ES2209244T3 - Inhibidores de las metaloproteasas de la matriz. - Google Patents
Inhibidores de las metaloproteasas de la matriz.Info
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Abstract
Una sustancia que es un compuesto de **fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o un solvato de cualquier entidad, en la que R1 es H, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquenilo C2-4, R2 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con flúor, indolilo, imidazolilo, SO2(alquilo C1-4), cicloalquilo C5- 7, o por un grupo OH, SH, CONH2, CO2H, NH2 o NHC(=NH)NH2 opcionalmente protegido, cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, o es bencilo opcionalmente sustituido con OH opcionalmente protegido, alcoxi C1-6, benciloxi o benciltio, donde los grupos protectores opcionales para dichos grupos OH, SH, CONH2, NH2 y NHC(=NH)NH2 se seleccionan entre alquilo C1-6, bencilo o alcanoílo C1-6, y donde los grupos protectores opcionales para dicho CO2H se seleccionan entre alquilo C1-6 o bencilo, cada uno de R3, R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y F, R4 es CH3, Cl o F, X es HO o HONH, Y es un enlace directo.
Description
Inhibidores de las metaloproteasas de la
matriz.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos, y
a sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben las
metaloproteasas de la matriz (MMP), particularmente la
MMP-3, la MMP-12 y la
MMP-13. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento
de mamíferos con afecciones que pueden aliviarse mediante la
inhibición de las MMP, especialmente la MMP-3, la
MMP-12 y la MMP-13.
Las MMP constituyen una familia de
metaloproteasas que contienen cinc estructuralmente similares, que
están implicadas en la remodelación, reparación y degradación de
proteínas de la matriz extracelular, tanto como parte de procesos
fisiológicos normales como de condiciones patológicas. Como tienen
un alto potencial destructor, las MMP normalmente están bajo una
regulación precisa y los fallos en el mantenimiento de la regulación
de las MMP se han implicado como un componente de varias afecciones.
Son ejemplos de las afecciones en las que se cree que son
importantes las MMP, las que implican reestructuración ósea,
implantación del embrión en el útero, infiltración de células
inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis,
remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y
diferenciación de órganos, tales como las úlceras venosas y
diabéticas, llagas de presión, úlceras de colon, por ejemplo,
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, úlceras duodenales,
fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión
metastática de células tumorales desde sitios primarios a
secundarios, y destrucción de tejidos en la artritis, trastornos
cutáneos tales como epidermolisis bulosa distrófica, dermatitis
herpetiforme, o afecciones provocadas o complicadas por fenómenos de
embolia, tales como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o
agudos.
Las afecciones en las que se han implicado las
MMP-3 y MMP-13 incluyen la
destrucción de tejidos tales como la que se produce en las úlceras
venosas y diabéticas, llagas de presión, úlceras de colon, por
ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, úlceras duodenales
y destrucción de tejidos en la artritis, trastornos cutáneos tales
como epidermolisis bulosa distrófica, dermatitis herpetiforme o
afecciones provocadas o complicadas por fenómenos embólicos, tales
como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o agudos.
Otra función importante de ciertas MMP es activar
otras enzimas, incluyendo otras MMP, mediante la escisión del
pro-dominio de su dominio proteasa. Así pues,
ciertas MMP actúan regulando las actividades de otras MMP, de forma
que una producción excesiva de una MMP puede conducir a una
proteolisis excesiva de la matriz extracelular por otra MMP.
Se cree que la producción excesiva de
MMP-3 es la responsable de la rotura patológica de
tejidos que subyace a varias enfermedades y afecciones. Por ejemplo,
se ha encontrado MMP-3 en el sinovio y en el
cartílago de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide,
implicando así a la MMP-3 en las lesiones de las
articulaciones provocadas por estas enfermedades. (Véase K.L. Sirum,
C.E. Brinkerhoff, Biochemistry, 1989, 28, 8691;
y Z. Gunja-Smith, H. Nagasse, J.F. Woessner,
Biochem. J., 1989, 258, 115). También se cree
que la MMP-13 juega un papel importante en la
patología de la osteoartritis y de la artritis reumatoide (M.
Stahle-Backdahle, B. Sandstedt, K. Bruce, A.
Lindahl, M.G. Jimenez, J.A. Vega, C. Lopez Otin, Lab.
Invest., 1997, 76, 717-28; O.
Lindy, Y.T. Konttinen, T. Sorsa, Y. Ding, S. Santavirta, A. Ceponis,
C. Lopez Otin, Arthritis Rheum., 1997, 40,
1391-9).
También se cree que la expresión excesiva de
MMP-3 es la responsable de gran parte de las
lesiones tisulares y de la cronicidad de las heridas crónicas, tales
como úlceras venosas y diabéticas y llagas de presión. (Véase M.
Vaalamo, M. Weckroth, P. Puoakkainen, J. Kere, P. Saarinen, J.
Lauharanta, U.K. Saarialho-Kere, Brit. J.
Dermatology, 1996, 135,
52-59).
Durante la curación de las heridas normales y
crónicas, la MMP-1 se expresa mediante la migración
de los queratinocitos a los bordes de las heridas (U.K.
Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J.
Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66).
Existe evidencia que sugiere que la MMP-1 es
necesaria para la migración de los queratinocitos sobre la matriz de
colágeno de tipo I in vitro, y se inhibe completamente por la
presencia del inhibidor no selectivo de MMP SC44463
((N4-hidroxi)-N1-[(1S)-2-(4-metoxifenil)metil-1-((1R)-metilamino)carbonil]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida)
(B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus,
W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137,
1-13). La migración de los queratinocitos in vivo es esencial para que se produzca la curación eficaz de las heridas.
1-13). La migración de los queratinocitos in vivo es esencial para que se produzca la curación eficaz de las heridas.
La MMP-2 y la
MMP-9 parecen jugar papeles importantes en la
curación de las heridas durante la fase de remodelación prolongada y
el inicio de la re-epitelización, respectivamente
(M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131,
630-640; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab.
Invest., 1994, 70, 176-182). El
potente inhibidor no selectivo de MMP, BB94 (ácido
(2S,3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]hexanohidroxámico,
batimastat), inhibe la invasión por las células endoteliales de la
membrana basal, con lo que inhibe la angiogénesis (G. Tarboletti, A.
Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D.
Brown, R. Giavazzi, J. Natl, Cancer Inst., 1995,
87, 293-298). Existe evidencia de que este
proceso requiere MMP-2 y/o 9 activas.
Así pues, sería de esperar que los inhibidores no
selectivos de MMP que inhiben las MMP 1 y/o 2 y/o 9, perjudicaran a
la curación de las heridas. Como se ha descrito anteriormente, la
MMP-14 es responsable de la activación de la
MMP-2 y, por lo tanto, la inhibición de la
MMP-14 también podría dar como resultado una peor
curación de las heridas.
También se ha pensado que la producción de
MMP-3 está implicada en las lesiones tisulares
presentes en afecciones en las que hay ulceración del colon (como en
la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, véase S.L. Pender,
S.P. Tickle, A.J. Docherty, D. Howie, N.C. Wathen, T.T. MacDonald,
J. Immmunol., 1997, 158, 1582; y C.J. Bailey,
R.M. Hembry, A. Alexander, M.H. Irving, M.E. Grant, C.A.
Shuttleworth, J. Clin. Phatol., 1994, 47,
113-116), o del duodeno (véase U.K.
Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P. Puolakkainen, K.
Airola, W.C. Parks, M.L. Karjalainen-Lindsberg,
Am. J. Pathol., 1996, 148,
519-526). También es probable que la
MMP-1 y la MMP-2 sean necesarias
durante la fase de curación de estas afecciones. Un inhibidor
selectivo de la MMP-3 sería más eficaz que un
inhibidor no selectivo.
La MMP-3 también se ha implicado
en enfermedades cutáneas, tales como la epidermolisis bulosa
distrófica (T. Sato, K. Nomura, I. Hashimoto, Arch. Dermatol.
Res., 1995, 287, 428) y la dermatitis herpetiforme
(K. Airola, M. Vaalamo, T. Reunala, U.K.
Saarialho-Kere, J. Invest. Dermatology,
1995, 105, 184-189).
La rotura de las placas ateroscleróticas por la
MMP-3 puede producir infarto cardíaco o cerebral.
(F. Mach, et al., Circulation, 1997, 96,
396-399). Así pues, los inhibidores de
MMP-3 pueden encontrar utilidad en el tratamiento de
afecciones provocadas o complicadas por fenómenos embólicos, tales
como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o agudos.
Se cree que la MMP-12 (elastasa
de macrófagos) contribuye a la patología de la aterosclerosis,
úlceras gastro-intestinales y enfisema. Por ejemplo,
en un modelo de desarrollo de aterosclerosis en conejo, la
MMP-12 se expresa abundantemente por células
espumosas del grupo de los macrófagos (S. Matsumoto, et al, Am.
J. Pathol. 1998, 153, 109). La
MMP-12 también se expresa abundantemente por los
macrófagos en las proximidades del epitelio de la mucosa que se está
desprendiendo en úlceras gastrointestinales humanas, tales como las
encontradas en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
(M. Vaalamo, et al, Am. J. Pathol., 1998,
152, 1005). Se cree que la MMP-12 es
importante para la progresión de las lesiones pulmonares producidas
por el humo de los cigarrillos. En un modelo de enfisema inducido
por humo de cigarrillos, los ratones que carecían del gen para la
MMP-12 eran resistentes al desarrollo de la
afección, mientras que los ratones de tipo silvestre sufrían
lesiones pulmonares significativas (RD Hautamaki, et al,
Science, 1997, 277, 2002).
Para informes recientes de las MMP, véase Zask et
al, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2,
624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents,
1996, 6, 1305-1315; y Beckett et
al, Drug Discovery Today, vol 1 (no. 1), 1996,
16-26.
En la tabla presentada a continuación se muestran
nombres alternativos de diversas MMP y sustratos sobre los que
actúan (Zask et al, supra).
Varias publicaciones, incluyendo algunas de las
mencionadas en los informes anteriores, describen compuestos de la
fórmula general mostrada más adelante como inhibidores de las
MMP.
donde "A" se conoce como el grupo
"alfa" y XCO es un grupo que se une al cinc, tal como un
radical de ácido carboxílico o de ácido
hidroxámico.
El informe de Beckett et al, mencionado
anteriormente, indica que puede tolerarse una amplia serie de grupos
en la posición P_{2}', sin afectar de forma significativa al
comportamiento de los compuestos.
Las publicaciones de las Solicitudes de Patente
internacionales nos. WO96/33165 y WO96/33161 (British Biotech
Pharmaceuticals Ltd.), describen genéricamente compuestos de la
fórmula "GENMMP" anterior, en la que, entre otros, P_{1}' es
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y P_{3}' es un grupo CHR^{x}R^{y},
donde R^{x} y R^{y} representan anillos fenilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos. Se dice que estos compuestos son
inhibidores selectivos de la MMP-3 y de la
MMP-7 con respecto a la colagenasa de fibroblastos
humanos (MMP-1) y la gelatinasa de 72 kDa
(MMP-2).
La publicación de la Solicitud de Patente
internacional no. WO96/16027 (Syntex Inc y Agouron Pharmaceuticals
Inc.) describe inhibidores de MMP de la fórmula general
"GENMMP" como se ha mostrado anteriormente, en la que COX
incluye CO_{2}H y CONHOH, P_{1}' es un grupo R_{2}X que
incluye aril(alquileno C_{0-4})
opcionalmente sustituido y P_{3}' es
(CH_{2})_{p}R^{7}, donde p es 0 a 4, con la condición
de que cuando p no es 0, entonces R^{2}X es bifenilalquilo, y
R^{7} es arilo o heteroarilo. Se dice que los compuestos en los
que p es 0, 2 ó 3 son preferidos, y los compuestos en los que p es 0
y COX es CO_{2}H o CONHOH son preferidos para la inhibición de
matrilsin (es decir, MMP-7).
El grupo Agouron (2nd Winter Conference on
Medicinal and Bioorganic Chemistry, Steamboat Springs, Colorado,
EE.UU, Enero de 1997) ha descrito varios compuestos procedentes de
dicha publicación WO96/16027 de la fórmula general "GENMMP",
por ejemplo, en la que X es OH, P_{1}' es un grupo biarilpropilo
opcionalmente sustituido en la posición 4', P_{2}' es isobutilo y
P_{3}' es 4-metoxicarbonilfenilo. Se indicó que
tales compuestos tenían una selectividad de débil a moderada por
MMP-3/MMP-2. Se observó que el uso
de un sustituyente alfa y el reemplazo del radical
4-metoxicarbonilfenilo con un grupo
4-metiltiofenilo aumentaba en gran medida la
selectividad por
MMP-3/MMP-2.
MMP-3/MMP-2.
El informe de Beckett (anterior) también menciona
un compuesto de Agouron (No. 31 del informe) de la fórmula general
"GENMMP" en la que X es OH, P_{1}' es bifenilpropilo,
P_{2}' es t-butilo y P_{3}' es
4-piridilo. Este compuesto tiene valores K_{i}
casi idénticos para la MMP-3 y la
MMP-2, de forma que no es selectivo para la
MMP-3 con respecto a la MMP-2.
\newpage
La Solicitud de Patente internacional no.
WO95/12603 (Syntex) describe compuestos, de los que se dice que son
inhibidores de la MMP-3 y la MMP-7,
de la fórmula "GENMMP" anterior, en la que P_{3}' es un
radical fenilo sustituido y P_{1}' incluye arilalquilo.
Ahora se ha encontrado un grupo de compuestos
inhibidores de MMP con buena actividad para la
MMP-3, la MMP-12 y la
MMP-13, y buena selectividad por la
MMP-3 con respecto a otras MMP tales como las
MMP-1, 2, 9 y 14. Para este grupo de compuestos, se
ha observado que la selectividad por la MMP-3
depende notablemente de una combinación particular de sustituyentes
P_{1}' y P_{3}', cuyo efecto no podría haberse previsto por la
técnica mencionada anteriormente.
Así pues, de acuerdo con la presente invención se
proporcionan compuestos de fórmula (I):
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en la
que
R^{1} es H, OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
alquenilo C_{2-4},
R^{2} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con flúor, indolilo, imidazolilo,
SO_{2}(alquilo C_{1-4}), cicloalquilo
C_{5-7}, o por un grupo OH, SH, CONH_{2},
CO_{2}H, NH_{2} o NHC(= NH)NH_{2} opcionalmente
protegido, cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6},
o es bencilo opcionalmente sustituido con OH
opcionalmente protegido, alcoxi C_{1-6}, benciloxi
o benciltio,
donde los grupos protectores opcionales para
dichos grupos OH, SH, CONH_{2}, NH_{2} y NHC(=
NH)NH_{2} se seleccionan entre alquilo
C_{1-6}, bencilo o alcanoílo
C_{1-6},
y donde los grupos protectores opcionales para
dicho CO_{2}H se seleccionan entre alquilo
C_{1-6} o bencilo,
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} se
selecciona independientemente entre H y F,
R^{4} es CH_{3}, Cl o F,
X es HO o HONH,
Y es un enlace directo u O,
Z es un grupo de fórmula (a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4},
hidroxi(alquilo C_{2-4}),
carboxi(alquilo C_{1-4}) o (amino o
dimetilamino)alquilo
C_{2-4},
y R^{11} es fenilo, naftilo o piridilo
opcionalmente sustituidos por hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y
metilo;
o (b)
R^{14} es H, OH, CH_{3} o halo,
Ar es un grupo de fórmula (c), (d) o (e):
en la
que
A es N o CR^{12},
B es N o CR^{13},
con la condición de que A y B no sean N a la
vez,
cada uno de R^{7} y R^{9} es,
independientemente, H o F,
cada uno de R^{8}, R^{12} y R^{13} es,
independientemente, H, CN, alquilo C_{1-6},
hidroxi(alquilo C_{1-6}),
hidroxi(alcoxi C_{1-6}), alcoxi
C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}),
(amino o dimetilamino)alquilo C_{1-6},
CONH_{2}, OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, piperazinilcarbonilo,
piperidinilo, C(NH_{2}) = NOH o C(= NH)NHOH, con la
condición de que al menos dos de R^{8}, R^{12} y R^{13} sean
H.
Los grupos "alquilo", incluyendo los
radicales alquilo de los grupos "alcoxi" y los grupos
"alquenilo", pueden ser lineales o ramificados cuando lo
permita el número de átomos de carbono.
"Halo" significa F, Cl, Br o I.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de las MMP y son inhibidores especialmente potentes y
selectivos de la MMP-3, especialmente con una buena
selectividad con respecto a las MMP-1, 2, 9 y/o 14.
Además, ciertos compuestos de la invención tienen una actividad
inhibidora útil de la MMP-12 y/o la
MMP-13.
Preferiblemente, R^{1} es H, OH, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
Más preferiblemente, R^{1} es H, OH,
n-propilo o etoxi.
Más preferiblemente, R^{1} es H.
Preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con indolilo,
alquiltio C_{1-6}, SO_{2}(alquilo
C_{1-4}), cicloalquilo C_{5-7},
OH o SH,
cicloalquilo C_{5-7}
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
o R^{2} es bencilo.
Más preferiblemente, R^{2} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH,
SO_{2}(alquilo C_{1-4}) o cicloalquilo
C_{5-7},
ciclohexilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6},
o R^{2} es bencilo.
Aún más preferiblemente, R^{2} es
ciclohexilmetilo, isopropilo, 1-metilciclohexilo,
t-butilo,
C(CH_{3})_{2}SO_{2}CH_{3}, bencilo o
C(CH_{3})_{2}OH.
Aún más preferiblemente, R^{2} es isopropilo,
t-butilo o bencilo.
Más preferiblemente, R^{2} es
t-butilo.
Preferiblemente, Z es un grupo de fórmula
(a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4} o
hidroxi(alquilo
C_{2-4})
y R^{11} es fenilo o piridilo, opcionalmente
sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo y metilo,
o Z es
Más preferiblemente, Z es un grupo de fórmula
(a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4} o
hidroxi(alquilo C_{2-4}) y R^{11} es
fenilo, piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo,
o Z es
Aún más preferiblemente, Z es un grupo de fórmula
(a):
en la que R^{10} es CH_{3}, CH_{2}OCH_{3}
o CH_{2}OH, y R^{11} es fenilo,
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo,
o Z es
Aún más preferiblemente, Z es un grupo de
fórmula
Preferiblemente, R^{3} es H.
Preferiblemente, R^{4} es F cuando Y es O.
Preferiblemente, R^{4} es Cl o CH_{3} cuando
Y es un enlace directo.
Preferiblemente, R^{5} es H.
Preferiblemente, R^{6} es H.
Preferiblemente Ar es un grupo de fórmula
(c),
en la
que
A es CR^{12} y B es CR^{13},
cada uno de R^{7} y R^{9} es,
independientemente H o F,
cada uno de R^{8} y R^{13} es,
independientemente, H, F, Cl, CN, CONH_{2}, CH_{3} o OCH_{3},
y
R^{12} es H, alquilo C_{1-6},
CN, hidroxi(alquilo C_{2-6}), (amino o
dimetilamino)alquilo C_{2-6}, CONH_{2},
OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, piperazinilcarbonilo,
piperidinilo, C(NH_{2})NOH o C(= NH)NHOH.
Más preferiblemente, Ar es un grupo de fórmula
(c),
en la que A es CR^{12}, B es CR^{13} y
R^{7}, R^{8} y R^{9} son
H.
Aún más preferiblemente, Ar es un grupo de
fórmula (c),
en la
que
A es CR^{12}, B es CR^{13}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} son H,
R^{12} es H, alquilo C_{1-6},
CN, hidroxi(alquilo C_{2-6}), (amino o
dimetilamino)alquilo C_{2-6}, CONH_{2},
OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, C(NH_{2}) = NOH o
C(= NH)NHOH,
y R^{13} es H, OCH_{3}, CN, CONH_{2},
CH_{3} o F.
Aún más preferiblemente, Ar es fenilo,
3-metoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o
4-hidroxiamidinofenilo.
Más preferiblemente, Ar es fenilo o
3-metoxifenilo.
Un grupo preferido de sustancias son aquellas en
las que los sustituyentes tienen los valores mencionados en los
Ejemplos, a saber:
R^{1} es H, OH,
n-propilo o etoxi,
R^{2} es t-butilo,
isopropilo o bencilo,
Z es un grupo de fórmula
en la que R^{10} es CH_{3}, CH_{2}OCH_{3}
o CH_{2}OH, y R^{11} es fenilo,
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo, o Z
es
R^{3} es H,
R^{4} es CH_{3}, Cl o F,
R^{5} es H,
R^{6} es H,
y Ar es fenilo, 3-metoxifenilo,
4-cianofenilo, 3-cianofenilo,
3-carbamoilfenilo o
4-hidroxiamidinofenilo, y las sales de los
mismos.
Otro grupo preferido de compuestos son los de los
Ejemplos mostrados más adelante, y las sales de los mismos.
Las sustancias más preferidas se seleccionan
entre los Ejemplos 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 y 32
mostrados más adelante, y las sales de las mismas.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas para los especialistas en la técnica y, por ejemplo,
incluyen las mencionadas en la técnica citada anteriormente y por
Berge et al, en J. Pharm. Sci., 66, 1-19
(1977). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir
de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato,
lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato,
maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluenosulfonato.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica
y, por ejemplo, incluyen las mencionadas en la técnica citada
anteriormente, y pueden formarse a partir de bases que forman sales
no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio y cinc, y sales de aminas no tóxicas tales
como la dietanolamina.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden
existir en forma de isómeros geométricos. Los compuestos de la
fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, aparte de
los centros especificados en la fórmula (I), y, por lo tanto, pueden
existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención
incluye todos los estereoisómeros individuales y los isómeros
geométricos de los compuestos de fórmula (I), aparte de los centros
especificados en la fórmula (I), incluyendo el grupo Z, y mezclas de
los mismos.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con las
definiciones anteriores y un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la invención es un compuesto
o sal de acuerdo con las definiciones anteriores, para su uso como
un medicamento.
Otro aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
afección mediada por una o más metaloproteasas de la matriz,
especialmente MMP-3 y/o MMP-12 y/o
MMP-13.
Otro aspecto más de la invención es un
procedimiento de tratamiento de una afección mediada por una o más
metaloproteasas de la matriz, especialmente la MMP-3
y/o MMP-12 y/o MMP-13.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas
establecidos de las afecciones mediadas por las MMP.
La invención proporciona además procedimientos
para la producción de compuestos de la invención, que se describen
más adelante y en los Ejemplos. El especialista apreciará que los
compuestos de la invención pueden obtenerse por procedimientos
distintos de los descritos específicamente en este documento,
mediante una adaptación de los procedimientos descritos aquí en las
secciones mostradas más adelante y/o una adaptación de los mismos, y
de procedimientos conocidos en la técnica. Son guías adecuadas para
la síntesis las transformaciones de grupos funcionales, el uso de
grupos protectores, etc, por ejemplo, "Comprehensive Organic
Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989),
"Advanced Organic Chemistry" por J March, Wiley Interscience
(1985), "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley
Interscience (1978), "Organic Synthesis -
The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience
(1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie y DM
Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis"
por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991) y PJ
Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag
(1994).
En los procedimientos mostrados más adelante, a
menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se
han definido anteriormente con referencia a los compuestos de la
fórmula (I) anterior.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH,
pueden obtenerse mediante el correspondiente compuesto de fórmula
(II), mostrada más adelante, en la que X_{1} es un grupo capaz de
transformarse en un grupo carboxi en condiciones que no producen una
transformación sustancial de las otras partes del compuesto (II). Un
ejemplo adecuado de tal grupo es
CO_{2}(t-butilo o metilo). El grupo
t-butilo puede escindirse mediante la
reacción con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno o ácido
trifluoroacético (TFA), en un disolvente adecuado tal como
diclorometano anhidro o dioxano, a una temperatura adecuada, tal
como una temperatura comprendida entre 0ºC y 20ºC. El éster metílico
puede hidrolizarse por un hidróxido, tal como hidróxido de litio, en
un sistema disolvente adecuado tal como una mezcla de
tetrahidrofurano/agua, convenientemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse
por procedimientos conocidos en la técnica y ejemplificados en las
preparaciones mostradas más adelante, por ejemplo, mediante el
acoplamiento de derivados adecuados de amina y ácido, que se pueden
obtener mediante el uso de la química conocida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH
pueden obtenerse a partir de los correspondientes compuestos de
fórmula (I) en la que X es OH, mediante el tratamiento de los
compuestos de fórmula (I) en la que X es OH con hidroxilamina, tal
como mediante la generación a partir de una sal de hidroxilamina,
tal como el clorhidrato, mediante una base adecuada tal como una
amina terciaria, por ejemplo, la diisopropiletilamina, en un
disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida (DMF) y con un agente de
acoplamiento tal como N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]
piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
("HATU", reactivo que se describe en Tet. Letts. (1994)
35, 2279), a una temperatura adecuada tal como de 0 a
20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH
pueden obtenerse por procedimientos convencionales y los
procedimientos descritos en este documento.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH
pueden obtenerse a partir de los correspondientes compuestos de
fórmula (I) en la que X es OH, mediante el tratamiento de los
compuestos de fórmula (I) en la que X es OH con
O-alilhidroxilamina, tal como mediante
generación a partir de una sal de
O-alilhidroxilamina tal como el clorhidrato,
mediante una base adecuada tal como una amina terciaria, por
ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida (DMF) o diclorometano, y
un agente de acoplamiento, por ejemplo, un agente de acoplamiento
peptídico tal como el hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
("PyAOP"), a una temperatura adecuada tal como de 0 a 20ºC.
Esta etapa proporciona los compuestos de la fórmula (III) mostrada
más adelante.
