MXPA00006761A - Agentes terapeuticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los solvatos de cualquier entidad, en la que los sustituyentes tienen los valores descritos en este documento, sonútiles como inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP).

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a ciertos compuestos, y a sus sales farmacéuticamente aceptables que inhiben las metaloproteasas de la matriz (MMP), particularmente la MMP-3, la MMP-12 y la MMP-13. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de mamíferos con afecciones que pueden aliviarse mediante la inhibición de las MMP, especialmente la MMP-3, la MMP-12 y MMP-13. Las MMP constituyen una familia de metaloproteasas que contienen cinc estructuralmente similares, que están implicadas en la remodelación, reparación y degradación de proteínas de la matriz extracelular, tanto como parte de procesos fisiológicos normales como de condiciones patológicas. Como tienen un alto potencial destructor, las MMP normalmente están bajo una regulación precisa y los fallos en el mantenimiento de la regulación de las MMP se han implicado como un componente de varias afecciones. Son ejemplos de las afecciones en las que se cree que son importantes las MMP, las que implican reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y diferenciación de órganos, tales como las úlceras venosas y diabéticas, llagas de presión, úlceras de colon, por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, úlceras duodenales, fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales desde sitios primarios o secundarios, y destrucción de tejidos en la artritis, trastornos cutáneos tales como epidermolisis bulosa distrófica, dermatitis herpetiforme, o afecciones provocadas o complicadas por fenómenos de embolia, tales como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o agudos. Las afecciones en las que se han implicado las MMP-3 y MMP-13 incluyen la destrucción de tejidos tales como la que se produce en las úlceras venosas y diabéticas; llagas de presión, úlceras de colon, por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, úlceras duodenales y destrucción de tejidos en la artritis, trastornos cutáneos tales como epidermolisis bulosa distrófica, dermatitis herpetiforme o afecciones provocadas o complicadas por fenómenos embólicos, tales como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o agudos. Otra función importante de ciertas MMP es activar otras enzimas, incluyendo otros MMP, mediante la escisión del pro-dominio de su dominio proteasa. Así pues, ciertas MMP actúan regulando las actividades de otras MMP, de forma que una producción excesiva de una MMP puede conducir a una proteolisis excesiva de la matriz extracelular por otra MMP. Se cree que la producción excesiva de MMp-3 es la responsable de la rotura patológica de tejidos que subyace a varias enfermedades y afecciones. Por ejemplo, se ha encontrado MMP-3 en el sinovio y en el cartílago de pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide, implicando así la MMP-3 en las lesiones de las articulaciones provocadas por estas enfermedades. (Véase K. L. Sirum, C. E. Brinkerhoff, Biochemistry, 1989, 28, 8691 ; y z. Gunja-Smith, H. Nagasse, J.F. Woessner, Biochem, J., 1989, 258, 1 15). También se cree que la MMP-13 juega un papel importante en la patología de la osteoartritis y de la artritis reumatoide (M. Stahle-Backdahle, B. Sandstedt, K. Bruce, A. Lindahl, M. G. Jiménez, J.A. Vega, C. López Otin, Lab. Invest., 1997, 76, 717-28; O. Lindy, Y.T. Konttinen, T. Sorsa, Y. Ding, S. Santavirta, A. Ceponis, C. López Otin, Arthritis Rheum, 1997, 40, 1391-9). También se cree que la expresión excesiva de MMP-3 es la responsable de gran parte de las lesiones tisulares y de la cronicidad de las heridas crónicas, tales como úlceras venosas y diabéticas y llagas de presión. (Véase M. Vaalmo, M. Weckroth, P. Puoakkainen, J. Kere, P. Saarinen, J. Lauharanta, U.K. Saarialho-Kere, Brit. J. Dermatology, 1996, 135, 52-59). Durante la curación de las heridas normales y crónicas, la MMP-1 se expresa mediante la migración de los queratinocitos a los bordes de las heridas (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest, 1993, 92, 2858-66). Existe evidencia que sugiere que la MMP-1 es necesaria para la migración de los queratinocitos sobre ia matriz de colágeno de tipo I in vitro, y se inhibe completamente por la presencia del inhibidor no selectivo de MMP SC44463 ((?/4-hidroxi)-?/1-[(1 S)-2-(4-metoxifenil)metil-1 -(1 f?)-metil-amino)carbonil]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida) (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, . 1-13). La migración de los queratinocitos in vivo es esencial para que se produzca la curación eficaz de las heridas. La MMP-2 y la MMP-9 parecen jugar papeles importantes en la curación de las heridas durante la fase de remodelación prolongada y el inicio de la reepitelización, respectivamente (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131 , 630-640; T. Salo, M. Mákánen, M. Kylmániemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-182). El potente inhibidor no selectivo de MMP, BB94 (ácido (2S, 3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]-hexanohidroxámico, batimastar), inhibe la invasión por las células endoteliales de la membrana basal, con lo que inhibe la angiogénesis (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Nati, cáncer Inst., 1995, 87, 293-298). Existe evidencia de que este proceso requiere MMP-2 y/o 9 activas. Así pues, sería de esperar que los inhibidores no selectivos de MMP que inhiben las MMP 1 y/o 2 y/o 9, perjudicaran a la curación de las heridas. Como se ha descrito anteriormente, la MMP-14 es responsable de la activación de la MMP-2 y, por lo tanto, la inhibición de la MMP-14 también podría dar como resultado una peor curación de las heridas. También se ha pensado que la producción de MMP-3 está implicada en las lesiones tisulares presentes en afecciones en las que hay ulceración del colon (como en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, véase S.L. Pender, S.P. Tickle, A.J. Docherty, D. Howie, N.C. Wathen, T.T. MacDonald, J. Immunol., 1997, 158, 1582; y C.J. Bailey, R.M. Hembry, A.

Alexander, M.H. Irving, M.E. Grant, C.A. Shuttle worth, J. Clin. Phatol., 1994, 47, 1 13-1 16), o del duodeno (véase U.K. Saarialho-Kere, M. Vaalamo, P.

Puolakkainen, K. Airóla, W.C. Parks, M.L. Karjalainen-Lindsberg, Am. J.

Pathol., 1996, 148, 519-526). También es probable que la MMP-1 y la MMP-2 sean necesarias durante la fase de curación de estas afecciones. Un inhibidor selectivo de la MMP-3 sería más eficaz que un inhibidor no selectivo. La MMP-3 también se haz implicado en enfermedades cutáneas, tales como la epidermolisis bulosa distrófica. (T. Sato, K. Nomura, I.

Hashimoto, Arch. Dermatol. Res., 1995, 287, 428) y la dermatitis herpetiforme (K. Airóla, M. Vaalamo, T. Reunala, U.K. Saarialho-Kere, J. Invest.

Dermatology, 1995, 105, 184-189). La rotura de las placas ateroscleróticas por la MMP-3 puede producir infarto cardíaco o cerebral. (F. Mach, et al., Circulation, 1997, 96, 396-399). Así pues, los inhibidores de MMP-3 puede encontrar utilidad en el tratamiento de afecciones provocadas o complicadas por fenómenos embólicos, tales como infartos cardíacos o cerebrales crónicos o agudos. Se cree que la MMP-12 (elastasa de macrófagos) contribuye a la patología de la aterosclerosis, úlceras gastro-intestinales y enfisema. Por ejemplo, en un modelo de desarrollo de arteriosclerosis en conejo, la MMP-12 se expresa abundantemente por células espumosas del grupo de los macrófagos (S. Matsumoto, et al., Am. J. Pathol. 1998, 153,109). La MMP-12 también se expresa abundantemente por los macrófagos en las proximidades del epitelio de la mucosa que se está desprendiendo en úlceras gastrointestinales humanas, tales como las encontradas en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, (M.Vaalamo, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 1005). Se cree que la MMP-12 es importante para la progresión de las lesiones pulmonares producidas por el humo de los cigarrillos. En un modelo de enfisema inducido por humo de cigarrillos, los ratones que carecían del gen para la MMP-12 eran resistentes al desarrollo de la afección, mientras que los ratones de tipo silvestre sufrían lesiones pulmonares significativas (RD Hautamaki, et al., Science, 1997, 277, 2002). Para informes recientes de las MMP, véase Zask et al, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661 ; Backett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315; y Backett et al. Drug Discovery today, vol 1 (no. 1 ), 1996, 16-26. En el cuadro presentado a continuación se muestran nombres alternativos de diversas MMP y sustratos sobre los que actúan (Zask et al, supra).

Varias publicaciones, incluyendo algunas de las mencionadas en los informes anteriores, describen compuestos de la fórmula general mostrada más adelante como inhibidores de las MMP.

"GENMMP" donde "A" se conoce como el grupo "alfa" y XCO es un grupo que se une al cinc, tal como un radical de ácido carboxílico o de ácido hidroxámico.

El informe de Beckett et al, mencionado anteriormente, indica que puede tolerarse una amplia serie de grupos en la posición P2, sin afectar de forma significativa al comportamiento de los compuestos. Las publicaciones de las Solicitudes de Patente Internacionales nos.WO96/33165 y WO96/33161 (British Biotech Pharmaceuticals Ltd.), describen genéricamente compuestos de la fórmula "GENMMP" anterior, en la que, entre otros, P-i' es fenil-alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido y P3' es un grupo CHRxRy, donde Rx y Ry representan anillos fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Se dice que estos compuestos son inhibidores selectivos de la MMP-3 y de la MMP-7 con respecto a la colagenasa de fibroblastos humanos (MMP-1 ) y la gelatinasa de 72 KDa (MMP-2). La publicación de la solicitud de patente internacional No. WO96/16027 (Syntex Inc y Agouron Pharmaceuticals Inc.) describe inhhibidores de MMP de la fórmula general "GENMMP" como se ha mostrado anteriormente, en la que COX incluye CO2H y CONHOH, P?' es un grupo R3X que incluye aril(alquileno C0-4) opcionalmente sustituido y R3' es (CH2)PR7, donde p es 0 a 4, con la condición de que cuando p no es 0, entonces R3Xes bifenilalquilo, y R7 es arilo o heteroarilo. Se dice que los compuestos en los que p es 0, 2 ó 3 son preferidos, y lo compuestos en los que p es 0 y COX es C02H o CONHOH son preferidos para la inhibición de matrilsin (es decir, MMP-7). El grupo Agouron (2nd Winter Conference on Medicinal and Bioorganic Chemistry, Steamboat Springs, Colorado, EE.UU, Enero 1997) ha descrito varios compuestos procedentes de dicha publicación WO96/16027 de la formula general "GENMMP", por ejemplo, en la que X es OH, Pi' es un grupo biarilpropilo opcionalmente sustituido en la posición 4', P2' es isobutilo y P3' es 4-metoxicarbonilfenilo. Se indicó que tales compuestos tenían una selectividad de débil a moderada por MMP-3/MM-2. Se observó que el uso de un sustituyente alfa y el reemplazo del radical 4-metoxicarbonilfenilo con un grupo 4-metiltiofenilo aumentaba en gran medida la selectividad por MMP-3/MMP-2. El informe de Beckett (anterior) también menciona un compuesto de Agouron (No. 31 del informe) de la fórmula general "GENMMP" en la que X es OH, Pi' es bifenilpropilo, P2' es t-butilo y P3' es 4-piridilo. Este compuesto tiene valores K¡ casi idénticos para la MMP-3 y la MMP-2, de forma que no es selectivo para la MMP-3 con respecto a la MMP-2. La solicitud de patente internacional, de los que se dice que son inhibidores de la MMP-3 y la MMP-7, de la fórmula "GENMMP" anterior, en la que P3'es un radical fenilo sustituido y P?' incluye arialquilo. Ahora se ha encontrado un grupo de compuestos inhibidores de MMP con buena actividad para la MMP-3, la MMP-12 y la MMP-13, y buena selectividad por la MMP-3 con respecto a otras MMP tales como las MMP-1 , 2, 9 y 14. Para este grupo de compuestos, se ha observado que la selectividad por la MMP-3 depende notablemente de una combinación particular de sustituyentes P-?' y P3', cuyo efecto no podría haberse previsto por la técnica mencionada anteriormente.

Así pues, de acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (I): ( I ) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en a que R1 es H, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1--1 o alquenilo C2- , R2 es alquilo C?_6 opcionalmente con flúor, indolilo, imidazolilo, SO2 (alquilo C- ), cicloalquilo C5-7, o por un grupo OH, SH, CONH2, CO2H, NH2 o NHC(=NH)NH2 opcionalmente protegido, cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo C?_6, o es bencilo opcionalmente sustituido con OH opcionalmente protegido, alcoxi, C1-6, benciloxi o benciltio, donde los grupos protectores opcionalmente para dichos grupos OH, SH, CONH2, NH2 y NHC(=NH)NH2 se seleccionan entre alquilo C?-6, bencilo o alcanoílo C?-6, y donde los grupos protectores opcionalmente para dicho CO2H se seleccionan entre alquilo C?-6 o bencilo, cada uno de R >3J, R D y R se seleccionan independientemente entre H y F, R4 es CH3, Cl o F, X es HO o HONH, Y es un enlace directo u O, Z es un grupo de fórmula (a): en la que R >10 es alquilo C?-4, alcoximetilo C?-4, hidroxi(alquilo C2-4), carboxi(alquilo C?-_t) o (amino o dimetilamino)alquilo C2- , y R11 es fenilo, naftilo o piridilo opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente halo y metilo; o (b) R ,1144 es H, OH, CH3 o halo, Ar es un grupo de fórmula (c), (d) o (e): ( c ) ( ) ( e ) en la que A es N o CR12, B es N o CR13, con la condición de que A y B sean N a la vez, cada uno de R7 y R9 es, independientemente, H o F, cada uno de R8, R12 y R13 es, independientemente, H, CN, alquilo C?-6, hidroxi(alquilo C-?-6), hidroxi(alcoxi C?-6), (amino o dimetilamino)alquilo C?-6, con CONH2, OH, halo, alcoxi C?-6, (alcoxi Ci^metilo, piperazinilcarbonilo, piperidinilo, C(NH2)=NOH o C(=NH)NHOH, con la condición de que al menos dos de R8, R12 y R13 sean H. Los grupos "alquilo", incluyendo los radicales alquilo de los grupos "alcoxi" y los grupos "alquenilo", pueden ser lineales o ramificados cuando lo permita el número de átomos de carbono. "Halo" significa F, Cl, Br o I. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las MMP y son inhibidores especialmente potentes y selectivos de la MMP-3, especialmente con una buena selectividad con respecto a las MMP-1 , 2, 9 y/o 14. Además, ciertos compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora útil de la MMP-12 y/o la MMP-13. Preferiblemente, R1 es H, OH, alquilo C- o alcoxi C- . Más preferiblemente, R1 es H, OH, n-propilo o etoxi. Más preferiblemente, R1 es H. Preferiblemente, R2 es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con indolilo, alquiltio C?-6, SO2(alquilo C?-4), cicloalquilo C5-7, OH o SH, cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo C?-6, o R2 es bencilo. Más preferiblemente, R2 es alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con OH, SO2(alquilo C?-4) o cicloalquilo C -7, ciciohexilo opcionalmente sustituido con alquilo C-?-6, o R2 es bencilo. Aún más preferiblemente, R2 es ciclohexilmetilo, isopropilo, 1-metilciclohexilo, f-butilo, C(CH3)2SO2CH3, bencilo o C(CH3)2?H. Aún más preferiblemente, R2 es isopropilo, f-butilo o bencilo. Más preferiblemente, R2 es f-butilo. Preferiblemente, Z es un grupo de fórmula (a): 1 en la que R10 es alquilo C-^, alcoximetilo C- o hidroxi(alquilo C2-4) y R11 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y metilo, o Z es Más preferiblemente, Z es un grupo de fórmula (a): en la que R >1?0u es alquilo C- , alcoximetilo C?_4 o hidroxi(alquilo C2- ) y R11 es fenilo, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo, o Z es Aún más preferiblemente, Z es un grupo de fórmula (a): en la que R >1?0u es CH3> CH2OCH3 o CH2OH, y R 1n1 es fenilo, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo, o Z es Aún más preferiblemente, Z es un grupo de fórmula Preferiblemente, R3 es H. Preferiblemente, R4 es F cuando Y es O. Preferiblemente, R4 es Cl o CH3 cuando Y es un enlace directo. Preferiblemente, R5 es H. Preferiblemente R6 es H. Preferiblemente Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12 y B es CR13, cada uno de R7 y R9 es, independientemente H o F, cada uno de R8 y R13 es, independientemente, H, F, CL, CN, CONH2, CH3 o OCH3) y R12 es H, alquilo C-t-6, CN, hidroxi(alquilo C2-6), (amino o dimetilamino)alquilo C2-6, CONH2, OH, halo, alcoxi C?-6, (alcoxi C?-6)metilo, piperazinilcarbonilo, piperidinilo, C(NH2)NOH o C(=NH)NHOH. Más preferiblemente, Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12, B es CR13 y R7, R8 y R9 son H. Aún más preferiblemente, Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12, B es CR13, R7, R8 y R9 son H, R12 es H, alquilo C1-6, CN, hidroxi(alquilo C2-6), (amino o dimetilamino)alquilo C2-6, CONH2, OH, halo, alcoxi C?-6, (alcoxi C?-6)metilo, C(NH2)=NOH o C(=NH)NHOH, y R13 es H, OCH3, CN, CONH2, CH3 o F.

Aún más preferiblemente, Ar es fenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianófenilo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o 4-hidroxiamidinofenilo. Más preferiblemente, Ar es fenilo o 3-metoxifenilo. Un grupo preferido de sustancias son aquellas en las que los sustituyentes tienen los valores mencionados en los ejemplos, a saber: R1 es H, OH, n-propilo o etoxi, R2 es f-butilo, isopropilo o bencilo, Z es un grupo de fórmula 1 en la que R10 es CH3, CH2OCH3 o CH2OH, y R11 es fenilo, piridin-4-ilo o píridin-3-iIo, o Z es R3 es H, R4 es CH3, Cl o F, R5 es H, R6 es H, y Ar es fenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o 4-hidroxiamidinofenilo, y las sales de los mismos.

Otro grupo preferido de compuestos son los de los ejemplos mostrados más adelante, y las sales de los mismos. Las sustancias más preferidas se seleccionan entre los ejemplos 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 y 32 mostrados más adelante, y las sales de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica y, por ejemplo, incluyen las mencionadas en la técnica citada anteriormente y por Berge et al, en J. Pharm. Sci.. 66, 1- 19 (1977). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica y por ejemplo, incluyen, las mencionadas en la técnica citada anteriormente, y pueden formarse a partir de bases que forman sales no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, y sales de aminas no tóxicas tales como la dietanolamina. Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros geométricos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, aparte de los centros especificados en la fórmula (I), y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales y los isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I), aparte de los centros especificados en la fórmula (I), incluyendo el grupo Z, y mezclas de los mismos. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto más de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores, para su uso como un medicamento. Otro aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por una o más metaloproteasas de la matriz, especialmente MMP-3 y/o MMP-12 y/o MMP-13. Otro aspecto más de la invención es un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por una o más metaloproteasas de la matriz, especialmente la MMP-3 y/o MMP-12 y/o MMP-13. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de las afecciones mediadas por las MMP. La invención proporciona además procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más adelante y en los ejemplos. El especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden obtenerse por procedimientos distintos de los descritos específicamente en este documento, mediante una adaptación de los procedimientos descritos aquí en las secciones mostradas más adelante y/o una adaptación de los mismos, y de procedimientos conocidos en la técnica. Son guías adecuadas para la síntesis las transformaciones de grupos funcionales, el uso de grupos protectores, etc., por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations" por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" por J. March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" por S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie y DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991 ) y PJ Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994). En los procedimientos mostrados más adelante, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con referencia a los compuestos de la fórmula (I) anterior. Procedimiento 1 Los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH, pueden obtenerse mediante el correspondiente compuesto de fórmula (II), mostrada más adelante, en la que X-i es un grupo capaz de transformarse en un grupo carboxi en condiciones que no producen una transformación sustancial de las otras partes del compuesto (II). Un ejemplo adecuado de tal grupo es CO2(f-butilo o metilo). El grupo f-butilo puede escindirse mediante la reacción con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente adecuado tal como diclorometano anhidro o dioxano, a una temperatura adecuada, tal como una temperatura comprendida entre 0°C y °C. El éster metílico puede hidrolizarse por un hidróxido, tal como hidróxido de litio, en un sistema disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano/agua, convenientemente a temperatura ambiente.

( I I ) Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse por procedimientos conocidos en la técnica y ejemplificados en las preparaciones mostradas más adelante, por ejemplo, mediante el acoplamiento de derivados adecuados de amina y ácido, que se pueden obtener mediante el uso de la química conocida.

Procedimiento 2 Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH pueden obtenerse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que X es OH, mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH con hidroxilamina, tal como mediante la generación a partir de una sal de hidroxilamina, tal como el clorhidrato, mediante una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, la diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como ?,? -dimetilformamida (DMF) y con un agente de acoplamiento tal como ?/-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-l H-1 ,2,3-triazolo[4,5-j ]piridin-1 -ilmetileno]-?/-metilmetaninio-("HATU", reactivo que se describe en Tet. Letts. (1994) 35,2279), a una temperatura adecuada tal como de 0 a 20°C. Los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH pueden obtenerse por procedimientos convencionales y los procedimientos descritos en este documento.

Procedimiento 3 Los compuestos de fórmula (!) en la que X es NHOH pueden obtenerse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que X es OH, mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH con O-alilhidroxilamina, tal como mediante generación a partir de una sal de O-alilhidroxilamina tal como el clorhidrato, mediante una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como ?,?/-dimetilformamida (DMF) o diclorometano, y un agente de acoplamiento, por ejemplo, un agente de acoplamiento peptídico tal como el hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio ("PyAOP"), a una temperatura adecuada tal como de 0 a 20°C. Esta etapa proporciona los compuestos de la fórmula (lll) mostrada más adelante. Este procedimiento de acoplamiento se describe en general en Tet Letts. (1994) 35, 2279. ( l l l ) Los compuestos de fórmula (lll) pueden transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH, mediante tratamiento con formiato amónico en presencia de un catalizador adecuado tal como acetato de f)/s(tr¡fen¡lfosfina)paladio (II), en un disolvente adecuado tal como etanol acuoso, a una temperatura adecuada tal como la temperatura de reflujo del etanol acuoso.

Procedimiento 4 Los compuestos de fórmula (I) en la que X es NHOH y R1es OH pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con hidroxilamina, por ejemplo, mediante generación a partir de una sal de hidroxilamina, tal como el clorhidrato, con una base adecuada, tal como el metóxido sódico, en un disolvente adecuado tal como el metanol.

( I V ) Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse por procedimientos convencionales como se ejemplifica en las preparaciones mostradas más adelante. Procedimiento 5 Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (V) mostrada más adelante, mediante acoplamiento cruzado con un compuesto de la fórmula (VI) mostrada más adelante: ( V ) ( V I ) en las que X2 es un ácido protegido, tal como el grupo éster f-butílico o éster metílico y LG es un grupo saliente de acoplamiento cruzado tal como I, Br u OSO2CF3. La reacción de acoplamiento cruzado puede realizarse en presencia de un catalizador tal como acetato de £>/s(tri-o-tolil)fosfina-paladio (II), con una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o DMF, a una temperatura adecuada tal como una temperatura comprendida entre 50 y 150°C. Este tipo de reacción se describe en general por Heck en (1984) Tet. Letts.25, 2271 y en varios artículos distintos. Los compuestos de la fórmula (V) pueden obtenerse por procedimientos convencionales, tales como mediante adaptación de los descritos en las preparaciones mostradas más adelante. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden obtenerse por procedimientos convencionales, tales como mediante adaptación de los descritos en las preparaciones descritas más adelante, y mediante referencia a los siguientes artículos: Synthesis (1984) 709; J Chem Soc Perkin Trans I (1977) 1841 ; J Org Chem (1994) 59, 6095; ibid, (1979) 44, 4444 y Tet. Letís. (1997) 38, 1749. El producto resultante de esta reacción es una mezcla de compuestos de fórmula (Vlla) u (Vllb), en las que X2 es como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (V).

( V l l a ) ( V l l b ) Los compuestos de fórmula (Vlla) y (Vllb) pueden transformarse en un compuesto de fórmula (I) en la que X es OH, mediante la reducción del enlace olefínico usando procedimientos convencionales, tales como hidrogenación, en presencia de un catalizador, o mediante reacción con diimida, que puede generarse, por ejemplo, a partir de p-toluenosulfonil-hidrazida, y desprotección del radical ácido protegido X2. Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden conseguirse otros regímenes de protección y posterior desprotección durante la síntesis de un compuesto de la invención, mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en los volúmenes de Greene y Wuts, y Kocienski, supra. Cuando se desea o es necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Puede prepararse convenientemente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración, o puede recogerse por otros medios tales como evaporación del disolvente. Ciertos compuestos de la invención pueden interconvertirse en otros compuestos de la invención por procedimientos bien conocidos en la bibliografía. Los compuestos de la invención se pueden adquirir por cualquiera de los procedimientos descritos en este documento en los procedimientos y ejemplos, o por una adaptación adecuada de los mismos, usando procedimientos conocidos en la técnica. Debe entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos mencionados en este documento pueden realizarse en diversas secuencias diferentes para que los compuestos deseados puedan mostrarse eficazmente. El químico especialista se valdrá de su criterio y experiencia en cuanto a la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto dado. Los compuestos y sales de la invención pueden separarse y purificarse por procedimientos convencionales.

La separación de los diastereómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C de una mezcla estereoisómerica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como mediante H.P.L.C del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereómericas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado. Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo la vía sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El compuesto o la sal pueden incorporarse en cápsulas o comprimidos dirigidos al colon o al duodeno, mediante disolución retrasada de dichas cápsulas o comprimidos tras un período de tiempo concreto después de la administración oral. La disolución podría controlarse por la susceptibilidad de la formulación ante bacterias encontradas en el duodeno o en el colon, de forma que no tenga lugar una disolución sustancial antes de alcanzar el área deseada del tracto gastrointestinal. Los compuestos o sales pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución o suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Pueden administrarse por vía tópica, en forma de cremas estériles, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvos finos, pulverizaciones, vendajes con fármaco incorporado o mediante un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que consta de una emulsión acuosa o aceitosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse en una pomada que consta de una base de parafina blanda de cera blanca, o como hidrogel con derivados de celulosa o de poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o en forma de un polvo seco, pulverización líquida o aerosol con butano/propano, HFA o CFC como propelente, o como una venda con fármaco incorporado, bien como una venda de tul, vendas de gasa impregnadas con parafina blanca blanda o bien con polietilenglicoles o vendas de hidrogel, hidrocoloides, alginatos o películas. Los compuestos o las sales también pueden administrarse por vía intraocular como gotas oculares con tapones apropiados, modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico). Tales técnicas de formulación son bien conocidas en la técnica. Toda tales formulaciones también pueden contener estabilizantes y conservantes apropiados. Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I) o sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20, más preferiblemente de 0.1 a 10, y aún más preferiblemente de 0.5 a 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg del compuesto activo para la administración de una sola dosis o de dos o más dosis a la vez, según sea apropiado. Para la administración tópica a pacientes humanos con heridas crónicas, el nivel de dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra formulación, puede ser de 0.01 a 50 mg/ml, preferiblemente de 0.3 a 30 mg/ml. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea la más adecuada para un paciente individual, y está variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio, por supuesto, puede haber casos individuales en los que sean necesarios unos intervalos de dosificación mayores o menores y tales dosificaciones están dentro del alcance de esta invención.

