、あるいはＣ_1-4アルキル 、例えばメチルまたはエチル、あるいはＣ_1-4アルコキシ、例えばメトキシまた はエトキシ基が包含される。 一般に、基Ｒがエステル化カルボキシル基を表わす場合には、この基はカルボ ン酸の代謝により遊離できるエステルであることができる。 式（１）で表わされる化合物中の基Ｒ⁶がアシル基を表わす場合に、この基は 、例えば式Ｒ¹⁴Ｃ＝Ｘ³（式中Ｘ³は、酸素または硫黄原子であり、そしてＲ¹⁴は 、水素原子またはアミノ（−NH₂）、置換基を有するアミノ（例えば基Ｘに関し て以下に説明するとおりの基−NR¹⁷R¹⁸）、あるいは置換されていてもよいＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アル キニル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_6-12アラルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6ヘテ ロアリールまたはＣ_3-6ヘテロアラルキル基から選ばれる基を表わす）で表わさ れる基であることができる。この種の特定の基には、置換されていてもよいメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチ オ、エチルチオ、エテニル、１−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、フェ ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチ ル、２−ナフチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、フラニル、ピロリル、チエニル、フラニルメチル、ピロリルメチ ルまたはチエニルメチル基が包含される。このＲ¹⁴基に存在することができる、 任意の置換基には、置換基を有するアルキル、アリールまたはヘテロアリールを 表わす場合の基Ｒ¹またはＲ²に関して以下に説明する置換基から選ばれる、１個 または２個以上の基が包含される。 式（１）中に存在する基Ｒ⁷および（または）Ｒ⁸はそれぞれ、水素原子、ある いは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-6アルキル基、例えばメ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｉ−ブチル、Ｃ_6-12 アリール基、例えばフェニル、あるいはＣ_5-12アリールＣ_1-6アルキル基、 例えばベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピル基であることができる 。 この種のアルキル基に存在する任意の置換基には、１個または２個以上のＣ_1-6 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、あるいはＣ_1-6アルキルチオ、例 えばメチルチオまたはエチルチオ基、あるいは置換されていてもよいＣ_6-12アリ ールオキシ、例えばフェニルオキシ、Ｃ_6-12アリールチオ、例えばフェニルチオ 、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、あるいはＣ_6-12アリール Ｃ_1-6アルキルチオ、例えばベンジルチオが包含される。基Ｒ⁷またはＲ⁸がアリ ールまたはアラルキル基である場合あるいはアリールオキシまたはアリールチオ 基により置換されているアルキル基である場合に、このＲ⁷またはＲ⁸に存在する 任意の置換基には、以下に定義するとおりのＲ¹⁶基が包含される。 式（１）で表わされる化合物中の基Ｒ¹が置換されていてもよいアルキルまた はアルケニル基である場合に、この基は、例えば直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-6 アルキル基またはＣ_2-6アルケニル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ ル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルま たは２−ブテニル基であることができ、これらのアルキル基またはアルケニル基 は１個または２個以上のＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ キシ、Ｃ_1-6ルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、Ｃ_{6-1 2} アリールＣ_1-6アルコキシ、例えばフェニルＣ_1-6アルコキシ（例えばベンジル オキシ）、アラルキルチオ、例えばフェニルＣ_1-6アルキルチオ（例えばベンジ ルチオ）、アミノ（−NH₂）、置換基を有するアミノ〔例えば−NHR¹⁵、ここでＲ¹⁵ はＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル 、例えばフェニルＣ_1-6アルキル（例えばベンジル）、Ｃ_6-12アリール、例えば フェニル、Ｃ_3-8シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、あるいはＣ_3-8シクロ アルキルＣ_1-6アルキル、例えばシクロヘキシルメチル基である〕、カルボキシ ル（−CO_２H）または−CO₂R¹³にこでＲ¹³は上記定義のとおりである〕基により 置換されていてもよい。 式（１）で表わされる化合物中のＲ¹で示されているアリール基には、置換さ れていてもよい、１環状または２環状のＣ_6-12アリール基、例えばフェニルある いは１−または２−ナフチル基が包含される。 Ｒ¹により示されているアラルキル基には、置換されていてもよい、１環状ま たは２環状のＣ_6-12アリールＣ_1-6アルキル基、例えばフェニルＣ_1-6アルキル、 あるいは１−または２−ナフチルＣ_1-6アルキル、例えばベンジル、フェニルエ チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、１−または２− ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたはナ フチルペンチル基が包含される。 式（１）で表わされる化合物中の基Ｒ¹がヘテロアラルキル基である場合に、 この基は、例えば置換されていてもよい、１環状または２環状のＣ_3-9ヘテロア リールＣ_1-6アルキル基、例えば置換されていてもよい、ピロリルメチル、フラ ニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チア ゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジニルメチルまたはピリミジニルメチル 基であることができる。 Ｒ¹により示されているヘテロアリールチオアルキル基には、置換されていて もよい、１環状または２環状のＣ_3-9ヘテロアリールチオＣ_1-6アルキル基、例え ば置換されていてもよい、ピロリルチオメチル、フラニルチオメチル、オキサゾ リルチオメチル、チアゾリルチオメチル、ピラゾリルチオメチル、ピリジニル チオメチルまたはピリミジニルチオメチル基であることができる。 Ｒ¹により示されているアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテ ロアリールチオアルキル基に存在することができる任意の置換基には、以下で説 明するＲ¹⁶置換基が包含される。 式（１）で表わされる化合物中の基Ａｒがアリール基である場合に、この基は 置換されていてもよい、１環状または２環状のＣ_6-12アリール基、例えば置換さ れていてもよい、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基であることがで きる。基Ａｒがヘテロアリール基である場合に、この基は置換されていてもよい 、１環状または２環状の、１個、２個または３個の−Ｏ−または−Ｓ−から選ば れるヘテロ原子または−Ｎ（Ｒ¹²）−基を含有する、Ｃ_3-9ヘテロアリール基で あることができる。特定の例には、置換されていてもよい、ピロリル、フラニル 、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニ ルまたはピリミジニル基が包含される。これらの基は、いずれかの環炭素原子を 介して、あるいは相当する場合に、ヘテロ原子または基−Ｎ（Ｒ¹²）を介して、 式（１）で表わされる化合物の残りの部分と結合していてもよいことが認識され る。 式（１）の化合物中のＲ¹及び／又はＡｒで表わされるアリール、アラルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールチオアルキル基は各々ハ ロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素原子又はＣ_1-6アルキル、例えば、 メチル又はエチル、Ｃ_1-6アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、Ｃ_2-6ア ルキレンジオキシ、例えば、エチレンジオキシ、ハロＣ_1-6アルキル、例えば、 トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、アミノ （NH₂）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−OH）、カルボキシル（−CO₂H）、 −CO₂R¹³（ここでＲ¹³は前記に記載した通り）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、例 えば、アセチル、スルホニル（−SO₃H）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、例えば、 メチルスルホニル、アミノスルホニル（−SO₂NH₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノスル ホニル、例えば、メチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル、カルボ キシアミド（−CONH₂）、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、例えば、メチルアミ ノカルボニル又はエチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル、スル ホニルアミノ（−NHSO₂H）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチル スルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ、又はＣ_1-6ジアルキルスルホニ ルアミノ、例えば、ジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ基 から選択される一つ、二つ又はそれ以上の置換基（Ｒ¹⁶）によって基の環状部分 で任意に置換できる。二つ又はそれ以上のＲ¹⁶置換基が存在する場合には、必ず しも同一の原子及び／又は基である必要はないことが認められよう。このＲ¹⁶基 は式（１）の分子の残部に結合したものから離れた何れかの環炭素原子に存在で きる。かくして、例えば、フェニル基では何れの置換基も分子の残部に結合した 環炭素原子に対して２，３，４，５又は６の位置に存在できる。 式（１）の化合物で基−（CH²）_mが基−（CH₂）_2-6である時には、この基は直 鎖又は枝分れ鎖の何れでもよいことは認められよう。 式（１）の化合物でＺ¹及び／又はＺ²により表わされるヘテロ原子はＯ又はＳ 原子を含む。 式（１）の化合物で基Ｒ³及びＲ⁴がアルキル基である時には、これは、例えば 、メチル又はエチル基のような直鎖又は枝分れ鎖Ｃ_1-6アルキル基でよい。 式（１）の化合物で基Ｒ⁹又はＲ¹⁰が任意に置換されたアルキル又はアルケニ ル基である時には、これは直鎖又は枝分れ鎖Ｃ_1-6アルキル、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル 又はｎ−ヘキシル又はＣ_2-6アルケニル、例えば、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ 原子又は−N（R¹²）−で任意に割込まれたエテニル又は１−プロペニル基でよく 、ここでＲ¹²は水素原子又はメチル、エチル又はプロピル基のような任意に置換 されたＣ_1-6アルキル基である。 