MXPA05002703A - Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion. - Google Patents

Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion.

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Abstract

Esta invencion describe derivados de aminoacido que presentan efectos inhibitorios del factor Xa de serinaproteasa. La invencion describe tambien sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos, composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales, procedimientos para la preparacion de los compuestos, y procedimientos para utilizarlos como agentes terapeuticos para tratar o prevenir estados patologicos en mamiferos caracterizados por una trombosis anormal.

Description

INHIBIDORES DE FACTOR Xa Y OTRAS SERINAPROTEASAS IMPLICADAS EN LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN La presente invención se refiere a derivados de aminoácidos que presentan efectos inhibitorios de la serinaproteasa factor Xa. La invención describe también procedimientos para la preparación de los compuestos, de sales, farmacéuticamente aceptables de los compuestos, de composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos o sus sales y procedimientos para utilizarlos como agentes terapéuticos para tratar o prevenir estados patológicos en mamíferos caracterizados por una trombosis anormal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los países económicamente desarrollados, las enfermedades cardiovasculares representan una causa importante de mortalidad. En particular, la coagulación anormal y la formación ¡napropiada de trombos en los vasos sanguíneos precipitan muchos estados patológicos cardiovasculares agudos. Aunque se h a reconocido d urante m ucho t iempo que una variedad de proteínas plasmáticas tales como fibrinogeno, serinaproteasas y receptores celulares están implicadas en la hemostasis, es la regulación anormal lo que ha surgido como un factor contribuyente importante de las enfermedades cardiovasculares.
La trombina puede considerarse como la enzima clave o reguladora principal en la cascada de la coagulación; sirve para un papel plural tanto como regulador de realimentación positivo como negativo de la hemostasis normal. Sin embargo, en algunos estados patológicos, la regulación de realimentación positiva se amplifica mediante la activación catalítica de cofactores necesarios para la generación de trombina. Dichos cofacfores incluyen el factor Xa, una serinaproteasa que ocupa una posición crucial en la cascada de la coagulación. El factor X es el zimógeno del factor Xa. El factor Xa puede activarse en las rutas intrínsecas o extrínsecas del sistema de coagulación. La iniciación de la coagulación por cualquier ruta en respuesta a una lesión vascular activa el factor X al factor Xa. El factor Xa y su cofactor, el factor Va, se combinan sobre una membrana fosfolipídica para formar el complejo "protrombinasa", que activa la .protrombina a trombina. La trombina escinde el fibrinógeno a fibrina, activa las plaquetas y convierte el factor XIII en Xllla, que es la enzima principal implicada en la generación, crecimiento y estabilización de trombos. En consecuencia, la localización del complejo protrombinasa en la convergencia de ambas rutas de coagulación intrínseca y extrínseca sugiere que la inhibición del factor Xa, y por tanto de la generación de trombina, puede ser un enfoque viable para limitar la actividad procoagulante de la trombina.
Existen evidencias del papel de los inhibidores del factor Xa como anticoagulantes. La antistatina, un potente inhibidor del factor de coagulación sanguíneo Xa de sanguijuela mexicana, Haementería officinalis, presenta actividad antitrombótica en diversos modelos de trombosis arterial y venosa (Lapatto et al., EMBO J., 1997: 5151-5161 ). Otras proteínas o polipéptidos inhibidores del factor Xa incluyen el péptido anticoagulante recombinante de garrapata (rTAP), que es conocido por acelerar la lisis de coágulo mediada por el activador de plasminógeno de tejido recombinante y prevenir la reoclusión aguda en perro, indicando por tanto que los inhibidores del factor Xa pueden ser útiles como auxiliares para la terapia trombolítica ( ellott e t al., F ibrinolvsis, 1 993: 1 95-202). Además, en un modelo de lesión electrolítica arterial coronaria canina, se demostró que el rTAP reduce la masa del trombo y el tiempo de oclusión en ausencia de cambios hemodinámicos o hemostáticos drásticos, indicando el importante papel del factor Xa en el proceso de trombosis arterial (Lynch et al., Thromb. Haemostasis, 995: 640-645; Schaffer et al.; Circulation, 1991 : 1741-1748). En el lado venoso, se demostró también que el rTAP reducía la deposición de fibrina en un modelo de conejo de trombosis venosa, mientras que tenía poco efecto sobre los parámetros hemostáticos sistémicos (Fioravanti eí al., Thromb. Res., 1993: 317-324). Además de estas proteínas de peso molecular relativamente alto que no son adecuadas como agentes antitrombóticos orales, existen también ejemplos de inhibidores de factor Xa de bajo peso molecular. En particular, DX9065a, un in ibidor sintético de factor Xa de bajo peso molecular, ha mostrado también potencial 'antitrombótico en diversos modelos de rata de trombosis experimental. Tanto en modelos de desviación arterio venosa como de estasis venosa, se consiguió la inhibición de la formación de trombos a dosis que tenían poco efecto sobre el APTT, indicando que DX9065a es eficaz para prevenir trombosis, y por tanto tiene potencial antitrombótico terapéutico (Wong et al., Throm. Res., 1996: 1 17-126).
Recientemente, se ha apreciado que la inhibición del factor Xa puede proporcionar una protección antitrombótica sostenida. Específicamente, diversos estudios animales muestran que la inhibición de la exposición a corto plazo al factor Xa produce un efecto antitrombótico sostenido (Leadley, Curr. Top. Med. Chem. 2001 : v. 1 , 151-159). Finalmente, el artículo de Leadley observa que la inhibición del factor Xa proporciona potencialmente una ancha ventana terapéutica entre la eficacia antitrombótica y la tendencia a la hemorragia. En consecuencia, puede existir un intervalo en el que la inhibición del factor Xa se consiga sin un aumento concurrente de la susceptibilidad de los pacientes a la hemorragia.
La mayoría de los inhibidores del factor Xa conocidos hasta la fecha se han resumido en dos revisiones (Edmunds eí ai, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996: 51 y Kunitada y Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996: 531-542). Sin embargo, resulta fácilmente evidente que existe todavía la necesidad de agentes más eficaces que regulen la actividad proteolítica del factor Xa.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: X1 y X2 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, -(CH2)m-halógeno, -(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)m-SOR3, -(CH2)m-OCOR3, -(CH2)m-OS02R3, -(CH2)m-OS02NR4R5, -(CH2)m-NR6COR3, -(CH2)m-NRaS02R3, -(CH2)m-NR3S02NR4R5, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -CN, -N02, -CF(3.n,Hn, -(CH2)m-0(CH2)mR3, -(CH2)m-0(CH2)m-OR3, -(CH2)m-0(CH2)m-, -NR4R5, -(CH2)mR3, -(CH2)mC02R3, -(CH2)mCOR3, -(CH2)mCONR4R5, -(CH2)mNR6COR3 -(CH2)mNR6CONR4R5, -(CH2)mS02R3, -(CH2)mS02NR4R5 o se unen conjuntamente para formar un anillo de tres a ocho miembros sustituido' o no sustituido- en el que 0 a 3 átomos del anillo son heteroátomos; A es arilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; M es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquiieno, cicloalquenileno o heterocicloalquenileno; Q es -CONR4R5, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, carboxi, -(CH2)mNR R5, -(CH2)mOR3, -(CH2)mSR3, -(CH2)mCONR4R5 o -(CH2)mNReCOR3; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, O O O O O II . 11 . 11 I II -C-alquilo (CrC6), -C-Oalqu¡lo(G|-C6) -C-O-arilalquilo, -C-S-alquilo (C C6); -C-NH-alquilo (d-Ce), o se unen conjuntamente para formar un anillo de 3 a 8 miembros; m es 0 a 8; n es 0 a 2; y p es 1 a 3; con la condición de que cuando R y R2 son H, ni X1 ni X2 es H.
La presente invención proporciona también un compuesto que es: (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopentanocarboxílico; . (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureidojciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-cIorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-metil-propionamida; 2-[3-(4-clorofeniI)ureido]-A-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifen¡l-4-il)-2-metil-propíonam¡da; (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclohexanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopent- 3- encarboxilico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]- -(3-fluoro-2'-metanosulfonilbiTenil-4-il)acetamida; . 2-[3-(4-clorofenil)-3-metilureido]- -(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1 ,3-dimetilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetil-A/-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)propionamida; (3-fluoro-2'-sulfamo¡lb¡fenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofeníl)ureido]tetrahidrotiopiran-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; . (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1R,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-cidopropilmetilureido]-N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-¡l)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)ureido]-/\/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilb¡fen¡l- 4- il)acetamida; 2-[1-bencil-3-(4-clorofenil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(4-metox¡bencil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-¡l)acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I, en la que P1 es un grupo protector, Y1 es un halógeno y X1, X2, A, M y Q son como se definen anteriormente, incluye: (a) poner en contacto un aminoácido de Fórmula III con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino del aminoácido para formar un compuesto de Fórmula IV (b) activar el ácido carboxílico de Fórmula IV y ponerlo en contacto con un compuesto amino de fórmula H2N-M-Y1 para formar un compuesto de Fórmula V IV V (c) acoplar el compuesto de Fórmula V con un compuesto que presenta el grupo Q para formar un compuesto de Fórmula VI V VI ; y (d) eliminar el grupo protector de amino del compuesto de Fórmula VI y poner en contacto la amina libre resultante con un isocianato que presenta ei grupo A para formar un compuesto de Fórmula I En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I, en la que P1 es un grupo protector y X1, X2, A, M y Q son como se definen anteriormente, incluye: (a) poner en contacto un aminoácido de Fórmula X con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino del aminoácido para formar un compuesto de Fórmula XI (b) activar el ácido carboxílico de Fórmula XI y ponerlo en contacto con un compuesto amino de fórmula H2N-M-Q para formar un compuesto de Fórmula XII XI (c) eliminar el grupo protector de amino del compuesto de Fórmula XII y poner en contacto la amina libre resultante con un isocianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula I En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula 1, en la que X1 , X2, A, M y Q son como se han definido anteriormente, incluye (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula XVII con un cloruro de bromoacetilo de Fórmula XX para formar un compuesto de Fórmula XXI (b) poner en contacto un compuesto de Fórmula XXI con una amina de Fórmula XXII (c) poner en contacto un compuesto de Fórmula XXIII con un isocianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula I En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento, para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I, en la que P1 y P2 son grupos protectores independientes y A, M y Q son como se definen anteriormente, incluye: (a) apertura de anillo catalizada por base de un compuesto de Fórmula XXVIII para formar un compuesto de Fórmula XXIX • (b) poner en contacto un compuesto de Fórmula XXIX con un reactivo capaz de formar u n g rupo p rotector en los grupos hidroxilo, seguido de poner en contacto el intermedio resultante con un reactivo capaz de desprotección selectiva del grupo hidroxilo del ácido carboxílico para formar un compuesto de Fórmula XXX (c) activar el ácido carboxílico de Fórmula XXX y ponerlo en contacto con un compuesto amino de Fórmula XXXI para formar un compuesto de Fórmula XXXII ; y (d) eliminar el grupo protector de a mino d el c ompuesto d e F órmula XXXII y poner en contacto la amina libre resultante con un isocianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula 1 En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I, en la que P1 y P2 son grupos protectores independientes y A, M y Q son como se definen anteriormente, incluye: (a) poner en contacto un compuesto de Fórmula XXXI II con un reactivo capaz de formar selectivamente un grupo protector en el grupo hidroxilo del alcohol para formar un compuesto de Fórmula XXXIV XXXIII XXXIV activar el ácido carboxílico de Fórmula XXXIV y ponerlo en contacto con un compuesto amino de Fórmula XXXV para formar un compuesto de Fórmula XXXVI XXXIV XXXVI (c) eliminar el grupo protector de amino del compuesto de Fórmula XXXVI y poner en contacto la amina libre resultante con un isocianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula XXXVII XXXVI XXXVII ; y ) eliminar el grupo protector de hidroxi del alcohol del compuesto de Fórmula XXXVII para formar un compuesto de Fórmula xxxvn I En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I. El procedimiento para preparar derivados de aminoácido descritos por la Fórmula I, en la que P1 y P2 son grupos protectores independientes y A, M y Q son como se definen anteriormente, incluye poner en contacto un compuesto de Fórmula XXXVIII con ácido para formar un compuesto de Fórmula XXXIX (b) poner en contacto un compuesto de Fórmula XXXIX con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el resto amino para formar un compuesto de Fórmula XL (c) poner en contacto un compuesto de Fórmula XL con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el nitrógeno de heterociclo para formar un compuesto de Fórmula XLI Reactivo capaz de proteger nitrógeno de heterociclo (d) poner en contacto un compuesto de Fórmula XLI con un reactivo capaz de eliminar el grupo protector del ácido carboxílico para formar un compuesto de Fórmula XLII . (e) activar el ácido carboxílico de Fórmula XLII y ponerlo en contacto compuesto amino de Fórmula XLIII para formar un compuesto de Fórmula XLIV (f) eliminar el grupo protector de amino del compuesto de Fórmula XLIV y poner en contacto la amina libre resultante con un isocianato que presente el grupo A para formar un compuesto de Fórmula I En aún otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para prevenir y tratar trastornos trombóticos agudos, subagudos y crónicos en un mamífero. El procedimiento de esta realización comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos descritos en la presente invención. En aún otra realización de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto d Fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describan de otra manera: alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc., designan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" comprende sólo el radical de cadena lineal, designándose específicamente un isómero de cadena, ramificada tal como "isopropilo".
El término "halógeno" o " halo", como se utiliza e n la p resente m emoria, i ncluye cloro, flúor, bromo y yodo.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, designa un hidrocarburo lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar también sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)i-3CF3, h alógeno, n itro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H,-C02-alquilo (CrC6), -NH2, -NH-alquilo (C^Ce), -CONR'R", -N-(alquilo (C-rC3))2, S02-alquilo (CTC6), S02NR'"R"", siendo R', R", R'" y R"" independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o estando unidos conjuntamente para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, íerc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, hidroximetilo, aminometilo y etilaminometilo.
El témnino "inferior", como se utiliza en la presente memoria, designa un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo inferior", como se utiliza en la presente memoria, designa un subconjunto de alquilos que significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, íerc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical anillo hidrocarburo monovalente que contiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)i-3CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02-alquilo (d-Cg), -(CH^O-alquilo (Cn-C6), -(CH2)1-30H, -NH2, -NH-alquilo (C^Ce), -CONR'R", -N(alquilo (Cn-C6))2, -(CH2)1.3NH2, -(CH2)1-3NH-alquilo (C C6), -(CH2)1-3NH(CO-alquilo (CVCe)), -(CH^. 3N(alquilo (CrC6))2, S02-alquilo (C C6) y S02NR"'R"", siendo R', R", R'" y R"" como se definen anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo y adamantilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 2-hidroximetilciclopropilo, 2-aminometilciclopropilo, 2-acetilaminometilciclopropilo, 2-metoximetilciclopropilo, 2-carboxic¡clopropilo, 2-acetilciclopropilo, 3-hidroximetilciclobutilo, 3-aminometilciclobutilo, 2-metoximetilciclobutilo, 3-carboxiciclobutilo, 3-acetilciclobutilo y 3,4-dihidroxiciclopentilo.
El- término "cicioaiquileno", como se utiliza en l a p resente m emoria, s ignifica u n radical anillo hidrocarburo divalente que contiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los grupos cicioaiquileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados p ara c icloalquilo. Los ejemplos de grupos cicioaiquileno incluyen, pero sin limitación, ciclopropil-1 ,2-diilo, ciclobutil-1 ,2-diilo, ciclopentil-1 ,3-diilo, ciclohexil-1 ,2-diilo, ciclohexil-1 ,3-diilo, ciclohexil-1 , 4-diilo, cicloheptil-1 ,4-diilo y ciclooctil-1 ,5-diilo.