Procedimientos de ensayo A continuación se describe la capacidad de los compuestos para inhibir la escisión de péptidos fluorogénicos por las MMP 1 , 2, 3, 9, 12, 13 y 14. Los ensayos para la MMP 2, 3, 9 y 14 se basan en el protocolo original descrito por Knight et al. (Fed. Euro. Biochem. Soc, 296 (3), 263-266; 1992) con las ligeras modificaciones proporcionadas más adelante.

Inhibición de MMP-1 (i) Preparación Enzimática Se preparó el dominio catalítico de MMp-1 en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-1 (1 µM) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final de 1 mM, durante 20 minutos a 37°C. Después, la MMP-1 se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnSO4 20 mM y 0.05% de Brij 35), pH 7.5 hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue de 1 nM. (ii) Sustrato El sustrato usado en este ensayo fue Dnp-Pro-ß-cicIohexil-Ala-Gly-Cys (Me)-His-Ala-Lys-(N-Me-Ala)-NH2 como describen originalmente Bicckett et al (Anal, biochem., 212, 58-64, 1993). La concentración final de sustrato usada en el ensayo fue de 10 µM. (iii) Determinación de la inhibición enzimática Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de forma que no estuviera presente más de un 1 % de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C antes de la determinación de fluorescencia (escisión del sustrato) usando un fluorímetro (Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, Reino Unido) a una longitud de onda de excitación de 335 nm y a una longitud de onda de emisión de 440 nm. La potencia de los inhibidores se medió a partir de la cantidad de escisión de sustrato, obtenida usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática).

Inhibición de MMP-2, MMP-3 v MMP-9 (i) Preparación enzimática Se prepararon dominios catalíticos de MMP-2, MMP-3 y MMP-9 en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-2, MMP-3 o MMP-9 (1 µM) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA). Para MMP-2, MMP-3 y MMP-9, se añadió una concentración final de APMA de 1 mM, seguido por incubación durante 1 hora a 37°C. La MMP-3 se activó mediante la adición de APMA 2 mM, seguida por ¡ncubación durante 3 horas a 37°C. Después, las enzimas se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCI 100 mM, CaCI2 10 mM y un 0.16% de Brij 35, pH 7.5) hasta una concentración de de 1 nM. La concentración final de enzima usada en los ensayos fue de 1 nM. (¡i) Sustrato El sustrato fluorogénico usado en esta selección fue Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Try-Ala-Nva-Trp-Met-Lys (Dnp)-NH2 (Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como describen originalmente Nagase et al (J. Biol. Chem., 269 (33), 20952-20957, 1994). Este sustrato se seleccionó porque tenía una velocidad de hidrólisis equilibrada frente a las MMP 2, 3 y 9 (kcat/Km de 54,000, 59,400 y 55,300 s"1M"1, respectivamente). La concentración final del sustrato usada en el ensayo fue de 5 µM. (iii) Determinación de la inhibición enzimática Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron en solución de tampón de ensayo (como se ha indicado anteriormente) de forma que no estuviera presente más de un 1 % de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37°C en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C, antes de la determinación de fluorescencia usando un fluorímetro (Fluostar; BMG Lab Technologies, Aylesbury, Reino Unido), a una longitud de onda de excitación de 328 nm y a una longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de los inhibidores se midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato, obtenida usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de Cl 0 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática).

Inhibición de MMP-12 (Elastasa de Macrófaqos Humanos) (i) Preparación enzimática Se usó el dominio catalítico de MMP-12 (200 µg/ml). La MMP-12 se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnSO4 20 µM, Brij 35 al 0.02%) pH 7.4 a 240 ng/ml. La concentración final de la enzima usada en el ensayo fue de 60 ng/ml. (ii) Sustrato El sustrato fluorogénico usado en el ensayo fue DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue de 10 µM. (iii) Determinación de la inhibición enzimática Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron en solución con tampón de ensayo de forma que no estuviera presente más de un 1 % de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a temperatura ambiente en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. Las placas después se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente antes de la determinación de fluorescencia (escisión del sustrato) usando un fluorímetro a una longitud de onda de excitación de 360 nm y a una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de los inhibidores de midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato obtenida, usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de Cl50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática). (i) Preparación enzimática MMP-13 recombinante humana fue preparada por PanVera Corporation (Madison, Wisconsin) y se caracterizó en Pfizer (Groton, CT). Se activó una solución madre de 1.9 mg/ml con APMA 2 mM durante 2 horas a 37°C. Después, se diluyó la MMP-13 en tampón de ensayo (Tris 50 mM, NaCI 200 mM, CaCI2 5 mM, ZnSO4 20 µM y 0.02% de Brij 35, pH 7.5) hasta una concentración 5.3 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue de 1.3 nM. El sustrato fluorogénico usado en esta selección fue Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2. La concentración final de sustrato usada en el ensayo fue de 10 µM. (iii) Determinación de la inhibición enzimática Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron en solución con tampón de ensayo que no se estaba presente más de un 1 % de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios. La adición de sustrato a cada pocilio inició la reacción. La intensidad de fluorescencia se determinó usando un fluorímetro de placa de 96 pocilios (Cytofluor II; PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA), a una longitud de onda de excitación de 360 nm y a una longitud de onda de emisión de 460 nm. La potencia de los inhibidores de midió a partir de la cantidad de escisión de sustrato, obtenida usando una serie de concentraciones de compuesto de ensayo y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI50 (la concentración de inhibidor necesaria para inhibir el 50% de la actividad enzimática).

Inhibición de MMP-14 (i) Preparación enzimática El dominio catalítico de MMP-14 se adquirió en Prof. Tschesche, Department of Biochemistry, Faculty of Chemistry, University of Bielefeld, Alemania. Se activó una solución madre de 10 µM durante 20 minutos a 25°C, después de la adición de 5 µg/ml de tripsina (sigma, Dorset, Reino Unido).

Después, la actividad tripsina se neutralizó mediante la adición de 50 µg/ml de inhibidor de tripsina de soja /Sigma, Dorset, Reino Unido), antes de la dilución de esta solución madre de enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCI 100 mM, CaCI2 10 mM, 0.16% de Brij 35, pH 7.5) hasta una concentración 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo fue de 1 nM. (ii) Sustrato El sustrato fluorogénico usado en esta selección fue Mca-Pro- Cha-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arq-NH2 (Bachem Ltd., Essex, Reino Unido) como describen Will et al (J. Biol. Chem. 271 (29), 171 19-17123, 1996). La concentración final de sustrato usada en el ensayo fue de 10 µM.

La determinación dé la inhibición enzimática por los compuestos de ensayo se realizó como se ha descrito para las MMP 2, 3 y 9. En la tabla mostrada a continuación se presentan algunos datos de actividad para ciertos compuestos de los ejemplos.

ClgnnM de inhibidor de "MMP-x" x=3 x=2 X=1 X=12 X=13 X=14 X=9 3/2seP 1 101 10803 850 107 2 13.5 1269 6000 130 5650 1908 94 * Selectividad para la MMP-3 con respecto a la MMP-2 Los compuestos de los ejemplos 6, 8, 9, 14, 15 y 22 tenían valores de Cl50 de MMP-3 en el intervalo de 8-65 nM y selectividad MMP-3/MMP-2 en el intervalo de 195-930.

EJEMPLOS Y PREPARACIONES Los puntos de fusión se determinaron usando tubos capilares de vidrio abiertos y un aparato de puntos de fusión GallenKamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varían Unity lrova-400, Varían Unity lnova-300 o Bruker AC300 y se indican en partes por millón en tetrametilsilano. Los datos del espectro de masas (MS) se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o en un Fisons Instruments Trio 1000. Los ¡ones calculados y observados citados hacen referencia a la composición isotópica de la masa inferior. Los espectros infrarrojos (IR) se midieron usando un espectrómetro infrarrojo de transformación Nicolet Magna 550 Fourier. La cromatografía ultrarrápida se refiere a cromatografía en columna de gel de sílice (Kieselgel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt). Se usaron placas Kieselgel 60 F254 de E. Merck para la TLC y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (pulverizado con nitrilo sódico acuoso). Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (calidad hplc) p.e. 65-70°C. Éter se refiere a éter dietílico. Acido acético se refiere al ácido acético glacial. El 1-hidroxi-7-aza-1 H-1 ,2,3-benzotriazol (HOAt), el /V-óxido de hexafluorofosfato de ? -[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-? -metilmetaninio (HATU) y el hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-¡lox¡.tr¡s(pirrolidino) fosfonio (PyAOP) se adquirieron en PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. "DIPE" se refiere a éter diisopropílico. El gel de sílice de fase inversa para la cromatografía ultrarrápida se obtuvo en Fluka (Fluka 100, C-?8, 40-63 µ). Pentano se refiere a n-pentano de calidad de h.p.l.c (p.e. 35-37°C).

Precaución En las preparaciones mostradas más adelante se describen ciertos derivados de 4-aminobifenilo. El 4-aminobifenilo es un carcinógeno humano conocido. Así pues, los análogos deben manipularse con el cuidado debido. Como referencias destacadas, véase Yuta, K., Jurs, P.C., J. Med.

Chem. (1991 ), 24(3), 241-251 ; You, Z., Brezzell, M. D., Das, S. K., Hooberman, B. H., Sinsheimer, J. E. Mutat. Res, (1994), 320 (1-2), 45-58 (Hecht, S.S., et al, J. Med. Chem. (1979), 22(8), 981-987.

EJEMPLO 1 Acido 3R)-3-(fí(1 S?-2.2-dimetil-1 -MT1 R)-1 - feniletinamino>carbonil)propipamino)carbonil)-6-r(3-metil- - fenil)feninhexanoico Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido trifluoriacético (5 ml) a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetiI-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbon¡I)propil]am¡no}carbon¡l)-6-[3-metil-(4-fenil)feniI]hexanoato de ter-butilo (preparación 3) (285 mg, 0.47 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml), bajo nitrógeno, a 20°C. La solución se agitó durante 4 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno, se concentró bajo presión reducida (dos veces) y se trituró con éter dando un sólido incoloro (210 mg, 82%). p.f. 160-162°C (en acetato de etilo). Rf 0.17 (hexano/éter/ácido acético = 50:50:1 ) Tiempo de retención de HPLC 7.3 min. (gei de sílice silanizado C s de Phenomenex Magellen (5 µ), eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 70:30:0.1 (1 ml/min), detección por u.v. (220 nm). 6H (400 MHz, CD3OD) (hidrógenos intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1.02 (9H, s), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.52 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.37 (1 H, dd, J = 4 y 15 Hz), 2.50 (2H, m), 2.60 (1 H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2.84 (1 H, m), 4.37 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.99 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7.13 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.16 (2H, t, J = 7 Hz), 7.23 (4H, t, J = 7 Hz), 7.29 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.72 (1 H, d a), 8.45 (1 H, d a). LRMS (termonebulización) m/z = 543 (MH+). FTIR vmáx. (disco KBr) 3290, 2980, 2930, 1707, 1661 , 1633, 1553, 700 cm"1. Encontrado: C, 75.22; H 7.73; N, 5.16; C34H42N2O4 requiere C, 75.25; H, 7.80; n, 5.16%; EJEMPLO 2 l2R)-2-{ 3-r3-Cloro-(4-fenil)feninpropil -W1 -K1 S?-2,2-dimetil-1 -KK1 ffl-1 - fenillet¡Hamino}carbonil)propip-(?/4-hidrox¡)betanodiamida a) Se añadió clorhidrato de O-alilhidroxilamina (17 mg, 0.152 mmoles) a una solución agitada de ácido (3R)-6-[3-cloro-4-fen¡l)fenil]-3-({[(1 S)-2,2-dimetii-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)hexanoico (preparación 4) (66 mg, 0.117 mmoles) y diisopropiletilamina (78 µl, 0.456 mmoles) en diclorometano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno a 0°C. Se añadió hexafluorofosfato de 7-azabenzotr¡azol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfon¡o (79 mg, 0.152 mmoles) en una porción, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora más, la mezcla se vertió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 10 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido de suspensión en éter (3 ml) y se filtró dando (2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-?/1 -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 - feniletil]amino}carbonil)propil]-(? 4-3-propeniloxi)butanodiamida (58 mg, 82%) en forma de un sólido blanco. Rf 0.45 (acetato de etilo:hexano = 2:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.98 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (4H, m), 2.17 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.50 (2H, m), 2.74 (1 H, m), 4.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 5.06 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 5.29 (2H, d a), 5.87 (2m, solapamiento m y d a), 6.45 (1 H, s a), 6.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 1.79 (7H, complejo), 7.35 (5H, complejo), 7.35 (5H, complejo), 8.36 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH+, débil). b) Una mezcla agitada de (2R)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}- ? 1 -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 ft)-1 -feniletiI]amino}carbonil)propil]-(?/4-3-propeniloxi)butanodiamida (56 mg, 0.091 mmoles) y formiato amónico (59 mg, 0.93 mmoles) en etanol/agua (4:1 , 4 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno dando una solución incolora. Se añadió acetato de jb/s(trifenilfosfina)paladio (3.4 mg, 0.00465 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos. Después de enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 10 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µ, eluyendo con metanol: agua = 5:1 ) para dar (2f?)-2-{3-[3-cloro-(4-fenil)fenil]propil}-/\/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 f?)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-(?4-hidroxi)butanodia-mida (46 mg, 88%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 107-109°C.

Rf 0.43 (gel de sílice silanizado C-?8, metanokagua = 5:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) 0.98 (9H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.47 (4H, m), 2.13 (1 H, dd, J = 6 y 14 Hz), 2.31 (1 H, dd, J = 9 y 14 Hz), 2.48 (2H, m), 2.85 (1 H, m), 4.32 (1 H, s), 4.96 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.11 (4H, complejo); 7.22 (3H, complejo), 7.32 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 578 (MH+, débil), 562 MH+-O). Encontrado: C, 67.69; H, 6.90; N, 7.19; C33H40CIN3O4O, 5H2O requiere C, 67.51 ; H, 7.04; N, 7.16.

EJEMPLO 3 1 -K1 S)-2,2-Dimetil-1 -.{ \i? R)-1 -fenilet¡namino carboninpropip-( V4- hidroxi)-(2 ?)-2-{3-f3-metil-(4-feni8)fen¡npropil>butanod¡amida a) Se añadió clorhidrato de O-alilhidroxilamina (295 mg, 2.69 mmoles) a una solución agitada de ácido (3f?)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]am¡no}carbon¡l)-propil]am¡no}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexa-noico (ejemplo 1 ) (974 mg, 1.79 mmoles) y diisopropiletilamina (1.56 ml, 8.97 mmoles) en dimetilformamida anhidra (25 ml) bajo nitrógeno a 0°C. Se añadió hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfino (1.40 g, 2.69 mmoles) en una porción y la mezcla de dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 4.25 horas más, la mezcla se vertió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 200 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se suspendió en éter (3 ml), se filtró y después se recristalizó en acetato de etilo dando ? 1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-fen¡letil]amino}carbonil)propil]-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-feniI)fenil]prop¡l}-(?/4-3-propeniloxi)butanodiamida (640 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. Rf 0.31 (acetato de etilo/hexano = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3)1.00 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.56 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.42 (1 H, m), 2.52 (3H m), 2.80 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5 Hz), 5.07 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 5.28 (2H, s a), 5.90 (1 H, m), 6.13 (1 H, s a), 6.61 (1 H, d a), 6.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25 (8H, complejo), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 8.69 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 598 (MH+, débil), 542 (MH2+-aliloxi, pico base). b) Una mezcla agitada de V1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletiI]amino}carboniI)propil]-(2R)-2-{3-[3-metiI-(4-fenil)fenil]propil}-(?/4-3-propeniloxi)butamodiamida (794 mg, 1.32 mmoles) y formiato amónico (419 mg, 6.64 mmoles) en etanol/agua (4:1 ; 25 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno dando una solución incolora. Se añadió acetato de j /s(trifeniIfosfina)paladio (40 mg, 0.066 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 min. Después de enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con clururo sódico acuoso saturado (2 x 100 ml), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C18, eluyendo con metanol:agua = 5:1 ) y después por trituración con metanol/éter diisopropílico para dar ?/1-[(1 S-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carboniI)propil]-(?/4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fen¡l)fenil]-propil}butanodiamida (440 mg, 59%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 1 14-116.5°C. Rf = 0.23 (gel de sílice silanizado C-?8, metano agua = 5:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.85 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 7 Hz), 1.31 (1 H, m), 1.44 (3H, m), 1.98 (1 H, dd, J = 7 y 13 Hz), 2.1 1 (1 H, m, y 3H, solapamiento s), 2.42 (2H, m), 2.77 (1 H, m), 4.26 (1 H, d, 10 Hz), 4.87 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.97 (2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7.18 (7H, complejo), 7.29 (1 H, t, J = 6 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1 H, d a), 8.23 (1 H, d a), 8.44 (1 H, s), 10.28 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 558 (MH+, débil), 542 (MH+-O). FTIR vmáx. (disco KBr) 3290, 2970, 2930, 1643, 1540, 700 crn-1. Encontrado: C, 72.60; H, 8.02; N, 7.31 ; C34H43N3O4 0, 25H2O requiere C, 72.63; H, 7.80; N, 7.47%.

EJEMPLO 4 W1 -r( S)-2.2-Dimetil-1 -( i f?)-1-feniletipamino carbonil prop¡p-(2ffl-2-r3- (3-fluoro-4-fenoxifenil)propip-(/V4-hidroxi)butanodiamida Se añadió ?/-óxido de hexafluorofostato de ?/-[(dimetilamino)-1 H- 1 ,2,3-tr¡azolo[4,5-b]piridin-1-ilmet¡leno]-?/-metilmetan¡n¡o (740 mg, 1.95 mmoles) a una solución agitada de ácido (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-feniIetil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoico (preparación 5) (731 mg, 1.30 mmoles) y diisopropiletilamina (220 µl, 1.30 mmoles) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 25 minutos, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (271 mg, 3.90 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (880 µl, 5.20 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 16 h, se vertió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 50 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en diclorometano/éter diisopropílico dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (275 mg, 54%). La purificación adicional de una muestra (130 mg) por hplc preparativa (columna C-is de Phenomenex Magellan, 150 x 20 mm, relleno 5 µ, 20 ml/mín de acetonitrilo:tampón fosfato acuoso (8.3 mM, pH 7.2) = 1.1 , tiempo de retención 13.5 mín), después, la trituración con éter diisopropílico, la filtración y el secado al vacío a 50°C, dieron 50 mg de un sólido blanco. p.f. 136-137°C. Rf 0.39 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) 1.02 (9H, s), 1.42 (3H, d, J = 7 Hz), 1.48 (3H, m), 1.58 (1 H, m), 2.16 (1 H, dd, J = 6 y 14 Hz), 2.34 (1 H; dd, J = 8 y 14 Hz), 2.49 (2H, m), 2.86 (1 H, m), 4.34 (1 H, s), 4.99 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.86 (4H, m), 6.94 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 7.04 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.12 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7 Hz), 7.27 (4H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 535 (MH+-HNCO) FTIR vmax. (disco KBr) 3290, 2970, 2930, 1644, 1508, 1490, 1220, 700 cm"1. Encontrado: C, 68.14; H, 6.94; N, 7.21 ; C33H4oFN3?5-0, 25H2O requiere C, 68.08; H, 7.01 ; N, 7.22% EJEMPLO 5 ?/1 -K1 S)-2,2-Dimetil-1 -(fíd ffl-1 -feniletinamino carbonil)propin-(?/4- hidroxp-(2R)-2-r3-(3-metil-4-fenoxifenil)propinbutanod¡amida Se añadió ? -óxido de hexafluorofosfato de ?/-[(dimetilamino)-1 H- 1 ,2,3-tr¡azolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-?/-metilmetaninio (655 mg, 1.72 mmoles) a una solución agitada de ácido (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-fen¡Ietil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenox¡fenil)hexanoico (preparación 6) (640 mg, 1.15 mmoles) y diisopropiletilamina (198 µl, 1.15 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 mi) a 20°C bajo nitrógeno. Después de 25 minutos, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (239 mg, 3.44 mmoles) seguido por disopropiletilamina (792 µl, 4.60 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 48 horas, se vertió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 50 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. En primer lugar, la cromatografía, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 , dio un aceite amarillo. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano: metanol = 95:5) dio un aceite naranja, que cristalizó en diclorometano/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (25 mg, 4%). Rf 0.27 (diclorometano:metanol = 90:10) d (300 MHz, CDCI3) 0.98 (9H, s,), 1.31 (3H, d, J = 7 Hz), 1.60 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (1 H, m), 2.47 (3H, m), 2.82 (1 H, m), 4.174 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.05 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.31 (1 H, d a), 6.77 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.02 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.22 (9H, complejo), 9.50 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 573 (M+, débil), 531 (MH+-O).

EJEMPLO 6 N1-U? S>-2.2 -Dimetil-1 -(MI R)-1 -feniletillamino>carboniliprop¡p-(3S)-etoxi- (2/?)-2-r3-f3-fluoro-4-fenoxifenil)prop¡n-(/V4-hidroxi)butanodiamida Se añadió ?/-óxido de hexafluorofosfato de ?/-[(dimetilamino)-1 H-1 ,2,3-triazol[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-?/-metilmetaninio (88 mg, 0.232 mmoles) a una solución agitada de ácido (2S,3R)-3-([(1 S)-2,2-dimetiI-1-([(1 )-1-feniletil]aminocarbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenox¡fenil)hexanoico (preparación 8) (94 mg, 0.155 mmoles) y diisopropiletilamina (54 µl, 0.31 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2.5 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 45 minutos, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (32 mg, 0.465 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (81 µl, 0.465 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 h, se vertió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución de tampón fosfato a pH 7 (3 x 30 ml), cloruro sódico acuoso saturado (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.5) para dar el compuesto de título en forma de una espuma incolora (43 mg, 34%). Rf 0.32 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 95:5:0.5). dH (400 MHz, CD3OD) 1.04 (9H, s), 1.12 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (1 H, m), 1.42 (3H, d, J = 7 Hz), 1.46 2H, m), 1.53 (1 H, m), 2.42 (1 H, dt, J = 14 y 7 Hz), 2.54 (1 H, ddd, J = 7.9 y 14 Hz), 2.74 (1 H, dt, J = 10 y 7.5 Hz), 3.32 (1 H, m, parcialmente oscurecido por pico CHD2OD), 3.49 (1 H, dq, J = 10 y 7 Hz), 3.69 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.39 (1 H, s), 5.00 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.84 (4H, complejo), 6.92 (1 H, dd, J = 12 y 2 Hz), 7.04 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.14 (3H, complejo), 7.26 (4H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 606 (MH+-O), 533 (pico base, MNa+- (Ph(CH3)CHNH2).

HRMS (electronebulización de ion positivo). Encontrado m/z = 644.3113; C35H44FNaN3O6 requiere 644.3112. Encontrado: C, 66.79; H, 7.05; N, 6.66. C35H44FN3O6-0.5H2O requiere C, 66.65; H, 7.17; N, 6.66%.

EJEMPLO 7 Acido (2S, 3R)-3- r(1S)-2.2-dimetil-1-((r(1ffl-1- feniletipamino>carbonii)propiHamino}carbonil)-6-r(3-metil-4-fenil)fenip-2- propilhexanoico De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , se trató (2S,3R)-3-([(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]aminno}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metiI-(4-fenil)fenil]-2-propilhexanoato de fer-butilo (preparación 13) (360 mg, 0.56 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (163 mg, 50%), después de la recristalización en metanol. Las aguas madres produjeron una segunda recolección de cristales (45 mg, 14%) en metanol. p.f. 212-215°C (en metanol). Rf 0.4 (diclorometano/metanol/ácido acético = 90:10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.77 (3H, t, J = 6 Hz), 0.92 (9H, s), 1.13 (1 H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz, y 3H, m, solapamiento), 1.61 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.45 (1 H, m), 2.66 (1 H, t a, J = 8 Hz), 2.60 (1 H, dd, J = 9 y 15 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.90 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.97 (2H, s y d, J = 8 Hz, solapamiento), 7.25 (7H, complejo), 7.31 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.39 (2H, m), 7.94 (1 H, d a), 8.29 (1 H, d a), 11.66 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 586 (MH+) FTIR vm^. (disco KBr) 1710, 1630 cm'1. Encontrado: C, 72.60; H, 8.41 ; N, 4.59. C37H48N2O4 0.33MeOH-1.25H2O requiere C, 72.62; H, 8.45; N, EJEMPLO 8 /V1-r(1S)-2.2-Dimetii-1-((riffl-1-fenilet¡namino>carbonil)propin-(yV4- hidroxi)-(2f?)-2-{3-r3-metil-(4-fenil)feninpropil>-(3S)-propilbutanodiamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4, la reacción del ácido (2S, 3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-2-propilhexanoico ((ejemplo 7) 130 mg, 0.22 mmoles) con clorhidrato de hidroxilamina (45.9 mg, 0 66 mmoles) a 20°C durante 5 h, seguido por el mismo tratamiento y trituración del producto bruto con éter, dio el compuesto del título (64 mg, 49%) en forma de un sólido incoloro. Rf 0.31 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.74 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.92 (9H, s), 1.03 (1 H, m), 1.16 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 7.5 Hz y 1 H, m, solapamiento), 1.37 (3H, m), 1.44 (1 H, m), 2.12 (3H; s y 1 H, m, solapamiento), 2.33 (1 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.61 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.89 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.13 (3H, m), 7.22 (4H, m), 7.30 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8 Hz), 7.88 (1 H, d a), 8.18 (1 H, d a), 8.73 (1 H, s a), 10.28 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 556 (pico base, MNH4+ - HCONHOH) Encontrado: C, 72.14; h, 8.18; N, 6.85; C37H49N3O4O,75H2O, requiere C, 72.46; h. 8.30; N, 6.85%. FTIR vmáx. (disco KBr) 3290, 2970, 2930, 1637, 1530, 700 cm'1.

