JPH06506483A

JPH06506483A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアミノ酸のホスホノ誘導体

Info

Publication number: JPH06506483A
Application number: JP5512286A
Authority: JP
Inventors: ビーリィ，ナイジェル　ロバート　アーノルド; ミリカン，トーマス　アンドリュー; モーフィ，ジョン　リチャード
Original assignee: セルテック　リミテッド
Priority date: 1992-01-15
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1994-07-21
Also published as: CA2105309A1; GB9200826D0; AU3358593A; EP0581923A1; WO1993014096A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアミノ酸のホスホノ誘導体発明の分野本発明は、新規な種類のホスホノペプチジル誘導体、その製造法およびその医療における使用に関する。

発明の背景正常な組織においては、細胞の結合組織合成は細胞外マトリックス分解により相殺されており、動的平衡では２つの反対の効果が存在する。マトリックスの分解は、既存の結合組繊細胞および侵襲した炎症性細胞から放出されたプロテイナーゼの作用により引き起こされるが、いくらかは少なくとも３種類のメタロプロテイナーゼの活性か原因となっている。これらはコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ（あるいはＩＶ型コラゲナーゼ）およびストロメリシンである。通常これらの異化酵素はその合成の段階および分泌の段階で１分に制御することができ、またメタロプロテイナーゼと共に不活性コンプレックスを形成する、α２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）のような特異的な阻害剤の作用により、細胞外の活性段階においても制御することかできる。

メタロブロティナーゼを触媒とした細胞外マトリックスの吸収による結合組織の加速度的で制御不可能な分解は、慢性関節リウマチ、角膜の潰瘍、上皮性潰瘍、あるいは胃潰瘍、腫瘍の転移あるいは侵襲、歯根膜疾患、および骨疾患のような多くの病理学的状態の特徴である。

このような疾患の病原が、メタロブロティナーゼ阻害剤の投与により、有益に修飾し得ると期待されており、また多くの化合物がこれを目的とする使用に適していると言われている［全般的な外観には、Ｗａｈ　ｌ、Ｒ，Ｃ。

１　らＡｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２５巻、１７５−１８４．Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、。

サンディエゴ（１９９０年）を参照されたい］。　欧州特許第３２０１１８号明細書および国際特許第Ｗ０９１／１５５１６およびＷＯ９１／１５５０７号明・　細書にはある種のホスホノペプチドがコラゲナーゼ阻害剤として記述されている。

発明の要約著者らはここに、その構成員がメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特にゼラチナーゼに対する強力で選択的な阻害作用を有利に有する新規な種類のホスホノペプチジル誘導体を見出した。

現在、メタロプロテイナーゼが腫瘍の侵襲および転移において重要な役割を果たすという証拠は数多くある。

特に腫瘍細胞ゼラチナーゼは、腫瘍細胞か侵襲および転移する可能性に関与している。腫瘍の侵襲および転移は、癌患者の治療に失敗する主な原因となっており、腫瘍細胞の侵襲を阻害できる本発明の化合物のような選択的ゼラチナーゼ阻害剤により、この疾患の治療が改善することが期待出来るだろう。

したがって、本発明の態様の１つによれば、式（１）［式中、Ｒは、Ｐ　（０）（Ｘ’　Ｒ’　）Ｘｌ　Ｒ’基であり、ＸｌおよびＸｌは同一あるいは異なるものであることができ、それぞれ酸素あるいは硫黄原子であり、Ｒ＠およびＲ７は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アリールまたはアラールキル基であり、Ｒ１は、水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、またはへテロアリールチオアルキル基であり、Ｒ１は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、アラルコキシ、またはアラールキルチオ基、もしくはアミノ（−ＮＨｔ　）　、ｆｉ置換アミノカルボキシル（− Ｃｏ、Ｈ）またはエステル化したカルボキシル基であり、Ｒ１は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ４は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒｓは、［Ａ　１　ｋ］　、　Ｒ’　テアリ１．：、：テＡｌｋｌｌＦｒ望により１つ以上の一〇−若しくは−Ｓ−原子、または−Ｎ　ＣＲ”　） −基（但し、Ｒ”は水素原子またはＣ８−、アルキル基である）に介在されるアルキルもしくはアルケニル基であり、ｎは０若しくは整数ｌであり、Ｒ８は所望により置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、Ｘは、アミノ（−ＮＨｔ　）もしくは置換アミノ、ヒドロキシル基または置換ヒドロキシル基である］で表される化合物およびその塩、溶媒和物および水和物が提供される。

本発明による化合物が１つ以上の、例えば式（Ｉ）中にアスタリスクによって示すような不斉置換した炭素原子を含有できることが理解されるであろう。式（１）の化合物におけるこの１つ以上の不斉中心の存在が、立体異性体を引き起こすことができ、それぞれの場合に、本発明は鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むこのような全ての立体異性体と、ラセミ混合物を含むその混合物にまで及んでいるものと理解すべきである。

本明細書の式において、〜線は潜在的な不斉中心においてＲ−およびＳ−配置の可能性があることを示すために使用しており、嘴線および一一一一線は不斉中心における特有の配置を表しすのに用いられている。

式（１）の化合物におけるＲ１および／またはＲ？がそれぞれ所望により置換したアルキルまたはアルケニル基である場合、これは例えばメチル、エチル、ｎ− プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ　−ヘキシル、エチニル、ｌ−プロペニル、Ｉ −ブテニルまたは２−ブテニル基であって、所望により１個以上のＣ＋−ｓアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−、アルキルチす、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、Ｃ，−、アリールＣ＋−＊アルコキシ、例えばベンジルオキシのようなフェニルＣ８−、アルコキシ、アラールキルチオ、例えばベンジルチオのようなフェニルＣ１−１アルキルチす、アミノ（− ＮＨｔ　）　、置換アミノ［例えば、−ＮＨＲＩｏであり、ＲｌｏはＣ３−、アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−１アリールＣ＋−ｓアルキル、例えばフェニルＣ＋−ｓアルキル、例えはベンジル、Ｃｍ−＋＊アリール、例えばフェニル、Ｃ８−虐シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、またはＣ８−。

シクロアルキルＣ＋−喀アルキル、例えばシクロヘキシルメチル基である］、カルボキシル（−Ｃｏ、Ｈ）または−ＣＯ２Ｒ”　［但し、Ｒ”は下記に定義の通りであるコ基によって置換された直鎖または分岐したＣ１−６アルキルまたはＣ１−、アルケニル基であることができる。

式（１）の化合物においてＲ１および／またはＲ１によって示されるアリール基は、フェニルあるいはｌ−または２−ナフチル基のようなＣｓ−＋ｔアリール基を包含する。

Ｒ１および／またはＲ１によって示されるアラールキル基には、Ｃｌ−１２アリールＣ１−、アルキル基、またはｌ−若しくは２−ナフチルＣ１−、アルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フエ、ニルブチル、フェニルペンチルＩ−または２−ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、またはナフチルペンチル、ｌ−または２−ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたはナフチルペンチル基のようなＣ＊−＋ｔアリールＣ＋−ｓアルキル基を包含する。

式（１）の化合物における基Ｒ１がへテロアラールキル基であるとき、それは例えば所望により置換されるピロリルメチル、フラニルメチル、チェニルメチル、イミダゾニルメチル、オキサシリルメチル、チアゾリルメチル、ビラプリルメチル、ピロリジニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、モルホリニルメチル、またはピペラジニルメチル基などのＣｍ−、ヘテロアリールＣ１１アルキル基である。

Ｒ＋によって示されるヘテロアリールチオアルキル基には、所望により置換されるピロリルチオメチル、フラニルチオメチル、オキサジノルチオメチル、チアゾリルチオメチル、ビラゾリルチオメチル、ビロリジニルチオメチル、ピリジニルチオメチル、ピリミジニルチオメチル、モルホリニルチオメチル、またはピペラジニルチオメチル基などのＣｓ−ｓヘテロアリールチオｃ１−、アルキル基を含む。

Ｒ’によって示されるヘテロアラールキルまたはへテロアリールチオアルキル基上に存在することがある任意の置換基には、基Ｒ１および／またはＲ１が例えばアラールキルまたはアラールキルチオアルキル基である場合、これらの基に関して以下に記載されるものを包含する。

本発明による化合物における基Ｒ１にょって示されるシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のようなＣＩ−、シクロアルキル基を含む。

Ｒ２がシクロアルキルアルキル基であるとき、これには、シクロペンチルＣＩ− ＠アルキルまたはシクロヘキシルＣ＋−＠アルキル基、例えばシクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロベン・チルプロピルペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロへキシルプロピルまたはシクロへキシルブチル基のようなＣ　２−１シクロアルキルＣ，−、アルキル基があげられる。