El término "alquenilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que contiene 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar no sustituidos o s ustituidos con u no o m ás sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)1-3CF3, halógeno, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02-alquilo (?,-Ce), -(CH2)1-3OH, -NH2, -NH-alquilo (?,-Ce), -CONR'R", -N(alquilo (CrC6))2) S02-alquilo (C C6) y S02NR"'R"", siendo R', R", R'" y R"" como se definen anteriormente. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenílo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3 -metil-3-butenilo, 1 -hexenilo, 2 -hexenilo, 3 -hexenilo, 3-heptenilo, -octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, -undecenilo y 1-dodecenilo.
El término "cicloalqueniio", como se utiliza en l a p resente m emoria, s ignifica u n radical anillo hidrocarburo monovalente que tiene 3 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo. Los grupos cicloalqueniio pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalqueniio incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término "cicloalquenileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical anillo hidrocarburo divalente que tiene 3 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema de anillo. Los grupos cicloalquenileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenileno incluyen, pero sin limitación, ciclopenten-1 ,3-diilo, ciclopenten-3,5-diilo, ciclopenten-1 ,2-diilo, ciclohexen-1 ,2-diilo, ciclohexen-1 ,3-diilo, ciclohexen-1, 4-diilo, ciclohexen-3,6-diilo y ciclohexen-4,5-dii!o.
El término "alquinilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para alquenilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, 3-butin-1-ilo y 5-hexin-1-ilo.
El término "arilo", como se utiliza en la presente memoria, significa radicales carbocíclicos aromáticos insaturados monovalentes que tienen un solo anillo, tales como fenilo, o múltiples anillos condensados, tales como naftilo o antrilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -0(CH2)i.3CF3, halógeno, nitro, ciano, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -C02H, -C02-alquilo (C C6), -(CH2)1-30-alquilo (C C6), -(??2)·,.3??, -NH2, - NH-alquilo (C C6), -CONR'R", -N(alquilo (C C6))2, S02-alquilo (C C6) y S02NR"'R"", siendo R ', R", R"' y R"" como se definen anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo y antrilo. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 4-metanosulfonilfenilo, 2-sulfamoilfenilo, 3-sulfamoilfenilo y 4-sulfamoilfenilo.
El término "ariieno", como se utiliza en la presente memoria, significa radicales carbocíclicos aromáticos insaturados divalentes que tienen un solo anillo, tales como feniJeno, o múltiples anillos condensados, tales como naftileno o antrileno. Los grupos ariieno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para arilo. Los ejemplos de grupos ariieno incluyen, pero sin limitación, fenilen-1 ,2-diilo, fenilen-1 ,3-diilo, fenilen-1 ,4-diilo, naftalen-2,7-diilo, naftalen-2,6-diilo, antracen-1 ,4-düio, antracen-2,6-diilo y antracen-2,7-diilo. Los ejemplos de grupos ariieno sustituidos incluyen, pero sin limitación, 2-fluorofenilen- ,3-diilo, 2-fluorofenilen-1 ,4-diilo, 2-clorofenilen-1 ,3-diilo, 2-clorofenilen-1 ,4-diilo, 2-metilfenilen-1 ,3-diilo, 2-metilfenilen-1 ,4-diilo, 2-trifluorometilfenilen-1 ,3-diilo y 2-trifluorometilfenilen-1 ,4-diilo.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un sistema de anillo cíclico o policíclico aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más de los grupos enumerados para arilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 3-, 4- ó 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-. ó 5- pirimidinilo, 2-,' 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolini!o, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-¡ndolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazol¡lo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo. Los ejemplos de heteroarilo sustituido incluyen, pero sin limitación, 5-cloro-2-piridilo, 4-metoxipiridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 2-oxo-2H-piridin-1-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 5-metilpirazol-1-ilo, 3-met¡lpirazol-1-ilo,. 3,5-dimetilpirazol-1-ilo, 2-metilimidazol-1-ilo, 3-metanosulfonil-2-piridilo y 3-sulfamoil-2-piridilo.
El término "heteroarileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un sistema de anillo cíclico o policíclico aromático divalente que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para heteroarilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1 ,3-tiazol-2,4-diilo, 1 ,3-tiazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo y pirimidin-2,5-diilo.
El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo monovalente no aromático que tiene de 4 a 8 miembros, de los cuales hasta 4 son heteroátomos, tales como por ejemplo N, O y S. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 2- ó 3-tetrahidrotieno, 2- ó 3-tetrahidrofurano, 1-, 2- ó 3-pirrolidino, 2-, 4- ó 5-tiazolidino, 2-, 4- ó 5-oxazolidino, 2-, 3- ó. 4-piperidino, /V-morfolinilo , o /V-tiamorfolinilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-acetilpirrolidin-3-ilo, 1-metilp¡peridin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-metilazetidin-3-ilo, 1-acetilazetidín-3-ilo y 2-oxopiperidin-1-ilo.
El término "heterocicloalquileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo divalente no aromático que tiene de 4 a 8 miembros, de los cuales hasta 4 son heteroátomos, tales como por ejemplo N, O y S. Los grupos heterocicloalquileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos d e g rupos h eterocicloalquileno incluyen, pero sin limitación, tetrahidrotien-2,4-diilo, tetrahidrofuran-2,4-diilo, pirrolidin-2,4-diilo, tiazolidin-2,4-diilo, oxazolidin-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, tetrahidrotien-2,5-diilo, tetrahidrofuran-2,5-diilo, pirrolidin-2,5-diilo, tiazolidin-2,5-diilo, oxazolidin-2,5-dii!o, p¡peridin-2,5-diilo, morfol¡n-3,6-dülo, morfolin-2,5-dülo, morfolin-2,4-diilo, tiamorfolin-3,6-diilo, tiamorfolin-2,5-dülo y tiamorfolin-2,4-diilo.
El término "heterocicloalquenilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo monovalente no aromático que tiene de 4 a 8 miembros, de los cuales hasta 4 son heteroátomos, tales como por ejemplo N, O o S, y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos heterocicloalquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, 2,5-dihidropirrol-1-i!o, 2,5-dihidropirrol-2-ilo, 2,5-dihidropirrol-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro[1 ,4]oxazin-2-ilo y 3,4-dihidro[1 ,4]oxazin-5-ilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, 3-metil-2,5-dihidropirrol-2-ilo, 5-metil-2,5-dihidropirrol-2-ilo, 3-hidroxi-2,5-dihidropirrol-2-ilo, 5-hidroxi-2,5-dihidropirrol-2-ilo, 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 3-metil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 2-hidroxil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 3-hidroxil-1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 2-metil-3,4-dihidro-[1 ,4]oxazin-5-ilo y 5-metil-3,4-dihidro-[1 ,4]oxazin-2-ilo.
El término "heterocicloalquenileno", como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo divalente no aromático que tiene de 4 a 8 miembros, de los cuales hasta 4 son heteroátomos, tales como por ejemplo N, O o S, y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos heterocicloalquenileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con los sustituyentes enumerados para cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquileno incluyen, pero sin limitación, 2,5-dih¡dropirrol-2,5-diilo, 2,5-dihidropirrol-3,4-diilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2,4-diilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrop¡ridin-2,5-diiIo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirid¡n-1 ,4-di¡lo, 3,4-dihidro-[1 ,4]oxazin-2,5-diilo y 3,4-dihidro[1 ,4]oxazin-2,3-diilo.
El término "heterocicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo "heterocicloalquilo" como se define anteriormente terminado en un grupo "alquilo" como se define anteriormente, que es el punto de unión. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitación, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 2-(1-metllpirrolidin-3-il)et¡lo, 2-morfolin-4-iletilo y 2-tiomorfolin-4-iletilo.
. El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo "cicloalquilo" como se define anteriormente terminado en un grupo "alquilo" como se define anteriormente, que es el punto de unión. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen, pero sin limitación, 2-hidroximetilciclopropilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2-ciclohexilpropilo, 3-ciclohexilpropiio, 2-ciciohexilbutilo, 4-ciclohexilbutilo, 2-ciclopent¡letilo, 2-ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 2-ciclopentilbutilo y 4-ciclopentilbutilo. · El término "arilalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo "arilo". como se define anteriormente terminado en un grupo "alquilo" como se define anteriormente, que es el punto de unión. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenetilo, 4-metoxibencilo y 3-fenilpropilo.
El término "heteroarilalquilo", como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo "heteroarilo" como se define anteriormente terminado en un grupo "alquilo" como se define anteriormente, que es el punto de unión. Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación, 4-metoxi-1-piridin-3-ilmetilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-(2-piridinil)propilo y tienilmetilo.
El término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, significa grupos -O-alquilo en los que "alquilo" se define anteriormente.
El término "tioalcóxi", como se utiliza en la presente memoria, significa grupos -S-alquilo en los que "alquilo" se define anteriormente.
El símbolo indica el punto de unión.
El término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo seres humanos.
Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente mejora un síntoma de trastornos trombóticos, trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, reestenosis, cáncer, angina, diabetes, fibrilacion auricular o insuficiencia cardiaca. Puede determinarse fácilmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención por un experto en la técnica administrando una cantidad de un compuesto a un paciente y observando el resultado. Además, los expertos en la técnica están familiarizados con la identificación de pacientes que tienen trastornos trombóticos, trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, reestenosis, cáncer, angina, diabetes, fibrilación auricular o insuficiencia cardiaca.
La expresión "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente memoria designa las sales carboxilato, sales de adición de aminoácido, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance de un juicio médico solvente, adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso pretendido, así como las formas dipolares, cuando sean posibles, de l os compuestos d é l a i nvención. E l término " sales" d esigna l as s ales d e adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetiiamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Véase por ejemplo Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19 que se incorpora a la presente memoria como referencia). La forma de base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base. Aunque la forma de base libre puede diferir de la forma de sal en términos de propiedades físicas, tales como la solubilidad, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención.
Los ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres aiquílicos (C^Ce) en los que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables incluyen también ésteres cicloalquílicos (C5-C7) así como ésteres arilalquílicos tales como, pero sin limitación, bencilo. Se prefieren los ésteres aiquílicos (C-1-C4). Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según procedimientos convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos- de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquil (Ciclaminas primarias y dialquil (C1-C6)aminas secundarias en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina puede estar también en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquil (C1-C3)aminas primarias y dialquil (C C2)aminas secundarias. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse según procedimientos convencionales.
El término "profármaco" es un derivado inactivo de una molécula de fármaco que requiere una biotransformación química o enzimática para liberar el fármaco original activo en el cuerpo. Los profármacos incluyen cualquier vehículo unido covalentemente que libere el fármaco original activo según la Fórmula I in vivo. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos incorporados a la presente memoria como referencia. Los ejemplos de profármacos incluyen los derivados acetatos, formiatos, benzoatos de alcoholes y aminas presentes en compuestos de Fórmula I.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X1 y X2 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, -(CH2)m-haIógeno, -(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)m-SOR3, -(CH2)m-OCOR3, -(CH2)m-OS02R3, -(CH2)m-OS02NR4R5, -(CH2)m-NR6COR3, -(CH2)m-NRsS02R3, -(CH2)m-NR3S02NR4R5, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -CN, -N02, -CF{3-n)Hn, -(CH2)m-0(CH2)mR3, -(CH2)m-0(CH2)m-OR3, -(CH2)m-0(CH2)m-NR R5, -(CH2)mR3, -(CH2)mC02R3, -(CH2)mCOR3, -(CH2)mCONR4R5, -(CH2)mNR6COR3, -(CH2)mNR6CONR4R5, -(CH2)mS02R3, -(CH2)mS02NR4R5 o se unen conjuntamente para formar un anillo de tres a ocho miembros sustituido o no sustituido en el que 0 a 3 átomos del anillo son heteroátomos; A es arilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; . M es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, cicloalquenileno o heterocicloalquenileno; Q es -CONR4R5, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, carboxi, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -(CH2)mSR3, -(CH2)mCONR4R5 o -(CH2)mNR6COR3-; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, " cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, O 0 0 O II II II II heteroarilalquilo, -C-alquilo (C C6), -C-O-alquilo (C C6); -C-O-arilalquilo, -C- O II S-alquilo (C CB); -C-NH-alquilo (Ci-C6), o se unen conjuntamente para formar un anillo de 3 a 8 miembros; m es 0 a 8; n es 0 a 2; y p es 1 a 3; con la condición de que cuando R1 y R2 son H, ni X1 ni X2 es H.
Los ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que A es arilo o heteroarilo. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que A es arilo o heteroarilo incluyen aquellos en que A es en los que Y es CH o N; y R8 es hidrógeno, halo o alquilo (C C6).
Otros ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que A es en el que Y es CH o N; y R8 es hidrógeno, Cl, Br o F.
Los ejemplos adicionales de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que es arileno o heteroarileno. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1 en la que arileno o heteroarileno incluyen aquellos en que M es en los que R es hidrógeno, halo o alquilo (CrC6). Se comprende que los grupos heteroarilo divalentes proporcionados anteriormente para M se dibujan de modo que el lado izquierdo está unido a la amida de Fórmula I, y el lado derecho está unido al grupo Q.
. Otros ejemplos de compuestos de Fórmula 1 incluyen aquellos en que R9 está en una posición orto respecto al enlace al nitrógeno de la amida, como se ilustra a continuación: en los que R9 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, Cl, Br o F.
Ejemplos adicionales de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que Q es -CONR4R5, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, siendo R4 y R5 como se definen anteriormente. P or ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que Q es -CONR R5, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo incluyen aquellos en los que Q es O O en los que G es O, S, NH, N-alquilo (d-Ce), N-C-alquilo (C C6), N-C-O-alquilo O O O ii i ¦ II (C C6); -C-O-arilalquiio, N-C-S-alquilo (C C6) o N-C-NH-alquilo (C Ce); R es hidrógeno, halo, alquilo (C Ce), -S02NR 2R13, -S02-alquilo u oxo; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) o se unen conjuntamente para formar un anillo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; y R10 es hidrógeno, halo, alquilo (C-,-C6), -S02NR 2R13 o -S02-alquilo (C C6), en los que R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) o se unen conjuntamente para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado.
Otros ejemplos de compuestos de Fórmula l incluyen aquellos en que R10 y R14 están en posición orto respecto al enlace al grupo M, como se ¡lustra a continuación: O II en los que G es NH, N-alquilo (C,-C6) o N-C-alquilo (Ci-C6); R14 es hidrógeno, -S02NR12R13, -S02alquilo u oxo; y R10 es hidrógeno, Cl, Br, F, -S02NR 2R13 o -S02-alquilo, siendo R12 y R 3 independientemente hidrógeno o alquilo (C C6). Los ejemplos adicionales de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que X1 y X2 son alquilo, -(CH2)mOR3, alquenilo o -CH2-NR7R , siendo R7 y O O II II R7' independientemente hidrógeno, -alquilo (CrCB), -C-alquilo (C C6), -C-O- 0 0 O . II II II alquilo (C C6), -C-O-arilalquilo, -C-S-alquilo (CrC6) o -C-NH-alquilo (C^Ce). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que X1 y X2 son alquilo, -(CH2)mOR3, -(CH2)mNR7R7' o alquenilo incluyen aquellos en que X1 y X2 son metilo, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 y -CH2N(CH2CH3)2.
Aún otros ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen aquellos en que X1 y X2 son iguales. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que X1 y X2 son iguales incluyen aquellos en que X1 y X2 son ambos hidrógeno, metilo, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 y -CH2N(CH2CH3)2.