EJEMPLO 9 (N4, 3S)-D¡hidroxi-?/1 -K1 S)-2,2-dimetil-1 -«K1 ffl-1 - feniletinamino carbonil)propin-(2 ?)-2-r3-(3-fluoro-4- fenoxifeniOpropillbutanodiamina Se añadió metóxido sódico (35 mg, 0.67 mmoles) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina anhidro (45 mg, 0.67 mmoles) en etanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h y se filtró rápidamente a través de un lecho de adyuvante de filtro Arbocel, lavado con metanol anhidro (1 ml). Se añadieron (2R)-2-[(4S)-2,2- dimetiI-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-/V-[(1 S)-2,-dimetil-1-({[( )-1-feniletil]amino}-carbon¡l)propil]-5-[(3-fluoro-4-fenoxi)fenil]pentanam¡da (preparación 15) (103 mg, 0.16 mmoles) con metanol anhidro (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, primero en gel de sílice silanizado C18 (40-63 µ) eluyendo con metanol: agua = 4:1 , y después en gel de sílice de fase normal (elución en gradiente de diclorometano:metanol). El producto se obtuvo en forma de un sólido incoloro (25 mg, 26%). p.f. 90-95°C. Rf 0.38 (diclorometano:metanol = 90:10). dH (300 MHz, CD3OD) 1.03 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 7 Hz), 1.52 (3H, m), 1.66 (1 H, m), 2.53 (2H, m), 2.77 (1 H, m), 4.02 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.36 (1 H, s), 5.01 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.87 (4H, complejo), 6.97 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.04 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.16 (3H, complejo), 7.28 (4H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 533 (pico base, MH+ -HONHCO) Encontrado: C, 65.94; H, 6.89; N, 6.95. C33H4oFN3?6O.4H2O EJEMPLO 10 ÍN4. 3S)-Dih¡droxi-/V1 - 1 S)-2,2-dimetil-1 -UM ffl- fen¡letil]am¡no>carbonil)prop¡ll-(2R)-2-(3-r3-met¡l-(4- feniOfenHIpropillbutanodiamina De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil- 1-({[(1 )-1-feniletiI]amino}carboniI)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparación 16) (440 mg, 0.73 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice silanizando C-is (40-63 µ) eluyendo con metanol: agua = 4:1 y después 5:1) para dar un sólido incoloro 8339 mg, 81%) p.f. 95-97°C. Rf 0.16 (diclorometano:metanol = 95:5). dH (300 MHz, CDCI3) 0.98 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.65 (3H, m), 1.89 (1 H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t a, J = 6 Hz), 3.27 (1 H, m), 4.15 (1H, d), 4.20 (1H, s a), 5.09 (1H, pendiente, J = 7 Hz), 5.32 (1H, s a), 6.20 (1H, d a), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.31 (10H, complejo), 7.86 (d a), 9.50 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 514 (pico base, MH+ -HONHCO) Encontrado: C, 70.50; H, 7.58; N, 7.23; C34H43N3O5O.25H2O requiere C, 70.62; H, 7.58; N, 7.27% EJEMPLO 11 (2f?)-?M -H1 S)-2.2 -Dimetil-1 -fftd f?)-1 -feniletipamino>carbonil)prop¡p-2-{ 3- F3-fluoro-(4-fenil)fen¡ppropilH/V4-hidroxi)butanodiamida a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar ácido (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil)fenil]hexanoico (preparación 17) (426 mg, 0.78 mmoles) con clorhidrato de O-alilhidroxilamina (128 mg, 1.17 mmoles). La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:isopropanol)seguido por trituración con éter y acetato de etilo dio (2R)-N1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}- carbonil)propil]-2-{3-[3-fluoro-(4-fen¡l)fenil]propil}-(?/4-3-propeniIoxi)butanodia-mina (260 mg, 55%) en forma de un sólido blanco, p.f. 182-186°C. Rf 0.32 (hexano:isopropanol = 10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.87 (9H, s), 1.26 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.28 (1 H, m), 1.97 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 2.50 (2H, m), 2.84 (1 H, m), 4.16 (2H, m), 4.27 (1 H, d, J = 9 HZ), 4.87 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.85 (1 H, m), 6.97 (2H, m), 7.13 (4H, complejo), 7.29 (2H, m), 7.45 (4H, m), 7.65 (1 H, s a), 8.26 (1 H, s a), 10.37 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 602 (MH+). Encontrado: C, 70.91 ; H, 7.33; N, 6.84; C36H44FN3O4O.5H2O requiere C, 70.80; H, 7.43; N, 6.88%. a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar (2R)-?/1 -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3-fluro-(4-fenil)fenil]propil}-(?/4-3-propeniloxi)butanodiam¡da (210 mg, 0.35 mmoles) con formiato amónico(1 10 mg, 1.75 mmoles) en etanol/agua (4:1 , 5 ml) bajo un catalizador de paladio a reflujo durante 2 h. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado) y trituración con éter para dar (2R)-?/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1-feniIetil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[fluoro-(4-fenil)fenil]propil}-(?/4-hidroxi)buta-nodiamida (120 mg, 61 %) en forma de un sólido incoloro.

Rf 0.25 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.87 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.31 (1 H, m), 1.44 (3H, m), 2.00 (1 H, dd, J07 y 15 Hz), 2.13 (1 H, dd, J = 4 y 15 Hz), 2.48 (2H, ml), 2.80 (1 H, m), 4.26 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.87 (1 H, pendiente, J = 6.5 Hz), 6.97 (2H, m), 7.06 (1 H, m), 7.13 (2H, T, J = 8 Hz), 7.20 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.43 (4H, complejo), 7.66 (1 H, d a), 8.23 (1 H, d a), 8.58 (1 H, s), 10.27 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 563 (MH+) Encontrado: C, 70.02; H, 7.25; N, 7.52; C33H4oFN3?4O.25H2O requiere C, 70.00; H, 7.21 ; N, 7.42%.

EJEMPLO 12 Acido (3ft)-3-(.pi S?-2,2-dimetil-1 -KK1 ffl-1 - feniletinamino>carbonil)prop¡namino>carboni¡)-(2S)-etoxi-6-í(3-metii-4- feniOfenillhexanoico Se añadió hidrato de hidróxido de litio (30 mg, 0.71 mmoles) a una suspensión de (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]- amíno}carbonil)propil]amino}-carbonil)-2-etox¡-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexa-noato de metilo (preparación 18) (384 mg, 0.64 mmoles) en tetrahidrofurano:agua = 3:2 (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se acidificó con ácido clorhídrico a 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4) y se concentraron bajo presión reducida. La trituración con éter dio el compuesto del título (196 mg, 52%) en forma de un sólido incoloro. dp (400 MHz, CD3OD) (hidrógenos intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1.02 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7Hz), 1.52 (3H, m), 1.65 (1 H, m), 2.16 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.74 (1 H, m), 3.39 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.90 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.00 (1 H, pendiente, J = 7 Hz), 6.92 (2H, m), 7.00 (2H, m), 7.20 (7H, complejo), 7.38 (2H, t, J = 7), 7.86 (1 H, d a), 8.35 (1 H, d a). Encontrado: C, 73.11 ; H, 7.89; N, 4.79; C36H46FN2O5O.25H2O requiere C, 73.12; H, 7.92; N, 4.74%.

EJEMPLO 13 N1 -U S)-2,2-Dimetil-1 -(fíf 1 ff)-1 -feniletipamino>carbonil)prop¡p-(3S)-etoxi- (? 4-hidrox¡)(2 )-2-(3-r3-met¡l-(4-fenii)feniilprop¡l}butanodiam¡da Se añadió ?/-óxido de hexafluorofosfato de ?/-[(dimetilamino)-1 H- 1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-?/-metilmetanio (164 mg, 0.43 mmoles) a una solución agitada de ácido (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,-dimetil-1-({[(1 )-1- deniletil]am¡no}carbon¡l)propil]amino}carbonil)-2-etox¡-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]- hexanoico (ejemplo 12) (169 mg, 0.29 mmoles) y diisopropiletrilamina (50 µl, 0.29 mmoles) en dimetilformamida anhidra (3 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 60 minutos, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (60 mg, 0.86 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (81 µl, 0.465 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 16 h, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter (dos porciones) y acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2S?4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida (eluyendo con d¡clorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 97.5:2.5:0.5 y después 96:4:0.5) para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (20 mg, 11 %). Rf 0.25 (dicIorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 0.97 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7 Hz), 1.71 (3H, m), 1.84 (1 H, m), 2.23 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.84 (1 H, m), 3.48 (1 H, pendiente, J = 7 Hz), 3.76 (1 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 7 Hz)3.98 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.12 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.47 (1 H, d a), 7.02 (2H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (10H, complejo), 9.65 (1 H, s a). HRMS (termonebulización) Encontrado: m/z = 624.3403; C36H47NaN3?5 requiere 624.3413 EJEMPLO 14 Acido (eR)-3-«r(1 S)-2,2-dimetiM -(fíd S -2-metoxi-1 - feniletinamino>carbonil)-propilamino>carbonil)-ß-r(3-metil-4- feniOfeniphexanoico De acuerdo con el procedimeinto del ejemplo 1 , se trató (3R)-3- ({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metox¡-1 -feniletiI]amino}carbon¡l)propil]amino}- carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-hexanoato (preparación 19) (535 mg, 0.85 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorormetano anhidro a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida (dos veces) y se recristalizó en acetato de etilo para dar un sólido incoloro (387 mg, 80%). p.f. 184-186°C.(en acetato de etilo) Rf 0.47 (hexano/éter/ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) (hidrógenos intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1.03 (9H, s), 1.51 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.36 (1 H, dd, J = 5 y 17 Hz), 2.46 (2H, m), 2.60 (1 H, dd, J = 10 y 17 Hz), 2.82 (1 H, m), 3.32 (3H, s), 3.57 (2H, d, J = 7 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.10 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8 Hz)6.98 (2H, s y d, J = 8 Hz, soplamiento), 7.22 (8H, complejo), 7.39 (2H, t, J = 7 Hz), 7.74 (1 H, d a), 8.48 (1 H, d a). LRMS (termonebulización) m/z = 573 (MH+). FTIR vmáx. (disco KBr) 3300, 2960, 2930, 171 1 , 1639, 1543, 700 cm Encontrado: C, 73.32; H, 7.73; N, 4.80; C35H44N2?5 requiere: C, 73.40; H, 7.74; N, 4.89%.

EJEMPLO 15 Acido (3ft)-3-(W1 S»-2.2-dimetil-1 -KK1 S.-2-metoxi-1 - feniletipamino>carbonil)propinamino carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen- 4-i0hexanoico De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , se trató (3R)-3- ({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniietil]amino}carbonil)propil]amino}- carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato de fer-butilo (preparación 21 ) (660 mg, 1.0 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro, a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se disolvió en tolueno, se concentró bajo presión reducida (dos veces), y se recristalizó en acetato de etilo para dar un sólido incoloro (326 mg, 54%). La recristalización de las aguas madres dio 107 mg más (18%). p.f.155.5-157.5°C (en acetato de etilo). Rf 0.34 (hexano/éter/ácido acético = 50:50:1). dH (400 MHz, CD3OD) (hidrógenos intercambiables sólo parcialmente intercambiados) 1.03 (9H, s), 1.51 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 5 y 17 Hz), 2.47 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 10 y 17 Hz), 2.83 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.57 (2H, d, J = 7 Hz), 3.80 (3H, s), 4.43 (1H, d, J = 10 Hz), 5.10 (1H, d, J = 7 Hz), 6.77 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7 Hz), 6.87 (2H, m), 6.97 (2H, m), 7.16 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.74 (1H, d a), 8.50 (1H, da). LRMS (termonebulización) m/z = 603 (MH+) FTIR vmax (disco kbr)3300, 1711, 1640, 1545, 1484, 1217, 1211, 700 cm'1 Encontrado: C, 71.77; H, 7.69; N.4.61; C36H46N2O6 requiere: C, 71.73, H, 7.69; N, 4.65%.

EJEMPLO 16 (2RVN-1 -id S)-2,2-Dimetil-1 -((K1 S)-2-metoxi-1 - feniletipamino carbonil)prop¡n-2-|'3-metil-r(3-metil-4-fenil)feninpropil -(? - 4-hidroxi)butanodiamida a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar ácido (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metox¡-1 -feniletiljamino}-carboniI)propiI]amino}carbonil]-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoico (ejemplo 14) (347 mg, 0.61 mmoles) con clorhidrato de O-alilhidroxilamina (81 mg, 0.73 mmoles). La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano: acetato de etilo = 2:1 ) seguido por trituración con éter y acetato de etilo dio (2R)-?/^-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(?4-3-propelinoxi)buta-nodiamida (306 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. p.f. 1 17-120°C. Rf 0.28 (hexano:acetatode etilo = 1 :2). dH (400 MHz, CDCI3), 1 -02 (9H, s), 1.40-1.70 (4H, complejo), 2.20 (3H, s, Y 1 H, m, soplamiento),2.34-2.60 (3H, complejo), 2.76 (1 H, m), 3.36 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 5 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6 Hz), 5.12 (1 H, dt, J = 7.5 y 5 Hz), 5.30 (2H, m), 5.90 (1 H, m), 6.44 (1 H, d, J = 7.5 y 1 H, s a solapamiento), 6.94 (1 H, m), 6.98 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.18-7.38 (8H, complejo), 7.40 (2H, m), 8.50 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 628 (MH+). a) Una mezcla agitada de (2R)-?/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletiI]amino}carbonil)propiI]-2-{3-metil-[(3-metil-4-feniI)fenil]pro-pil}-(A/4-3-propeniloxi)butanodiamida (300 mg, 0.48 mmoles) y formiato amónico (300 mg, 4.76 mmoles) se disolvió en etanol caliente/agua (4:1 , 6 ml) para dar una solución incolora. Se añadieron una solución de acetato de paladio (4 mg, 0.018 mmoles) y trifenilfosfina (9.6 mg, 0.037 mmoles) en etanol/agua (4:1 , 2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 60 min. Después de enfriarse, la solución de color pardo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice C?8 silanizado (40-63 µ) eluyendo con metanol: agua = 4:1 ) y después se trituró con éter diisopropílico para dar (2R)-?/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[(3-metil-4-fenil)fenil]propil}-(?/4-hidroxi)-butanodiamida (226 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. p.f. 92-96°C. Rf 0.57 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, CH3OD) 1.02 (9H, s), 1.40-1.68 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.20 (1 H, m), 2.36 (1 H, m), 2.48 (2H, m), 2.86 (1 H, m), 3.30 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.40 (1 H, s), 5.10 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 6.88 (1 H. m), 6.98 (2H, m), 7.10-7.36 (8H, complejo), 7.39 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 588 (MH+) Encontrado: C, 70.95; H, 7.85; N, 7.00; C35H45N3?5O.25H2O requiere C, 70.98; H, 7.74; N, 7.09%.

EJEMPLO 17 Y 18 (N4, 3S)-Dihidroxi-?r1 -U? S)-2,2-dimetil-1 -(U(1 R)-? - fenilet¡llamino>carbonil)-(2R)-2-{3-r4-(4-cianofenil)-3- metilfenillpropillbutanodiamida y [NA, 3S)-dih¡droxi-? 1 -l 1 S)-2,2-dimetil- 1 -(HY 1 R)-? -feniletillamino>carbonil)propii1-(2ffl-2-f3-r4-(4-hidroxiamidino)- fenil-3-metilfenillpropil}butanodiam¡da De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, se hizo reaccionar (2R)-5-{[4-(4-cianofeníl)-3-metil]fen¡l}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-ii]-? -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propiI]pen-tanamida (preparación 22) (384 mg, 0.62 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µl) eluyendo con metanol:agua = 70:30 y después 80:20) para dar dos fracciones. El primer producto eluido se identificó como (?/4,3S)-dihidroxi-/Ví-[(1 S)-2,2-dímetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbon¡l)-propil]-(2R)-2-{3-[4-(4-cianofenil)-3-metilfeniI]propil}-butanodiamida, Rf 038 (d¡clorometano:metanol=90:10), que se trituró con éter diisopropílico para dar un sólido blanco (1 15 mg, 31 %). p.f. 103-109°C. dH (400 MHz, DMSO-d6l) 0.92 (9H, s), 1.25 (1 H, m), 1.26 (3H, 10 d, J = 7.5 Hz), 1.40-1.54 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.40 (1 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J = 7.5 Hz) 4.34 (1 H, d, J 9.5 Hz), 4.90 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 5.24 (1 H, d, J 7.5 Hz), 6.98 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1 H, d,15 J = 9.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.80 (1 H, s a), 10.56 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 538 (pico base, M+-HONHCO) Encontrado: C, 69.26; H, 7.15; N, 9.10; C35H42N4O-5.O.I EtOAc-0.4 H20 requiere C, 69.16; H, 7.15; N, 9.1 1 %. El segundo producto eluido se identificó como (?/4,3S)-dihidroxi-?/1 -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propill-(2R)-2-{3-[4-(4-hidroxiamidino)-feniI-3-metilfenil]prop¡l}butanod¡amida, Rf. 0.20 (diclorometano: metanol = 90:10), en forma de un sólido blanco (84 mg, 21 %). p.f. 131-135°C. dH (400 MHz, DMSO-de) 0.90 (9H, s), 1.24 (1H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 1.38-1.58 (3H, m), 2.16 (3H, s) 2.40 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.58 (1H, m), 3.76 (1H, t, J 7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.90 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 7 Hz), 5.80 (2H, s), 6.96 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.04-7.20 (3H, m), 7.21 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7 Hz), 8.80 (1H, s a), 9.60 (1H, s) 10.58 (1H,s a). LRMS (termonebulización) m/z = 632 (MH+) Encontrado: C, 64.86; H, 7.21; N, 10.28; C35H45N5O6-0.1CH3OH-0.9 H20 requiere C, 64.74; H, 7.31; N, 10.75%.

EJEMPLO 19 INA.3S-Dihidroxi-?1 -H 1 S)-2.2-dimetil-1 -.(K1 ffl-1 - fenilet¡narnino}carbonil)propin-(2f?)-2-{3-r4-(3-cianofenil)-3- metilfen¡npropil>butanodiamida Se añadió metóxido sódico (43 mg, 0.80 mmoles) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina anhidro (56 mg, 0.80 mmoles) en metanol anhidro (1 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 2.5 h, se filtró rápidamente a través de un lecho de adyuvante de filtro Arbocel y se lavó con metanol anhidro (1 ml). Se añadió (2R)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propillpentanamida (preparación 24) (123 mg, 0.20 mmoles) en metanol anhidro (1 ml) a la mezcla a 4°C y se agitó durante 15 min. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 9 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µl) eluyendo con metanohagua = 3:1 ). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco no cristalino (58 mg, 48%). Sin punto de fusión característico. Rf 0.11 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.24 (1 H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 1.38-1.54 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.40 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.90 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.02 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 7 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 9, 5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 5 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.80 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J 7 Hz), 8.80 (1 H, s a), 10.56 (1 H, s a).

LRMS (termonebulización) m/z = 599 (MH+), 538 (pico base, M+ HONHCO) Encontrado: C, 69.12; H, 7.20; N, 9.04; C35H42N4O5-0.5H2O requiere C, 69.17; H, 7.13; N, 9.22%.

EJEMPLO 20 (2 ?)-2-(3-r4-(3-Carbamoilfenil)-3-metilfeninpropin-(?/4.3S)-dihidrox¡-?/f- De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil-pentanamida (preparación 26) (126 mg, 0.20 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 13 h. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C-.8 (40-63 µl) eluyendo con metano agua = 3:2). El residuo se hizo azeotrópico con etanol, después con acetato de etilo y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (74 mg, 60%). p.f.85-100°C Rf 0.04 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.94 (9H, s), 1.24 (1H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 1.43 (3H, m), 2.14 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.76 (1H, t, J = 7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 10 Hz), 4.90 (1H, pentete, J = 7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7 Hz), 7.02 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 10 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7 Hz), 7.98 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7 Hz), 8.90 (1H, s), 10.60 (1H, s) LRMS (termonebulización) m/z = 617 (MH+) Encontrado: C, 65.35; H, 7.29; N, 8.57; C35H44N4?6; 1.33H2O requiere C, 65.61; H, 7.34; N, 8.74%.

EJEMPLO 21 Acido (3ft)-3-KWr(1 S)-2-metoxi-1 -feniletmaminol-carbonili-d S)-2-metin- 1-propil>amino)carbonill-6-r3-metil-(4-fen¡l)fenil1hexanoico De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , se trató (3R)-3- [({({[(1 S)-2-metox¡-1 -feniIetil]amino}-carbonil)-[(1 S)-2-metil]-1 -propil}amino)- carbonill-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (preparación 28) (700 mg, 1.14 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (dos veces) y se recristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (506 mg, 79%). p.f. 141-144°C. Rf 0.28 (pentano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.83 (3H, d, J = 8 Hz), 0.85 (3H, d, J = 8 Hz), 1.36 (1 H, m), 1.48 (3H, m), 1.94 (1 H, octete, J = 8H z), 2.18 (3H, s), 2.22 (1 H, m) 2.42 (3H, m), 2.76 (1 H, m), 3.20 (3H, s), 3.44 (2H, d, J 7.5 Hz), 4.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 5.00 (1 H, q, J = 7.5 Hz), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.12- 7.38 (8H, complejo), 7.40 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.02 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 12.04 (1 H, s a).

LRMS (termonebulización) m/z = 559 (MH+) Encontrado: C, 72.86; H, 7.52; N, 5.04; C34H42N2O5 requiere C, 73.09; H, 7.58; N, 5.01% EJEMPLO 22 Acido lZR)-3-U <?í 1 S)-2-metoxi-1 -feniletillaminol-carbonilHI S)-2- fenilet¡namino>carbonil)-6-r3-metil-(4-fen¡l)fen¡nhexanoico De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 , se trató (3R)-3-({[({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}-carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}carboniI)-6-[3-metii-(4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (preparación 30) (920 mg, 1.39 mmoles) con ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (dos veces) y se recristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (665 mg, 79%). p.f. 152-157°C. Rf 0.27 (pentano: acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 1.30-1.50 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.18 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.42 (2H, m), 2.62 (1 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.98 (1 H, m), 3.18 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 6 Hz), 4.60 (1 H, dt, J = 6 y 8.5 Hz), 4.98 (1 H, q, J = 8 Hz), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.12-7.38 (13H, complejo), 7.40 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.5 H z), 8.20 (1 H, d, J = 8 Hz) 12.05 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z 607 (MH+) Encontrado: C, 75.02; H, 6.96; N, 4.63; C38H42N205 requiere C, 75.22; H, 6.98; N, 4.62%.

EJEMPLO 23 Clorhidrato del ácido (3ffl-3-(M1S)-2,2-dimetil-1-K1f?)-1-(4- p¡ridil)etilam¡no1carbonil}propiHamino}carbonil)-6-r(3-metil-4- feniPfenillhexanoico Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -{[(1 R)-1 -(4-piridil)etilam¡no]carbonil}prop¡l]am¡no}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (preparación 31 ) (285 mg, 0.47 mmoles) en dioxano (15 ml) bajo nitrógeno a 0°C, hasta que se saturó. La solución se agitó durante 3 h a 0°C y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (390 mg, 88%). p.f. 132°C (desc). Rf 0.16 (acetato de etilo:hexano:ácido acético = 75:25:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) 1.06 (9H, s), 1.50 (4H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 2.16 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 2.64 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 4.32 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.16 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.86 (1 H, m), 6.98 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.30 (1 H, m), 7.40, (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 10 Hz) 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 8.56 (2H, d, J = 8 Hz), 8.90 (1 H, d, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 544 (MH+) Encontrado: C, 65.43; H, 7.28; N, 6.72; C33H4.N3O4?CI-I .5H2O requiere C, 65.28; H, 7.47; N, 6.92%.

EJEMPLO 24 N1 -K1 S)-2.2-Dimetil-1 -( 1 ffl-1 -(3-pirid¡l)etilamino1carbonil)propin-W4- hidrox¡H2ff)-2-(3-F3-metil-(4-fenil)fenHlpropil}butanodiamida a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar ácido (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -{[(1 R)-1 -(3-piridil)etilamino]- carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoico (preparación 32) (330 mg, 0.57 mmoles) con clorhidrato de O-alilhidroxilamina (76 mg, 0.68 mmoles). La purificación del producto bruto mediante recristalización en acetato de etilo caliente dio ?/1-[(1 S)-2,2-d¡metil-1-([(1 R)-1-(3-piridil)etilamino]-carbonil)prop¡l]-(?/4-3-propeniloxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenii]propil}butano-diamida (219 mg, 64%) en forma de un sólido blanco, p.f. 187-189°C Rf 0.21 (acetato de etilo). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.90 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.42 (4H, m), 2.04 (1 H, m), 2.16 (3H, s), 2.18 (1 H, m), 2.46 (2H, m), 2.86 (1 H, m), 4.20 (2H, m), 4.28 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.96 (1 H, m), 5.20 (2H, m), 5.88 (1 H, m), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.18 (1 H, m), 7.26 (2H, m), 7.32 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 7.70 (1 H, m), 8.38 (1 H, m), 8.40 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 8.48 (1 H, s), 10.85 (1 H, s). LRMS (APCI) m/z = 599 (MH+). b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar ? 1 -[(1 S)-2,2-dimetil-l-([(1 R)-1 -(3-piridil)etilamino]carbonil)propil]-(?/4-3-propeniloxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]propil}butanodiamida (219 mg, 0.37 mmoles) con formiato amónico (230 mg, 3.66 mmoles) en etanol/agua (4:1 , 8 ml) bajo catalizador de paladio a reflujo durante 1.25 horas. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µl), eluyendo con metanol:agua = 4:1) y se trituró con éter diisopropílico para dar ?/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-([(1R)-1- (3-piridil)etilamino]-carbonil)propil]-(?/4-hidroxi)-(2R)-2-{3-[3-metil-(4-fenil)fenil]-propiljbutanodiamida (122 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. p.f.112-114°C Rf 0.33 (sílice C?8 silanizada, metanol :agua = 5:1). dH (400 MHz, CH3OD) 1.01 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7 Hz) 1.40-1.64 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (1H, m), 2.36 (1H, m) 2.50 (2H, m), 2.88 (1H, m), 4.32 (1H, s), 5.02 (1H, q, J = 7 Hz), 6.92 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.72 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.48 (1H,s). LRMS (termonebulización) m/z = 559 (MH+). Encontrado: C, 70.13; H, 7.83; N, 9.48; C33H42N4O4-O.33Hi.O-O.33 DIPE requiere C, 70.20; H, 7.80; N, 9.63%.

EJEMPLO 25 (/V4,3S)-Dihidrox¡-?r1 -K1 S)-2,2-dimetil-1 -íffll R)-1 -(4-piridil)etip amino}carbonil)propill-(2R)-2-(3-r3-metil-(4- fenil)fen¡llpropil butanod¡amida Se preparó (R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina por el procedimiento de J. Amer. Chem. Soc, 1973, 95, 811 , mediante recristalización de la sal del ácido (-)-tartárico de la amina racémica, [a]D20 =-16.7° (c = 0.20, H2O). La base libre se liberó disolviendo la sal tartrato en hidróxido sódico acuoso en exceso saturado con cloruro sódico y extrayendo varias veces con diclorometano. La base libre se usó inmediatamente sin purificación. a) Se añadió hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-¡Ioxitris(pirrolidino)fosfonio (208 mg, 0.40 mmoles) a una solución agitada de (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparación 33) (198 mg, 0.40 mmoles), (R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina (49 mg, 0.40 mmoles) y colidina (53 µl, 0.40 mmoles) en diclorometano anhidro (4 ml) bajo nitrógeno a O°C. Después de 1 hora, la solución se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se añadió cloruro sódico sólido para dar la fase de separación. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (2 x 75 ml) añadiendo más cloruro sódico sólido. La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 5:1 a 1 :5) para dar un sólido que se trituró con éter diisopropílico dando (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 )-1 -(4-piridil)etil]ami-no}carbonil)-propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (104mg, 43%) en forma de un sólido blanco, p.f. 167-170°C Rf 0.10 (hexano:acetato de etilo = 1 :3). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.92 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 7 Hz), 1.45 (3H, s y 2H, m, solapamiento), 1.56 (3H, s y 1 H, m, solapamiento), 1.72-1.82 (1 H, m), 2.14 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.98 (1 H, m), 4.40 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.90 (1 H, pentete, J = 7Hz), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.30 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.86 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.30 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 7 Hz).

LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH+). Encontrado: C, 69.04; H, 7.31 ; N, 6.68; C3eH45N3O5-l .2H2O-O.i3 EtOAc requiere C, 69.32; H, 7.71 ; N, 6.64%. b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-(4-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentana-mida (a partir de a), anterior) (86 mg, 014 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?s (40-63 µl) eluyendo con metanol:agua = 3:1 ). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de_ un sólido blanco (45 mg, 56%). p.f. (45 mg, 56%) Rf 0.10 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.26 (1 H, m y 3H, d, J07 Hz, solapamiento), 1.36-1.60 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.40 (1 H, m), 2.48 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.80 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.88 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1 H, m), 6.98 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.28 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.80 (1 H, s), 10.60 (1 H, s a).

Encontrado: C, 67.88; H, 7.44; N, 9.42; C33H42N4O5 O.5H2O requiere C, 67.90; H, 7.43; N, 9.06%.