この基に存在できる任意の置換基は基Ｒ¹に関連して前記のような一つ又はそ れ以上のＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルコキ シ、アラルキルチオ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ又は−CO₂R¹³基、又は基 Ｒ⁹及びＲ¹⁰に関連した下記のような任意に置換されたシクロアルキル、シクロ アルケニル、アリール又はヘテロアリール基を含む。 結合する炭素原子と共に基Ｒ⁹、Ｒ¹⁰又はＲ⁹及びＲ¹⁰が任意に置換されたシク ロアルキル又はシクロアルケニル基である時には、これは、例えば、Ｃ_3-8シク ロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、 又はＣ_3-8シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル又 はシクロヘキセニル、一つ、二つ又はそれ以上のＣ_1-6アルキル、例えば、メチ ル又はエチル、Ｃ_1-6アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、例えば、メチルチオ、又はヒドロキシル基で任意に置換された基でよい 。 式（１）の化合物で用語のＨｅｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、 −Ｓ（Ｏ）₂又は−Ｎ（Ｒ¹²）−を表わし、ここでＲ¹²は水素原子又は前記のよ うなＣ_1-6アルキル基である。 式（１）の化合物でＲ¹¹が脂肪族基である時には、これは、例えば、一つ又は それ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＯ−、−CON（R¹²） −、又は−N（R¹²）CO−から選択された群に任意に割込まれた任意に置換された 飽和又は不飽和直鎖又は枝分れ鎖Ｃ_1-6アルキル鎖でよい。特定の基は任意に置 換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ ル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル又は２ −ブテニル基を含む。これらの型式の基に存在できる任意の置換基は一つ又はそ れ以上のアミノ（−NH₂）、置換されたアミノ〔例えば、基Ｘに関連して下記の ような基−NR¹⁷R¹⁸〕、Ｃ_6-12アリール、例えば、任意に置換されたフェニール 、Ｃ_6-12アリールオキシ、例えば、任意に選択されたフェノキシ〔各々の場合で 任意の置換基は下記のＲ¹⁶である〕、Ｃ_3-8シクロアルキル、例えば、シクロペ ンチル又はシクロヘキシル、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、例えば、シクロペンチル オキシ又はシクロヘキシルオキシ、カルボキシ（−CO₂H）又は−CO₂W¹³基を含む 。 式（１）の化合物でＲ¹¹により表わされる脂環式基は任意に置換されたＣ_3-8 シクロアルキル及びＣ_3-8シロアルケニル基、例えば、任意に置換されたシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル 及びシクロヘキセニル基を含む。任意の置換基は前記の基Ｒ¹⁶を含む。 式（１）の化合物でＲ¹¹により表わされるヘテロ脂環式基は−Ｏ−又は−Ｓー 又は−Ｎ（Ｒ¹²）−から選択される一つ又は二つのヘテロ原子を含有する任意に 置換されたＣ_5-7ヘテロ脂環式基、例えば、任意に置換されたピペラジニル、モ ルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピ ペリジニル又はＮ−メチルピペリジニル基を含む。任意の置換基は前記の基Ｒ¹⁶ を含む。Ｒ¹¹で表わされるこのヘテロ脂環式基は何れかの環炭素原子を介して分 子の残部に結合できる。 式（１）で化合物で基Ｒ¹¹が芳香族基である時には、これは、例えば、任意に 選択されたモノ又は２環状Ｃ_5-12アリール基、例えば、任意に置換されたフェニ ル又は１−又は２−ナフチル基でよい。この型式の基に存在できる任意の置換基 は前記のＲ¹⁶置換基を含む。 基Ｒ¹¹で表わされるヘテロ芳香族基は−Ｏ−又は−Ｓ−、又はＮ（Ｒ¹²）基か ら選択される一つ、二つ又は三つのヘテロ原子を含有するモノ又は２環式Ｃ_5-9 ヘテロ芳香族基を含む。特定の例はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリ ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、１−インドリル、２−インドリル 、１−キノリニル又は２−キノリニル基を含む。この基は、例えば、一つ又はそ れ以上のＲ¹⁶置換基により任意に置換できる。このヘテロ芳香族基は何れかの環 炭素原子又は適当な場合にはヘテロ原子又は基−N（R¹²）−を介して式（１）の 化合物の残部に結合できる。 式（１）の化合物でＸが置換されたアミノ基を表わす時には、これは、例えば 、式−NR¹⁷Ｒ¹⁸の基でよく、ここで同じ又は異なるＲ¹⁷及びＲ¹⁸は各々水素原子 （Ｒ¹⁷又はＲ¹⁸の一つが水素原子である場合には他方はそうではない）又は一つ 又はそれ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ¹²）−又はアミノカルボニル オキシ〔−NHC（O）O−〕基により任意に割込まれる任意に置換される直鎖又は 枝分れ鎖アルキル基であり又はこれらが結合される窒素原子と共にＲ¹⁷及びＲ¹⁸ が−Ｏ−又は−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ¹²）−基から選択される一つ又はそれ以上の 他のヘテロ原子を任意に保有する任意に置換されたＣ_3-6環状アミノ基を形成す る。 Ｒ¹⁷及び／又はＲ¹⁸がアルキル基である時には、これは、例えば、任意に一つ 又はそれ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、又は−Ｎ（Ｒ¹³）−又はアミノカルボニ ルオキシ基により任意に割込まれるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルのようなＣ_1-6アルキ ル基でよくそして例えばメトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル又は エチルアミノカルボニルオキシメチル基である。この基に存在できる任意の置換 基は水酸基（−OH）、カルボキシル（−CO₂H）、エステル化カルボキシル（−CO₂ Ｒ¹³）、カルボキシアミド（−CONH₂）、置換されたカルボキシアミド、例えば 、基−CONR¹⁷R¹⁸、ここでNR¹⁷R¹⁸は前記の通り、アミノ（−NH₂）置換アミノ、 例えば、式−NR¹⁷R¹⁸の基、アミノスルホニルアミノ、例えば、−N（R¹²）SO₂NH₂ 又は−N（R¹²）SO₂NR¹⁷Ｒ¹⁸又はアリール、例えば、前記に列挙されたものから 選択された一つ、二つ又はそれ以上のＲ¹⁸置換基により任意に置換されたフェニ ルのようなＣ_6-12アリールを含む。 −NR¹⁷R¹⁸により表わされる環状アミノ基の特定例はモルホリニル、イミダゾ リル、ピペラジニル、ピロリル、オキザゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロ リジニル、ピリジニル及びピリミジニル基を含む。 基Ｘが置換水酸基である時には、これは、例えば、基−ＯＲ¹¹でよく、ここで Ｒ¹¹は水素原子以外の前記の通りである。 ＸがＲ⁵で原子又は基Ｈｅｔに結合して鎖−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁵−を形成する時に 、Ａｌｋにより表わされる任意に置換されたアルキレン鎖は任意に置換された直 鎖又は枝分れ鎖Ｃ_2-9アルキレン鎖、例えば、エチレン、プロピレン又はブチレ ン鎖でよい。このアルキレン鎖に存在する任意の置換基はＲ²で表わされるアル キル基に関した前記のものを含む。この型式の化合物では、基Ｘは−Ｎ（Ｒ¹²） −であり、ここでＲ¹²は前記の通り。基Ｒ⁵はHet-C（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）であり、こ こでＲ⁹及びＲ¹⁰は前記の通り。 式（１）の化合物の塩は医薬用に容認し得る塩、例えば、無機又は有機酸から 得られる酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ｐ−トルエン スルホネート、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、プロ ピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石 酸塩及び安息香酸塩を含む。 塩はまた塩基で形成できる。この塩は無機又は有機の塩基から得られる塩、例 えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土金属塩 、例えば、マグネシウム又はカルシウム塩、及び有機アミン塩、例えば、モルホ リン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩を含む。 式（１）の化合物のブロドラッグ（prodrugs）は生体内で、代謝手段、例えば 、 加水分解、還元、酸化又はトランスエステル化により転換し得るエステル、アル コール又はアミンのような化合物を含む。 本発明の化合物で基Ｒがエステル化カルボキシル基である時には、これは式− CO₂R¹³の代謝上不安定なエステルでよく、ここでＲ¹³はメチル、ベンジル、フェ ニルエチル、フェニルプロピル、１−又は２−ナフチル、２，４−ジメチルフェ ニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−（ベン ジルオキシ）−ベンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル、２−メチル−ｌ−プ ロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル又 はピバロイルオキシメチル基である。 式（１）の化合物で基Ｒが−P（O）（X¹R⁷）X²R⁸基である時には、これは特に P(O)(OR⁷)OR⁸、例えば、−P(O)(OH)OR⁸基、又は−P(O)(SH)OR⁸又は−P(O)(OH)SR⁸ 基である。この基の例は−P(0)(OCH₃)OCH₃、−P(O)(OCH₂CH₃)OCH₂CH₃、−P(O)( OH)OH−P(O)(OH)SH−P(O)(SH)OH−P(O)(OH)OCH₃、−P(O)(OH)SCH₃、−P(O)(OH)OC H₂CH₃、−P(O)(OH)OPh、−P(O)(OH)SPh、−P(O)(OH)OCH₂Ph又は−P(O)(OH)SCH₂P hを含み、ここでPhは一つ又はそれ以上の置換基Ｒ¹⁶により任意に置換されるフ ェニル基である。 式（１）の化合物では、基Ｒ¹は特にＣ_1-6アルキル基、例えば、メチル基、ア ラルキル基、例えば、ベンジル基、アリールチオアルキル基、例えば、フェニル チオメチル基又はヘテロアリールチオアルキル基、例えば、チエニルチオメチル 、ピリジニルチオメチル又はピリミジニルチオメチル基であり又は特に水素原子 である。 式（１）の化合物で基Ｒ²は特にArO−、ArS−、ArCH₂−、Ar(CH²)₂−、Ar(CH₂ )₃−、Ar(CH₂)₄−、ArOCH₂−、ArO(CH₂)₂−、ArO(CH₂）₃−、ArO(CH₂)₄−、ArSC H₂、ArS(CH₂)₂−、ArS(CH₂)₃−又はArS(CH₂)₄基でよく、ここでＡｒは式（１） のため記載した通り。これらの型式の特定の基はＡｒが任意に置換されたフェニ ル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル 、ピラゾリル、ピリジニル又はピリミジニル基である。これらの型式のＡｒ基に 存在する任意の置換基は前記のような一つ、二つ又はそれ以上のＲ¹⁶置換基を含 む。 式（１）の化合物で基Ｒ³及びＲ⁴は各々特にメチル基、又は特に水素原子であ る。 式（１）の化合物で基Ｒ⁵は特に基−C(R⁹)(R¹⁰)Het-R¹¹であり、ここでＲ⁹及 びＲ¹⁰は同一である。この型式の特定の化合物はＲ⁹とＲ¹⁰が各々同一でありか つ任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル 、アリール又はへテロアリール基であるものである。 式（１）の化合物の別の群では基Ｒ⁵は基−C(R⁹)(R¹⁰)Het-R¹¹でよく、ここで Ｒ¹¹は式（１）の化合物に対する前記のように脂肪族、脂環式、へテロ脂環式、 芳香族又はヘテロ芳香族基である。 式（１）の化合物で基Ｘは特にアミノ（−NH₂）又は−NR¹⁷R¹⁸基である。特定 の−NR¹⁷R¹⁸基は−NHR¹⁸基である。