Los ejemplos de compuestos de Fórmula I en la que X1 y X2 se unen conjuntamente para formar un anillo de tres a ocho miembros sustituido o no sustituido en el que 0 a 3 átomos del anillo son heteroátomos, incluyen aquellos en que X1 y X2 forman conjuntamente un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentenilo, incluyendo el átomo de carbono en posición 1 , o conjuntamente son en los que R15 y R15' son independientemente hidrógeno, -(CH2)i -OH, -(CH2)i.6-0-alquilo (C C6), -(CH2),.s-m2, -COOH o -OH; y E es O, S o NR16, 0 O II II siendo R16 hidrógeno, -alquilo (C,-C6), -C-alquilo (C C6), -C-O-alquilo (Ct-C6),.-0 0 O II II II -C-O-arilalquilo, -C-S-alquilo (C C6) o -C-NH-alquilo (C C6). Se entiende que los restos divalentes proporcionados anteriormente cuando X1 y X2 forman conjuntamente un anillo se dibujan de modo que ambos están unidos al átomo de carbono en la posición 1 para formar el anillo.
Son aún otros ejemplos de compuestos de Fórmula I aquellos en que R2 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, carboxi, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -(CH2)mSR3, (CH2)mCONR4R5 o -(CH2)mNR6COR3. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I en los que R2 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, carboxi, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -(CH2)mSR3, -(CH2)mCONR4R5 o -(CH2)mNR6COR3 incluyen aquellos en que R2 es alquilo (C C6), fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, bencilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmet¡lo, 3-(2-pir¡dinil)propilo, tienilmetilo, 2-motfolin-4-iletilo, 2-tiomorfolin-4-iletilo, -(CH2)i-3NH2, (CrC6))2! -(CH2)i-3NH-alquilo (CrCB), -(CH2)1.30-alquilo (C C6), -(CH2)i-3S-alquilo (C C6), -(CH2)1-3CONH2, -(CH2)1-3CON(alquilo (C^Ce)^, -(CH2)1-3CONH-alquilo (C^Ce) y -(CH2)1-3NHCO-alquilo (C C6)., Son aún otros ejemplos de compuestos de Fórmula I aquellos en que A es el que Y es CH o N; y R8 es hidrógeno, Cl, Br o F; M es en los que R es hidrógeno, Cl, Br o F; Q es en los que G es NH, N-alquilo (C C6) o N-C-alquilo {C^-CB); R es hidrógeno, -S02NR 2R13, -S02-alquilo u oxo; y R10 es hidrógeno, Cl, Br, F, -S02NR12R13 o -S02-alquilo, siendo R 2 y R13 independientemente hidrógeno o alquilo (C^Ce); Xi y X2 son independientemente metilo, -CH2-OH, -CH2-NR7R7', siendo R7 y R7' independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-Ce), o X, y X2 forman conjuntamente un anillo ciclopropilo, ciclobütilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentenilo o conjuntamente son: en los que R15 y R15' son independientemente hidrógeno, -(CH2)i-6-OH, -(CH2)i-s-0-alquilo (CrCe), -(CH2)1-S-NH2, -COOH o -OH; y E es O, S o NR16, siendo O O O II R hidrógeno, alquilo (C Ce), -C-alquilo (C C6), -C-O-alquilo (C C6) o -C-S-alquilo (C C6); R1. y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C-,-C6); y R2 es hidrógeno, alquilo (Cn-C6), fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletiIo, 2-ciclopentiletilo, bencilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-(2-piridinil)propilo, tienilmetilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-tiomorfolin-4-iletilo, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3N(alquilo (CrC6))2, -(CH2)i. 3NH-alquilo (CrC6), -(CH^O-alquilo (C Ce), -(CH2)1-3S-alquilo (CrC6), -(CH2)i-3CONH2,- (CH2)1.3CON(alquilo (CrC6))2, -(CH2)1-3CONH-alquilo (CrC6) o -(CH2)i-3NHCO-alquilo (Cr c6).
Son aún otros ejemplos de compuestos de Fórmula I aquellos en que A es en el que Y es CH o N; y R es hidrógeno, Cl, Br o F; M es Ce), N-C-S-alquilo (C C6) o N-C-NH-alquilo (C C6); R14 es hidrógeno, -S02NR 2R13, -S02-alquilo u oxo; R 0 es hidrógeno, Cl, Br, F, -S02NR 2R13 o -S02-alquilo, siendo R12 y R13 independientemente hidrógeno o alquilo (C-rC6); X-i y X2 son independientemente hidrógeno, metilo, -CH2-OH, ~CH2-NR7R7', siendo R7 y R7 independientemente hidrógeno o alquilo (CrC6), o X^ y X2 forman conjuntamente un anillo ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentenilo o conjuntamente son: en los que R 5 y R15' son independientemente hidrógeno, -(??2)·,.6-??, -(CH2)1-6-0-alquilo (CrC6), -(CH2)1-6-NH2, -COOH o -OH; y E es O, S o NR 6, siendo 0 0 O R16 hidrógeno, alquilo (C^Ce), -C-alquilo (?,-06), -C-O-alquilo (C C6) o -C-S-alquilo (C Ce); R1 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo {C CB); y R2 es alquilo (C-|-C6), fenilo, piridilo, ciclopropüo, ciclopropilmetüo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletüo, bencilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-(2-piridinil)propilo, tienilmetilo, 2-morfolin-4-ileíilo, 2-tiomorfolin-4-iletilo, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3N(alquilo (C^Ce)^, -(CH2)i-3NH-alquüo (d-Ce), -(CH2)1-30-alquilo (C,-C6), -(CH2)1-3S-alquilo (C C6), -(CH2)1-3CONH2, -{C 2),. 3CON(alquilo (C1-C6))2, -(CH2)1-3CONH-alquiIo (d-Ce) o -(CH2)i-3NHCO-alquilo (C C6).
Los ejemplos de compuestos de Fórmula I incluyen (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-i!)am¡da del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)-ureidojciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-¡l)ureido]ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-metilpropionamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)-2-metil-propionamida; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]-tetrahidrotiopiran-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-iI)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]-tetrahidropiran-4-carboxílico; (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopentanocarboxílico; (2,-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclohexanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1 ,3-dimet¡lureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetil-A/-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)propionamida; (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)am¡da del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)ureldo]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-rnetil-propionamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-acetamida; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)am¡da del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopent-3-encarboxílico; y 2-[3-(4-clorofenil)-3-metilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetam¡da; (3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-il)amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ure¡do]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1R,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido (1 2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; , [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenilJamida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-/V-[2-fluoro-4-(2-oxopiper¡din-1-il)fenil]-2-metil-propionamida; 2-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]-2-metil-A/-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-propionam 2-[3-(4-dorofen??)uGeido]-2-metil-/V-[4-(2-oxo iperidin-1-il)fenil]-pro ionarnida; 2-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]-/V-[2-fluoro-4-(2-oxop¡perid¡n-1-il)fenil]-2^ metilpropionamida; A -[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-2-[3-(4-fluorofenil)ureido]-2-metil-propipnamida; [2-f!uoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fen¡I]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureidojciclopropanocarboxílico; [4-(2-oxopiper¡din-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxíl¡co; [4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-c!orofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-fluorofenil)-ureidojciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclohexanocarboxílico; [4-(2-oxopiperidin-1-¡l)fenil]am¡da del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-¡l)ureido]ciclohexanocarboxílico; [4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclohexanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclohexanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-fluorofenil)-ureido]ciclohexanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-N-[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-hidroxi-2-hidroximetilpropionamida; 2-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetil-A/-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)fenil]propionamida; 2-Í3-(4-clorofenil)ure¡do]-3-hidroxi-2- idroxirnetil-A/-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]propionamida; 2-[3-(5-cloropiridin-2-¡l)ureido]-A-[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-3-h¡d idroximetilpropionamida; A/-[2-fluoro-4-(2-oxopiper¡din-1-il)fenil]-2-[3-(4-fluorofenil)ureido]-3-hidrox¡-2-hidroximetilpropionamida; 2-[3-(4-clorofen¡l)ureido]-A/-[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-¡l)fenil]-acetam¡da; 2-[3-(5-clorop¡ridin-2-¡l)ure¡do]- \ -[2-fluoro-4-(2-oxop¡peridin-1-il)fenil]-acetam¡da; 2-[3-(5-cloropir¡din-2-il)ureido]-/\/-[4-(2-oxop¡péridin-1-il)fenil]acetarriida; 2-[3-(4-clorofenil)ure¡do]-A/-[4-(2-oxop¡per¡din-1-¡l)fenil]acetamida; [5-(2-metanosulfonilfen¡l)p¡ridin-2-il]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; [5-(2-sulfamoilfenil)piridin-2-il]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureidojciclopropanocarboxílico; [5-(2-metanosulfonilfenil)piridin-2-il]amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-¡l)ureido]ciclopropanocarboxílico¡ [5-(2-sulfamoilfenil)piridin-2-il]amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; (2'-metanosulfonil-3-trifluororTietilbifen¡l-4-il)arriida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico; (2'-sulfamoil-3-trifluorometilbifenil-4-¡l)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; (2'.-metanosulfonil-3-trifluoromet¡lb¡fenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; (2'-sulfamoil-3-trifluorometilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; (2'-metanosulfonil-3-metilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; (3-metil-2'-sulfamoilb¡fen¡l-4-il)am¡da del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; (2'-metanosulfonil-3-metilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-c|orop¡ridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; (3-metil-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(5-cloropir¡din-2-il)-1-metilure¡do]-A/-(2'-metanosulfoni1bifenil-4-il)-acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-N-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(5-cloropiridin-2-il)-1-metilureido]-W-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-ii)acetamia^ 2-[3-(4-clorofen¡l)-1-metiIureido]-A/-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)-acetamida; 2-[3-(5-cloropir¡din-2-N)-1-metilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifen¡l-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-N-(2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-acetamid^ (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (2'-sulfamoilbifenil-4-ilamida) del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]p'irrolidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilb¡fenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-pirrolidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-3- hidroximetilciclobutanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-¡l)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-3- idroximetilciclobutanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-¡l)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-metoximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-suifamoilbifen¡l-4-il)amida del ácido -[3-(4-c!orofenil)ureido]-2-metoximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-il)amida del ácido 2-aminometil-1-[3-(4-clorofenil)ure¡do]ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 2-aminometil-1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico; ácido 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)c¡clopropanocarboxílico; ácido 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-(3-fiuoro-2'-sulfamoilbif nil-4-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifen¡l-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ure¡do]-1-metilpirrolidin-3-carboxíJico; (3-fluoro-2'-sulfamoilb¡fenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-1-metilpirrolidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-il)amida del ácido 1-aceti)-3-[3-(4-clorofenil)ureido]pirrolidin-3-carboxíiico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-acetil-3-[3-(4-clorofenil)ureido]pirrolidin-3-carboxílico; (3rfluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-metoximetilciclobutanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-3- metoximetilciclobutanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 3-aminometil-1-[3-(4-clorofen¡l)ureido]ciclobutanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-¡l)amida del ácido 3-aminometil-1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclobutanocarboxíI¡co; ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclobutanocarboxílico; ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclobutanocarboxírico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ure¡do]piperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]piperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]-1-metilpiperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)am¡da del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]-1-metilpiperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-il)amida del ácido 1-acetil-4-[3-(4-clorofenil)ureido]piperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-acetil-4-[3-(4-clorofenil)ureido]piperidin-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenií)ureido]-3,4-dihidroxiciclopentanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]tetrahidrofuran-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifen¡l-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-ureido]tetrahidrofuran-3-carboxíl¡co; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)am¡da del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-ureido]tetrahidrotiofen-3-carboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-ureido]-1-metilpirrolidin-3-carboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1 -acetil-3-[3-(4-clorofenil)ureido]pirrolidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-¡l)am¡da del ácido 1-acetil-3-[3-(4-clorofenil)ureido]azetidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamo¡lbifen¡l-4-il)amida del ácido 1-acetil-3-[3-(4-clorofenil)ureido]azetidin-3-carboxíl¡co; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-tetrahidrotiofen-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-ureido]-1-metilazetidin-3-carboxílico; (3-fluoro-2'-sulfamoilb¡fenil-4-il)amida del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-1- metilazetidin-3-carboxílico; [2Tfluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]-2- hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]-2-metoximetilciclopropanocarboxílico; 3-am¡no-2-aminometil-2-[3-(4-clorofenil)ure¡do]-W-(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifeniI-4-il)propionamida; 3-amino-2-aminometil-2-[3-(4-clorofenil)ure¡do]- -(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)propionamida; 2-[3-(4-ciorofenil)ureido]-3-etilamino-2-etilarninometil-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfoni]bifenil-4-il)propionamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetilureido]-/\/-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetilureido]-/\/-[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fen¡l]acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-c¡clopropilmetilureido]-/V-[2-fluoro-4-(2-oxo-2/-/-pirid¡n-1-il)fenil]acetamida; 2-[3-(5-clorop¡ridin-2-il)-1-ciclopropilmetilureido]-/\/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(5-clorop¡ridin-2-il)-1-ciclopropilmetilureido]-/\/-(3-fluoro-2'-sulfamo¡l-b¡fenil-4-il)acetamida; 2-[3-(5-clorop¡ridin-2-il)-1-ciclopropilmetilureido]-/\/-[2-fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]acetamida; 2-[3-(5-clorop¡rid¡n-2-il)-1-c¡cloprop¡lmetilureido]-/V-[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)fenil]acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-isopropilure¡do]-/\/-(3-fluoro-2'-metanosulfon¡bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopentilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifen¡l-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-c¡clopent¡lmet¡lureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-ciclopropiletil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenii-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-fenilureido]-N-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-tiofen-3-ilmetilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-b¡fen¡l-4-il)acetamída; 2-[3-(4-clorofenil)-1-pirid¡n-3-ilmetilure¡do]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-b¡fen¡l-4-il)acetam¡da; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclohexilmet¡lureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetam¡da; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-ciclopentiletil)ureido]-N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clórofenil)-1-tiofen-2-ilnrietilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfon¡l-b¡fen¡l-4-il)acetamída; 2-[3-(4-clorofenil)-1-piridin-2-ilmet¡lureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonii-bifenil-4-¡l)aceíamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-pirid¡n-4-ilmetilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-¡l)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-etoxietil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-met¡lsulfanileti[)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-¡l)acetamida; ácido {3-(4-clorofenil)-1-[(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-¡lcarbamo¡l)-metil]ureido}acético; 2-t3-(4-clorofenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-iI)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-tiomorfoiin-4-iletil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-fenetilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-cIorofenil)-1-(2-meti)sulfaniletil)ureido]-//-(3-fluoro-2'-iTietano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilcarbamoilmetilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-{3-(4-clorofenil)-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]ureido}-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[1-(2-acetilaminoetil)-3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofeniI)-1-(2,2-dimet!lpropil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida; éster bencílico del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamo¡l)pirrolidin-1-carboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetilpropil)ureido]-/\/-[2-fluoro-4-(2-oxo-piperidin-1-il)fenil]acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclobutilmetilureido]- -(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)ureido]-/\/-(3-fluoro-2'-metanosulfon¡l-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-isobutilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosuifonilb¡fenil-4-¡l)acetam¡da; 2-[3-(4-clorafeniI)-1-(2-dimetilaminoetií)ureido]- -(3-fluoro-2'-metano-sulfon¡lbifenil-4-il)acetamida; 2-[1-bencil-3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(4-metoxibenc¡])ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-b¡fen¡l-4-il)acetamida; [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-iI)fenil]amida del ácido (1R,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ure¡do]-2-hidrox¡metilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-oxo-2H-pir¡din-1-il)fenil]amida del ácido (1 S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxíl¡co; [2-fiuoro-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)fenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)fenil]amida del ácido (1 R,2S)-1-[3-(4-clorofen¡l)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)fenil]amida del ácido (1 S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofeniI)-1-ciclopropilmetilureido]-/V-[2-fluoro-4-(5-metilpirazol-1-il)fenil]acetamida; [4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-fluorofenil]amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetilureido]-/V-[4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-fluorofenil]acetamida; (2-fluoro-4-pirazol-1-ilfenil)amida del ácido (1R,2S)-1-[3-(4-clorafenil)-ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (2-fluoro-4-pirazol-1-ilfenil)amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)fenil]amida del ácido (1 ,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)fenil]amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil]amida del ácido (1f?,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2- idroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(2-metilimidazol-1-il)fenil]amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [4-(2,5-dihidropirrol-1-carbonil)-2-fluorofenil]am¡da del ácido (1f?,2S)-1-[3-(4-clorofeniI)ureido]-2-hidroximetilc¡clopropanocarboxílico; [4-(2,5-dihidropirrol-1 -carbonil)-2-fluorofenil]amida del ácido (1 S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]amida del ácido (1f?,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; [2-fluoro-4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]amida del ácido (1S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida d el á cido (1 R,2S)-2-(acetilaminonnetil)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico; (S^fluoro^'-metanosulfonilbifenil^-iljamida del ácido (1 S,2S)-2-(acetilaminometil)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Sé proporciona también en esta invención un procedimiento para prevenir y tratar trastornos trombóticos agudos, subagudos y crónicos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Los compuestos son útiles como anticoagulantes para el tratamiento y la prevención de trastornos tales como trombosis venosa y arterial, embolia pulmonar y eventos isquémicos tales como infarto de miocardio o infarto cerebral. Estos compuestos tienen también utilidad terapéutica para la prevención y el tratamiento de complicaciones de los puertos de acceso vascular residentes y desviaciones arteriovenosas y coagulopatías asociadas a derivación cardiopulmonar u otros sistemas extracorpóreos. Estos compuestos son útiles para prevenir o tratar angina inestable, angina refractaria, claudicación intermitente, coagulación intravascular diseminada y acumulación ocular de fibrina. Puesto que se ha demostrado también que trombina y serinaproteasas activan una serie de tipos celulares diferentes, estos compuestos son útiles para el tratamiento o la profilaxis de choque séptico y otras respuestas inflamatorias tales c omo a terosclerosis aguda o crónica. Los compuestos tienen también utilidad para tratar neoplasia/metástasis y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y Parkinson. En un procedimiento preferido, el trastorno trombótico se selecciona de trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, angina, cáncer, diabetes. ¦ Una realización adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I administrado con un diluyente, excipiente o vehículo del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente solos o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Los compuestos de Fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, concretamente oral o parenterai, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Las composiciones pueden administrarse a seres humanos y/o animales por vía oral, rectal, parenterai (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, ¡ntravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos o gotas) o en forma de pulverizador bucal o nasal. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60% del peso de una forma de d osificación u nitaria d ada. La cantidad d e compuesto a ctivo e n dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Las composiciones adecuadas para inyección parenterai pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensación. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares.. La absorción prolongada de la forma farmacéuticamente inyectable puede conseguirse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o vehículo) tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extensores, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poli(vinilpirrolidona), sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, como por ejemplo glicerol; (d) agentes disgregantes, como por ejemplo agar, carbonato de calcio, a lmidón d e p atata o tapioca, á cido a lgínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) retardadores de la solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita; y (i) lubricantes, como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida tales como comprimidos, grageas, cápsulas, · pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden ser también de una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden utilizarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente citados.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener díluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de. etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, ia composición puede incluir también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes 'adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el componente activo.