EJEMPLO 26 (NA, 3s)-Dihidroxi-?f -K1 S)-2,2-dimetil-1 -UU? R)-? -(3- piridil)etinamino>carbonil)prop¡n-(2R)-2-{3-f3-met¡l-(4- feniOfenillpropillbutanodiamida Se preparó (R)-(+)-1-(3-piridil)etilamina por el procedimiento de J. Amer. Chem, Soc, 1973, 95, 81 1, mediante recristalización de la sal del ácido (-)-tartárico de la amina recémica, [a]D20 = -20.1° (c = 1.67, H2O). La base libre se liberó disolviendo la sal tartrato en exceso de hidróxido sódico acuoso 1 M saturado con cloruro sódico y extrayendo varias veces con diclorometano. La base libre se usó inmediatamente sin purificación. a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25(a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparación 33) (86 mg, 0.14 mmoles) con la base libre de (R)-(+)-1 -(3-piridil)etilamina (49 mg, 0.40 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h, seguido por el mismo tratamiento y trituración del producto bruto con éter diisopropílico para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -(3-piridil)et¡l]amino}-carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fen¡l)fen¡l]pentamida (165 mg, 69%) en forma de un sólido blanco, p.f. 172-176°C. Rf 0.10 (hexano:acetato de etilo = 1.3). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.45 (2H, m y 3H, s, solapamiento), 1 .55 (1 H, m y 3H), s, solapamiento), 1.75 (1 H, m), 2.12 (3H, s), 2.38-2.58 (2H, m), 2.95 (1 H, m), 4.35 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.98 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.10 (1 H, m), 7.25 (2H, m), 7.35 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 7.68 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (1 H, m), 8.45 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 7.5 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH+). b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-¡I]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil - 1-({[(1 ^)-1-(3-piridil)etil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (a partir de a), anterior) (142 mg, 0.24 mmoles) con hidroxílamina a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanízado C?8 (40-63 µ) con elución en gradiente con metanol:agua = 60:40 a 80:20) para un sólido de color ante. Este sólido se purificó de nuevo por cromatografía de fase inversa (eluyendo con metanol:agua = 75:25). El producto después se hizo azeotrópico con etanol y acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco 850 mg, 36%). p.f. 85-95°C. Rf 0.11 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.90 (9H, s), 1.25 (1 H, m), 1.30 (3H, d, J = 7 Hz), 1.36-1.55 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.70 (1 H, m), 3.78 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (1 H, d, J09.5 Hz), 4.94 (1 H, pentete, J07 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.12 (1 H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (2H, m), 8.32 (1 H, m), 8.38 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.82 (1 H, s a), 10.55 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 514 (pico base, M+-HONHCO). Encontrado: C, 67.52; H, 7.44; N, 9.52; C33H42N4O5 O.67H2O requiere C, 67.57; H, 7.44; N, 9.55%.

EJEMPLO 27 (NA. 3S?-D¡hidroxi-?r1 -\{ 1 S)-2.2-dimetil-1 -KH1 S)-2-hidroxi-1 • feniletillamino carbonil)prop¡p-(2R)-2-f3-r3-metil-(4- fenil)fenii1propil>butanod¡am¡da a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 (a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparación 33) (150 mg, 0.30 mmoles) con (S -(+)-2-fenilglicinol (41 mg, 0.30 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación fases). La solución orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se trituró con éter dietílico para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil~5-oxo-1 ,3-dioxo!an-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-hidroxi-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-met¡l-4-fenil)fenil]pentanamida (80 mg, 43%) en forma de un sólido blanco. p.f. 206-209°C. Rf 0.33 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.95 (9H, s), 1.42 (2H, m y 3H, s, solapamiento), 1.56 (1 H, m y 3H, s, solapamiento), 1.75 (1 H, m), 2.16 (3H, s), 2.48 (2H, m), 2.95 (1 H, m), 3.55 (2H; m), 4.40 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.84 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.94 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.80 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 615 (MH+). Encontrado: C, 71.46; H, 7.53; N, 4.59; C37H46N2O6 0.33H2O requiere C, 71.59; H, 7.58; N, 4.51 %. b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-hidroxi-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (a partir de a), anterior) (66 mg, 0.1 1 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C-?8 (40-63 µ), elución en gradiente con metanohagua = 60:40 a 80:20). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (35 mg, 54%). p.f.80-90°C Rf 0.06 (dícIorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.22 (1H, m), 1.30-1.55 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.68 (1H, m), 3.56 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.75 (1H, m), 4.82 (1H, q, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.40 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.80 (1H, s a), 10.58 (1H,s a). LRMS (termonebulización) m/z = 529 (pico base, M+-HONHCO). Encontrado: C, 67.91; H, 7.71; N, 6.58; C34H43N3O60.67H2O0.25DIPE requiere C, 67.99; H, 7.69; N, 6.70%.

EJEMPLO 28 (NA, 3S)-Dihidroxi- r1 -IY 1 S.-2.2-dimetil-1 AM? ffl-2,3-dihidro-1 H-inden-1 • ¡namino>carbonii)propill-(2R)-2-(3-r3-metii-(4- fenil)fenillprop¡l}butanodiam¡da a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 (a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (preparación 33) (150 mg, 0.30 mmoles) con (R)-(-)-1-aminoindano (40 mg, 0.30 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación de fases). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 10:1 a 2:1 ) y después se trituró con éter diisopropílico para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetii-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]am¡no}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fen¡l)fenil]pentana-mida en forma de un sólido blanco (135 mg. 74%). Rf 0.76 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50;1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.65-2.00 (5H, complejo), 2.20 (3H, s), 2.60 (1 H, m), 2.66 (3H, m), 2.86 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.54 (1 H, s, J = 7 Hz), 5.42 (1 H, q, J = 8 Hz), 5.82 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00-7.40 (12H, complejo). Encontrado: C, 74.06; H, 7.61 ; N, 4.47; C38H46N2O5 0.33 EtOAc requiere C, 73.81 ; H, 7.66; N, 4.38%. b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]amino}carbonil)propil]-5-[(3-met¡l-4-fen¡l)-feniljpentanamida (a partir de a), anterior) (105 mg, 0.17 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µ), elución en gradiente con metanokagua = 60:40 a 85:15). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color ante (60 mg, 60%). p.f. 100-120°C Rf 0.10 (d¡clorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (100 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.26 (1 H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 1.65 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 2.22 (1 H, m), 2.40-2.62 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.80 (1 H, m), 3.80 (1 H, t, J = 8 Hz), 4.30 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.25 (2H, m), 6.90-7.45 (12H, complejo), 7.62 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.80 (1 H, s), 10.58 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 526 (pico base, MH+-HONHCO). Encontrado: C, 70.94; H, 7.50; N, 6.81 ; C35H43N3O5-0.33H2O requiere C, 7105; H, 7.44; N, 7.10%.

EJEMPLO 29 (?/4.3S)-Dihidroxi-?/1 - 1 S)-2.2-dimetil-1 -)ff(1 S?-2-metoxi-1 • feniletinamino}carbonil)propjn-(2R)-2-{3-r3-metil-(4- fenil)fen¡npropil)butanod¡amida a) De acuerdo con el procedimiento dei ejemplo 25(a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxoIan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanam¡da (preparación 33) (198 mg, 0.40 mmoles) con (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (61 mg, 0.40 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación de fases). La solución orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1 :1 ) y se trituró con éter diisopropílico para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-OXO-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida en forma de un sólido blanco (172 mg, 68%). Rf 0.53 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.60 (2H, s, J = 5 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 6 Hz), 5.10 (1 H, dt, J = 5 y 7 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1 H, s), 7.10 (1 H, s, J = 8 Hz), 7.15-7.36 (8H, complejo), 7.40 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 629 (MH+), 651 (MNa+). Encontrado: C, 72.41 ; H, 7.76; N, 4.50; C38H48N2?6 requiere C, 72.49; H, 7.72; N, 4.48%. b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetiI-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (a partir de a), anterior) (142 mg, 0.22 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µ) eluyendo con metanokagua = 3:1 ). El residuo se hizo azeotrópico con etanol y después con acetato de etilo y se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (109 mg, 82%). p.f.100-110°C. Rf (diclorometano:metanoi:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.90 (9H, s), 1.20 (1H, m), 1.30-1.50(3H, m), 2.10 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.44 (1H, m,), 2.65 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.45 (2H, s, J = 7.5 Hz), 3.75 (1H, t, J = 8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.00 (1H, q, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1H, d), 6.98 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.25 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.80 (1H, s a), 10.58 (1H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 575 (MH+), 514 (M+-HONHCO). Encontrado: C, 68.71; H, 7.64; N, 6.65; C35H45N3O60.5H2O requiere C, 68.60; H, 7.57; N, 6.86%.

EJEMPLO 30 (NA. 3S»-Dihidroxi~JV1 -U 1 S)-2.2-dimetil-1 -(MI RM - feniletillamino)carbon¡0propilH2R)-2-(3'-metoxi-2-metilbifen-4- il)propil>butanodiamida a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25(a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropiI]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilb¡fen-4-il)propil]pentanamida (preparación 34) (150 mg, 0.28 mmoles) con (R)-l-feniletilamina (35 µl, 0.28 mmoles) a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 50 mi) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml) (se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación de fases). La solución orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 35:65) para dar (2R)-2-[(4-S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentanamida en forma de un sólido blanco (133 mg, 76%). Rf = 0.49 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 1.00 (9H, s), 1.40-1.60 (1 1 H, complejo), 1.62 (1 H, m), 1.90 (1 H, m), 2.21 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 7 Hz), 5.05 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 5.85 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.84 (3H, m), 7.00 (2H, m), 7.14 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.18-7.40 (6H, complejo). b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimet¡l-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil- 1 -({[(1 )-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propil]pentamida (a partir de a), anterior) (1 13 mg, 0.21 mmoles) con hidroxilamina (59 mg, 0.85 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado C?8 (40-63 µ), elución en gradiente con metanokagua = 3.2 a 4:1 ), y después se trituró con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (57 mg, 45%). p.f. 98-100°C. Rf 0.20 (diclorometano: metanol = 95.5). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.92 (9H, s), 1.18-1.30 (1H, m), 1.25 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.38-1.58 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.76 (4H, m), 4.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.90 (1H, pentete, J = 7.5 Hz), 5.22 (1H, d, JO 8 Hz), 6.75-7.40 (12H, complejo), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.80 (1H, s), 10.589 (1H, s). LRMS (termonebulización) m/z = 621 (MNH4+). Encontrado: C, 69.17; H, 7.55; N, 6.87; C35H45N3O6.0.2H2O requiere C, 69.22; H, 7.53; N, 6.92%.

EJEMPLO 31 (NA, 3S)-Dihidroxi-?/1 -H1 S)-2.2-dimetil-1 -(M1 S)-2-metoxi-1 - feniietinamino carbonil)propin-(2R)-2- 3-r(3'-metoxi-2-metilbifen-4- ¡Dpropil butanodiamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25(a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-¡l)propil]pentanamida (preparación 34) (220 mg, 0.42 mmoles) con (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (63 mg, 0.42 mmoles) a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 50 ml) y bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml) se añadió cloruro sódico sólido para producir la separación de fases). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente con hexano:acetato de etilo = 30:70 a 60:40) para dar un sólido blanco que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (sorbsil Cßo, gel de sílice (20-40 µ), eluyendo con hexano:acetato de etilo 35:65) para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metox¡-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-[3'-metoxi-2-metilbifen-4il)prop¡l]pentanamida en forma de un sólido blanco (191 mg, 69%). Rf 0.37 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.00 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.60 (2H, d, J = 5 Hz), 2.60 (3H, m), 3.35 (3H, s) 3.60 (2H, d, J = 5 Hz), 3.80 (3H, s) 4.25 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 6 Hz), 5.10 (1 H, dt, J = 5 y 7.5 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.15-7.35 (6H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 659 (MH+). b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]am¡no}carbonil)propil]-5-[3'-metoxi-2-metilbifen-4¡l)propil]pentanamida (a partir de a), anterior) (191 mg, 0.29 mmoles) con hidroxilamina a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice silanizado Cíe (40-63 µ), elución en gradiente cpn metano agua = 60:40 a 70:30) y después se troturó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81 mg, 44%). p.f. 82-89°C Rf 0.40 (diclorometano:metanol = 90:10). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.90 (9H, s), 1.20 (1 H, m), 1.40 (3H, m), 2.15 (3H, s), 2.38 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 3.20 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 7 Hz), 3.76 (4H, m), 4.38 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.00 (1 H, q, J = 7 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (1 H, s), 6.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.88 (2H, m), 7.00 (2H, m). 7.14 (3H, m), 7.24 (2H, m) 7.32 (1 H, t), 7.58 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 7 Hz), 8.80 (1 H, s a), 10.58 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 634 (MH+). Encontrado: C, 67.47; H, 7.52; N, 6.55; C36H47N3O70.4H2O requiere C, 67.46; H, 7.52; N, 6.56%.

EJEMPLO 32 .2R)-?M -K1 S)-2.2-Dimetil-1 -(fíf 1 S)-2-metoxi-1 - fen¡letipamino>carbonil)propip-(?/4,-Dihidroxi)-2-(3-r(3'-metoxi-2- metilbifen-4-il)propil}butanodiamida a) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar ácido (3R)-3-({[1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)2-metoxi-1 -feniletiljamino}-carboniI)propil]am¡no}carbonil)-6(3'-metox¡-2-metilb¡fen-4il)hexanoico (ejemplo 15) (603 mg, 1.0 mmoles) con clorohidrato de O-alihidroxilamina (134 mg, 1.2 mmoles). La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2), seguido por cromatografía ultrarrápida repetida (elución con dicloro-metano:metanol:aminiaco acuoso concentrado = 95:5:0.5) dio (2R)-?/1-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)2-metoxi-1 -feniietil]amino}carbonil)propil]-2-{3-[3'-metoxi-2-metilbifen-4il]propii}-(?/4-3-propeniloxi)butanodiamida (397 mg, 60%) en forma de pildora incolora. p.f. 76-79°C Rf 0.35 (hexano:acetato de etilo = 1 :2). dH (300 MHz, DMSO-d6) 0.92 (9H, s), 1.42 (4H, m), 2.01 (1 H, dd, J = 7 y 15 Hz), 2.15 (3H, s y 1 H, m, solapamiento), 2.44 (1 H, m), 2.55 (1 H, m), 2.84 (1 H, m), 3.20 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20 (2H, m), 4.35 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.02 (1 H, q, J = 7 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.40 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.87 (1 H, m), 6.78 (1 H, m). 6.84 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.90 (2H, m) 7.00 (2H, m), 7.23 (6H, m), 7.70 (1 H, d a, J = 10 Hz), 8.32 (1 H, d a, J = 7 Hz), 10.85 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 658 (pico base, MH+), 680 (MNa+). Vmáx.(disco KBr) 3310, 2970, 2930, 1640, 1537, 1481 , 700 cm'1. Encontrado: C, 70.89; H, 7.85; N, 6.27; C39H51N3O6 no requiere C, 71.21 ; H, 7.81 ; N, 6.39%. b) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, se hizo reaccionar (2R)-?/1 -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 S)-2-metox¡-1 -feniletil]amino}carbo-nil)propil]-2-{3-[3'-metox¡-2-metilbifen-4¡l]propil}-(?/4-3-propen¡loxi)butanodia-mida (380 mg, 0.58 mmoles) con formiato amónico (366 mg, 5.80 mmoles) en etanol/agua (4:1 , 10 ml) bajo catalizador de paladio a reflujo durante 1 hora. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (gel de sílice silanizado C?8 40-63 µ, elución con metano agua = 4:1 ) para dar (2R)-? 1-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-(?/4-hidroxi)2-{3-[3,-metoxi-2-metilbifen-4¡l]propil}butanodiamida (260 mg, 73%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 166-168°C Rf 0.29 (tic de fase inversa, metanol:agua = 4:1 ). dH (300 MHz, metanol-d4) 1.03 (9H, s), 1.51 (4H, m), 2.16 (3H, s, y 1 H, m, solapamiento), 2.35 (1 H, dd, J = 8 y 13 Hz), 2.48 (2H, m), 2.87 (1 H, m), 3.33 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 7 Hz), 4.40 (1 H, s), 5.10 (1 H, t, J = 7 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.89 (2H, d a, J = 8 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.15 (3H, m), 7.27 (3H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH+). vmáx.(disco KBr) 3290, 3240, 2960, 2930, 1644, 1531 , 1481 , 1226, 703 cm -1 Encontrado: C, 69.06; H, 7.80; N, 6.65; C36H47N3O6 0, 5H2O requiere C, 68.99; H, 7.72; N, 6.70%.

PREPARACIÓN 1 Clorhidrato de (2S)-amino-3.3-dimetSI-/V-r(1 R)-1 -feniletillbutanamida a) Se añadió clorhidrato de ?/-(dimetilaminopropil)-?/1- etilcarbodiimida (35.47 g, 185 mmoles) a una mezcla agitada de ?/-[(1 S)-2,2- dimetiI-1-carboxi)propil]carbamato de fer-butilo (34.7 g, 150 mmoles) (Fluka Chemicals; J. Pospisek, k. Blaha, Coll. Czech. Chem. Commun., 1977, 42, 1069-1076) e hidrato de 1-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazol (22.3 g, 165 mmoles) en diclorometano anhidro (350 ml) bajo nitrógeno a 4°C. Después de 1 h, se añadió (R)-(1 -fenil)etilamina (19.14 g, 158 mmoles), seguido por N-metilmorfolina (16.7 g, 165 mmoles). Después de otros 30 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 400 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar (2S)-fer-(butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-? -[(1 R)-1-feniletiljbutanamida (47.5 g, 94%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 166-169°C Rf 0.7 (hexano:éter:ácido acético = 30:70:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.97 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 7Hz), 3.73 (1 H, d a), 5.04 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.15 (1 H, s a), 5.84 (1 H, d a), 7.26 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 335 (MH+). FTIR vmáx.(disco KBr) 3340, 3280, 2980, 1713, 1696, 1642, 1 179, 700 cm'1. Encontrado: C, 68.30; H, 9.08; N, 8.39; Ci9H3oN2O3 requiere C, 68.23; H, 9.04; N, 8.38%. b) Se disolvió (2S)-fer(butoxicarbon¡l)amino-3,3-dimetil-?/-[(1 R)-01-feniletil]butamida (46.4 g, 139 mmoles) en una mezcla de diclorometano anhidro (600 ml) y dioxano (150 mi) y se enfrió hasta 4°C. Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la solución con agitación hasta que se formó una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a 4°C, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y se filtró para dar el compuesto del título (38.0 g, 100%). Rf 0.46 (hexano/isoporpanol/amoníaco acuoso concentrado = 80:20:1 ). dH (400 MHz, de-DMSO) 1.03 (9H, s), 1.37 (3H, d, J = 7 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 8Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 8.10 (3H, s a), 8.88 (1 H, d a). LRMS (termonebulización) m/z = 235 (MH+). FTIR vmáx.(disco KBr) 2960, 1674, 1557, 1505, 700 cm'1. Encontrado: C, 61.98; H, 8.71 ; N, 10.09; C14H22N2O HCl H2O requiere C, 62.09; H, 8.56; N, 10.34%.

PREPARACIÓN 2 (3R)-3-M"1 S)-2.2-Dimetil-1 -UU? R)-1 - feniletinamino>carbonil)propillam¡no carbon¡l)hex-5-enoato de fer-butilo Se añadió N-(dimetilaminopropil)-?/1-etilcarbodiimida (4.21 g, 22.0 mmoles) a una mezcla agitada de ácido (2R)-2-[2-(fer-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico (A.L. Castelhano, S.L. Bender, J.G. Deal, S. Horner, T.J.

Liak, Z. Yuan, Patente mundial WO96/16027 (1996)) (3.80 g, 17.8 mmoles) Y1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2.49 g, 18.3 mmoles) en dimetilformamida anhidra (60 ml) bajo nitrógeno a 4°C. Después de 1 h, se añadió clorhidrato de (2S)-amino-3,3-dimetil-?/-[(1 R)-1-feniletil]butanamida (preparación 1 ) (5.10 g, 18.8 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (2.42 g, 19.2 mmoles). Después de otros 30 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La capa acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter (500 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con pentano, se filtró y se secó para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-feniletil]amino}carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (6.70 g, 88%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 123-126°C Rf 0.16 (hexano:¡sopropanol = 98:2). dH (400 MHz, CDCI3) 0.97 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7 Hz), 2.06 (1 H, dt, J = 13 y 6.5 Hz), 2.09 (1 H, m), 2.31 (1 H, dd J = 15 y 3 Hz), 2.71 (1 H, m), 2.77 (1 H, m)., 4.14 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.94 (1 H, d, J = 15 Hz), 5.05 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.42 (1 H, m), 5.95 (1 H, d a), 6.36 (1 H, d a), 7.26 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 431 (MH+).

FTIR vmáx.(disco KBr) 2635, 2098, 1733, 1640, 1540, 1363, 1153, 696 cm'1. Encontrado: C, 69.30; H, 8.96; N, 6.54; C25H38N2O4 requiere C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51 %.

PREPARACIÓN 3 (3R)-3-(fí1 S?-2.2-Dimetil-1 -U\(? R)-1 - fen¡letinamino>carbonii)propinamino>carbonil)-6-r3-metil-(4-fenil)fen¡n- hexanoato de fer-butilo a) Una mezcla de acetato de paladio (52 mg, 0.23 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (141 mg, 0.46 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se sónico a temperatura ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a una solución agitada de (3R)-3-({[1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1- feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (preparación 2) (861 mg, 2.0 mmoles), 3-metil-4-fenilbromobenceno (861 mg, 2.0 mmoles), 3-metil-4-fenilbromobenceno (M. Gomberg, J.C. Pernert, J. Amer. Chem. Soc, 1926, 48, 1372-1384, y véase también la preparación 19B) (1.32 g, 5.34 mmoles) y trietilamina (1.28 ml, 9.29 mmoles) en acetronilo anhidro (15 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 100 mi), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclormetano:acetato de etilo) para dar principalmente (3R, 5E),-3-({[(1 S)-2,2-dimetii-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[3-metiI-(4-fen¡l)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una espuma incolora (1.91 g, 69%). La 1H RMN sugiere que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la etapa siguiente (véase b, más adelate). Rf 0.52 (diclorometano.acetato de etilo = 9:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (5£)). 1.00 (9H, s), 1.39 (9H,s), 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 2.26 (1 H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (1 H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2.71 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.02 (1 H, pentete, J = 7Hz), 6.04 (2H, m), 6.35 (1 H, d, J = 14 Hz), 6.51 (1 H, d a), 7.19 (1 1 H, complejo), 7.36 (2H, t, J = 8 Hz). b) una solución de (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carboniI)-6-[3-metil-(4-fen¡l)fenil]hex-5-enoato de ter-butilo en forma de una espuma incolora (1.91 g, 3.2 mmoles) en etanol (80 ml) se hidrógeno sobre paladio al 10% sobre carbón (120 g) a 3 bares y a 20°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbovel y se concentró bajo presión reducida para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]am¡no}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato de ter-butilo (2.07 g, 108%) en forma de una espuma incolora, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (véase el Ejemplo 1 ). Rf 0.52 (diclorometano:acetato de etilo = 9:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.99 (9H, s), 1.38 (9H,s), 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 1.52 (4H, complejo), 2.20 (3H, s), 2.29 (1 H, m), 2.53 (4H, m), 4.16 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.05 (1 H, pentete, J = 7Hz), 5.97 (2H, d a), 6.42 (1 H, d a), 6.42 (1 H, d a), 6.93 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.23 (8H, complejo), 7.36 (2H, t, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 599 (MH+). Encontrado: C, 75.86; H, 8.44; N, 4.60; C3ßH5oN2O4 requiere C, 76.22; H, 8.42; N, 4.68% EJEMPLO 33/PREPARACION 4 Acido (3R)-6r(3-cloro-4-feninfenil.-3-(W1 S)-2,2-dimetil-1-({r81 R)-1- feniletipamino>carbonil)propil1-amino>carbonil)hexanoico a) Una mezcla de acetato de paladio (24 mg, 0.1 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (61 mg, 0.2 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se sónico a temperatura ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S )-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (preparación 2) (861 mg, 2.0 mmoles), trifluorometanosulfonato de (3-cloro-4-feniI)fenilo (preparación 9) (740 mg, 2.2 mmoles) y trietilamina (420 µl, 3.0 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 22 horas. Después se añadieron cantidades adicionales de reactivos y catalizador como se indica a continuación: trifluorometanosulfonato de (3-cloro-4-fenil)fenilo (200 mg, 0.59 mmoles), trietilamina (420 µl, 3.0 mmoles), acetato de paladio (35 mg, 0.145 mmoles) y tri-(2-metilfen¡l)fosfina (89 mg, 0.29 mmoles) y se continuó el calentamiento durante 8 horas más. La mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50 mi), se secó (MSSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromotografía ultrarrápida (eluyendo con tolueno: acetato de etilo = 9:1 ) para dar principalmente (3R, 5E)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1 -feníletil]amino}carbon¡l)propil]amino}carbonil)hex-5-enoato de ter-butilo en forma de una espuma incolora (936 mg, 76%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, anterior). Rf 0.14 (tolueno: acetato de etilo = 10:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E). 0.96 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2,29 (1 H, m), 2.36 (1 H, dd, J = 3 y 15 Hz), 2.45 (1 H, m), 2.61 (1 H, dd, J = 9 y 15 Hz), 2.73 (1 H, m), 4.16 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.02 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 5.85 (1 H, d a), 6.09 (1 1 H, dt, J = 6.5 y 15 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.49 (1 H, d a), 7.18 (8H, complejo), 7.37 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 617 (MH). b) Una mezcla de (3R, 5E)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbon¡l)hex-5-enoato de fer-butilo (936 mg, 1.52 mmoles) y p-toluenosulfonilhidrazida (1.41 mg, 7.60 mmoles) en tolueno (15 ml) se agitó bajo nitrógeno a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con éter (150 ml) y se lavó con agua (50 ml), ácido clorhídrico 0.5 M (50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSÜ4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano/acetato de etilo) para dar (3R)-6-[3-cloro-(4-fenii)fenil]-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hexanoato de fer-butilo (701 mg, 74%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.36 (hexano:acetato de etilo = 5:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.03 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz), 1.43-1.70 (4H, complejo), 2.32 (1 H, m), 2.60 (4H, m), 4.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.09 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.95 (1 H, d a), 6.47 (1 H, d a), 7.03 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.23 (7H, complejo), 7.42 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 620 (MH+) c) Se disolvió (3R)-6-[3-cloro-(4-fenil)fenil]fenil-3-({[(1 S)-2,2-d¡metil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)hexanoato de fer-butilo (665 mg, 1.07 mmoles) en dioxano anhidro (30 ml) y se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo bajo nitrógeno. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de la solución agitada durante 15 minutos hasta que la solución se saturó. La solución se agitó durante 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida tres veces para dar una goma incolora que se cristalizó tras la adición de hexano y acetato de etilo. El sólido blanco se recristalizó en acetato acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (325 mg, 54%). p.f. 154-155.5°C (en acetato de etilo/éter diisopropílico). Rf 0.38 (éter:hexano:ácido acético = 70:30:1 ). dp (400 MHz, CDCI3) (solo fue evidente el intercambio parcial de señales NH de amida) 1.03 (9H, s), 1.43 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 1.52 (2H, m), 2.39 (1 H, dd, J = 3 y 14 Hz), 2.53 (2H, m), 2.61 (1 H, dd, J = 9 y 14 Hz), 2.86 (1 H, m), 4.36 (1 H, s), 5.00 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.17 (7H, complejo), 7.36 (5H, complejo), 7.76 (0.5 H, d a), 8.47 (0.8 H, d a). LRMS (termonebulización) m/z = 562 (MH+) Encontrado: C, 70.29; H, 6,98; N, 4.91 ; C33H39CIN2O4 requiere C, 70.38; H, 698; N, 4.97%.