Ｒ１がアラールコキシもしくはアラールキルチオ基であるとき、それには、Ｃ　＊−＋ｔアリールｃ１−．アルコキシまたはＣ　Ｉ−１２アリールＣ１−６アルキルチオ基、例えばフェニルＣ１−、アルコキシまたはフェニルＣ，ー．アルキルチオ基、例えばペンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオまたはフェニルブチルチオ基が挙げられる。

式（１）の化合物においてＲ１および／またはＲ２で示されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、アラールコキシまたはアラールキルチオ基は、その基の環状部でハロゲン原子から選択される１個以上の置換基［Ｒ目］、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはメチルまたはエチルのようなＣＩ−Ｓアルキル基、メトキシまたはエトキシなどのＣ　Ｉ− １アルコキシ基、エチレンジオキシなどのＣ２−、アルキレンジオキシ基、３− フルオロメチルなどのハロＣ　Ｉ−１アルキル基、メチルアミノまたはエチルアミノなどのＣ，−、アルキルアミノ基、ジメチルアミノまたはジエチルアミノなとのＣ，−、ジアルキルアミノ基、アミノ（−ＮＨ．’）基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）　、カルボキシル基（−Ｃｏ．Ｈ）、−ＣＯ．Ｒ ’（但し、Ｒ１は前記に定義した通りである）、アセチルなどのＣ１１アルキルカルボニル基、スルホニル基（−ＳＯ．Ｈ）　、メチルスルホニルなどのＣ，− 、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基（−ＳＯ２　ＮＨ！　’）　、メチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなどのＣ　Ｉ−１アルキルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなどの０１−、ジアルキルアミノスルホニル基、カルボキサミド基（−ＣＯＮＨ２　）　、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルなどのＣＩ −１アルキルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなとのＣ　＋ーｓジアルキルアミノカルボニル基、スルホニルアミノ基（ＮＨＳＯ２　Ｈ）　、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノなどのＣＩ−＠アルキルスルホニルアミノ基、あるいは、ジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなどのＣ１−、ジアルキルスルホニルアミノ基により所望により置換することができる。

２つ以−ＥのＲＩ′置換基が含まれているとき、これらは必ずしも同じ原子および／または基である必要はないことか理解されるであろう。Ｒ１＋置換基は、式（１）の残りの分子に結合していないあらゆる環炭素原子にある。

従って、例えばフェニル基において、置換基は、残りの分子に結合した環炭素原子に比例して２−、３−、４−、５−、あるいは６−に位置することができる。

式（１）の化合物における基Ｒ２が置換アミノ基である場合、この例どして一Ｎ　Ｈ　Ｒ　ｌ°基があげられる。このＲ”は前に定義した通りである。

Ｒ１によって表されるエステル化カルボキシル基として、Ｒ１２か線状または分枝した弐ＣＯ．Ｒ”で表される基、所望により置換されるＣ　Ｉ−１アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｌ−エチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）、Ｃ　Ｉ−１２アリールＣ１−、アルキル基（例えば、所望により置換されるベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ｌ−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基）、Ｃ　Ｉ−Ｉ２アリール基（例えば、所望により置換されるフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基）、Ｃ．、□アリールオキシＣ＋ーｓアルキル基（例えば、所望により置換されるフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、ｌ−ナフチルオキシメチルまたは２−ナフチルオキシメチル基）、所望により置換されるＣ１−、アルヵノイルオ・　キシＣ１−、アルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基）、あるいは、Ｃｓ −＋ｔアロイルオキシＣ，ー．アルキル基（例えば、所望により置換されるベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロビル）を含む。基Ｒ”上にある任意の置換基には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、もしくはメチルまたはエチルなどの０１−４アルキル基あるいはメトキシまたはエトキシなどのＣ　１．、４アルコキシが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物における基Ｒ３およびＲ４がアルキル基である場合、それらの例としてメチルまたはエチル基のようなＣ１−、アルキル基が挙げられる。

式（１）の化合物におけるＲ＠および／または基Ｒ７はそれぞれ、水素原子もしくは所望により置換される線状または分枝したＣｓ−＋＊アリール基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｉ−ブチルなどのＣＩ−ｓアルキル基、フェニル）、あるいは、Ｃ＊−ＩｔアリールＣ１− 、アルキル基（例え（ｆ、ベンジル、フェニルエチル、またはフェニルプロピル）であるだろう。この型のアルキル基上にある任意の置換基として、１つあるいはそれ以上のＣＩ−ｓアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）またはメチルチオ、またはエチルチオなどの０１−。アルキルチオ基、もしくは所望により置換される、フェニルオキシなどのＣ６−１□アリールオキシ、フェニルチオなどのＣｍ−＋ｘアリールチオ、ベンジルオキシなとのＣｍ−ｒｘアリールＣ＋− ｓアルコキシ、ベンジルチオなどのＣｓ−＋ｚアリールＣ６−、アルキルチオが挙げられる。基Ｒ”がアリール基またはアラールキル基、あるいはアリールオキシまたはアリールチオ基によって置換されたアルキル基である場合、基Ｒ＠またはＲ７上にある任意の置換基は、既に定義したＲ６まｔこｌよＲ７の環状部上に位置する基Ｒ１′も含む。

Ａｌｋ基が式（１）の化合物中に存在する場合、それは１つあるいはそれ以上の一〇−またはーＳー原子、あるいはＲ９が水素原子である一Ｎ　ＣＲ’　）−基、またはメチル基のようなＣＩ−ａアルキル基を所望により介在させた、ＣＩ− ａアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）、もしくは例えばエチニルまたはｌ−プロペニルなどの、線状あるいは分岐したＣ，−６アルケニル基であるだろう。

式（Ｉ）の化合物における基ＲＳは、１つ、２つあるいはそれ以上のメチルまたはエチルなどの０１−、アルキル基、メトキシまたはエトキシなとのＣ，−、アルコキシ基、メチルチオまたはヒドロキシなどのＣＩ−。アルキルチオ基により所望により置換される、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ，−、シクロアルキル基、あるいはシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどの０３ −、シクロアルケニル基を表すこともある。

式（１）の化合物におけるＸが置換アミノ基を示すとき、その例として式−Ｎ　Ｒ　ｌ　Ｉ　Ｒ　ｌ　４で表される基が挙げられる。式中、Ｒ”およびＲ１４は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子（但し、Ｒ′３またはＲ１４の一方が水素原子であるときには、他方は水素原子とはならない）または所望により置換された直鎖または分岐したアルキル基であって、所望により１個以上の一〇−またはーＳー原子または一Ｎ　ＣＲ”　’）−基またはアミノカルボニルオキシ［−ＮＨＣ　（０）Ｏ−］基が介在するものであるか、またはＲ ”およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と共に、所望により一〇−または一Ｓ−または一Ｎ　ＣＲ”　）−基から選択した１つ以上の他のへテロ原子を有する所望により置換されたＣ２−６環状アミノ基を形成することかできる。

Ｒ．　１　！および／またはＲ”がアルキル基である場合、その例として、ＣＩ −ｓアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）であ−って、所望により１つ以−１−の−〇−または一Ｓ一原子、あるいは−Ｎ　ＣＲ’　）−基またはアミノカルボニルオキシ基か介在するものか挙げられ、また、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルまたはエチルアミノカルボニルオキシメチル基か挙げられる。そのような基−Ｆに含まれる所望な置換基には、ヒドロキシル（−ＯＨ）　、カルボキシル（−Ｃｏ．Ｈ）　、エステル化カルボキシルＣ−ＣＯ２　Ｒ’″）、カルボキサミド（、ＣＯＮＨ２）、置換カルボキサミド、例えば基−ＣＯＮＲＩ２Ｒ′４（但し、Ｎ　Ｒ　＋３Ｒ　＋４は本明細書に定義した通りである）、アミノ（−ＮＨ２　）　、置換アミノ、例えば式ＮＲｒ！Ｒ１３の基、またはアリール、例えばフェニルなとのＣ．−１□アリールであって、基Ｒ２に関して前記したものから選択される１つ以上のＲ”置換基により所望により置換されたものが挙げられる。

Ｎ　Ｒ　ｌ　３　Ｒ　ｌ　４で示される環状アミノ基の具体例としては、モルホリニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピリミジニル基が挙げられる。

基Ｘが置換ビトロキシル基である場合、その例として水素原子の他に、Ｒ１か前記のものと同一のものである基−ＯＲ１３が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ｐ− １−ルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ブロビオ：ノ酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シ．つ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩などの無機または有機酸から誘導し７た酸付加塩などの薬学上受容可能な塩が挙げられる。

また、塩は塩基で形成することもできる。そのような塩には、無機または有機塩基から誘導される塩があり、例えばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩なとのアルカリ土類金属塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩なとの有機アミン塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物における基Ｒは、詳細には一Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＲ７のような一Ｐ　（０）（ＯＲ＠）ＯＲ’基または一Ｐ　（０）（ＳＨ）ＯＲ’基または一Ｐ　（０）（ＯＨ）ＳＲ７基であることもある。このような基の例には、−Ｐ　（０）（ＯＣＨ＄　）ＯＣＨ＊、−Ｐ　（０）（ＯＣＲ．ＣＨ．　）ＯＣＲ．ＣＨ．、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＨ、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＳＨ、−Ｐ　（０）（ＳＨ）ＯＨ，−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＨ．。