La cantidad de compuesto de la invención a utilizar para prevenir y tratar trastornos trombóticos es aquella cantidad que es eficaz para prevenir o tratar la afección sin causar efectos secundarios inaceptables. D ichas cantidades eficaces estarán e n e l intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día. Sin embargo, la dosificación específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de una serie de factores, incluyendo los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se esté utilizando. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular es bien conocida por los expertos en la técnica.
Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirá típicamente una cantidad mayor de agente activo para producir el mismo efecto que el provocado con una cantidad menor administrada por vía parenteral.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también como anticoagulantes in vitro o ex vivo como en el caso de la activación por conctacto con superficies trombogénicas extrañas, tales como las encontradas en tubos utilizados para desvíos extracorporales. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para recubrir la superficie de dichos conductos trombogénicos. Con este fin, los compuestos de la invención pueden prepararse en forma de polvos liofilizados, disolverse otra vez en solución salina isotónica o diluyente similar, y añadirse en una cantidad suficiente- para mantener la sangre en un estado anticoagulado.
Preparación de compuestos de la invención La presente invención contiene compuestos que pueden sintetizarse n una serie de modos familiares para un experto en síntesis orgánica. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden sintetizarse según los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos utilizados típicamente por un químico sintético, y combinaciones o variaciones de estos procedimientos que son generalmente conocidas por un experto en la química sintética. La ruta sintética de compuestos e n l a p resente i nvención n o e stá limitada a los procedimientos descritos a continuación. Se supone que un experto en la técnica podrá utilizar los esquemas descritos a continuación para sintetizar los compuestos reivindicados en esta invención. Los compuestos individuales pueden requerir la manipulación de las condiciones para acomodar diversos grupos funcionales. Pueden requerirse una variedad de grupos protectores conocidos generalmente por un experto en la técnica. El uso y la elección apropiados de los grupos protectores es bien conocido p or u n experto en la técnica, y no está limitado a los ejemplos específicos a continuación. Se ha de entender también que dichos grupos no sólo sirven para proteger sitios químicamente reactivos, sino también para potenciar la solubilidad o cambiar de otro modo propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación y desprotección de grupos protectores es Greene, Theodora, "Protective Groups in Organic Synthesis"; Wiley, Nueva York, EE.UU., 1991. La purificación, si es necesaria, puede realizarse en una columna de gel de sílice eluída con el sistema de disolvente orgánico apropiado. También puede emplearse HPLC en fase inversa si un compuesto no eluye del gel de sílice.
Además, con respecto a los esquemas 1 , 1a, 2, 2a, 2b, 2c, 3, 3a, 4, 5 y 6, una serie de reacciones generales tales como reducciones, etc., no se muestran con detalle, pero pueden realizarse mediante procedimientos entendidos por un experto en la técnica. Las transformaciones generales están bien revisadas en Larock, Richard, "Comprehensive Organic Transformations"; Wiley, Nueva York, EE.UU., 1999, y en la serie "Compendium of Organic Synthetic Methods" publicada por Wiley-Interscience. En general, los materiales de partida se obtienen a partir de fuentes comerciales a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de la invención pueden preparase utiizando las rutas sintéticas descritas en los esquemas, 1 , 1a, 2, 2a, 2b, 2c, 3, 3a, 4, 5 y 6. Las rutas son útiles para una amplia variedad de materiales de partida con grupos X1 y X2 variables, a condición de que se utilice el grupo protector apropiado si fuera necesario. Los esquemas se emplean también tanto para mezclas racémicas como para compuestos enantioméricamente puros.
El procedimiento como se describe en el Esquema 1 incluye hacer reaccionar un aminoácido de Fórmula III con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino de un aminoácido para formar un compuesto de Fórmula IV. En el esquema 1, P1 es un grupo protector y X1 y X2 son iguales a como se han definido anteriormente para la Fórmula I. El ácido carboxílico de Fórmula IV se activa después mediante un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo BOP, HATU, EEDQ o CDl, y se hace reaccionar con una haloanilina o un haloaminoheterociclo, por ejemplo, para formar un haluro de Fórmula V, en el que Y1 es un halógeno y M es como se define anteriormente. El compuesto de Fórmula V se somete después a una reacción de acoplamiento con un compuesto que presenta el grupo Q para proporcionar un compuesto de Fórmula VI. El grupo protector se elimina después del compuesto VI y el compuesto resultante se hace reaccionar con un isocianato que presenta el grupo A para formar el compuesto de Fórmula I. 1 ) Activación de ácido carboxílico 2) ?,? V Esquema 1 Se describe un ejemplo específico de un procedimiento útil para preparar compuestos de Fórmula I en el esquema 1a. La ruta sintética se inicia protegiendo un aminoácido con dicarbonato de di-íerc-butilo en tetrahidrofurano con NaOH 2 M como base. El aminoácido VII protegido con Boc se combina después con EEDQ, trietilamina y • una bromoanilina o un bromoaminoheterociclo (H2N-M-Br) apropiado en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloroformo, y se calienta a reflujo para producir VIII. El bromuro resultante se somete después típicamente a acoplamiento catalizado por metal, tal como por ejemplo acoplamiento Suzuki, con un compuesto derivado de ácido bórico que presenta el grupo Q, aunque pueden utilizarse otras condiciones de acoplamiento.
El compuesto resultante se desprotege después con 33% de ácido trifluoroacético en diclorometano y después se hace reaccionar con un isocianato con trietilamina en tetrahidrofurano, para producir un compuesto de Fórmula I. Esta ruta es útil para compuestos que contienen un resto biarilo M-Q, tales como un grupo bifenilo en el que Q está sustituido por ejemplo con una íerc-butilsulfonamida (terc-BuNHS02). El grupo íerc- butilo podría eliminarse después utilizando procedimientos estándar de desprotección de amina, tales como por ejemplo TFA en diclorometano, para proporcionar la amina libre.
EEDQ, Et3N, H2N-M-Y', CHCI3 Esquema 1a Se proporciona otro procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula I en el esquema 2. El esquema 2 es útil para sintetizar una amplia variedad de grupos M-Q. La química es similar al esquema 1 , excepto que la segunda etapa introduce una anilina o un aminoheterocilo que incluye ambos restos M y Q, en lugar de una haloanilina o haloaminoanilina, eliminando así la etapa de acoplamiento para añadir el resto Q. El procedimiento como se describe en el Esquema 2 incluye hacer reaccionar una aminoácido de Fórmula X con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino de un aminoácido para formar un compuesto de Fórmula XI. En el Esquema 2, P1 es un grupo protector y X1 y X2 son iguales a como se han definido anteriormente para la Fórmula 1. El ácido carboxílico XI se activa después mediante un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo BOP, HATU, EEDQ o CDI, y se hace reaccionar con una anilina o un aminoheterociclo de Fórmula por ejemplo H2N-M-Q, para formar un compuesto de Fórmula XII. El grupo protector se elimina después del compuesto XII y el compuesto resultante se hace reaccionar con un isocianato que presenta el grupo A para formar el compuesto de Fórmula I. . 1 ) Activación de ácido carboxílico 2) H,N \ Esquema 2 Se describe un ejemplo específico de un procedimiento útil para preparar compuestos de Fórmula I en el Esquema 2a. La ruta sintética se inicia protegiendo un aminoácido XIII con dicarbonato de di-íerc-butilo en tetrahidrofurano con NaOH 2 M como base. El aminoácido protegido con Boc, compuesto XIV, se combina después con EEDQ, trietilamina y una anilina o un aminoheterociclo apropiados en un disolvente adecuado tal como por ejemplo cloroformo, y se calienta a reflujo para producir XV. El compuesto XV se desprotege después con ácido trifluoroacético al 33% en diclorometano y después se hace reaccionar con un A-isocianato apropiado con trietilamina en tetrahidrofurano, para producir compuestos de Fórmula I. En casos en que X1 y X2 del compuesto XV formen un resto ciclopropilo sustituido con hidroximetilo, puede utilizarse TMSl en diclorometano para desproteger el grupo amino. Esta ruta es también útil para compuestos que ¦contienen un resto M-Q biarilo, tal como un grupo bifenilo en el que Q está sustituido por ejemplo con una ferc-butilsulfonamida (íerc-BuNHS02). El grupo íerc-butilo podría eliminarse después utilizando procedimientos estándar de desprotección de amina, tales como por ejemplo TFA en diclorometano, para proporcionar la amina libre.
EEDQ, ET3N, H2N-M-Q, CHC13 Esquema 2a El resto H2N-M-Q como se describe en los Esquemas 2 y 2a puede prepararse como se describe en los Esquemas 2b y 2c. Como se muestra en el Esquema 2b, el resto H2N-M-Q puede prepararse poniendo en contacto el compuesto XVI con un compuesto que presenta el grupo Q para producir el resto H2N-M-Q XVII. Esta reacción puede llevarse a cabo combinando el compuesto XVI, yoduro de cobre, írans-ciclohexilamina, K3PO4 y Q-H en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, en condiciones de reflujo.
Como se muestra en el esquema 2c, el resto H2N-M-Q puede prepararse poniendo en contacto el compuesto nitro XVI II con un compuesto que presenta el grupo Q para producir el resto 02N-M-Q XIX seguido de la reducción de XIX para producir el resto H2N-M-Q XVII. Un ejemplo de preparación del resto XII implica combinar el compuesto XVIII con un compuesto que presenta el grupo Q en presencia de un disolvente adecuado, tal como propanol, en condiciones de reflujo. El intermedio resultante, XIX, se reduce después con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de hidrógeno gaseoso. Q-H, Cul2, M /rafls-ciclohexildiamina, ¾N Br * H2 XVI K3P04, dioxano ??p Esquema 2b Q-H, RaNi, H2, M isopropanol yM -ppjp 02N F ? 02?·G ^ H2N XVIII XIX XVII Esquema 2c Se proporciona otro procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula I en el esquema 3, en el que X1, X2, M, Q y A son como se describen anteriormente para los compuestos de Fórmula I. El esquema 3 es útil para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que R2 es distinto de hidrógeno. La ruta sintética se inicia haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVII, preparado según los esquemas 2b o 2c, con un cloruro de bromoacetilo apropiado de Fórmula XX para formar un compuesto de Fórmula XXI. La amida de Fórmula XXI se hace reaccionar después con una amina de Fórmula XXII, en la que R2 es como se describe anteriormente para la formula l, para formar un compuesto de Fórmula XXIII. El compuesto de Fórmula XXIII se hace reaccionar después con un isocianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula I.
XXIII Esquema 3 Se describe en el esquema 3a un ejemplo específico de un procedimiento útil para preparar compuestos de Fórmula I en los que R2 es distinto de hidrógeno. La ruta sintética se inicia haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVII, preparado según los Esquemas 2b o 2c, con un cloruro de bromoacetilo apropiado de Fórmula XXIV en presencia de una base adecuada; tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, para formar un compuesto de Fórmula XXV. La amida de Fórmula XXV se hace reaccionar después con una amina de Fórmula XXVI en la que R2 es como se describe anteriormente para la Fórmula I, en presencia de una base, tal como por ejemplo diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, seguido de inactivación de la reacción con un agente inactivante adecuado, tal como por ejemplo resina de benzaldehído-poliestireno, para formar un compuesto de Fórmula XXVII. El compuesto de Fórmula XXVII se hace reaccionar después con un isocianato que presenta el grupo A, tal como por ejemplo 4-clorofenilisocianato, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, seguido de inactivación de la reacción con un agente de inactivación adecuado, tal como por ejemplo resina de trisamina-poliestireno, para formar un compuesto de Fórmula I.