Este procedimiento de acoplamiento se describe en
general en Tet. Letts. (1994) 35, 2279.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III) pueden
transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH,
mediante tratamiento con formiato amónico en presencia de un
catalizador adecuado tal como acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), en un
disolvente adecuado tal como etanol acuoso, a una temperatura
adecuada tal como la temperatura de reflujo del etanol acuoso.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH
y R^{1} es OH pueden obtenerse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula (IV) con hidroxilamina, por ejemplo, mediante
generación a partir de una sal de hidroxilamina, tal como el
clorhidrato, con una base adecuada, tal como el metóxido sódico, en
un disolvente adecuado tal como el metanol.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse
por procedimientos convencionales como se ejemplifica en las
preparaciones mostradas más adelante.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a
partir de los compuestos de la fórmula (V) mostrada más adelante,
mediante acoplamiento cruzado con un compuesto de la fórmula (VI)
mostrada más adelante:
en las que X_{2} es un ácido protegido, tal
como el grupo éster t-butílico o éster
metílico y LG es un grupo saliente de acoplamiento cruzado tal como
I, Br u OSO_{2}CF_{3}. La reacción de acoplamiento cruzado puede
realizarse en presencia de un catalizador tal como acetato de
bis(tri-o-tolil)fosfina
paladio (II), con una base adecuada tal como trietilamina, en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo o DMF, a una temperatura
adecuada tal como una temperatura comprendida entre 50 y
150ºC.
Este tipo de reacción se describe en general por
Heck en Tet. Letts. (1984) 25, 2271 y en varios
artículos distintos.
Los compuestos de la fórmula (V) pueden obtenerse
por procedimientos convencionales, tales como mediante adaptación de
los descritos en las Preparaciones mostradas más adelante.
Los compuestos de la fórmula (VI) pueden
obtenerse por procedimientos convencionales, tales como mediante
adaptación de los descritos en las Preparaciones descritas más
adelante, y mediante referencia a los siguientes artículos:
Synthesis (1984) 709; J Chem Soc Perkin
Trans I (1977) 1841; J Org Chem (1994) 59, 6095;
ibid, (1979) 44, 4444 y Tet. Letts. (1997)
338, 1749.
El producto resultante de esta reacción es una
mezcla de compuestos de fórmula (VIIa) u (VIIb), en las que X_{2}
es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula
(V).
Los compuestos de fórmula (VIIa) y (VIIb) pueden
transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que X es OH,
mediante la reducción del enlace olefínico usando procedimientos
convencionales, tales como hidrogenación, en presencia de un
catalizador, o mediante reacción con diimida, que puede generarse,
por ejemplo, a partir de p-toluenosulfonil
hidrazida, y desprotección del radical ácido protegido X_{2}.
Será evidente para los especialistas en la
técnica que pueden conseguirse otros regímenes de protección y
posterior desprotección durante la síntesis de un compuesto de la
invención, mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se
describe en los volúmenes de Greene y Wuts, y Kocienski,
supra.
Cuando se desea o es necesario, el compuesto de
fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. Puede prepararse convenientemente una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando soluciones de un
compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea
apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por
filtración, o puede recogerse por otros medios tales como por
evaporación del disolvente.
Ciertos compuestos de la invención pueden
interconvertirse en otros compuestos de la invención por
procedimientos bien conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de la invención se pueden adquirir
por cualquiera de los procedimientos descritos en este documento en
los procedimientos y ejemplos, o por una adaptación adecuada de los
mismos, usando procedimientos conocidos en la técnica. Debe
entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos
mencionados en este documento pueden realizarse en diversas
secuencias diferentes para que los compuestos deseados puedan
montarse eficazmente. El químico especialista se valdrá de su
criterio y experiencia en cuanto a la secuencia de reacciones más
eficaz para la síntesis de un compuesto dado.
Los compuestos y sales de la invención pueden
separarse y purificarse por procedimientos convencionales.
La separación de los diastereómeros puede
conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C de una mezcla
estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado
adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero
individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio
correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como
mediante H.P.L.C del correspondiente racemato usando un soporte
quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales
diastereoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato
con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) o
sus sales pueden administrarse solos, pero generalmente se
administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de
administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por
ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo la vía
sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales
como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en
mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o
suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El
compuesto o la sal pueden incorporarse en cápsulas o comprimidos
dirigidos al colon o al duodeno, mediante disolución retrasada de
dichas cápsulas o comprimidos tras un período de tiempo concreto
después de la administración oral. La disolución podría controlarse
por la susceptibilidad de la formulación ante las bacterias
encontradas en el duodeno o en el colon, de forma que no tenga lugar
una disolución sustancial antes de alcanzar el área deseada del
tracto gastrointestinal. Los compuestos o sales pueden inyectarse
por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular
o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor
manera en forma de una solución o suspensión acuosa estéril que
puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o
glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Pueden
administrarse por vía tópica, en forma de cremas estériles, geles,
suspensiones, lociones, pomadas, polvos finos, pulverizaciones,
vendajes con fármaco incorporado o mediante un parche cutáneo. Por
ejemplo, pueden incorporarse en una crema que consta de una emulsión
acuosa o aceitosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden
incorporarse en una pomada que consta de una base de parafina blanda
de cera blanca, o como un hidrogel con derivados de celulosa o de
poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o en forma de
un polvo seco, pulverización líquida o aerosol con butano/propano,
HFA o CFC como propelentes, o como una venda con fármaco
incorporado, bien como una venda de tul, vendas de gasa impregnadas
con parafina blanca blanda o con polietilenglicoles o vendas con
hidrogel, hidrocoloides, alginatos o películas. Los compuestos o las
sales también pueden administrarse por vía intraocular como gotas
oculares con tampones apropiados, modificadores de la viscosidad
(por ejemplo, derivados de celulosa), conservantes (por ejemplo,
cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajustar la tonicidad
(por ejemplo, cloruro sódico). Tales técnicas de formulación son
bien conocidas en la técnica.
Todas tales formulaciones también pueden contener
estabilizantes y conservantes apropiados.
Para la administración oral y parenteral a los
pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos
de fórmula (I) o sus sales será de 0,001 a 20, preferiblemente de
0,01 a 20, más preferiblemente de 0,1 a 10, y aún más
preferiblemente de 0,5 a 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis
divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos
contendrán de 0,1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg del
compuesto activo para la administración de una sola dosis o de dos o
más dosis a la vez, según sea apropiado.
Para la administración tópica a pacientes humanos
con heridas crónicas, el nivel de dosificación diario de los
compuestos, en suspensión u otra formulación, puede ser de 0,01 a 50
mg/ml, preferiblemente de 0,3 a 30 mg/ml.
En cualquier caso, el médico determinará la dosis
real que sea la más adecuada para un paciente individual, y ésta
variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las
dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio; por
supuesto, puede haber casos individuales en los que sean necesarios
unos intervalos de dosificación mayores o menores y tales
dosificaciones están dentro del alcance de esta invención.
A continuación se describe la capacidad de los
compuestos para inhibir la escisión de péptidos fluorogénicos por
las MMP 1, 2, 3, 9, 12, 13 y 14.
Los ensayos para las MMP 2, 3, 9 y 14 se basan en
el protocolo original descrito por Knight et al. (Fed.
Euro. Biochem. Soc., 296 (3), 263-266;
1992) con las ligeras modificaciones proporcionadas más
adelante.
Se preparó el dominio catalítico de
MMP-1 en Pfizer Central Research. Se activó una
solución madre de MMP-1 (1 \muM) mediante la
adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración
final de 1 mM, durante 20 minutos a 37ºC. Después, la
MMP-1 se diluyó en tampón de ensayo
Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM,
ZnSO_{4} 20 mM y 0,05% de Brij 35), pH 7,5, hasta una
concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el
ensayo fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en este ensayo fue
Dnp-Pro-\beta-ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH_{2}
como se describe originalmente por Bickett et al (Anal.
Biochem., 212, 58-64, 1993). La
concentración final de sustrato usada en el ensayo fue de 10
\muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de forma que
no estuviera presente más de un 1% de dimetil sulfóxido. El
compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una
placa de 96 pocillos y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a
37ºC en un agitador orbital antes de la adición del sustrato.
Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37ºC antes de la
determinación de fluorescencia (escisión del sustrato) usando un
fluorímetro (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Reino Unido)
a una longitud de onda de excitación de 355 nm y a una longitud de
onda de emisión de 440 nm. La potencia de los inhibidores se medió a
partir de la cantidad de escisión de sustrato, obtenida usando una
serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la
curva dosis-respuesta resultante, se calculó un
valor de CI_{50} (la concentración de inhibidor necesaria para
inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Se prepararon dominios catalíticos de
MMP-2, MMP-3 y MMP-9
en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de
MMP-2, MMP-3 o MMP-9
(1 \muM) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico
(APMA). Para MMP-2 y MMP-9, se
añadió una concentración final de APMA de 1 mM, seguido por
incubación durante 1 hora a 37ºC. La MMP-3 se activó
mediante la adición de APMA 2 mM, seguida por incubación durante 3
horas a 37ºC. Después, las enzimas se diluyeron en tampón de ensayo
Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM
y un 0,16% de Brij 35, pH 7,5) hasta una concentración de 10 nM. La
concentración final de enzima usada en los ensayos fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2}
(Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como se describe originalmente por
Nagase et al (J. Biol. Chem., 269 (33),
20952-20957, 1994). Este sustrato se seleccionó
porque tenía una velocidad de hidrólisis equilibrada frente a las
MMP 2, 3 y 9 (k_{cat}/k_{m} de 54.000, 59.400 y 55.300
s^{-1}M^{-1}, respectivamente). La concentración final del
sustrato usada en el ensayo fue de 5 \muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil sulfóxido y se diluyeron con solución de tampón de ensayo
(como se ha indicado anteriormente) de forma que no estuviera
presente más de un 1% de dimetil sulfóxido. El compuesto de ensayo y
la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y
se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en un agitador
orbital antes de la adición del sustrato. Después, las placas se
incubaron durante 1 hora a 37ºC, antes de la determinación de
fluorescencia usando un fluorímetro (Fluostar; BMG Lab Technologies,
Aylesbury, Reino Unido), a una longitud de onda de excitación de 328
nm y a una longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de los
inhibidores se midió a partir de la cantidad de escisión de
sustrato, obtenida usando una serie de concentraciones de compuestos
de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta
resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración de
inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad
enzimática).
Se usó el dominio catalítico de
MMP-12 (200 \mug/ml). La MMP-12 se
diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM,
NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnSO_{4} 20 \muM, Brij 35 al
0,02%) pH 7,4 a 240 ng/ml. La concentración final de la enzima usada
en el ensayo fue de 60 ng/ml.
El sustrato fluorogénico usado en este ensayo fue
DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}.
La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 10
\muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de forma que
no estuviera presente más de un 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto
de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96
pocillos y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a temperatura
ambiente en un agitador orbital antes de la adición de sustrato. Las
placas después se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente
antes de la determinación de fluorescencia (escisión del sustrato)
usando un fluorímetro a una longitud de onda de excitación de 360 nm
y a una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de los
inhibidores se midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato
obtenida, usando una serie de concentraciones de compuestos de
ensayo, y a partir de la curva de dosis-respuesta
resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración de
inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad
enzimática).
Se preparó MMP-13 recombinante
humana por PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) y se caracterizó
en Pfizer (Groton, CT). Se activó una solución madre de 1,9 mg/ml
con APMA 2 mM durante 2 horas a 37ºC. Después, se diluyó la
MMP-13 en tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCl 200 mM,
CaCl_{2} 5 mM, ZnSO_{4} 20 \muM y un 0,02% de Brij 35, pH 7,5)
hasta una concentración 5,3 nM. La concentración final de enzima
usada en el ensayo fue de 1,3 nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}.
La concentración final de sustrato usada en el ensayo fue de 10
\muM.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo hasta que no
estaba presente más de un 1% de dimetil sulfóxido. El compuesto de
ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96
pocillos. La adición de sustrato a cada pocillo inició la reacción.
La intensidad de fluorescencia se determinó usando un fluorímetro de
placa de 96 pocillos (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc.,
Framingham, MA) a una longitud de onda de excitación de 360 nm y a
una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de los
inhibidores se midió a partir de la cantidad de escisión de
sustrato, obtenida usando una serie de concentraciones de compuestos
de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta
resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración de
inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad
enzimática).
El dominio catalítico de MMP-14
se adquirió en Prof. Tschesche, Department of Biochemistry, Faculty
of Chemistry, University of Bielefeld, Alemania. Se activó una
solución madre de enzima 10 \muM durante 20 minutos a 25ºC,
después de la adición de 5 \mug/ml de tripsina (Sigma, Dorset,
Reino Unido). Después, la actividad tripsina se neutralizó mediante
la adición de 50 \mug/ml de inhibidor de tripsina de soja (Sigma,
Dorset, Reino Unido), antes de la dilución de esta solución madre de
enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM,
NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM, 0,16% de Brij 35, pH 7,5) hasta una
concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en
los ensayos fue de 1 nM.
El sustrato fluorogénico usado en esta selección
fue
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}
(Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como se describe por Will et
al (J. Biol. Chem. 271(29),
17119-17123, 1996). La concentración final de
sustrato usada en el ensayo fue de 10 \muM.
La determinación de la inhibición enzimática por
los compuestos de ensayo se realizó como se ha descrito para las MMP
2, 3 y 9.
En la Tabla mostrada a continuación se presentan
algunos datos de actividad para ciertos compuestos de los
Ejemplos.
| CI_{50}/nM de inhibidor de "MMP-x" | ||||||||
| Ej. | x = 3 | x = 2 | x = 1 | x = 12 | x = 13 | x = 14 | x = 9 | 3/2sel* |
| 1 | 101 | 10803 | 85 | 107 | ||||
| 2 | 13,5 | 1269 | 6000 | 130 | 5650 | 1908 | 94 | |
| *Selectividad para la MMP-3 con respecto a la MMP-2 |
Los compuestos de los Ejemplos 6, 8, 9, 14, 15 y
22 tenían valores de CI_{50} de MMP-3 en el
intervalo de 8-65 nM y selectividades
MMP-3/MMP-2 en el intervalo de
195-930.
Los puntos de fusión se determinaron usando tubos
capilares de vidrio abiertos y un aparato de puntos de fusión
Gallenkamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética
nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varian Unity
Inova-400, Varian Unity Inova-300 o
Bruker AC300 y se indican en partes por millón en tetrametilsilano.
Los datos del espectro de masas (MS) se obtuvieron en un Finnigan
Mat. TSQ 7000 o en un Fisons Instruments Trio 1000. Los iones
calculados y observados citados hacen referencia a la composición
isotópica de la masa inferior. Los espectros infrarrojos (IR) se
midieron usando un espectrómetro infrarrojo de transformación
Nicolet Magna 550 Fourier. La cromatografía ultrarrápida se refiere
a cromatografía en columna en gel de sílice (Kieselgel 60, malla
230-400, de E. Merck, Darmstadt). Se usaron placas
Kieselgel 60 F_{254} de E. Merck para la TLC y los compuestos se
visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o
reactivo de Dragendorff (pulverizado con nitrito sódico acuoso).
Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (calidad hplc) p.e.
65-70ºC. Éter se refiere a éter dietílico. Ácido
acético se refiere al ácido acético glacial. El
1-hidroxi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol
(HOAt), el N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
(HATU) y el hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(PyAOP) se adquirieron en PerSeptive Biosystems U.K. Ltd.
"DIPE" se refiere a éter diisopropílico. El gel de sílice de
fase inversa para la cromatografía ultrarrápida se obtuvo en Fluka
(Fluka 100, C_{18}, 40-63 \mu). Pentano se
refiere a n-pentano de calidad de h.p.l.c. (p.e.
35-37ºC).
En las preparaciones mostradas más adelante se
describen ciertos derivados de 4-aminobifenilo. El
4-aminobifenilo es un carcinógeno humano conocido.
Así pues, los análogos deben manipularse con el cuidado debido. Como
referencias destacadas, véase Yuta, K., Jurs, P.C., J. Med.
Chem. (1981), 24(3), 241-251; You, Z.,
Brezzell, M. D., Das, S. K., Hooberman, B. H., Sinsheimer, J. E.
Mutat. Res. (1994), 320(1-2),
45-58 (Hecht, S.S., et al, J. Med. Chem.
(1979), 22(8), 981-987.
Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido
trifluoroacético (5 ml) a una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 3) (285 mg, 0,47
mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml), bajo nitrógeno, a 20ºC. La
solución se agitó durante 4 h y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en tolueno, se concentró bajo presión
reducida (dos veces) y se trituró con éter dando un sólido incoloro
(210 mg, 82%).
p.f. 160-162ºC (en acetato de
etilo).
R_{f} 0,17 (hexano/éter/ácido acético =
50:50:1)
Tiempo de retención de HPLC 7,3 min. (gel de
sílice silanizado C_{18} de Phenomenex Magellen (5 \mu),
eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 70:30:0.1 (1
ml/min), detección por u.v. (220 nm).
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) (hidrógenos
intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1,02 (9H, s), 1,44
(3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 4 y
15 Hz), 2,50 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2,84 (1H, m),
4,37 (1H, d, J = 10 Hz), 4,99 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,94 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,00 (2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7,13 (1H, t, J
= 7 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (4H, t, J = 7 Hz), 7,29 (1H,
t, J = 7 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7 Hz), 7,72 (1H, d a), 8,45 (1H, d
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 543
(MH^{+}).
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3290, 2980, 2930,
1707, 1661, 1633, 1553, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 75,22; H, 7,73; N, 5,16; |
| C_{34}H_{42}N_{2}O_{4} requiere | C, 75,25; H, 7,80; N, 5,16%; |
a) Se añadió clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (17 mg, 0,152 mmoles) a
una solución agitada de ácido
(3R)-6-[3-cloro-4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)hexanoico
(Preparación 4) (66 mg, 0,117 mmoles) y diisopropiletilamina (78
\mul, 0,456 mmoles) en diclorometano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno
a 0ºC. Se añadió hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(79 mg, 0,152 mmoles) en una porción, la mezcla se agitó a 0ºC
durante 2 horas y después se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente. Después de 1 hora más, la mezcla se vertió en acetato de
etilo (25 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al
5% (2 x 10 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 10 ml). La
solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo sólido se suspensión en éter (3 ml) y
se filtró dando
(2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(58 mg, 82%) en forma de un sólido
blanco.
R_{f} 0,45 (acetato de etilo:hexano = 2:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (9H, s),
1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,39 (1H, m),
2,50 (2H, m), 2,74 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 8 Hz), 4,29 (2H, d, J =
6 Hz), 5,06 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 5,29 (2H, d a), 5,87 (2m,
solapamiento m y d a), 6,45 (1H, s a), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 1,79
(7H, complejo), 7,35 (5H, complejo), 8,36 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH^{+},
débil).
b) Una mezcla agitada de
(2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(56 mg, 0,091 mmoles) y formiato amónico (59 mg, 0,93 mmoles) en
etanol/agua (4:1, 4 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno dando
una solución incolora. Se añadió acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (3,4 mg, 0,00465
mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos. Después
de enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con acetato de
etilo (25 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 10
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu, eluyendo
con metanol:agua = 5:1) para dar
(2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)butanodiamida
(46 mg, 88%) en forma de un sólido incoloro.
p.f. 107-109ºC
R_{f} 0,43 (gel de sílice silanizado C_{18},
metanol:agua = 5:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 0,98 (9H, s),
1,39 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,47 (4H, m), 2,13 (1H, dd, J = 6 y 14
Hz), 2,31 (1H, dd, J = 9 y 14 Hz), 2,48 (2H, m), 2,85 (1H, m), 4,32
(1H, s), 4,96 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,11 (4H,
complejo), 7,22 (3H, complejo), 7,32 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 578 (MH^{+},
débil), 562 (MH^{+} - O)
| Encontrado: | C, 67,69; H, 6,90; N, 7,19 |
| C_{33}H_{40}ClN_{3}O_{4} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 67,51; H, 7,04; N, 7,16. |
a) Se añadió clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (295 mg, 2,69 mmoles) a
una solución agitada de ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoico
(Ejemplo 1) (974 mg, 1,79 mmoles) y diisopropiletilamina (1,56 ml,
8,97 mmoles) en dimetilformamida anhidra (25 ml) bajo nitrógeno a
0ºC. Se añadió hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(1,40 g, 2,69 mmoles) en una porción y la mezcla se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente. Después de 4,25 horas más, la mezcla
se vertió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con bicarbonato
sódico acuoso saturado (2 x 200 ml). Los lavados acuosos se
extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió en éter (3
ml), se filtró y después se recristalizó en acetato de etilo dando
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(640 mg, 60%) en forma de un sólido
blanco.
R_{f} 0,31 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s),
1,48 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,56 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,42 (1H, m),
2,52 (3H, m), 2,80 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 8 Hz), 4,29 (2H, d, J =
5 Hz), 5,07 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 5,28 (2H, s a), 5,90 (1H, m),
6,13 (1H, s a), 6,61 (1H, d a), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H,
s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (8H, complejo), 7,38 (2H, t, J = 7
Hz), 8,69 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 598 (MH^{+},
débil), 542 (MH_{2}^{+} -aliloxi, pico base).
b) Una mezcla agitada de
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(794 mg, 1,32 mmoles) y formiato amónico (419 mg, 6,64 mmoles) en
etanol/agua (4:1; 25 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno dando
una solución incolora. Se añadió acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 0,066
mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 min. Después de
enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con acetato de etilo
(250 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 100 ml),
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice
silanizado C_{18}, eluyendo con metanol:agua = 5:1) y después por
trituración con metanol/éter diisopropílico para dar
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida
(440 mg, 59%) en forma de un sólido incoloro.
p.f. 114-116,5ºC.
R_{f} 0,23 (gel de sílice silanizado C_{18},
metanol:agua = 5:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,85 (9H, s), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz),
1,31 (1H, m), 1,44 (3H, m) 1,98 (1H, dd, J = 7 y 13 Hz), 2,11 (1H,
m, y 3H, solapamiento s), 2,42 (2H, m), 2,77 (1H, m), 4,26 (1H, d,
10 Hz), 4,87 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97
(2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7,18 (7H, complejo), 7,29 (1H,
t, J = 6 Hz), 7,35 (2H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d a), 8,23 (1H, d
a), 8,44 (1H, s), 10,28 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 558 (MH^{+},
débil), 542 (MH^{+} - O)
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3290, 2970, 2930,
1643, 1540, 700 cm^{-1}
| Encontrado: | C, 72,60; H, 8,02; N, 7,31; |
| C_{34}H_{43}N_{3}O_{4} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 72,63; H, 7,80; N, 7,47% |
Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
(740 mg, 1,95 mmoles) a una solución agitada de ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoico
(Preparación 5) (731 mg, 1,30 mmoles) y diisopropiletilamina (220
\mul, 1,30 mmoles) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. Después de 25 minutos, se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (271 mg, 3,90 mmoles) seguido por diisopropiletilamina
(880 \mul, 5,20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20ºC
durante 16 h, se vertió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con
solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 50 ml), cloruro sódico acuoso
saturado (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se recristalizó en diclorometano/éter
diisopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro (275 mg, 24%). La purificación adicional de una muestra
(130 mg) por hplc preparativa (columna C_{18} de Phenomenex
Magellan, 150 x 20 mm, relleno 5 \mu, 20 ml/min de
acetonitrilo:tampón fosfato acuoso (8,3 mM, pH 7,2) = 1,1, tiempo de
retención 13,5 min), después, la trituración con éter
diisopropílico, la filtración y el secado al vacío a 50ºC, dieron 50
mg de un sólido blanco.
p.f. 136-137ºC
R_{f} 0,39 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,02 (9H, s),
1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,48 (3H, m), 1,58 (1H, m), 2,16 (1H, dd, J
= 6 y 14 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 8 y 14 Hz), 2,49 (2H, m), 2,86 (1H,
m), 4,34 (1H, s), 4,99 (1H, q, J = 7 Hz), 6,86 (4H, m), 6,94 (1H, d,
J = 11,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7 Hz), 7,18
(2H, t, J = 7 Hz), 7,27 (4H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 535 (MH^{+}
- HNCO)
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3290, 2970, 2930,
1644, 1508, 1490, 1220, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 68,14; H, 6,94; N, 7,21; |
| C_{33}H_{40}FN_{3}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 68,08; H, 7,01; N, 7,22% |
Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
(655 mg, 1,72 mmoles) a una solución agitada de ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hexanoico
(Preparación 6) (640 mg, 1,15 mmoles) y diisopropiletilamina (198
\mul, 1,15 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml) a 20ºC bajo
nitrógeno. Después de 25 minutos, se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (239 mg, 3,44 mmoles) seguido por disopropiletilamina
(792 \mul, 4,60 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20ºC
durante 48 horas, se vertió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó
con solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 50 ml), cloruro sódico
acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida. En primer lugar, la cromatografía, eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado = 90:10:1, dio un
aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol = 95:5) dio un
aceite naranja, que cristalizó en diclorometano/éter diisopropílico
para dar el compuesto del título (25 mg, 4%).
R_{f} 0,27 (diclorometano:metanol = 90:10)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (9H, s),
1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,60 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,24 (1H, m),
2,47 (3H, m), 2,82 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9 Hz), 5,05 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 6,31 (1H, d a), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85
(2H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 (1H, t, J = 8 Hz), 7,22 (9H,
complejo), 9,50 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 573 (M^{+},
débil), 531 (MH^{+} - O).
Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
(88 mg, 0,232 mmoles) a una solución agitada de ácido
(2S,3R)-3-([(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-feniletil]aminocarbonil)propil]aminocarbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoico
(Preparación 8) (94 mg, 0,155 mmoles) y diisopropiletilamina (54
\mul, 0,31 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (32 mg, 0,465 mmoles) seguido por diisopropiletilamina
(81 \mul, 0,465 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 5 h, se vertió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con
solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 30 ml), cloruro sódico acuoso
saturado (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado =
95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de una espuma
incolora (43 mg, 34%).