この型式の群はＲ¹⁸がＣ_1-6アルキル基、例 えば、一つ又はそれ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ¹²）〔例えば、ー NH−又は−N(CH₃)−〕又はアミノカルボニルオキシ基により任意に割込まれそし てヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、例えば、カルボキシメチ ル、カルボキシアミド、アミノ、−NR¹⁷R¹⁸〔例えば、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ 、例えば、ジメチルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、又 はＣ_3-6環状アミノ、例えば、モルホリニル、ピロリジニル又はピリジニル〕に より任意に置換されたメチル、エチル、又はｎ−プロピル基又はーつ、二つ又は それ以上のＲ¹⁶置換基により任意に置換されるフェニルであるものを含む。 本発明による化合物の特に有用な群はＲ⁵が基−C(R⁹)(R¹⁰)Het−Ｒ¹¹であり、 ここでＨｅｔが−Ｓ（Ｏ）Ｐであり、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が式（１）に記載した 通りである式（１）の化合物である。Ｈｅｔが−Ｓ−であるこの型式の化合物が 特に有用である。 式（１）の化合物の更に特に有用な群はＸがアミノ又は置換アミノ基であるも のである。この型式の特に有用な群はＸが−NHCH₃又は特に−NH₂であるものであ る。 一般に、式（１）の化合物でＲ¹、Ｒ³及びＲ⁴は各々水素原子が好ましい。 別の選択では、本発明による化合物で基Ｒは−CONHOH又は−CO₂H基又はその代 謝上不安定なエステル又は基P(O)(OH)OR⁸である。しかしながら、Ｒが−CO₂H、 −P(O)(OH)₂又は特に−CONHOH基であることが特に好ましい。 本発明による化合物の特に有用な群は式（la） 式中Ｒ、Ｒ²、Ｒ⁵及びＸは式（１）に対して記載した通り：及び塩、溶媒化合物 、水和物及びそのプロドラッグを有する。 式（1a）の化合物の特に有用な群はＲが−CONHOH、−CO₂H又はP(O)(OH)₂群を 表わしそしてＲ²及びＲ⁵が式（１）に対して記載した通り；Ｘがアミノ（−NH₂ ）又は置換アミノ基であるもの；及びその塩、溶媒化合物、水和物及びプロドラ ッグである。 式（1a）の特に有用な化合物はＲ⁵が基−C(R⁹)(R¹⁰)S(O)_pR¹¹であるものであ る。Ｒ⁵が−C(R⁹)(R¹⁰)SR¹¹基である型式の化合物が特に有用である。 式（1a)の他の有用な化合物はＲ²がArO−、ArS−、ArCH₂−、Ar(CH₂）₂-、Ar( CH₂）₃−、Ar(CH₂)₄−、ArOCH₂、ArO(CH₂）₂−、ArO(CH₂)₃、ArO(CH₂)₄-、ArSCH₂ 、ArS(CH₂)₂−、ArS(CH₂)₃−又はArS(CH₂)₄−基であり、ここでＡｒは式（１） に記載した通りそして特に任意に置換されたフェニル基であるものを含む。この 型式の特に有用な基は任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、又 はフェニルブチル基である。任意に置換されたフェニルプロピル基が特に有用で ある。フェニル基上の任意の置換基は式（１）の化合物に対して記載したような 一つ、二つ又はそれ以上のＲ基でよい。特に有用な置換フェニル基は４−置換フ ェニル基である。 式（1a）の化合物でＸは式（１）の化合物に対して記載したように−NH₂基又 は基−NR¹⁷Ｒ¹⁸、特に−NHR¹⁸である。 本発明による化合物の特に有用な群はＲ²が任意に置換されたフェニルＣ_3-6ア ルキル基、特に任意に置換されたフェニルプロピル又はフェニルブチル基であり 、Ｒ⁵が基−C(R⁹)(RH¹⁰)SR¹¹であり、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は各々同一でありそ して各々任意に置換されたＣ_1-6アルキル基であり、そしてＲ¹¹が式（１）に対 して記載した通り、そしてＸがアミノ（−NH₂）又は−NHR¹⁸基であり、特にここ でＲ¹⁸が任意に置換されたＣ_1-6アルキル基である式（1a）を有する。Ｒ⁵が基− C(CH₃)₂SR¹¹である型式の化合物が特に有用であり、特にここで基Ｒ¹¹は水素原 子又は任意に置換された飽和Ｃ_1-8アルキル鎖である。この最後の型式の化合物 ではＸは好ましくはアミノ（−NH₂）基又は−NHC₃基である。 式（1a）の化合物のなお別の有用な群では、Ｒは−CONHOH、−CO₂H又は−P(O) (OH)₂基であり、Ｒ²は任意に置換されたフェニルプロピル基であり、Ｒ⁵は基−C (CH₃)₂SR¹¹であり、ここでＲ¹¹は水素原子又は任意に置換されたＣ_1-6アルキル 基であり、そしてＸはアミノ（−NH₂）又は−NHR¹⁸基であり、ここでＲ¹⁸は任意 に置換されたＣ_1-6アルキル基である。Ｒが−CONHOH基である型式の化合物が特 に有用である：Ｒ¹¹が水素原子又はメチル基である化合物そしてＲ¹⁸が水素原子 又はメチル基である化合物も同様である。 本発明による化合物の別の一群はＲ及びＲ²が式（１）に対して記載した通り 、Ｒ⁵が基−C(CH₃)₂SH又は−C(CH₃)₂SCH₃でありそしてＸが−NH₂又は−NHCH₃で ある式（1a）を有する。この型式の特に有用な化合物はＲが基−CONHOH、−CO₂H 又は−P(O)(OH)₂でありそしてＲ²が基ArO−、ArS−、ArCH₂−、Ar(CH₂)₂、Ar(CH₂ )₃−、Ar(CH₂)₄-、ArOCH₂−、ArO(CH₂)₃−、ArO(CH₂)₄−、ArSCH₂−、ArS(CH₂)₂ −、ArS(CH₂)₃又はArS(CH₂)₄基である、ここでＡｒは式（１）に対して記載し た通り、式（1a）を有する。この型式の特に有用な化合物はＡｒが任意に置換さ れたフェニル基であるものである。特に有用な化合物はＲ²が任意に置換された フェニルエチル、フェニルブチル又は特にフェニルプロピル基であるものである 。 前記の型式の化合物では、Ｒ²は好ましくは任意に置換されたフェニルプロピ ル基でありそしてＲ⁵が好ましくは基−C(CH₃)₂SCH₃である。これらの化合物では 、Ｒは好ましくは−CO₂H又は−P(O)(OH)₂又は特に−CONHOHである。Ｘは好まし くは−NH₂又は−NHCH₃である。 本発明による重要な化合物は下記のものを含む： 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシルアミン〕Ｎ−メチルアミ ド； 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシルアミン〕アミド； 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル〕−Ｌ−ペニシルアミンアミド； ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−（Ｓ−（メチル）ペニシルアミンスルホン〕−Ｎ− メチルアミド； ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシルアミンスルホキシド〕− Ｎ−メチルアミド； ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−ペニシルアミン−Ｎ−メチルアミド 及びその塩、溶媒化合物、水和物及びプロドラッグ。 本発明による化合物は下記の例に更に詳細に記載するように下記の一般的方法 によって製造できる。下記の説明と式で基Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＸ は前記の通り、ただし特記すれば別である。下記の種々の化合物に存在しかつ保 持されることが望ましいアミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル基のような官能 基は反応が開始される前に保護された形になる必要があることは認められよう。 この場合には、保護基の除去は特定の反応の中で最終工程になる。好適なアミノ 又はヒドロキシル保護基はベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブチル オキシカルボニル基を含む。これらはアルコール、例えばメタノールのような溶 媒中で炭素のような支持体上で金属触媒、例えばパラジウムの存在で、例えば、 水素を使用する接触水素添加により又は水性溶媒中でヨウ化トリメチルシリル又 はトリフルオロ酢酸での処理により保護された誘導体から除去できる。好適なカ ルボキシル保護基はベンジル基を含み、これは今論議した方法により保護誘導体 から除去でき、あるいはｔ−ブチル基のようなアルキル基を含み、これは水性溶 媒中でトリフルオロ酢酸での処理により保護誘導体から除去できる。他の好 適な保護基及びその使用法は容易に明らかになろう。保護されるアミノ、ヒドロ キシル又はカルボキシル基の形成は、例えば、下記のように、標準のアルキル化 又はエステル化工程を使用して得られる。 かくして本発明の次の一面により式（２）の酸又はその活性誘導体を、 式（３）のアミンとカップリング結合すること、 続いて何れの保護基を除去することによって式（１）の化合物を製造できる。 式（２）の酸の活性誘導体は、例えば、酸無水物、又は酸ハロゲン化物、例え ば、酸塩化物を含む。 このカップリング反応はこの型式のアミノ化に対する標準の条件を使用して行 なわれる。かくして、この反応は任意に塩基、例えば、アミンのような有機塩基 、例えば、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような環状アミンの存 在で、低温、例えば、−３０℃から周辺温度まで、例えば、−２０℃から０℃で 溶媒、例えば不活性有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン のような環状エーテル、アミド、例えば、ジメチルホルムアミドのような置換ア ミド、又はジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中で得られる。式（２） の酸が使用される場合には、この反応は更に縮合剤、例えば、ジイミド、例えば Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又は１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在で、有益には２−ヒドロキシベンゾ トリアゾールのようなトリアゾールの存在で行なわれる。別に、この酸は式（３ ）のアミンとの反応の前に、クロロホルメート、例えば、エチルクロロホルメー トと 反応させてもよい。 式（２）〔ここでＲは−CONHOH又はCO₂Hである〕及び（３）の出発物質中の遊 離のヒドロキシル又はカルボキシル基はカップリング反応中保護されることが必 要である。好適な保護基及びその除去法は前記の通りである。式（２）の中間体 中のＲが−P(O)(X¹R⁷)X²R⁸基である場合には、Ｒ⁷又はＲ⁸の少なくとも一つは水 素原子以外のものである。好都合には、Ｒ⁷とＲ⁸の各々が任意に置換されたアル キル、アリール又はアラルキル基である。この基が本発明の化合物に存在する時 には下記のように開裂されてＲ⁷及び／又はＲ⁸が各々水素原子である本発明の他 の化合物を生ずる。 式（１）の特定の立体異性体が必要である場合には、異性体の混合物の分割、 続いて式（２）の酸と式（３）のアミンのカップリング反応によってこれが得ら れることは認められよう。通常の分割技術を使用でき、例えば、クロマトグラフ ィー、例えば、高性能液体クロマトグラフィーにより異性体を分離する。しかし ながら、所望の場合には適当なホモキラル出発物質がカップリング反応に使用さ れて式（１）の特定の立体異性体を生ずる。かくして、特定の方法で式（1a）の 化合物が式（2a）の化合物と 式（3a）のアミン との反応によって、前記のように、製造できる。 Ｒがカルボキシル又はエステル化カルボキシル基又は基−P(O)(X¹R⁷)X²R⁸又は −SR⁶である式（２）の中間体酸は式（４） の対応するエステルから製造でき、ここでＲ¹⁹がアルキル基、例えば、メチル又 はｔ−ブチル基である時にはトリフルオロ酢酸を使用し、又はＲ¹⁹がアラルキル 基、例えば、ベンジル基である時には水素化分解により、例えば、任意に上昇し た圧力と温度でアルコール、例えばメタノールのような溶媒中で炭素のような支 持体上で金属触媒、例えば、パラジウムの存在で水素との反応による。 Ｒがカルボキシル又はエステル化カルボキシル基である式（４）のエステルは 低温、例えば、０℃でアルコール、例えばメタノールのような溶媒中で適当なア シルハロゲン化物、例えば塩化アシルを使用して式（５） の対応する酸のエステル化により製造できる。 