Esquema 3a Se proporciona otro procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula I en el esquema 4, en el que P y P2 son grupos protectores independientes y X1, X2, M, Q y A son como se describen anteriormente para compuestos de Fórmula I. El Esquema 4 es útil para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que X1 y X2 formen un anillo ciclopropilo sustituido con hidroximetilo. La ruta sintética se inicia con la apertura del anillo de un compuesto de Fórmula XXVIII (preparado según los procedimientos descritos en K. Burgess ef al., J. Ora. Chem.. 1992, 57, 5931 ; y D.R. Morton et al., J. Ora. Chem.. 1978, 57, 2101) con una base apropiada en un disolvente apropiado para formar un compuesto de Fórmula XXIX. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como por ejemplo hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen por ejemplo tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo utilizando hidróxido de litio monohidratado en una mezcla 1 :1 de THF y agua. Los grupos hidroxilo presentes en el compuesto de Fórmula XXIX se protegen después utilizando un agente protector adecuado tal como por ejemplo cloruro de íerc-butildimetilsililo (TBS-CI), en presencia de una base, tal como por ejemplo imidazol. El producto de bis-sililación resultante se desprotege después selectivamente para proporcionar el compuesto de Fórmula XXX. La desprotección selectiva puede llevarse a cabo utilizando una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo por ejemplo el uso de carbonato de potasio en una mezcla 3:1 de metanol y THF. El ácido carboxílico de Fórmula XXX se activa después mediante un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo BOP, HATU, EEDQ o CDI, y se hace reaccionar con una amina de Fórmula XXXI, preparada según los Esquemas 2b o 2c, para formar un compuesto de Fórmula XXXII. El compuesto de Fórmula XXXII se desprotege después utilizando una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo el uso de yodotrimetilsilano (TMS-I) en diclorometano. La desprotección es seguida por la reacción con un isocianato que presenta el grupo A, tal como por ejemplo 4-clorofenilisocianato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo THF, y una base, tal como por ejemplo trietilamina, para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
XXVIII XXIX 1) Activación de ácido carboxílico 2) Q-M-NH2 XXXI XXXII Esquema 4 Se proporciona en el Esquema 5 otro procedimiento de preparación de compuestos de Fórmula I, en el que P y P2 son grupos protectores independientes y X1, X2, M, Q y A son como se describen anteriormente para compuestos de Fórmula I. El Esquema 5 es útil para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que X1 y X2 forman un anillo ciclopropilo sustituido con hidroximetilo. La ruta sintética se inicia con la protección selectiva de un compuesto de Fórmula XXXIII (preparado según Michaei C. Pirrung, Stevens E. Dunlap, Uwe P. Trinks, Helv. Chimica Acta. 1989, 72, 1301-1310). En esta etapa j e I h idroxilo d el a Icohol se p rotege s electivamente u tilizando un agente protector adecuado, tal como por ejemplo anhídrido acético, en presencia de una base, tal como por ejemplo p iridina. E l á cido carboxílico d e Fórmula XXXIV se activa después con un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo B OP, H ATU, E EDQ o C DI, y s e h ace reaccionar con una amina de Fórmula XXXV, preparada según los Esquemas 2b o 2c, para formar un compuesto de Fórmula XXXVI. El resto amino de Fórmula XXXVI se desprotege después selectivamente utilizando una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo el uso de yodotrimetilsilano (TMS-I) en diclorometano. La desprotección de la amina es seguida por la reacción con un isocianato que presenta el grupo A, tal como por ejemplo 4-clorofenilisocianato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo THF, y una base, tal como por ejemplo trietilamína, para proporcionar el compuesto de Fórmula XXXVII. El hídroxilo del alcohol de un compuesto de Fórmula XXXVII se desprotege después selectivamente utilizando una variedad de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo el uso de trimetilsilanolato de potasio en THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
XXXVII Esquema 5 Se proporciona en el Esquema 6 otro procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula I en los que P1, P2 y P3 son grupos protectores independientes. El Esquema 6 es útil para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que X1 y X2 forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido tal como por ejemplo un anillo pirrolidina sustituido en la posición I. La ruta sintética se inicia con la reacción de un compuesto de Fórmula XXXVIII (preparado según los procedimientos descritos en C. Balsamini, E. Duranti, L. Mariani, A. Salvatori, G. Spadoni, Synthesis 1990, 779-781, y O. Mamoun, H. Benhaoua, R. Danion-Bougot, D. Danion, Synth. Comm., 1995, 25, 1295), en la que P2 es cualquier grupo protector de ácido carboxílico adecuado tal que formaría un éster alquílico con ácido en un disolvente adecuado para formar un compuesto de Fórmula XXXIX. Los ácidos y disolventes adecuados para la preparación de compuestos de Fórmula XXXIX incluyen ácidos minerales, tales como por ejemplo ácido clorhídrico, y disolventes no polares, tales como por ejemplo dietiléter. El grupo amino de compuestos de Fórmula XXXIX se hace reaccionar después con un reactivo capaz de formar un grupo protector, P\ en el resto amino en un disolvente adecuado para formar un compuesto de Fórmula XL. Los reactivos útiles para proteger un aminoácido incluyen dicarbonato de d¡-íerc-butilo. El nitrógeno de heterociclo se hace reaccionar después con un reactivo capaz de formar un grupo protector, P3, en un disolvente adecuado para formar un compuesto de Fórmula XLl. Los reactivos útiles para proteger el nitrógeno de heterociclo incluyen por ejemplo oxicloruro de carbobencilo. El compuesto de Fórmula XLl se hace reaccionar después con una base para desproteger selectivamente el resto ácido carboxílico para proporcionar un ácido libre de Fórmula XLII. La reacción puede llevarse a cabo utilizando hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, por ejemplo en un disolvente no polar adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano. El ácido carboxílico de Fórmula XLII se activa después mediante un reactivo de acoplamiento, tal como por ejemplo BOP, HATU, EEDQ o CD1, y se hace reaccionar con una amina de Fórmula XLIII, preparada según los Esquemas 2b o 2c, para formar un compuesto de Fórmula XLIV. El compuesto de Fórmula XLIV se desprotege después selectivamente utilizando procedimientos estándar .de desprotección de amina, tales como por ejemplo TFA en cloroformo, para proporcionar la amina libre de Fórmula XLV. El compuesto de Fórmula XLV se hace reaccionar después con un isocianato que presenta el grupo A, tal como por ejemplo 4-clorofenilisocianato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo THF, y una base, tal como por ejemplo trietilamina, para proporcionar un compuesto de Fórmula I. El grupo protector para el nitrógeno de heterociclo puede eliminarse utilizando procedimientos estándar para la desprotección de una amina que son conocidos por los expertos en la técnica o el nitrógeno puede quedar protegido.
Protección de nitrógeno de heterociclo Eliminación de grupo protector de amina Esquema 6 No todos los compuestos de Fórmula I que entran en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción descritas. Dichas restricciones son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, y deben utilizarse entonces procedimientos alternativos.
Para ayudar adicionalmente a la comprensión de la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes de dichos compuestos inhibidores de factor Xa. Los siguientes ejemplos, por supuesto, no deben considerarse como específicamente limitantes de la presente invención, de las variaciones conocidas actualmente o desarrolladas posteriormente que estarían al alcance de un experto en la técnica, y se considera que entran dentro del alcance de la presente invención como se describe en la presente memoria. Se dan a continuación las rutas sintéticas preferidas para los intermedios implicados en la síntesis así como los compuestos antitrombóticos resultantes de la presente invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 (2'-MetanosulfoniIbifeniI-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopentanocarboxílico (compuesto 1) Etapa 1 : Ester íerc-butílico del ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-ciclopentil]carbámico (1a). Se disolvieron ácido -ferc-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxílico (0,500 g, 2,18 mmol), 4-bromoanilina (0,37 g, 2,18 mmol) y EEDQ (0,646 g, 2,60 mmol) en CHCI3 seco (20 mi). Se añadió trietilamina (0,445 mi, 3,27 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 19 horas. La reacción se permitió enfriar y después concentrar hasta un sólido blanco, que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt/THF (3:1 ) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre gS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante cristalización (THF/hexano) revelaron 1a (0,463 g, 55%); Etapa 2: Ester íerc-butílico del ácido [1-(2'-metilsulfanilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclopentil]carbámico (1b). Se desgasificó una mezcla de 1a (0,25 g, 0,652 mmol), ácido 2-(meti!tio)bencenobórico (0,131 g, 0,782 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,011 g, 0,033 mmol), carbonato de sodio (0,138 g, 1 ,304 mmol) y agua (1 mi) en tolueno (6 mi) con uha corriente de argón. Se añadió después tetraquis(trifenilfosfina) Pd (0) (0,038 g, 0,0326 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 22 horas. La solución resultante se permitió enfriar a TA y se concentró hasta un sólido, que se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se separó, se lavó, con salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración de la' fase orgánica y la purificación del residuo resultante mediante PLC dieron como resultado el producto 1b (0, 60 g, 57%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ester íerc-butílico del ácido [1 -(2'-metanosulfonilbifenil-4-¡lcarbamoil)ciclopentil]carbámico (1c). Se añadió m-CPBA (al 70%, 0,347 g, 1 ,40 mmol) a una mezcla de 1b (0,150 g, 0,352 mmol) e n AcOEt ( 35 m i) para formar u na solución. La solución se permitió agitar 4,5 horas y después se lavó secuencialmente con Na2S204 acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación d el producto bruto mediante MPLC reveló 1c (0,128 g, 79%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 4: (2'-MetanosulfoniIb¡fenil-4-¡l)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopentanocarboxílico (1). Se añadió TFA (2 mi) a una solución de 1c (0,125 g, 0,272 mmol) en DCM seco (4 mi), y la solución se agitó a TA durante 2 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (4 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,190 mi, 1 ,36 mmol) seguida de 4-clorofenilisocianato (0,042 g, 0,272 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 ,5 horas antes de concentrar a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante MPLC. El producto aislado se purificó adicionalmente mediante recristalización con THF/hexanos para proporcionar 1 (0,115 g, 82%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 512 (M)+; CHN calculado para C2SH26CIN304S: %C 60,99, %H 5,12, %N 8,21. Encontrado: %C 60,94, %H 5,22, %N 7,89.
Ejemplo 2 (2'- etanosulfonilbifenil-4-il)am¡da del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico (compuesto 2) Etapa 1 : Ester íerc-butílico del ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-ciclopropil]carbámico (2a). Se disolvieron ácido 1-ferc-butoxi- carbonilaminociclopropanocarboxílico (0,50 g, 2,49 mmol), 4-bromoanilina (0,423 g, 2,49 mmol) y EEDQ (0,735 g, 2,99 mmol) en CHCI3 seco (20 mi). Se añadió trietilamina (0,507 mi, 3,73 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se permitió enfriar y después se concentró hasta un sólido blanco, q ue s e repartió e ntre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt de nuevo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante recn'stalización (AcOEt/Hex) reveló 2a (0,574 g, 82%).
Etapa 2: Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-metilsuIfanilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclopropil]carbámico (2b). Se desgasificó una mezcla de 2a (0,680 g, 1 ,91 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenobrórico (0,385 g, 2,29 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,031 g, 0,096 mmol), carbonato de sodio (0,405 g, 3,82 mmol) y agua (2 mi) en tolueno (20 mi) con una corriente de argón. Se añadió tetraquis(tñfenilfosfina) Pd (0) (0,220 g, 0,191 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 1 ,5 horas. La solución resultante se permitió enfriar a TA y se concentró hasta un sólido, que se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del residuo resultante mediante MPLC dieron como resultado el producto 2b (0,630 g, 83%) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 3: Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclopropil]carbámico (2c). Se añadió m-CPBA (al 70%, 1 ,04 g, 6,02 mmol) a una mezcla de 2b (0,600 g, 1 ,50 mmol) en AcOEt (15 mi) para formar una solución que se agitó durante 2 horas. Se añadió AcOEt (15 mi), y la reacción se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera antes de secarse sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante recristalización con AcOEt/hexanos reveló 2c (0,475 g, 73%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: (2'-Metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico (2). Se añadió TFA (2 mi) a una solución de 2c (0,30 g, 0,696 mmol) en DCM seco (8 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 ,5 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (8 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió' trietilamina (0,485 mi, 3,48 mmol) seguida de la adición de 4-clorofenilisocianato (0,107 g, 0,696 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 hora antes de concentrarse a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante MPLC. El producto aislado se purificó adicionalmente mediante . recristalización con AcOEt/hexanos para proporcionar 2 (0,270 g, 80%) en forma de un sólido blanco: EM: IQPA (PA+): 484 (M+H)+; CHN calculado para C^H^CINsC^S + 0,42 H20: calculado: %C 58,64, %H 4,68, %N 8,55. Encontrado: %C 58,25, %H 4,71 , %N 8,34.
Ejemplo 3 (3-Fluoro-2'-metanosuIfonílbifeníl-4-iI)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico (compuesto 3) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metilsulfanilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclopropil]carbámico (3a). Se disolvieron ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico (1 ,00 g, 4,97 mmol), 3-fluoro-2'-metilsulfanilbifenil-4-ilamina (1 ,159 g, 4,97 mmol) y EEDQ (1 ,475 g, 5,96 mmol) en CHCI3 seco (20 mi). Se añadió trietilamina (1 ,039 mi, 7,45 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se permitió enfriar y se añadió AcOEt. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOH 1 N, agua y después salmuera antes de secar la solución sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida revelaron 3a ligeramente impuro (2,10 g) en forma de una espuma blanca.
Etapa 2: Ester íerc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclopropil]carbámico (3b). Se añadió m-CPBA (al 70%, 4,26 g, 17,3 mmol) a una mezcla de 3a (1 ,80 g, 4,32 mmol) en AcOEt (43 mi). La solución se agitó durante 2,5 horas a TA antes de diluir con AcOEt. La solución se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso saturado, dos porciones de NaHC03 acuoso saturado, agua y después salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida revelaron 3b (1 ,72 g, 89%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: (3-Fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico (3). Se añadió TFA (3 mi) a una solución de 3b (0,231 g, 0,515 mmol) en DCM seco (5 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 ,5 horas. La solución se concentró a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (10 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,359 mi, 2,58 mmol) seguida de 4-clorofenilisocianato (0,079 g, 0,515 mmol). La reacción s e agitó a TA durante 2 horas antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para revelar 3 (0,162 g, 63%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+); 502 (M)+; CHN calculado para C24H21 CIFN3O4S: %C 57,36, %H 4,22, %N 8,36. Encontrado: %C 56,97, %H 4,07, %N 8,05.
Ejemplo 4 (3-Fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-iI)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureido]ciclopropanocarboxílico (compuesto 4) Etapa 1 : Ester 4-nitrofenílico del ácido (5-cloropiridin-2-iI)carbámico (4a). Se suspendió 2-amino-5-cloropiridina (2,10 g, 16,3 mmol) en DCM seco (30 mi). Se añadió piridina (1 ,32 mi, 16,3 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1 ,32 mi, 16,3 mmol) causando la formación de un precipitado blanco. La reacción se agitó a TA durante 1 hora antes de añadir agua y la mezcla se filtró a través de una frita de vidrio. El filtrado se lavó con dos porciones de DCM y se secó al aire durante una noche para proporcionar 4a (4,31 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: (3-Fluoro-2'-metanosuIfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico (4b). Se añadió TFA (5 mi) a una solución de 3b ( 1 ,72 g , 3 ,84 m mol) e n D CM s eco ( 10 m I) y l a solución se agitó a TA durante 1 ,5 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en DMF seca (40 mi). Se añadió trietilamina (2,68 mi, 19,2 mmol) seguida de 4a (1 ,13 g, 3,84 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 3 horas antes de añadir AcOEt y se lavó secuencialmente con cuatro porciones de NaHC03 acuoso saturado y una porción cada vez de ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera. La solución se secó sobre MgS04 a presión reducida y el producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. La liofilización con MeCN/H20 reveló 4b (0,163 g, 8%) en forma de un sólido blanco: E : IQPA (PA+): 503 (M)+; CHN calculado para C23H20CIFN4O4S: %C 54,93, %H 4,01 , %N 11 ,14. Encontrado: %C 54,68, %H 3,80, %N 10,98.