R_{f} 0,32 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 95:5:0,5)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,04 (9H, s),
1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (1H, m), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46
(2H, m), 1,53 (1H, m), 2,42 (1H, dt, J = 14 y 7 Hz), 2,54 (1H, ddd,
J = 7,9 y 14 Hz), 2,74 (1H, dt, J = 10 y 7,5 Hz), 3,32 (1H, m,
parcialmente oscurecido por pico CHD_{2}OD), 3,49 (1H, dq, J =10
y 7 Hz), 3,69 (1H, d, J = 10 Hz), 4,39 (1H, s), 5,00 (1H, q, J =
7Hz), 6,84 (4H, complejo), 6,92 (1H, dd, J = 12 y 2 Hz), 7,04 (1H,
t, J = 8 Hz), 7,14 (3H, complejo), 7,26 (4H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 606 (MH^{+}
- O), 533 (pico base, MNa^{+}
- (Ph(CH_{3})CHNH_{2})
HRMS (electronebulización de ion positivo)
Encontrado m/z = 644,3113 C_{35}H_{44}FNaN_{3}O_{6}
requiere 644,3112.
| Encontrado: | C, 66,79; H, 7,05; N, 6,66. |
| C_{35}H_{44}FN_{3}O_{6} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 66,65; H, 7,17; N, 6,66%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
(2S,3R)-3-([(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-propilhexanoato
de terc-butilo (Preparación 13) (360 mg, 0,56
mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (163 mg,
50%), después de la recristalización en metanol. Las aguas madres
produjeron una segunda recolección de cristales (45 mg, 14%) en
metanol.
p.f. 212-215ºC (en metanol).
R_{f} 0,4 (diclorometano/metanol/ácido acético
= 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,77 (3H, t, J = 6 Hz), 0,92 (9H, s),
1,13 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz y 3H, m, solapamiento), 1,61
(4H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,66 (1H, t a, J
= 8 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 9 y 15 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90
(1H, pentete, J = 6,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97 (2H, s y d,
J = 8 Hz, solapamiento), 7,25 (7H, complejo), 7,31 (1H, t, J = 7
Hz), 7,39 (2H, m), 7,94 (1H, d a), 8,29 (1H, d a), 11,66 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 586 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 1710, 1630
cm^{-1}
| Encontrado: | C, 72,60; H, 8,14; N, 4,59. |
| C_{37}H_{48}N_{2}O_{4} \cdot 0,33MeOH \cdot 1,25H_{2}O requiere | C, 72,62; H, 8,45; N, 4,54%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, la
reacción del ácido
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-2-propilhexanoico
((Ejemplo 7) 130 mg, 0,22 mmoles) con clorhidrato de hidroxilamina
(45,9 mg, 0,66 mmoles) a 20ºC durante 5 h, seguido por el mismo
tratamiento y trituración del producto bruto con éter, dio el
compuesto del título (64 mg, 49%) en forma de un sólido
incoloro.
R_{f} 0,31 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,74 (3H, t, J = 6,5 Hz), 0,92 (9H,
s), 1,03 (1H, m), 1,16 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 7,5 Hz y 1H, m,
solapamiento), 1,37 (3H, m), 1,44 (1H, m), 2,12 (3H, s y 1H, m,
solapamiento), 2,33 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,31 (1H,
d, J = 9 Hz), 4,89 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8
Hz), 6,95 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,13 (3H, m), 7,22 (4H,
m), 7,30 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (2H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, d a),
8,18 (1H, d a), 8,73 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 556 (pico base,
MNH_{4}^{+} - HCONHOH)
| Encontrado: | C, 72,14; H, 8,18; N, 6,85; |
| C_{37}H_{49}N_{3}O_{4} \cdot 0,75H_{2}O requiere | C, 72,46; H, 8,30; N, 6,85%. |
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3290, 2970, 2930,
1637, 1530, 700 cm^{-1}.
Se añadió metóxido sódico (35 mg, 0,67 mmoles) a
una solución de clorhidrato de hidroxilamina anhidro (45 mg, 0,67
mmoles) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y se filtró rápidamente a
través de un lecho de adyuvante de filtro Arbocel, lavando con
metanol anhidro (1 ml). Se añadieron
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-fluoro-4-fenoxi)fenil]pentanamida
(Preparación 15) (103 mg, 0,16 mmoles) con metanol anhidro (1 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida, primero en gel de sílice silanizado
C_{18} (40-63 \mu) eluyendo con metanol:agua =
4:1, y después en gel de sílice de fase normal (elución en gradiente
de diclorometano:metanol). El producto se obtuvo en forma de un
sólido incoloro (25 mg, 26%).
p.f. 90-95ºC.
R_{f} 0,38 (diclorometano:metanol = 90:10)
\delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD) 1,03 (9H, s),
1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, m), 1,66 (1H, m), 2,53 (2H, m),
2,77 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8 Hz), 4,36 (1H, s), 5,01 (1H, q, J =
7 Hz), 6,87 (4H, complejo), 6,97 (1H, d, J = 12 Hz), 7,04 (1H, t, J
= 8 Hz), 7,16 (3H, complejo), 7,28 (4H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 533 (pico base,
MH^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 65,94; H, 6,89; N, 6,95. |
| C_{33}H_{40}FN_{3}O_{6} \cdot 0,4H_{2}O requiere | C, 65,96; H, 6,84; N, 6,99%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, se
hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 16) (440 mg, 0,73 mmoles) con hidroxilamina a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice silanizado C_{18}
(40-63 \mu) eluyendo con metanol:agua = 4:1 y
después 5:1) para dar un sólido incoloro (339 mg, 81%).
p.f. 95-97ºC
R_{f} 0,16 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (9H, s),
1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,65 (3H, m), 1,89 (1H, m), 2,23 (3H, s),
2,58 (2H, t a, J = 6 Hz), 3,27 (1H, m), 4,15 (1H, d), 4,20 (1H, s
a), 5,09 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,32 (1H, s a), 6,20 (1H, d a),
6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31
(10H, complejo), 7,86 (d a), 9,50 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 514 (pico base,
MH^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 70,50; H, 7,58; N, 7,23; |
| C_{34}H_{43}N_{3}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 70,62; H, 7,58; N, 7,27% |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]hexanoico
(Preparación 17) (426 mg, 0,78 mmoles) con clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (128 mg, 1,17 mmoles). La
purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con hexano:isopropanol) seguido por
trituración con éter y acetato de etilo dio
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamina
(260 mg,55%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 182-186ºC
R_{f} 0,32 (hexano:isopropanol = 10:1).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,87 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,5
Hz), 1,28 (1H, m), 1,43 (3H, m), 1,97 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,50
(2H, m), 2,84 (1H, m), 4,16 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 9 Hz), 4,87
(1H, pentete, J = 6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10 Hz), 5,20 (1H, d, J =
17 Hz), 5,85 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,13 (4H, complejo), 7,29 (2H,
m), 7,45 (4H, m), 7,65 (1H, s a), 8,26 (1H, s a), 10,37 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 602
(MH^{+}).
| Encontrado: | C, 70,91; H, 7,33; N, 6,84; |
| C_{36}H_{44}FN_{3}O_{4} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 70,80; H, 7,43; N, 6,88%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(210 mg, 0,35 mmoles) con formiato amónico (110 mg, 1,75 mmoles) en
etanol/agua (4:1, 5 ml) bajo un catalizador de paladio a reflujo
durante 2 h. Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado) y trituración con
éter para dar
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-hidroxi)butanodiamida
(120 mg, 61%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,25 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,87 (9H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,5
Hz), 1,31 (1H, m), 1,44 (3H, m), 2,00 (1H, dd, J = 7 y 15 Hz), 2,13
(1H, dd, J = 4 y 15 Hz), 2,48 (2H, m), 2,80 (1H, m), 4,26 (1H, d, J
= 9 Hz), 4,87 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 6,97 (2H, m), 7,06 (1H, m),
7,13 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,43 (4H,
complejo), 7,66 (1H, d a), 8,23 (1H, d a), 8,58 (1H, s), 10,27 (1H,
s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 563 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 70,02; H, 7,25; N, 7,52; |
| C_{33}H_{40}FN_{3}O_{4} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 70,00; H, 7,21; N, 7,42%. |
Se añadió hidrato de hidróxido de litio (30 mg,
0,71 mmoles) a una suspensión de
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}-carbonil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato
de metilo (Preparación 18) (384 mg, 0,64 mmoles) en
tetrahidrofurano:agua = 3:2 (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. La solución se acidificó con ácido
clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los
extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
bajo presión reducida. La trituración con éter dio el compuesto del
título (196 mg, 52%) en forma de un sólido incoloro.
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) (hidrógenos
intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1,02 (9H, s), 1,16
(3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, m), 1,65 (1H,
m), 2,16 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,74 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,58
(1H, m), 3,90 (1H, d, J = 9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 9 Hz), 5,00 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 6,92 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,20 (7H, complejo),
7,38 (2H, t, J = 7), 7,86 (1H, d a), 8,35 (1H, d a).
| Encontrado: | C, 73,11; H, 7,89; N, 4,79; |
| C_{36}H_{46}N_{2}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 73,12; H, 7,92; N, 4,74%. |
Se añadió N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio
(164 mg, 0,43 mmoles) a una solución agitada de ácido
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico
(Ejemplo 12) (169 mg, 0,29 mmoles) y diisopropiletilamina (50
\mul, 0,29 mmoles) en dimetilformamida anhidra (3 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. Después de 60 minutos, se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (60 mg, 0,86 mmoles) seguido por diisopropiletilamina
(81 \mul, 0,465 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20ºC
durante 16 h, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa
se extrajo con éter (dos porciones) y acetato de etilo. Las
soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida
(eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado =
97,5:2,5:0,5 y después 96:4:0,5) para dar el compuesto del título en
forma de una espuma incolora (20 mg, 11%).
R_{f} 0,25 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,97 (9H, s),
1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7 Hz), 1,71 (3H, m), 1,84
(1H, m), 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,84 (1H, m), 3,48 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 3,76 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 7 Hz), 3,98 (1H,
d, J = 10 Hz), 5,12 (1H, q, J = 7 Hz), 6,47 (1H, d a), 7,02 (2H, m),
7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (10H, complejo), 9,65 (1H, s a).
HRMS (termonebulización de ion positivo)
Encontrado: m/z = 624,3403 C_{36}H_{47}NaN_{3}O_{5} requiere
624,3413.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-hexanoato
(Preparación 19) (535 mg, 0,85 mmoles) con ácido trifluoroacético en
diclorometano anhidro a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo
se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida (dos
veces) y se recristalizó en acetato de etilo para dar un sólido
incoloro (387 mg, 80%).
p.f. 184-186ºC (en acetato de
etilo)
R_{f} 0,47 (hexano/éter/ácido acético =
50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) (hidrógenos
intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1,03 (9H, s), 1,51
(4H, m), 2,15 (3H, s), 2,36 (1H, dd, J = 5 y 17 Hz), 2,46 (2H, m),
2,60 (1H, dd, J = 10 y 17 Hz), 2,82 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,57 (2H,
d, J = 7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 10 Hz), 5,10 (1H, q, J = 7 Hz), 6,87
(1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7,22
(8H, complejo), 7,39 (2H, t, J = 7 Hz), 7,74 (1H, d a), 8,48 (1H, d
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 573
(MH^{+}).
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3300, 2960, 2930,
1711, 1639, 1543, 700 cm^{-1}
| Encontrado: | C, 73,32; H, 7,73; N, 4,80; |
| C_{35}H_{44}N_{2}O_{5} requiere: | C, 73,40; H, 7,74; N, 4,89%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato
de terc-butilo (Preparación 21)(660 mg, 1,0
mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro, a
temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se disolvió en tolueno,
se concentró bajo presión reducida (dos veces), y se recristalizó en
acetato de etilo para dar un sólido incoloro (326 mg, 54%). La
recristalización de las aguas madres dio 107 mg más (18%).
p.f. 155,5-157,5ºC (en acetato de
etilo).
R_{f} 0,34 (hexano/éter/ácido acético =
50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) (hidrógenos
intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1,03 (9H, s), 1,51
(4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 5 y 17 Hz), 2,47 (2H, m),
2,59 (1H, dd, J = 10 y 17 Hz), 2,83 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,57 (2H,
d, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,43 (1H, d, J = 10 Hz), 5,10 (1H, d, J
= 7Hz), 6,77 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7 Hz), 6,87 (2H, m), 6,97
(2H, m), 7,16 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,74 (1H, d a), 8,50 (1H, d
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 603 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3300, 2960, 2930,
1711, 1640, 1545, 1484, 1217, 1211, 700 cm^{-1}
| Encontrado: | C, 71,77; H, 7,69; N, 4,61; |
| C_{36}H_{46}N_{2}O_{6} requiere: | C, 71,73; H, 7,69; N, 4,65%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico
(Ejemplo 14) (347 mg, 0,61 mmoles) con clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (81 mg, 0,73 mmoles). La
purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida
(eluyendo con hexano:acetato de etilo = 2:1) seguido por trituración
con éter y acetato de etilo dio
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(306 mg, 80%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 117-120ºC.
R_{f} 0,28 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,02 (9H, s),
1,40-1,70 (4H, complejo), 2,20 (3H, s, y 1H, m,
solapamiento), 2,34-2,60 (3H, complejo), 2,76 (1H,
m), 3,36 (3H, s), 3,63 (2H, d, J = 5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9,5 Hz),
4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 7,5 y 5 Hz), 5,30 (2H, m),
5,90 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 7,5 y 1H, s a solapamiento), 6,94
(1H, m), 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7 Hz),
7,18-7,38 (8H, complejo), 7,40 (2H, m), 8,50 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 628
(MH^{+}).
b) Una mezcla agitada de
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(300 mg, 0,48 mmoles) y formiato amónico (300 mg, 4,76 mmoles) se
disolvió en etanol caliente/agua (4:1, 6 ml) para dar una solución
incolora. Se añadieron una solución de acetato de paladio (4 mg,
0,018 mmoles) y trifenilfosfina (9,6 mg, 0,037 mmoles) en
etanol/agua (4:1, 2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60
min. Después de enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso
saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice C_{18} silanizado (40-63
\mu) eluyendo con metanol:agua = 4:1) y después se trituró con
éter diisopropílico para dar
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}
-(N4-hidroxi)-butanodiamida
(226 mg, 80%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 92-96ºC.
R_{f} 0,57 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CH_{3}OD) 1,02 (9H, s),
1,40-1,68 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,36
(1H, m), 2,48 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,58 (2H, d, J =
6,5 Hz), 4,40 (1H, s), 5,10 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,88 (1H, m), 6,98
(2H, m), 7,10-7,36 (8H, complejo), 7,39 (2H,
m).
LRMS (termonebulización) m/z = 588 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 70,95; H, 7,85; N, 7,00; |
| C_{35}H_{45}N_{3}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 70,98; H, 7,74; N, 7,09%. |
\newpage
Ejemplos 17 y 18
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, se
hizo reaccionar
(2R)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-pentanamida
(Preparación 22) (384 mg, 0,62 mmoles) con hidroxilamina a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice silanizado C_{18} (40-63
\mu) eluyendo con metanol:agua = 70:30 y después 80:20) para dar
dos fracciones. El primer producto eluido se identificó como
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-cianofenil)-3-metilfenil]propil}-butanodiamida,
R_{f} 038 (diclorometano:metanol = 90:10), que se trituró con éter
diisopropílico para dar un sólido blanco (115 mg, 31%).
p.f. 103-109ºC.
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,26 (3H,
d, J = 7,5 Hz), 1,40-1,54 (3H, m), 2,14 (3H, s),
2,40 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7,5 Hz),
4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 5,24 (1H,
d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (3H, m), 7,20 (2H,
m), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (2H, d, J
= 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, s a), 10,56 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 538 (pico base,
M^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 69,26; H, 7,15; N, 9,10; |
| C_{35}H_{42}N_{4}O_{5} \cdot 0,1EtOAc \cdot 0,4 H_{2}O requiere | C, 69,16; H, 7,15; N, 9,11%. |
El segundo producto eluido se identificó como
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-hidroxiamidino)-fenil-3-metilfenil]propil}butanodiamida,
R_{f} 0,20 (diclorometano:metanol = 90:10), en forma de un sólido
blanco (84 mg, 21%).
p.f. 131-135ºC.
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,24 (1H, m y 3H, d, J =
7 Hz, solapamiento), 1,38-1,58 (3H, m), 2,16 (3H,
s), 2,40 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,58 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7
Hz), 4,34 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,90 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,24
(1H, d, J = 7 Hz), 5,80 (2H, s), 6,96 (1H, m), 7,00 (2H, m),
7,04-7,20 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8
Hz), 7,58 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d,
J = 7 Hz), 8,80 (1H, s a), 9,60 (1H, s), 10,58 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 632 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 64,86; H, 7,21; N, 10,28; |
| C_{35}H_{45}N_{5}O_{6} \cdot 0,1CH_{3}OH \cdot 0,9H_{2}O requiere | C, 64,74; H, 7,31; N, 10,75%. |
Se añadió metóxido sódico (43 mg, 0,80 mmoles) a
una solución de clorhidrato de hidroxilamina anhidro (56 mg, 0,80
mmoles) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó 2,5 h, se filtró rápidamente a través
de un lecho de adyuvante de filtro Arbocel y se lavó con metanol
anhidro (1 ml). Se añadió
(2R)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pentanamida
(Preparación 24) (123 mg, 0,20 mmoles) en metanol anhidro (1 ml) a
la mezcla a 4ºC y se agitó durante 15 min. La mezcla se calentó
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 9 horas. La
solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C_{18}
(40-63 \mu) eluyendo con metanol:agua = 3:1). El
residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de
etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco no cristalino (58 mg, 48%). Sin
punto de fusión característico.
R_{f} 0,11 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,24 (1H, m y 3H, d, J =
7 Hz, solapamiento), 1,38-1,54 (3H, m), 2,14 (3H,
s), 2,40 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7,5
Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,22
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7 Hz), 7,02 (2H, m), 7,14 (3H,
m), 7,22 (2H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,60 (2H, d, J
= 5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80
(1H, s a), 10,56
(1H, s a).
(1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 599 (MH^{+}),
538 (pico base, M^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 69,12; H, 7,20; N, 9,04; |
| C_{35}H_{42}N_{4}O_{5} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 69,17; H, 7,13; N, 9,22%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19,
se hizo reaccionar
(2R)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]pentanamida
(Preparación 26) (126 mg, 0,20 mmoles) con hidroxilamina a
temperatura ambiente durante 13 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice silanizado C_{18} (40-63
\mu) eluyendo con metanol:agua = 3:2). El residuo se hizo
azeotrópico con etanol, después con acetato de etilo y se trituró
con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (74 mg, 60%).
p.f. 85-100ºC
R_{f} 0,04 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,94 (9H, s), 1,24 (1H, m y 3H, d, J =
7 Hz, solapamiento), 1,43 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,50
(1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 10
Hz), 4,90 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98
(1H, d, J = 7 Hz), 7,02 (2H, m), 7,14 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,34
(1H, s), 7,40 (1H, d, J = 7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7 Hz), 7,58 (1H,
d, J = 10 Hz), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 7,98 (1H, s),
8,26 (1H, d, J = 7 Hz), 8,90 (1H, s), 10,60 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 617 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 65,35; H, 7,29; N, 8,57; |
| C_{35}H_{44}N_{4}O_{6} \cdot 1,33H_{2}O requiere | C, 65,61; H, 7,34; N, 8,74%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
(3R)-3-[({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}-carbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)carbonil]-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 28) (700 mg,
1,14 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a
temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se hizo azeotrópico
con tolueno (dos veces) y se recristalizó en éter dietílico para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (506 mg,
79%).
p.f. 141-144ºC.
R_{f} 0,28 (pentano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,83 (3H, d, J = 8 Hz), 0,85 (3H, d, J
= 8 Hz), 1,36 (1H, m), 1,48 (3H, m), 1,94 (1H, octete, J = 8 Hz),
2,18 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,42 (3H, m), 2,76 (1H, m), 3,20 (3H,
s), 3,44 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,20 (1H, t, J = 8 Hz), 5,00 (1H, q, J
= 7,5 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12-7,38
(8H, complejo), 7,40 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J
= 7,5 Hz), 12,04 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 559 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 72,86; H, 7,52; N, 5,04; |
| C_{34}H_{42}N_{2}O_{5} requiere | C, 73,09; H, 7,58; N, 5,01% |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se
trató
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}-carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 30) (920 mg,
1,39 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a
temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se hizo azeotrópico
con tolueno (dos veces) y se recristalizó en éter dietílico para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (665 mg,
79%).
p.f. 152-157ºC.
R_{f} 0,27 (pentano: acetato de etilo: ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,30-1,50 (4H, m),
2,16 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,62 (1H,
m), 2,84 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,38 (2H, d, J = 6
Hz), 4,60 (1H, dt, J = 6 y 8,5 Hz), 4,98 (1H, q, J = 8 Hz), 6,94
(1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12-7,38 (13H, complejo),
7,40 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz),
12,05 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 607 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 75,02; H, 6,96; N, 4,63; |
| C_{38}H_{42}N_{2}O_{5} requiere | C, 75,22; H, 6,98; N, 4,62%. |
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 31) (285 mg,
0,47 mmoles) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, hasta que se
saturó. La solución se agitó durante 3 h a 0ºC y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter
dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (390 mg, 88%).
p.f. 132ºC (desc.).
R_{f} 0,16 (acetato de etilo:hexano:ácido
acético = 75:25:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,06 (9H, s),
1,50 (4H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 2,16 (3H, s),
2,40-2,60 (3H, m), 2,64 (1H, m), 2,90 (1H, m), 4,32
(1H, d, J = 10 Hz), 5,16 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,86 (1H, m), 6,98
(2H, m), 7,21 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,90 (1H, d, J =
10 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8,56 (2H, d, J = 8 Hz), 8,90 (1H, d,
J = 7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 544 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 65,43; H, 7,28; N, 6,72; |
| C_{33}H_{41}N_{3}O_{4} \cdot HCl \cdot 1,5H_{2}O requiere | C, 65,28; H, 7,47; N, 6,92%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoico
(Preparación 32) (330 mg, 0,57 mmoles) con clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (76 mg, 0,68 mmoles). La
purificación del producto bruto mediante recristalización en acetato
de etilo caliente dio
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]-carbonil)propil]-(N4-3-propeniloxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida
(219 mg, 64%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 187-189ºC
R_{f} 0,21 (acetato de etilo).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,32 (3H, d, J = 7,5
Hz), 1,42 (4H, m), 2,04 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,46
(2H, m), 2,86 (1H, m), 4,20 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 9 Hz), 4,96
(1H, m), 5,20 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m),
7,18 (1H, m), 7,26 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H,
m), 7,70 (1H, m), 8,38 (1H, m), 8,40 (1H, d, J = 7,5 Hz); 8,48 (1H,
s), 10,85 (1H, s).
LRMS (APCI) m/z = 599 (MH^{+}).
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]carbonil)propil]-(N4-3-propeniloxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida
(219 mg, 0,37 mmoles) con formiato amónico (230 mg, 3,66 mmoles) en
etanol/agua (4:1, 8 ml) bajo catalizador de paladio a reflujo
durante 1,25 horas. Después del tratamiento, el residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C_{18}
(40-63 \mu), eluyendo con metanol:agua = 4:1) y se
trituró con éter diisopropílico para dar
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]-carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida
(122 mg, 60%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 112-114ºC
R_{f} 0,33 (sílice C_{18} silanizada,
metanol:agua = 5:1)
\delta_{H} (400 MHz, CH_{3}OD) 1,01 (9H, s),
1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40-1,64 (4H, m), 2,16 (3H,
s), 2,20 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,88 (1H, m), 4,32
(1H, s), 5,02 (1H, q, J = 7 Hz), 6,92 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,18
(1H, m), 7,22 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,72 (1H, m),
8,28 (1H, m), 8,48 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 559 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 70,13; H, 7,83; N, 9,48; |
| C_{33}H_{42}N_{4}O_{4} \cdot 0,33H_{2}O \cdot 0,33DIPE requiere | C, 70,20; H, 7,80; N, 9,63%. |
Se preparó
(R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina
por el procedimiento de J. Amer. Chem. Soc., 1973,
95, 811, mediante recristalización de la sal del ácido
(-)-tartárico de la amina racémica,
[\alpha]_{D}^{20} = -16,7º (c = 0,20,
H_{2}O). La base libre se liberó disolviendo la sal tartrato en
hidróxido sódico acuoso en exceso saturado con cloruro sódico y
extrayendo varias veces con diclorometano. La base libre se usó
inmediatamente sin purificación.
a) Se añadió hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(208 mg, 0,40 mmoles) a una solución agitada de
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 33) (198 mg, 0,40 mmoles),
(R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina
(49 mg, 0,40 mmoles) y colidina (53 \mul, 0,40 mmoles) en
diclorometano anhidro (4 ml) bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 1
hora, la solución se agitó a 20ºC durante 3 h. La mezcla se vertió
en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se añadió cloruro
sódico sólido para dar la fase de separación. Las capas se separaron
y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (2 x
75 ml) añadiendo más cloruro sódico sólido. La solución orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en
gradiente con hexano:acetato de etilo = 5:1 a 1:5) para dar un
sólido que se trituró con éter diisopropílico dando
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(4-piridil)etil]amino}carbonil)-propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(104 mg, 43%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 167-170ºC
R_{f} 0,10 (hexano:acetato de etilo = 1:3)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz),
1,45 (3H, s y 2H, m, solapamiento), 1,56 (3H, s y 1H, m,
solapamiento), 1,72-1,82 (1H, m), 2,14 (3H, s),
2,40-2,60 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 9
Hz), 4,46 (1H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, pentete, J = 7Hz), 6,94 (1H,
m), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H,
m), 7,86 (1H, d, J = 9 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,58 (1H, d, J
= 7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 600
(MH^{+}).
| Encontrado: | C, 69,04; H, 7,31; N, 6,68; |
| C_{36}H_{45}N_{3}O_{5} \cdot 1,2H_{2}O \cdot 0,13EtOAc requiere | C, 69,32; H, 7,71; N, 6,64%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(4-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (86 mg, 0,14 mmoles) con hidroxilamina a
temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu) eluyendo
con metanol:agua = 3:1). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y
después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45
mg, 56%).
p.f. 100-110ºC.