EJEMPLO 34/PREPARACION 5 Acido (3R»-3-(M1 S)-2.2-dimetil-1 -UU? R)-1 - feniletil.amino}carbonil)propipamino}carbonil)-6-(3-fuoro-4- fenoxifeniOhexanoico a) Una mezcla de acetato de paladio (20 mg, 0.08 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0.16 mmoles) se añadió a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonii)propil]amino}-carbonil)-hex-5-enoato de fer-butilo (preparación 2) (700 mg, 1.63 mmoles), 3-fluoro-4-fonoxi-bromobenceno (preparación 10) (479 mg, 1.79 mmoles) y trietilamina (340 µl, 2.43 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 14 horas. Se añadió más acetato de paladio (20 mg, 0.08 mmoles) y tri(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0.16 mmoles) y la mezcla se calentó durante 9 horas más. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para dar principalmente (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]-am¡no}-carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato de fer-butilo en forma de un aceite incoloro (949 mg). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E), junto con el alqueno del material de partida (10%). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante). Rf 0.24 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E) 1.02 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 6 Hz), 2.26 (1 H, m), 2.40 (2H, m), 2.64 (1 H, dd, J = 9 y 17 Hz), 2.74 (1 H, m), 4.23 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.06 (1 H, pentete, J = 6 Hz), 5.98 (1 H, m), 6.02 (1 H, d a), 6.30 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.50 (1 H, d a), 6.94 (3H, m), 7.07 (2H, complejo), 7.27 (8H, complejo). LRMS (termonebulización) m/e = 617 (MH). b) Una solución de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carboniI)propil]amino}carbonil)-6-(3-fluoro-4-fenoxi-4-fenoxifenil)hexanoato de fer-butilo (949 mg, 1.53 mmoles), formiato amónico (474 mg, 7.51 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en metanol (10 ml), se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-(3-fIuoro-4-fenoxifenil)hexanoato de fer-butilo (876 mg, 92%) en forma de una espuma incolora, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Rf 0.29 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.98 (9H, s), 1.26 (1 H, m), 1.37 (9H, s), 1.44 (3H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.23 (1 H, m), 2.40 (2H, m), 2.52 (2H, m), 4.32 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.08 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 6.48 (1 H, d a), 6.58 (1 H, d a), 6.74 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.87 (3H, m), 7.01 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.19 (8H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 619 (MH+). c) Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbon¡l)prop¡l]-am¡no}carbon¡l)-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-hexanoato de fer-butilo (876 mg, 1.41 mmoles) en diclorometano anhidro (6 ml) bajo nitrógeno a 30°C. La solución se agitó durante 16 horas y se concentro bajó presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró bajo presión reducida (dos veces). La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo: ácido acético = 75:25:1 ) dio el compuesto del título en forma de una goma amarilla (784 mg, 98%). Rf 0.21 (hexano:acetato de etilo: ácido acético = 75:25:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.96 (9H, s), 1.40 (3H, m), 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 1.58 (1 H, m), 2.42 (3H, m), 2.68 (2H, m), 4.32 (1 H, d, J = 10), 5.04 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.35 (1 H, d a), 6.73 (1 H, d, J = 6 Hz), 6.82 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.20 (7H, complejo). LRMS (APCI) m/z = 563 (MH) EJEMPLO 35/PREPARACION 6 Acido (3R)-3-(fí(1 S?-2,2-dimetil-1 -(M1RM -feniletil- an¡mino>carbonil)propillamino)carbonil)-6-(3-metil-4- fenoxifeniDhexanoico a) Una mezcla de acetato de paladio (20 mg, 0.08 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (50 mg, 0.16 mmoles) se añadió a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propii]amino}car- bonil)-hex-5-enoato de fer-butilo (preparación 2) (578 mg, 1.23 mmoles), 1-yodo-3-metil-4-fenoxibenceno (preparación 1 1 ) (384 mg, 1.35 mmoles) y trietilamina (300 µl, 2.14 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano.acetato de etilo = 9:1 y después 4:1 ) para dar principalmente (3R,5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -1 ({[(1 R)-1 -feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una espuma naranja (615 mg). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (AE), junto con el material de partida de alqueno (10%). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante). Rf 0.5 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E)) 1.02 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.29 (1 H, m), 2.44 (2H, m), 2.63 (1 H, m), 2.74 (1 H, m), 4.19 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.04 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 591 (1 H, d a), 6.00 (1 H, dt, J = 16 y 8 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.51 (1 H, d a), 6.80 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.06 (2H, m), 7.26 (8H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 613 (MH+). b) Una solución de (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)prop¡l]amino}carbon¡l)-6-(3-metil-4-fenox¡fen¡l)hex-5-enoato de fer-butilo (615 mg, 1.00 mmoles), formiato amónico (310 mg, 4.9 mmoles) y paladio al 100% sobre carbono (65 mg) en metanol (8 ml) se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (mgS?4) y se concentró bajo presión reducida para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)-hexanoato de fer-butilo (550 mg, 90%) en forma de una espuma, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Rf 0.5 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 1.03 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.33-1.60 (4H, m, oscurecido por otros picos), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 2.16 (3H, s), 2.30 (1 H, m), 2.48 (2H, m), 2.57 (2H, m), 4.26 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.10 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.22 (1 H, d a), 6.44 (1 H, d a), 6.77 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.86 (3H, m), 6.99 (2H, m), 7.26 (7H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 615 (MH+) c) Se añadió gota a gota durante 5 minutos ácido trifluoroacético (2.5 ml) a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-4-fenoxifenil)hexa-noato de fer-butilo (550 mg, 0.9 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno a 20°C. La solución se agitó durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSÜ4) y se concentraron bajo presión reducida. Se añadieron dos porciones de tolueno y se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (640 mg), contaminada con tolueno y ácido trifluoroacético. Rf 0.18 (diclorometano: metanol = 99:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 0,99 (9H, s), 1.44 (3H, m), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.57 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 2.43 (3H, m), 2.71 (2H, m), 4.43 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.06 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.77 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1 H, s), 7.00 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.10 (8H, complejo), 7.46 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.74 (2H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 558 (M+).

PREPARACIÓN 7 (2S, 3R)-3-Carboxi-2-etoxi-hex-4-enoato de metilo a) Se añadió gota a gota n-butil-litio (23.0 ml, 2.5 M en hexanos, 57.5 mmoles) a una solución agitada de diisopropilamina (9.63 ml, 69.0 mmoles) en tetra hidrofu rano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno a -78°C. El matraz de reacción se puso en un baño de agua enfriada con hielo durante 10 minutos y después se volvió a enfriar hasta -78°C. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (10 ml), seguido por la adición gota a gota de una solución de malato de (S)-diísopropilo (6.0 g, 27.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla se dejó calentar hasta -20°C y se agitó durante 8 horas. La mezcla después se volvió enfriar hasta -78°C y se añadió yoduro de alilo recién destilado (2.75 ml), 30 mmoles). La mezcla se dejó calentar hasta -40°C y se agitó durante 36 horas. La mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 5% enfriado con hielo (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgS?4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 80:20) para dar una mezcla de (2S, 3R)- y (2S, 3S)-2-hidrox¡-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato de isopropilo (5.42 g, 76%) (14:1 ) en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0.63 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) (isómero principal) 1.19 (6H, m), 1.26 (6H, m), 239 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d, J = 6.5 Hz, OH), 4.19 (1 H, m), 4.98 (1 H, m), 5.07 (2H, m), 5.13 (1 H, d, J = 15 Hz), 5.79 (1 H, m); (picos atribuibles al isómero minoritario) 2.29 (1 H, m), 2.50 (1 H, m), 2.78 (1 H, m), 3.06 (1 H, d), 4.40 (1 H, m). LRMS (termonebulizacíón) m/z = 276 (MNH4+), 259 (MH+). b) Se añadió trifluorometanosulfonato de etilo (1.45 ml, 1 1.2 mmoles) a una mezcla de (2S, 3R)- y (2S, 3S)-2-hidroxi-3-(2-propilcarbonil)-5-hexenoato de isopropilo (14:1 ) (1.45 g, 5.6 mmoles) y 2,6-di-fer-butil-4-metilpiridina (2.88 g, 14.0 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 45°C durante 5.5 horas, 20°C durante 24 horas. La mezcla enfriada se aplicó a la parte superior de una columna corta de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 85:15) para dar (2S, 3R)-2-etoxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato de isopropilo (627 mg, 39%). Rf 0.62 (hexano:acetato de etilo = 70:30). dH (400 MHz, CDCI3) 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.17 (6H, m), 1.24 (6H, m), 224 (1 H, dt, J = 13 y 6.5 Hz), 2.36 (1 H, dt, J = 13 y 6.5 Hz), 2.83 (1 H, m), 3.38 (1 H, dq, J = 9.5 y 7.5 Hz), 3.62 (1 H, J = 9.5 y 7.5 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 5.02 (4H, m), 5.70 (1 H, m). LRMS (termonebulizacíón) m/z = (MNH4+), 287 (MH+). c) Una mezcla de (2S,3R)-2-etoxi-3-(2-propiloxicarbonil)-5-hexenoato de isopropilo (500 mg, 1.75 mmoles) e hidrato de hidróxido de litio (154 mg, 3.67 mmoles) en metanol:agua = 1 :1 (6 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 22 h y después se concentró bajo presión reducida. La RMN mostró que la reacción era incompleta, de forma se añadió más hidrato de hidróxido de litio (154 mg, 3.67 mmoles) y metano agua = 1 :1 (6 ml), y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 20 h. La mezcla se enfrió, se concentró bajo presión reducida, se añadió tolueno y se evaporó varias veces. El residuo se secó sobre granulos de hidróxido sódico al vacío y después se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. dH (400 MHz, CD3OD) 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.46 (1 H, m), 3.35 (1 H, dq, J = 9.5 y 7.5 Hz), 3.45 (1 H, dq, J = 9.5 y 7.5 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 7 Hz), 4.94 (2H, parcialmente oscurecido por el pico HOD), 5.84 (1 H, m). d) A una suspensión agitada de (2S,3R)-2-etoxi-3-(prop-3-enil)butanodioato de dilitio (393 mg a partir de c), anterior) en tetrahidrofurano anhidro (2.6 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (2.62 ml). La mezcla se agitó durante 4 h y se concentró bajo presión reducida. Se añadió tolueno y se evaporó varias veces. La goma « resultante se disolvió en metanol anhidro (2 ml) a 0°C y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre dihidrógeno citrato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (Na2S?4) y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (220 mg) en forma de un aceite amarillo pálido. Fue evidente una impureza principal por 1H RMN, que podía ser el isómero (2S, 3R). Rf 0.3 (diclorometano:metanol:ácido acético = 95:5:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (1 H, m), 2.44 (1 H, m), 2.95 (1 H, m), 3.42 (1 H, dq, J = 9.5 y 7.5 Hz), 3.68 (m), 3.74 (3H, s), 4.01 (1 H, d, J = 6 Hz), 4.94 (2H, m), 5.74 (1 H, m).

EJEMPLO 36/PREPARACION 8 Acido (2S. 3R)-3-(r 1S)-2.2-dimetil-1-(r 1RM- feniletinaminocarbonil)propinaminocarbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4- fenoxifeniDhexanoico a) Se añadió clorhidrato de ?/-(dimetilaminopropil)-?/-etilcarbodiimida (214 mg, 1.12 mmoles) a una mezcla agitada de (2S,3R)-3-carboxi-2-etoxi-hex-4-enoato de metilo (preparación 7) (210 mg, 0.97 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (139 mg, 1.02 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 ml) bajo nitrógeno a 0°C. Después de 1 h, se añadió clorhidrato de (2S)-amino-3,3-dimetil-?/-[(1 R)-1-feniletil]butanamida (preparación 1 ) (276 mg, 1.02 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (0.18 µl, 1.02 mmoles). Después de otros 30 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida, se disolvieron en éter (50 ml), se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (Na2S?4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 60:40) para dar (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato de metilo (181 mg, 43%) en forma de un sólido incoloro (único diastereómero por 1H RMN). p.f. 131-134°C. Rf 0.4 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 1.00 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.31 (1 H, dt, 14 y 8 Hz), 2.51 (1 H, dt, 14 y 6.5 Hz), 2.68 (1 H, m), 3.42 (1 H, dq, J = 16 y 7 Hz), 3.66 (1 H, dq, J = 16 y 7 Hz), 3.69 (3H, s), 4.05 (1 H, d, J = 5 Hz), 4.13 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 18 Hz), 5.14 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.70 (1 H, dddd, J = 6, 7, 10 y 18 Hz), 6.42 (1 H, d a), 7.06 (1 H, d a), 7.29 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 433 (MH+). b) Una mezcla de acetato de paladio (12 mg, 0.05 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg, 0.10 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) se sónico a temperatura ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color crema. Esta suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a una solución agitada de (2S, 3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]-am¡no}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato de metilo (415 mg, 0.96 mmoles), 3-fluoro-4-fenoxi-bromobencenoi (preparación 10) (400 mg, 1.50 mmoles) y trietilamina (280 µl, 2.0 mmoles) en acetonitrilo anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (70 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (20 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo) para dar principalmente (2S,3R,5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniIetil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifeniI)hex-5-enoato de metilo en forma de una espuma de color amarillo pálido (359 mg, 69%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase c, más adelante).

Rf 0.36 (diclorometano:acetato de etilo = 10:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E)) 1.01 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.48 (1 H, m), 2.68 (1 H, m), 2.80 (1 H, m), 3.26 (1 H, m), 3.69 (1 H, m y 3H, s, solapamiento), 4.06 (1 H, d, J = 4 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.10 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 6.03 (1 H, dt, 16 y 8 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.42 (1 H, d a), 6.95 (3H, m), 7.01 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.09 (3H, m), 7.22 (1 H, m), 7.28 (6H, complejo). LRMS (termonebulización m/z = 636 (MNH4+). c) Una solución de (2S,3R,5E)-3-({[(1 S)-2,2-dímetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hex-5-enoato de metilo (350 mg, 0.566 mmoles) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (60 mg) a 3 bares y a 20°C durante 16 h. La mezcla se filtró en un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-fenilet¡l]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etox¡-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (368 g, 105%) en forma de una espuma incolora, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Rf 0.29 (hexano:acetato de etilo = 2:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.01 (9H, s), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.61 (3H, m), 1.75 (1 H, m), 2.58 (3H, m), 3.41 (1 H, dq, J = 10 y 7 Hz), 3.61 (1 H, dq, J = 10 y 7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.99 (1 H, d, J = 5 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.12 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 6.38 (1 H, d a), 6.83 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.93 (4H, m), 7.03 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 7.20 (1 H, m), 7.29 (6H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 638 (MNH4+). d) Se añadió hidrato de hidróxido de litio (1 16 mg, 2.83 mmoles) a una solución de (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-fen¡let¡l]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (368 mg, 0.566 mmoles) en metano:agua = :1 (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 5% y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido cítrico acuoso al 5% (20 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol = 20:1 a 10:1 ) dio el compuesto del título (62 mg, 18%) en forma de un cristal incoloro y algunas fracciones mixtas. Estas se combinaron y repurificaron por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo:hexano:ácido acético = 33:66:1 a 50:50:1 ) para dar el compuesto del título (37 mg, 1 1 %) en forma de un sólido blanco. p.f. 185-187°C. Rf 0.23 (éter:hexano:ácido acético = 70:30:1 ). dp (400 MHz, CD3OD) (NB algunos de los desplazamientos son dependientes de la concentración) 1.02 (9H, s), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 1.56 (3H, m), 1.69 (1 H, m), 2.54 (2H, m), 2.68 (1 H, m), 3.35 (1 H, dq, J = 10 y 7 Hz), 3.66 (1 H, dq, J = 10 y 7 Hz), 4.31 (1 H,s), 5.02 (1 H, q, J = 7 Hz), 6.87 (4H, m), 6.96 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.13 (1 H, m), 7.19 (2H, t, J = 7 Hz), 7.28 (4H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 607 (MH+). FTIR vmáx (disco KBr) 3330, 2980, 1643, 1593, 1508, 1493, 1217, 700 cm"1.

PREPARACIÓN 9 Trifluorometanosulfonato de (3-cloro-4-feniDfenilo Se añadió gota a gota durante 2 minutos anhídrido trifluorometanosulfónico (755 µl, 4.45 mmoles) a una solución agitada de (3-cloro-4-fenil)fenol (759 mg, 3.71 mmoles) (patente mundial 97/20815) y piridina anhidra (785 µl, 9.65 mmoles) en diclorometano anhidro bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a 0°C y después durante 2.5 horas a 20°C. La mezcla se vertió en una mezcla de éter/hexano (200 ml, 50:50) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:éter = 20:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1062 mg, 85%), que cristalizó tras un período de reposo a temperatura ambiente durante varios días. p.f. 43-44°C, Rf 0.27 (hexano). dH (300 MHz, CDCI3) 7.27 (1 H, dd, J = 8 y 2 Hz), 7.29 (7H, s a). LRMS (El) m/z = 336 (M+) PREPARACIÓN 10 3-Fluoro-4-fenoxi-bromobenceno Se añadió hidróxido sódico acuoso (5.5 ml, 1 M, 5.5 mmoles) a una mezcla de 4-bromo-2-fluorofenol (0.96 g, 5.0 mmoles) y bromuro de difenilyodonio (1.99 g, 5.5 mmoles) en agua (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con éter y se filtró. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual de color naranja oscuro se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1.2 g, 90%). Rf 0.36 (hexano). dH (400 MHz, CDCI3) 6.90 (3H, m), 7.06 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.30 (3H, m).

PREPARACIÓN 11 1 -Yodo-3-metil-4-fenoxibenceno Se añadió hidróxido sódico acuoso (33 ml, 1 M, 33 mmoles) a una mezcla de 4-yodo-2-metilfenol (7.0 g, 29.9 mmoles) y bromuro de difenilyodonio (1 1.89 g, 32.9 mmoles) en agua (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml), los extractos reunidos se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual de color naranja oscuro se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida (eluyendo con hexano para la primera columna y después con pentano para la segunda) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (7.84 g, 84%). Rf 0.78 (hexano). dH (400 MHz, CDCI3) 2.23 (3H, s), 6.65 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.94 (2H, m), 7.10 (1 H, m), 7.32 (2H, m), 7.47 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.59 (1 H, s). LRMS (termonebulización) m/z = 310 (MH+) PREPARACIÓN 12 (2S,3R)-3-Carboxi-2-propil-hex-5-enoato de ter-butilo a) Se añadió gota a gota n-butil litio (2.2 ml, 2.5 M en hexanos, 5.6 mmoles) a una solución agitada de diisopropilamina (0.73 ml, 5.6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3ml) bajo nitrógeno a -5°C. Después de 1 h, la solución se enfrió hasta -70°C y se añadió ?/,?/'-dimetilpropilenurea (DMPU) (3 ml). Después se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de ácido (2R)-2-[2-(fer-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico (535 mg, 2.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) mientras que se mantenía la temperatura de reacción a -70°C. Después de agitarse durante 1 h, se añadió gota a gota 1-yodopropano (680 mg, 4.0 mmoles) y la mezcla se agitó a -70°C durante 1 h, después a -40°C durante 2 h y finalmente se dejó calentar hasta 0°C. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla se dividió entre ácido cítrico acuoso al 5% (150 ml) y éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al % (75 ml), agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:2) dio ácido (2S.3R)- y (2S,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico (472 mg, 74%) en forma de un aceite incoloro con una proporción diastereomérica de 97:3. Rf 0.31 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:2). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero 2R,3R) 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.60 (1 H, dt, J = 6 y 8 Hz), 2.74 (1 H, dt, 6 y 7.5 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.10 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.74 (1 H, ddt, J = 17, 10 y 7.5 Hz).. LRMS (termonebulización) m/z = 256 (débil, M+), 200 (pico base, MH+ -t-Bu) FTIR vmáx (película) 2970, 1730, 1370, 1250, 1160 cm'1. b) La mezcla de ácidos (2R,3R)- y (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxícarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico (97:3 a partir de a, anterior) (3.05 g, 1 1.9 mmoles), se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) y se añadió gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada de diisopropilamida de litio (a partir de n-butil litio (19.2 ml, 2.5 M en hexanos, 48 mmoles) y diisopropilamina (7.0 ml, 50 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) a -70°C. La mezcla se dejó calentar hasta -10°C, se agitó durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta 0°C durante 2 h. La solución después se enfrió hasta -70°C y se añadió metanol (15 ml) rápidamente por medio de una jeringa. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se dividió entre ácido cítrico acuoso al 5% (150 ml) y éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml), agua (3 x 200 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo:ácido acético) dio los ácidos (2R,3R)- y (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico (3.05, 100%) en forma de un aceite incoloro con una proporción diastereomérica de 58:42. Rf 0.31 (hexano.acetato de etilo:ácido acético = 80:20:2) La asignación de estereoquímica para los dos isómeros se hizo como se indica a continuación. Una mezcla de ácidos (2R,3S)- y (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-¡l)hexanoico (proporción 1 :3) en etanol, se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (3 bares) y después se trató con cloruro de hidrógeno en diclorometano seco/dioxano (4°C, 4 h) para dar una mezcla de ácidos (2R,3S)- y (2R,3R)-2,3-diprop-1-ilbutanodioico (proporción 1 :3), que son conocidos en la bibliografía (Bull. Chem. Soc. (Francia) 1975, 2189). El examen del espectro de RMN de protón (acetona-d6) mostró un valor dH de 2.70 (2H, m, CHCO2, isómero principal) y dH 2.55 (2H, m, CHCO2H, isómero minoritario). c) Una solución de ácido (2R,3S)- y (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico (3.04, 11.9 mmoles) (proporción diastereomérica 58:42) y bicarbonato de cesio (2.30 g, 11.9 moles) en agua (35 ml) y acetonitrilo (90 ml) se agitó a 20°C durante 5 min. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió y evaporó en tolueno cuatro veces. La goma resultante se secó bajo alto vacío durante 30 minutos y después se disolvió en ?/,?/-dimetilformamida anhidra (50 ml), Se añadió yodometano (3.41 g, 24 mmoles) y la solución se agitó a 20°C durante 17 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y se dividió entre éter (250 ml) y agua (250 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida para dar una mezcla de (2R,3S)- y (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1 -il)hexanoatos de metilo en forma de un aceite amarillo (3.0 g, 94%). La TLC (pentano:éter = 10:1 ) mostró dos manchas de producto con Rf 0.41 y 0.30. d) La mezcla de (2R.3S)- y (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoatos de metilo de c) anterior se separó por cromatografía ultrarrápida (pentano:éter = 20:1 y después 10:1 ) para dar dos fracciones. El primer producto eluido se identificó como (2R,3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoato de metilo (1.78 g, 56%, Rf 0.41 (pentano:éter = 10:1 ) en forma de un aceite incoloro. dH (400 MHz, CDCl3) 0.87 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.56 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 2.54 (1 H, dt, 3 y 10 Hz), 2.69 (1 H, 4.5 y 10 Hz), 3.66 (3H, s), 5.00 (1 H, J = 10 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.72 (1 H, ddt, J = 17, 10 y 7 Hz). C?5H26?4 requiere C, 66.61 ; H, 9.77; Encontrado: C, 66.64; H, 9.69%. FTIR vmáx. (disco KBr) 2970, 1730, 1370, 1 150 cm'1 El segundo producto eluido se identificó como (2R,3R)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoato de metilo (760 mg, 24%, Rf 0.30 (pentano:éter = 10:1) en forma de un aceite incoloro. dH (400 MHz, CD13) 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.27 (1 H, m), 1.35 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.55 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.58 (1 H, dt, J = 5 y 9Hz), 2.71 (1 H, dt, 5 y 9 Hz), 3.66 (3H, s), 5.02 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 16 Hz), 5.76 (1 H, m). C15H26?4 requiere C, 66.70; H, 9.81 ; Encontrado C, 66.64; H, 9.69%. FTIR vmáx.(disco KBR) 2970, 1730, 1370, 1160 cm'1. e) una mezcla de (2R, 3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-íl)hexanoato (1 ,49 g, 5,51 mmoles) y yoduro de litio anhidro (11 g, 82 mmoles) en piridina anhidra (50 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 17 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 20% (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2x150 ml), agua (3x250 ml), se secó con MgSO y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida repetida (primera columna eluida con diclorometano: ácido acético = 80:20:2, segunda columna eluida con un gradiente de hexano:acetato de etilo:ácido acético) para dar el ácido (2R, 3S)-3-[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1-il)hexanoico (788 mg, 56%) en forma de un aceite incoloro. Rf 0.3 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 80:20:2). dH (400 MHz, CDC13) 0.91 (3H, T, J = 7 Hz), 1.35 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.62 (1 H, m), 2.26 (1 H, dt, J = 10 y 7, 5 Hz), 2.38 (1 H, dt, J = 7.5 y 10 Hz), 2.58 (1 H, dt, J = 3 y 10 Hz), 2.70 (1 H, dt, 5 y 9 Hz), 5.4 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 18Hz), 5.76 (1 H, ddt, J = 18, 10 y 7.5 Hz). LRMS (termonebuiización) m/z = 257 (débil, MH+) Encontrado: C, 65, 30; H, 9.44; C14H24?4 requiere; C, 65, 60; H, 9.44%.

PREPARACIÓN 13 (3R)-3-ar(1 S)-2.2-Dimetil-1 -UM R)-1 -feniletil.amino}- carbonil)propil1amino>carbonilo)-6-r3-metil-(4-fenil)fenill-(2S)- propilhexanoato de ter-butilo a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 2, se hizo reaccionar ácido (2R,3S)-3-3[(2-metilprop-2-il)oxicarbonil]-2-(3-propen-1 -il)hexanoico (380 mg, 1.48 mmoles) con clorhidrato de (2S)-amino-3,3-dimetil-?/-[(1 R)-1-feniletil]butanamida (preparación 1 ) (441 mg, 4.62 mmoles) durante 1 h a 4°C y después durante 72 h a 20°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se saturó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en éter (500 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con pentano, se filtró y se secó para dar (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbon¡l)-2-(1 -propil)-hex-5-enoato de fer-butilo (579 mg, 80%), en forma de un sólido incoloro. p.f. 180-183°C Rf 0.51 (hexano:isopropanol = 90:10). dH (400 MHz, CDCI3) 8.84 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.02 (9H, s), 1.22-1.50 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 2.08 (1 H, m), 2.22 (1 H, m), 2.34 (1 H, dt, J = 4 y 10 Hz), 2.52 (1 H, dt, J = 3 y 10 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.72 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.85 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 5.09 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.53 (1 H, ddt, J = 9.5, 16.5, 7 Hz), 6.03 (1 H, d a), 6.24 (1 H, d a), 7.26 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 473 (MH+) FTIR vmáx.(disco KBR) 3320, 2970, 2930, 1725, 1640, 1540, 1370, 1 150, 700 cm'1 Encontrado: C, 71.09; H, 9.46; , 6.10; C28H44N2?4 requiere C, 71.15; H, 9.38; N, 5.93%. b) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 3, se hizo reaccionar (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)- propil]amíno}carbonil)-2-(1-propil)hex-5-enoato de fer-butilo (543 mg, 1.15 mmoles) con 3-metil-4-fenilbromobenceno (356 mg, 1.44 mmoles) bajo catalizador de paladio en una mezcla de acetonitrilo anhidro y dimetilformamida (2:5, 7ml) a 90°C durante 17 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo) para dar principalmente (2S,3R,5E)-3-({[(1 S)-2, 2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una goma incolora (460 mg, 63%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase c, más adelante). Rf 0.46 (hexano; acetato de etilo = 3:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E)). 0.87 (3H, t, J =7 Hz), 1.03 (9H, s), 1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s, 3H, d, J = 7 Hz y 2H, m, solapamiento), 2.22 (3H, s), 2.34 (1 H, m), 2.48 (H, m), 2.60 (1 H, m), 4.19 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.93 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.85 (1 H, d a), 6.5 (1 H, dt, J = 14 y 7 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 14 Hz), 6.27 (1 H, d a), 7.20 (1 1 H, complejo), 7.37 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 639 (MH+). c) (2S,3R,5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[1 R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hex-5-enoato de fer-butilo (437 g, 0.68 mmoles) en etanol (50 ml), se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a 3 bares y a 20°C durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo) dio (2S,3R)-3- ({[(1 S)-2,2-dimetil-({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-(3-metil-(4-fenil)fenil]-2-(1-propil)hexanoato de fer-butilo (395 g, 62%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.38 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (400 MHz, CDC13) 0.85 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03 (9H, s), 1.26 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.48 (4H, m y 3H, d, J = 7 Hz, solapamiento), 2.20 (3H, s), 2.29 (1 H, m), 2.48 (4H, m), 4.24 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.10 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.02 (1 H, d a), 6.29 (1 H, d a), 6.94 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.98 (1 H, s)), 7.09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.24 (7H, complejo), 7.32 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 641 (MH+) Encontrado: C, 76.71 ; H, 8.97; N, 4.35; C41H56N2O4 requiere C, 76.84; H, 8.81 ; N, 4.37%.