−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＳＣＨ．、一Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＲ．ＣＨ．、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＰｈ、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＳＰｈ、−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＣＩ（、Ｐｈまたは−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＳＣＨ，Ｐｈが挙げられ、式中Ｐｈは所望により１つ以上のＲ１１ｉｌ換基によって置換されたフェニル基である。

式（１）の化合物において、Ｒ１は、詳細にはメチル基のようなＣ＋−ｓアルキル基、ベンジル基のようなアラールキル基、フェニルチオメチル基のようなアリールチオアルキル基、またはチェニルチオメチル、ピリジニルチオメチルまたはビリミノニルチオメチル基などのようなヘテロアリールチオアルキル基であることができ、または特に水素原子である。

基Ｒ１は、詳細には所望により置換されるＣ１１アルキル、ＣＩ−８シクロアルキル、Ｃｏ−、シクロアルキルＣ１−、アルキル、Ｃｓ−、アリール、Ｃｓ−、アリールＣｌ−＠アルコキシ、またはＣ＠−１アラールギルチオ基、および、特にＣｏ−１２アリールＣ１１アルギル基であろう。これらの基の詳細な型は、所望により置換されたＣ８−、アルキル（例えばｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ −ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまた１、ｔ　ｉ　−ヘンチル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルＣ＋−ｓアルキル（例えばシクロペンチルプロピル、シクロペンチルブチル、またはシクロペンチルペンチルシクロベンチルなどの０３−、アルキル）、フェニル、α−あるいはβ−ナフチル、フェニルＣ１１アルコキシ（例えばフェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、またはフェニルブトキシ）、フエ・ニルＣ＋−ｓアルキルチオ（例えばフェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、またはフェニルブチルチオ）、および、特にフエ＝　／ｌ／　Ｃ＋−＊アルキル（例えばフェニルプロピル、フェニルブチル、またはフェニルペンチルなとのフェニルＣ２−、アルギル）、もしくは例えば１−または２−ナフチルプロピル、ナフチルブチル、またはナフチルペンチルなどのｌ−または２−ナフチルＣｓ−＊アルキルを１例とするｌ−または２−ナフチルＣ３１アルキルである。

これらのシクロアルキル、またはアリール基は、それぞれ１つ以上の前記に定義したＲ”置換基で置換することもてきる。

式（１）の化合物における基Ｒ３およびＲ４は、それぞれ詳細にはメチル基、特に水素原子であることができる。

式（Ｉ）の化合物における基Ｒｓは、詳細には基Ａ　ｌ　ｋＲ”であり、このＲ８は所望により置換されたシクロアルキル、またはシクロアルケニル基である。

従って、式（１）の化合物における基Ｒ５は、所望により置換されるＣ１−、シクロアルキルＣ３−、アルキル［例えばシクロペンチルメチル、またはシクロペンチルエチルのようなシクロペンチルＣ＋−ｓアルキル、あるいはシクロヘキシルメチル、またはシクロヘキシルエチルのようなシクロヘキシＣ＋−ｓアルキル］、Ｃ，−、シクロアルケニルＣ＋−ｓアルキル［例えばシクロペンテニルメチルのようなシクロペンテニルＣＩ−１アルキル、あるいはシクロへキセニルメチルのようなシクロへキモニルＣ８−，アルキル］、シクロアルキルＣ１−、アルコキシＣ３−２アルキル［例えばシクロペンチルメトキシメチル、シクロへキシルメトキシメチル］、Ｃｓ−、シクロアルケニルＣ＋−ｓアルコキシＣｌ−５アルキル［例えばシクロペンテニルメトキシメチル、またはシクロへキセニルメトキシメチル］、Ｃ，，シクロアルキルＣ＋−ＳアルキルチオＣ＋、−ｓアルキル［例えばシクロペンチルメチルチオメチル、またはシクロヘキシルメチルチオメチル］もしくはＣ１−、シクロアルケニルＣ＋−ＳアルキルチオＣＩ、アルキル基［例えばシクロペンテニルメチルチオメチル、またはシクロへキセニルメチルチオメチル］、もしくはｃ　ｉ−ｓシクロアルキＣｌ−３アルキルアミノＣ１− 、アルキル基［例えばシクロペンチルメチルアミノメチル、またはシクロへキシルメチルアミノメチル］あるいはＣｔ−ｓシクロアルケニルＣ１，−３アルギアミノＣＩ−ｓアルキル基［例えばシクロペンテニルメチルアミノメチル、またはシクロへキシルメチルアミノメチル］であることができる。

式（１）の化合物における基Ｘは、詳細にはアミノ基Ｃ−ＮＨ，）あるいは−Ｎ　ＲＩ　２　Ｒ＋　４基であることができる。−ＮＲ１２Ｒ目は詳細に述へると −ＮＨＲ１４基である。

この型の基はＲＩ４が、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロビル基などの０１ −、アルキル基であり、所望により１〕あるいはそれ以上の一〇−または−Ｓ− 原子、もしくは−Ｎ　ＣＲ’　）基［例えば−ＮＨ−またはＮ（ＣＨｓ）］あるいはアミノカルボニルオキシ基が介在し、ヒドロキシル、カルボキシル、例えばカルボキシメチルなどのカルボキシアルキル、カルボキサミド、アミノ、　Ｎ　ＲＩ　３　ＲＩ　４、［例えばジメチルアミノのようなジーＣＩ−＊アルキルアミノ、メチルアミノのようなＣ１，アルキルアミノ、あるいはモルホリニル、ピロリジニル、またはピリジニルのようなＣ２−６環状アミノ］、もしくは１つ以上のＲ目置換基によって所望により置換されるフェニルにより随意に置換されるものを含存する。

本発明による化合物の特に有用な基は、Ｒ６がＡｌｋＲ＠基で表す式（１）の基であり、このＡｌｋはＣ＋−ｓアルキルであり、Ｒ８はＣＩ−１シクロアルキル基またはＣ３−、シクロアルケニル基である。

本発明による化合物の特に有用なもう１つの基は、所望によりＲ２がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、またはアラールキルチオ基により置換される式（１）の基である。

更に式（１）の化合物の特に有用な基は、Ｘがアミノあるいは置換アミノ基であるものである。

一般的に、式（Ｉ）の化合物において、基Ｒ’　、Ｒ”およびＲ４は、それぞれ水素原子であるのか好ましい。

本発明に基づく化合物のとりわけ有用な基は、式（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、およびｘは式（１）において定義した通りである）およびそれらの塩、溶媒和物および水和物を有する。

式（Ｉａ）の化合物の特に有用な基は、ＲがＰ　（０）（ＯＨ）ＯＲ７基を表し、Ｒ２が、所望により置換されるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルコキシまたはアラールキルチオ基を表すものであり、Ｒ６は、基−ＡｌｋＲ’を示し、この中のＡｌｋはＣ１−ａアルキル基であり、Ｒ１はシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、Ｘはアミノ（−ＮＨ，）あるいは置換アミノ基であり、またその塩、溶媒化合物および水和物である。

式（Ｉａ）の特に有用な化合物は、式中Ｒ６が基−Ａ＋ｋＲ”であり、またＲ１が所望により置換されるシクロヘキシル基である基である。この型の化合物で、式中のＲ６が、シクロヘキシルＣ８−、アルキル基、特にシクロヘキシルメチル基であるものがとりわけ有用である。

式（Ｔａ）を有する池の有用な化合物としては、式中のＲ２が、ＣＩ−、アルキル基、詳細にはイソ−ブチルまたはｎ−ペンチル基、シクロアルキルＣ１−、アルキル基、詳細にはシクロへギシルブロビル、シクロへギシルブチルまたはシクロヘキシルペンチル基、あるいは特に、所望により置換されるフェニルＣ２，、＠アルキル基、詳細には所望により置換されるフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルまたはフェニルペンチル基を示すものが挙げられる。フェニル基上の任意の置換基は、式（Ｉ）の化合物に関する定義と同様のものである、１つ以上のＲ目基である。

式（Ｉａ）の化合物において、Ｘは−ＮＨ，基、または式（１）の化合物に関する定義と同様のものである基−ＮＲ”Ｒ”を表すことがある。

本発明による化合物のとりわけ有用な基は、式中Ｒｚが所望により置換されるフェニルＣ１−６アルキル基、特に所望により置換されるフェニルプロピル、またはフェニルブチル基であり、Ｒ５がシクロヘキシルメチル基であり、またＸがアミノ（−ＮＨ２）またはＮ　ＲＩ　！　Ｒ＋　４基である式（Ｉａ）を有する。