R_{f} 0,10 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,26 (1H, m y 3H, d, J =
7 Hz, solapamiento), 1,36-1,60 (3H, m), 2,10 (3H,
s), 2,40 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,80 (1H, t, J = 7,5
Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,88 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,24
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, m), 6,98 (2H, m), 7,20 (2H, d, J =
5,5 Hz), 7,28 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32
(2H, d, J = 5,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7 Hz), 8,80 (1H, s), 10,60
(1H, s a).
| Encontrado: | C, 67,88; H, 7,44; N, 9,42; |
| C_{33}H_{42}N_{4}O_{5} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 67,90; H, 7,43; N, 9,06%. |
Se preparó
(R)-(+)-1-(3-piridil)etilamina
por el procedimiento de J. Amer. Chem. Soc., 1973,
95, 811, mediante recristalización de la sal del ácido
(-)-tartárico de la amina racémica,
[\alpha]_{D}^{20} = -20,1º (c = 1,67,
H_{2}O). La base libre se liberó disolviendo la sal tartrato en
exceso de hidróxido sódico acuoso 1 M saturado con cloruro sódico y
extrayendo varias veces con diclorometano. La base libre se usó
inmediatamente sin purificación.
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 33) (86 mg, 0,14 mmoles) con la base libre de
(R)-(+)-1-(3-piridil)etilamina
(49 mg, 0,40 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por
el mismo tratamiento y trituración del producto bruto con éter
diisopropílico para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}-carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(165 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.
p.f. 172-176ºC.
R_{f} 0,10 (hexano:acetato de etilo = 1:3)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,5
Hz), 1,45 (2H, m y 3H, s, solapamiento), 1,55 (1H, m y 3H, s,
solapamiento), 1,75 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,38-2,58
(2H, m), 2,95 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 10 Hz), 4,45 (1H, d, J = 9,5
Hz), 4,98 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m),
7,10 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,68 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (1H, m), 8,45 (1H, s),
8,55 (1H, d, J = 7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH^{+})
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (142 mg, 0,24 mmoles) con hidroxilamina
a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu) con elución
en gradiente con metanol:agua = 60:40 a 80:20) para dar un sólido de
color ante. Este sólido se purificó de nuevo por cromatografía de
fase inversa (eluyendo con metanol:agua = 75:25). El producto
después se hizo azeotrópico con etanol y acetato de etilo y se
trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (50 mg, 36%).
p.f. 85-95ºC.
R_{f} 0,11 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,25 (1H, m), 1,30 (3H,
d, J = 7 Hz), 1,36-1,55 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40
(2H, m), 2,70 (1H, m), 3,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,30 (1H, d, J =
9,5 Hz), 4,94 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,5 Hz),
6,90 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,12 (1H, m), 7,20-7,38
(3H, m), 7,40 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,32 (1H, m), 8,38 (1H, d, J =
7 Hz), 8,50 (1H, s), 8,82 (1H, s a), 10,55 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 514 (pico base,
M^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 67,52; H, 7,44; N, 9,52; |
| C_{33}H_{42}N_{4}O_{5} \cdot 0,67H_{2}O requiere | C, 67,57; H, 7,44; N, 9,55%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 33) (150 mg, 0,30 mmoles) con
(S)-(+)-2-fenilglicinol (41
mg, 0,30 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se
vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato
sódico acuoso 0,5 M (2 x 50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido
para producir la separación de fases). La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aceite
residual se trituró con éter dietílico para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(80 mg, 43%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 206-209ºC
R_{f} 0,33 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,95 (9H, s), 1,42 (2H, m y 3H, s,
solapamiento), 1,56 (1H, m y 3H, s, solapamiento), 1,75 (1H, m),
2,16 (3H, s), 2,48 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,55 (2H, m), 4,40 (1H, d,
J = 9,5 Hz), 4,48 (1H,d, J = 9,5 Hz), 4,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,84
(1H, q, J = 7 Hz), 6,94 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,10 (3H, m), 7,20
(2H, m), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32
(1H, d, J = 7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 615 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 71,46; H 7,53; N, 4,59; |
| C_{37}H_{46}N_{2}O_{6} \cdot 0,33H_{2}O requiere | C, 71,59; H, 7,58; N, 4,51%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (66 mg, 0,11 mmoles) con hidroxilamina
a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu), elución en
gradiente con metanol:agua = 60:40 a 80:20). El residuo se hizo
azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró
con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de
un sólido de color ante (35 mg, 54%).
p.f. 80-90ºC
R_{f} 0,06 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,22 (1H, m),
1,30-1,55 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,68
(1H, m), 3,56 (2H, m), 3,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (1H, d, J =
9,5 Hz), 4,75 (1H, m), 4,82 (1H, q, J = 7,5 Hz), 5,22 (1H, d, J =
7,5 Hz), 6,90 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15 (3H, m),
7,20-7,38 (5H, m), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, d, J =
9,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, s a), 10,58 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 529 (pico base,
M^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 67,91; H, 7,71; N, 6,58; |
| C_{34}H_{43}N_{3}O_{6} \cdot 0,67H_{2}O \cdot 0,25DIPE requiere | C, 67,99; H, 7,69; N, 6,70%. |
\vskip1.000000\baselineskip
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 33) (150 mg, 0,30 mmoles) con
(R)-(-)-1-aminoindano (40 mg,
0,30 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió
en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico
acuoso 0,5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml)
(se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación de
fases). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato
de etilo = 10:1 a 2:1) y después se trituró con éter diisopropílico
para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
en forma de un sólido blanco (135 mg,
74%).
R_{f} 0,76 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,55 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,65-2,00 (5H,
complejo), 2,20 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,66 (3H, m), 2,86 (1H, m),
2,95 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7 Hz), 5,42
(1H, q, J = 8 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz),
7,00-7,40 (12H, complejo).
| Encontrado: | C, 74,06; H, 7,61; N, 4,47; |
| C_{38}H_{46}N_{2}O_{5} \cdot 0,33EtOAc requiere | C, 73,81; H, 7,66; N, 4,38%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (105 mg, 0,17 mmoles) con hidroxilamina
a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu), elución en
gradiente con metanol:agua = 60:40 a 85:15). El residuo se hizo
azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró
con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de
un sólido de color ante (60 mg, 60%).
p.f. 100-120ºC
R_{f} 0,10 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,26 (1H, m),
1,42-1,60 (3H, m), 1,65 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,22
(1H, m), 2,40-2,62 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,80 (1H,
m), 3,80 (1H, t, J = 8 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,25 (2H, m),
6,90-7,45 (12H, complejo), 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz),
8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,80 (1H, s), 10,58 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 526 (pico base,
MH^{+} - HONHCO)
| Encontrado: | C, 70,94; H, 7,50; N, 6,81; |
| C_{35}H_{43}N_{3}O_{5} \cdot 0,33H_{2}O requiere | C, 71,05; H, 7,44; N, 7,10%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(Preparación 33) (198 mg, 0,40 mmoles) con
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(61 mg, 0,40 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla
se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con
dihidrogenofosfato sódico acuoso 0,5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato
sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para
producir la separación de fases). La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aceite
residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en
gradiente con hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1) y se trituró con
éter diisopropílico para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
en forma de un sólido blanco (172 mg,
68%).
R_{f} 0,53 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,54 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,20 (3H,
s), 2,60 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,28 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 6 Hz), 5,10 (1H, dt, J = 5 y 7 Hz), 6,36
(1H, d, J = 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz),
7,01 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,36 (8H,
complejo), 7,40 (2H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 629 (MH^{+}),
651 (MNa^{+}).
| Encontrado: | C, 72,41; H, 7,76; N, 4,50; |
| C_{38}H_{48}N_{2}O_{6} requiere | C, 72,49; H, 7,72; N, 4,48%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9,
se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (142 mg, 0,22 mmoles) con hidroxilamina
a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo
presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice silanizado C_{18} (40-63 \mu) eluyendo
con metanol:agua = 3:1). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y
después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico
para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (109
mg, 82%).
p.f. 100-110ºC.
R_{f} (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso
concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,20 (1H, m),
1,30-1,50 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,44
(1H, m), 2,65 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,75
(1H, t, J = 8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,00 (1H, q, J = 7,5
Hz), 5,22 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d), 6,98 (2H, m), 7,15 (3H,
m), 7,25 (4H, m), 7,35 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,5
Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, s a), 10,58 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 575 (MH^{+}),
514 (M^{+} - HONHCO).
| Encontrado: | C, 68,71; H, 7,64; N, 6,65; |
| C_{35}H_{45}N_{3}O_{6} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 68,60; H, 7,57; N, 6,86%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
(Preparación 34) (150 mg, 0,28 mmoles) con
(R)-1-feniletilamina (35
\mul, 0,28 mmoles) a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla
se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con
dihidrogenofosfato sódico acuoso 0,5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato
sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para
producir la separación de fases). La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aceite
residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
hexano:acetato de etilo = 35:65) para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
en forma de un sólido blanco (133 mg,
76%).
R_{f} 0,49 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s),
1,40-1,60 (11H, complejo), 1,62 (1H, m), 1,90 (1H,
m), 2,21 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,18 (1H, d, J = 9
Hz), 4,45 (1H, d, J = 7 Hz), 5,05 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 5,85
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,84 (3H, m), 7,00 (2H,
m), 7,14 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,18-7,40 (6H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 646
(MNH_{4}^{+}).
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (133 mg, 0,21 mmoles) con hidroxilamina
(59 mg, 0,85 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La
solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C_{18}
(40-63 \mu), elución en gradiente con metanol:agua
= 3:2 a 4:1), y después se trituró con éter diisopropílico para dar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (57 mg,
45%).
p.f. 98-100ºC
R_{f} 0,20 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s),
1,18-1,30 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,5 Hz),
1,38-1,58 (3H, m), 2,15 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,46
(1H, m), 2,70 (1H, m), 3,76 (4H, m), 4,35 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,90
(1H, pentete, J = 7,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 8 Hz),
6,75-7,40 (12H, complejo), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz),
8,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,80 (1H, s), 10,58 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 621
(MNH_{4}^{+})
| Encontrado: | C, 69,17; H, 7,55; N, 6,87; |
| C_{35}H_{45}N_{3}O_{6} \cdot 0,2H_{2}O requiere | C, 69,22; H, 7,53; N, 6,92%. |
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
25(a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
(Preparación 34) (220 mg, 0,42 mmoles) con
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(63 mg, 0,42 mmoles) a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla
se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con
dihidrogenofosfato sódico acuoso 0,5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato
sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para
producir la separación de fases). La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano:acetato de etilo = 30:70 a 60:40) para dar un sólido blanco
que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (sorbsil
C_{60}, gel de sílice (20-40 \mu), eluyendo con
hexano:acetato de etilo 35:65) para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
en forma de un sólido blanco (191 mg, 69%).
R_{f} 0,37 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s),
1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,65 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,20 (3H,
s), 2,60 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,60 (2H, d, J = 5 Hz), 3,80 (3H,
s), 4,25 (1H, d, J = 9 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz), 5,10 (1H, dt, J
= 5 y 7,5 Hz), 6,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9 Hz),
6,80-6,92 (3H, m), 6,96-7,04 (2H,
m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,35 (6H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 659
(MH^{+}).
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
19, se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
(a partir de a), anterior) (191 mg, 0,29 mmoles) con hidroxilamina a
temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo
presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice silanizado C_{18} (40-63
\mu), elución en gradiente con metanol:agua = 60:40 a 70:30) y
después se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (81 mg, 44%).
p.f. 82-89ºC
R_{f} 0,40 (diclorometano:metanol = 90:10)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,40 (3H,
m), 2,15 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,20
(3H, s), 3,44 (2H, d, J = 7 Hz), 3,76 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 9,5
Hz), 5,00 (1H, q, J = 7 Hz), 5,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (1H, s),
6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,88 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,14 (3H, m),
7,24 (2H, m), 7,32 (1H, t), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,32 (1H, d, J
= 7 Hz), 8,80 (1H, s a), 10,58 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 634
(MH^{+}).
| Encontrado: | C, 67,47; H, 7,52; N, 6,55; |
| C_{36}H_{47}N_{3}O_{7} \cdot 0,4H_{2}O requiere | C, 67,46; H, 7,52; N, 6,56%. |
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoico
(Ejemplo 15) (603 mg, 1,0 mmoles) con clorhidrato de
O-alilhidroxilamina (134 mg, 1,2 mmoles). La
purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:2),
seguido por cromatografía ultrarrápida repetida (elución con
diclorometano:metanol:amoniaco acuoso concentrado = 95:5:0,5) dio
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(397 mg, 60%) en forma de una espuma incolora. P.f.
76-79ºC.
R_{f} 0,35 (hexano:acetato de etilo = 1:2)
\delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,92 (9H, s), 1,42 (4H, m), 2,01 (1H,
dd, J = 7 y 15 Hz), 2,15 (3H, s y 1H, m, solapamiento), 2,44 (1H,
m), 2,55 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 8
Hz), 3,77 (3H, s), 4,20 (2H, m), 4,35 (1H, d, J = 10 Hz), 5,02 (1H,
q, J = 7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10 Hz), 5,40 (1H, d, J = 17 Hz), 5,87
(1H, m), 6,78 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (2H, m), 7,00
(2H, m), 7,23 (6H, m), 7,70 (1H, d a, J = 10), 8,32 (1H, d a, J = 7
Hz), 10,85 (1H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 658 (pico base,
MH^{+}), 680 (MNa^{+}).
\nu_{máx.} (disco KBr) 3310, 2970, 2930, 1640,
1537, 1481, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 70,89; H, 7,85; N, 6,27; |
| C_{39}H_{51}N_{3}O_{6} requiere | C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39%. |
b) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2,
se hizo reaccionar
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il]propil}-(N4-3-propeniloxi)butanodiamida
(380 mg, 0,58 mmoles) con formiato amónico (366 mg, 5,80 mmoles) en
etanol/agua (4:1, 10 ml) bajo catalizador de paladio a reflujo
durante 1 hora. Después del tratamiento, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida de fase inversa (gel de sílice silanizado
C_{18} 40-63 \mu, elución con metanol:agua =
4:1) para dar
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il]propil}-butanodiamida
(260 mg, 73%) en forma de un sólido incoloro.
p.f. 166-168ºC
R_{f} 0,29 (tlc de fase inversa, metanol:agua =
4:1)
\delta_{H} (300 MHz,
metanol-d_{4}) 1,03 (9H, s), 1,51 (4H, m), 2,16
(3H, s y 1H, m, solapamiento), 2,35 (1H, dd, J = 8 y 13 Hz), 2,48
(2H, m), 2,87 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 7 Hz), 4,40
(1H, s), 5,10 (1H, t, J = 7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8
Hz), 6,89 (2H, d a, J = 8 Hz), 6,97 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz),
7,15 (3H, m), 7,27 (3H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH^{+})
\nu_{máx.} (disco KBr) 3290, 3240, 2960, 2930,
1644, 1531, 1481, 1226, 703 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 69,06; H, 7,80; N, 6,65; |
| C_{36}H_{47}N_{3}O_{6} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 68,99; H, 7,72; N, 6,70%. |
Preparación
1
a) Se añadió clorhidrato de
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(35,47 g, 185 mmoles) a una mezcla agitada de
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-carboxi)propil]carbamato
de terc-butilo (34,7 g, 150 mmoles) (Fluka
Chemicals; J. Pospisek, K. Blaha, Coll. Czech. Chem. Commun.,
1977, 42, 1069-1076) e hidrato de
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(22,3 g, 165 mmoles) en diclorometano anhidro (350 ml) bajo
nitrógeno a 4ºC. Después de 1 h, se añadió
(R)-(1-fenil)etilamina (19,14 g, 158
mmoles), seguido por N-metilmorfolina (16,7
g, 165 mmoles). Después de otros 30 minutos, la mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 17 h a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y
se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La capa
orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x
400 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar
(2S)-terc-(butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(47,5 g, 94%) en forma de un sólido
incoloro.
p.f. 166-169ºC
R_{f} 0,7 (hexano:éter:ácido acético =
30:70:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,97 (9H, s),
1,39 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,73 (1H, d a), 5,04 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 5,15 (1H, s a), 5,84 (1H, d a), 7,26 (5H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 335 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3340, 3280, 2980,
1713, 1696, 1642, 1179, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 68,30; H, 9,08; N, 8,39; |
| C_{19}H_{30}N_{2}O_{3} requiere | C, 68,23; H, 9,04; N, 8,38%. |
b) Se disolvió
(2S)-terc-(butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(46,4 g, 139 mmoles) en una mezcla de diclorometano anhidro (600 ml)
y dioxano (150 ml) y se enfrió hasta 4ºC. Se burbujeó cloruro de
hidrógeno a través de la solución con agitación hasta que se formó
una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a 4ºC, la
solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró
con éter y se filtró para dar el compuesto del título (38,0g,
100%).
R_{f} 0,46 (hexano/isopropanol/amoniaco acuoso
concentrado = 80:20:1)
\delta_{H} (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,03 (9H, s), 1,37 (3H, d, J = 7 Hz),
3,50 (1H, d, J = 8 Hz), 4,94 (1H, pentete, J = 7 Hz), 7,24 (1H, t, J
= 8 Hz), 7,33 (2H, t, J = 8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (3H, s
a), 8,88 (1H, d a).
LRMS (termonebulización) m/z = 235 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 2960, 1674, 1557,
1505, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 61,98; H, 8,71; N, 10,09; |
| C_{14}H_{22}N_{2}O \cdot HCl \cdot H_{2}O requiere | C, 62,09; H, 8,56; N, 10,34%. |
Preparación
2
Se añadió
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(4,21 g, 22,0 mmoles) a una mezcla agitada de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico
(A.L. Castelhano, S.L. Bender, J.G. Deal, S. Horner, T.J. Liak, Z.
Yuan, Patente Mundial WO96/16027 (1996)) (3,80 g, 17,8 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(2,49 g, 18,3 mmoles) en dimetilformamida anhidra (60 ml) bajo
nitrógeno a 4ºC. Después de 1 h, se añadió clorhidrato de
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(Preparación 1) (5,10 g, 18,8 mmoles), seguido por
diisopropiletilamina (2,42 g, 19,2 mmoles). Después de otros 30
minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo
presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua
(400 ml). La capa acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas
reunidas se concentraron bajo presión reducida, el residuo se
disolvió en éter (500 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
trituró con pentano, se filtró y se secó para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}-carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (6,70 g, 88%) en forma de un
sólido incoloro.
p.f. 123-126ºC
R_{f} 0,16 (hexano:isopropanol = 98:2)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,97 (9H, s),
1,39 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 2,06 (1H, dt, J = 13 y 6,5
Hz), 2,09 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J = 15 y 3 Hz), 2,71 (1H, m), 2,77
(1H, m), 4,14 (1H, d, J = 10 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10 Hz), 4,94 (1H,
d, J = 15 Hz), 5,05 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,42 (1H, m), 5,95 (1H,
d a), 6,36 (1H, d a), 7,26 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 431 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 2635, 2098, 1733,
1640, 1540, 1363, 1153, 696 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 69,30; H, 8,96; N, 6,54; |
| C_{25}H_{38}N_{2}O_{4} requiere | C, 69,74; H, 8,90; N, 6,51%. |
Preparación
3
a) Una mezcla de acetato de paladio (52 mg, 0,23
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (141 mg,
0,46 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se sonicó a temperatura
ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color
crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a
una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (Preparación 2) (861 mg, 2,0
mmoles),
3-metil-4-fenilbromobenceno
(M. Gomberg, J.C. Pernert, J. Amer. Chem. Soc., 1926,
48, 1372-1384, y véase también la
preparación 19B) (1,32 g, 5,34 mmoles) y trietilamina (1,28 ml, 9,29
mmoles) en acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 24 horas.
La mezcla se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con
cloruro sódico acuoso saturado (2 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
diclorometano:acetato de etilo) para dar principalmente
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil
-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una espuma
incolora (1,91 g, 69%). La ^{1}H RMN sugiere que también estaban
presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E).
La mezcla de alquenos se llevó a la etapa siguiente (véase b, más
adelante).
R_{f} 0,52 (diclorometano:acetato de etilo =
9:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 1,00 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 7
Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,60 (1H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2,71
(1H, m), 4,20 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,04
(2H, m), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,51 (1H, d a), 7,19 (11H,
complejo), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz).
b) Una solución de
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo (1,91 g, 3,2 mmoles) en etanol
(80 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (120 g) a 3
bares y a 20ºC durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un
adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida
para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (2,07 g, 108%) en forma de una
espuma incolora, que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional (véase el Ejemplo 1).
R_{f} 0,52 (diclorometano:acetato de etilo =
9:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,99 (9H, s),
1,38 (9H, s), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (4H, complejo), 2,20 (3H,
s), 2,29 (1H, m), 2,53 (4H, m), 4,16 (1H, d, J = 9 Hz), 5,05 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 5,97 (1H, d a), 6,42 (1H, d a), 6,93 (1H, d, J =
8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23 (8H, complejo),
7,36 (2H, t, J = 7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 599 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 75,86; H, 8,44; N, 4,60; |
| C_{38}H_{50}N_{2}O_{4} requiere | C, 76,22; H, 8,42; N, 4,68% |
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una mezcla de acetato de paladio (24 mg, 0,1
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (61 mg,
0,2 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se sonicó a temperatura
ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color
crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a
una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (Preparación 2) (861 mg, 2,0
mmoles), trifluorometanosulfonato de
(3-cloro-4-fenil)fenilo
(Preparación 9) (740 mg, 2,2 mmoles) y trietilamina (420 \mul, 3,0
mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 22 horas.
Después se añadieron cantidades adicionales de reactivos y
catalizador como se indica a continuación: trifluorometanosulfonato
de
(3-cloro-4-fenil)fenilo
(200 mg, 0,59 mmoles), trietilamina (420 \mul, 3,0 mmoles),
acetato de paladio (35 mg, 0,145 mmoles) y
tri-(2-metilfenil)fosfina (89 mg, 0,29
mmoles) y se continuó el calentamiento durante 8 h más. La mezcla se
vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico
acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con tolueno:acetato de etilo = 9:1) para dar
principalmente
(3R,5E)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una espuma
incolora (936 mg, 76%). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban
presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E).
La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b,
anterior).
R_{f} 0,14 (tolueno:acetato de etilo =
10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 0,96 (9H, s), 1,37 (9H, s), 1,45 (3H, d, J =
6,5 Hz), 2,29 (1H, m), 2,36 (1H, dd, J = 3 y 15 Hz), 2,45 (1H, m),
2,61 (1H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2,73 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 9,5
Hz), 5,02 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 5,85 (1H, d a), 6,09 (1H, dt, J
= 6,5 y 15 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15 Hz), 6,49 (1H, d a), 7,18 (8H,
complejo), 7,37 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 617
(MH^{+}).
b) Una mezcla de
(3R,5E)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (936 mg, 1,52 mmoles) y
p-toluenosulfonil hidrazida (1,41 g, 7,60 mmoles) en
tolueno (15 ml) se agitó bajo nitrógeno a reflujo durante 4 h.
Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con éter (150 ml) y se
lavó con agua (50 ml), ácido clorhídrico 0,5 M (50 ml) y cloruro
sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo) para
dar
(3R)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hexanoato
de terc-butilo (701 mg, 74%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,36 (hexano:acetato de etilo = 5:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (9H, s),
1,43 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43-1,70 (4H,
complejo), 2,32 (1H, m), 2,60 (4H, m), 4,18 (1H, d, J = 9 Hz), 5,09
(1H, pentete, J = 7 Hz), 5,95 (1H, d a), 6,47 (1H, d a), 7,03 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,23 (7H, complejo), 7,42 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 620 (MH^{+})
c) Se disolvió
(3R)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hexanoato
de terc-butilo (665 mg, 1,07 mmoles) en
dioxano anhidro (30 ml) y se enfrió en un baño de agua enfriada con
hielo bajo nitrógeno. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través
de la solución agitada durante 15 min hasta que la solución se
saturó. La solución se agitó durante 3 h y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró
bajo presión reducida tres veces para dar una goma incolora que se
cristalizó tras la adición de hexano y acetato de etilo. El sólido
blanco se recristalizó en acetato de etilo/éter diisopropílico para
dar el compuesto del título (325 mg, 54%).
p.f. 154-155,5ºC (en acetato de
etilo/éter diisopropílico).
R_{f} 0,38 (éter:hexano:ácido acético =
70:30:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (solo fue
evidente el intercambio parcial de señales NH de amida) 1,03 (9H,
s), 1,43 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (2H, m), 1,52 (2H, m), 2,39 (1H,
dd, J = 3 y 14 Hz), 2,53 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 9 y 14 Hz), 2,86
(1H, m), 4,36 (1H, s), 5,00 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 7,03 (1H, d,
J = 9 Hz), 7,17 (7H, complejo), 7,36 (5H, complejo), 7,76 (0,5 H, d
a), 8,47 (0,8H, d a).
LRMS (termonebulización) m/z = 562 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 70,29; H, 6,98; N, 4,91; |
| C_{33}H_{39}ClN_{2}O_{4} requiere | C, 70,38; H, 6,98; N, 4,97%. |
\newpage
Preparación
5
a) Una mezcla de acetato de paladio (20 mg, 0,08
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg,
0,16 mmoles) se añadió a una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-hex-5-enoato
de terc-butilo (Preparación 2) (700 mg, 1,63
mmoles),
3-fluoro-4-fenoxi-bromobenceno
(Preparación 10) (479 mg, 1,79 mmoles) y trietilamina (340 \mul,
2,43 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La
mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante
14 h. Se añadió más acetato de paladio (20 mg, 0,08 mmoles) y
tri(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0,16
mmoles) y la mezcla se calentó durante 9 h más. Después de
enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato
de etilo = 9:1) para dar principalmente
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro
(949 mg). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes dos
isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E), junto con el
alqueno del material de partida (10%). La mezcla de alquenos se
llevó a la siguiente etapa (véase b, más
adelante).