PREPARACIÓN 14 (2R)-2-2 4S)-2.2-Dimetil-5-oxo-1 ,3-d¡oxolan-4-ill-?/-7(1 S)-2,2-dimetil-1 - UM R)-1 -fenilet¡pamino}carbonil)-propiS lpent-4-enamida a) Una mezcla de (2S,3R)- y (2S,3S)-2-hidrox¡-3-(2- propiloicarbonil)-5-hexenoato de isopropilo (6.28 g, 24.3 mmoles) (proporción isomérica = 14:1 ) (preparación 7, etapa a) e hidróxido potásico (4.09 g, 72.9 mmoles) en dioxano:agua (50 ml, 5:2) se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 ml) y se pasó por una columna de intercambio iónico (Dowex 50X8, 300 g), eluyendo con agua hasta que no eluyó más diácido. El eluyente se concentró bajo presión reducida, se disolvió y se evaporó en etanol dos veces, después en éter (dos veces) y se secó al vacío para dar ácido (2S,3R)-2-hidroxi-3-(prop-3-en-1- il)butanodioico (sólido amarillo ceroso, 4.85 g, > 100%, contenido etanol y éter) como componente principal de una mezcla 8:1 de isómeros, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. dH (300 MHz, CDC13) 2.47 (1 H, dt, J = 7.5 y 15.5 Hz), 2.60 (1 H, m), 3.00 (1 H, dt, J = 4 y 6 Hz), 4.26 (1 H, d, J = 4 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 18 Hz), 5.83 (1 H, m). b) El diácido bruto procedente de a) anterior, se disolvió en una mezcla de demetilformamida (36 ml) y 2,2-dimetoxipropano (133 ml) a temperatura ambiente y se añadió ácido p-toluenosulfónico hidratado (231 mg). La mezcla se calentó a 30°C durante 2.5 días. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida para dar 7.5 g de un aceite, que contenía (4S)-4-[(1 R)-1-carboxi-but-3-eil]2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-5-ona como componente principal, junto con demetilformamida y ácido p-toluenosulfónico. dH (400 MHz, CDC13) 1.53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.47 (1 H, dt, J = 7.5 y 15.5 Hz), 2.71 (1 H, dt, J = 7.5 y 15.5 Hz), 3.00 (1 H, m), 4.30 (1 H, d, J = 4 Hz), 5.12 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 16 Hz), 5.80 (1 H, m) c) Una porción de (4S)-4-[(1 R)-1-carboxi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1 ,3-ddioxolan-5-ona bruta procedente de b) anterior (que según la RMN se calcula que contiene 1.54 g. 7.19 mmoles) y 1-hidroxi-7-aza-1 H-1 ,2,3-bezotriazol (1.09 g, 7.55 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) se mezcló y se enfrió hasta 0°C bajo nitrógeno. Se añadió clorhidrato de N-(dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (1.60 g, 8.27 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 0°C. Se añadió clorhidrato de (2S)-amino-3,3-dimetil-?/-[(1 R)-1-feniletil]butanamida (preparación 1 ) (2.15 G, 7.55 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (1.37 ml, 7.55 mmoles). Después de 45 minutos más, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.

Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y tampón fosfato acuoso a pH 7 (100 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. La espuma resultante cristalizó tras la adición de éter y el sólido blanco (1.89 g) se separó por filtración. La recristalización en acetato de etilo/hexano dio (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[81 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pen-4-enamida en forma de un sólido blanco (1.30 g, 42%, en forma de un solo diastereómero). p.f. 178-180°C Rf 0.25 (diclorometano:éter = 90:10). dH (300 MHz, CDC13) 1.02 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.47 (1 H, dt, 15 y 7.5 Hz), 2.58 (1 H, ddt, 15 y 7.5 Hz), 2.70 (1 H, dt, J = 1 1 y 5 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 5 Hz), 4.99 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.08 (2H, m), 5.67 (1 H, m), 5.67 (1 H, d a), 6.45 (1 H, d a), 7.27 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 431 (MH+).

PREPARACIÓN 15 (2R)-2- 4S)-2.2-Dimetil-5-oxo-1.3-dioxolan-4-il.-?/-r(1 S)-2.2-dimetil-1 - (íf(1 R)-1 -fenilet¡namino>carbonil)-propin-5-r(3-fluoro-4- fenoxOfenillpentamida a) Una mezcla de acetato de paladio (17 mg, 0.75 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (46 mg, 0.15 mmoles) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se sónico a temperatura ambiente durante 1 minuto hasta que se formó una suspensión de color crema. Está suspensión se añadió por medio de una pipeta Pasteur a una solución agitada de (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oso-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]-pent-4-enamida (650 mg, 1.5 mmoles), 1-bromo-3-fluoro-4-fenoxibenceno (preparación 10) (587 mg, 2.26 mmoles) y ?/-etilmorfolina (348 l , 3.0 mmoles) en acetonitrilo anhidro (2.5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (30 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:éter) para dar principalmente (2R, 5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-? -[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-(3-fIuoro-4-feoxi-feniI)pent-4-enamida en forma de una espuma de color amarillo pálido (210 mg, 22%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante) Rf 0.36 (diclorometano:éter = 10:1 ). dH (400 MHz, CDC13) (para el isómero (5E)). 1.00 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.65 (1 H, m), 2.77 (2H, m), 4.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.03 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.88 (1 H, d a), 6.01 (1 H, dt, J = 16 y 7 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.58 (1 H, d a), 6.94 (4H, m), 7.08 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.24 (5H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 618 (MH+), 542 (M+-(CH3)2CO2). b) Una solución de (2R,5E)-2-2[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]-amino}carbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)pent-4-enamida (210 mg, 0.34 mmoles) en etanol: acetato de etilo = 5:1 (10 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (20 mg) a 3 bares y a 20°C durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida para dar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]-5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)pentanamida (103 mg, 49%) en forma de un sólido incoloro, que se usó para el ejemplo 9 sin purificación adicional. Rf 0.71 (diclorometano:metanol = 90:10). dH (400 MHz, CDC13) 1.03 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.52 (3H, s), 1.57 (3H, s y 2H, m, solapamiento), 1.85 (2H, m), 2.58 (3H, m), 4.16 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 8 Hz), 5.06 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.92 (1 H, d a), 6.55 (1 H, d a), 5.84 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.94 (3H, m), 7.06 (1 H, t, J = 7Hz), 7.26 (8H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 619 (MH+) PREPARACIÓN 16 (2R)-2-r(4S)-2.2-Dimetil-5-oxo-1.3-dioxolan-4-ip-/V-r(1 S -2.2-dímetil-1 - UM R)-1 -feniletinamino carbonil)-propin-5-r(3-metil-4- feniOfenillpentamida a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), se hizo reaccionar (2R -2-[(4S)-2,2-Dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-['[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]-pent-4-enamida (preparación 14) (860 mg, 2.0 mmoles) con 1-bromo-3-metil-4-fenilbenceno (740 mg, 3.0 mmoles) bajo un catalizador de paladio a reflujo, en acetonitrilo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (3 x 50 m) y bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradientes con diclorometano:metanol = 97.5:2.5) para dar principalmente (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -1 -({[(1 R)-1 -feniIetil]amino}carbonil)propil]-5-[(3-met¡l-4-fenil)fenil]pent-4-enamida en forma de una espuma de color castaño (480 mg, 40%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes los isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelantes) Rf 0.59 (diclorometao:metano = 95:5). dH (400 MHz, CDC13) (para el isómero (5E)). 1.03 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 1.54 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.71 (1 H, dt, J = 15 y 7.5 Hz), 2.77 (1 H, q, J = 6 Hz), 2.85 (1 H, dt, J = 15 y 7.5 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.58 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.03 (1 H pentete, J = 7Hz), 5.87 1 H, d a), 6.13 (1 H, dt, 16 y 7 Hz), 6.52 (1 H, d, J =16 Hz), 6.58 (1 H, d a), 7.23 (10H, complejo), 7.38 (3H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 521 (M+-(CH3)2CO2). b) Una solución de (2R,5E)-2-[(4S)-2,2-diametil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniIetil]am¡no}carbon¡l)propil]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4enamida (480 mg, 0.80 mmoles) en etanol (20 mi) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (48 mg) a 3 bares y a 20°C durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida para dar (2R)-2-[(4'S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-([(1 R)-1 -meniletil]am¡no}carbonil)propil]-5-[(3- metil-4-fenil)fenil]pentanamida (440 mg, 92%) en forma de un sólido de color crema que se usó para en Ejemplo 10 sin purificación. Rf 0.53 (diclorometano:metanol = 95:5). dH (400 MHz, CDCI3), 1.03 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, M), 2.46 (3H, m), 4.20 (1 H, d, J = 10 hZ), 4.47 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.07 (1 H, pentente, J = 7 Hz), 5.99 (1 H, d a), 6.55 (1H, da), 7.00 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.29 (5H, complejo), 7.40 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH+), 523 (picos de base, M+ - (CH3),2CO2).

EJEMPLO 37/PREPARACION 17 Acido (3R)-3- r(1 S)-2,2-dimetil-1 -UM R)-1 -feniletip-amino}- carbonil)propinamino)carbonil)-6-r(3-fluoro-4-fenil)feninhexanoico Se siguieron los procedimientos de la Preparación 3 para las etapas a) (usando 1-bromo-3-fluoro-4-fenilbencenoen lugar de 1-bromo-3-metil-4-fenilbenceno) y b) para dar: (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-feniIetiI]-aminó}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-fluoro-4(4-fenil)fenil]hex-5-enoto de fer-butilo en forma de una goma incolora (997 mg, 83%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y (4E). la mezcla de alquenos de llevó a la siguiente etapa. Rf 0.23 (hexano:acetato de etilo =3:1). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E)). 0.96 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.28 (1 H, dt, J = 14 y 7 Hz), 2.37 (1 H, dd, J = 4 y 15 hZ), 2.44 (1 H, m), 2.62 (1 H, dd, J = 8 y 15 Hz), 2.73 81 H, m) 4.16 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.03 (1 H, pentete, J = 6.5 Hz), 5.88 (1 H, d a), 6.06 (1 H, dt, J = 7.5 y 15 Hz), 6.33 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.48 (1 H, d a), 7.06 (2H, m), 7.19 (5H, m), 7.30 (2H, m), 7.39 (2H, t, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 602 (MH+) y (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil({[81 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-fluoro-(4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (702 mg, 72%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.28 (hexano:acetato de etilo = 3:1). dH (400 MHz, CDCI3) 1.00 (9H, s), 1.37 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7 Hz), 1.50 (3H, m), 1.61 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.55 (4H, m), 4.16 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.06 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.90 (1 H, d a), 6.42 (1 H, da), 6.89 (2H, m), 7.22 (7h, complejo), 7.40 (2H, t, J = 7Hz), 7.48 (2H, d, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 603 (MH+) C37H47FN2O4 requiere C, 73.66; H, 7.88; N, 4.64; Encontrado: C, 73.73; H, 7.86; N, 4.65%. c) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 , se trató (3R)-3-({[(1 S)-2, 2-d ¡metil-1 -({[81 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-[(3-fluoro-4-fenil]hexanoato de fer-butilo (650 mg, 1.08 mmoles) con ácido trifluroácetico a 20°C durante 1 h, para dar el compuesto del título (470 mg, 80 5). p.f. 165-168°C (después de trituración con éter diidopropílico). Rf 0.38 (éter:hexano: ácido acético = 70:30:1 ). dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.87 (9H, s), 1.43 (3H, d, J = 7 Hz), 1.42 (4H, m), 2.20 (1 H, dd, J = 3 y 15 Hz), 2.44 (3H, m), 2.79 (1 H, m), 4.27 (1 H, d J = 10 Hz), 4.89 (1H, pentete, J = 7 Hz), 6.97 (2H, m), 7.16 (5H, complejo), 7.32 (2H, m), 7.45 (4H, m), 7.65 (1 H, d a, 8.27 (1 H, da), 11.97 (1 H, s a). C33H39FN04 requiere C, 72.52; H, 7.24; N, 5.09; Encontrado: C, 72.50; H, 7.19; N, 5.12%. FTIR vmáx. (disco KBr) 3300, 3070, 3030, 2965, 1710, 1633, 1543, 764, 700 cm -1 PREPARACIÓN 18 (3R)-3- r(1S)-2, 2-D8metil-1-(flY1R)-1-feniletm aminol- carboniDpropipamino)carbonilM2S)-etoxi-ß-r(3-metil-4- feniDfeniphexanoato de metilo a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), que se hizo reaccionar (2S, 3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-hex-5-enoato de metilo (415 mg, 0.96 mmoles), (preparación 8 a) (396 mg, 0.92 mmoles) con 1- bromo-3-metil-4-fenilbenceno (340 mg, 1.37 mmoles) bajo un catalizador de paladio a reflujo en acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en acetato de etilo (70 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (20 ml) y con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo) para dar principalmente (2S, 3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-feniIetil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hex-5-enoato de metilo en forma de una espuma de color amarillo pálido (415 mg, 75%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante). Rf 0.51 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (5E)). 1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.50 (3H, d, J = 7Hz), 2.24 (3H, s), 2.55 (1 H, m), 2.73 (1 H, m), 2.73 (1 H, m), 2.82 (1 H, m), 3.45 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 3.69 (1 H, m y 3H, s, solapamiento), 4.1 1 (1 H, d, J = 4 Hz), 4.14 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.12 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.14 (1 H, dt, 16 y 8 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.50 (1 H, d a), 7.24 (1 1 H, complejo), 7.40 (3H, m). b) Una solución de (2S,3R,5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]etil]amino}carbon¡l)propil]amino}carbonil)-2-etoxi-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hex-5-enoato de metilo (415 mg, 0.70 mmoles) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (40 mg) a 3 bares y a 20°C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ciclohexano y se evaporó (dos veces) para dar (2S,3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-fenilmetil]amino}carbon¡l)propil]am¡no}carbonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-4-fenoxifenil)hexanoato de metilo (384 g, 9%), en forma de una espuma incolora, que se usó para el Ejemplo 12 sin purificación. Rf 0.48 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.01 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7 Hz), 1.65 (3H, m), 1.80 (1 H, m), 2.24 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.40 (1 H, dt, J = 16 y 8 Hz), 3.62 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (1 H, d, J = 5 Hz), 4.15 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.13 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.41 (1 H, da), 6.92 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.29 (7H, complejo), 7.40 (3H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 602 (MH+) PREPARACIÓN 19A (3R)-3-(W1 S)-2. 2-Dimetil-1 -UM S)-2metoxi-1 -fenilmetinam¡no carbonil)propillamino>carbonil)-6-r3-metil-(4-fenil)fen¡ll- hezanoato de ter-butilo a) Se añadió ?/-(dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (2,298 g, 12 mmoles) a una mezcla agitada de ácido (2R)-2-[2-(fer-butoxi)-2-oxoetiI]pent-4-enoico (2,13 g, lOmmoles), éster bencílico de L-fer-leucina (2,834 g, 1 1 mmoles) (N. Moss et al., J Med. Chem., 1996, 39, 2178), N-metilmorfolina (2.40 ml, 22 mmoles) e hidrato de 1-hidroximenzotriazol (1.836 g, 12 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente con el baño de refrigeración ¡n situ. Después de 20 h, la mezcla se vertió en acetato de etilo (250 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 100 ml), con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 70 ml) y con salmuera (70 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual cristalizó tras la adición de pentano. El sólido se filtró y se secó para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-hex-5-enoato de fer-butilo (4, 068 g, 97%) en forma de un sólido incoloro. p.f. 55-57°C. Rf 0.37 (hexano:acetato de etilo = 10:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.95 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.15 (1 H, dt, 16 y 6,5 Hz), 2.39 (2H, m), 2.59 (1 H, d, J = 10 Hz), 2.68 (2H, m), 4.50 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.00 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.13 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.71 (1 H, m), 6.35 (1 H, d a), 7.34 (5H, complejo). LRMS (termonebulización m/z = 418 (MH+) b) Por el procedimiento de la preparación 3 a), se hizo reaccionar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -(benc¡Ioxicarbonil)propil]amino}carbo-nil)-hex-5-enoato de fer-butilo (2.085 g, 5.0 mmoles) con 3-metil-4-fenilbromobenceno (1.855 g, 7.5 mmoles) bajo catálisis con paladio, usando ?/-etilmorfolina como base, a reflujo en acetronitrilo durante 16.5 h. El tratamiento indicado anteriormente, seguido por la purificación mediante cromatografía ultrarrápida repetida (primera columna hexano: éter = 4:1 ; segunda columna tolueno: éter = 20:1 ) dio principalmente (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una goma de color amarillo páladio (2.205 g, 75%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (AE). La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase c, más adelante). dH (400 MHz, CDCI3) 0.95 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.35 (1 H, m), 2.45 (1 H, dd, 3 y 17 Hz), 2.54 (1 H, dt, J = 15 y 6.5), 2.69 (1 H, dd, J = 9 y 17 Hz), 2.77 (1 H, m), 4.52 (1 H, d, j= 10 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.16 (1 H, dt, J = 18 y 7 Hz), 6.42 (2H, m), 7.29 (13H, complejo). c) una solución de (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2, 2-dimetil-1-(bencoloxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-[3-met¡l-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo (2.205 g, 3.78mmoles) en etanol/agua = 10: 1 (44 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón a 3 bares y a temperatura ambiente durante 6h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando bien con etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno y se evaporó (tres veces), se disolvió en éter y se evaporó (dos veces) y finalmente se disolvió en éter y precipito en forma de un aceite mediante la adición de hexano. La eliminación del disolvente bajo presión reducida dio (3R)-3-({[(1 S)-2, 2-dimetiM-(carbox¡)propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)feniI]hexanoato de fer-butilo (1.817 g, 97%) en forma de espuma incolora, p.f. 51-56°C.

Rf 0.38 (hexano:éter:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, DMSO-dß) 0.94 (9H, s), 1.37 (9H, s y 1 H, m, solapamiento), 1.50 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (1 H, m), 2.39 (1 H, dd, J = 10 y 15 Hz), 2.53 (2H, m), 2.86 (1 H, m), 4.10 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.05 (3H, m), 7.29 (3H, m), 7.40 (2H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, d a). LRMS (termonebulización) m/z = 513 (MNH4+). d) Se añadió hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitr¡s(p¡rrolidino)fosfino (522 mg, 1.0 mmoles) a una solución agitada de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}carbonil)-6-[3-met¡l-(4-fenil)fenil] hexanoato de fer-butilo (496 mg, 1.0 mmoles), (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (151 mg, 1.0 mmoles) (J. Amer. Chem. Soc, 1995, 117, 10885) y colidina (267 , 2.0 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C. Después de 1 hora, la solución se agitó a 20°C durante 2.75 h. La mezcla se vertió en acetato de etilo (70 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para dar (3R)-3- ({[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metoxi-1 feniletil] amino} carbonil) propil] amino} carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (537 mg, 85%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.16 (hexano:acetato de etilo = 4:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.40 (9H, s y 1 H, m, solapamiento), 1.55 (2H, m), 1.68 (1 H, m), 2.23 (3H, s), 2.32 (1 H, m), 2.55 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 5 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.12 (1 H, dt, J = 8 y 5 Hz), 6.35 (1 H, d a), 6.44 (1 H, d a), 6.96 (1 H, d, JO 8HZ), 7.00 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.26 (8H, complejo), 7.39 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 630 (MH+) FTIR vmáx (disco KBr) 3320, 2930, 1729, 1643, 1543, 1370, 1157 y 700 cm'1.

PREPARACIÓN 19B (3R)-3-(M1 S)-2.2-Dimetil-1 -UM S?-2-metox¡-1 -feniletill amino}carbon¡l)propil1amino}carbonil)-6-r3-metil-(4-fenil)fen¡nhexanoato de ter-butilo a) Una síntesis alternativa de 3-metil-4-fenilbromobenceno es la siguiente: Una mezcla de 5-bromo-2-yodo-tolueno (5.01 g, 16.9 mmoles), ácido fenilborónico (2.26 g, 18.5 mmoles), acetato de paladio (190 mg, 0.85 mmoles), trifenilfosfina (440 mg, 1.68 mmoles) y carbonato sódico acuoso 2 M (25 ml) en acetona (60 ml) se desgasificó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla se enfrió y se dividió entre éter (200 ml) y agua (100 m!9. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (mgSO ) y se concetró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano) dio 3-metil-4-fenilbromobenceno (3.298 g, 79%). b) Una solución de 3-metil-4-fenilbromobenceno (12.36 g, 50.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se añadió gota a gota a reflujo a una suspensión de limaduras de magnesio (1.33 g, 50 mmoles) en tetrahodrofurano anhidro (23 ml) que contenía un cristal de yodo bajo nitrógeno con agitación mecánica. Después de completar la adición, la mezcla se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (55 ml) y se continuó el calentamiento 1 h. La solución de bromuro de arilmagnesio se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió gota a gota por medio de una jeringa a una solución de anhídrido glutárico (6.27 gm 55 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (125 ml) bajo nitrógeno a -40°C. Después de 90 minutos a -40°C, la mezcla se dejó calentar hasta 0°C y se añadió ácido clorhídrico (1 M, 250 ml9. La mezcla se extrajo con éter (500 ml), se lavó con salmuera (200 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol = 95: 5) para dar ácido 5-(3-metil-4-fenil)fenil-5-oxopentanoico en forma de aceite de color pardo pálido, (8.6 g, 60%) que cristalizó posteriormente, p.f. 91-94°C. Rf 0.26 (diclorometano: metanol = 95:5). dH (400 MHz, CDCI3) 2.1 1 (2H, pentete, J = 7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 3.1 1 (2H, t, J = 7 Hz), 7.31 (3H, m), 7.42 (3H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8 H<), 7.90 (1 H, s). LRMS (termobulización) m/z = 283 (MH+) Encomtrado: C, 76.49; H, 6.48; C?8H18O3 requiere C, 76.57; H, 6.43%. c) Se añadió a gota durante 2 minutos trietilsilano (1.4 ml, 8.75 mmoles) a una solución agitada de ácido 5-(3-metil-4-fenil-5-oxopentanoico (1.0 g, 3.5 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2h. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las soluciones orgánicas reunidad se lavaron con salmuera, se secaron (MgS?4) y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol = 95:5) para dar una mezcla 3:1 de ácido [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoico y trietilsilanol (1 ,1 g). Este material se disolvió en hexano (5 ml) y se añadió bicarbonato sódico (290 mg, 3.5 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concetró bajo presión reducida. El residuo spolido se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoato sódico (820 mg, 80%). El tratamiento de este material con ácido clorhídrico y la extracción del disolvente dieron el ácido libre en forma de una goma incolora viscosa. dH (400 MHz, CDCI3) 1.74 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.43 (2H, m), 2.65 (2H, m), 7.06 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.1 1 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (3H, m), 7.42 (2H, m). LRMS (termenobulización) m/z = 286 (MNH4+). Encontrado: C, 80.40; H, 7.59; C?8H20O2 requiere C, 80.56; H, 7.51 %. d) Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3.1 ml, 35.5 mmoles) a una solución agitada de ácido [5-(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoico (6.80 g, 25.3 mmoles) en diclorometano anhidro (60 ml) bajo nitrógeno a — 10°C. Se añadió dimetilfotmamida (2 gotas? y, después de 10 minutos, la mezcla se dejó calentar la temperatura ambiente. Después de 5h, la solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno anhidro y se concetró bajo presión reducida (dos veces). El residuo se disolvió en hexano (150 ml), seguido por reposo durante 17 h, y después se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando la torta de filtro con más hexano. El filtrado se concetró bajo presión reducida para dar cloruro de 5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanoílo (7.1 g 97%). dH (400 MHz, CDCI3) 1.77 (4H, m), 2.26 (3H, s) 2.63 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.36 (5H, m). Una solución de n-butil litio (9.91 ml, 2.5 M en hexanos, 24.8 mmoles) se añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución de 4-(S)-benciIoxazolidin-2-ona (4.39 g, 24.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) bajo nitrógeno a -70°C. La mezcla se dejó calentar hasta -50°C durante 30 minutos y después se volvió a enfriar hasta -70°C. Se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de cloruro de [5-(3-metil-4-fenil) fenil]pentanoílo (7.1 g, 24.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi). Después de 1 h, la mezcla se dejó calentar hasta 0°C, tras lo cual se añadió rápidamente cloruro amonio acuoso al 20% (75 ml). Después de agitarse durante 15 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 250 ml), se secó (MgSÜ4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:acetato de etilo = 20:1 a 2:1 ) para dar 4-(S)-bencil-3-{[5-(3-metil-4-fenil) fenil]pentanoil}oxazolidin-2-ona (9.66 g, 91 %) en forma de un aceite incoloro. Rf 0.4 (penteno:acetato de etilo = 3:1 ). dH (300 MHz, CDCI3)1.79 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.79 (1 H, dd, J = 10 y 13 Hz), 3.01 (2H, m), 3.32 (1 H, dd, J = 3 y 13 Hz), 4.19 (2H, m), 4.70 (1 H, m), 7.06-7.43 (13H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 445 (MNH4+). FTIR (disco KBr) 2930, 1700, 1387, 1350, 121 1 , 702 cm'1. Encontrado: C, 75.43; H, 6.65; N, 3.08; C^H^NOs.O.SCH^ requiere C, 75.03; H, 6.59; N, 3.09%. e) Una solución de hexametildisilazida de sodio (31.3 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 31.3 mmoles) se añadió gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada de 4-(S)-bencil-3-{[5-(3-metil-4-fenil]pentanoil}oxazolidin- 2-ona (13.39 g, 31.3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a-75°C. Después de 1 h, se añadió gota a gota durante 20 min una solución de bromoacetato de ter-butilo (4.95 ml, 33.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), manteniendo la temperatura por debajoooo de -70°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h y después se dejó calentar hasta -50°C, momento en el que se añadió cloruro amonio acuoso al 20% (150 ml) con agitación rápida. La mezcla se dejó calentar hasta 10°C y después se vertió en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 250 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:éter = 20:1 a 1 :1 ) para dar (3R)-3-[(4-(S)-4-bencil-2,oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il) carbonil]-6-(3-metil-4-fenil)fen¡I)hexanoato de terbutilo en forma de un aceite incoloro (10.4 g, 61 %). Rf 0.6 (pentano:éter = 1.1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 1.45 (9H, s), 1.58 (1 H, m), 1.74 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.51 (1 H, dd, J = 5 y 18 Hz), 2.65 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.38 (1 H, dd, J = 3 y 15 Hz), 4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 4.25 (1 H, m), 4.68 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.08 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.35 (10H, complejo). LRMS (termonegulización) m/z = 542 (MH+), 560 (MNH4+). Encontrado: C, 74.55; H, 7.40; N, 2.44; C34H39NO5.O.I éter. 0.2 EtOAc requiere: C, 74.60; H, 7.40; N, 2.47%.