この型の化合物で、Ｘか−ＮＨ，、または−ＮＨＲ”であるものか特に有用である。

一般的に、式中Ｒが−Ｐ　（０）（ＯＨ）ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物か特に好ましい。

式（Ｉ）および（ｌａ）の化合物において、基Ｒ５がシクロアルキルＣＩ−１アルキル基である場合、この基が結合しているキラル中心がＳ型形状を有することが好ましい。

本発明による化合物は、以下の方法によって調製できるであろう。以下の説明および式において２．基Ｒ，Ｒ’Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ［およびＸは、別に指示されない限り、上記で定義された通りである。以下に説明する様々な化合物の中にあり、保持されることか望ましいアミン、ヒドロキシルまたはカルボキシル基のような官能基は、反応か開始するまでは保護された形態にあることが必要であると理解されるであろう。この場合、保護基の除去は、その反応における最後の段階となるだろう。アミノ基あるいはヒドロキシル基を保護する好適な基として、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、または、ｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。これらは、アルコール、例えばメタノールなどの溶媒中の炭素を伴うパラジウムのような金属触媒の存在下における、水素などを用いた接触水素添加によって、もしくは水性溶媒中のトリメチルシリルヨーダイトまたは１−リフルオロ酢酸を用いた処理によって、保護された誘導体から除去されるであろう。カルボキシル基を保護する好適な基として、ベンジル基あるいはｔ−ブチル基などのアルキル基があり、ベンジル基は上記の方法により保護された基から除去され、アルキル基は水性溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いた処理により保護された誘導体から除去される。

その池の好適な保護基、およびそれらの使用法は容易に明らかになるだろう。保護されたアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基の生成は、例えば以下に説明するような普通のアルキル化、あるいはエステル化の方法で行うことができるだろう。

このように本発明のもう一つの態様によると、式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の酸、またはその活性誘導体を、式（ＩＩＤて示されるアミンとカップリングし、その後金ての保護基を取り除くことにより調製できる。

式（１■）で表される酸の活性誘導体として、例えば酸無水物、または酸塩化物のような酸ハロゲン化物が例として挙げられる。

このカップリング反応は、この型のアミノ化反応で用いられる標準的条件下で行うことができる。したがって、例えば、この反応が、不活性の存機溶媒中、例えばエーチル（例えばデトリヒドロフランのような環状エーテル）、置換アミド（例えばジメチルホルムアミド）などのアミド、あるいはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素などの溶媒中で、。例えば−３０″Ｃから周囲温度までの低温１例えば−２０°Ｃから０°Ｃにおいて、所望により塩基（例えば１〜リエチルアミンなどのアミン、あるいはＮ−メチルモルホリンのような環状アミンなどの有機塩基）の存在下で行われることもある。式（ｍの酸が用いられる場合は更に、例えばＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドのようなジイミドなどの縮合剤の存在下、より好都合なものとしてｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下で反応を行なうこともてきる。その他にも、この酸は式（ＩＩＩ　）のアミノと反応する前に、例えばエチルクロロホルメートなとのクロロホルメートと反応させることもできる。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ　）の出発原料中の遊離ヒドロキシルまたはカルボキシル基は、カップリング反応の間保護される必要がある。好適な保護基およびそれらの除去方法は上記と同様である。

この反応における使用を目的としだ式（■１）の化合物は、式中の基ＲにおけるＲ８またはＲ１の少なくとも１つが水素原子以外のものである化合物が好ましい。Ｒ＠およびＲ７はそれぞれ、所望により置換されるアルキル、アリールまたはアラールキル基であることが好都合である。本発明による化合物中にあるこのような基を、下記の通り開裂すると、そのＲ＠および／またはＲ７がそれぞれ水素原子である他の化合物を得ることが出来る。

式（１）の特殊な立体異性体を必要とする場合、これは、異性体の混合物の分解、およびそれに続く式（ＩＩ）の酸と式（Ｉｌｌ　）のアミンとのカップリング反応により得ることができるだろう。例えば高性能液体クロマトグラフィーを用いるクロマトグラフィーによる異性体分離なとの従来の分解技術か用いられるだろう。一方、所望により、式（Ｉ）の特殊な立体異性体を得るために、カップリング反応において、好適なホモキシル出発原料が用いられることもある。このように、特別な方法において、式（Ｉａ）の化合物は上記の通り式（［Ｉａ）の化合物と、式（Ｉｌｌ　ａ）のアミンとの反応によって調製することもできる。

式中、Ｒか基−Ｐ　（０）（Ｘ’　Ｒ”）Ｘ’　Ｒ７であり、またＲ１および／またはＲ７が水素原子である式（１）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物から調製できる。

調製は、その対応する式（１）の化合物においてＲ・および／またはＲ７が、所望により置換されたアルキル、アリール、またはアラールキル基である場合、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）などの不活性溶媒あるいは水性の酸またはアルカリ中における、例えばトリアルギルシリルハライド（例えばブロモトリメチルシランのようなｌ・リアルキルシリルプロミド）などの試薬を用いた開裂反応により行われ、あるいはＲ６および／またはＲ７かアラールキル基である場合、式（１１）の中間体の調製に関する下記の説明に従った試薬の使用および条件での水素化分解により行われる。

中間化合物の調製についての下記の説明において、基ＲにおけるＲ＠および／またはＲ７は、水素原子以外のものであることか好ましい。

式（１１）の中間体の酸は、式（］Ｖ）（式中、Ｒ”は例えばベンジル基のようなアラールキル基である）の対応するエステルから、水添分解、例えばパラジウムなどの金属触媒の存在下での炭素なとの支持を受けた反応、により調製される。この反応は、所望により高圧および高温下で、例えばメタノールのようなアルコールなどの溶媒中で起こる。

式（ｍの中間体は式（Ｖ）のアクリル酸塩と亜燐酸塩Ｐ　（ＯＲ”）（Ｘ’　Ｒ＠）Ｘ”　Ｒ”　（式中Ｒ１は脱離基、例えばトリメチルシリル基を１例とするトリアルキルシリル基なとのシリル基である。）との高温での反応により調製できる。

式（Ｖ）のアクリル塩酸は、塩基、例えばピペリジンのような有機塩基の存在下で式（■１）のモノエステルとアルデヒドＲ’　ＣＨＯ，あるいはその重合体、例えば、バラホルムアルデヒドまたはバラアルデヒドとの反応により調製できる。この反応を所望により高温下においてピリジンのような溶媒中で行うこともできる。

式（Ｖｌ）のモノエステルは、塩基、例えば水酸化カリウムのようなアルカリ水酸化物を用いた、不活性溶媒中（例えばジオキサン）での、弐［１’）の対応するジエステルの低温下、例えば０°Ｃ前後での加水分解によって調製できる。

式（Ｖｌｌ　）のジエステルは、式Ｒ”０ＣＯＣ８２Ｃｏ、Ｒ＋′の対応するマロネートの、周囲温度下でのハロゲン化物Ｒ”Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは例えば塩素または臭素原子などのハロゲン原子である）を用いた、塩基、例えば水素化すｌ・リウムなどの水素化物の存在下における、テトラヒドロフランのような溶媒中でのアルキル化によって調製できるであろう。

式Ｒ”０ＣＯＣＲ２Ｃｏ、Ｒ”のマｏネ−Ｈ；を既知化合物であり、あるいは既知化合物の調製に用いられた方法と類似した方法ても調製てきるてあろう。

式（ＩＶ）の中間体の調製における使用を目的とした弐Ｐ　（ＯＲ”）（Ｘ’　Ｒ＠）Ｘ”　Ｒ７で表される中間亜燐酸塩は、亜燐酸塩ＨＰ　（０）（Ｘ’　Ｒ ’　）Ｘｔ　Ｒ７と、例えばシラザンなどの好適なアミン（Ｒ”）ｔＮＨとを、高温、例えば環流温度において反応させることにより調製できる。

式ＨＰ　（０）（Ｘ’　Ｒ＠）Ｘ”　Ｒ”の亜燐酸塩は既知化合物であり、あるいは既知化合物の調製に用いられた方法と類似した方法でも調製できるであろう。

他の方法として、式（ＩＩ）の中間酸は、酸Ｒ”　ＣＨ２ＣＯ，Ｈと亜燐酸塩Ｐ　（０）（Ｘ’　Ｒ＠）（Ｘ”　Ｒ”　）ＣＨｚ　ＯＲ”　（式中、Ｒ”はトリフル十ロメチルスルホニルオキシ基などの脱離基である）とを、テトラヒドロフランのような溶媒中で、ブチルリチウムなどの塩基の存在下で反応させることにより調製できるだろう。この反応における使用を目的とした亜燐酸塩は、対応する化合物Ｐ　（０）（Ｘ’　Ｒ’　）（Ｘ”　Ｒ７）ＣＨＩ　ＯＨを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において高温でパラホルムアルデヒドと反応させ、続いてエーテルなどの溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下でハロゲン化物Ｒ ”Ｈａｌと反応させることにより調製出来るだろう。亜燐酸塩Ｐ　（０）（ＸＩ　Ｒ’　）（Ｘ２Ｒ７）ＣＨＩ　ＯＨは、既知化合物であり、あるいはこの既知化合物の調製に用いられた方法と類似した方法でも調製出来る。