R_{f} 0,24 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)) 1,02 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 6
Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,64 (1H, dd, J = 9 y 17 Hz), 2,74
(1H, m), 4,23 (1H, d, J = 10 Hz), 5,06 (1H, pentete, J = 6 Hz), 5,98
(1H, m), 6,02 (1H, d a), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (1H, d a),
6,94 (3H, m), 7,07 (2H, complejo), 7,27 (8H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 617
(MH^{+}).
b) Una solución de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato
de terc-butilo (949 mg, 1,53 mmoles),
formiato amónico (474 mg, 7,51 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón
(100 mg) en metanol (10 ml), se agitó a 20ºC durante 16 h. La mezcla
se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró bajo presión reducida para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato
de terc-butilo (876 mg, 92%) en forma de una
espuma incolora, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
R_{f} 0,29 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (9H, s),
1,26 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,44 (3H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz),
2,23 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,52 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 10 Hz),
5,08 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 6,48 (1H, d a), 6,58 (1H, d a), 6,74
(1H, d, J = 8 Hz), 6,87 (3H, m), 7,01 (1H, t, J = 7 Hz), 7,19 (8H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 619
(MH^{+}).
c) Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido
trifluoroacético (2 ml) a una solución de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato
de terc-butilo (876 mg, 1,41 mmoles) en
diclorometano anhidro (6 ml) bajo nitrógeno a 20ºC. La solución se
agitó durante 16 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida (dos
veces). La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
hexano:acetato de etilo:ácido acético = 75:25:1) dio el compuesto
del título en forma de una goma amarilla (784 mg, 98%).
R_{f} 0,21 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 75:25:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,96 (9H, s),
1,40 (3H, m), 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,58 (1H, m), 2,42 (3H, m),
2,68 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 10), 5,04 (1H, pentete, J = 7 Hz),
6,35 (1H, d a), 6,73 (1H, d, J = 6 Hz), 6,82 (2H, m), 6,89 (2H, d, J
= 8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (7H,
complejo).
LRMS (APCI) m/z = 563 (MH^{+})
Preparación
6
a) Una mezcla de acetato de paladio (20 mg, 0,08
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg,
0,16 mmoles) se añadió a una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-hex-5-enoato
de terc-butilo (Preparación 2) (578 mg, 1,23
mmoles),
1-yodo-3-metil-4-fenoxibenceno
(Preparación 11) (384 mg, 1,35 mmoles) y trietilamina (300 \mul,
2,14 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La
mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante
24 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
hexano:acetato de etilo = 9:1 y después 4:1) para dar principalmente
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una espuma naranja
(615 mg). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes dos
isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E), junto con el
material de partida de alqueno (10%). La mezcla de alquenos se llevó
a la siguiente etapa (véase b, más
adelante).
R_{f} 0,5 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)) 1,02 (9H, s), 1,26 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7
Hz), 2,19 (3H, s), 2,29 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,63 (1H, m), 2,74
(1H, m), 4,19 (1H, d, J = 10 Hz), 5,04 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,91
(1H, d a), 6,00 (1H, dt, J = 16 y 8 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16 Hz),
6,51 (1H, d a), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9 Hz), 7,06
(2H, m), 7,26 (8H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 613
(MH^{+}).
b) Una solución de
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hex-5-enoato
de terc-butilo (615 mg, 1,00 mmoles),
formiato amónico (310 mg, 4,9 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono
(65 mg) en metanol (8 ml) se agitó a 20ºC durante 16 horas. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato
de etilo y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hexanoato
de terc-butilo (550 mg, 90%) en forma de una
espuma, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
R_{f} 0,5 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (9H, s),
1,41 (9H, s), 1,33-1,60 (4H, m, oscurecido por otros
picos), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,30 (1H, m), 2,48
(2H, m), 2,57 (2H, m), 4,26 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, pentete, J
= 7 Hz), 6,22 (1H, d a), 6,44 (1H, d a), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz),
6,86 (3H, m), 6,99 (2H, m), 7,26 (7H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 615 (M^{+})
c) Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido
trifluoroacético (2,5 ml) a una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hexanoato
de terc-butilo (550 mg, 0,9 mmoles) en
diclorometano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno a 20ºC. La solución se
agitó durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se diluyó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con tres
porciones de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se
lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron bajo presión reducida. Se añadieron dos porciones
de tolueno y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma
de una goma amarilla (640 mg), contaminada con tolueno y ácido
trifluoroacético.
R_{f} 0,18 (diclorometano:metanol = 99:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,99 (9H, s),
1,44 (3H, m), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,57 (1H, m), 2,15 (3H, s),
2,43 (3H, m), 2,71 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 10 Hz), 5,06 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 6,77 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H,
s), 7,00 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10 (8H, complejo), 7,46 (1H, d, J = 10
Hz), 7,74 (2H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 558 (M^{+}).
Preparación
7
a) Se añadió gota a gota n-butil
litio (23,0 ml, 2,5 M en hexanos, 57,5 mmoles) a una solución
agitada de diisopropilamina (9,63 ml, 69,0 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno a -78ºC.
El matraz de reacción se puso en un baño de agua enfriada con hielo
durante 10 minutos y después se volvió a enfriar hasta
-78ºC. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (10 ml),
seguido por la adición gota a gota de una solución de malato de
(S)-diisopropilo (6,0 g, 27,0 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla se dejó calentar hasta
-20ºC y se agitó durante 8 h. La mezcla después se volvió
enfriar hasta -78ºC y se añadió yoduro de alilo recién
destilado (2,75 ml, 30 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta
-40ºC y se agitó durante 36 horas. La mezcla se vertió en
ácido cítrico acuoso al 5% enfriado con hielo (150 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las soluciones orgánicas reunidas
se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato
de etilo = 80:20) para dar una mezcla de
(2S,3R)- y
(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato
de isopropilo (5,42 g, 76%) (14:1) en forma de un aceite amarillo
pálido.
R_{f} 0,63 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (isómero
principal) 1,19 (6H, m), 1,26 (6H, m), 2,39 (1H, m), 2,58 (1H, m),
2,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 6,5 Hz, OH), 4,19 (1H, m), 4,98 (1H,
m), 5,07 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,79 (1H, m); (picos
atribuibles al isómero minoritario) 2,29 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,78
(1H, m), 3,06 (1H, d), 4,40 (1H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 276
(MNH_{4}^{+}), 259 (MH^{+}).
b) Se añadió trifluorometanosulfonato de etilo
(1,45 ml, 11,2 mmoles) a una mezcla de
(2S,3R)- y
(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-propilcarbonil)-5-hexenoato
de isopropilo (14:1) (1,45 g, 5,6 mmoles) y
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina
(2,88 g, 14,0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 45ºC
durante 5,5 h, 20ºC durante 18 h y a 45ºC durante 24 h. La mezcla
enfriada se aplicó a la parte superior de una columna corta de gel
de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El filtrado se concentró
bajo presión reducida y se purificó adicionalmente mediante
cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 85:15) para
dar
(2S,3R)-2-etoxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato
de isopropilo (627 mg, 39%).
R_{f} 0,62 (hexano:acetato de etilo =
70:30)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, t, J
= 7,5 Hz), 1,17 (6H, m), 1,24 (6H, m), 2,24 (1H, dt, J = 13 y 6,5
Hz), 2,36 (1H, dt, J = 13 y 6,5 Hz), 2,83 (1H, m), 3,38 (1H, dq, J =
9,5 y 7,5 Hz), 3,62 (1H, J = 9,5 y 7,5 Hz), 3,92 (1H, d, J = 8 Hz),
5,02 (4H, m), 5,70 (1H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 304
(MNH_{4}^{+}), 287 (MH^{+}).
c) Una mezcla de
(2S,3R)-2-etoxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato
de isopropilo (500 mg, 1,75 mmoles) e hidrato de hidróxido de litio
(154 mg, 3,67 mmoles) en metanol:agua = 1:1 (6 ml) se agitó bajo una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 22 h y después
se concentró bajo presión reducida. La RMN mostró que la reacción
era incompleta, de forma se añadió más hidrato de hidróxido de litio
(154 mg, 3,67 mmoles) y metanol:agua = 1:1 (6 ml), y la mezcla se
calentó hasta 50ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió, se concentró
bajo presión reducida, se añadió tolueno y se evaporó varias veces.
El residuo se secó sobre gránulos de hidróxido sódico al vacío y
después se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,15 (3H, t, J
= 7,5 Hz), 2,26 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,46 (1H, m), 3,35 (1H, dq, J
= 9,5 y 7,5 Hz), 3,45 (1H, dq, J = 9,5 y 7,5 Hz), 3,72 (1H, d, J = 7
Hz), 4,94 (2H, parcialmente oscurecido por el pico HOD), 5,84 (1H,
m).
d) A una suspensión agitada de
(2S,3R)-2-etoxi-3-(prop-3-enil)butanodioato
de dilitio (393 mg a partir de c), anterior) en tetrahidrofurano
anhidro (2,6 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadió gota a gota
anhídrido trifluoroacético (2,62 ml). La mezcla se agitó durante 4 h
y se concentró bajo presión reducida. Se añadió tolueno y se evaporó
varias veces. La goma resultante se disolvió en metanol anhidro (2
ml) a 0ºC y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante
una noche. La solución se concentró bajo presión reducida y el
residuo se dividió entre dihidrógeno citrato sódico acuoso saturado
y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de
acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con
cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título
(220 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. Fue evidente una
impureza principal por ^{1}H RMN, que podía ser el isómero
(2S,3S).
R_{f} 0,3 (diclorometano:metanol:ácido acético
= 95:5:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,16 (3H, t, J
= 7,5 Hz), 2,32 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,42 (1H, dq, J
= 9,5 y 7,5 Hz), 3,68 (m), 3,74 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 6 Hz),
4,94 (2H, m), 5,74 (1H, m).
Preparación
8
a) Se añadió clorhidrato de
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(214 mg, 1,12 mmoles) a una mezcla agitada de
(2S,3R)-3-carboxi-2-etoxi-hex-4-enoato
de metilo (Preparación 7) (210 mg, 0,97 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(139 mg, 1,02 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 ml) bajo
nitrógeno a 0ºC. Después de 1 h, se añadió clorhidrato de
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(Preparación 1) (276 mg, 1,02 mmoles), seguido por
diisopropiletilamina (0,18 \mul, 1,02 mmoles).Después de otros 30
minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo
presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua
(50 ml). La capa acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas
reunidas se concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en
éter (50 ml), se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
hexano:acetato de etilo = 60:40) para dar
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato
de metilo (181 mg, 43%) en forma de un sólido incoloro (único
diastereómero por ^{1}H
RMN).
p.f. 131-134ºC.
R_{f} 0,4 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s),
1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,31 (1H, dt, 14 y
8 Hz), 2,51 (1H, dt, 14 y 6,5 Hz), 2,68 (1H, m), 3,42 (1H, dq, J =
16 y 7 Hz), 3,66 (1H, dq, J = 16 y 7 Hz), 3,69 (3H, s), 4,05 (1H, d,
J = 5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10 Hz), 5,07
(1H, d, J = 18 Hz), 5,14 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,70 (1H, dddd, J
= 6, 7, 10 y 18 Hz), 6,42 (1H, d a), 7,06 (1H, d a), 7,29 (5H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 433 (MH^{+})
b) Una mezcla de acetato de paladio (12 mg, 0,05
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg,
0,10 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se sonicó a temperatura
ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color
crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a
una solución agitada de
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato
de metilo (415 mg, 0,96 mmoles),
3-fluoro-4-fenoxi-bromobenceno
(Preparación 10) (400 mg, 1,50 mmoles) y trietilamina (280 \mul,
2,0 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla
se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 16 h.
Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (70
ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (20 ml), cloruro sódico acuoso
saturado (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo) para dar
principalmente
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato
de metilo en forma de una espuma de color amarillo pálido (359 mg,
69%). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes dos
isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de
alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase c, más adelante).
R_{f} 0,36 (diclorometano:acetato de etilo =
10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)) 1,01 (9H, s), 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H,
d, J = 6,5 Hz), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,26 (1H,
m), 3,69 (1H, m y 3H, s, solapamiento), 4,06 (1H, d, J = 4 Hz), 4,15
(1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 6,03 (1H, dt,
16 y 8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16 Hz), 6,42 (1H, d a), 6,95 (3H, m),
7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,09 (3H, m), 7,22 (1H, m), 7,28 (6H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 636
(MNH_{4}^{+})
c) Una solución de
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbo-
nil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato de metilo (350 mg, 0,566 mmoles) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (60 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 16 h. La mezcla se filtró en un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-(6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (368 g, 105%) en forma de una espuma incolora, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
nil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato de metilo (350 mg, 0,566 mmoles) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (60 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 16 h. La mezcla se filtró en un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-(6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (368 g, 105%) en forma de una espuma incolora, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
R_{f} 0,29 (hexano:acetato de etilo = 2:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,01 (9H, s),
1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,61 (3H, m), 1,75
(1H, m), 2,58 (3H, m), 3,41 (1H, dq, J = 10 y 7 Hz), 3,61 (1H, dq, J
= 10 y 7 Hz), 3,70 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 5 Hz), 4,15 (1H, d, J =
9 Hz), 5,12 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 6,38 (1H, d a), 6,83 (1H, d,
J = 10 Hz), 6,87 (1H, d, J = 12 Hz), 6,93 (4H, m), 7,03 (1H, t, J =
9,5 Hz), 7,20 (1H, m), 7,29 (6H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 638
(MNH_{4}^{+})
d) Se añadió hidrato de hidróxido de litio (116
mg, 2,83 mmoles) a una solución de
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato
de metilo (368 mg, 0,566 mmoles) en metanol:agua = 10:1 (5 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se
neutralizó con ácido cítrico acuoso al 5% y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100
ml) y ácido cítrico acuoso al 5% (20 ml), se lavó con cloruro sódico
acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo
con diclorometano:metanol = 20:1 a 10:1) dio el compuesto del título
(62 mg, 18%) en forma de un cristal incoloro y algunas fracciones
mixtas. Éstas se combinaron y repurificaron por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo:hexano:ácido acético =
33:66:1 a 50:50:1) para dar el compuesto del título (37 mg, 11%) en
forma de un sólido blanco.
p.f. 185-187ºC.
R_{f} 0,23 (éter:hexano:ácido acético =
70:30:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) (NB algunos de
los desplazamientos son dependientes de la concentración) 1,02 (9H,
s), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,56 (3H, m),
1,69 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,68 (1H, m), 3,35 (1H, dq, J = 10 y 7
Hz), 3,66 (1H, dq, J = 10 y 7 Hz), 4,31 (1H, s), 5,02 (1H, q, J = 7
Hz), 6,87 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 12 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7 Hz),
7,13 (1H, m), 7,19 (2H, t, J = 7 Hz), 7,28 (4H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 607 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx} (disco KBr) 3330, 2980, 1643,
1593, 1508, 1493, 1217, 700 cm^{-1}
Preparación
9
Se añadió gota a gota durante 2 minutos anhídrido
trifluorometanosulfónico (755 \mul, 4,45 mmoles) a una solución
agitada de
(3-cloro-4-fenil)fenol
(759 mg, 3,71 mmoles) (Patente mundial 97/20815) y piridina anhidra
(785 \mul, 9,65 mmoles) en diclorometano anhidro bajo nitrógeno a
0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 0ºC y después durante
2,5 horas a 20ºC. La mezcla se vertió en una mezcla de éter/hexano
(200 ml, 50:50) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(eluyendo con hexano:éter = 20:1) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (1062 mg, 85%), que cristalizó tras
un período de reposo a temperatura ambiente durante varios días.
p.f. 43-44ºC,
R_{f} 0,27 (hexano)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,27 (1H, dd,
J = 8 y 2 Hz), 7,29 (7H, s a).
LRMS (EI) m/z = 336 (M^{+})
Preparación
10
Se añadió hidróxido sódico acuoso (5,5 ml, 1 M,
5,5 mmoles) a una mezcla de
4-bromo-2-fluorofenol
(0,96 g, 5,0 mmoles) y bromuro de difenilyodonio (1,99 g, 5,5
mmoles) en agua (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4
h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con éter y se filtró.
La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aceite
residual de color naranja oscuro se purificó por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con hexano) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite naranja (1,2 g, 90%).
R_{f} 0,36 (hexano)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,90 (3H, m),
7,06 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,30 (3H, m).
Preparación
11
Se añadió hidróxido sódico acuoso (33 ml, 1M, 33
mmoles) a una mezcla de
4-yodo-2-metilfenol
(7,0 g, 29,9 mmoles) y bromuro de difenilyodonio (11,89 g, 32,9
mmoles) en agua (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4
horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (4 x 100 ml), los extractos reunidos se lavaron con
cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida. El aceite residual de color
naranja oscuro se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida
(eluyendo con hexano para la primera columna y después con pentano
para la segunda) para dar el compuesto del título en forma de un
aceite naranja (7,84 g, 84%).
R_{f} 0,78 (hexano)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,23 (3H, s),
6,65 (1H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2H, m), 7,10 (1H, m), 7,32 (2H, m),
7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 310 (MH^{+})
Preparación
12
a) Se añadió gota a gota n-butil
litio (2,2 ml, 2,5 M en hexanos, 5,6 mmoles) a una solución agitada
de diisopropilamina (0,73 ml, 5,6 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (3 ml) bajo nitrógeno a -5ºC. Después de 1 h, la
solución se enfrió hasta -70ºC y se añadió
N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) (3
ml). Después se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución
de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico
(535 mg, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) mientras que
se mantenía la temperatura de reacción a -70ºC. Después
de agitarse durante 1 h, se añadió gota a gota
1-yodopropano (680 mg, 4,0 mmoles) y la mezcla se
agitó a -70ºC durante 1 h, después a -40ºC
durante 2 h y finalmente se dejó calentar hasta 0ºC. Se añadió
metanol (1 ml) y la mezcla se dividió entre ácido cítrico acuoso al
5% (150 ml) y éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido
cítrico acuoso al 5% (75 ml), agua (3 x 200 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite
amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(eluyendo con hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:2) dio
ácido (2R,3R)- y
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(472 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro con una proporción
diastereomérica de
97:3.
R_{f} 0,31 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 80:20:2)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero 2R,3R) 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (2H,
m), 1,45 (9H, s), 1,58 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60 (1H,
dt, J = 6 y 8 Hz), 2,74 (1H, dt, 6 y 7,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10
Hz), 5,10 (1H, d, J = 17 Hz), 5,74 (1H, ddt, J = 17, 10 y 7,5
Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 256 (débil,
M^{+}), 200 (pico base, MH^{+}
-t-Bu)
FTIR \nu_{máx.} (película) 2970, 1730, 1370,
1250, 1160 cm^{-1}.
b) La mezcla de ácidos
(2R,3R)- y
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(97:3 a partir de a, anterior) (3,05 g, 11,9 mmoles), se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) y se añadió gota a gota durante
30 minutos a una solución agitada de diisopropilamida de litio (a
partir de n-butil litio (19,2 ml, 2,5 M en hexanos,
48 mmoles) y diisopropilamina (7,0 ml, 50 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml) a -70ºC. La mezcla se
dejó calentar hasta -10ºC, se agitó durante 30 minutos y
después se dejó calentar hasta 0ºC durante 2 h. La solución después
se enfrió hasta -70ºC y se añadió metanol (15 ml)
rápidamente por medio de una jeringa. La mezcla se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se dividió entre ácido cítrico
acuoso al 5% (150 ml) y éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con
ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml), agua (3 x 200 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite
amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con hexano:acetato de etilo:ácido acético) dio
los ácidos (2R,3R)- y
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(3,05, 100%) en forma de un aceite incoloro con una proporción
diastereomérica de
58:42.
58:42.
R_{f} 0,31 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 80:20:2)
La asignación de estereoquímica para los dos
isómeros se hizo como se indica a continuación. Una mezcla de ácidos
(2R,3S)- y
(2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(proporción 1:3) en etanol, se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre
carbón (3 bares) y después se trató con cloruro de hidrógeno en
diclorometano seco/dioxano (4ºC, 4 h) para dar una mezcla de ácidos
(2R,3S)- y
(2R,3R)-2,3-diprop-1-ilbutanodioico
(proporción 1:3), que son conocidos en la bibliografía (Bull. Chem.
Soc. (Francia) 1975, 2189). El examen del espectro de RMN de
protón (acetona-d_{6}) mostró un valor
\delta_{H} de 2,70 (2H, m, CHCO_{2}, isómero principal) y
\delta_{H} 2,55 (2H, m, CHCO_{2}H, isómero minoritario).
c) Una solución de ácido
(2R,3S)- y
(2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(3,04, 11,9 mmoles) (proporción diastereomérica 58:42) y
bicarbonato de cesio (2,30 g, 11,9 mmoles) en agua (35 ml) y
acetonitrilo (90 ml) se agitó a 20ºC durante 5 min. La solución se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió y evaporó en
tolueno cuatro veces. La goma resultante se secó bajo alto vacío
durante 30 minutos y después se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml).
Se añadió yodometano (3,41 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a
20ºC durante 17 horas. La solución se concentró bajo presión
reducida y se dividió entre éter (250 ml) y agua (250 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida para dar una mezcla de
(2R,3S)- y
(2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoatos
de metilo en forma de un aceite amarillo (3,0 g, 94%). La TLC
(pentano:éter = 10:1) mostró dos manchas de producto con R_{f}
0,41 y 0,30.
d) La mezcla de (2R,3S)-
y
(2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoatos
de metilo de c) anterior se separó por cromatografía ultrarrápida
(pentano:éter = 20:1 y después 10:1) para dar dos fracciones. El
primer producto eluido se identificó como
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoato
de metilo (1,78 g, 56%, R_{f} 0,41 (pentano:éter = 10:1) en forma
de un aceite incoloro.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,87 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,30 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,56 (1H, m), 2,23 (1H, m),
2,34 (1H, m), 2,54 (1H, dt, 3 y 10 Hz), 2,69 (1H, 4,5 y 10 Hz), 3,66
(3H, s), 5,00 (1H, d, J = 10 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17 Hz), 5,72 (1H,
ddt, J = 17, 10 y 7 Hz).
| C_{15}H_{26}O_{4} requiere | C, 66,61; H, 9,77; |
| Encontrado: | C, 66,64; H, 9,69%. |
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 2970, 1730, 1370,
1150 cm^{-1}
El segundo producto eluido se identificó como
(2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoato
de metilo (760 mg, 24%, R_{f} 0,30 (pentano:éter = 10:1) en forma
de un aceite incoloro.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,90 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,27 (1H, m), 1,35 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m),
2,36 (2H, m), 2,58 (1H, dt, J = 5 y 9 Hz), 2,71 (1H, dt, 5 y 9 Hz),
3,66 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (1H, d, J = 16 Hz), 5,76
(1H, m).
| C_{15}H_{26}O_{4} requiere | C, 66,70; H, 9,81; |
| Encontrado: | C, 66,64; H, 9,69%. |
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 2970, 1730, 1370,
1160 cm^{-1}.
e) Una mezcla de
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoato
(1,49 g, 5,51 mmoles) y yoduro de litio anhidro (11 g, 82 mmoles)
en piridina anhidra (50 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno
durante 17 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en ácido
cítrico acuoso al 20% (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(250 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2
x 150 ml), agua (3 x 250 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano, se filtró y
el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida repetida (primera columna
eluida con diclorometano:metanol:ácido acético = 80:20:2, segunda
columna eluida con un gradiente de hexano:acetato de etilo:ácido
acético) para dar el ácido
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(788 mg, 56%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,3 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 80:20:2)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,91 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,35 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,62 (1H, m), 2,26 (1H, dt, J =
10 y 7,5 Hz), 2,38 (1H, dt, J = 7,5 y 10 Hz), 2,58 (1H, dt, J = 3 y
10 Hz), 2,70 (1H, dt, 5 y 9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10 Hz), 5,08 (1H,
d, J = 18 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 18, 10 y 7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 257 (débil,
MH^{+})
| Encontrado: | C, 65,30; H, 9,44; |
| C_{14}H_{24}O_{4} requiere: | C, 65,60; H, 9,44%. |
Preparación
13
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 2, se hizo reaccionar ácido
(2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico
(380 mg, 1,48 mmoles) con clorhidrato de
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(Preparación 1) (441 mg, 1,62 mmoles) durante 1 h a 4ºC y después
durante 72 h a 20ºC. La mezcla se concentró bajo presión reducida y
se dividió entreacetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa
acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se
concentraron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter
(500 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con pentano,
se filtró y se secó para dar
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-(1-propil)hex-5-enoato
de terc-butilo (579 mg, 80%), en forma de un
sólido
incoloro.
p.f. 180-183ºC.
R_{f} 0,51 (hexano:isopropanol = 90:10)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,84 (3H, t, J
= 7,5 Hz), 1,02 (9H, s), 1,22-1,50 (4H, m), 1,45
(9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 2,08 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,34
(1H, dt, J = 4 y 10 Hz), 2,52 (1H, dt, J = 3 y 10 Hz), 4,18 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,09
(1H, pentete, J = 7 Hz), 5,53 (1H, ddt, J = 9,5, 16,5, 7 Hz), 6,03
(1H, d a), 6,24 (1H, d a), 7,26 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 473 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3320, 2970, 2930,
1725, 1640, 1540, 1370, 1150, 700 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 71,09; H, 9,46; N, 6,10; |
| C_{28}H_{44}N_{2}O_{4} requiere | C, 71,15; H, 9,38; N, 5,93%. |
b) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 3, se hizo reaccionar
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-(1-propil)hex-5-enoato
de terc-butilo (543 mg, 1,15 mmoles) con
3-metil-4-fenilbromobenceno
(356 mg, 1,44 mmoles) bajo catalizador de paladio en una mezcla de
acetonitrilo anhidro y dimetilformamida (2:5, 7 ml) a 90ºC durante
17 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se vertió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano:acetato de etilo) para dar principalmente
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una goma incolora
(460 mg, 63%). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes
dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla
de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase c, más
adelante).