式（５）の酸は周辺温度でアルコール、例えばエタノールのような溶媒中で塩 基、例えば、ナトリウムエトキシドのようなアルコキシドの存在で、適当なハロ ゲン化物、例えば、化合物Ｒ²Hal、ここでHalは塩素又は臭素原子のようなハロ ゲン原子である、で式（６） の化合物のアルキル化、続いて上昇温度、例えば、還流温度で、例えば、濃塩酸 を使用して脱炭酸により製造できる。 式（６）の中間体は公知の化合物であり、又は公知の化合物の製造に使用され るものと類似の方法により製造できる。 Ｒが−P(O)(X¹R⁷)X²R⁸基である式（４）の中間体エステルは上昇温度で亜リン 酸塩P(OR²⁰)(X¹R⁷)(X²R⁸)〔ここでＲ²⁰は残基であり、例えば、トリアルキルシ リル基のようなシリル基、例えば、トリメチルシリル基である〕とアクリレート R¹CHC(R²)COR¹⁹の反応によって製造できる。 式R¹CHC(R²)COR¹⁹のアクリレートは塩基、例えば、ピペリジンのような有機塩 基の存在でアルデヒドR¹CHO又はその重合体、例えば、パラホルムアルデヒド又 はパラアルデヒドとモノエステルHOOCCH(R²)COOR¹⁹の反応によって製造できる。 この反応は任意に上昇温度でピリジンのような溶媒中で行なわれる。 式HOOCCH(R²)COOR¹⁹のモノエステルは低温、例えば、約０℃でジオキサンのよ うな不活性溶媒中で塩基、例えば、水酸化アルカリを使用して対応するジエステ ルR¹⁹OOCCH(R²)COOR¹⁹の加水分解により製造できる。この反応に使用するジエス テルは周辺温度でテトラヒドロフランのような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナ トリウムのような水素化物の存在でハロゲン化物R²Hal〔ここでHalは塩素又は臭 素原子のようなハロゲン原子である〕と式R¹⁹OOCCH₂COOR¹⁹の対応するマロネー トのアルキル化によって製造できる。式R¹⁹OOCCH_２COOR¹⁹のマロネートは公知の 化合物であり又は公知の化合物の製造に使用されるものと類似の方法により製造 できる。 式P(OR²⁰)(X¹R⁷)X²R⁸の中間体亜リン酸塩は上昇温度、例えば、還流温度で適 当なアミン（Ｒ²⁰）₂NH、例えば、シラザンと亜リン酸塩HP(O)(X¹R⁷)X²R⁸の反応 によって製造できる。式HP(O)(X¹R⁷)X²R⁸の亜リン酸塩は公知の化合物であり又 は公知の化合物の製造に使用するものと類似の方法により製造できる。 Ｒが−SR⁶基である式（４）の中間体は公知の化合物であり又はＲがカルボキ シル基である式（４）の化合物の製造に先に記載したものと類似の一連の反応を 使用して式R⁶SCH(R¹)CH(CO₂CH₂CH₃)₂の公知の出発物質から製造できる。 別の方法で、Ｒが−P(O)(X¹R⁷)X¹R⁸基である式（２）の中間体酸はテトラヒド ロフランのような溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在でＲ²¹が残基 、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるホスフォネート P(O)(X¹R⁷)(X²R⁸)CH₂OR²¹と酸R²CH₂CO₂Hの反応によって製造できる。この反応に 使用するホスフォネートは上昇温度でトリエチルアミンのような塩基の存在でパ ラホルムアルデヒドと対応するP(O)(X¹R⁷)(X²R⁸)CH₂OHの反応、続いてエーテル のような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在でハロゲン化物Ｒ²¹Hal との反応によって製造できる。前記の反応に使用するホスフォネート P(O)(X¹R⁷)(X²R⁸)CH₂OH及び酸R²CH₂CO₂Hは公知の化合物であり又は公知の化合物 の製造に使用するものと類似の方法により製造できる。 Ｒが−CONHOR⁶基である式（２）の中間体酸又はその保護誘導体は低温、例え ば、約−２０℃でテトラヒドロフランのような溶媒中でＯ−べンジルヒドロキシ ルアミンのようなヒドロキシルアミン又はＲ⁶がアシル基であるNH₂OR⁶と式（７ ） の無水物の反応、続いて所望の場合には、前記のように保護基の除去によって製 造できる。 式（７）の中間体無水物は例えば、還流温度で塩化アセチルのようなアシル塩 化物と共にＲが−CO₂Hである式（５）の二酸を加熱することによって製造できる 。 式（2a）のホモキラル酸は低温、例えば、約０℃でエーテルのような溶媒、例 えば、テトラヒドロフランのような環状エーテル中で過酸化物のような酸化剤、 例えは、過酸化水素を使用して式（８） のオキサゾリジノンの酸化、続いて上昇温度で、水酸化リチウムのような塩基で の処理によって本発明の別の特徴により製造できる。 式（８）の化合物は低温、例えば、約−７８℃でテトラヒドロフランのような 溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような塩基の存在で（Ｓ）−４−（フェニルメチ ル）−２−オキサゾリジノンの溶液とアシルハロゲンRCH₂CH(R²)COHal （ここで Halは塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロゲン原子である）の反応によって 製造できる。 アシルハロゲン化物は標準の反応条件下通常のハロゲン化剤、例えば、チオニ ルハロゲン化物で対応する公知の酸RCH₂CH(R²)CO₂Hの処理によって製造できる。 式（３）の中間体の公知の化合物であり又は標準の方法、例えば、下記の例に 示すように又はL.Wessjohann et al ,Chem.Ber.１９９２，１２５，８６７−８ ８２に記載されるように基Ｒ⁵及びＸを操作する一連の置換反応を使用すること により公知のアミノ酸出発物質から製造できる。 式（１）の化合物は式（１）の他の化合物の相互転換によりまた製造できる。 かくして、例えば、Ｒが−CONHOR⁶基である式（１）の化合物はヒドロキシルア ミン又はＯ保護誘導体又はその塩又はＲ⁶がアシル基である試剤R⁶ONH₂とＲが−C O₂H基である式（１）の対応する酸又はその活性誘導体（例えば、酸塩化物又は 酸無水物）の反応により製造できる。この反応は式（２）及び（３）の出発物質 から式（１）の化合物の製造で前記の試剤と条件を用いて行なわれる。 別の相互転換法では、Ｒが−CO₂Hでありそして／又はＸが−CO₂H基を含有する 式（１）の化合物は従来の工程を使用して、例えば、水性アルコールのような溶 媒、例えば、水性メタノール中で塩基、例えば、水酸化リチウムのようなアルカ リ金属水酸化物での処理、又は溶媒、例えば、ジオキサンの存在で鉱酸のような 酸、例えば、塩酸での処理によって、対応するエステル化化合物（例えば、Ｒが −CO₂R¹³基でありそして／又はＸが類似の基を含有する）の加水分解により製造 できる。 例えば、ＲがCO₂R¹³基でありそして／又はＸが−CO₂R¹³基を含有する式（１） の類似のエステルは標準の条件を使用してアルコールR¹³OHとＲが−CO_２Hであり そして／又はＸが−CO_２H基を含有する対応する酸又はその活性誘導体との反応 により製造できる。 別の相互転換法では、Ｒ⁵が基−C(R⁹)(R¹⁰)SR¹¹である式（１）の化合物は周 辺温度で水性アルコールのような溶媒中で、酸化剤、例えば、カリウムペルオキ シモノサルフェートのようなペルオキシモノサルフェートを用いて又は低温、例 えば、約−７８℃でジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中でペルオ キシ酸を用いてＲ⁵が基−C(R⁹)(R¹⁰)SOR¹¹又は−C(R⁹)(R¹⁰)SO₂R¹¹である対応す る化合物へ酸化できる。 本発明による化合物は、ゼラチーゼの強力、かつ、選択的阻害剤であり、しか も有利なことに経口投与した場合に作用の長い持続期間を有する。この化合物の 活性および選択性は、例えば本明細書の例Ａに記載のような適切な酵素阻害試験 または本明細書の例Ｂに記載のようなハツカネズミへの投与によって測定できる 。この試験方法を使用した発明者等の試験において、本発明による化合物はピコ モル−ナノモル範囲内のKi値でゼラチナーゼを阻害し、かつ、ストロマイシンよ り約１００倍またはそれより大きい選択性およびコラゲナーゼより約１０００倍 も大きい選択性を有することが証明されている。 本発明による化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼ、特にゼラチナーゼが 役割をする疾病または疾患の予防または治療に使用できることが期待できる。例 えば式（１）の化合物は、例えばリューマチ様関節炎、骨関節炎および敗血病性 関節炎のような骨格筋障害の予防並びに治療、および腫瘍細胞転移並びに侵入防 止用として使用できる。従って、この化合物は、放射線療法、化学療法または外 科手術との連携によるガンの治療または一次腫瘍を有する患者の腫瘍転移を制御 するために使用できる。特定のガンには、乳房、黒腫、肺、頭、頚部または膀胱 ガンが含まれる。本発明化合物が使用できる他の用途には、例えば、多発性硬化 症の治療におけるような中枢並びに末梢神経系におけるミエリン減退防止用とし ての使用、歯肉炎のような歯根膜病の制御用としての使用および組織の改造にお ける使用が含まれる。 本発明による化合物は、脈管形成疾患の予防並びに治療にも使用できることが 予想される。かような疾患は、病理学的生長または新しい毛管によって特徴づけ ることができる〔例えば、Folkman,J.およびKlagsbrun.M.Science ２３５．４４ ２〜４４７（１９８７）およびMoses.M.A.およびLanger.R.Bio／Technology ９ ．６３０〜６３４（１９９１）を参照されたい〕。特定の脈管形成依存疾患には 、上記のような充実性腫瘍および関節炎およびこれに加えて、乾癬、増殖性レイ ノパティス（reinopathies）、ネオバスキュラー（neovascular）緑内障および 眼腫瘍のような眼の疾患、線維性血管腫および血管腫が含まれる。 本発明のこの態様による使用のためには、式（１）の化合物は所望によって１ 種以上の生理学的に受入れられるキャリヤー、稀釈剤または賦形剤と共に慣用の 方法で処方できる。 すなわち、本発明の別の態様によって、発明者等は、式（１）の化合物および 医薬品として受入れられる稀釈剤、キャリヤーまたは賦形剤を含有する調剤を提 供する。 本発明のさらに別の態様において、医薬品として受入れられる稀釈剤、キャリ ヤーまたは賦形剤と共に式（１）の化合物を含有する調剤の製造方法が提供され る。 本発明によって使用する化合物は、経口、口腔、非経口的、肛門投与用処方ま は経鼻投与または吸入もしくはガス注入法用として好適な形態に調剤できる。 経口投与用としては、調剤は、例えば結合剤（予備糊化トウモロコシデンプン 、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような） ；充填剤（ラクトース、マイクロクリスタリンセルロースまたは燐酸水素カルシ ウムのような）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカのよ うな）；膨化剤（バレイショデンプンまたはナトリウムグリコレートのような） ；または湿潤剤（ナトリウムラウリルサルフェートのような）のような医薬品と して受入れられる賦形剤と共に慣用の方法によって錠剤またはカプセルのような 形 態にすることができる。錠剤は当業界において周知の方法によって被覆できる。 経口投与用の液剤は、例えば溶液、シラップまたはサスペンションの形態でもよ く、またはこれらは使用前に水または他の好適なビヒクルとの構成用の乾燥製品 としても提供できる。かような液剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルのよう な医薬品として受入れられる添加物；および保存剤と共に慣用の手段によって処 方できる。製剤は緩衝塩、香味剤、着色剤または甘味剤を所望によって含有でき る。 経口投与用剤は、活性化合物の制御された放出が得られるように好適に処方で きる。 口腔投与用には、調合剤は慣用方法によって処方された錠剤またはロゼンジの 形態にすることができる。 式（１）の化合物は、大型丸剤注入または持続注入のような注入によって非経 口投与ができる。注入用の調剤は、１回量投薬形態としても提供できる。注入用 調合薬は油状または水性ビヒクル中におけるサスペンション、溶液または乳剤の ような形態にでき、かつ、懸濁、安定化および（または）分散剤を含有させるこ とができる。あるいはまた、活性成分を使用前に滅菌した無発熱質水のような好 適なビヒクルと組合せることができるような粉末形態にすることもできる。 式（１）の化合物は、ココアバターまたは他のグリセライドのような慣用の坐 薬基剤を含有する坐薬または滞留浣腸剤のような肛門調剤に処方することができ る。 