Ejemplo 5 (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico (compuesto 5) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-íerc-butiIsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)ciclopropil]carbámico (5a). Se disolvieron ácido 1-íerc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico (0,500 g, 2,49 mmol), terc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluorobifenil-2-sulfónico (0,801 g, 2,49 mmol) y EEDQ (0,737 g, 2,98 mmol) en CHCI3 seco (10 mi). Se añadió trietilamina (0,520 mi, 3,73 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 17 horas. La reacción se permitió enfriar y se añadió AcOEt. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOH 1 N, agua y después salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y ia purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida reveló 5a (0,977 g, 78%) en forma de una espuma blanca.
Etapa 2: (3-Fluoro-2'-sulfamoilb¡fenil-4-H)amida del ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (5b). Se añadió TFA (1 mi) a 5a (0,972 g, 1 ,922 mmol), y la solución se agitó a reflujo durante 30 minutos. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío, proporcionando 5b (0,67 g, 100%) en forma de un aceite.
Etapa 3: (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifeniI-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopropanocarboxílico (5). Se disolvió el compuesto 5b (0,33 g, 0,961 mmol) en THF seco (18 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (1 ,19 mi, 8,55 mmol) seguido de 4-clorofenilisocianato (0,263 g, 1 ,71 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 2 horas antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida seguida de HPLC en fase inversa preparativa para revelar 5 (0,154 g, 32%) en forma de un sólido blanco: EM: IQPA (PA+): 503 (M)+; CHN calculado para C23H2oCIFN404S: %C 51 ,13,' %H 3,81 , %N 9,98. Encontrado: %C 50,75, %H 3,58, %N 9,76.
Ejemplo 6 (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifen'il-4-'il)amida del il)ureido]c¡clopropanocarboxílico (compuesto 6) Etapa 1 : (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(5-cloropiridin-2-il)ureidojciclopropanocarboxílico (6). Se añadió trietilamina (0,885 mi, 6,35 mmol) a una solución de 5b (0,33 g, 0,961 mmol) en DMF seca (20 mi), seguida de 4a (0,373 g, 1 ,27 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas antes de enfriar, añadir AcOEt y lavar secuencialmente con cuatro porciones de NaHC03 acuoso saturado y una porción cada uno de ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera. La solución se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida seguida de HPLC preparativa en fase inversa reveló 6 (0,244 g, 50%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+) 504 (M)+, (PA-): 502 (M)-; CHN calculado para C22H19CIF 504S: %C 45,60, %H 3,32, %N 10,99. Encontrado: %C 45,21 , %H 3,21, %N 10,76.
Ejemplo 7 2-[3-(4-Clorofenil)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfoniIbifeniI-4-iI)-2-metilpropionamida (compuesto 7) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metilsulfanilbifenil-4-ilcarbamoil)-1-metíletil]carbámico (7a). Se disolvieron ácido 2-íerc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico (0,50 g, 2,46 mmol), 3-fluoro-2'-metilsulfanilb¡fenil-4-ilamina (0,573 g, 2,46 mmol) y EEDQ (0,729 g, 2,95 mmol) en CHCI3 seco (25 ml). Se añadió trietilamina (0,514 ml, 3,69 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 40 horas. La reacción se permitió enfriar y después se concentró hasta un sólido blanco que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt de nuevo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante MPLC revelaron el compuesto 7a (0,337 g, 33%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester ferc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico (7b). Se añadió m-CPBA (al 70%, 0,708 g, 2,86 mmol) a una mezcla del compuesto 7a (0,300 g, 0,71 mmol) en AcOEt'(8 ml) para formar una solución que se agitó durante 2,5 horas. Se añadió AcOEt (15 ml) y la reacción se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida reveló el producto en forma de un aceite. Se añadieron hexanos y el producto se concentró a presión reducida para revelar el compuesto 7b (0,317 g, 99%) en forma de una espuma blanca que solidificó a vacío. El sólido fue de suficiente pureza para uso en reacciones subsiguientes.
Etapa 3: 2-[3-(4-Clorofenil)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-metilpropionamida (7). Se añadió TFA (2 ml) a una solución del compuesto 7b (0,30 g, 0,696 mmol) en DCM seco (8 ml), y la solución se agitó a TA durante 1 ,5 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (8 ml) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,485 ml, 3,48 mmol) seguida de la adición de 4-clorofenilisocianato (0,107 g, 0,696 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 hora antes de concentrar a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante MPLC. El producto aislado se purificó adicionalmente mediante recristalización con AcOEt/hexanos para proporcionar el compuesto 7 (0,270 g, 80%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 484 (M+H)+; CHN calculado para C24H22CIN3O S + 0,42 H20: calculado: %C 58,64, %H 4,68, %N 8,55. Encontrado: %C 58,25, %H 4,71, %N 8,34.
Ejemplo 8 2-[3 5-Cloropir¡d¡n-2-il)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfoniIbifenil-4-il)-2-metilpropionamida (compuesto 8) Etapa 1: Ester íerc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metilsulfanilbifenil-4-ilcarbamo¡l)-1-metiletil]carbámico (8a). Se disolvieron ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico (0,500 g, 2,46 mmol), 3-fluoro-2'-metilsulfanilbifenil-4-ilamina (0,574 g, 2,46 mmol) y EEDQ (0,730 g, 2,95 mmol) en CHCI3 seco (10 ml). Se añadió trietilamina (0,514 ml, 3,69 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 20 horas antes de enfriar y añadir AcOEt. La solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOhí 1 N, agua y después salmuera antes de secar la solución sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante, cromatografía ultrarrápida reveló el compuesto 8a (0,427 g, 41%) en forma de una espuma blanca.
Etapa 2: Ester íerc-butílico del ácido [1-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4- íIcarbamoíI)-1-metiletil]carbámico (8b). Se añadió m-CPBA (al 70%, 1 ,01 g, 4,08 mmoi) a una mezcla del compuesto 8a (0,427 g, 1 ,02 mmol) en AcOEt (10 mi). La solución se permitió agitar durante 2 horas a TA antes de diluir con AcOEt. La solución se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado dos veces, agua y después salmuera antes de secar sobre gS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida reveló el compuesto 8b (0,386 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 2-[3-(5-Cloropiridin-2-il)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)-2- metilpropionamida (8). Se añadió TFA (2 mi) a una solución del compuesto 8b (0,382 g, • 0,848 mmol) en DCM seco (5 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto (0,297 g, 0,848 mmoi) se disolvió en DMF seca (13 mi). Se añadió trietilamina (0,591 mi, 4,24 mmol) seguida de 4a (0,249 g, 0,848 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 1 hora antes de enfriar, añadir AcOEt y lavar secuencialmente con cinco porciones de NaHC03 acuoso saturado y una porción cada uno de ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera. La solución se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida reveló el compuesto 8 (0,109 g, 25%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 505 (M)+, CHN calculado para C23H22CIFN404S: %C 54,24, %H 4,36, %N 10,95. Encontrado: %C 54,25, %H 4,11 , %N 11 ,14.
Ejemplo 9 2-[3-(4-Clorofenil)ureido]-A -(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)-2-metil-propionami (compuesto 9) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-íerc-butilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico (9a). Se disolvieron ácido 2-íerc-butoxicarbonilarnino-2-metilpropiónico (1,00 g, 4,92 mmol), íerc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluorobifenil-2-sulfónico (1 ,59 g, 4,92 mmol) y EEDQ (1,46 g, 5,90 mmol) en CHCI3 seco (20 mi). Se añadió trietilamina (1 ,03 mi, 7,38 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 17 horas. La reacción se permitió enfriar a TA y se añadió AcOEt. La solución se lavó secuenciaimente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOH 1 N, agua y después salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida revelaron 9a (2,32 g, 62%).
Etapa 2: 2-Amino-W-(3-fluoro-2'-sulfarnoilb¡fen!l-4-¡l)-2-metilprop¡onamida (9b). Se agitó a reflujo una solución de 9a (2,32 g, 2,84 mmol) y TFA (5 mi) durante 2 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío para proporcionar 9b (0,997 g, 00%) en forma de un aceite.
Etapa 3: 2-[3-(4-Clorofenil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-sulfamo¡lbifenil-4-il)-2-metilpropionamida (9). Se disolvió el compuesto 9b (1 ,16 g, 1,42 mmol) en THF seco (15 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,989 mi, 7,09 mmol) seguida de 4-clorofenilisocianato (0,218 g, 1 ,42 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 ,5 horas antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida seguida de HPLC en fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto 9 (0,169 g, 24%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 505 (M)+; CHN calculado para C23H22CIFN4O4S: %C 52,31 , %H 4,20, %N 10,34. Encontrado: %C 52,10, %H 4,09, %N 10,25.
Ejemplo 10 (2'- etanosulfonilb¡fenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclohexanocarboxíiico (compuesto 10) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-ciclohexil]carbámico (10a). Se disolvieron ácido 1-íerc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (1 ,00 g, 4,11 mmol), 4-bromoanilina (0,699 g, 4,1 1 mmol) y EEDQ (0,841 g, 4,93 mmol) en CHCI3 seco (40 mi). Se añadió trietilamina (0,841 mi, 6,16 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 53 horas. La reacción se permitió enfriar a TA y después se concentró hasta un sólido blanco que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt de nuevo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante recristalización (AcOEt/hex) revelaron 10a (1 ,01 g, 62%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-metilsulfanilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico (10b). Se desgasificó una mezcla de 10a (0,80 g, 2,01 mmol), ácido 2-(metiltio)bencenobó co (0,405 g, 2,41 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,032 g, 0,10 mmol), carbonato de sodio (0,426 g, 4,02 mmol) y agua (3 mi) en tolueno (22 mi) con una corriente de argón. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina) Pd(0) (0,232 g, 0,201 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas. La solución resultante se permitió enfriar a TA y se concentró hasta un sólido, que se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del residuo resultante mediante MPLC dio como resultado 10b (0,610 g, 66%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 3: Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-metanosuIfonilbifenil-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico ( 10c). Se añadieron m-CPBA (al 70%, 1 ,27 g, 5,14 mmol) y DCM (15 mi) a una mezcla de 10b (0,590 g, 1 ,28 mmol) en AcOEt (20 mi) para formar una solución que se agitó durante 2 horas. Se añadió AcOEt (25 mi) y después la reacción se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de esta solución a presión reducida reveló un sólido que se recristalizó con THF/hexanos para revelar el compuesto 10c (0,390 g, 65%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: (2'- etanosulfonilbifeniI-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclohexanocarboxílico (10). Se añadió TFA (2 mi) a una solución de 10c (0,365 g, 0,77 mmol) en DCM seco (8 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 ,5 horas. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadieron hexanos y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó después a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (10 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,430 mi, 3,08 mmol) seguida de la adición de 4-clorofenilisocianato (0,118 g, 0,77 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 hora antes de concentrarse a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante MPLC para proporcionar un sólido blanco que se purificó adicionalmente mediante recristalización con AcOEt/hexanos para revelar el compuesto 10 (0,142 g, 35%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA-): 526 (M-H)+; CHN calculado para C27H28CIN304S: calculado: %C 61 ,65, %H 5,37, %N 7,99. Encontrado: %C 61 ,53, %H 5,30, %N 7,90.
Ejemplo 11 (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopent-3-encarboxílico (compuesto 11) Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido [1-(2'-íerc-butilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)ciclopent-3-enil]carbámico (11a). Se disolvieron ácido -terc-butoxicarbonilaminociclopent-3-encarboxílico (0,500 g, 2,20 mmol), íerc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluorobifenil-2-sulfónico (0,709 g, 2,20 mmol) y EEDQ (0,652 g, 2,64 mmol) en CHCI3 seco (22 mi). Se añadió trietilamina (0,460 mi, 3,30 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 40 horas. La reacción se permitió enfriar a TA y después se concentró hasta un sólido blanco que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después con AcOEt de nuevo, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante MPLC reveló una mezcla de 11a (0,800 g) contaminada con íerc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluorobifenii-2-sulfónico. El producto impuro se utilizó en la reacción subsiguiente.
Etapa 2: (2'-terc-butilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopent-3-encarboxílico (11b). Se añadió TFA (2 mi) a una solución de 11 a (0,320 g, 0,587 mmol) en DCM seco (6 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadió cloroformo y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó después a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (8 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,728 mi, 5,21 mmol) seguida de la adición en porciones de 4-clorofenilisocianato (0,271 g, 1 ,76 mmol). Después de 5 horas, la reacción se concentró a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante PLC para reveJar 11 b (0,289 g, 84%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]ciclopent-3-encarboxílico (11). Se agitó una solución de 11 b (0,269 g, 0,46 mmol) y TFA (5 mi) durante 6 horas antes de concentrar a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CHCI3, se concentró de nuevo a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante MPLC para revelar el producto 11 (0,1 10 g, 45%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 529 (M-H)+; CHN calculado para C25H22CIFN404S: calculado: %C 56,76, %H 4,19, %N 10,59. Encontrado: %C 56,71 , %H 4,13, %N 10,21.
Ejemplo 12 2-[3-(4-Clorofenil)-1-metilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetam (compuesto 12) Etapa 1 : Ester íerc-butílico del ácido [(3-fIuoro-2'-metilsuIfanilbifenil-4-ilcarbamoil)metH]metilcarbámico (12a). Se disolvieron ácido {tere-butoxicarbonilmetilamino)acético (1 ,0 g, 5,28 mmol), 3-fluoro-2'-metilsulfanilbifen¡l-4-ilamina (1 ,23 g, 5,28mmol) y EEDQ (1 ,56 g, 6,33 mmol) en CHCI3 seco (40 mi). Se añadió trietilamina (1 ,10 mi, 7,92 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 23,5 horas. La reacción se permitió enfriar y después se concentró hasta un sólido, que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con AcOEt, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante MPLC reveló 12a (2,56 g) en forma de un sólido impuro que se utilizó en reacciones subsiguientes.
Etapa 2: Ester íerc-butílico del ácido [(3-fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-ilcarbamoil)metiI]metilcarbámico (12b). Se añadió m-CPBA (al 70%, 4,37 g, 25,32 mmol) a una mezcla de 12a (2,56 g, 6,32 mmol) en AcOEt (60 mi) para formar una solución que se agitó durante 2 horas. Se añadió AcOEt (25 mi) y la reacción se lavó secuencialmente con Na2S203 acuoso al 10%, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de esta solución a presión reducida y la purificación del residuo resultante mediante MPLC reveló 12b (1 ,87 g, 68%) en forma de un aceite que se solidificó mediante la adición de hexanos y la subsiguiente concentración a presión reducida seguida de secado a vacío.
Etapa 3: 2-[3-(4-CIorofeniI)-1-metilureidol-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida (12). Se añadió TFA (1 mi) a una solución de 12b (0,300 g, 0,687 mmol) en DCM seco (5 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadió cloroformo y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (6 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,384 mi, 2,75 mmol) seguida de la adición de 4-clorofenilisocianato (0,105 g, 0,687 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 2 horas antes de concentrar a presión reducida, y el producto bruto resultante se purificó mediante MPLC para proporcionar 12 (0,261 g, 77%) en forma de un sólido blanco. EM: IPQA (PA+): 490 (M+H)+; CHN calculado para C23H21CIFN3O4S + 0 ,03 H 20: calculado: % C 56,32, % H 4 ,33, % N 8 ,57, %H20 0,11. Encontrado: %C 56,1 1 , %H 4,27, %N 8,31 , %H20 0,47.