式（１）　ｔ））中間体および式Ｒ”　ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ（７）酸は共に既知化合物であり、あるいはこの既知化合物の調製に用いられた方法と類似した方法により既知の出発原料から調製することもある。

本発明のもう１つの特徴に基づき、式（［［ａ　）のホモキラル酸は、式（■■ １１）のすキサゾリジノン（式中、Ｐｈはフェニル基である）の酸化により調製できる。この反応は、０°Ｃ前後の低温下で例えばニーデルなとの溶媒（例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル）の中で、酸化剤（例えば過酸化水素なとの過酸化物）を用いて起こされ、続けて高温で例えばリチウム水酸化物なとの塩基によって処理される。

式（Ｖ［Ｉｌ）の化合物は、式（Ｉａ）の立体異性体の調製において特に有用な新規の中間体であり、本発明のもう１つの態様である。

式＜ＶＲ１）の化合物は、アシルハロゲン化物ＲＣＨ，ＣＨ（Ｒ”　）ＣＯＨａ　１　（式中Ｈａｌは塩化物、臭素、またはヨウ素原子なとのハロゲン原子である）と、（Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジオンの溶液とを、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下で、例えば−７８℃の低温において、テトラヒドロフランのような溶媒の中で反応させることにより調製できる。

アシルハロゲン化物ＲＣＨｔ　ＣＨ（Ｒ”　）ＣＯＨａ　１は、対応する既知の酸であるＲＣＨ，ＣＨ（Ｒ’　）Ｃｏ、Ｈを、一般の反応条件に基づいて従来のハロゲン化剤、例えばチオニルハロゲン化物により処理することにより調製てきる。

本発明による化合物は、強力な、そして選択的なゼラチナーゼ阻害剤である。この化合物の活性および選択性を、例えば以下の実施例Ａにおいて記載されているような適切な酵素阻害試験を用いて確認することもある。この方法を用いた出願人の試験により、本発明による化合物は、ピコモル−ナノモルの範囲においてＫｉ値のゼラチナーゼ阻害活性を示し、ス１〜ロメリシンおよびコラゲナーゼに比ベゼラチナーゼに対する特にを用な選択性を有することがわかった。

本発明による化合物の腫瘍細胞侵襲を防ぐ能力は、標準マウスモデルにおいて証明されるだろう。例えば、簡潔に言うと、ヌードマウスにゼラチナーゼ依存性の侵襲を示す腫瘍細胞系を接種し、ＰＩＡ準の方法に従って本発明による化合物の、接種に起因する肺腫瘍の転移増殖を減少する能力を測定する。出願者が行った試験において上記のマウスモデルに１　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを静脈内投与すると、本発明による化合物は肺腫瘍の転移増殖を非常に低い水準まで減少させ、この服用量では副作用を全く引き起こさなかった。

本発明による化合物は、腫瘍細胞の転移および侵襲を防ぐために暮益であると期待できる。従って、本化合物は、癌の治療において、特に放射線療法、化学療法または手術と併用した場合において、もしくは初期の腫瘍を患う患者において腫瘍の転移の発症を制御するために有用であるだろう。このように、本発明のもう１つの態様に基づき、出願者らは腫瘍転移の発症を制御するための式（Ｉ）の化合物の癌の治療における使用を提供する。

癌の詳細の例としては、乳癌、黒色腫、肺癌、頚部癌、頚部腫瘍、または膀胱癌が挙げられる。

本発明のこの態様に基づく使用を目的とする場合、式（Ｉ）の化合物は、従来の方法で、所望により１つあるいはそれ以」−の生理学的に受容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤を伴って組成される。

従って、本発明のもう１つの態様に基づき、出願者らは、式（１）の化合物、および薬学上受容可能な希釈剤、担体、あるいは賦形剤を含んで成る製薬組成物を提供する。

更にもう１つの態様として、本発明は式（１）の化合物を薬学上受容可能な希釈剤、担体、あるいは賦形剤に組み込むことを含有する製薬組成物の製造方法を提供する。

本発明に基づいた使用を目的とした化合物は、経［］、口腔、非経口、あるいは直腸投与向きに組成されるか、もしくは鼻腔内投与、あるいは吸入またはガス注入による投与に適した形態で配合することができる。

経口投与用には、製薬組成物は結合剤（例えば、予めゲル化したとうもろこし澱粉、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、微品質セルロース、またはカルシウム水素リン酸塩）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、またはグリコール酸ナトリウム）、あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学上受容可能な賦形剤を用いた従来の方法によって調製される、錠剤あるいはカプセルなどの形態を取ることがあるだろう。

錠剤は当該技術分野において周知の方法を用いて覆っであるだろう。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ、または懸濁剤の形態をとる場合があり、あるいは、使用前に水または他の好適な媒体と構成されるような乾性産物として提供されることもある。そのような液体の調製物は、薬学上受容可能な、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体などの添加剤および防腐剤を用いた従来の方法により調製できるであろう。調製物は好適な緩衝塩、矯味剤、着色剤、および甘味剤を含有することもある。

経口投与用の調製物は、活性化合物の放出が制御できるように組成されているものが適当であるだろう。

口腔投与向きの組成物は、従来の方法を用いて組成した錠剤あるいはロゼンジの形態をとるだろう。

式（１）の化合物は、例えば全量注入あるいは持続注入などの注入による非経口投与用に組成されることもある。注入用の組成物は単位用量の形態において提供されるだろう。また、注入用の組成物は、油性あるいは水性媒体における懸濁液、溶液もしくは乳濁液のような形態をとり、懸濁剤、安定剤、および／または分散助剤などの配合剤を含有する場合もある。

もう１つの形態どして、活性成分は、使用前に好適な媒体、例えば無菌発熱物質不含水などと構成されるような粉末形態をとることもある。

式（Ｉ）の化合物を、例えばココアバターまたはグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する座薬あるいは停留浣腸のような直腸向きの組成物に組成する場合もある。

−Ｆ記の組成物に加え、式（Ｉ）の化合物はまた、蓄積所内き調製物として組成されることがある。このような長期にわたり作用する組成物は移植、あるいは筋肉注射により投与されるであろう。

鼻腔内投与あるいは吸入による投与向けに、本発明に基づいた使用を目的とした化合物は、適した噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスを用いた加圧パックあるいは噴霧器なとのエアロゾルスプレーの形で使いやすく提供されることもある。

組成物を、所望により、活性成分を有する単回または多数回単位用量を含有するパック、あるいは投薬装置に入れて提供する場合もある。このパック、または投薬装置は投薬方法の指示を伴って提供する。

腫瘍転移の発症を制御するために用いられる式（１）の化合物の服用量は、投与する患者の状態に応じて変化するが、一般的には約０．５ｍｇ　〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、詳細には約１ｍｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。

用量単位は、従来の方法に基づいた、化合物の投与経路に従って変化するだろう。

具体例の説明本発明を更に、下記の非制限的実施例で更に説明する。

例において、以下の省略が用いられる。

ＲＴ−室温ＤＣＣＩ−Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＭＦ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ−テトラヒドロフランＴＦＡ−）リフルオロ酢酸ＲＰＨＰＬＣ逆相高性能液体クロマトグラフィーＨＯＢＴ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＥｔ２０−　ジエチルエーテルＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル力ルポジイミド全ての温度は、℃で表す。

中間体ｌベンジル（２−ベンジルオキシカルボキシル−５−）工二ル）ペンタノエート乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ）中ｃ７）ＮａＨ（５，０４ｇ）の懸濁液に、ジベンジルマロネー）（５６，８６ｇ、５０ｍ１）を１時間を要して滴下して加え、温度は４３°Ｃまで上昇させた。１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３９，８ｇ、３０．４ｍ１）を加えて、その反応混合物を３時間ＲＴで保持しておいた。混合物を、４時間還流し、冷却し、Ｈｚ　Ｏ／ＮａＣ１／ＮＨａ　Ｃｌ　（４ｏ　０ｍ１）ｉニー投入し、ＣＨ，ＣＩ２　（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（Ｍｇ　Ｓ　Ｏｉ　）　、濃縮したところ、黄色油状生成物を得た。表題化合物（６３，６ｇ）を、ＥｔｔＯ／ヘキサン（５：９５）−ＥＩＯ／／ヘキサン（２５・７５）を用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）上で精製した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）６７．０−７．４０　（１５Ｈ。