R_{f} 0,46 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (9H, s), 1,32
(2H, m), 1,46 (9H, s, 3H, d, J = 7 Hz y 2H, m, solapamiento), 2,22
(3H, s), 2,34 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,60 (1H, m), 4,19 (1H, d, J =
9 Hz), 4,93 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,85 (1H, d a), 6,05 (1H, dt, J
= 14 y 7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), 6,27 (1H, d a), 7,20 (11H,
complejo), 7,37 (2H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 639
(MH^{+}).
c)
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hex-5-enoato
de terc-butilo (437 g, 0,68 mmoles) en etanol
(50 ml), se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a 3
bares y a 20ºC durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de un
adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. La
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato
de etilo) dio
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hexanoato
de terc-butilo(395 g, 62%) en forma de
una espuma incolora.
R_{f} 0,38 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,85 (3H, t, J
= 7 Hz), 1,03 (9H, s), 1,26 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,48 (4H, m y 3H,
d, J = 7 Hz, solapamiento), 2,20 (3H, s), 2,29 (1H, m), 2,48 (4H,
m), 4,24 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,02 (1H,
d a), 6,29 (1H, d a), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, s), 7,09
(1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (7H, complejo), 7,32 (1H, d, J = 7 Hz), 7,39
(2H, t, J = 7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 641 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 76,71; H, 8,97; N, 4,35; |
| C_{41}H_{56}N_{2}O_{4} requiere | C, 76,84; H, 8,81; N, 4,37%. |
Preparación
14
a) Una mezcla de
(2S,3R)- y
(2S,3S)-2-hidroxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato
de isopropilo (6,28 g, 24,3 mmoles) (proporción isomérica = 14:1)
(Preparación 7, etapa a) e hidróxido potásico (4,09 g, 72,9 mmoles)
en dioxano:agua (50 ml, 5:2) se calentó bajo nitrógeno a 90ºC
durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 ml) y se
pasó por una columna de intercambio iónico (Dowex 50X8, 300 g),
eluyendo con agua hasta no eluyó más diácido. El eluyente se
concentró bajo presión reducida, se disolvió y se evaporó en etanol
dos veces, después en éter (dos veces) y se secó al vacío para dar
ácido
(2S,3R)-2-hidroxi-3-(prop-3-en-1-il)butanodioico
(sólido amarillo ceroso, 4,85 g, > 100%, contenido etanol y
éter) como componente principal de una mezcla 8:1 de isómeros, que
se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,47 (1H, dt,
J = 7,5 y 15,5 Hz), 2,60 (1H, m), 3,00 (1H, dt, J = 4 y 6 Hz), 4,26
(1H, d, J = 4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 10 Hz), 5,15 (1H, d, J = 18 Hz),
5,83 (1H, m).
b) El diácido bruto procedente de a) anterior, se
disolvió en una mezcla de dimetilformamida (36 ml) y
2,2-dimetoxipropano (133 ml) a temperatura ambiente
y se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (231
mg). La mezcla se calentó a 30ºC durante 2,5 días. Los disolventes
se retiraron bajo presión reducida para dar 7,5 g de un aceite, que
contenía
(4S)-4-[(1R)-1-carboxi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ona
como componente principal, junto con dimetilformamida y ácido
p-toluenosulfónico.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,53 (3H, s),
1,60 (3H, s), 2,47 (1H, dt, J = 7,5 y 15,5 Hz), 2,71 (1H, dt, J =
7,5 y 15,5 Hz), 3,00 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 4 Hz), 5,12 (1H, d, J
= 10 Hz), 5,16 (1H, d, J = 16 Hz), 5,80 (1H, m).
c) Una porción de
(4S)-4-[(1R)-1-carboxi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ona
bruta procedente de b) anterior (que según la RMN se calcula que
contiene 1,54 g, 7,19 mmoles) y
1-hidroxi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol
(1,09 g, 7,55 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) se mezcló y
se enfrió hasta 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió clorhidrato de
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(1,60 g, 8,27 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 0ºC.
Se añadió clorhidrato de
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]butanamida
(Preparación 1) (2,15 g, 7,55 mmoles), seguido por
diisopropiletilamina (1,37 ml, 7,55 mmoles). Después de 45 minutos
más, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se dividió
entre acetato de etilo (200 ml) y tampón fosfato acuoso a pH 7 (100
ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La
espuma resultante cristalizó tras la adición de éter y el sólido
blanco (1,89 g) se separó por filtración. La recristalización en
acetato de etilo/hexano dio
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
en forma de un sólido blanco (1,30 g, 42%, en forma de un solo
diastereómero).
p.f. 178-180ºC
R_{f} 0,25 (diclorometano:éter = 90:10)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,51 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,47 (1H, dt, 15
y 7,5 Hz), 2,58 (1H, dt, 15 y 7,5 Hz), 2,70 (1H, dt, J = 11 y 5 Hz),
4,15 (1H, d, J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 10
Hz), 5,08 (2H, m), 5,67 (1H, m), 5,67 (1H, d a), 6,45 (1H, d a),
7,27 (5H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 431
(MH^{+}).
Preparación
15
a) Una mezcla de acetato de paladio (17 mg, 0,075
mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (46 mg,
0,15 mmoles) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se sonicó a temperatura
ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color
crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a
una solución agitada de
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
(650 mg, 1,5 mmoles),
1-bromo-3-fluoro-4-fenoxibenceno
(Preparación 10) (587 mg, 2,26 mmoles) y
N-etilmorfolina (348 \mul, 3,0 mmoles) en
acetonitrilo anhidro (2,5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con
nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 16 h. Después de
enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (30 ml), cloruro sódico acuoso
saturado (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:éter) para dar
principalmente
(2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)pent-4-enamida
en forma de una espuma de color amarillo pálido (210 mg, 22%). La
^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de
alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase
b, más
adelante)
R_{f} 0,36 (diclorometano:éter = 10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 1,00 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,53
(3H, s), 1,58 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,77 (2H, m), 4,18 (1H, d, J =
9 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,88
(1H, d a), 6,01 (1H, dt, J = 16 y 7 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz),
6,58 (1H, d a), 6,94 (4H, m), 7,08 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,24 (5H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH^{+}),
542 (M^{+} -
(CH_{3})_{2}CO_{2}).
b) Una solución
(2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)pent-4-enamida
(210 mg, 0,34 mmoles) en etanol:acetato de etilo = 5:1 (10 ml) se
hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (20 mg) a 3 bares y a
20ºC durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de
filtró Arbocel y se concentró bajo presión reducida para dar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)pentanamida
(103 mg, 49%) en forma de un sólido incoloro, que se usó para el
Ejemplo 9 sin purificación adicional.
R_{f} 0,71 (diclorometano:metanol = 90:10)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (9H, s),
1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s y 2H, m,
solapamiento), 1,85 (2H, m), 2,58 (3H, m), 4,16 (1H, d, J = 10 Hz),
4,45 (1H, d, J = 8 Hz), 5,06 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,92 (1H, d
a), 6,55 (1H, d a), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (3H, m), 7,06 (1H,
t, J = 7 Hz), 7,26 (8H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 619 (MH^{+})
Preparación
16
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 15 a), se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-pent-4-enamida
(Preparación 14) (860 mg, 2,0 mmoles) con
1-bromo-3-metil-4-fenilbenceno
(740 mg, 3,0 mmoles) bajo un catalizador de paladio a reflujo, en
acetonitrilo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se
dividió entre acetato de etilo (3 x 50 ml) y bicarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en
gradiente con diclorometano:metanol = 97,5:2,5) para dar
principalmente
(2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida
en forma de una espuma de color castaño (480 mg, 40%). La ^{1}H
RMN sugirió que también estaban presentes los isómeros de alqueno.
La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más
adelante)
R_{f} 0,59 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 1,03 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54
(3H, s), 1,59 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,71 (1H, dt, J = 15 y 7,5 Hz),
2,77 (1H, q, J = 6 Hz), 2,85 (1H, dt, J = 15 y 7,5 Hz), 4,18 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, pentete, J = 7 Hz),
5,87 (1H, d a), 6,13 (1H, dt, 16 y 7 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz),
6,58 (1H, d a), 7,23 (10H, complejo), 7,38 (3H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 521 (M^{+}
-(CH_{3})_{2}CO_{2}).
b) Una solución de
(2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida
(480 mg, 0,80 mmoles) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (48 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 4 h. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se
concentró bajo presión reducida para dar
(2R)-2-[(4'S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(440 mg, 92%) en forma de un sólido de color crema que se usó para
el Ejemplo 10 sin purificación.
R_{f} 0,53 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (9H, s),
1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,53 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (2H, m),
1,87 (2H, m), 2,46 (3H, m), 4,20 (1H, d, J = 10 Hz), 4,47 (1H, d, J
= 5 Hz), 5,07 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,99 (1H, d a), 6,55 (1H, d
a), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz),
7,29 (5H, complejo), 7,40 (2H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH^{+}),
523 (pico base, M^{+}
-(CH_{3})_{2}CO_{2}).
Preparación
17
Se siguieron los procedimientos de la Preparación
3 para las etapas a) (usando
1-bromo-3-fluoro-4-fenilbenceno
en lugar de
1-bromo-3-metil-4-fenilbenceno)
y b) para dar:
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una goma
incolora (997 mg, 83%). La ^{1}H RMN sugirió que también
estabanpresentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y
(4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente
etapa.
R_{f} 0,23 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 0,96 (9H, s), 1,39 (9H, s), 1,47 (3H, d, J =
6,5 Hz), 2,28 (1H, dt, J = 14 y 7 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 4 y 15 Hz),
2,44 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J = 8 y 15 Hz), 2,73 (1H, m), 4,16 (1H,
d, J = 9 Hz), 5,03 (1H, pentete, J = 6,5 Hz), 5,88 (1H, d a), 6,06
(1H, dt, J = 7,5 y 15 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15 Hz), 6,48 (1H, d a),
7,06 (2H, m), 7,19 (5H, m), 7,30 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 8 Hz),
7,48 (2H, d, J = 8 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 602 (MH^{+})
y
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (702 mg, 72%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,28 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s),
1,37 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50 (3H, m), 1,61 (1H, m),
2,28 (1H, m), 2,55 (4H, m), 4,16 (1H, d, J = 9 Hz), 5,06 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 5,90 (1H, d a), 6,42 (1H, d a), 6,89 (2H, m),
7,22 (7H, complejo), 7,40 (2H, t, J = 7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7
Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 603 (MH^{+})
| C_{37}H_{47}FN_{2}O_{4} requiere | C, 73,66; H, 7,88; N, 4,64; |
| Encontrado: | C, 73,73; H, 7,86; N, 4,65%. |
c) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 1, se trató
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (650 mg, 1,08 mmoles) con
ácido trifluoroacético a 20ºC durante 4 h, para dar el compuesto del
título (470 mg, 80%).
p.f. 165-168ºC (después de
trituración con éter diisopropílico).
R_{f} 0,38 (éter:hexano:ácido acético =
70:30:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,87 (9H, s), 1,43 (3H, d, J = 7 Hz),
1,42 (4H, m), 2,20 (1H, dd, J = 3 y 15 Hz), 2,44 (3H, m), 2,79 (1H,
m), 4,27 (1H, d, J = 10 Hz), 4,89 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,97 (2H,
m), 7,16 (5H, complejo), 7,32 (2H, m), 7,45 (4H, m), 7,65 (1H, d a),
8,27 (1H, d a), 11,97 (1H, s a).
| C_{33}H_{39}FN_{2}O_{4} requiere | C, 72,52; H, 7,24; N, 5,09; |
| Encontrado: | C, 72,50; H, 7,19; N, 5,12%. |
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3300, 3070, 3030,
2965, 1710, 1633, 1543, 764, 700 cm^{-1}.
Preparación
18
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 15 a), se hizo reaccionar
(2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato
de metilo (415 mg, 0,96 mmoles), (Preparación 8 a) (396 mg, 0,92
mmoles) con
1-bromo-3-metil-4-fenilbenceno
(340 mg, 1,37 mmoles) bajo un catalizador de paladio a reflujo en
acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió
en acetato de etilo (70 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%
(20 ml) y con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano:acetato de etilo) para dar principalmente
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de metilo en forma deuna espuma de color amarillo pálido (415 mg,
75%). La ^{1}H RMN sugirió que también estaban presentes dos
isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de
alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más
adelante).
R_{f} 0,51 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (5E)). 1,02 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50
(3H, d, J = 7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,82
(1H, m), 3,45 (1H, pentete, J = 7 Hz), 3,69 (1H, m y 3H, s,
solapamiento), 4,11 (1H, d, J = 4 Hz), 4,14 (1H, d, J = 10 Hz), 5,12
(1H, pentete, J = 7 Hz), 6,14 (1H, dt, 16 y 8 Hz), 6,46 (1H, d, J =
16 Hz), 6,50 (1H, d a), 7,24 (11H, complejo), 7,40 (3H, m).
b) Una solución de
(2S,3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbo-
nil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hex-5-enoato de metilo (415 mg, 0,70 mmoles) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (40 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (384 g, 91%), en forma de una espuma incolora, que se usó para el Ejemplo 12 sin purificación.
nil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hex-5-enoato de metilo (415 mg, 0,70 mmoles) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (40 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (384 g, 91%), en forma de una espuma incolora, que se usó para el Ejemplo 12 sin purificación.
R_{f} 0,48 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,01 (9H, s),
1,14 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7 Hz), 1,65 (3H, m), 1,80
(1H, m), 2,24 (3H, s), 2,60 (3H, m), 3,40 (1H, dt, J = 16 y 8 Hz),
3,62 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 5 Hz), 4,15 (1H, d, J =
9 Hz), 5,13 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6,41 (1H, d a), 6,92 (1H, d, J
= 9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7
Hz), 7,29 (7H, complejo), 7,40 (3H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 602 (MH^{+})
Preparación
19A
a) Se añadió
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(2,298 g, 12 mmoles) a una mezcla agitada de ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico
(2,13 g, 10 mmoles), éster bencílico de
L-terc-leucina (2,834 g, 11
mmoles) (N. Moss et al., J. Med. Chem., 1996,
39, 2178), N-metilmorfolina (2,40 ml,
22 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,836
g, 12 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) bajo nitrógeno a 0ºC.
La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente
con el baño de refrigeración in situ. Después de 20 h, la
mezcla se vertió en acetato de etilo (250 ml), se lavó con ácido
cítrico acuoso al 5% (2 x 100 ml), con bicarbonato sódico acuoso
saturado (2 x 70 ml) y con salmuera (70 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró bajo presión reducida. El aceite residual cristalizó
tras la adición de pentano. El sólido se filtró y se secó para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-hex-5-enoato
de terc-butilo (4,068 g, 97%) en forma de un
sólido
incoloro.
p.f. 55-57ºC.
R_{f} 0,37 (hexano:acetato de etilo = 10:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (9H, s),
1,42 (9H, s), 2,15 (1H, dt, 16 y 6,5 Hz), 2,39 (2H, m), 2,59 (1H, d,
J = 10 Hz), 2,68 (2H, m), 4,50 (1H, d, J = 10 Hz), 5,00 (1H, d, J =
10 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12 Hz), 5,19 (1H,
d, J = 12 Hz), 5,71 (1H, m), 6,35 (1H, d a), 7,34 (5H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 418 (MH^{+})
b) Por el procedimiento de la Preparación 3 a),
se hizo reaccionar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-hex-5-enoato
de terc-butilo (2,085 g, 5,0 mmoles) con
3-metil-4-fenilbromobenceno
(1,855 g, 7,5 mmoles) bajo catálisis con paladio, usando
N-etilmorfolina como base, a reflujo en
acetonitrilo durante 16,5 h. El tratamiento indicado anteriormente,
seguido por la purificación mediante cromatografía ultrarrápida
repetida (primera columna hexano:éter = 4:1; segunda columna
tolueno:éter = 20:1) dio principalmente
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-noato
de terc-butilo en forma de una goma de color
amarillo pálido (2,205 g, 75%). La ^{1}H RMN sugirió que también
estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el
(4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa
(véase c, más adelante).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (9H, s),
1,42 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,45 (1H, dd, 3 y 17 Hz),
2,54 (1H, dt, J = 15 y 6,5), 2,69 (1H, dd, J = 9 y 17 Hz), 2,77 (1H,
m), 4,52 (1H, d, J = 10 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12 Hz), 5,06 (1H, d, J
= 12 Hz), 6,16 (1H, dt, J = 18 y 7 Hz), 6,42 (2H, m), 7,29 (13H,
complejo).
c) Una solución de
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo (2,205 g, 3,78 mmoles) en
etanol/agua = 10:1 (44 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre
carbón a 3 bares y a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se
filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando bien con
etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo
se disolvió en tolueno y se evaporó (tres veces), se disolvió en
éter y se evaporó (dos veces) y finalmente se disolvió en éter y
precipitó en forma de un aceite mediante la adición de hexano. La
eliminación del disolvente bajo presión reducida dio
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (1,817 g, 97%) en forma de una
espuma incolora, p.f. 51-56ºC.
R_{f} 0,38 (hexano:éter:ácido acético =
50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,94 (9H, s), 1,37 (9H, s y 1H, m,
solapamiento), 1,50 (3H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,39 (1H,
dd, J = 10 y 15 Hz), 2,53 (2H,m), 2,86 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 10
Hz), 7,05 (3H, m), 7,29 (3H, m), 7,40 (2H, t, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 513
(MNH_{4}^{+}).
d) Se añadió hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(522 mg, 1,0 mmoles) a una solución agitada de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (496 mg, 1,0 mmoles),
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(151 mg, 1,0 mmoles) (J. Amer. Chem. Soc., 1995, 117,
10885) y colidina (267 \mul, 2,0 mmoles) en diclorometano anhidro
(5 ml) bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 1 hora, la solución se agitó
a 20ºC durante 2,75 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (70
ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 50
ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50
ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (537 mg, 85%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,16 (hexano:acetato de etilo = 4:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,40 (9H, s y 1H, m, solapamiento), 1,55 (2H, m), 1,68 (1H, m), 2,23
(3H, s), 2,32 (1H, m), 2,55 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,62 (2H, d, J =
5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 8 y 5 Hz), 6,35
(1H, d a), 6,44 (1H, d a), 6,96 (1H, d, J = 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,10
(1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (8H, complejo), 7,39 (2H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 630 (MH^{+})
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 3320, 2930, 1729,
1643, 1543, 1370, 1157 y 700 cm^{-1}.
\newpage
Preparación
19B
a) Una síntesis alternativa de
3-metil-4-fenilbromobenceno
es la
siguiente:
Una mezcla de
5-bromo-2-yodo-tolueno
(5,01 g, 16,9 mmoles), ácido fenilborónico (2,26 g, 18,5 mmoles),
acetato de paladio (190 mg, 0,85 mmoles), trifenilfosfina (440 mg,
1,68 mmoles) y carbonato sódico acuoso 2 M (25 ml) en acetona (60
ml) se desgasificó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18
h. La mezcla se enfrió y se dividió entre éter (200 ml) y agua (100
ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite
amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo
con hexano) dio
3-metil-4-fenilbromobenceno
(3,298 g, 79%).
b) Una solución de
3-metil-4-fenilbromobenceno
(12,36 g, 50,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió
gota a gota a reflujo a una suspensión de limaduras de magnesio
(1,33 g, 50 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (23 ml) que contenía
un cristal de yodo bajo nitrógeno con agitación mecánica. Después de
completar la adición, la mezcla se diluyó con tetrahidrofurano
anhidro (55 ml) y se continuó el calentamiento durante 1 h. La
solución de bromuro de arilmagnesio se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se añadió gota a gota por medio de una jeringa a
una solución de anhídrido glutárico (6,27 g, 55 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (125 ml) bajo nitrógeno a -40ºC.
Después de 90 minutos a -40ºC, la mezcla se dejó calentar
hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico (1M, 250 ml). La mezcla se
extrajo con éter (500 ml), se lavó con salmuera (200 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
diclorometano:metanol = 95:5) para dar ácido
5-(3-metil-4-fenil)fenil-5-oxopentanoico
en forma de un aceite de color pardo pálido, (8,6 g, 60%) que
cristalizó posteriormente, p.f. 91-94ºC.
R_{f} 0,26 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,11 (2H,
pentete, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 3,11 (2H,
t, J = 7 Hz), 7,31 (3H, m), 7,42 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz),
7,90 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 283 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 76,49; H, 6,48; |
| C_{18}H_{18}O_{3} requiere | C, 76,57; H, 6,43%. |
c) Se añadió gota a gota durante 2 minutos
trietilsilano (1,4 ml, 8,75 mmoles) a una solución agitada de ácido
5-(3-metil-4-fenil)fenil-5-oxopentanoico
(1,0 g, 3,5 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) bajo nitrógeno
a 0ºC. La mezcla después se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml)
y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las soluciones orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida. La mezcla se purificó por
cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol =
95:5) para dar una mezcla 3:1 de ácido
[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoico
y trietilsilanol (1,1 g). Este material se disolvió en hexano (5 ml)
y se añadió bicarbonato sódico (290 mg, 3,5 mmoles). La mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con
acetato de etilo y se filtró para dar
[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoato
sódico (820 mg, 80%). El tratamiento de este material con ácido
clorhídrico y la extracción del disolvente dieron el ácido libre en
forma de una goma incolora viscosa.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,74 (4H, m),
2,27 (3H, s), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz),
7,11 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (3H, m), 7,42 (2H,
m).
LRMS (termonebulización) m/z = 286
(MNH_{4}^{+}).
| Encontrado: | C, 80,40; H, 7,59; |
| C_{18}H_{20}O_{2} requiere | C, 80,56; H, 7,51%. |
d) Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3,1
ml, 35,5 mmoles) a una solución agitada de ácido
[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoico
(6,80 g, 25,3 mmoles) en diclorometano anhidro (60 ml) bajo
nitrógeno a -10ºC. Se añadió dimetilformamida (2 gotas)
y, después de 10 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. Después de 5 h, la solución se concentró bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno anhidro y se
concentró bajo presión reducida (dos veces). El residuo se disolvió
en hexano (150 ml), seguido por reposo durante 17 h, y después se
filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando la torta
de filtro con más hexano. El filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar cloruro de
5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoílo
(7,1 g, 97%)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (4H, m),
2,26 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,5 Hz),
7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,36 (5H, m).
Una solución de n-butil litio
(9,92 ml, 2,5 M en hexanos, 24,8 mmoles) se añadió gota a gota
durante 15 minutos a una solución de
4-(S)-benciloxazolidin-2-ona
(4,39 g, 24,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) bajo
nitrógeno a -70ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
-50ºC durante 30 minutos y después se volvió a enfriar
hasta -70ºC. Se añadió gota a gota durante 15 minutos una
solución de cloruro de
[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoílo
(7,1 g, 24,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Después de
1 h, la mezcla se dejó calentar hasta 0ºC, tras lo cual se añadió
rápidamente cloruro amónico acuoso al 20% (75 ml). Después de
agitarse durante 15 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(250 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 250 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
pentano:acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para dar
4-(S)-bencil-3-{[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil}oxazolidin-2-ona
(9,66 g, 91%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,4 (pentano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,79 (4H, m),
2,28 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,79 (1H, dd, J = 10 y 13 Hz), 3,01 (2H,
m), 3,32 (1H, dd, J = 3 y 13 Hz), 4,19 (2H, m), 4,70 (1H, m),
7,06-7,43 (13H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 445
(MNH_{4}^{+}).
FTIR (disco KBr) 2930, 1784, 1700, 1387, 1350,
1211, 702 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 75,43; H, 6,65; N, 3,08; |
| C_{28}H_{29}NO_{3} \cdot 0,3CH_{2}Cl_{2} requiere | C, 75,03; H, 6,59; N, 3,09%. |
e) Una solución de hexametildisilazida de sodio
(31,3 ml, 1M en tetrahidrofurano, 31,3 mmoles) se añadió gota a gota
durante 30 minutos a una solución agitada de
4-(S)-bencil-3-{[5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoil}oxazolidin-2-ona
(13,39 g, 31,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a
-75ºC. Después de 1 h, se añadió gota a gota durante 20
min una solución de bromoacetato de
terc-butilo (4,95 ml, 33,5 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de -70ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura
durante 2 h y después se dejó calentar hasta -50ºC,
momento en el que se añadió cloruro amónico acuoso al 20% (150 ml)
con agitación rápida. La mezcla se dejó calentar hasta 10ºC y
después se vertió en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y agua
(200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 250 ml),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
pentano:éter = 20:1 a 1:1) para dar
(3R)-3-[(4-(S)-4-bencil-2,oxo-1,3-oxazolidin-3-il)carbonil]-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro
(10,4 g, 61%).
R_{f} 0,6 (pentano:éter = 1:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (9H, s),
1,58 (1H, m), 1,74 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,51 (1H, dd, J = 5 y 18
Hz), 2,65 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,38 (1H, dd, J = 3 y 15 Hz), 4,16
(2H, d, J = 5 Hz), 4,25 (1H, m), 4,68 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8
Hz), 7,08 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (10H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 542 (MH^{+}),
560 (MNH_{4}^{+}).
| Encontrado: | C, 74,55; H, 7,40; N, 2,44; |
| C_{34}H_{39}NO_{5} \cdot 0,1 éter \cdot 0,2 EtOAc requiere | C, 74,60; H, 7,40; N, 2,47%. |
FTIR \nu_{máx.} (disco KBr) 2980, 2930, 1780,
1725, 1700, 1388, 1350, 1157, 768, 702 cm^{-1}.
f) Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno
acuoso al 30% (12,75 ml, 114 mmoles) a una solución de
(3R)-3-[(4-(S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)carbonil]-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato
de terc-butilo (10,3 g, 19,0 mmoles) en
tetrahidrofurano:agua (3:1, 400 ml) a 0ºC. Después se añadió
hidróxido de litio monohidrato (1,595 g, 38,0 mmoles) en una
porción. La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y 1 h a 20ºC. La
mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0ºC y se añadió gota a
gota durante 15 minutos una solución de sulfito sódico (15,56 g,
123,5 mmoles) en agua (80 ml). La mezcla se agitó rápidamente a 0ºC
durante 2,5 h y después se añadió ácido clorhídrico 2M (aprox. 8 ml)
para ajustar el pH a 6. La mezcla se concentró bajo presión reducida
hasta la mitad del volumen, se acidificó hasta pH 2 mediante la
adición de ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con diclorometano (400
ml y 2 x 200 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:éter =
15:1 a 1:4) para dar
(3R)-3-(carboxi)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato
de terc-butilo (7,05 g, 97%) en forma de un
aceite incoloro.