上記に記載の調剤に加えて、式（１）の化合物は、デポ剤としても処方できる 。かような長期作用調剤は移植または筋肉内注射によって投与できる。 本発明による化合物の鼻投与または吸入による投与は、ジクロロジフルオロメ タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素 または他の好適な気体または気体混合物のような好適な噴射剤を使用して加圧パ ックまたは噴霧器用のエアゾール噴霧供給の形態で便利に出荷される。 調合剤は、所望ならば、活性成分を含有する１個以上の１回量剤形を含有でき るバックまたはディスペンサーディバイスとして提供できる。パックまたはディ ペンサーディバイスには投与説明書を付随できる。 上記の用途に使用される式（１）の化合物の投与量は、疾病または障害および 治療される患者の状態によって変化するが、一般には、約０．０５〜１００mg／ kg体重、特に、約０．５〜５０mg／kg体重の範囲内である。用量単位は、慣用的 実施法による化合物投与の経路によって変化する。具体的態様の記載 以下の非限定的例によって本発明を更に説明する。 以下の例においては、次の略号を使用する。 ＲＴ：室温 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 CH₂Cl₂：ジクロロメタン Et₂O：ジエチルエーテル例 Ａ 本発明の化合物の活性及び選択性は、以下に記述するようにして測定すること ができる。 Ki値を測定する全ての酵素アッセイは、ペプチド基質Dnp-Pro-Lev-Gly-Lev-Tr p-Ala-D-Arg-NH₂を用いて行うことができる〔M.Sharon Stock and Robert D.Gray. JBC ２６４，４２７７−８１，１９８９〕。酵素はGly-Leu結合を開裂 し、次いで、クウエンチングジニトロフェノール（Dnp）基の除去に関連したTrp 蛍光放出の増加を蛍光的に測定することができる。 本質的には、０．０８−２mMの酵素（ゲラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲ ナーゼなど）、一定範囲濃度（０．１−５０xKi）のインヒビター及び基質（約 ２０μｍ）を、０．１Ｍ NaCl、１０mM CaCl₂及び０．０５％Brij３５を含有 するpH７．５の０．１Ｍ Tris／HClバッファー中で、酵素に応じて室温又は３ ７℃で、一晩インキュベートする。次いで、Ｏ、Ｍ酢酸ナトリウムバッファーを 用いてpHを４に調整して反応を止め、２８０nmの励起波長及び３４６nmの放射波 長で蛍光を測定する。 Ki値は、堅固結合抑制についての式を用いて求めることができる。 ここで、Voはインヒビター不存在下での最初の反応速度、Viはインヒビター存在 下での最初の反応速度、〔Ｅ〕は全酵素濃度、及び〔Ｉ〕は反応混合物中の全イ ンヒビター濃度を示す。 ストロメリシン及びコラゲナーゼについては、基質加水分解に関して 〔Ｓ〕＜＜Kmであるため、真のKiにほぼ等しいと仮定された。ゲラチナーゼにつ いては、Ki値は、いくつかの基質濃度にて分析を行うことによって測定した。 〔Ｓ〕に対してKi(app)をプロットすることにより、ｙ軸の切片の値として真のK i値が得られる。 本発明の化合物については、以下の結果が得られた。 例 Ｂ 本発明の化合物の経口活性は、以下に記述するマウス胸膜腔アッセイを用いて 測定することができる。このアッセイは、本発明化合物を経口投与し、その後の ゲラチナーゼのマウス胸膜腔への接種を抑制する該化合物の能力を測定するもの である。 適当な溶媒（５０％ポリエチレングリコール(PG)）と変動し得る割合のジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（必要により）とのテスト化合物（例えば約２５μ m／kg）の２ml溶液を経口投与する。２４時間のインターバルの後、等量（２． ２ml）の酵素ゲラチナーゼＡ（濃度２０mMの７２Ｋ型）とラジオラベル化〔¹⁴Ｃ 〕−ゲラチン（おおよその濃度１０μＭ，即ち５００倍モル過剰）との混合物０ ．４mlを胸膜腔に注入し４℃に保つ。３５分後に、麻酔薬を過剰に投与し、胸膜 の内容物を吸収し、吸収物を４℃で遠心してクリアーにし、次いでトリクロロ酢 酸（ＴＣＡ）中で１５％に希釈し、４℃で一晩放置する。次いで、得られる ＴＣＡ沈殿物を遠心により分離し、それぞれの上清中の放射活性をシンチレーシ ョンカウンターにより測定する。結果は、それぞれのテスト化合物について測定 した放射活性を、ゲラチナーゼインヒビター不存在下で同様のアッセイを実施し て得られたコントロール値と比較して計算した酵素活性抑制％として表わした。 かくして、例えば例３ｂ）の化合物は、上記した投与量で経口投与した時に１０ ０％抑制を示した。 腫瘍細胞侵入を阻止する本発明化合物の能力は、スタンダードマウスモデルに て証明することができる。即ち、簡単に言えば、ヌードマウスに、ゲラチナーゼ 依存性侵入を示す腫瘍細胞を接種し、続く肺腫瘍コロニー化を減少させる本発明 化合物の能力を、スタンダード法によって評価することができる。アウトテスト で、上記したモデルでマウスに１００mg／kgの投与量で単回経口投与した時に、 本発明化合物は、１２時間もしくはそれ以上の期間にわたって、無視できるレベ ルに肺腫瘍コロニー化を減少させた。 一般的に、本発明化合物は、薬学的に有用な投与量で非毒性である。即ち、例 えば、本発明化合物を上記した投与量でマウスに投与した時に、何んらの副作用 も観察されなかった。中間体１ Ｎ−tert−ブキシルカルボニル−Ｌ−ペニシラミン １０％w/v炭酸ナトリウム水溶液（３００ml）中のＬ（＋）−ペニシラミン（ ２４ｇ、１６１ミリモル）の溶液にtert−ブタノール（３００ml）中のジ−tert −ブチルジカーボネート（３５．ｌｇ、１６１ミリモル）を加えた。室温で１８ 時間反応混合物をかきまぜた後に、容量を減圧下約２分の１に減少させそして１ Ｎ塩酸を用いて、pHを２に調節した。得られたスラリを数回Et₂Oで抽出し、エー テル層を一緒にし、（MgSO₄上で）乾燥しそして蒸発させて透明なガム状物とし て表題の化合物（３６．７ｇ）を得た。δ_H(CDCl₃)8.65(1H,br s),5.50(1H,d),4 .35(1H,d),2.00(1H,br s),1.60(3H,s),1.50(9H.s)及び1.45(3H,s)．中間体２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ペニシラミン Ｎ−メチルアミド 無水ジメチルホルムアミド（２５０ml）中の、中間体１（１１．６９ｇ、３３ ．５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．５３ｇ、３３．５ミ リモル）、メチルアミン塩酸塩（１１．３ｇ、１６７．５ミリモル）、Ｎ−メチ ルモルホリン（２０．６ml、１８４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．１ｇ、３６．９ミリモル）およ び痕跡量の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を１８時間窒素の雰囲気下室温で かきまぜた。反応混合物を１０％w/vの水性くえん酸（６００ml）中に注入しそ してEt₂O（６００ml）中に抽出した。有機層を分離し、１０％w/vの水性NaHCO₃ 溶液（５００ml）で洗浄し、（MgSO₄上で）乾燥しそして蒸発させた。クロマト グラフィ（SiO₂：ヘキサン中EtOAc ２０〜５０％）にかけた後に、透明なガラス 状物として表題の化合物（６．３６ｇ）を得た。δ_H(CDCl₃)6.85(1H,m),5.75(1H ,d),4.15(1H,d),2.75(3H,d),2.50(1H,br s),1.50(3H,s),1.45(9H,s)および1.35( 3H,s)。中間体３ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メ チルアミド ２Ｎ水性NaOH/CH₃OH（１０ml／３０ml）中の中間体２（１ｇ、３．８２ミリモ ル）の溶液にCH₃OH（４ml）中のヨードメタン（１．１８ml、１９ミリモル）を 加えた。２時間室温でかきまぜた後、反応混合物を４分の１の容量に濃縮し、次 にEt₂Oと塩水とに分配した。有機層を１０％w/vの水性くえん酸で洗浄し、（MgS O₄上で）乾燥しそして蒸発させて無色のガラス状物として表題の化合物（８１０ mg）を得た。δ_H(CDCl₃)6.80(1H,m),5.65(1H,d),4.20(1H,d),2.80(3H,s),2.10(3 H,s),1.45(9H,s),1.40(3H,s)、及び1.30(3H,s)。中間体４ ａ）Ｌ〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メチルアミドトリフルオロアセテ ート TFA／CH₂Cl₂（１０ml／１０ml）中の中間体３（８１０mg、２．９３ミリモル ）の溶液を２時間室温でかきまぜた。トルエン／ＴＨＦ共沸混合物の助力で、減 圧下溶媒を次に除去した。定量的な収率で黄色がかったガラス状物として表題 の化合物（８５５mg）を得た。δ_H(CDCl₃)8.4(3H,br s),7.9(1H,q),4.20(1H,s), 2.80(3H,d),2.0(3H,s),1.45(3H,s)，及び1.35(3H,s). ｂ）３−（３−アミノプロピルチオ）−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−３−メチルブタン酸トリフルオロアセテート 中間体４ａ）を得るために記載された方法を用いて、ＴＦＡ／CH₂Cl₂（６ml／ ６ml）中の中間体１４（６．４ｇ、１４．５ミリモル）から表題の化合物（６． ０４ｇ）を得た。中間体５ ３−〔４−フェノキシブタノイル〕−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノ ン ４−フェノキシ酪酸（１．２２ｇ、６．８ミリモル、１．２当量）を３０分間 塩化チオニル（０．６６ml、１．０７ｇ、９．０ミリモル、１．６当量）ととも に還流加熱した。次に過剰の塩化チオニルを真空下除去し、残留物をＴＨＦ（10 ml）中に溶解しそして〔オキサゾリジノン（１ｇ、５．６ミリモル）とＴＨＦ（ ２５ml）中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液、４．２３ml、６．８ミリモル 、１．２当量）とから造られた〕リチウム化（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサ ゾリジノンの冷（−７８℃）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間貯蔵 し次に飽和塩水と１０％HCl酸との１：１混合物（２０ml）でクエンチした。混 合物を室温にまで放置してあたためそして酢酸エチルと水とに分配した。複数の 層を分離しそして水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。合併した有機層を塩水で １回、重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、（MgSO₄上で）乾燥しそして真空下 溶媒を除去して褐色の油状物を得、この油状物を（酢酸エチルから）再結晶化し て白色固体として表題の化合物（０．８９７ｇ）を得た。δ_H(CDCl₃)7.35-7.17( m,7H),6.94-6.86(m,3H),4.66(m,1H),4.18(m,2H),4.06(t,2H),3.30(dd,1H),3.16( t,2H),2.25(dd,1H).及び2.18(m,2H).中間体６ ３−（１−オキソ−２（Ｒ）−ｔ−ブチルーアセチル−２−フェノキシエチル） −４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．２ml、４． ２ミリモル、１．４当量）を−７８℃でＴＨＦ（２５ml）中の中間体５（１．０ １ｇ、３ミリモル）の溶液に滴下して加えた。この温度で１時間かきまぜ続け、 次に（ｔ）−ブチルブロモアセテート（１．７４ｇ、１．４４ml、９ミリモル、 ３当量）を加えた。４時間にわたって温度を−２０℃に上昇させた。反応混合物 を次に−７８℃に冷却しそして塩水と１０％HCl酸との混合物（１：１、２０ml ）でクエンチした。反応混合物を室温にまであたためそして水と酢酸エチルとに 分配した。水性層を酢酸エチルで２回洗浄しそして合併した有機層を重炭酸ナト リウム溶液で１回、塩水で１回洗浄し、（MgSO₄上で）乾燥しそして溶媒を真空 除去して黄色油状物を得た。クロマトグラフィ（SiO₂ Merck ９３８５：酢酸エ チル−ヘキサン、１：４）にかけて白色固体として表題の化合物（０．