ｍ）、５．１５　（４Ｈ，ｓ）、３．４５　（ＩＨ，ｄ。

ｄ）、２．６０　（２Ｈ，ｔ）、ｔ、８５−２．０５（２）（、ｍ）、１．５５ −１．６５　（２Ｈ，ｍ）中間体２２−ベンジルオキシカルボニル−５−フェニルペンタン酸中間体１　（６３，６ｇ）を１，４−ジオキサン（４００ｍ１）に溶解したものに、Ｈｚ　Ｏ（１１０ｍ１）中のＫＯＨ（８，８７ｇ）をＯ’ＣＴ加えた。混合物を一晩撹拌し、温度をＲＴまで上昇させた。溶媒を真空で除去し、Ｎ２０　（１００ｍ１）を加えた。および、溶媒は、隔ったｉａであった。ｐ：ｔｚｏを用いた抽出により、あらゆる余分なジエステルを除去し、水性相を１゜０Ｍ　ＭＣＩで酸性化（ｐＨ約１）シた。生成物をＥｔ！　０　（３ｘ１００ｍｌ）＋：油抽出、乾燥しくＭｇ５０４）、濃縮して表題化合物（２９，Ｏｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ１０　（ＩＨ，ｂｓ）。

７．１０−７．６０　（ＩＯＨ，ｍ）、５．２０　（２Ｈ。

ｓ）、３．４８　（ＩＨ，ｔ）、２．５２　（２Ｈ，ｔ）。

１．８６−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ）。

中間体３０−ベンジル−２−（３−フェニル）プロピルプロブ−２−エノエート中間体２　（２，６ｇ）をピペリジン（１１８ｍｇ、１３７μｌ）を含有する無水ピリジン（２５ｍｌ）に溶解した溶液を攪拌したものに、バラホルムアルデヒド（３８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６０’Ｃで２時間半加熱し、その後冷却し、１．０ＭＨＣｌに投入してＥ　ｔ２０　（３ｘ５０ｍ１）で抽出した。Ｅｔ、０層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮したところ、表題化合物（１，３ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　δ７．　１２−７．　３６　（ｔ。

Ｈ，ｍ）、６．　２１　（ＩＨ，ｄ）、５．　５５　（ＩＨ，ｄ）。

５、　２０　（２Ｈ，ｓ）、２．　６２　（２Ｈ，ｔ）、２．　３７　（２Ｈ，ｔ）、１．　７６−１．　８８　（２Ｈ，ｍ）。

中間体４ジメチルトリメチルシリルホスファイトジメチルホスファイト（９，１８ｍ１）およびヘキサメチルジシラザン（２５，３２ｍ１）の混合物を、３時間還流温度（浴温１４０°Ｃ）下で加熱した。原料混合物を１２ｃｍウィグリューカラムを通して真空蒸留しく約５ｍｍＨｇ）　、留分を浴温９５°Ｃ−１１０°Ｃで蒸留し、生成物を集め、表題化合物（７，２０ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　＊　）δ／ｐｐｍ３，５０　（ｓ。

３Ｈ）、３．４６　（ｓ、３Ｈ）、０．２６　（ｓ、９Ｈ）。

中間体５ベンジル（２−ジメトキシホスフィニルメチル−５−フェニル）ペンタノニー１ − 中間体４　（１，８７７ｇ）および中間体３（１，０４４ｇ）の混合物を１８時間７０°Ｃ（Ｎ２原子）で撹拌した。水（ＩＯｍｌ）およびクロロホルム（ＩＯｍｌ）を加え、その混合物を０．５時間中分に攪拌する。混合物を、水（ＩＯｍｌ）とクロロホルム（１５ｍｌ）に分割し、その水性層を更にクロロホルム（２０ｍｌ）により抽出する。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、真空濃縮して原料油性生成物１．５５ｇを得た。これをシリカ６０　（’Ｍｅｒｃｋ’　９３８５）上でクロマトグラフィーを行い、エチルアセテート−メタノール（２％）で溶出したところ、油状の表題化合物（０，３４２３ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ　）６７．３５　（５，５Ｈ）。

７．７７　（ｔ、２Ｈ）、７．１７　（ｔ、１’Ｈ）。

７．０８　（ｄ、２Ｈ）、５．１１５　（ｓ、２Ｈ）。

２．８３　（ｍ、ＩＨ）、２．５７　（ｔ、２Ｈ）。

２．２９ｄｄおよび２．２３ｄｄ（−緒にしてＩＨ）。

１．８７ｄｄおよび１．８３ｄｄ　（−緒にしてＩＨ）および１．７６−１．５０ｐｐｍ　（ｂｒ、４Ｈ）。

中間体６２−ジメトキシホスフィニルメチル−５−フェニルペンタン酸メタノール（２０ｍｌ）中の炭素触媒（５０ｍｇ）上の中間体５　（０，３３９７ｇ）および１０％パラジウムの混合物を、水素大気下で１８時間攪拌した。Ｔｉｃシリカゲル６０（クロロホルム−メタノール１０％溶出剤）により、ＲｆＯ，２３を含む１つの生成物に転換した。この混合物を濾過し、真空濃縮したところ、無色の油状の標準化合物（０，２４９８ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）６７．３０−７．１９　（ｍ。

３Ｈ）、７．１６　（ｄ、３Ｈ）、３．７６　（ｓ、３Ｈ）。

３．７２　（ｓ、３Ｈ）、２．７９　（ｍ、ＩＨ）。

２．６３　（ｔ、２Ｈ）、２．３０　（ｄｄ）および２．２４ｄｄ−一緒にしてＩＨ，１，８８（ｄｄ）および１．８２ｄｄ−一緒にしてＩＨおよび１．７６− １、　６６４　（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。

中間体７Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミドｔＢｏｃ−β−シクロヘキシル−し−アラニン（１，３５ｇ、５ミリモル）を、乾燥ＣＨ，ＣＩ□に溶解した。ここに４−二トロフェノール（６９５ｍｇ１５ミリモル）を加え、続けてＤＣＣＩ　（１，０３ｇ、５ミリモルを加えた。室温で１時間後に、反応混合物を真空濃縮し、エーテルを加え、そしてその溶液を濾過した。

残留物を真空濃縮し、ＣＨ，ＣＩ□　（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてそこにフェネチルアミン（６９０μ１１５．５ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓに注ぎ込み、ＣＨｔ　Ｃ１ｔ　（３ｘ２０ｍｌ）を抽出し、乾燥させ（Ｎａ＝　ＳＯ４）　、そして真空濃縮した。

（ＣＨｓ　ＣＩｇ　”ＣＨｘ　Ｃｌｘ　／ＭｅＯＨ８５：　１５）を用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）上で精製したどころ、透明な油状生成物（９００ｍｇ）を得た。

それをＣＨ，ＣＬ　／ＴＦＡ　（９：　１）中に溶解し、ＲＴで３０分間放置した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ＝　ＣＩ２　（５０ｍ１）中に溶解し、Ｎ　ａ　ｔ　ＣＯｓ（水性）に投入した。有機層を分離し、乾燥しくＮａ２　ＳＯ４）、真空濃縮したところ、油状生成物を得て、それをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）上でＣＨｔ　ＣＩｔ　／メタノール／トリエチルアミン　９６：３：ｌを用いて精製したところ、油状の表題化合物（５ｏｏｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）６０．９５　（ｍ、２Ｈ）。

１．２５　（ｍ、６Ｈ）、１．５５　（ｂｓ、２Ｈ）。

１．６５　（ｍ、５Ｈ）、２．８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝３および１０Ｈｚ）、３．５　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝６および１２Ｈｚ）、７．２　（ｍ、５Ｈ）中間体８０−（ジエチル）ヒドロキシメチルホスホネートジエチルホスファイト（２０ｇ）バラホルムアルデヒド（４，４４ｇ）とトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、１時間６０”Ｃまで加熱した。その後、反応混合物を冷却し、クロロホルムと水性クエン酸とに分配した。

有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、蒸発させたところ、透明な無色の油状の表題化合物（２０，７３ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６４．２　（４Ｈ，ｍ）；３．９　（２Ｈ，ｄ）；　１．３５（６Ｈ，ｔ）。

中間体９０−（ジエチル）トリフルオロメチルスルホニルオキシメチルホスホネート水素化ガドリウム（３，８５ｇ）を乾燥エーテル（２００ｍｌ）に−３０°Ｃて懸濁させたものに、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（２５ｇ）を注射器で加えた。中間体８（２０，７３ｇ）を乾燥エーテル（２０ｍｌ）に溶解したものを、内部温度を一２０’Ｃに保持しながら２０分間を要して滴下して加えた。

懸濁液を一２０°Ｃて２時間撹拌した後、過剰の水素化物をセライトを通し７て濾過することによって除去した。濾液をジクロロメタンで希釈し、ｌＯ％水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、蒸発させたところ、淡黄色油状の表題化合物を得た。表題化合物をシリカ上で精製し、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した（１０．５ｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）６４．６０　（２Ｈ，ｄ）；４．２５　（４Ｈ，ｍ）；１．４０　（６Ｈ，ｔ）。