R_{f} 0,5 (pentano:éter:ácido acético =
30:70:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (9H, s),
1,63 (1H, m), 1,77 (4H, m), 2,26 (3H, m), 2,42 (dd, J = 5 y 17 Hz),
2,65 (3H, m), 2,87 (1H, m), 7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz),
7,34 (5H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 400
(MNH_{4}^{+}).
[\alpha]_{D} = +12,9º (c = 0,716,
metanol, 25ºC)
FTIR \nu_{máx.} (película) 2980, 2930, 1730,
1705, 1485, 1368, 1157, 764, 702 cm^{-1}.
| Encontrado: | C, 74,96; H, 8,06; |
| C_{24}H_{30}O_{4} \cdot 0,1H_{2}O requiere | C, 75,01; H, 7,92%. |
Se añadió clorhidrato de
N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(3,50 g, 18,26 mmoles) a una mezcla agitada de clorhidrato de
(2S)-amino-3,3-dimetil-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]butanamida
(Preparación 1a) (6,78 g, 17,43 mmoles -
contiene 1 equiv. mol de dioxano),
(3R)-3-(carboxi)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato
de terc-butilo (6,35 g, 16,6 mmoles),
hidrato de
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(2,80 g, 20,75 mmoles) y diisopropiletilamina (5,9 ml, 34,03 mmoles)
en diclorometano anhidro (82 ml) bajo nitrógeno a 4ºC. Después de 2
h, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después
de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de
etilo (600 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al
5% (2 x 250 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 250 ml) y
salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se redisolvió en éter y se evaporó para dar
(3R)-({[(1S)-2,2-dimetil-1({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-hexanoato
de terc-butilo (10,35 g, 99%) en forma de una
espuma incolora.
| Encontrado: | C, 73,99; H, 8,31; N, 4,51; |
| C_{39}H_{52}N_{2}O_{5} \cdot 0,04EtOAc requiere | C, 74,38; H, 8,34; N, 4,43%. |
Preparación
20
a) Una solución de
2-bromo-5-nitrotolueno
(40,0 g, 185 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (600 ml)
se añadió a tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (9,77 g, 9,25 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se
añadió una solución de ácido 3-metoxifenilborónico
(31,5 g, 207 mmoles) en etanol (150 ml). Finalmente, se añadió
carbonato sódico acuoso 2 M (800 ml) y la mezcla se calentó bajo
reflujo con agitación mecánica rápida durante 18 h. Después de
enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. La purificación por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo = 98:2 y después 95:5
dio
1-(3-metoxifenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(40,55 g,
90%).
R_{f} 0,22 (hexano:acetato de etilo = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,38 (3H, s),
3,85 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, d, J =
8 Hz), 7,38 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,14 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 261
(MNH_{4}^{+})
b) Se disolvió
1-(3-metoxifenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(23,4 g, 96 mmoles) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (3:1,
470 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (2,3 g) a
3 bares y 20ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un
adyuvante de filtro Arbocel, lavando con acetato de etilo. El
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar
4-amino-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno
(20,8 g, 100%) en forma de un aceite
pardo-rosado.
R_{f} 0,06 (hexano:acetato de etilo =
90:10)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,22 (3H, s),
3,65 (2H, s a), 3,84 (3H, s), 6,59 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7,04 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m).
c) Una solución agitada de
4-amino-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno
(5,0 g, 23,4 mmoles) y yodo (2,97 g, 25,8 mmoles) en tolueno (120
ml) se calentó hasta 50ºC y se añadió una solución de nitrito de
iso-amilo (3,46 ml, 25,8 mmoles) en tolueno (50 ml).
La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 h y se enfrió. El tolueno se
retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en
diclorometano y se lavó con exceso de metabisulfito sódico acuoso al
5% para retirar el yodo. La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida repetida (primera
columna con elución en gradiente con hexano:acetato de etilo
partiendo con hexano puro; segunda columna eluida con hexano) para
dar
4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno
en forma de un aceite de color naranja pálido (5,63 g, 74%).
R_{f} 0,49 (hexano:acetato de etilo =
90:10)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,23 (3H, s),
3,84 (3H, s), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, d, J =
8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,47 (1H, s).
Preparación
21
a) Por el procedimiento de la Preparación 3 a),
se hizo reaccionar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (2,085 g, 5,0 mmoles) con
4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno
(Preparación 20) (889 mg, 2,13 mmoles) bajo catálisis con paladio,
usando N-etilmorfolina como base a reflujo en
acetonitrilo durante 14,5 h. El tratamiento indicado anteriormente
seguido por purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(hexano:acetato de etilo = 10:1) dio
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una goma de color
amarillo pálido (1,043 g, 80%). La ^{1}H RMN sugirió que también
estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el
(4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa
(véase b, más
adelante).
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (9H, s),
1,43 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,45 (1H, dd, 3 y 17 Hz),
2,55 (1H, dt, J = 14 y 7), 2,68 (1H, dd, J = 9 y 7 Hz), 2,77 (1H,
m), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 10 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12 Hz),
5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 6,16 (1H, dt, J = 18 y 7 Hz), 6,40 (2H, m),
6,85 (3H, m), 7,30 (9H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 614
(MH^{+}).
b) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 19 c), se hidrogenó
(3R,5E)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hex-5-enoato
de terc-butilo (1,040 g, 1,69 mmoles) sobre
paladio al 10% sobre carbón, para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato
de terc-butilo (664 mg, 75%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,33 (hexano:éter:ácido acético =
50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,42 (9H, s), 1,47 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,77 (1H, m), 2,25 (3H,
s), 2,37 (1H, m), 2,63 (3H, m), 3,83 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 10
Hz), 6,43 (1H, d a), 6,87 (3H, m), 7,03 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8
Hz), 7,28 (1H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 526
(MH^{+}).
c) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 19 d), se hizo reaccionar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato
de terc-butilo (660 mg, 1,26 mmoles) con
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(190 mg, 1,260 mmoles). El tratamiento indicado anteriormente,
seguido por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato
de etilo = 3:1) dio
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato
de terc-butilo (672 mg, 81%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,16 (hexano:acetato de etilo = 4:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,40 (9H, s y 1H, m, solapamiento), 1,55 (2H, m), 1,68 (1H, m), 2,23
(3H, s), 2,33 (1H, m), 2,56 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,63 (2H, m),
3,82 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 9 Hz), 5,13 (1H, dt, J = 8 y 5 Hz),
6,35 (1H, d a), 6,45 (1H, d a), 6,86 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8
Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (6H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 659 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 72,15; H, 8,21; N, 4,17; |
| C_{40}H_{54}N_{2}O_{6} \cdot 0,5H_{2}O requiere | C, 71,93; H, 8,30; N, 4,19%. |
\newpage
Preparación
22
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 15 a), se hizo reaccionar
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
(Preparación 14) (430 mg, 1,0 mmoles) con
1-(4-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno
(Preparación 23) (479 mg, 1,5 mmoles) bajo catálisis con paladio a
reflujo en acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la
mezcla se dividió entre acetato de etilo (3 x 30 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (30 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
diclorometano:metanol = 97,5:2,5) para dar principalmente
(2R,4E)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
en forma de una espuma de color ante (403 mg, 65%). La ^{1}H RMN
sugirió que también estaban presentes isómeros de alqueno. La mezcla
de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más
adelante).
R_{f} (diclorometano:metanol = 95:5).
\delta (400 MHz, CDCl_{3}) (para el isómero
(4E)). 1,00 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,54 (3H, s),
1,59 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,81 (2H, m), 4,20 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,04 (1H, pentete, J = 7,5 Hz),
5,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, dt, 16 y 7 Hz), 6,50 (1H, d, J =
16 Hz), 6,58 (1H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz),
7,15-7,30 (7H, m), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H,
d, J = 8 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 564 (MH^{+}
- acetona), 547.
b) Una solución de
(2R,4E)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]pent-4-enamida
(403 mg, 0,65 mmoles) en etanol (70 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (40 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 5,5 h. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se
concentró bajo presión reducida para dar
(2R)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pentanamida
(384 mg, 61%) en forma de un sólido incoloro, que se usó para el
Ejemplo 17sin purificación.
\delta (400 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (9H, s), 1,48
(3H, d, J = 7 Hz), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,62 (2H, m), 1,68
(2H, m), 2,20 (3H, s), 2,60 (3H, m), 4,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,45
(1H, d, J = 6 Hz), 5,08 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d, J= 7
Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,00-7,10 (3H, m),
7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,70
(2H, d, J = 7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 624 (MH^{+}),
641 (MNH_{4}^{+}).
\newpage
Preparación
23
a) Una mezcla de
2-bromo-5-nitrotolueno
(7,05 g, 32,67 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico
(Tet. Lett., 1993, 34, 8237) (6,0 g, 40,83 mmol),
fluoruro de cesio (11,02 g, 72,53 mmoles) y
tri-(2-metilfenil)fosfina (1,0 g, 3,27
mmoles) en 1,2-dimetoxietano (240 ml) se agitó bajo
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 40
minutos. Se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio
(1,50 g, 1,63 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente y después se calentó a 80ºC durante 4 horas.
Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida para dar
1-(4-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(9,78 g) bruto que se usó sin purificación
adicional.
R_{f} 0,89 (diclorometano)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,35 (3H, s),
7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8
Hz), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,18 (1H, s).
b) Se disolvió
1-(4-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(9,7 g, 40,76 mmoles) en una mezcla de metanol y diclorometano (1:1,
400 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (970 mg) a
3 bares y a 20ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un
adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en
gradiente con hexano:acetato de etilo 20:1 a 1:1) para dar
4-amino-1-(4-cianofenil)-2-metilbenceno
(2,5 g, 30%) en forma de un aceite pardo.
R_{f} 0,20 (hexano:acetato de etilo = 3:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
3,75 (2H, s a), 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J
= 8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 226
(MNH_{4}^{+}).
c) Una suspensión de
4-amino-1-(4-cianofenil)-2-metilbenceno
(250 mg, 1,2 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (1,3 ml) y
agua (1,6 ml) a 0ºC, se trató con una solución de nitrito sódico
(183 mg, 2,65 mmoles) en agua (1 ml) durante 10 minutos. La mezcla
se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de
yoduro potásico (840 mg, 5,06 mmoles) en agua (2 ml), durante 10
minutos. La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 2 h y
después se enfrió. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x 30
ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con metabisulfito
sódico acuoso al 5% (4 x 30 ml) para retirar el yodo. La solución
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1) para
dar
1-(4-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno
en forma de un sólido blanco (263 mg, 69%)
R_{f} 0,62 (hexano:acetato de etilo = 4:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8
Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 319
(MH^{+}).
\newpage
Preparación
24
a) Se añadió acetato de paladio (12,2 mg, 0,050
mmoles) a una solución agitada de
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
(Preparación14) (430 mg, 1,0 mmoles),
1-(3-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno
(Preparación 25) (457 mg, 1,50 mmoles),
tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg, 0,10
mmoles) y N-etilmorfolina (190 \mul, 1,5
mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 14 h.
Después de enfriarse, la mezcla se disolvió en acetato de etilo (100
ml) y se lavó con agua (100 ml), con dihidrogenofosfato sódico
acuoso 0,5 M (50 ml) y con bicarbonato sódico acuoso saturado (50
ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 3:1
a 1:1) para dar principalmente
(2R,4E)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
en forma de una espuma de color ante (385 mg, 62%). La ^{1}H RMN
sugirió que también estaban presentes los isómeros de alqueno. La
mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más
adelante).
R_{f} 0,27 (diclorometano:acetato de etilo =
10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (4E)). 1,01 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,55
(3H, s), 1,60 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,82 (2H, m),
4,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5 Hz), 5,04 (1H, pentete,
J = 7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7 Hz), 6,16 (1H, dt, 16 y 7 Hz), 6,50
(1H, d, J = 16 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8
Hz), 7,10-7,40 (8H, complejo), 7,54 (2H, m), 7,62
(1H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 639
(MNH_{4}^{+}).
| Encontrado: | C, 72,88; H, 7,05; N, 6,63; |
| C_{38}H_{43}N_{3}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O requiere | C, 72,88; H, 7,00; N, 6,71%. |
b) Una solución de
(2R,4E)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
(359 mg, 0,58 mmoles) en etanol (35 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (35 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 6 h. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, se
concentró bajo presión reducida, se hizo azeotrópica con acetato de
etilo y después con éter dietílico. El aceite residual se purificó
por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano:acetato de etilo 5:1 a 1:1), después se trituró con pentano y
cristalizó para dar
(2R)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]pentanamida
(139 mg, 38%), en forma de un sólido blanco, que se usó para el
Ejemplo 19.
R_{f} 0,40 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (2H, m),
1,90 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,60 (3H, m), 4,20 (1H, d, J = 9,5 Hz),
4,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,08 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,86 (1H, d,
J = 7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,98-7,08 (3H,
m), 7,20 (5H, m), 7,50 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,60 (1H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 641
(MNH_{4}^{+}).
| Encontrado: | C, 72,99; H, 7,36; N, 6,75; |
| C_{38}H_{45}N_{3}O_{5} requiere | C, 73,17; H, 7,27; N, 6,74%. |
Preparación
25
a) Una solución de
2-bromo-5-nitrotolueno
(8,82 g, 40,83 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (150 ml)
se añadió a una solución de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,35 g,
2,04 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) bajo
nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ácido
3-cianofenilborónico (J. Med. Chem., 1997,
40, 4208) (9,0 g, 61,25 mmoles) en etanol (45 ml) y se agitó
durante 10 minutos. Finalmente, se añadió carbonato sódico acuoso 2
M (234 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas.
Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y
bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró bajo presión reducida
y se trituró con éter dietílico para dar
1-(3-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(8,48 g, 87%) en forma de un sólido
pardo.
R_{f} 0,74 (hexano:acetato de etilo 1:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,35 (3H, s),
7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52-7,68 (3H, m), 7,75 (1H,
d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 239
(MH^{+}).
b) Se suspendieron
1-(3-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno
(3,0 g, 12,61 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidrato en etanol
(30 ml) y la suspensión se calentó hasta 70ºC durante 30 minutos.
Después de enfriarse, la mezcla se vertió en hielo y se neutralizó
mediante la adición de bicarbonato sódico. La mezcla después se
extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión
reducida para dar
4-amino-1-(3-cianofenil)-2-metilbenceno
(1,8 g, 69%) en forma de un aceite amarillo.
R_{f} 0,36 (hexano:acetato de etilo = 2:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
3,75 (2H, s a), 6,60 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz),
7,42-7,60 (4H, m).
c) Una suspensión de
4-amino-1-(3-cianofenil)-2-metilbenceno
(2,5 g, 12,0 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (13 ml) y
agua (16 ml) a 0ºC se trató con una solución de nitrito sódico (1,83
g, 26,5 mmoles) en agua (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla se
agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de yoduro
potásico (8,40 g, 50,6 mmoles) en agua (20 ml) durante 10 minutos.
La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h y después se
enfrió. El residuo se extrajo con diclorometano y los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con exceso de metabisulfito sódico
acuoso al 5% para retirar el yodo. La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1) para dar
1-(3-cianofenil)-4-yodo-metilbenceno
en forma de un sólido blanco (1,105 g, 29%).
R_{f} 0,67 (hexano:acetato de etilo = 4:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,75 (6H,
complejo).
LRMS (APCI) m/z = 319 (MH^{+}).
Preparación
26
a) Se añadió acetato de paladio (10,4 g, 0,042
mmoles) a una solución agitada de
(2R)-2-[(4S-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
(Preparación14) (366 mg, 0,85 mmoles),
1-(3-carbamoilfenil)-4-yodo-2-metilbenceno
(Preparación 27) (300 mg, 0,89 mmoles),
tri-(2-metilfenil)fosfina (27 mg, 0,09
mmoles) y N-etilmorfolina (115 \mul, 0,89
mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 3 h. Se
añadió acetato de paladio (10,4 g, 0,042 mmoles) y se calentó a
reflujo durante 60 minutos. Se añadieron porciones adicionales de
acetato de paladio (10,4 mg, 0,042 mmoles) a intervalos de 60
minutos, seguido por calentamiento a reflujo hasta que la reacción
estuvo a reflujo durante 8 horas. La reacción se enfrió, se diluyó
con acetonitrilo (10 ml) y se filtró a través de un adyuvante de
filtro Arbocel, lavando con acetato de etilo (100 ml). El filtrado
se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
diclorometano:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar
(2R,4E)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida
en forma de una espuma amarilla (175 mg,
32%).
R_{f} 0,20 (diclorometano:acetato de etilo =
1:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,02 (9H, s),
1,50 (3H, d, J = 7 Hz), 1,54 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,20 (3H, s),
2,70 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,5 Hz),
4,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,04 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5,94 (2H, s
a), 6,00 (1H, d, J = 7 Hz), 6,12 (1H, dt, J = 16 y 7 Hz), 6,48 (1H,
d, J = 16 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,5 Hz),
7,14 (1H, m), 7,18-7,36 (5H, complejo),
7,40-7,52 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, d, J =
7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 657
(MNH_{4}^{+}).
| Encontrado: | C, 70,59; H, 7,16; N, 6,42; |
| C_{38}H_{45}N_{3}O_{6} \cdot 0,2EtOAc requiere | C, 70,89; H, 7,14; N, 6,39% |
b) Una solución de
(2R,4E)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]pent-4-enamida
(160 mg, 0,25 mmoles) en etanol (50 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (25 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 8 horas. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, se
concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con acetato de
etilo y después con éter dietílico. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato
de etilo 5:1 a 1:3) y después se hizo azeotrópica con éter dietílico
para dar
(2R)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pentanamida
(82 mg, 51%), en forma de un sólido blanco que se usó para el
Ejemplo 20.
R_{f} 0,17 (hexano:acetato de etilo = 1:3)
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 0,92 (9H, s), 1,30
(3H, d, J = 7 Hz), 1,40-1,60 (9H, complejo), 1,78
(1H, m), 2,15 (3H, s), 2,40-2,60 (2H, m), 2,98 (1H,
m), 4,38 (1H, d, J = 9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 9 Hz), 4,92 (1H,
pentete, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,02 (2H, m), 7,12 (3H,
m), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, s a), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,50
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,80 (3H, m), 8,00 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J =
7 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 664
(MNa^{+}).
| Encontrado: | C, 70,26; H, 7,59; N, 6,36; |
| C_{38}H_{47}N_{3}O_{6} \cdot 0,25EtOAc requiere | C, 70,56; H, 7,44; N, 6,33% |
Preparación
27
Se añadió hidróxido potásico (1,21 g, 21,6
mmoles) a una solución de
1-(3-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno
(1,27 g, 4,0 mmoles) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con
agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducida para dar el producto bruto (1,08
g). El producto bruto (540 mg) se purificó por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:amoniaco
metanólico saturado 100:2,5 a diclorometano:acetato de etilo 1:1 y a
diclorometano:acetato de etilo:ácido acético 100:100:4), y después
se hizo azeotrópico con etanol, acetato de etilo y éter dietílico
para dar
1-(3-carbamoilfenil)-4-yodo-2-metilbenceno
(310 mg, 46%) en forma de un sólido de color ante.
p.f. 138-141ºC.
R_{f} 0,40 (diclorometano:acetato de
etilo:ácido acético = 50:50:2,5)
\delta_{H} (400 MHz, DMSO) 2,18 (3H, s), 7,00
(1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, s a), 7,48 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8
Hz), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, s
a).
LRMS (termonebulización) m/z = 335
(MNH_{4}^{+}).
Preparación
28
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 19 a), se hizo reaccionar
N-terc-butoxicarbonil-L-valina
(868 mg, 4,0 mmoles) con
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(604 mg, 4,0 mmoles) durante 72 horas. La mezcla se concentró bajo
presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua
(200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%
(100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El producto se
trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar
(2S)-terc-(butoxicarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida
(1,11 g, 79%) en forma de un sólido
incoloro.
p.f. 112-113ºC.
R_{f} 0,71 (diclorometano:metanol:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,96 (6H, d, J
= 7 Hz), 1,45 (9H, s), 2,18 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,64 (2H, m),
3,92 (1H, m), 5,00 (1H, s a), 5,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,32 (5H,
m).
LRMS (termonebulización) m/z = 351
(MH^{+}).
b)
(2S)-terc-(Butoxicarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida
(1,11 g, 3,17 mmoles) se disolvió en una mezcla de diclorometano
anhidro (15 ml) y dioxano (15 ml) y se enfrió hasta 4ºC. Se burbujeó
cloruro de hidrógeno a través de la solución con agitación hasta que
se formó una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a
4ºC, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se
hizo azeotrópico con diclorometano para dar clorhidrato de
(2S)-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida
(948 mg, 104%) en forma de una espuma de color amarillo pálido.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, d, J
= 3,5 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,20 (1H, m), 3,15 (3H, s),
3,56 (1H, m), 3,66 (1H, m), 4,02 (1H, m), 5,10 (1H, m),
7,20-7,35 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (3H,
s a), 8,18 (1H, d, J = 7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 251
(MH^{+}).
c) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 2, se hizo reaccionar ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico
(646 mg, 3,02 mmoles) con clorhidrato de
(2S)-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida
(a partir de b), anterior) (908 mg, 3,17 mmoles) durante 1 h a 4ºC
y después durante 18 h a 20ºC. La mezcla se concentró bajo presión
reducida y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol 98:2) para dar
(3R)-3-({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (1,08 g, 80%) en forma de un
sólido blanco.
p.f. 155-157ºC.
R_{f} 0,36 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,94 (3H, d, J
= 7 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 2,15 (2H, m), 2,35
(2H, m), 2,65 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,65 (2H, d, J = 5 Hz), 4,26
(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,96 (1H, d, J = 9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 18
Hz), 5,15 (1H, dt, J = 5 y 7 Hz), 5,66 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 7,5
Hz), 6,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30 (5H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 447
(MH^{+}).
d) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación de 15 a), se hizo reaccionar
(3R)-3-({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}-carbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino]-carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (a partir de c), anterior)
(1,08 g, 2,42 mmoles) con
4-yodo-2-metil-1-fenilbenceno
(Preparación 29) (1,07 g, 3,63 mmoles), bajo un catalizador de
paladio a reflujo en acetonitrilo durante 18 h. Después de
enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se
lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera acuosa
saturada (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:acetato de
etilo = 30:1 a 3:1) para dar
(3R,5E)-3-({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-amino}carbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino]carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una espuma de
color pardo pálido (980 mg, 66%).
R_{f} 0,35 (diclorometano:acetato de etilo =
4:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,96 (3H, d, J
= 7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 2,18 (1H, m), 2,22
(3H, s), 2,36 (1H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,66 (1H,
m), 2,75 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,62 (2H, d, J = 4,5 Hz), 4,30 (1H,
t, J = 7,5 Hz), 5,12 (1H, dt, J = 4,5 y 7 Hz), 6,10 (1H, m), 6,36
(1H, d, J = 7 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,10 (2H, m), 7,20-7,38 (9H, complejo), 7,40
(2H, m).
| Encontrado: | C, 74,43; H, 7,85; N, 4,57; |
| C_{38}H_{48}N_{2}O_{5} requiere | C, 74,48; H, 7,90; N, 4,57%. |
e) Una solución de
(3R,5E)-3-({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino]carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo (a partir de d), anterior)
(930 mg, 1,51 mmoles) en etanol (50 ml), se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (75 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 17 horas. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:acetato
de etilo 10:1 a 2:1) y se trituró con éter dietílico para dar
(3R)-3-({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-metil-1-propil]amino]carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (748 mg, 81%) en forma de una
espuma incolora, que se usó en el Ejemplo 21.
R_{f} 0,35 (pentano:acetato de etilo = 2:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, d, J
= 7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,60
(2H, m), 1,70 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (1H, m),
2,45-2,66 (4H, complejo), 3,32 (3H, s), 3,60 (2H, d,
J = 4,5 Hz), 4,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,15 (1H, dt, J = 4,5 y 7
Hz), 6,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7 Hz), 6,98 (1H, d,
J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz),
7,20-7,36 (8H, complejo), 7,40 (2H, m).
| Encontrado: | C, 74,39; H, 8,24; N, 4,59; |
| C_{38}H_{50}N_{2}O_{5} requiere: | C, 74,32; H, 8,27; N, 4,61%. |
Preparación
29
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 25 a), se trató
2-bromo-5-nitrotolueno
(15 g, 69,4 mmoles) con ácido fenil borónico (12,7 g, 104,1 mmoles)
bajo catálisis con paladio, usando carbonato sódico acuoso 2M como
base a reflujo en dimetoxietano durante 16 horas. Después de
enfriarse, la mezcla se separó, la capa orgánica se diluyó con éter
dietílico y se lavó con agua (dos veces). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
hexano a hexano:acetato de etilo 95:5) para dar
2-metil-4-nitro-1-fenilbenceno
en forma de un sólido amarillo (12,7 g,
86%).
R_{f} 0,33 (hexano:acetato de etilo = 95:5)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 2,40 (3H, s),
7,20-7,50 (6H, complejo), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz),
8,15 (1H, s).
b) Se disolvió
2-metil-4-nitro-1-fenilbenceno
(12,7 g, 60 mmoles) en etanol (260 ml) y se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (1,27 g) a 3 bares y a 20ºC durante 2 horas. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando
con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida
para dar
4-amino-2-metil-1-fenilbenceno
(10,49 g, 95%) en forma de un aceite pardo rosado.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
3,60 (2H, s a), 6,60 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (3H, m),
7,40 (2H, m).
c) Una solución agitada de
4-amino-2-metil-1-fenilbenceno
(10,49 g, 57,2 mmoles) en diyodometano (100 ml) se trató con nitrito
de iso-amilo (27 ml, 200,2 mmoles) durante 5
minutos. La mezcla se calentó hasta 75ºC durante 45 minutos y
después a 65ºC durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se
concentró bajo presión reducida (95ºC/30 mm de Hg) y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano) para
dar
4-yodo-2-metil-1-fenilbenceno
(11,6 g, 66%) en forma de un aceite.