FTIR vmáx. (disco KBr) 2980, 2930, 1780, 1725, 1700, 1388, 1350, 1157, 768, 702 Cm'1. f) Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (12.75 ml, 114 mmoles) a una solución de 3(R)-3-[(4-(S)-4-bencil-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)carbonil]-6-(3-metil-4-fenil)fenill)hexanoato de ter-butilo (10.3 g, 19.0 mmoles) en tetrahidrofurano: agua (3:1 , 400 ml) a 0°C. Después se añadió hidróxído de litio monohidrato (1.595 g, 38.0 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó durante 2 h a 0°C y 1 h a 20°C. La mezcla de reacción se volvió a enfriar hasta 0°C y se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de sulfito sódico (15.56 g, 123.5 mmoles) en agua (80 ml). La mezcla se agitó rápidamente a 0°C durante 2.5 h y después se añadió ácido clorhídrico 2M (aprox. 8 ml) para ajustar el pH a 6. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volumen, se acidificó hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con diclorometano (400 ml y 2 x 200 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS04), se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:éter = 15.1 a 1 :4) para dar (3R)-3-(carboxi)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato de ter-butilo (7.05 g, 97%) en forma de un aceite incoloro. Rf 0.5 (pentano:éter acético = 30:70:1). dH (300 MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.63 (1 H, m), 1.77 (4H, m), 2.26 (3H, m), 2.42 (dd, J = 5 y 17 hz), 2.65 (3H, m), 2.87 (1 H, m), 7.06 (2H, m), 7.15 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (5H, m).

LRMS (termonebulización) m/z = 400 (MNH4+). [a]D = +12.9° (c = 0.716, metanol, 25°C) FTIR vmáx. (película) 2980, 2930, 1730, 1705, 1485, 1368, 1157, 764, 702 cm'1. Encontrado: C, 74.96; H, 8.06; C24H3oO O.1 H2O requiere C, 75.01 ; H, 7.92%. Se añadió clorhidrato de ?/-(dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (3.50 g, 18.26 mmoles) a una mezcla agitada de clorhidrato de (2S)-amino-3,3-dimetil-? -[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]butanamida (preparación 1 a) (6.78 g, 17.43 mmoles-contiene 1 equiv. mol de dioxano), (3R)-3-(carbox¡)-6-(3-metil-4-fenil)fenil)hexanoato de ter-butilo (6.35 g, 16.6 mmoles) hidrato de 1-hidroxi-1 ,2,3-benzotrizol (2,80 g, 20.75 mmoles) y diisopropiletilamina (5.9 mi, 34.03 mmoles) en diclorometano anhidro (82 ml) bajo nitrógeno a 4°C. Después de 2 h, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de etilo (600 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 250 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 250 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgS?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en éter y se evaporó para dar (3R)-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 ({[(1 S)-2-metoxi-1-feniIetil]amino} carbonil)-propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-feniI)fenil]-hexanoato de ter-butilo (10.35 g, 99%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 73.99; H, 8.31 ; N, 4.51 ; C39H52N2O5.0.04EtOAc requiere C, 74.38; H, 8.34; N, 4.43%.

PREPARACIÓN 20 4-Yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno a) Una solución de 2-bromo-5-nitrotolueno (40.0 g, 185 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (600 ml) se añadió a tetraquis (triefenilfosfina) paladio (0) (9.77 g, 9.25 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ácido 3-metoxifenilborónico (31.5 g, 207 mmoles) en etanol (150 ml). Finalmente, se añadió carbonato sódico acuoso 2 M (800 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo con agitación mecánica rápida durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo = 98:2 y después 95:5 dio 1-(3-metoxifenil)-2-metil-4-nitrogenceno (40.55 g, 90%). Rf 0.22 (hexano:acetato de etilo = 95.5). dH (400 MHz, CDCI3) 2.38 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.83 (1 H, s), 6.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1 H, d J = 8 Hz), 7.38 (2H, m), 8.02 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.14 (1 H, s). LRMS (termonebulización) m/z = 261 (MNH4+). b) Se disolvió 1-(3-metoxifenil)-2-metil-4-nitrobenceno (23.4 g, 96 mmoles) en una mezcla de etanol y acetato de etilo (3:1 , 470 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (2,3 g) a 3 bares y 20°C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavado con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 4-amino-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno (20.8 g, 100%) en forma de un aceite pardo-rosado. Rf 0.06 (hexano:acetato de etilo = 90:10). dH (400 MHz, CDCI3) 2.22 (3H, s), 3.65 (2H, s a), 3.84 (3H, s) 6.59 (2H, m), 6.87 (3H, m), 7.04 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1 H, m). c) Una solución agitada de 4-amino-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno (5.0 g, 23.4 mmoles) y yodo (2.97 g, 25.8 mmoles) en tolueno (120 ml) se calentó hasta 50°C y se añadió una solución de nitrito de iso-amilo (3.46 ml, 25.8 mmoles) en tolueno (50 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 h y se enfrió. El tolueno se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con exceso de metabisulfito sódico acuoso al 5% para retirar el yodo. La solución orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida repetida (primera columna con elución en gradiente con hexano:acetato de etilo partiendo con hexano puro; segunda columna eluida con hexano) para dar 4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno en forma de un aceite de color naranja pálido (5.63 g, 74%). Rf 0.49 (hexano:acetato de etilo = 90:10). dH (400 MHz, CDCI3) 2.23 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1 H, s).

PREPARACIÓN 21 (3R)-3-(ír(1S)-2,2-Dimetil-1-(ír(1S)-2-metox¡-1-feniletipam¡no}carbonil)propinamino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen- 4-il)hexanoato de ter-butilo a) Por el procedimiento de la preparación 3 a), se hizo reaccionar (3R)-3-({[(1S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}caarbonil)hex-5- enoato de fer-butilo (2.085 g, 5.0 mmoles) con 4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno (preparación 20) (889 mg, 2.13 mmoles) bajo catálisis son paladio, usando N-etilmorfolina como base a reflujo en acetonitrilo durante 14.5 h. El tratamiento indicado anteriormente seguido por purificación mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) dio (3R, 5E-3-({[(1 S)-2,2,-dimetil-1-(benciIoxicarbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una goma de color amarillo pálido (1.043 g, 80%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes dos isómeros de alqueno, el (5Z) y el (4E). La mezcla de alquenos se llevó a la siguientes etapa (véase b, más adelante). dH (400 MHz, CDCI3) 0.95 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (1 H, m), 2.45 (1 H, dd, 3 y 17 Hz), 2.55 (1 H, dt, J = 14 y 7), 2.68 (1 H, dd, J = 9 y 7 Hz), 2.77 (1 H, m), 3.80 (3H, s), 4.50 (1 H, d, J = 10 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.16 (1 H, dt, J = 18 y 7 Hz), 6.40 (2H, m), 6.85 (3H, m), 7.30 (9H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 614 (MH+). b) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 19 c), se hidrógeno (3R, 5E)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(benciloxicarbonil)propil]amino}-carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)hex-5-enoato de fer-butilo (1.040 g, 1.69 mmoles) sobre paladio al 10% sobre carbón, para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]am¡no}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbien-4-iI)hexanoato de fer-butilo (664 mg, 75%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.33 (hexano:éter:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.47 (1 H, m), 1.66 (2H, m), 1.77 (1 H, m), 2.25 (3H, s), 2.37 (1 H, m), 2.63 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.48 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.43 (1 H, d a), 6.87 (3H, m), 7.03 (2H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1 H, m). LRMS (termonebulización m/z = 526 (MH+). c) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 19 d), se hizo reaccionar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-(carboxi)propil]amino}caron¡l)-6-(3'.metoxi-2-metilbifen-4-il)hexanoato de fer-butilo (660 mg, 1.26 mmoles) con (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (190 mg, 1.260 mmoles). El tratamiento indicado anteriormente, seguido por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano:acetato de eitlo = 3:1 ) dio (3R)-3-({[1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 S)-2-metox¡-feniletil]amino}carbonil)propil]amino}carbonil)-6-(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il) hexanoato de fer-butilo (672 mg, 81 %) en forma de una espuma incolora. Rf 0.16 (hexano:acetato de etilo = 4.1). dH (400 MHz, CDCI3) 1 ,02 (9H, s), 1.40 (9H, s y 1 H, m, solapamiento), 1.55 (2H, m), 1.68 (1 H, m), 2.23 (3H, s), 2.33 (1 H, m), 2.56 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.29 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.13 (1 H, dt, J = 8 y 5 Hz), 6.35 (1 H, d a), 6.45 (1 H, d a), 6.86 (3H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.26 (6H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 659 (MH+) Encontrado: C, 72.15; H, 8.21 ; N, 4.17; C4oH54N2?6.0.5H20 requiere C, 71.93; H, 8.30; N, 4.19%.

PREPARACIÓN 22 (2R)-5-ír4-(4-C¡anofenil)-3-metinfenil>-2-r(4S)-2.2-dimetil-5-oxo-1.3- dioxolan-4-m-N-KI S?-2.2-dimetil-1 -( (IT1 R - feniletillamino}carbonil)propillpentanam¡da a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), se hizo reaccionar (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-N-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida (preparación 14) (430 mg, 1.0 mmoles) con 1-(4-cianofenil)-4-yodo-2-metilbeceno (preparación 23) (479 mg, 1.5 mmoles) bajo catálisis con paladio a reflujo en acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (3 x 30 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol = 97.5:2.5) para dar principalmente (2R, 4E)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-N-[(1 S)-2,2-dimet¡l-1-({[1 R)-1-feniletil]am¡no}carbon¡l)propiI]pent-4-enam¡da en forma de una espuma de color ante (403 mg, 65%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante). Rf (diclorometano: metano = 95.5). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (4E)). 1 ,00 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.54 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.70 (1 H, m), 2.81 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.70 (1 H, m), 2.81 (2H, m), 4.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.60 (1 H, dt, J = 4.5 Hz), 5.04 (1 H, pétente, J = 7.5 Hz), 5.82 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1 H, dt, 16 y 7 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 16 Hz, 6.58 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.15-7.30 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d; J = 8 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 564 (MH+ - acetpma), 547. b) Una solución de (2R,4E)-5-{[4-(4-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxoIan-4-il]-N-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}-carbonil)propil]pent-4-enam¡da (403 mg, 0.65 mmoles) en etanol (70 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (40 mg) a 3 bares y a 20°C durante 5.5 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida para dar (2R)-5-{[4-(4-cianofen¡I)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-N-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil)pentanamida (384 mg, 61 %) en forma de un sólido incoloro, que se usó para el ejemplo 17 sin purificación. d (400 MHz, CDCI3) 1.00 (9H, s), 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 1.50 (3H, s) 1.55 (3H, s), 1.62 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.20 (3H, s) 2.60 (3H, m), 4.18 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 6 Hz), 5.08 (1 H, pétente, J = 7 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.5 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 264 (MH+), 641 MNH4+).

PREPARACIÓN 23 2-(4-Cianofenil)-4-vodo-2-met¡lbenceno a) Una mezcla de 2-bromo-5-nitrotolueno (7.05 g, 32.67 mmoles), ácido 4-cianofenilborónico (Tet. Lett., 1993, 34, 8237) (6.0 g, 40.83 mmol), fluoruro de cesio (1 1.02 g, 72.53 mmoles) y tri-(2-metilfenil)fosfina (1.0 g, 3.27 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (240 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (1.50 g, 1.63 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, después se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida para dar 1-(4-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno (9.78 g) bruto que se usó sin purificación adicional. Rf0.89 (diclorometano). dH (300 MHz, CDCI3) 2.35 (3H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1 H, s). b) Se disolvió 1-(4-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno (9.7 g, 40.76 mmoles) en una mezcla de metanol y diclorometano (1 :1 , 400 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (970 mg) a 3 bares ya 20°C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 20:1 a 1 :1) para dar 4-amino-1-(4-cianofenil)-2-met¡lbenceno (2.5 g, 30%) en forma de un aceite pardo. Rf 0.20 (hexano:acetato de etilo = 3:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 3.75 (2H, s a), 6.60 (2H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8). LRMS (termonebulización) m/z = 226 (MNH4+). c) Una suspensión de 4-amino-1-(4-cianofenil)-2-metilbenceno (250 mg, 1.2 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (1.3 ml) y agua (1.6 ml) a 0°C, se trató con una solución de nitrito sódico (183 mg, 2.65 mmoles) en agua (1 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de yoduro potásico (840 mg, 5.06 mmoles) en agua ( 2 ml), durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 h y después se enfrió. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con metabisulfito sódico acuoso al 5%(4 x 30 ml) para retirar el yodo. La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1 ) para dar 1 -(4-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno en forma de un sólido blanco (263 mg, 69%) Rf 0.62 (hexano:acetato de etilo = 4:1 ). dH (300 MHz, CDCI3 2.20 (3H, s), 6.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 319 (MH+).

PREPARACIÓN 24 (2R)-5-(r4-(3-Cianofenil)-3-metinfenil>-2-r(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3- dioxolan-4-¡n-?/-r(1 S)-2.2-dimetil-1 -UM R)-1 - feniletM1amino}carbonil)propippentanamida. a) Se añadió acetato de paladio (12.2 mg, 0.050 mmoles) a una solución agitada de (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida (preparación 14) (430 mg, 1.0 mmoles), 1-(3-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno (preparación 25) (457 mg, 1.50 mmoles), tri-(2-metilfenil)fosfina (30 mg, 0.10 mmoles) y ?/-etilmorfolina (190 µl, 1.5 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 14 h. Después de enfriarse, la mezcla se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml), con dihidrogenofosfato sódico acuoso 0.5 M (50 ml) y con bicarbonato sódico acuoso saturado(50 ml). La solución orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo =3:1 a 1 :1 ) para dar principalmente (2R,4E)-5-{[4-(3-cianofen¡l)-3-met¡l]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-/V-[(1 S)-2,2-dimet¡I-1-{[(1 R)-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida en forma de una espuma de color ante (385 mg, 62%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes los isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, más adelante). Rf 0.27 (diclorometano:acetato de etilo = 10:1 ). dH (400 MHz, CDCI3 (para el isómero (AE). 1.01 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.20 (3H,s), 2.70 (1 H, m), 2.82 (2H, m), 4.18 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.58 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.04 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.16 (1 H, dt, 16 y 17 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10-7.40 (8H, complejo), 7.54 (2H, m), 7.62 (1 H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 639 (MNH4+). Encontrado: C, 72.88; H, 7.05; N, 6.63; C38H43N305 0.25H2O requiere C, 72.88; H, 7.00; N, 6.71 %. b) Una solución de (2R,4E)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 - feniletil]amino}carbonil)propiI]pent-4-enamida (359 mg, 0.58 mmoles) en etanol (35 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (35 mg) a 3 bares y a 20°C durante 6 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, se concentró bajo presión reducida, se hizo azeotrópica con acetato de etilo y después con éter dietílico. El aceite residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 5:1 a 1 :1), después se trituró con pentano y cristalizó para dar (2R)-5-{[4-(3-cianofenil)-3-metil]fenil}]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-{[(1 )-1-feniletil]amino}carbonil)-propil]pentanamida (139 mg, 38%), en forma de un sólido blanco, que se usó para el ejemplo 19. Rf 0.40 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz), 1.55 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.60 (3H, m), 4.20 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.08 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.98-7.08 (3H, m), 7.20 (5H, m), 7.50 (2H, m), 7.55 (1 H, s), 7.60 (1 H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 641 (MNH4+). Encontrado: C, 72.99; H, 7.36; N, 6.75; C38H45N3?5 requiere C, 73.17; H, 7.27; N, 6.74%.

PREPARACIÓN 25 1-(3-Cianofenil)-4-vodo-2-metilbenceno a) Una solución de 2-bromo-5-nitrotoIueno (8.82 g, 40.83 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (150 mi) se añadió a una solución de fefraa/?//'s(tr¡fenilfosf¡na)paladio (0) (2.35 g, 2.04 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (100 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió una solución de ácido 3-cianofenilborónico (J. Med. Chem., 1997, 40, 4208) (9.0 g, 61.25 mmoles) en etanol (45 ml) y se agitó durante 10 minutos. Finalmente, se añadió carbonado sódico acuoso 2 M (234 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S?4), se concentró bajo presión reducida y se trituró con éter dietílico para dar 1-(3-cianofenil)-2-metil-4-nitrobenceno (8.48 g, 87%) en forma de un sólido pardo. Rf 0.74 (hexano: acetato de etilo 1 :1). dH (300 MHz, CDCI3) 2.35 (3H, s), 7.38 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.68 (3H, m), 7.75 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1 H, s). LRMS (termonebulización) m/z = 239 (MH+). b) Se suspendieron 1-(3-cianofenil)-2-metíl-4-nitrobenceno (3.0 g, 12.61 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidrato en etanol (30 ml) y la suspensión se calentó hasta 70°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en hielo y se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico. La mezcla después se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S?4) y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-amino-1-(3-cianofenil)-2-metilbenceno (1.8 g, 69%) en forma de un aceite amarillo. Rf 0.36 (hexano.acetato de etilo = 2:1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 3.75 (2H, s a), 6.60 (2H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.60 (4H, m). c) Una suspensión de 4-amino-1-(3-cianofenil)-2-metilbenceno (2.5 g, 12.0 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (13 ml) y agua (16 ml) a 0°C se trató con una solución de nitrito sódico (1.83 g, 26.5 mmoles) en agua (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución de yoduro potásico (8.40 g, 50.6 mmoles) en agua (20 ml) durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h y después se enfrió. El residuo se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con exceso de metabisulfito sódico acuoso al 5% para retirar el yodo. La solución orgánica se secó (Na2S? ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano.acetato de etilo 20:1 a 10:1) para dar 1-(3-cianofenil)-4-yodo-metilbenceno en forma de un sólido blanco (1.105 g, 29%). Rf 0.67 (hexano:acetato de etilo = 4:1). dH (300 MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.75 (6H, complejo). LRMS (APCI) m/z = 319 (MH+).

PREPARACIÓN 26 (2R)-5-fr4-(3-Carbamoilfenin-3-met¡nfenil -2-r(4S)-2.2-dimetil-5-oxo-1 ,3- dioxolan-4-in-? -r(1 S)-2.2-dimetil-1 -UM R)-1 - feniletinamino}carbonil)prop¡npentanamida. a) Se añadió acetato de paladio (10.4 g, 0.042 mmoles) a una solución agitada de (2R)-2-[(4S-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -[{[(1 R)-1 -feniIetiI]amino}carbonil)propil]pent-4-enamida (preparación 14) (366 mg, 0.85 mmoles), 1-(3-carbonilfenil)-4-yodo-2-metilbenceno (preparación 27) (300 mg, 0.89 mmoles), tri-(2-metilfenil)fosf¡na (27 mg, 0.09 mmoles) y ?/-etilmorfolina (115 µl, 0.89 mmoles) en acetonitrilo anhidro (3 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió acetato de paladio (10.4 g, 0.042 mmoles) y se calentó a reflujo durante 60 minutos. Se añadieron porciones adicionales de acetato de paladio (10.4 mg, 0.042 mmoles) a intervalos de 60 minutos, seguido por calentamiento a reflujo hasta que la reacción estuvo a reflujo durante 8 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetonitrilo (10 ml) y se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavando con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo = 10:1 a 1 :1 ) para dar (2R,4E)-5-{[4-(3-carbamoilfeniI)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniIetíl]amino}carbonil)propilpent-4-enamida en forma de una espuma amarilla (175 mg, 32%). Rf 0.20 (diclorometano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.02 (9H, s), 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 1.54 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.70 (1 H, m), 2.78 (1 H, m), 2.88 (1 H, m), 4.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 5.04 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 5.94 (2H, s a), 6.00 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.12 (1 H, dt, J = 16 y 7 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1 H, m) , 7.18-7.36 (5H, complejo), 7.40-7.52 (3H, m), 7.60 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 7.5 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 657 (MNH4+). Encontrado: C, 70.59; H, 7.16; N, 6.42; C38H45N3O6 0.2EtOAc requiere C, 70.89; H, 7.14; N, 6.39% b) Una solución de (2R,4E)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1 -({[(1 R)-1 -feniletil]amino}carbonil)-propil]pent-4-enamida (160 mg, 0.25 mmoles) en etanol (50 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (25 mg) a 3 bares y a 20°C durante 8 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con acetato de etilo y después con éter dietílico. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato de etilo 5:1 a 1 :3) y después se hizo azeotrópica con éter dietílico para dar (2R)-5-{[4-(3-carbamoilfenil)-3-metil]fenil}-2-{(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-[(1 S)-2,2-dimetil-1-({[(1 )-1-feniletil]amino}carbonil)propil]pentanamida (82 mg, 51 %), en forma de un sólido blanco que se usó para el ejemplo 20. Rf 0.17 (hexano:acetato de etilo = 1 :3). dH (400 MHz, DMSO) 0.92 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 7 Hz), 1.40- 1.60 (9H, complejo), 1.78 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.98 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 9 Hz), 4.92 (1 H, pentete, J = 7 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (2H, m), 7.12 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (1 H, s a), 7.40 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.50 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.80 (3H, m), 8.00 (1 H, s a), 8.40 (1 H, d, J = 7 Hz). LRMS (termonebulización m/z = 664 (MNa+). Encontrado: C, 70.26; H, 7.59; N, 6.36; C38H47N3O6 0.25EtOAc requiere C, 70.56; H, 7.44; N, 6.33% PREPARACIÓN 27 1-(3-Carbamoi¡fenil)-4-yodo-2-metilbenceno Se añadió hidróxido potásico (1.21 g, 21.6 mmoles) a una solución de 1-(3-cianofenil)-4-yodo-2-metilbenceno (1.27 g, 4.0 mmoles) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto bruto (1.08 g). El producto bruto (540 mg) se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:amoníaco metanólico saturado 100:2.5 a diclorometano:acetato de etilo 1 :1 y a diclorometano:acetato de etilo:ácido acético 100:100:4), y después se hizo azeotrópico con etanol, acetato de etilo y éter dietílico para dar 1-(3-carbamoilfenil)-4-yodo-2-metiIbenceno (310 mg, 46%) en forma de un sólido de color ante, p.f. 138-141 °C. Rf 0.40 (diclorometano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:2.5). dH (400 MHz, DMSO) 2.18 (3H, s), 7.00 (1 H, d, J = 8 Hz) 7.38 (1 H, s a), 7.48 (2H, m), 7.62 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.72 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1 H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 335 (MNH4+).

PREPARACIÓN 28 (3R)-3-ÍUUM S?-2-Metox -feniletipamino carbonilHd S?-2-metil1-1 - propil>amino)carbonin-6-r3-metil-(4-fenil)fen¡nhexanoato de ter-butilo a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 19 a), se hizo reaccionar ?/-fer-butoxicarbonil-L-valina (868 mg, 4.0 mmoles) con (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (604 mg, 4.0 mmoles) durante 72 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El producto se trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar (2S)-fer-(butoxicarbonil)amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-feniletiI]-3-metilbutanamida (1.11 g, 79%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 1 12-113°C Rf 0.71 (diclorometano:metanol:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.96 (6H, d, J = 7 Hz), 1.45 (9H, s), 2.18 (1 H, m), 3.35 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.92 (1 H, m), 5.00 (1 H, s a), 5.18 (1 H, m), 6.60 (1 H, m), 7.32 (5H, m). LRMS (termonebulízación) m/z = 351 (MH+). b) (2S)-fer-(Butoxicarbonil)amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]-3-metilbutanamida (1.1 1 g, 3.17 mmoles) se disolvió en una mezcla de diclorometano anhidro (15 ml) y dioxano (15 ml) y se enfrió hasta 4°C. Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la solución con agitación hasta que se formó una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a 4°C, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano para dar clorhidrato de (2S)-amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida (948 mg, 104%) en forma de una espuma de color amarillo pálido. dH (400 MHz, CDCI3) 0.95 (3H, d, J = 3.5 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.20 (1 H, m), 3.15 (3H, s), 3.56 (1 H, m), 3.66 (1 H, m), 4.02 (1 H, m), 5.10 (1 H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.90 (3H, s a), 8.18 (1 H, d, J = 7.5 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 251 (MH+). c) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 2, se hizo reaccionar ácido (2R)-2-[2-(fer-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico (646 mg, 3.02 mmoles) con clorhidrato de (2S)-amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-metilbutanamida (a partir de b), anterior) (908 mg, 3.17 mmoles) durante 1 h a 4°C y después durante 18 h a 20°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:metanol 98:2) para dar (3R)-3-({({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-[(1 S)-2-metil]-1-propil}amino)carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (1.08 g, 80%) en forma de un sólido blanco. p.f. 155-157°C. Rf 0.36 (diclorometano:metanol = 95:5). dH (400 MHz, CDCI3) 0.94 (3H, d, J = 7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.40 (9H, s), 2.15 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.65 (2H, d, J = 5 Hz), 4.26 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 4.96 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.00 (1 H, d, J = 18 Hz), 5.15 (1 H, dt, J = 5 y 7 Hz), 5.66 (1 H, m), 6.26 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.30 (5H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 447 (MH+). d) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), se hizo reaccionar (3R)-3-({({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]am¡no}-carbon¡l)-(1 S)-2-metil-1-propil]amino]-carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (a partir de c), anterior) (1.08 g, 2.42 mmoles) con 4-yodo-2-metil-1-fenilbenceno (preparación 29) (1.07 g, 3.63 mmoles), bajo un catalizador de paladio a reflujo en acetonitrilo durante 18 h. después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera acuosa (50 ml), se secó (Na2SÜ4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo = 30:1 a 3:1 ) para dar (3R,5E)-3-({({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]-amino}carbonil)-(1 S)-2-metil-1 -propil]amino]carbonil)-6-[3-metil(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una espuma de color pardo pálido (980 mg, 66%). Rf 0.35 (diclorometano:acetato de etilo = 4:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.96 (3H, d, J = 7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7 * Hz), 1.40 (9 H, s) 2.18 (1 H, m) 2.22 (3H s), 2.36 (1 H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 2.66 (1 H, m), 2.75 (1 H, m), 3.35 (3H, s), 3.62 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.30 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 5.12 (1 H, dt, J = 4.5 y 7 Hz), 6.10 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, m), 7.20-7.38 (9H, complejo), 7.40 (2H, m). Encontrado: C, 74.43; H, 7.85; N, 4.57; C38H48N2?5 requiere C, 74.48; H, 7.90; N, 4.57%. e) Una solución de (3R, 5E)-3-({({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1 S)-2-met¡l-1-propil]amino]carbonl)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo (a partir de d), anterior) (930 mg, 1.51 mmoles) en etanol (50 ml), se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (75 mg) a 3 bares y a 20°C durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:acetato de etilo 10:1 a 2:1 ) y se trituró con éter dietílico para dar 3-({({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}carbonil)-(1 S)-2-metil-1 -propil]amino]carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (748 mg, 81 %) en forma de una espuma incolora, que se uso en el ejemplo 21. Rf 0.35 (pentano:acetato de etilo = 2:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 0.95 (3H, d, J = 7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7 Hz), 1.40 (9 H, s) 1.42 (1 H, m) 1.60 (2H m), 1.70 (1 H, m), 2.18 (1 H, m), 2.22 (3H, s), 2.38 (1 H, m), 2.45-2.66 (4H, complejo), 3.32 (3H, s), 3.60 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.28 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 5.15 (1 H, dt, J = 4.5 y 7 Hz), 6.30 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 7 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.36 (8H, complejo), 7.40 (2H, m). Encontrado: C, 74.39; H, 8.24; N, 4.59; C38H5oN2?5 requiere C, 74.32; H, 8.27; N, 4.61 %.