９０ｇ） を得た。δ_H(CDCl₃)7.40-7.18(m,7H),6.95-6.80(m,3H),4.62(m,1H),4.42(m,1H), 4.28-3.96(m,3H),3.87(t,1H),3.33(dd,1H),2.91(dd,1H),2.72(dd,1H),2.56(dd,I H),2.26-1.94(m,2H),及び1.42(s,9H).中間体７ ａ）２−（Ｒ）−（２−フェノキシエチル）こはく酸−４−（ｔ）ブチルモノエ ステル ＴＨＦ／水（４：１、５０ml）中の中間体６（０．９０ｇ、２ミリモル）の冷 （０℃）溶液に過酸化水素（０．９１ml、８ミリモル、４当量、２７．５重量％ ）を加えた。その溶液を５分間かきまぜ、次に水（１０ml）中の水酸化リチウム （８０mg、２ミリモル）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間か きまぜ、次に大部分のＴＨＦを真空除去した。混合物を水とCH₂Cl₂とに分配しそ して水性層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合併した有機層を（MgSO₄上で） 乾燥しそして溶媒を除去して無色油状物として表題化合物（０．６０ｇ）を得、 これをさらに精製することなしに用いた。 ｂ）２（Ｒ）−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕こはく酸−４−（ｔ ）−ブチルモノエステル ４−（４−メトキシフェニル）酪酸から出発して、中間体7a）に類似の方法で 上記中間体を造った。 ｃ）２（Ｒ）−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕こはく酸−４−（ｔ） −ブチルモノエステル ４−（４−メチルフェニル）酪酸から出発して中間体7a）に類似の方法で上記 中間体を造った。中間体８ ２−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕こはく酸−４−（ｔ）ブ チルモノエステル ４−（４−クロロフェニル）酪酸から出発して中間体7a）に類似の方法で表題 の化合物を造った（英国、ケンブリッジ、ロビンソンカレッジ、１９９３年３月 のSmithkline Beecham Research Symposium、25th-26thのJR Poter等による“Or ganometallic Reagents in Organic Synthesis”をまた参照）。中間体９ メチル２−クロロ−２−シクロプロピリジノアセテート 〔メタノール（２５０ml）中のナトリウム（８．２２ｇ）から造られた〕メタ ノール中のナトリウムメトキシドの溶液に１−クロロ−１−（トリクロロエテニ ル）−シクロプロパン（１５ml）を加え、その混合物を８７時間還流下加熱した 。反応混合物を冷却し、氷−水（１００ml）、塩水（１００ml）で処理し、Et₂O （４×２５０ml）で抽出し、合併した有機層を（MgSO₄上で）で乾燥しそして真 空濃縮した。残留物をCH₂Cl₂（２５０ml）中に溶解したあとに、イオン交換樹脂 （Dowex ５０Ｗ−Ｘ８）（１０．０ｇ）および若干の３Å分子ふるいを加えた。 混合物を４８時間室温でかきまぜ、セライト中を通して濾過しそして真空濃縮し た。残留物をクロマトグラフィ(SiO₂；EtOAc−ペンタン、１：８）にかけて白色 固体として表題の化合物（５．６４ｇ）を得た。中間体１０ メチル２−アシド−２−（１−メチルチオシクロプロピル）アセテート −７８℃でのＴＨＦ（３５ml）中のナトリウムチオメトキシド（１．４３ｇ） の懸濁液にＴＨＦ（２５ml）中の中間体９（２．５８ｇ）を加え、その混合物を ４時間−７８℃でかきまぜ、次に−２０℃まであたためそして−１８℃で貯蔵し た。混合物をEt₂O中の２．０Ｍ塩酸（１当量）で処理し、５時間−２０℃でかき ませ、飽和塩化アンモニウムで処理しそしてEt₂Oで抽出した。合併した有機層を （MgSO_４上で）乾燥しそして真空濃縮して無色油状物としてメチル２−クロロ− ２（１−メチルチオシクロプロピル）アセテート（２．２３ｇ）を得た。 ml）およびアジ化ナトリウム（２．２２ｇ）の混合物を４８時間５５℃ではげし くかきぜた。反応混合物をEt₂Oで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、（Mg SO_４上で）乾燥しそして真空濃縮した。クロマトグラフィ（SiO_２；Et₂O−ぺン タン、１：６）にかけて無色油状物として表題の化合物（０．７４９２ｇ）を得 た。中間体１１ ２−アジド−２−（１−メチルチオシクロプロピル）エタンアミド メタノール（２０ml）中の中間体１０（０．７２ｇ）の溶液を水性水酸化ナト リウム（２．０Ｍ；２．７ml）および水（２．７ml）とともに加熱しそしてその 混合物を一夜室温でかきまぜた。溶媒を真空除去し、残留物を水に溶解し、Et₂O で抽出し、次に水性塩酸（２．０Ｍ）でpH３に酸性にした。溶液をクロロホルム で抽出し、合併した有機層を（MgSO_４上で）乾燥しそして真空濃縮して濃く青味 がかったレモン色の油状物として２−アジド−２−（１−チオメチル）シクロプ ロピリジノ酢酸（０．５６ｇ）を得た。 ＴＨＦ（２５ml）中のその酸（０．５６ｇ）の溶液を−３０℃でＮ−メチルモ ルホリン（４１３μｌ）およびクロロ蟻酸イソブチル（４３０μｌ）で処理しそ してその混合物を１時間−３０℃〜−２５℃でかきまぜた。濃水性アンモニア（ ＝３５％、１．６ml）を加えそしてかきまぜた反応混合物を一夜放置して室温に まであたためた。溶媒を真空除去しそして残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムと 酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチルとCH₂Cl₂とで抽出し、次に水性HC l（２．０Ｍ）でpH３に酸性にし、CH₂Cl₂で抽出しそして有機層を（MgSO₄で）乾 燥した。クロマトグラフィ（SiO₂；CH₂Cl₂中５％メタノール）にかけて淡褐色油 状物として表題の化合物（０．５０ｇ）を得た。中間体１２ ２−アミノ−２−（１−メチルチオシクロプロピル）エタンアミドトリフルオロ アセテ−ト 脱気したメタノール（４７．５ml）中の中間体１１（０．４８ｇ）およびトリ フルオロ酢酸（２５ml）の溶液を炭素上１０％パラジウム（９０．０mg）で処理 しそして混合物を１８時間水素の雰囲気下室温でかきまぜた。溶媒を真空除去し て非常に淡い黄褐色の固体として表題の化合物（５２８mg）を得た。中間体１３ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｓ−メチル）ペニシラミド 乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中の中間体１（１４．７ｇ、５９ミリモル）、クロロ 蟻酸エチル（８．２ml、６７．７ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１０ ．８ml；９６．８ミリモル）の混合物を−２０℃で１時間活性化させた。反応混 合物を−３０℃に冷却し、メタノール中２Ｎアンモニア（１００ml、２００ミリ モル）の溶液をシリンジによりゆっくり加えそして混合物を一夜放置して室温に まであたためた。揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチルと水性くえん酸とに 分配し、有機層を水性NaHCO₃で洗浄し、分離し、（MgSO₄上で）乾燥し、次に蒸 発させてＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ペニシラミド（１１．０４ｇ）を 生成した。 ２Ｎ NaOH（６０ml）およびエタノール（１８０ml）中のこのチオールの一部 分（５．０２ｇ、２２．２５ミリモル）に沃化メチル（６．９１ml、１１１ミリ モル）を加えそして１８時間室温でかきまぜた。その溶液を真空濃縮し、Et₂Oと 塩水とに分配し、（MgSO₄上で）乾燥しそして真空濃縮した。カラムクロマトグ ラフィ（SiO₂；CH₂Cl₂中４％CH₃OH）にかけて黄色がかった白色固体として表題 の化合物（３．０３ｇ）を得た。中間体１４ ２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミン−３−〔３−（ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ）プロピルチオ〕−３−メチルブタン酸 Ｌ−ペニシラミン（１５．７５ｇ、１０５．８ミリモル）に水（２５０ml）中 のKOH（１２．４ｇ、２２２．２ミリモル）の溶液を加えた。溶液が完成したと き、Et₂O（１００ml）を加えそして溶液を０℃に冷却した。クロロ蟻酸ベンジル （１４．９ml、１０５．８ミリモル）を滴下して加えそしてかきまぜた反応混合 物を放置して室温にあたためた。複数層を分離し、水性層を１Ｎ塩酸でpH１〜１ ． ５に酸性にし、CH₂Cl₂（×３）で抽出しそして（MgSO₄上で）乾燥した。溶媒を 真空除去してＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ぺニシラミン（２１．２７ｇ ）を生成した。 ２Ｎ NaOH／エタノール（１：１）中のこの化合物の１部分（７．８ｇ、２７ ．６ミリモル）に、エタノール中の〔１０％NaOH／ｔ−ブタノール（２／３、１ ００ml）中の３−クロロプロピルアミン塩酸塩（５ｇ、３８ミリモル）およびｔ −ブタノール（５０ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．２ｇ、４２． ３ミリモル）から造られた〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−クロロ−１− プロピルアミン（６．４ｇ、３３．１ミリモル）の溶液を加えそしてその混合物 を４０℃で一夜かきまぜた。溶媒を真空除去し、残留物をEt₂Oと１０％水性くえ ん酸とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、（MgSO₄上で）乾燥しそして溶媒を真 空除去して表題の化合物（６．４ｇ）を生成した。中間体１５ ３−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチルペルヒドロ− ５−チアゾリン−４−オン 乾燥ＤＭＦ（４００ml）中の中間体4b）（１．０４ｇ、２．２３ミリモル）の 冷（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７３５μｌ、６６９ミリモル）、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６４２mg、３ ．３４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４５２mg、３． ３４ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、かきまぜた 反応混合物を一夜放置して室温にあたため、次に、（MgSO₄上で）乾燥させた。 溶媒を真空除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィ（SiO₂；１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけることにより精製して表題の化合物（３．１７ｇ ）を生成した。中間体１６ ３−アミノ−２，２−ジメチルペルヒドロ−５−チアゾシン−４−オン臭化水素 酸塩 中間体１５の１部分（３５０mg）を、酢酸（１０ml）中の３０％HBrの溶液で 処理した。溶媒を蒸発させて乾燥させそして残留物を水とEt₂Oとに分配した。水 性層を分離させ、次に凍結乾燥させて淡黄色の固体として表題の化合物（３０８ mg）を生成した。例 １ ａ）［４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕 スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メチルアミド 無水ＤＭＦ（３０ml）中の中間体８（９４８mg、２．９ミリモル）、中間体４ ａ）（８５２mg、２．９３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ ３９７mg、２．９３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（９８３μｌ、８．７９ ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（６１４mg、３．１９ミリモル）および痕跡量の４−ジメチルアミノピリ ジンの溶液を１８時間窒素の雰囲気下室温でかきまぜた。