R_{f} 0,33 (hexano)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 2,20 (3H, s), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz),
7,30 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz),
7,70 (1H, s).
Preparación
30
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 19 a), se hizo reaccionar
N-terc-butoxicarbonil-1-fenilalanina
(1,06 mg, 4,0 mmoles) con
(1S)-2-metoxi-1-feniletilamina
(604 mg, 4,0 mmoles) durante 72 horas. La mezcla se concentró bajo
presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua
(200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (100 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró bajo presión reducida. El producto se trituró con éter
diisopropílico, se filtró y se secó para dar
(2S)-terc-(butoxicarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-fenilpropanamida
(1,28 g, 81%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 133-134ºC.
R_{f} 0,76 (diclorometano:metano:amoniaco
acuoso concentrado = 90:10:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (9H, s),
3,02 (1H, dd, J = 7 y 13 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 6 y 13 Hz), 3,22
(3H, s), 3,40 (1H, m), 3,56 (1H, dd, J = 4,5 y 10 Hz), 4,38 (1H, m),
5,05 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18-7,36
(10H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 399 (MH^{+})
b) Se disolvió
(2S)-terc-(butoxicarbonil)amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-fenilpropanamida
(1,28 g, 3,2 mmoles) en una mezcla de diclorometano anhidro (15 ml)
y dioxano (15 ml) y se enfrió a 4ºC. Se burbujeó cloruro de
hidrógeno a través de la solución, con agitación, hasta que se formó
una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a 4ºC, la
solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo
azeotrópico con diclorometano para dar clorhidrato de
(2S)-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-fenilpropanamida
(1,11 g, 103%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,08 (1H, dd,
J = 13 y 10 Hz), 3,20 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J = 7,5 y
6,5 Hz), 4,44 (1H, m), 5,00 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,20 (2H, m),
7,25 (7H, complejo), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (3H, s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 299
(MH^{+}).
c) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 2, se hizo reaccionar ácido
(2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico
(658 mg, 3,07 mmoles) con clorhidrato de
(2S)-amino-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-fenilpropanamida
(a partir de b) anterior) (1,08 mg, 3,23 mmoles) durante 1 h a 4ºC
y después durante 18 h a 20ºC. La mezcla se concentró bajo presión
reducida y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropílico para
dar
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (1,35 g, 85%) en forma de un
sólido blanco.
p.f. 122-125ºC.
R_{f} 0,47 (diclorometano:metanol = 95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (9H, s),
2,12 (1H, m), 2,26-2,40 (2H, m),
2,50-2,60 (2H, m), 3,00 (1H, dd, 8,5 y 14 Hz), 3,19
(1H, dd, 5,5 y 14 Hz), 3,20 (3H, s), 3,36 (1H, dd, 4,5 y 9,5 Hz),
3,50 (1H, dd, 4,8 y 9,5), 4,65 (1H, q, J = 7,5 Hz),
4,94-5,04 (3H, m), 5,60 (1H, m), 6,37 (2H, m),
7,18-7,35 (10H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 495
(MH^{+}).
d) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 15 a), se hizo reaccionar
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}-carbonil)hex-5-enoato
de terc-butilo (a partir de c), anterior)
(1,35 g, 2,73 mmoles) con
4-yodo-2-metil-1-fenilbenceno
(Preparación 29) (1,21 g, 4,09 mmoles) bajo catálisis de paladio a
reflujo en acetonitrilo durante 18 h. Después de enfriarse, la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido
cítrico acuoso al 5% (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50
ml) y salmuera saturada (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con
diclorometano:acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para dar
(3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo en forma de una espuma de
color pardo pálido (1,1 g, 61%).
R_{f} 0,35 (diclorometano:acetato de etilo =
5:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (9H, s),
2,22 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,40-2,56 (2H, m),
2,56-2,75 (2H, m), 3,00 (1H, dd, J = 7,5 y 14 Hz),
3,19 (1H, dd, J = 6 y 14 Hz), 3,20 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J = 4,5 y
10 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 4,5 y 10 Hz), 4,65 (1H, q, J = 7,5 Hz),
5,00 (1H, dt, J = 4,5 y 7,5 Hz), 6,06 (1H, dt, J = 7 y 14 Hz), 6,34
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 14 Hz), 6,44 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,10-7,38 (16 H, complejo), 7,40 (2H, m).
| Encontrado: | C, 76,10, H, 7,27; N, 4,20; |
| C_{42}H_{48}N_{2}O_{5} requiere | C, 76,33; H, 7,32; N, 4,24%. |
e) Una solución de
(3R,5E)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato
de terc-butilo (1,03 g, 1,56 mmoles) en
etanol (100 ml), se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (125
mg) a 3 bares y a 20ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a través de
un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en
gradiente con pentano:acetato de etilo 10:1 a 2:1) y se trituró con
éter dietílico para dar
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}-carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (980 mg, 95%) en forma de una
espuma incolora que se usó en el Ejemplo 22.
R_{f} 0,35 (pentano:acetato de etilo = 2:1)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (9H, s),
1,42 (1H, m), 1,48-1,70 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,38
(1H, m), 2,56 (4H, m), 3,00 (1H, dd, J = 8 y 13 Hz), 3,20 (3H, s y
1H, dd, J = 5,5 y 13 Hz, solapamiento), 3,36 (1H, dd, J = 5 y 9 Hz),
3,50 (1H, dd, J = 5 y 9 Hz), 4,65 (1H, q, J = 8 Hz), 5,00 (1H, dt, J
= 5 y 8 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,00
(1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14-7,35 (13 H,
complejo), 7,40 (2H, m).
| Encontrado: | C, 76,03; H, 7,70; N, 4,25; |
| C_{42}H_{50}N_{2}O_{5} requiere | C, 76,10; H, 7,60; N, 4,23% |
Preparación
31
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25
(a), se hizo reaccionar
(3R)-3-({[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 19c) (497 mg, 1,0
mmoles) con
(R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina
(122 mg, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente durante 2,5 horas,
seguido por el mismo tratamiento para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)etilamino]carbonil}-propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoato
de terc-butilo (460 mg, 77%) en forma de un
sólido blanco.
R_{f} 0,21 (hexano:acetato de etilo = 1:2)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,01 (9H, s),
1,40 (9H, s), 1,45 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50-1,65
(4H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,50-2,65 (4H,
m), 4,20 (1H, d, J = 9 Hz), 5,04 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 6,15
(1H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, m), 7,14 (3H,
m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 8,45 (2H, d, J = 7,5 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 600
(MH^{+}).
Preparación
32
a) De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25
(a), se hizo reaccionar
(3R)-3-({[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato
de terc-butilo (Preparación 19c) (497 mg, 1,0
mmoles) con
(R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina
(122 mg, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente durante 2,5 horas,
seguido por el mismo tratamiento y purificación por cromatografía
ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 4:1
hasta el 100% de acetato de etilo) para dar
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-hexanoato
de terc-butilo (537 mg, 89%) en forma de una
espuma
incolora.
R_{f} 0,33 (acetato de etilo).
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,90 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 7,5
Hz), 1,34 (9H, s), 1,20-1,34 (4H, m), 2,14 (3H, s),
2,20 (1H, m), 2,30-2,50 (3H, m), 2,80 (1H, m), 4,30
(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,95 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,00 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,32 (1H, m),
7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,35
(1H, m), 8,42 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,46 (1H, s).
LRMS (termonebulización) m/z = 600
(MH^{+}).
b) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una
solución de
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)-etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoato
de terc-butilo (285 mg, 0,47 mmoles) en
dioxano (5 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, hasta que se saturó. La
solución se agitó durante 3 h a 0ºC y después se concentró bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (3 ml), se
añadió éter dietílico (3 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol
(3 ml), se añadió tolueno (3 ml) y se concentró bajo presión
reducida. Finalmente, se añadió éter dietílico (5 ml) al residuo,
que se sonicó para dar un sólido blanco que se filtró y se secó para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (338 mg,
65%).
R_{f} 0,06 (acetato de etilo:hexano:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 1,02 (9H, s),
1,40-1,60 (4H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,16
(3H, s), 2,30-2,58 (3H, m), 2,62 (1H, m), 2,90 (1H,
m), 4,20 (1H, m), 5,15 (1H, pentete, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8
Hz), 6,98 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, m), 7,40 (2H,
d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,50 (2H, m),
8,80 (2H, m).
LRMS (termonebulización) m/z = 544 (MH^{+})
| Encontrado: | C, 65,78; H, 7,26; N, 6,72; |
| C_{33}H_{41}N_{3}O_{4} \cdot 1,25H_{2}O requiere | C, 65,74; H, 7,63; N, 6,76%. |
Preparación
33
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 2, se hizo reaccionar
(4S)-4-[(1R)-1-carboxi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-5-ona
(Preparación 14 b) (2,39, 11,20 mmoles) con clorhidrato de éster
bencílico de L-terc-leucina
(3,03 g, 11,76 mmoles) durante 1 h a 4ºC y después durante 17 h a
20ºC. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en
acetato de etilo (200 ml), se lavó con dihidrogenofosfato sódico
acuoso 0,5 M (2 x 200 ml), bicarbonato sódico saturado al 5% (200
ml) y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 10:1 a 1:1) para
dar
(2R)-N-[(1S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]pent-4-enamida
(4,06 g, 87%) en forma de un sólido
blanco.
p.f. 67-70ºC
R_{f} 0,30 (hexano:éter dietílico = 1:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,95 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,54 (3H,
s), 2,30 (1H, m), 2,45 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8
Hz), 4,50 (1H, d, J = 8 Hz), 4,85 (1H, d, J = 8 Hz), 5,00 (1H, d, J
= 16 Hz), 5,10 (2H, s), 5,60 (1H, m), 7,34 (5H, m), 8,12 (1H, d, J =
8 Hz).
LRMS (termonebulización) m/z = 418
(MH^{+}).
| Encontrado: | C, 66,13; H, 7,50; N, 3,36; |
| C_{23}H_{31}NO_{6} requiere | C, 66,17; H, 7,48; N, 3,35% |
b) Se añadió acetato de paladio (58 mg, 0,24
mmoles) a una solución agitada de
(2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[(benciloxi)carbonil]propil}pent-4-enamida
(2,0 g, 4,8 mmoles),
4-yodo-2-metil-1-fenilbenceno
(Preparación 29) (2,1 g, 7,20 mmoles) y
N-etilmorfolina (920 \mul, 7,20 mmoles) en
acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con
nitrógeno y después se calentó a reflujo. Después de 1 h, debido a
la precipitación del paladio, se añadió acetato de paladio (58 mg,
0,24 mmoles) y se continuó a reflujo. Después de 2 h más, se
añadieron otros 58 mg de acetato de paladio. Después de otras 2 h,
se añadieron tri-(2-metilfenil)fosfina (304
mg, 1,0 mmoles) y acetato de paladio (58 mg, 0,24 mmoles) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después de lo cual, se
añadieron de nuevo tri-(2-metilfenil)fosfina
(304 mg, 1,0 mmoles) y acetato de paladio (58 mg, 0,24 mmoles) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción
se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y
se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel para eliminar
el paladio. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
agua (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida. En primer lugar, la cromatografía eluyendo con una
elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo = 50:1 a
15:1 dio una goma amarilla. La purificación adicional por
cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:éter
dietílico 10:1 a 1:1) y trituración con pentano:éter dietílico dio
(2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida
en forma de un sólido blanco (710 mg, 25%).
p.f. 115ºC-118ºC
R_{f} 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:1)
\delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,96 (9H, s),
1,54 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,65-2,90
(3H, m), 4,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,0
(1H, d, J = 9,5 Hz), 5,3 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,20 (1H, m), 6,44
(1H, d, J = 9,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16 Hz),
7,10-7,42 (13H, complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 584
(MH^{+}).
| Encontrado: | C, 73,96; H, 7,02; N, 2,41; |
| C_{36}H_{41}NO_{6} requiere | C, 74,08; H, 7,08; N, 2,04%. |
c) Una solución de
(2R,4E)-N-{(1S)-1-[(benciloxi)-carbonil]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida
(1,24 g, 2,12 mmoles) en etanol (150 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (100 mg) a 3 bares y a temperatura ambiente
durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de
filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
hizo azeotrópico con éter dietílico para dar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida
(1,08 g, 103%) en forma de una espuma incolora.
R_{f} 0,40 (hexano:acetato de etilo:ácido
acético = 50:50:1)
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,95 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H,
s), 1,50-1,66 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,20 (3H, s),
2,50 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,00 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 8 Hz),
4,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,40 (2H, m),
7,95 (1H, d, J = 8 Hz).
| Encontrado: | C, 69,50; H, 7,69; N, 2,69; |
| C_{29}H_{37}NO_{6} \cdot 0,3H_{2}O requiere | C, 69,52; H, 7,56; N, 2,80% |
Preparación
34
\vskip1.000000\baselineskip
a) De acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 15 a), se hizo reaccionar
(2R)-N-[(1S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]pent-4-enamida
(Preparación 32 a) (1,0 g, 2,4 mmoles) con
4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno
(Preparación 20) (1,16 g, 3,59 mmoles) bajo catalizador de paladio a
reflujo en acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la
mezcla se dividió entre acetato de etilo (3 x 75 ml) y bicarbonato
sódico acuoso saturado (75 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
diclorometano:éter dietílico = 97,5:2,5) para dar
(2R,4E)-N-[(1S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pent-4-enamida
en forma de un sólido (1,08 mg, 74%). La ^{1}H RMN sugirió que
también estaban presentes isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos
se llevó a la siguiente etapa (véase b, a
continuación).
R_{f} 0,44 (diclorometano:éter dietílico =
95:5)
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) (para el
isómero (4E)). 0,95 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,25
(3H, s), 2,54-2,90 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H,
d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz), 4,98 (1H, d, J = 12 Hz),
5,07 (1H, d, J = 12 Hz), 6,20 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 9 Hz), 6,50
(1H, d, J = 16 Hz), 6,86 (3H, m), 7,12-7,40 (9H,
complejo).
LRMS (termonebulización) m/z = 613 (MH^{+}),
630 (MNH_{4}^{+})
b) Una solución de
(2R,4E)-N-[(1S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pent-4-enamida
(534 mg, 0,87 mmoles) en etanol (75 ml) se hidrogenó sobre paladio
al 10% sobre carbón (50 mg) a 3 bares y a 20ºC durante 5,75 h. La
mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, se
concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópico con acetato de
etilo para dar
(2R)-N-[(1S)-1-(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida
(384 mg, 61%) en forma de un sólido blanco que se usó en los
Ejemplos 30 y 31 sin purificación.
\delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 0,96 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,55 (3H,
s), 1,50-1,65 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,20 (3H, s),
2,50 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,15 (1H, d,
J = 9 Hz), 4,50 (1H, d, J = 9 Hz), 6,85 (3H, m), 7,00 (1H, m), 7,05
(2H, m), 7,32 (1H, t, J = 8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 9 Hz), 12,50 (1H,
s a).
LRMS (termonebulización) m/z = 526
(MH^{+}).
Claims (37)
1. Una sustancia que es un compuesto de fórmula
(I):
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o
un solvato de cualquier entidad, en la
que
R^{1} es H, OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
alquenilo C_{2-4},
R^{2} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con flúor, indolilo, imidazolilo,
SO_{2}(alquilo C_{1-4}), cicloalquilo
C_{5-7}, o por un grupo OH, SH, CONH_{2},
CO_{2}H, NH_{2} o NHC(= NH)NH_{2} opcionalmente
protegido, cicloalquilo C_{5-7} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6},
o es bencilo opcionalmente sustituido con OH
opcionalmente protegido, alcoxi C_{1-6}, benciloxi
o benciltio,
donde los grupos protectores opcionales para
dichos grupos OH, SH, CONH_{2}, NH_{2} y NHC(=
NH)NH_{2} se seleccionan entre alquilo
C_{1-6}, bencilo o alcanoílo
C_{1-6},
y donde los grupos protectores opcionales para
dicho CO_{2}H se seleccionan entre alquilo
C_{1-6} o bencilo,
cada uno de R^{3}, R^{5} y R^{6} se
selecciona independientemente entre H y F,
R^{4} es CH_{3}, Cl o F,
X es HO o HONH,
Y es un enlace directo u O,
Z es un grupo de fórmula (a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4},
hidroxi(alquilo C_{2-4}),
carboxi(alquilo C_{1-4}) o (amino o
dimetilamino)alquilo
C_{2-4},
y R^{11} es fenilo, naftilo o piridilo
opcionalmente sustituidos por hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y
metilo;
o (b)
R^{14} es H, OH, CH_{3} o halo,
Ar es un grupo de fórmula (c), (d) o (e):
en la
que
A es N o CR^{12},
B es N o CR^{13},
con la condición de que A y B no sean N a la
vez,
cada uno de R^{7} y R^{9} es,
independientemente, H o F,
cada uno de R^{8}, R^{12} y R^{13} es,
independientemente, H, CN, alquilo C_{1-6},
hidroxi(alquilo C_{1-6}),
hidroxi(alcoxi C_{1-6}), alcoxi
C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}),
(amino o dimetilamino)alquilo C_{1-6},
CONH_{2}, OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, piperazinilcarbonilo,
piperidinilo, C(NH_{2}) = NOH o C(= NH)NHOH, con la
condición de que al menos dos de R^{8}, R^{12} y R^{13} sean
H.
2. Una sustancia de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R^{1} es H, OH, alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-4}.
3. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{2} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con indolilo,
alquiltio C_{1-6}, SO_{2}(alquilo
C_{1-4}), cicloalquilo C_{5-7},
OH o SH,
cicloalquilo C_{5-7}
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
o R^{2} es bencilo.
4. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4} o
hidroxi(alquilo
C_{2-4})
y R^{11} es fenilo o piridilo, opcionalmente
sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo y metilo;
o Z es
5. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{3} es H.
6. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{4} es F cuando Y es O, y
R^{4} es Cl o CH_{3} cuando Y es un enlace directo.
7. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{5} es H.
8. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{6} es H.
9. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula
(c),
en la
que
A es CR^{12} y B es CR^{13},
cada uno de R^{7} y R^{9} es,
independientemente H o F,
cada uno de R^{8} y R^{13} es,
independientemente, H, F, Cl, CN, CONH_{2}, CH_{3} o OCH_{3},
y
R^{12} es H, alquilo C_{1-6},
CN, hidroxi(alquilo C_{2-6}), (amino o
dimetilamino)alquilo C_{2-6}, CONH_{2},
OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, piperazinilcarbonilo,
piperidinilo, C(NH_{2})NOH o C(= NH)NHOH.
10. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{1} es H, OH,
n-propilo o etoxi.
11. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{2} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con OH,
SO_{2}(alquilo C_{1-4}) o cicloalquilo
C_{5-7},
ciclohexilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6},
o R^{2} es bencilo.
12. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a):
en la que R^{10} es alquilo
C_{1-4}, alcoximetilo C_{1-4} o
hidroxi(alquilo C_{2-4}), y R^{11} es
fenilo, piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo,
o Z es
13. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula
(c),
en la
que
A es CR^{12}, B es CR^{13}, y R^{7},
R^{8} y R^{9} son H.
14. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{1} es H.
15. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{2} es ciclohexilmetilo,
isopropilo, 1-metilciclohexilo,
t-butilo,
C(CH_{3})_{2}SO_{2}CH_{3}, bencilo o
C(CH_{3})_{2}OH.
16. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a):
en la que R^{10} es CH_{3}, CH_{2}OCH_{3}
o CH_{2}OH, y R^{11} es fenilo,
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo,
o Z es
17. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula
(c),
en la
que
A es CR^{12}, B es CR^{13}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} son H,
R^{12} es H, alquilo C_{1-6},
CN, hidroxi(alquilo C_{2-6}), (amino o
dimetilamino)alquilo C_{2-6}, CONH_{2},
OH, halo, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})metilo, C(NH_{2}) = NOH o
C(= NH)NHOH,
y R^{13} es H, OCH_{3}, CN, CONH_{2},
CH_{3} o F.
18. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{2} es isopropilo,
t-butilo o bencilo.
19. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula
20. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Ar es fenilo,
3-metoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o
4-hidroxiamidinofenilo.
21. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que R^{2} es
t-butilo.
22. Una sustancia de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en la que Ar es fenilo o
3-metoxifenilo.
23. Una sustancia de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que
R^{1} es H, OH,
n-propilo o etoxi,
R^{2} es t-butilo,
isopropilo o bencilo,
Z es un grupo de fórmula
en la que R^{10} es CH_{3}, CH_{2}OCH_{3}
o CH_{2}OH, y R^{11} es fenilo,
piridin-4-ilo o
piridin-3-ilo,
o Z es
R^{3} es H,
R^{4} es CH_{3}, Cl o F,
R^{5} es H,
R^{6} es H,
y Ar es fenilo, 3-metoxifenilo,
4-cianofenilo, 3-cianofenilo,
3-carbamoilfenilo o
4-hidroxiamidinofenilo.
24. Una sustancia según la reivindicación 1 que
se selecciona entre los siguientes compuestos y las sales y solvatos
de los mismos:
\newpage
Ácido
(3R)-3-({[1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino)}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico;
(2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)propil]-(N4-hidroxi)butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-[3-(3-metil-4-fenoxifenil)propil]butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(3S)-etoxi-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)propil]-(N4-hidroxi)butanodiamida;
Ácido
(2S,3R)-3-({[1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-2-propilhexanoico;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}-(3S)-propilbutanodiamida;
(N4,
3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)propil]butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(N4-hidroxi)butanodiamida;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-(2S)-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(3S)-etoxi-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoico;
(2R)-N-1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N-4-hidroxi)butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-cianofenil)-3-metilfenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-hidroxiamidino)fenil-3-metilfenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[4-(3-cianofenil)-3-metilfenil]propil}butanodiamida;
(2R)-2-{3-[4-(3-carbamoilfenil)-3-metilfenil]propil}-(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]butanodiamida;
ácido
(3R)-3-[({({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-[(1S)-2-metil]-1-propil}amino)carbonil]-6-[3-metil-(4-fenil)-fenil]hexanoico;
ácido
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)-fenil]hexanoico;
clorhidrato del ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(4-piridil)-etilamino]carbonil}propil]amino}carbo-
nil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]bexanoico;
nil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]bexanoico;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-(3-piridil)etilamino]carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(4-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-(3-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-hidroxi-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]}butanodiamida;
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il]propil}butanodiamida;
Ácido
(3R)-6-[(3-cloro-4-fenil)fenil]-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino)carbonil)hexanoico;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoico;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hexanoico;
Ácido
(2S,3R)-3-([(1S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1-feniletil]aminocarbonil)propil]aminocarbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoico;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]hexanoico;
y
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-{[(1R)-1-(3-piridil)etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico;
25. Una sustancia según la reivindicación 1, que
se selecciona entre los siguientes compuestos y sales de los
mismos:
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)-fenil]propil}butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-[3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)propil]-(N4-hidroxi)-butanodiamida;
N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)-fenil]propil}-(3S)-propilbutanodiamida;
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico;
\newpage
Ácido
(3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoico;
(2R)-N-1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(N-4-hidroxi)butanodiamida;
Ácido
(3R)-3-({[({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoico;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]
}butanodiamida;
(N4,3S)-dihidroxi-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]}butanodiamida;
y
(2R)-N1-[(1S)-2,2-dimetil-1-({[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(N4-hidroxi)-2-{3-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il]propil}butanodiamida.
26. Una composición farmacéutica que comprende
una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en
mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo compatible.
27. Una sustancia de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 25, para su uso como un medicamento.
28. El uso de una sustancia de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección mediada por MMP,
especialmente la MMP-3 y/o la MMP-12
y/o la MMP-13.
29. Un procedimiento para fabricar una sustancia
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es OH, que comprende
la transformación de un compuesto de fórmula (II)
en la que X_{1} es un grupo capaz de
transformarse en un carboxi, y los otros sustituyentes son como se
han definido en la reivindicación 1, tal como mediante la hidrólisis
de un compuesto (II) en el que X_{1} es un radical
CO_{2}(t-butilo o
metilo).
30. Un procedimiento para fabricar una sustancia
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es NHOH y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se
han definido en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la
que X es OH, con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina.
31. Un procedimiento para fabricar una sustancia
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es NHOH y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se
han definido en la reivindicación 1, de los compuestos de fórmula
(I) en la que X es OH, con
O-alilhidroxilamina o una sal de la misma, en
presencia de un agente de acoplamiento peptídico, para dar un
compuesto de fórmula (III):
seguido por tratamiento con formiato amónico en
presencia de un catalizador
adecuado.
32. Un procedimiento para fabricar una sustancia
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es NHOH, R^{1} es
OH y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como
se han definido en la reivindicación 1, que comprende la reacción de
un compuesto de fórmula (IV) con hidroxilamina o una sal de la
misma
33. Un procedimiento para fabricar una sustancia
de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es OH y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se
han definido en la reivindicación 1, que comprende el acoplamiento
cruzado de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula
(VI):
en las que X_{2} es un ácido protegido, tal
como el grupo CO_{2}CH_{3} o
CO_{2}(t-butilo), LG es un grupo saliente
de acoplamiento cruzado tal como I, Br u OSO_{2}CF_{3}, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son
como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un
catalizador, para producir un compuesto o compuestos de fórmulas
(VIIa) y/o (VIIb) en las que X_{2} se define como se ha indicado
anteriormente para los compuestos de fórmula (V) y R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se han
definido en la reivindicación
1,
seguido por la reducción del radical olefínico y
desprotección del radical ácido protegido
X_{2}.
34. Un compuesto de fórmula (II)
en la que X_{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se han definido en la
reivindicación 30, una sal del mismo o un solvato de cualquier
entidad.
35. Un compuesto de fórmula (III)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se han definido en la
reivindicación 32, una sal del mismo o un solvato de cualquier
entidad.
36. Un compuesto de fórmula (IV)
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 33,
una sal del mismo o un solvato de cualquier
entidad.
37. Un compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb)
en la que X_{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y, Ar y Z son como se han definido en la
reivindicación 34, una sal del mismo o un solvato de cualquier
entidad.
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