Ejemplo 13 2-[3-(4-ClorofeniI)-3-metHureido]-A -(3-fluoro-2'-metanosulfoniIbifeniI-4-il)acetamida (compuesto 13).
Etapa 1 : 2-[3-(4-ClorofeniI)-3-metilureido]-/\/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida (13). Se añadió TFA (1 mi) a una solución de 2-amino-W-(3-fluoro-2'-metanosulfoniibifenil-4-il)acetamida (0,30 g, 0,710 mmol) en DCM seco (4 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadió cloroformo y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (8 mi) y se enfrió a 0°C en baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,396 mi, 2,84 mmol) seguida de cloroformiato de 4-clorofenil-2-amino (0,145 g, 0,710 mmol) y DMAP catalítico (0,01 g ). L a reacción s e p ermitió a gitar a TA durante 2,5 horas antes de concentrar a presión reducida, y e! producto bruto resultante se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó después con s almuera, s e s ecó s obre M gS04 y s e p urificó m ediante MPLC para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco, que recristaiizó con AcOEt/hexanos para proporcionar 13 puro (0,194 g, 55%). EM: IQPA (PA+): 490 (M+H)+; CHN calculado para C23H21CIFN3O4S + 0,05 H20: calculado: %C 56,28, %H 4 ,33, % N 8,56. Encontrado: %C 55,99, %H 4,14, %N 8,31.
Ejemplo 14 2-[3-(4-Clorofenil)-1 ,3-dimetilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-• il)acetamida (compuesto 14) Etapa 1 : 2-[3-(4-ClorofeniI)-1,3-dimetiIureido]-W-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4- il)acetamida (14). Se añadió TFA (1 mi) a una solución de 12b (0,20 g, 0,458 mmol) en DCM seco (4 m|), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadió cloroformo y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (4 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,255 mi, 1 ,83 mmol) seguida de la adición de cloroformiato de 4-clorofenil-2-amino (0,093 g, 0,458 mmol) y DMAP catalítico (0,01 g). La reacción se permitió agitar a TA durante 18 horas antes de concentrar a presión reducida, y el producto bruto resultante se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre MgS04 y se purificó mediante MPLC para proporcionar el producto en forma de una espuma oleosa. El producto se concentró con hexanos para formar un sólido, que recristalizó con AcOEt/hexanos para proporcionar 14 puro (0,174 g, 75%). EM: IQPA (PA+): 504 (M+H)+; CHN calculado para C24H23CIFN304S + 0,05 H20: calculado: %C 57,09, %H 4 ,61 , % N 8,32. Encontrado: %C 57, 8, %H 4,55, %N 8,17.
Ejemplo 15 2 3-(4-Clorofenil)ureido]-3-hidrox¡-2-hidroximetiI-W-(2'-sulfamoiIbifenil-4-il)propionamida (compuesto 15) Etapa 1: Ester ferc-butílico del ácido [5-(4-bromofenilcarbamoil)-2-fenil-[1,3]dioxan-5-il]carbámico (15a). Se disolvieron ácido 5-terc-butox¡carbonilamino-2-fenil-[1 ,3]dioxano-5-carboxílico (0,985 g, 3,05 mmol), 4-bromoanilina (0,517 g, 3,05 mmol) y EEDQ (0,902 g, 3,65 mmol) en CHCI3 seco (15 mi). Se añadió trietilamina (0,64 mi, 4,56 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante 22 horas. La reacción se permitió enfriar a TA y después se concentró hasta un sólido blanco que se repartió entre AcOEt y agua. La fase acuosa se extrajo después de nuevo con AcOEt y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del producto bruto mediante recristalización (AcOEt hex) reveló 15a (0,53 g, 36%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester íerc-butílico del ácido [5-{2'-íerc-butilsulfamoilbifenil-4-ilcarbamoil)-2-fenil-[1,3]dioxan-5-il]carbámico (15b). Se desgasificó una mezcla de 15a (0,525 g, 1 ,09 mmol), ácido 2-ferc-butilsu!famoilfenilbórico (0,339 g, 1 ,31 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,018 mg, 0,055 mmol), carbonato de sodio (0,232 g, 2,19 mmol) y agua (1 mi) en tolueno (11 mi) con una corriente de argón. Se añadió después tetraquis(trifenilfosfina) Pd(0) (0,127 g, 0,109 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 4,5 horas. La solución resultante se permitió enfriar a TA y se concentró hasta un sólido que se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La concentración de la fase orgánica y la purificación del residuo resultante mediante MPLC dieron como resultado el producto 15b (0,345 g, 52%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: Ester íerc-butílico del ácido [1-(2'-ferc-butilsulfamoilbifenil-4-ilcarbamoil)-2-hidroxi-1-hidroximetiletiI]carbámico (15c). S e d isolvió u na s olución d e 1 5b (0,255 g , 0,418 mmol) en EtOH (10 mi) y se agitó en atmósfera de hidrógeno (5 atm, TA) sobre paladio al 20% /carbono durante 19 horas. La reacción se filtró y el catalizador se lavó con THF. Los filtrados combinados se concentraron después a presión reducida, dando como resultado 15c (0,217 g) en forma de un sólido blanco impuro que se utilizó directamente en las reacciones subsiguientes.
Etapa 4: yV-(2'-terc-butilsulfamoiIbifenil-4-il)-2-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetilpropionamida (15d). Se añadió TFA (1 mi) a una solución de 15c (0,217 g, 0,418 mmol) en DCM seco (4 mi), y la solución se agitó a TA durante 1 hora. La solución se concentró después a presión reducida. Se añadieron hexanos, y el residuo se concentró de nuevo a presión reducida. El aceite resultante se secó después a vacío. El producto bruto se disolvió en THF seco (4 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,233 mi, 1 ,67 mmol) seguida de la adición de 4-clorofenilisocianato (0,064 g, 0,418 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 hora antes de concentrarse a presión reducida, y el sólido bruto resultante se purificó mediante MPLC para proporcionar el producto en forma de un aceite. El producto se recristalizó con AcOEt/hexanos para formar 15d (0,135 g, 56%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: 2-[3-(4-Clorofenil)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetil-W-(2'-sulfamoil-bifeniI-4-il)propionamida (15). Se agitó a TA durante 2 horas una solución de 15d (0,135 g, 0,234 mmol) y TFA (4 mi). La reacción se concentró después a presión reducida, y el aceite resultante se purificó mediante MPLC para proporcionar el producto 15 (0,081 g, 67%) en forma de un sólido blanco que se purificó adicionalmente mediante recristalización con AcOEt/hexanos: IQPA EMAR: cale, para C23H24CIN406S (M+H)+: 519,1 105. Encontrado: 519,1 104.
Ejemplo 16 (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-iI)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]-tetrahidropiran-4-carboxíIico (compuesto 16) Etapa 1 : Ester íerc-butílico del ácido [4-(2'-íerc-butilsulfamoil-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)tetrahidropiran-4-il]carbámico (16a). Se disolvieron ácido 4-íerc-butoxicarbonilaminotetrahidropiran-4-carboxílico (1 ,00 g, 4,08 mmol), ferc-butilamida del ácido 4'-amino-3'-fluorobifenil-2-sulfónico (1 ,31 g, 4,08 mmol) y EEDQ (1 ,21 g, 4,89 mmol) en CHCI3 seco (40 mi). Se añadió trietilamina (0,852 mi, 6,12 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 26 horas. La solución se enfrió, se añadió AcOEt y después se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOH 1 N, agua y salmuera antes de secar sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida revelaron 16a (0,972 g, 43%) en forma de una espuma blanca, Etapa 2: (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]tetrahidropiran-4-carboxílico (16). Se añadió TFA (8 mi) a 16a (0,300 g, 0,546 mmol), y la solución se agitó a reflujo durante 0,75 horas. La . solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío para proporcionar un aceite bruto que se disolvió en THF seco (6 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,380 mi, 2,73 mmol) seguida de 4-clorofen¡lisoc¡anato (0,084 g, 0,546 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 1 hora antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida y se liofilizó con MeCN/H20 para proporcionar 16 (0,205 g, 69%) en forma de un sólido blanco. EM: IQPA (PA+): 547 (M)+; CHN calculado para C25H24CIFN4O5S: %C 53,94, %H 4,38, %N 9,99. Encontrado: %C 54,01 , %H 4,41 , %N 9,78.
Ejemplo 17 (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido] tetrahidrotiopiran-4-carboxílico (compuesto 17) Etapa 1 : Éster ferc-butílico del ácido [4-(4-bromo-2-fluorofenilcarbamoil)-tetrahidrotiopiran-4-¡l]carbámico (17a). Se disolvieron ácido 4-ferc-butoxicarbonilaminotetrahidrotiopiran-4-carboxílico (0,490 g, 1 ,88 mmol), 4-bromo-2-fluoroanilina (0,356 g, 1 ,88 mmol) y EEDQ (0,556 g, 2,25 mmol) en CHCI3 seco (19 mi). Se añadió trietilamina (0,392 mi, 2,81 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 48 horas a ntes d e e nfriar y añadir AcOEt. Ésta se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, NaOH 1 N, agua y después salmuera antes de secar la solución sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida reveló 17a (0,172 g, 21 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester ferc-butílico del ácido [4-(2'-íerc-butilsuIfamoiI-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)tetrahidrotiopiran-4-il]carbámico (17b). Se combinó el bromuro 17a (0,172 g, 0,397 mmol) con ácido 2-ferc-butilfenilsulfamoilbrórico (0,153 g, 0,595 mmol), K3P04 (0,126 g, 0,595 mmol) y DMF anhidra (5 mi). La mezcla se desgasificó con argón antes y después de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) . (0,046 g, 0,040 mmol). La mezcla se agitó a 110°C durante 17 horas antes de enfriar y repartir entre AcOEt y.H20. La fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre MgS04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida reveló 17b (0,050 g, 22%) en forma de una espuma blanca. , Etapa 3: (3-Fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]tetrahidrotiopiran-4-carboxílico (17). Se añadió TFA (5 mi) a 17b (0,050 g, 0,088 mmol), y la solución se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró después a presión reducida y se secó a vacío para proporcionar un aceite bruto que se disolvió en THF seco (2 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió después trietilamina (0,061 mi, 0,440 mmol) seguida de 4-clorofenilisocianato (0,014 g, 0,088 mmol). La reacción se permitió agitar a TA durante 2,5 horas antes de concentrar a presión reducida. El producto bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida. El sólido resultante se destiló azeotrópicamene con CHCI3 y se liofilizó con MeCN/H20 para revelar 17 (0,030 g, 61%) en forma de un sólido blanco. IQPA EMAR: calculado para C25H24CIFN404S2 (M+H)+: 563,0990. Encontrado: 563,0994.
Ejemplo 18 (3-Fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1S, clorofenil)ureido]-2-hidrox¡metilciclopropanocarboxílico (compuesto 18) Etapa 1 : Ácido (1S,2S)-1-[(ferc-butoxi)carbonilamino]-2-(hidroximetil)-ciclopropanocarboxílico (18a). Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,705 g, 16,8 mmol) en agua (75 mi) a una solución vigorosamente agitada de éster íerc-butílico del ácido (2-oxo-3-oxabiciclo[3,1 ,0]hex-1-il)carbámico (preparado según K. Burgess et al., J. Orq. Chem., 1992, 57, 5931 ; y D.R. Morton eí al., ¡L Oro. Chem.. 1978, 57, 2101 ) (2,98 g, 14,0 mmol) en THF (75 mi), y la reacción se agitó durante 4 horas. El THF se eliminó a presión reducida, se diluyó con agua (75 mi) y se ajustó el pH a 3 con ácido cítrico 1 M. La solución resultante se extrajo con AcOEt (100 mi). Se añadió salmuera (200 mi) a la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El sólido blanco resultante 18a (2,52 g) se utilizó para la subsiguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido (1S,2S)-1-[(ierc-butoxi)carbonilamino]-2-[(1 ,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)metil]ciclopropanocarboxílico (18b). Se añadieron cloruro de tere- butildimetilsililo (1 ,29 g, 8,58 mmol) e imidazol (1 ,09 g, 16,0 mmol) a una solución de 18a (0,9 g, 3,9 mmol) en DMF seco (13ml), y la solución se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (165 mi) y se extrajo con éter (2 x 100 mi). El extracto orgánico se enfrió a 0°C y se lavó con HCI 0,5 N (75 mi), salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración de la solución a presión reducida proporcionó el producto de bis-sililación.
Se añadieron alcohol metílico (50 mi), THF (16,5 mi), una solución de carbonato de potasio (1 ,65 g, 11 ,9 mmol) en agua (16,5 mi) al producto bruto, y la reacción se agitó durante 1 hora. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a un cuarto y después se diluyó con salmuera (50 mi). La mezcla turbia se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se acidificó con solución de bisulfato de potasio 1 M a pH 5,0 y se extrajo subsiguientemente con éter (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera antes de secar sobre Na2S04. La concentración a presión reducida proporcionó 18b (1 ,35 g) en forma de un sólido amarillo pálido que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: {(1S,2S)-1-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-[(1 ,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)metil]cicIopropil}-A/-{2-fluoro-4-[2-(metilsuIfonil)fenil]fenil}-carboxamida (18c). Se añadieron 1-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)benceno (1 ,03 g, 3,88 mmol) y EEDQ (1 ,22 g, 4,93 mmol) a una solución de 18b (1 ,34 g, 3,88 mmol) en cloroformo seco (30 mi), seguidos de trietilamina (0,87 mi, 6,21 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Se permitió enfriar y se diluyó adicionalmente con cloroformo, se enfrió a 0°C y se lavó secuencialmente con HCI al 5%, salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración d é l a s olución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando 30% de acetona/hexano proporcionó 18c (1 ,03 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 4: (IS^SJ-l-ÍCÍ^CIorofenlIJaminolcarbonilamino^-íhidroximetil-ciclopropil)-A -{2-fluoro-4-[2-(metilsulfonil)fenil]fenil}carboxamida (18). Se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (0,563 mi, 3,96 mmol) a una solución agitada d e 1 8c ( 0,977 g , 1 ,65 mmol) en diclorometano seco (20 mi). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se inactivo con alcohol metílico (0,641 mi) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida y se secó a vacío para proporcionar el correspondiente aminoalcohol completamente desprotegido en forma de un sólido amarillo pálido, que se utilizó en la siguiente etapa.
El. producto bruto se disolvió en THF seco (25 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (0,460 mi, 3,3 mmol) seguida de 4-clorofenilisocianato (0,253 g, 1 ,65 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración a presión reducida, el producto bruto se recogió en cloroformo (100 mi), se enfrió a 0°C y se lavó secuencialmente con HCI al 5%, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando gel de sílice y un gradiente de acetona/hexano (30%-50%) para proporcionar el compuesto 18 (0,475 g) en forma de un sólido blanco. EM (EP"): m/e 529,7; CHN calculado para CzsHzsCIF aO S: C 56,49%, H 4,36%, N 7,90%. Encontrado: C 56,55%, H 4,36%, N 7,71%.
Ejemplo 19 [2-Fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido (1 S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico (compuesto 19) El compuesto 19 se sintetizó siguiendo el procedimiento general descrito para el Ejemplo 18, siendo la única diferencia el uso de 1-(4-amino-3-fluorofenil)piperidin-2-ona en la etapa 3. EM (EP+): m/e 474,8.