反応混合物を１０％w/ v水性くえん酸（１００ml）中に注入しそしてジエチルエーテル（１００ml）中 に抽出した。有機層を１０％w/v水性NaHCO₃で洗浄し、分離させ、（MgSO₄上で） 乾燥させそして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ（SiO₂；CH₂Cl₂中２〜４ ％CH₃OH）にかけて白色固体として表題の化合物（９０４mg）を得た。δ_H(CDC₃) 7.25(2H,d),7.10(2H,d),4.50(1H,d),2.80(3H,d),2.30-2.7(5H,m),2.10(3H,s),1. 75-l.30(4H,m),1.45(9H,s),1.40(3H,ｓ），及び1.30(3H,s). 以下の化合物は例1a）の化合物に類似の方法で造られた： ｂ）〔４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−（２−フェノキシエチル）スクシニル〕Ｌ −〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メチルアミド 中間体７ａおよび中間体４から。 ｃ）４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕ス クシニル−２−（Ｓ）アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド 中間体８および２−（Ｓ）−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミ ドから。 ｄ）｛４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕 スクシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリシンアミド 中間体８および中間体１２から。 ｅ）｛４−ｔ−ブトキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピ ル〕スクシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリシンアミド 中間体７ｂおよび中間体１２から。 ｆ）ｔ−ブトキシ−Ｎ４−〔３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−オキソペル ヒドロ−５−チアゾシニル）〕−３−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシナモエート 中間体８および中間体１６から。表題化合物は無色ガラス状物として得られた 。例 ２ ａ）〔４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕ス クシニル−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メチルアミド ＴＦＡ（１０ml）および水（０．５ml）の混合物中の例la）の化合物（４５２ mg、０．９３３ミリモル）の溶液を１８時間４℃で放置した。トルエン／ＴＨＦ 共沸混合物の助力で溶媒を蒸発させた。定量的収量で無色泡状物として表題の化 合物（４００mg）を得た。δ_H(CDCl₃)10.20(1H,br s),7.65(1H,d),7.25(2H,d),7 .05(2H,d),6.95(1H,d),4.65(1H,d),2.80(3H,d）,2.80-2.40(5H,m),2.05(3H,s),1 .40-1.70(4H,m),1.30(3H,s),及び1.25(3H,s). 以下の化合物は例2a）の化合物に類似の方法で造られた： ｂ）｛４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕ス クシニル｝−２（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド 例1c）の化合物から。 ｃ）｛４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕ス クシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリシンアミド 例ld）の化合物から。 ｄ）｛４−ヒドロキシ−２（Ｒ）−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕 スクシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリシンアミド 例le）の化合物から。 ｅ）水素−Ｎ４−〔３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−オキソペルヒドロ− ５−チアゾシニル）〕−３−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕 スクシナモエート 例ｌｆ）の化合物から。例 ３ ａ）〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル ）プロピル〕スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕−Ｎ−メチル アミド −２０℃での無水ＴＨＦ中の、例2a）の化合物（４００mg、０．９３３ミリモ ル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２０９μｌ、１．８７ミリモル）および クロロ蟻酸エチル（１３３μｌ、１．１２ミリモル）を加えた。１時間後、Ｏ− トリメチルシリルヒドロキシルアミン（３．７５ミリモル）を加えそして反応混 合物を一夜放置して室温にまであたためた。溶媒を減圧下蒸発させそして残留物 を酢酸エチルと１０％w/v水性くえん酸とに分配した。有機層を分離し、（MgSO₄ 上で）乾燥しそして蒸発させた。残留物を（SiO₂；CH₂Cl₂中５〜１０％CH₃OHで ）精製して表題の化合物（１６５mg）を白色固体として得た。δ_H(CD₃OD)7.25(2 H,d),7.15(2H,d),4.50(1H,s),2.90(1H,m),2.70(3H,s),2.50-2.70(2H,m),2.40(1H ,dd),2.20(1H,dd),2.05(3H,s),1.40-1.70(4H,m),1.40(3H,s),及び1.35(3H,s). 以下の化合物は、中間体８、中間体7b）または中間体7c）と適当なアミドとを （例１において記載されたとおりにして）カップリングさせて対応するｔ−ブト キシド誘導体を生成し、これを（例２に記載されたとおりにして）加水分解して 対応するカルボン酸誘導体を得ることにより造られた。その酸誘導体は次に例３ ａ）において記載されているとおりにして処理されて以下のＮ−ヒドロキシルア ミノ誘導体を生成した。 ｂ）〔４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニ ル）プロピル〕−スクシニル〕−Ｌ−ペニシラミンアミド δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),71.5(2H,d),4.50(1H,s),2.90(1H,m),2.60(2H,m),2.40(1H ,dd),2.20(1H,dd),1.40(4H,m),1.45(3H,s），及び1.40(3H,s). ｃ）〔４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニ ル）プロピル〕−スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（４−モルホリノエチル）ペニシラ ミン〕−Ｎ−メチルアミド δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),7.15(2H,d),4.50(1H,s),3.70(4H,t),2.90(1H,m),2.15-2. 80(13H,m),1.40-1.70(4H,m),1.40(3H,s),及び1.40(3H,s). ｄ）〔４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニ ル）プロピル〕−スクシニル〕−Ｌ−ぺニシラミン−Ｎ−メチルアミド δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),7.15(2H,d),4.50(1H,s),2.90(1H,m),2.70(3H,s),2.60(2H ,m),2.40(1H,dd),2.20(1H,dd),1.45-1.65(4H,m),1.40(3H,s),及び1.35(3H,s). ｅ）Ｎ−〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェ ニル）プロピル〕スクシニル〕−２（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３− メチルブタンアミド δ_H(CD₃OD)1.23(s,3H,CH ₃),1.28(s,3H,CH ₃),1.40-1.64(m,4H,CH ₂ CH ₂ ),2.20(dd,1 H,J 6.24,14.6Hz,CH),2.39(dd,1H,J8.28,14.6Hz,CH),2.56-2.62(m,2H,CH ₂),2.82 -2.98(m,1H,CH),4.39(s,1H,CH),及び7.14-7.22(AB,d,4H,J 18.80Hz,Ar). ｆ）｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニ ル）プロピル〕スクシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリシン アミド δ_H(CD₃OD)0.897(m,2H),1.08(m,1H),1.25(m,1H),1.4-1.7(m,3H),2.152(s,3H),2. 184(dd,O,1H,J 7.7,14.0Hz),2.368(dd,1H,J=7.7Hz,14.0Hz),2.578(m,2H),2.85(m ,1H),4.29(s,1H),7.15(d,2H,J 8.5Hz),及び7.227(d,2H,J 8.5Hz). ｇ）Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−メトキシフ ェニル）プロピル〕スクシニル｝−Ｌ−（１−メチルチオシクロプロピル）グリ シンアミド δ_H(CD₃OD)0.89(m,2H,シクロプロピルCH),1.03(m,1H,シクロプロピルCH),1.22(m ,1H),1.4-1.7(m,4H),2.184(dd,O,1H,J7.8,14.5Hz),2.367(dd,1H,J7.8,14.5Hz),2 .528(m,2H),2.846(m,1H),3.743(s,3H),4.324(s,1H),6.789(d,2H,J 6.0Hz),及び7 .067ppm(d,2H,J 6.0Hz). 他のシグナルト重なったＯ。 ｈ）｛４−（Ｎ−ヒドロキシルアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−メトキシフェ ニル）プロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕アミド δ_H(CD₃OD)6.90(2H,d),6.80(2H,d),4.55(1H,m),3.75(3H,s),2.85(1H,m),2.50(2H ,m),2.40(1H,dd),2.20(1H,dd),2.10(3H,s),1.60(4H,m),1.40(3H,s),及び1.35(3H ,s). ｉ）｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−メチルフェニル ）プロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕アミド δ_H(CD₃OD)7.0(4H,s),4.50(1H,d),2.90(1H,m),2.55(2H,m),2.40(1H,dd),2.30(3H ,s),2.20(1H,dd),2.05(3H,s),1.65(4H,m),1.40(3H,s),及び1.35(3H,s). ｊ）Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−〔３−（Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−オキソ ペルヒドロ−５−チアゾシニル）〕−２−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフ ェニル ）プロピル〕スクシンアミド 例2e）の化合物から。 δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),7.15(2H,d),5.15(1H,s),3.85(1H,m),3.15(1H,m),2.95(1H ,m),2.75(2H,m),2.60(2H,m),2.40(1H,dd),2.20(1H,dd),1.85(2H,brm),1.40-1.70 (4H,m)及び1.35(6H,s).例 ４ ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル） ペニシラミンスルホン〕−Ｎ−メ チルアミド ０℃でのメタノール（１０ml）中の例3a）の化合物（４５２mg、０．９３３ミ 液を加えた。３日間にわたって反応混合物を放置して室温にあたため、次に水で 希釈しそしてクロロホルム中に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、（MgSO₄上で ）乾燥しそして蒸発させて、白色固体として表題化合物（４８２mg）の定量的回 収を得た。 δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),7.10(2H,d),5.0(1H,s),2.95(3H,s),2.90(1H,m),2.65(3H, s),2.60(2H,m),2.45(1H,dd),2.15(1H,dd),1.40-1.70(10H,m).例 ５ ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミンスルホキシド〕−Ｎ −メチルアミド −７８℃でのCH₂Cl₂（１０ml）中の例３ａの化合物（１８３．４mg、０．３７ ９ミリモル）の溶液に、CH₂Dl₂（１ml）中のメタクロロ過安息香酸（７８．３mg 、０．４５４ミリモル）の溶液を滴下して加えた。次に反応混合物を放置して室 温にあたためそして２時間かきまぜた。溶媒を減圧下除去しそして残留物を（Si O₂;CH₂Cl₂中４〜５％CH₃OHで）精製してジアステレオ異性体の５０：５０混合物 として表題化合物（１１７．３mg）を得た。 δ_H(CD₃OD)7.25(2H,m),7.15(2H,m),4.70(0.5H,s),4.65(0.5H,s),2.90(1H,m),2.7 0(3H,2s),2.10-2.65(7H,m),1.40-1.65(4H,m),1.40(1.5H,s),1.30(3H,2s)及び1.2 5(1.5H,s).例 ６ ｛４−ｔ−ブトキシ−２−（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕ス クシニル｝−Ｌ−（Ｓ−メチル）ペニシラミド ＴＨＦ／CH₂Cl₂（２０ml／２０ml）中の中間体１３（２．１７４ｇ、８．３０ ミリモル）の溶液を１時間室温でかきまぜた。トルエン／ＴＨＦ／CH₂Cl₂共沸混 合物の助力で減圧下溶媒を次に除去して透明なガム状物としてＬ−（Ｓ−メチル ）ペニシラミドトリフルオロアセテート（定量的）を生成した。 無水ＤＭＦ中の、そのペニシラミド（８．３ミリモル）、中間体８（７．９ミ リモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０８３ｇ、８ミリモル）、 Ｎ−メチルモルホリン（２．２４ml、２０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６７ｇ、８．３ミリモル ）および痕跡量の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を１８時間窒素の雰囲気下 室温でかきまぜた。反応混合物を１０％w/v水性くえん酸中に注ぎそしてEt₂O中 に抽出した。有機層を分離し、１０％w/v水性NａHCO₃溶液で洗浄し、（MgSO₄上 で）乾燥させそして蒸発させて白色泡状物として表題の化合物（２．９ｇ）を生 成した。 例 ７ 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕−スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕アミド ＴＦＡ（４０ml）および水（２ml）の混合物中の例６の化合物（６．１６ミリ モル、２．９ｇ）の溶液を１時間室温で放置した。トルエン／ＴＨＦ／CH₂Cl₂共 沸混合物の助力で溶媒を除去して白色固体として｛４−ヒドロキシ−２−（Ｒ） 〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−メチル）ペ ニシラミド（定量的）を生成した。 −２０℃での無水ＴＨＦ中のその酸（６．１６ミリモル）の溶液にＮ−メチル モルホリン（１．０３５ml、９．２４ミリモル）およびクロロ蟻酸エチル（８． ２２μｌ、６．７８ミリモル）を加えた。４０分後Ｏ−トリメチルシリルヒドロ キシルアミン（１．３２ml、１２．３２ミリモル）を加えそして反応混合物を一 夜放置して室温にあたためた。溶媒を減圧下蒸発させそして残留物を酢酸エチル とメタノールと１０％w/v水性くえん酸とに分配した。有機層を分離し、（MgSO₄ 上で）乾燥しそして濃縮した。白色固体が表われ、それをEt₂Oで希釈しそして一 夜冷蔵庫中で放置させて、濾過後白色半結晶物質として表題の化合物（１．９２ ｇ）を生成した。 δ_H(CD₃OD)7.25(2H,d),7.15(2H,d),4.50(1H,s),2.90(1H,m),2.60(2H,m),2.40(1H ,dd),2.20(1H,dd),2.10(3H,s),1.60(4H,m),1.40(3H,s),及び１．３５（３Ｈ，
ｓ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 317/50 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｄ 9155−4Ｈ 9/40 Ｄ 9155−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 クして−Ｘ−Ａｌｋ−Ｒ⁵−鎖を形成する、ここでＸは −Ｎ（Ｒ¹²）−であり、Ａｌｋは任意に置換されたアル キレン鎖であり、Ｒ⁵は−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）− であるが記載されている。これらの化合物は経口的に活 性なメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特に選択的な ゲラチナーゼ活性、長い作用時間を有し、ストロメリシ ン、コラゲナーゼ又はゲラチナーゼが役割を演じている 疾患や不調の予防又は治療、例えば腫瘍転移の進展を制 御するための癌の治療に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１）の化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ： ここで、Ｒは−CONHOR⁶ 〔ここでＲ⁶は水素原子又はアシル基である。）、カル ボキシル（−CO₂H）、エステル化カルボキシル、−SR⁶又は−P(0)(X¹R⁷)X²R⁸基 を表し、ここでＸ¹とＸ²は同じでも異なっていてもよく、それぞれ酸素又は硫黄 原子であり、Ｒ⁷とＲ⁸は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は任 意に置換されたアルキル、アリール又はアラルキル基である； Ｒ¹は水素原子又は任意に置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラル キル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールチオアルキル基を表し、 Ｒ²は−Ｚ²（CH₂）_mＺ¹−Ａｒ基を表し、ここでＡｒはアリール又はヘテロアリ ール基であり、Ｚ¹とＺ²は同じでも異なっていてもよく、それぞれ単結合又はヘ テロ原子であり、そしてｍはゼロ又は１から６までの整数である、ただしｍがゼ ロであるときは、Ｚ²は単結合であり、Ｚ¹はヘテロ原子である； Ｒ³は水素原子又はアルキル基を表し； Ｒ⁴は水素原子又はアルキル基を表し； Ｒ⁵は−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）Ｈｅｔ−Ｒ¹¹基を表し、ここでＲ⁹とＲ¹⁰は同じでも 異なっていてもよく、それぞれ、一つ以上の−Ｏ−又は−Ｓ−原子又は−Ｎ（Ｒ¹² ）一基（ここでＲ¹²は水素原子又は任意に置換されたアルキル基である。）に より介入されていてもよい、任意に置換されたアルケニル又はアルキル基、又は 任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はへテロアリ ール基であるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰はそれらが結合している炭素原子とともに 、一緒にリンクして任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基を 形成し；Ｈｅｔは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−〔ここでｐはゼロ又は整数１ 又は２である。〕又は−Ｎ（Ｒ¹²）−であり、Ｒ¹¹は水素原子又は脂肪族、環脂 肪族、ヘテロ環脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族基であり； Ｘはアミノ（−NH₂）、置換されたアミノ、ヒドロキシル又は置換されたヒドロ キシル基であるか、あるいはＲ⁵中のＨｅｔ原子又は基にリンクして−Ｘ−Ａｌ ｋ−Ｒ⁵−鎖を形成する、ここでＸは−Ｎ（Ｒ¹²）−であり、Ａｌｋは任意に置 換されたアルキレン鎖であり、Ｒ⁵は−Ｈｅｔ−Ｃ（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）−である。 ２． Ｒが−CONHOH基である請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ水素原子である請求項１又は２記載の化合 物。 ４． Ａｒは任意に置換されたフェニル基である請求項１〜３のいずれかに記 載の化合物。 ５． Ｚ¹とＺ²はそれぞれ単結合であり、ｍは３の整数である請求項１〜４の いずれかに記載の化合物。 ６． Ｒ⁹とＲ¹⁰はそれぞれメチル基である請求項１〜５のいずれかに記載の 化合物。 ７． Ｈｅｔは−Ｓ−原子である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ８． Ｒ¹¹は水素原子又はメチル基である請求項１〜７のいずれかに記載の化 合物。 ９． Ｘはアミノ（−NH₂）又はＮ−メチルアミノ基である請求項１〜８のい ずれかに記載の化合物。 10． 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェ ニル）プロピル〕スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕Ｎ−メチ ルアミド； 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル〕−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミン〕アミド； 〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル〕−Ｌ−ペニシラミン アミド； ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミンスルホン〕−Ｎ−メ チルアミド： ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−〔Ｓ−（メチル）ペニシラミンスルホキシド〕−Ｎ −メチルアミド；又は ｛４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−〔３−（４−クロロフェニル）プ ロピル〕スクシニル｝−Ｌ−ペニシラミン−Ｎ−メチルアミド； ならびにそれらの塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ。 11．請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と製薬上の希釈剤、担体又は賦 形剤とを含む製薬組成物。 12．請求項１で定義した式（１）の化合物を調製する方法であって、 ａ）式（２）の酸又はその活性誘導体 を式（３）のアミン とカップリングさせた後、保護基を除去するか；あるいは ｂ）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に内部変換すること、を含んでな る上記方法。