PREPARACIÓN 29. 4-Yodo-2-metil-1 -fenilbenceno. a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 25 a), se trató 2-bromo-5-nitrotolueno (15 g, 69.4 mmoles) con ácido fenil borónico (12.7 g, 104.1 mmoles) bajo catálisis con paladio, usando carbonato sódico acuoso 2M como base a reflujo en dimetoxietano durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se separó, la capa orgánica se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (dos veces). La capa orgánica se secó (Na2S?4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano a hexano:acetato de etilo 95:5) para dar 2-metil-4-nitro-1 -fenilbenceno en forma de un sólido amarillo (12.7 g, 86%). Rf 0.33 (hexano:acetato de etilo = 95:5). dH (300 MHz, CDCI3) 2.40 (3H, s), 7.20-7.50 (6H, complejo), 8.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.15 (1 H, s). b) Se disolvió 2-meiiI-4-nitro-1 -fenilbenceno (12.7 g, 60 mmoles) en etanol (260 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (1.27 g) a 3 bares y a 20°C durante 2 horras. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel, lavado con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 4-amino-2-metil-1 -fenilbenceno (10.49 g, 95%) en forma de un aceite pardo rosado. dH (400 MHz, CDCI3) 2.20 (3H, s), 3.60 (2H, s a), 6.60 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (3H, m), 7.40 (2H, m). c) Una solución agitada de 4-amino-2-metil-1 -fenilbenceno (10.49 g, 57.2 mmoles) en diyodometano (100 ml) se trató con nitrito de isoamilo (27 ml, 200.2 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla se calentó hasta 75°C durante 45 minutos y después a 65°C durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se concentró bajo presión reducida (95°C/30 mm de Hg) y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano) para dar 4-yodo-2-metil-1-fenilbencen (1 1.6 g, 66%) en forma de un aceite. Rf 0.33 (hexano). dH (400 MHz, DMSO-d6) 2.20 (3H, s), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (2H, m), 7.35 (1 H, m), 7.45 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.70 (1 H, s).

PREPARACIÓN 30 (ZR)-3-U UM S)-2-Metoxi-1 -feniletipaminolcarbonilHI S)-2- feniletinamino>carbonil)-6-r3-metil-(4-fenil)fen¡nhexanoato de ter-butilo a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 19 a), se hizo reaccionar ?/-fer-butoxicarboniI-1 -fenilalanina (1.06 mg, 4.0 mmoles) con (1 S)-2-metoxi-1-feniletilamina (604 mg, 4.0 mmoles) durante 72 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), se secó (MgSÜ4) y se concentró bajo presión reducida. El producto se trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar (2S)-fer-(butoxicarbonil)amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-fen¡IetiI]-3-fenilpropanamida (1.28 g, 81 %) en forma de un sólido blanco, p.f. 133-134°C. Rf 0.76 (diclorometano:metano:amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.40 (9H, s), 3.02 (1 H, dd, J = 7 y 13 Hz), 3.16 (1 H, dd, J = 6 Y 13 Hz), 3.22 (3H, s) 3.40 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.18-7.36 (1 OH, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 399 (MH+) b) Se disolvió (2S)-fer-(butoxicarbonil)amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-feniIetiI]-3-fenilpropanamida (1.28 g, 3.2 mmoles) en una mezcla de diclorometano anhidro (15 ml) y dioxano (15 mi) y se enfrió a 4°C. Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la solución, con agitación, hasta que se formó una solución saturada. Después de agitarse durante 4 h a 4°C, la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano para dar clorhidrato de (2S)-amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-fenilet¡I]-3-fenilpropanamida (1.1 1 g, 103%) en forma de una espuma de color amarillo claro. dH (400 MHz, CDCI3) 3.08 (1 H, dd, J = 13 y 10 Hz), 3.20 (2H, s), 3.32 (2H, m), 3.50 (1 H dd, J = 7.5 y 6.5 Hz), 4.44 (1 H, m), 5.00 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.20 (2H, m), 7.25 (7H, complejo), 7.64 (1 H, d J = 8 Hz), 7.80 (3H, s a). LRMS (termonebulización) m/z = 299 (MH+). c) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 2, se hizo reaccionar ácido (2R)-2-[2-(fer-butoxi)-2-oxoetil]pent-4-enoico (6.58 mg, 3.07 mmoles) con clorhidrato de (2S)-amino-?/-[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]-3-fenilpropanamida (a partir de b) anterior) (1.08 mg, 3.23 mmoles) durante 1 h a 4°C y después durante 18 h a 20°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la cepa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS?4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropílico para dar (3R)-3-({[({[(1 S)-2-metoxi-1-feniletil]amino}carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (1.35 g, 85%) en forma de un sólido blanco, p.f. 122-125°C. Rf 0.47 (diclorometano:metanol = 95:5). dH (400 MHz, CDCI3) 1.40 (9H, s), 2.12 (1 H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, 8.5 y 14 Hz), 3.19 (1 H, dd, 5.5 y 14 Hz), 3.20 (3H, s), 3.36 (1 H, dd, 4.5 y 9.5 Hz), 3.50 (1 H, dd, 4.8 y 9.5 ), 4.65 (1 H, q, J = 7.5 Hz), 4.94-5.04 (3H, m), 5.60 (1 H, m), 6.37 (2H, m), 7.18-7.35 (10H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 495 (MH+). d) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), se hizo reaccionar (3R)-3-({[({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}-carbonil)hex-5-enoato de fer-butilo (a partir de c), anterior) (1.35 g, 2.73 mmoles) con 4-yodo-2-metil-1 -fenilbenceno (preparación 29) (1.21 g, 4.09 mmoles) bajo catálisis de paladio a reflujo en acetonitrilo durante 18 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi), se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secó (NaSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución gradiente con diclorometano:acetato de etilo = 50:1 a 5:1 ) para dar (3R,5E)-3-({[({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniletil]amino}carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo en forma de una espuma de color pardo pálido (1.1 g, 61 %). Rf 0.35 (diclorometano:acetato de etilo = 5:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1 -40 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (1 H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 2.56-2.75 (2H, m), 3.00 (1 H, dd, J = 7.5 y 14 Hz), 3.19 (1 H, dd, J = 6 y 14 Hz), 3.20 (3H, s), 3.35 (1 H, dd, 4.5 y 10 Hz), 3.50 (1 H, dd, J = 4.5 y 10 Hz), 4.65 (1 H, q, J = 7.5 Hz), 5.00 (1 H, dt, J = 4.5 y 7.5 Hz), 6.06 (1 H, dt, J = 7 y 14 Hz Hz), 6.34 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.38 (1 H, d J = 14 Hz), 6.44 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (16 H, complejo) 7.40 (2H, m). Encontrado: C, 76.10, h, 7.27; n, 4.20; C42H4sN2O5 requiere C, 76.33; H, 7.32; N, 4.24%. e) Una solución de (3R,5E)-3-({[({[(1 S)-2-metox¡-1-feniIetiI]amino}carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo (1.03 g, 1.56 mmoles) en etanol (100 ml), se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón /125 mg) a 3 bares y a 20!C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con pentano:acetato de etilo 10:1 a 2:1 ) y se trituró con éter dietílico para dar (3R)-3-({[({[(1 S)-2-metoxi-1 -feniIetil]amino}carbonil)-(1 S)-2-feniletil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4-fenil)fenil]hex-5-enoato de fer-butilo (980 mg, 95%) en forma de una espuma incolora que se usó en el ejemplo 22. Rf 0.35 (pentano:acetato de etilo = 2:1 ). dH (400 MHz, CDCI3) 1.40 (9H, s), 1.42 (1 H, m), 1.48-1.70 (3H, m), 2.20 (3H, s), 2.38 (1 H, m), 2.56 (4H, m), 3.00 (1 H, dd, J = 8 y 13 Hz), 3.20 (3H, s y 1 H, dd, J = 5.5 y 13 Hz, solapamiento), 3.36 (1 H, dd, J = 5 y 9 Hz), 3.50 (1 H, dd, J = 5 y 8 Hz), 5.00 (1 H, dt, J = 5 y 8 Hz), 6.38 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.10 (1 H, d J = 8 Hz), 7.14-7.35 (13 H, complejo), 7.40 (2H, m). Encontrado: C, 76.03, h, 7.70; N, 4.25; C42H50N2O5 requiere C, 76.10; H, 7.60; N, 4.23%.

PREPARACIÓN 31 (3R)-3-({ f(1 S)-2,2-Dimetil-1 fíd R)-1 -(4-piridil)etilamino1- carbonil}propinamino}carbonil)-6-r(3-metil-4-fenil)fenSnhexanoato de ter- butilo De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 (a), se hizo reaccionar (3R)-3-({[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (preparación 19c) (497 mg, 1.0 mjnoles) a temperatura ambiente durante 2.5 horas, seguido por el mismo tratamiento para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1-{[((1 )-1-(4-piridil)et¡lamino]-carbonil}-propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]-hexanoato de fer-butilo (460 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. Rf 0.21 (hexano:acetato de etilo = 1 :2). dH (400 MHz, CDCI3) 1.01 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.50-1.65 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.38 (1 H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 4.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 5.04 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 6.15 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 6.45 (1 H, k, J = 9 Hz, ), 7.00 (2H, m), 7.14 (3H, m), 7.30 (3H, m), 7.38 (2H, m) 8.45 (2H, d J = 7.5 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH+).

EJEMPLO 38/PREPARACION 32. Acido (3R)-3-({ f(1 S)-2.2-dimetil-1 - M R)-1 -(3-piridil)- etilamino1carbonil>propinamino}carbonil)-6-f(3-metil-4- feniDfeninhexanoico a) De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 (a), se hizo reaccionar (3R)-3-({[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fenil)fenil]hexanoato de fer-butilo (preparación 19c) (497 mg, 1.0 mmoles) con (R)-(+)-1-(4-piridil)etilamina (122 mg, 1.0 mmoles) a temperatura ambiente durante 2.5 horas, seguido por el mismo tratamiento y purificación por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano :acetato de etilo 4:1 hasta el 100% de acetato de etilo) para dar (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -{[((1 R)-1 -(3-piridil)etilamino]carbonil}-propil]amino}carbonil)-6-[3-metil-(4- fenil)fenil]-hexanoato de fer-butilo (537 mg, 89%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.33 (acetato de etilo). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.90 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.34 (9H, s), 1.20-1.34 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.20 (1 H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.80 (1 H, m), 4.30 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.95 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, m), 7.18 (1 H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8Hz), 7.75 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.35 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.46 (1 H, s). LRMS (termonebulización) m/z = 600 (MH+). (b) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución de (3R)-3-({[(1 S)-2,2-dimetil-1 -{[(1 R)-1 -(3-piridil)-etilamino]carbonil}propil]amino}carbonil)-6-[(3-metil-4-fen¡I)fen¡I]-hexanoato de fer-butilo (285 mg, 0.47 mmoles) en dioxano (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C, hasta que se saturó. La solución se agitó durante 3 h a 0°C y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metano (3 ml), se añadió éter dietílico (3 ml), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (3 ml), se añadió tolueno (3 ml) y se concentró bajo presión reducida. Finalmente, se añadió éter dietílico (5 ml) al residuo, que se sónico para dar un sólido blanco que se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (338 mg, 65%). Rf 0.06 (acetato de etilo:hexano:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, CD3OD) 1.02 (9H, s), 1.40-1.60 (4H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.5 Hz), 2.16 (3H, s), 2.30-2.58 (3H, m), 2.62 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 4.20 (1 H, m), 5.15 (1 H, pentete, J = 7.5 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, m), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1 H, m), 7.85 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 8.50 (2H, m), 8.80 (2H, m). LRMS (termonebulización) m/z = 544 (MH+). Encontrado: C, 65.78; H, 7.26; N 6.72; C33H4iN3?4-1.25H2O requiere C, 65.74; H, 7.63; N, 6.76%.

PREPARACIÓN 33. Í2R)-N-M S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropin-2-r(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3- dioxolan-4-8ll-5-f(3-metil-4-fenil)feninpentanamida. a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 2, se hizo reaccionar (4S)-4-[(1 R)-1 -carboxi-but-3-enil]-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-5-ona (preparación 14 b) (2.39, 1 1.20 mmoles) con clorhidrato de éster bencílico de L-fer-leucina (3.03 g, 1 1.76 mmoles) durante 1 h a 4°C y después durante 17 h a 20°C. la mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con dihidrofenofosfato sódico acuoso 0.5 M (2 x 200 ml), bicarbonato sódico saturado al 5% (200 mi) y agua, se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:acetato e etilo 10:1 a 1 :1) para dar (2R)-?/-[(1 S)-1 -[(benciloxi) carbon¡l]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]pent-4-enamida (4.06 g, 87%) en forma de un sólido blanco. p.f. 67-70°C Rf 0.30 (hexano:éter dietílico = 1 :1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.95 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.30 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 4.02 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.85 (1 H, d, J = 8 Hz), 5.00 (1 H, d, J =16 Hz), 5.10 (2H, s), 5.60 (1 H, m), 7.34 (5H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8 Hz). LRMS (termonebulización) m/z = 418 (MH+). Encontrado: C, 66.13; H, 7.50; N, 3.36; C23H31NO6 C, 66.17; H, 7.48; N, 3.35% b) Se añadió acetato de paladio (58 mg, 0.24 mmoles) a una solución agitada de (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-?/-{1 S)- 2,2-dimetiI-1-[(benciloxi)carbonil]propil}pent-4-enamida (2.0 g, 4.8 mmoles), 4-yodo-2-metil-1 -fenilbenceno (preparación 29) (2.1 g, 7.20 moles) y N- etilmorfolina (920 µl, 7.20 mmoles) en acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se calentó a reflujo. Después de 1 h, debido a la precipitación del paladio, se añadió acetato de paladio (58 mg, 0.24 mmoles) y se continuó a reflujo. Después de 2 h más, se añadieron otros 58 mg de acetato de paladio. Después de otras 2 h, se añadieron tri-(2-metilfenil)fosf¡na (304 mg, 1.0 mmoles) y acetato de paladio (58 mg, 0.24 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, después de lo cual, se añadieron de nuevo tri-(2-metilfenil)fosfina (304 mg, 1.0 mmoles) y acetato de paladio (58 mg, 0.24 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) y se filtró a través de un adyuvante de filtro arbocel para eliminar el paladio. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. En primer lugar la cromatografía eluyendo con una elución en gradiente con diclorometano:acetato de etilo = 50:1 a 15:1 dio una goma amarilla. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente con hexano:éter dietílico 10:1 a 1 :1 ) y trituración con pentano:éter dietílico dio (2R, 4E)-?/-{(1 S)-1-[(benciloxi)carboniI]-2,2-dimetilpropil}-2-[(4S)-2,2-d¡metil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-met¡l-4-fenil)fenil]pent-4-enamida en forma de un sólido blanco (710 mg, 25%). p.f. 1 15°C-1 18°C Rf 0.30 (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). dH (300 MHz, CDCI3) 0.96 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.65-2.90 (3H, m), 4.50 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.0 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.3 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.20 (H, m), 6.44 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.10-7.42 (13H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 584 (MH+). Encontrado : C, 73.96; H 7.02; N, 2.41 ; C36H41NO6 requiere C, 74.08; H, 7.08; N, 2.04%. c) Una solución de (2R, 4E)-?/-{(1 S)-1-[(benciloxi)-carbonil]-2,2-dimetiIprop¡l}-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pent-4-enamida (1.24 g, 2.12 mmoles) en etanol (150 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (100 mg) a 3 bares y a temperatura ambiente 6 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro arbocel y se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con éter dietílico para dar (2R)-?/-[(1 S)-1-(carbox¡)-2,2-dimetiipropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3-metil-4-fenil)fenil]pentanamida (1.08 g, 103%) en forma de una espuma incolora. Rf 0.40 (hexano:acetato de etilo:ácido acético = 50:50:1 ). dH (400 MHz, DMSO-de) 0.95 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.50-1.66 (3H, m), 1.80 (1 H, m), 2.20 (3H, s), 2.50 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 3.00 (1 H, m), 4.15 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.05 (3H, m) 7.30 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.95 (1 H, d, J = 8 Hz). Encontrado: C, 69.50; H, 7.69; N, 2.69; C29H37NO6- 0.3H2O requiere C, 69.52; H, 7.56; N, 2.80% PREPARACIÓN 34. (2R)-N-M S)-1 -(Carboxi -2,2-dimetilprop¡n-2-r(4S)-2.2-dimetil-5-oxo-1.3- dioxolan-4-¡n-5-r(3'-metoxi-2-metilbifen-4-il)propinpentanamida. a) De acuerdo con el procedimiento de la preparación 15 a), se hizo reaccionar (2R)-?/-[(1 S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]pent-4-enamida (preparación 32 a) (1.0 g, 2.4 mmoles) con 4-yodo-1-(3-metoxifenil)-2-metilbenceno (preparación 20) (1.16 g, 3.59 mmoles) bajo catalizador de paladio a reflujo en acetonitrilo durante 16 h. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (3 x 75 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (75 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SÓ ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con diclorometano:éter dietílico = 97.5:2.5) para dar (2R, 4E)-?/-[(1 S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-d¡metil-5-oxo-1 ,3-d¡oxolan-4-iI]-5-[(3'metoxi-2-met¡lbifen-4-il)propil]pent-4-enamida en forma de un sólido (1.08 mg, 74%). La 1H RMN sugirió que también estaban presentes isómeros de alqueno. La mezcla de alquenos se llevó a la siguiente etapa (véase b, a continuación). Rf 0.44 (diclorometano:éter dietílico = 95:5). dH (400 MHz, CDCI3) (para el isómero (AE)). 0.95 (9H, s), 1 .52 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.54-2.90 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.50 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 5 Hz), 4.98 (1 H, d, J = 12 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 12 Hz), 6.20 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.86 (3H, m), 7.12-7.40 (9H, complejo). LRMS (termonebulización) m/z = 613 (MH+), 630 (MNH4+) b) Una solución de (2R, 4E)-?/-[(1 S)-1-[(benciloxi)carbonil]-2,2-dimetilprop¡l]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il]-5-[(3'-metoxi-2-metilbifen-4-iI)propil]pent-4-enamida (534 mg, 0.87 mmoles) en etanol (75 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (50 mg) a 3 bares y a 20°C durante 5.75 h. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro arbocel, se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con acetato de etilo para dar (2R)-?/-[(1 S)-1 -(carboxi)-2,2-dimetilpropil]-2-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1 ,3-dioxolan-4- ¡IJ-d-KS'metoxi^-metilbifen^-i propiljpentanamida (384 mg, 61%) en forma de un sólido blanco que se usó en los ejemplos 30 y 31 sin purificación. dH (400 MHz, DMSO-d6) 0.96 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.50-1.65 (3H, m), 1.80 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (1H, d, J = 9 Hz), 4.50 (1H, d, J = 9 Hz), 6.85 (3H, m), 7.00 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9 Hz), 12.50 (1H,s a). LRMS (termonebulización) m/z = 526 (MH+).

Claims (37)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una sustancia que es un compuesto de fórmula (I):

( I ) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o un solvato de cualquier entidad, en la que R1 es H, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquenilo C2- , R2 es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con flúor, indolilo, imidazolilo, SO2(alquilo C1-4), cicloalquilo C5-7, o un grupo OH, SH, CONH2, CO2H, NH2 o NHC(=NH)NH2 opcionalmente protegido, cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo de C-?-6, o es bencilo opcionalmente sustituido con OH opcionalmente protegido, alcoxi C-?-6, benciloxi o benciltio, donde los grupos protectores opcionales para dichos grupos OH, SH, CONH2 NH2 y NHC(=NH)NH2 se seleccionan entre alquilo C?-6, bencilo o alcanoílo C?-6, y donde los grupos protectores opcionales para dicho CO2H se seleccionan entre alquilo d-ß bencilo o alcanoílo de C-?-6, y donde los grupos protectores opcionales para dicho CO2H se seleccionan entre alquilo C?-6 o bencilo, cada uno de R3, R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y F, R4 es CH3, Cl o F, X es HO o HONH, Y es un enlace directo u O, Z es un grupo de fórmula (a): en la que R10 es alquilo C1-4, alcoximetilo C1-4, hidroxi(alquilo C2-4), carboxi(alquilo C1-4) o (amino o dimet¡Iamino)alquiIo C2-4, y R11 es fenilo, naftilo o piridilo opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y metilo; o (b)

R >14 es H, OH, CH3 o halo, Ar es un grupo de fórmula (c), (d) o (e): ( c ) ( d ) ( e ) en la que A es N o CR12, B es N o CR13, con la condición de que A y B no sean N a la vez, cada uno de R7 y R9 es, independientemente, H o F, cada uno de R , R )12 y R ,13 es, independientemente, H, CN, alquilo C?-6, hidroxi(alquilo Ci-ß), hidroxi(alcox¡ C?-6), alcoxi C?-6(alcoxi C?-6), (amino o dimetilamino)alqu¡lo C?-6, CONH2, OH, halo, alcoxi C?-6, (alcoxi C?-6)metilo, piperazinilcarbonilo, piperidinilo, C(NH2)=NOH o C(=NH)NHOH, con la condición de que al menos dos de R8, R12 y R13 sean H. 2.- Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que R1 es H, OH, alquilo C-?-6 o alcoxi C1-4. 3.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R2 es alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con indolilo, alquiltio C?-6, SO2(alquilo C1-4), cicloalquilo C5-7, OH o SH, cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo C-?-6, o R2 es bencilo.

4.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a): en la que R ,10 es alquilo C?-4, alcoximetilo C1.4 o hidroxi (alquilo C2-4) y R ,11 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo y metilo; o Z es

5.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R3 es H.

6. Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R4 es F cuando Y es O, y R4 es Cl o CH3 cuando Y es un enlace directo.

7.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R5 es H.

8.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R6 es H.

9.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12 y B es CR13, cada uno de R7 y R9 es, independientemente H o F, cada uno de R8 y R13 es, independientemente, H, F, Ci, CN, CONH2, CH3 o OCH3, y R12 es H, alquilo C1-6, CN, hidroxi (alquilo C2-6), (amino o dimetilamino)aIquilo C2-6, CONH2, OH, halo, alcoxi C?-6, (alcoxi C?.6)metilo, piperazinilcarbonilo, piperidinilo, C(NH2)NOH o C(=NH)NHOH.

10.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R1 es H, OH, n-propilo o etoxi.

11.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R2 es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con OH, SO2(alquilo C1-4) o cicloalquilo C5-7, ciciohexilo opcionalmente sustituido con alquilo C1.6, o R2 es bencilo.

12.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a): en la que R es alquilo C?-4, alcoximetilo C1. o hidroxi(aIquilo C2- ), y R 11 es fenilo, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo, o Z es

13.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12, B es CR13, y R7, R8 y R9 son H.

14.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R es H.

15.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R2 es ciciohexilmetilo, isopropilo, 1-metilciclohexilo, t-butilo, C(CH3)2SO2CH3, bencilo o C(CH3)2OH.

16.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula (a): en la que R10 es CH3, CH2OCH3 o CH2OH, y R11 es fenilo, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo, o Z es

17.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Ar es un grupo de fórmula (c), ( c ) en la que A es CR12, B es CR13, R7, R8 y R9 son H, R12 es H, alquilo C-?.6, CN, hidroxi(alquilo C2-6), (amino o dimetilamino)alquilo C2-6, CONH2, OH, halo, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)metilo, C(NH2)=NOH o C(=NH)NHOH, y R 3 es H, OCH3, CN, CONH2, CH3 o F.

18.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R2 es isopropilo, t-butilo o bencilo.

19. Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Z es un grupo de fórmula CH3 CH2OCH3

20.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en ia que Ar es fenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o 4-hidroxiamidinofenilo.

21.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que R2 es t-butilo.

22.- Una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que Ar es fenilo o 3-metoxifenilo.

23.- Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que R1 es H, OH, n-propilo o etoxi, R2 es t-butilo, isopropilo o bencilo, Z es un grupo de fórmula en la que R10 es CH3, CH2OCH3 o CH2OH, y R >1"1 es fenilo, piridin-4-ilo o piridin-3-ilo o Z es R3 es H, R4 es CH3, Cl o F, R5 es H, R6 es H, y Ar es fenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 3-carbamoilfenilo o 4-hidroxiamidinofenilo.

24.- Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , sustancialmente como se ha definido con referencia a los ejemplos, y las sales y solvatos de la misma.

25.- Una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , que se selecciona entre los compuestos de los ejemplos 3, 4, 8, 14, 15, 16, 22, 29, 30, 31 y 32, posteriores, y las sales de los mismos.

26.- Una composición farmacéutica que comprende una sustancia de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo compatible.

27.- Una sustancia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para su uso como un medicamento.

28.- El uso de una sustancia de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o composición de la misma de conformidad con la reivindicación 26, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por MMP, especialmente la MMP-3 y/o la MMP-12 y/o la MMP-13.

29.- Un procedimiento para fabricar una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que X es OH, que comprende la transformación de un compuesto de fórmula (II) ( I I ) en la que Xi es un grupo capaz de transformarse en un carboxi, y los otros sustítuyentes son como se han definido en la reivindicación 1 , tai como mediante la hidrólisis de un compuesto (II) en la que Xi es un radical CO2 (t-butilo o metilo).

30.- Un procedimiento para fabricar una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que X es NHOH y R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que X es OH, con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina.

31.- Un procedimiento para fabricar una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que X es NHOH y R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1 , de los compuestos de fórmula (I) en la que X es OH, con O-alilhidroxilamina o una sal de la misma, en presencia de un agente de acoplamiento peptídico, para dar un compuesto de fórmula (lll): (lll) seguido por tratamiento con formiato amónico en presencia de un catalizador adecuado.

32.- Un procedimiento para fabricar una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es NHOH, R1 es OH y R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con hidroxilamina o una sal de la misma. (IV)

33.- Un procedimiento para fabricar una sustancia de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que X es OH y R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1 , que comprende el acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI): ( V ) ( V I ) en las que X2 es un ácido protegido, tal como el grupo C02CH3 o CO2(t-butilo), LG es un grupo saliente de acoplamiento cruzado tal como I, Br u OSO2CF3) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador, para producir un compuesto o compuestos í de fórmula (Vlla) y/o (Vllb) en las que X2 se define como se ha indicado anteriormente para los compuestos de fórmula (V) y R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 1 , (Vlla) (Vllb) seguido por la reducción del radical oiefínico y desprotección del radical ácido protegido X2.

34.- Un compuesto de fórmula (II) (N) en la que X-i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 30, una sal del mismo o un solvato de cualquier entidad.

35.- Un compuesto de fórmula (lll) ( l l l ) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R8, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 32, una sal del mismo o un solvato de cualquier entidad.

36.- Un compuesto de fórmula (IV) ( IV ) en la que R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 33, una sal del mismo o un solvato de cualquier entidad.

37.- Un compuesto de fórmula (Vlla) o (Vllb) (Vlla) (Vllb) en la que X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Ar y Z son como se han definido en la reivindicación 34, una sal del mismo o un solvato de cualquier entidad.