中間体１０２−ジェトキシホスフィニルメチル−５（４−メチルフェニル）ペンタン酸ｎ−ブチルリチウムをヘキサン（１３ｍｌ）に溶解したものを、ジ−イソプロピルアミン（２，９４ｍ１）を乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）に溶解したものに０°Ｃで加えた。

３０分間撹拌し５た後、ｐ４ルイルバレリン酸（２，０ｇ）を乾燥ＴＨＦ　（］　５５ｍ１に溶解したものを加え、反応混合物を３５°Ｃまで３０分間加温した。室温まで冷却した後、ヘキサメチルリントリアミド（１，８９ｍ１）を加え、次いで中間体９　（３，１２ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水性クエン酸で反応を停止し、Ｅｔ２０に抽出し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させた。

残渣をシリカ上でクロマトグラフィ処理を行い、３〜ｌＯ％ＣＨｓ　ＯＨ／ＣＨｔ　ＣＩ２で溶出したところ、透明なゴム状生成物として表題化合物を得た（１．２６ｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６７．０５　（４Ｈ，ｍ）；４．０５　（４Ｈ，ｄ）；２．５〜２．８５　（３Ｈ，ｍ）；２．３　（３Ｈ，ｓ）；２．２５　（ＩＨ，ｍ）＋　１．６〜１．９　（５Ｈ，ｍ）：１．２５　（３Ｈ，ｔ）。

実施例１［３−ホスホノ−２Ｒ，Ｓ−フェニルプロピル−１−オキソブロピルコ−し一β −シクロへキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド、ジメチルエステル中間体６（１５１，７ｍ　ｇ　）を乾燥テトラヒドロフラン（３，０ｍ１）に溶解したものを一３０″Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５９，１μｍ）およびエチルクロロホルメート（４９，０１１１）で処理した。混合物を一３０ ℃で１時間撹拌し、中間体７　（２４０，８ｍｇ）とＮ−メチルモルホリンリン（５９，１ｍ１）を乾燥ＤＭＦ　（２，０ｍ１）に溶解したものを−３０”Ｃで滴下して加えた。混合物を一晩でＲＴまで温度を上昇させ、溶媒を真空で除去した。残渣を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配し、水性層を更に酢酸エチル（２Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で抽出した。−緒に纏めた有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、真空で濃縮したところ、油状生成物（３０４，６ｍｇ）を得て、これをシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋｇ３８５）上でクロマトグラフィ処理を行い、酢酸エチル−メタノール（２％）で溶出したところ、ジアステレオ異性体の混合物として油状の表題化合物を得た（１８９．４ｍｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，’） δ７．６４　（ｂｒ、ｔ、ｏ、５Ｈ）；７．４０〜７．１０　（ｂｒ、ｍ、ｌ０Ｈ）、６．３１　（ｂｒ、ｔ。

０．５Ｈ）、５．１７　（ｄ、０．５Ｈ）、５．７８　（ｄ。

０．５８）、４．５　（ｂｒ、ｄｔ）および４，１４（ｄｄ）−一緒になってＩＨ，３，７２（ｓ、３Ｈ）。

３．６９　（ｓ、３Ｈ）、３．４５　（ｍ、２Ｈ）。

２．８３　（ｔ）および２．　６９　（ｔ）　−一緒になって２Ｈ，２，６０（ｂｒ、ｑ、２Ｈ）、２．４５　（ｂｒ。

ｍ、ＩＨ）、２．　３５〜２．　０５　（ｍ、ＩＨ）および２．０〜０．８　（ｂｒ、ｍ、ｌ　８Ｈ）　ｐｐｍ。

実施例２［３−ホスホノ−２Ｒ−フェニルプロピル−１−オキソブロビル］−Ｌ−β−ンクロへキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド実施例１の化合物（１８９，４ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（５，０ｍ１）に溶解したものをブロモトリメチルシラン（１，０ｍ１）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１５，０ｍ１）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をエタノール（４０ｍｌ）と共沸させた後、エタノール／水（１：　１）（３０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を真空で留去したところ、油状固形物としてＲ３およびＳＳジアステレオ異性体の混合物を得た。これを、ＤｙｎａｍａｘＣ１８ＲＰカラム（２１，４ｒｎｍ直径）上で調製用ＨＰＬＣによって０．１％ＴＦＡ−Ｈ，０（Ａ）および０．１％ＴＦＡ−ＣＨｓ　ＣＮ　（Ｃ）を用い、それぞれ（７０：３０）と（５：　９５）との間でグラディエンド溶出することによって分離した。ビーク１　（溶出時間１４．７１分）は、白色固形物状のＲ３異性体（２０，０ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）６７．２７〜６．９５　（ｂｒ、ｍ、ｌ０Ｈ）、４．２５ｃｔ、ＩＨ）、３．２７　（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．４０　（ｍ、５Ｈ）、２．０３　（ｄｄ）および１．９５　（ｄｄ）−一緒になってＩＨおよび１．８０〜０．６８　（ｂｒ、ｍ、１８Ｈ）　ｐｐｍ。

ビーク２（溶出時間１５．９８分）は、白色固形状のＳＳ異性体（５８，４ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊　） δ７．３５〜７．０　（ｂｒ、ｍ、ｌ０Ｈ）、４．２５（ｄｄ、ＩＨ）、３．　３０　（ｂｒ、ｔ、２Ｈ）、２．　８０〜２．　４０　（ｂｒ、ｍ、５Ｈ）、２．　１５〜１．　９４（ｍ、ＩＨ）および１．　８５〜０．　６ｐｐｍ　（ｂｒ、　ｍ。

１８Ｈ）　。

下記の化合物を、実施例２の化合物の場合と同様にして、中間体６を適当なアミドと反応させた後、生成するジメチルエステルを加水分解した後、前記と同様にしてジアステレオ異性体を分離することによって調製した。

実施例３［３−ホスホノ−２３−フェニルプロピル−１−オキソプロピル］−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−β−アラニン ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　、）　δ７．　１　５〜６．　９０　（ｍ。

５Ｈ）、４．　１９　（ｄｄ、ＩＨ）、３．　１４　（ｍ。

２Ｈ）、２．６５〜２．４０　（ｍ、３Ｈ）、２．３４ｃｔ、２Ｈ）、１．９９　（ｄｄ）および１．９６（ｄｄ）−一緒になってＩＨｌおよび１．７０〜０．５２　（ｂｒ、ｍ、１８Ｈ）。

実施例４［３−ホスホノ−２Ｒ−フェニルプロピル−１−オキソプロピル］−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）６７、　３０〜７．　ｌ　Ｏ（ｍ。

５Ｈ）、４．２６　（ｂｒ、ｔ、ＩＨ）、３．２８　（ｍ。

２Ｈ）、２．７４〜２．４６　（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．０３　（ｄｄ）および１．９７（ｄｄ）−一緒になってＩＨ，および１．９０〜０．５４　（ｂｒ、ｍ、１８Ｈ）。

実施例５［３−ホスホノ−２Ｒ−フェニルプロピル−１−オキソブロビル］−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−β−アラニン、メチルエステル ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）６７．２２〜７．０　（ｍ。

５Ｈ）、４．２５　（ｄｄ、ＩＨ）、３．５６　（ｓ。

３Ｈ）、３．３２　（ｄ、ｔｒ、２Ｈ）、２．７０〜２．４６　（ｍ、３Ｈ）、２．４４　ｃｔ、２Ｈ）。

２．１４　（ｂｒ、ｈ、ＩＨ）および１．８０〜０．６５ｐｐｍ　（ｂｒ、ｍ、１８Ｈ）。

実施例６［３−ホスホノ−２Ｒ，Ｓ−フェニルプロピル−１−オキソプロピル］−Ｌ−β −シクロへキシルアラニン−Ｎ−［４（３−アミノプロピル）モルホリンコアミド、臭素塩異性体１　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ）８．４８　（ｂｒ。

ｔ、約０．５Ｈ）、　８．３０（ｄ、約０．５Ｈ）。

７．３４〜７．２０　（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）、４．１６　（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．０　（ｂｒ、ｍ）Ｈｌ　Ｏと重なり合い、２．６０　（ｍ、ＩＨ）、２．０　（ｂｒｑ。

ＩＨ）および１．８０〜０．６０　（ｂｒ、ｍ、１８Ｈ）。

異性体２　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ）８．５７　（ｂｒ。

ｔ、約０．５Ｈ）、　８．２７　（ｄ、約０．５Ｈ）。

７．３０〜７．２０　（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．　１０（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）、４．１４　（ｍ、ＩＨ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．０　（ｂｒ、ｍ）Ｈ宜０と重なり合い、２．６５　（ｍ、ＩＨ）、１．９５　（ｂｒ。

ｑ、ＩＨ）および１．７５〜０．　６０　（ｂｒ、　ｍ。

１８Ｈ）　。

実施例７［３−ホスホノ−２Ｒ，Ｓ−（４−メチルフェニル）プロピル−１−オキソブロピル］−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド、ジエチルエステル中間体１０　（２５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１０１，４μｍ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８，６ｍｇ）、中間体７（２００ｍｇ）およびＥＤＣ（１４０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したものを室温で５時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＥｔ２０と水性クエン酸との間に分配し、有機層を分離し、水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発させたところ、ジアステレオ異性体の５０：５０混合物として表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６７．９　（０，５Ｈ，ｔ）；７．０〜７．３　（９Ｈ，ｍ）；　４．５　（０，５Ｈ，ｍ）；４．５　（０，５Ｈ，ｍ）；４．３５　（０，５Ｈ。

ｍ）；４．Ｏ（４Ｈ，ｍ）；３．４０　（２Ｈ，ｍ）；２、　７０〜２．　９０　（２Ｈ，ｍ）；　２．　４０〜２．　Ｉ　０（８Ｈ，ｍ）、０．８０〜２．０　（２３Ｈ，ｍ）。

実施例８［３−ホスホノ−２Ｒ，Ｓ−（４−メチルフェニル）プロピル−１−オキソブロビル］−Ｌ−β−シクロへキシルアラニン−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミド中間体７（３２０ｍｇ）を乾燥ＣＨ−ＣＩ！（２０ｍｌ）に溶解したものを、室温でトリメチルシリルプロミド（２ｍｌ）で２．５日間処理した。反応混合物にメタノール（５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、揮発性物質を除去した。２種類のジアステレオ異性体を逆相ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ６０Ａ）によって分離した。

溶出剤：５０〜１００％アセトニトリル１０．１％ＴＦＡ／水で溶出したところ、Ｒ−異性体（４９ｍｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ７．１５〜７．３０　（５Ｈ。

ｍ）；７．Ｏ（４Ｈ，ｍ）；４．３５　（ＩＨ，ｔ）；３．３５　（２Ｈ，ｍ）；２．０〜２．７５　（ＩＯＨ。

ｍ）；　０．８０〜１．８５　（１７Ｈ，ｍ）。

実施例Ａ本発明の化合物の活性および選択性は、下記のようにして決定することができる。

Ｋｉ値を決定するための総ての酵素分析は、ペプチド基質Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＴｒｐＡｌａ　Ｄ　Ａｒｇ　ＮＨ２を用いて行った。

（Ｍ、　５ｈａｒｏｎ　５ｔｏｃｋおよびＲｏｂｅｒｔ　Ｄ、　ＧｒａｙＳＪＢＣ２６４゜４２７７−８１．１９８９）。これらの酵素はＧｌｙ−Ｌｅｕ結合で開裂し、これは急冷用ジニトロフェノール（Ｄｎｐ）基の除去に伴うＴｒｐ螢先の増加を測定することによって螢光法によって観察することができる。

本質的には、酵素（例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ）０．０８〜２ｎＭ；阻害剤濃度（０，１〜５０ｘＫｉ）の範囲および基質（約２０ μｍ）をＯ，ＩＭ　ＮａＣｌ５　ｌｏｍＭ　ＣａＣ１ｚおよび００５％Ｂｒ１ｊ３５を含むＯ，１ＭＴｒｉｓ／ＨＣＩ、　ｐＨ７，５中で、酵素により室温でまたは３７°Ｃてインキュベーションを行う。０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液を用いてｐＨを４に調製して、反応を停止し、励起波長２８０ｎｍおよび発光波長３４６ｎｍで螢光を読む。

Ｋｉ値は密着阻害（ｔｉｇｈｔ−ｂｅｉｎｇ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の方程式を用いて算出することができる。

■。は、阻害剤がない場合の初期反応速度であり、■。

は阻害剤の存在下での初期反応速度であり、［Ｅ］は総酵素濃度であり［１］は反応混合物中の阻害剤濃度である。

ストロメリシンおよびコラゲナーゼについては、Ｋ。

（ａ　ｐ　ｐ）は、基質加水分解に就いては［ＳＪ　＜＜Ｋ。

であるので、真のに、に近いものと考えた。ゼラチナーゼについては、Ｋ、は数個の基質濃度で分析を行うことによって測定した。次に、Ｋ＋（ａｐｐ）対［ＳＪをプロットすることによって、真のに１をｙ輪切片の値として得られた。

下記の結果を、本発明による化合物で得た。

Ｋｉ（ｎＭ）化合物　コラゲナーゼ　スト日メリノン−１ゼラチナーゼ７２ＫＤ実施例番号２　２５μＭ　７０１　１８．９４　２２．１ＨＭ　１．７３μＭ４６．５８　１７ＨＭ　２７７　２．５Ｉａｔｍ審輻牛１１．１−陽　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１０００８６フロントベージの続き（７２）発明者　モーフィ、ジョン　リチャードイギリス国工不工ル６１ワイワイ、バークシャー、メイドンヘッド、フォーマースビイ　クレスセント　２７

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは、Ｐ（Ｏ）（Ｘ１Ｒ６）Ｘ２Ｒ７基であり、Ｘ１およびＸ２は同一あるいは異なるものであることができ、それぞれ酸素あるいは硫黄原子であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アリールまたはアラールキル基であり、Ｒ１は、水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、またはヘテロアリールチオアルキル基であり、Ｒ２は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル，シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、アラルコキシ、またはアラールキルチオ基、もしくはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエステル化したカルボキシル基であり、Ｒ３は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ４は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ５は、［Ａｌｋ］ｍＲ８であり、ここでＡｌｋは所望により１つ以上の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ■）−基（但し、Ｒ９は水素原子またはＣ１−■アルキル基である）に介在されるアルキルもしくはアルケニル基であり、ｎは０若しくは整数１であり、Ｒ■は所望により置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）もしくは置換アミノ、ヒドロキシル基または置換ヒドロキシル基である］で表される化合物およびその塩、溶媒和物および水和物。
２．Ｒが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ■）ＯＲ７基であり、但しＲ６およびＲ７は、同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子または所望により置換されたアルキル、アリールまたはアラールキル基である、請求項１に記載の化合物。
３．Ｒが基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ１が水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｒ３が水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｒ４が水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｒ２が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルコキシまたはアラールキルチオ基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｒ２が所望により置換されたアルキル基である、請求項７に記載の化合物。
９．Ｒ５がＡ１ｋＲ８であり、Ａｌｋが１個以上の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子または−Ｎ（Ｒ９）−基が所望により介在したＣ１−６アルキル基であり、Ｒ９が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ８が所望により置換されたＣ２− ９シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルケニル基である、請求須１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
１０．Ｘがアミノまたは置換アミノ基である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
１１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、ＲはＰ（Ｏ）（Ｘ１Ｒ６）Ｘ２Ｒ７基であり、Ｘ１およびＸ２は同一あるいは異なるものであることができ、それぞれ酸素あるいは硫黄原子であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アリールまたはアラールキル基であり、Ｒ１は、水素原子もしくは所望により置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アラールキル、ヘテロアラールキル、またはヘテロアリールチオアルキル基であり、Ｒ２は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル，シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキル、アラルコキシ、またはアラールキルチオ基、もしくはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、カルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）またはエステル化したカルボキシル基であり、Ｒ３は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ４は、水素原子もしくはアルキル基であり、Ｒ５は、〔Ａｌｋ〕ｎＲ８であり、ここでＡｌｋは所望により１つ以上の−Ｏ−若しくは−Ｓ−原子、または−Ｎ（Ｒ９）−基（但し、Ｒ９は水素原子またはＣ１−６アルキル基である）に介在されるアルキルもしくはアルケニル基であり、ｎは０若しくは整数１であり、Ｒ８は所望により置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）もしくは置換アミノ、ヒドロキシル基または置換ヒドロキシル基である］で表される化合物およびその塩、溶媒和物および水和物。
１２．ＲがＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ７基であり、Ｒ２が所望により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラールキルまたはアラールキルチオ基であり、Ｒ６がＡｌｋＲ■であり、ここでＡｌｋはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ■はシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、Ｘは、アミノ（−ＮＨ２）もしくは置換アミノである、請求項１１に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および水和物。
１３．Ｒが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ基である、請求項１２に記載の化合物。
１４．Ｒ５がシクロヘキシルＣ１−６アルキル基である、請求項１２または１３に記載の化合物。
１５．Ｒ６がシクロヘキシルメチル基である、請求項１４に記載の化合物。
１６．Ｒ２か所望により置換されたフェニルＣ２−６アルキル基である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
１７．Ｒ２が所望により置換されたフェニルプロピル基である、請求項１６に記載の化合物。
１８．請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と製薬上許容可能な希釈剤、担体または賦形剤とを含んで成る、製薬組成物。
１９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の酸またはその活性誘導体を、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）を有するアミンとカップリングさせた後、保護基を除去することを含む、方法。