Ejemplo 20 (3-Fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1 ?,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico (compuesto 20) Etapa 1 : Ácido (1/?,2S)-2-(acetiloximetil)-1-[(íerc-butoxi)carbonilamino]-ciclopropanocarboxílico (20a). S e a ñadió a nhídrido acético (0,65 g, 6,4 mmol) a una solución de ácido (Z)-1-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-2- (hidroximetil)ciclopropanocarbo„xílico (preparado según Michael C. Pirrung, Stevens E. Dunlap, Uwe P. Trinks, Helv. Chimica Acta. 1989, TI, 1301-1310 y R.S. Lott, J..C.S. Chem. Comm., 1979, 495) (1 ,3 g, 4,32 mmol) en piridina seca (6,38 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadieron AcOEt (150 mi), HCI 2 N (75 mi) y salmuera (75 mi) a esta solución, y las dos fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y después se redujo a presión reducida para proporcionar el compuesto 20a (2,00 g) en forma de un aceite marrón.
Etapa 2: Acetato de (1 ?,2S)-2-[(íerc-butoxi)carboniIamino]-2-(/V-{2-fluoro-4-[2-(metilsulfonil)fenil]fenil}carbamoil)ciclopropil]metilo (20b). Se añadieron 20a (2,0 g, 7,34 mmol), 1-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)benceno (2,2 g, 8,34 mmol) y EEDQ (2,3 g, 9,34 mmol) a cloroformo seco (15 mi), y la solución se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y después se diluyó con AcOEt. Esta mezcla se lavó con HCI 2 N (3 x 15 mi), NaOH 1 N (3 x 15 mi), agua (3 x 0 mi), salmuera (3 x 15 mi) y se secó sobre N a2S04. La concentración de la solución a presión reducida y la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando una mezcla de hexanos y AcOEt (7:3, v/v) como eluyente proporcionó 20b puro (1 ,1 g) en forma de un sólido espumoso blanco.
Etapa 3: Acetato de (1R,2S)-2-{[(4-clorofenil)amino]carbonilamino}-2-(W-{2-fluoro-4-[2-(metilsulfonil)fenil]fenil}carbamoil)c¡clopropil}metilo (20c). Se añadió yodotrimetilsilano (0,5 mi, 3,96 mmol) a una solución de 20b (1 ,1 g, 1 ,83 mmol) en diclorometano seco (7 mi). La solución se agitó durante 10 minutos y después se inactivó con metanol. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó a vacío. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Se disolvió el acetato de 2-amino-2-(/V-{2-fluoro-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-fenil}carbamoil)ciclopropil]metilo bruto (0,800 g, 1 ,82 mmol) en THF (10 mi), se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se añadió 4-clorofenilisocianato (0,306 g, 2,0 mmol) seguido de trietilamina (0,695 mi, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó con NaHC03 (3 x 15 mi), agua (3 x 0 mi), salmuera (3 x 15 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando hexano:AcOEt (1 :1 , v/v) para proporcionar un sólido blanco, 20c (0,500 g).
Etapa 4: (1 R,2S)-1 -{[(4-Clorofenil)amino]carbonilamino}-2-(hidroximetil)-ciclopropil)-W-{2-fluoro-4-[2-(metilsulfonil)fenil]fenil}carboxamida (20d). Se disolvió el compuesto 20c (0,500 g, 0,84 mol) en THF (5 mi) y se añadió trimetilsilanoato de potasio (0,433 g, 3,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con una mezcla de hexano:acetona (1 :1 , v/v). El compuesto 20d se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,298 g). E (EP+): m/e 531 (M+); CHN calculado para C^H^NaOsCIFS: C 56,49%, H 4,36%, N 7,70%. Encontrado: C 57,36%, H 4,93%, N 6,75%.
Ejemplo 21 [2-Fluoro-4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]amida del ácido (1R,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximet¡lciclopropanocarboxílico (compuesto 21) Se sintetizó el compuesto 21 siguiendo el procedimiento general descrito para el Ejemplo 20, siendo la única diferencia el uso de 1-(4-amino-3-fluorofenil)piperidin-2-ona en la etapa 3. EM (EP+): m/e 472,8.
Ejemplo 22 Ester bencílico del ácido 3-[3-(4-clorofeniI)ureido]-3-(3-fluoro-2'-metanosufonilbifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxílico (compuesto 22) Etapa 1 : 3-Amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (22a). Se disolvió éster metílico del ácido 3-(benzhidrilidenamino)-1-bencilpirrolidin-3-carboxílico (preparado según C. Balsamini eí al., Svnthesis, 1990. 779-781 ; y O. Mamoun et al., Synth. Commun. 1995, 25, 1295) (28,0 g, 70,3 mmol) en dietiléter (280 ml) y se enfrió en baño de hielo con sal. Se añadió ácido clorhídrico 1 M frío (190 ml, 190 mmol) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en el baño de hielo con sal durante 30 minutos y después a TA durante 20 horas. La fase de éter se decantó de la fase acuosa. Se añadió dietiléter fresco (3 x 70 ml), se agitó y se decantó. La fase acuosa se alcalinizó (pH 8) con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). Después de secar sobre Na2S04, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto 22a (15,1 g) en forma de un aceite espeso.
Etapa 2: 3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (22b). Se disolvió el. compuesto 22a (0,40 g, 1 ,72 mmol) en diclorometano seco (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (0,42 g, 1 ,90 mmol) disuelto en diclorometano seco (10 ml). Esta mezcla se agitó en primer lugar en un baño de hielo-sal durante 5 minutos y después a TA durante 36 horas. La eliminación de disolventes proporcionó un espeso aceite que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de hexanos-THF. Se a isló e l compuesto 22b (0,31 g) en forma de un aceite espeso.
Etapa 3: 3-[(íerc-butoxi)carbonilamino]-1-[benciloxicarbonil]pirrol¡din-3-carboxilato de metilo (22c). El compuesto 22b (0,30 g, 0,898 mmol) se disolvió en diclorometano seco (20 mi) y se enfrió en un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (0,306 g, 1 ,796 mmol) en diclorometano (10 mi). La solución se agitó en el baño de hielo-sal durante otros 15 minutos, después a TA durante 15 horas y finalmente a 40-45°C durante 3 horas. La concentración a presión reducida- proporcionó un aceite espeso. La purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice con gradiente de hexanos-THF proporcionó el compuesto 22c (0,31 g) en forma de un aceite espeso.
Etapa 4: Ácido 3-[(ferc-butoxi)carbonilamino]-1-[benciloxicarbonil]-pirrolidin-3-carboxílico (22d). Se disolvió el compuesto 22c (0,30 g, 0,793 mmol) en THF-agua (20 ml/10 mi). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,066 g, 1 ,587 mmol), y la reacción se agitó a TA durante 6 horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo a la mitad a presión reducida. Después de diluir con agua (10 mi), y extraer con hexanos, la fase acuosa se acidificó (pH 5) con ácido cítrico 1 M y el volumen se redujo de nuevo a la mitad a presión reducida. Después de reposar durante una noche a temperatura ambiente, e l p recipitado resultante s e recogió y secó a a lto vacío para proporcionar el compuesto 22d (0,275 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5: 3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3-(/V-{2-fluoro-4-[2-metilsulfonil)-fenil]fenil}carbamoil)pirrolidincarboxilato de fenilmetilo (22e). Se añadió trietilamina (1 ,05 g, 10,3 mmol) en cloroformo seco (100 mi) a una mezcla del compuesto 22d (1 ,985 g, 5,45 mmol), 1-(4-amino-3-fluorofenil)-2-metilsulfonilbenceno (1 ,58 g, 6,01 mmol) y EEDQ (1 ,687 g, 6,83 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se disolvió en diclorbmetano (100 mi) y se lavó con HCI 5 N (4 x 50 mi). Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04 anhidro, se eliminó el diclorometano a presión reducida para proporcionar un sólido. El compuesto 22e (0,761 g) se aisló en forma de un sólido blanco después de la cromatografía en gel de sílice utilizando u n g radiente d e h exanos-THF-metanol.
Etapa . 6: 3-Amino-3-(W-{2-fluoro-4-[2-(metilsulfoniI)fenil)fenil]fenil}-carbamo¡l)pirrolid¡ncarboxilato de fenilmetilo (22f). Se añadió gota a gota una solución fría de ácido trifluoroacético (5 mi) en cloroformo seco (2 mi) a una solución del compuesto 22e (0,19 g, 0,31 mmol) en cloroformo seco (2 mi) enfriado en un baño de hielo. La solución se agitó en el baño de hielo durante otros 15 minutos y déspués a TA durante 1 6 h oras. S e e liminaron l os d isolventes y el exceso de ácido trifluoroacético a vacío. Después de disolver el sólido en diclorometano (20 mi), se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mi), agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación de diclorometano a presión reducida y después a alto vacío proporcionó el compuesto 22f (0,145 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 7: Ester bencílico del ácido 3-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxílico (22). Se añadió THF seco (15 mi) a una mezcla del compuesto 22f (0,230 g, 0,450 mmol) y p-clorobericilisocíanato (0,076 g, 0,496 mmol), seguido de trietilamina (0,145 mi). La solución resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a TA durante 14 horas. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, e l s ólido restante s e p urificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de hexanos-diclórometano. Se aisló el compuesto 22 (0,156 g) en forma de un sólido blanco. EM (EP+): m/e 665,31 (M+1 ).
Ejemplo 23 2-[3-(4-ClorofeniI)-1-cicIopropilmetilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifeni il)acetamida (compuesto 23) Etapa 1 : 2-Bromo-A -(3-fluoro-2'-metanosulfon¡lbifenil-4-il)acetamida (23a). Se añadió trietilamina (1 ,25 ml, 9,06 mmol) a una solución de 3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-itamina (2 g, 7,55 mmol) en diclorometano anhidro (0,1 M, 75 ml) enfriado a 0°C (baño de hielo), seguida de la adición gota a gota de cloruro de bromoacetilo (1 ,43 g, 9,06 mmol). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con AcOEt (100 ml). La solución orgánica se extrajo con HCI 1 N (30 ml), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar un sólido blanco pálido, 23a (2,68 g, 92%). EM (IQPA+): m/z+ 387 (M+1 ).
Etapa 2: 2-(CiclopropilmetiIamino)- \/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifen¡l-4-il)acetamida (23b). Se agitó una mezcla de 23a (0,193 g, 0,5 mmol), diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,75 mmol) y (aminometil)ciclopropano (0,072 g, 1 mmol) en diclorometano (5 mi) durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con la adición de resina de benzaldehído-poliestireno (1g, 1:1 ,2 mmol/g) y la suspensión se agitó durante 3 horas. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (15 mi) seguido de metanol (15 mi) dos veces. Los filtrados se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mi), se extrajo con HCI 1 N (15 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mi). La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró, para proporcionar un aceite amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna Varían Megabond Elut C18; eluyente: 20% de acetonitrilo-80% de agua en presencia de TFA al 0,1 %). El agua residual en el producto se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto seco se disolvió en diclorometano (10 mi), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 23b (0, 80 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3: 2-[3-(4-Clorofenil)-1 -c¡clopropilmetilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida (23). Se permitió agitar durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente una mezcla de 23b (0,180 g, 0,47 mmol), trietilamina (1 mmol) y 4-clorofenilisocianato (0,87 g, 0,57 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi). La reacción se inactivo con la adición de resina trisamina (0,5 g,l: 16 mmol/g), y la suspensión se permitió agitar d urante 30 m inutos a dicionales. L a resina s e s eparó p or filtración y se lavó con diclorometano (20 mi) seguido de metanol (20 mi) dos veces. Los filtrados se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y se extrajo con HCI 1 N (15 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice; eluyente: 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto 23 (0,048 g, 19%) en forma de una espuma blanca. CLEM: m/z+ 530 (M+1 ).
Ejemplo 24 2-[3-(4-Clorofenil)-1 -(2-metoxietil)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosuIfonil-bifenil-4-il)acetamida (compuesto 24).
Se sintetizó 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida 24 según el ejemplo 23, etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por 2-metoxietilamina. Se obtuvo el compuesto del título 24 (0,089 g, 35%) en forma de un sólido blanco; CLEM: m/z 535+ (M+1).
Ejemplo 25 2-[3-(4-ClorofeniI)-1-isobutilureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosuIfonilbifenil-4-il)acetamida (compuesto 25) Se sintetizó 2-[3-(4-clorofenil)-1-isobutilureido]-)V-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil-4-il)acetamida 25 según el ejemplo 23, etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por isobutilamina. Se obtuvo el compuesto del título 25 (0,084 g, 34%) en forma de un sólido blanco; CLEM: m/z 535+ (M+1).
Ejemplo 26 2 3-(4-Clorofenil)-1 -(2-dimetilamino9til)urei^ 4-il)acetamida (compuesto 26) Se sintetizó 2-[3-(4-clorofenil)-1 -(2-dimetilaminoetil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida 26 según el ejemplo 23, etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por /V,A/-dimetiletilendiamina. Se obtuvo el compuesto del título 26 (0,048 g, 19%) en forma de un sólido blanco; CLEM: m/z+ 547 (M+1 ). .
Ejemplo 27 2-[1-Bencil-3-(4-clorofeniI)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida (compuesto 27) • Se sintetizó 2-[1-bencil-3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilb¡fenil-4-il)acetamida 27 según el ejemplo 23, etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por bencilamina. S e o btuvo e l compuesto d el título 27 (0,068 g, 26%) en forma de un sólido blanco; CLEM: m/z+ 567 (M+1).
Ejemplo 28 2-[3-(4-Clorofenil)-1 -(4-metoxibencil)ureido]-W-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida (compuesto 28) Se sintetizó 2-[3-(4-clorofen¡l)-1 -(4-metoxibencil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida 28 según el ejemplo 23, etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por 4-metoxibencilamina. Se obtuvo el compuesto del título 28 (0,058 g, 35%) en forma de un sólido amarillo; CLEM: m/z+ 597 (M+1).
Ejemplo 29 2-[3-(4-ClorofeniI)-1-(2-metoxietíI)ureido]- V-[2-fIuoro-4-(2-oxopiper¡din-1-¡l)fenil]acetamida (compuesto 29) El compuesto 29 se sintetizó según el ejemplo 23, etapa 1 , sustituyendo la 3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-ilamina por 1-(4-amino-3-fluorofenil)piperidin-2-ona, y en la etapa 2, sustituyendo el (aminometil)ciclopropano por 2-metoxietilamína. Se obtuvo el compuesto del título 29 (0,084 g, 37% en forma de un sólido blanco; CLEM: m/z+ 477 ( +1 ). · Se observará por los expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención que tienen uno o más centros quirales pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Ha de entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, geométrica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención que posee las propiedades útiles descritas en la presente memoria; siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad utilizando los ensayos estándar descritos en la presente memoria, o utilizando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
Además, ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Ensayos. biológicos Los compuestos de la invención han demostrado actividad inhibidora del factor Xa en los ensayos estándar empleados habitualmente por los expertos en la técnica. a. Determinación de la Cl50 del factor Xa Se evaluó la capacidad de los compuestos de actuar como inhibidores de la actividad catalítica del factor Xa humano mediante la determinación de la concentración de la sustancia de ensayo que inhibía un 50% (Cl50) la capacidad del factor Xa humano de escindir el sustrato fluorogénico F-S2765 (N-a-Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA-HCI, California Peptide Research). Las cantidades inhibidoras de los compuestos de la invención incluyen por ejemplo aquellas con valores de Cl50 de 1 a 500 n . La Cl50 se determinó a concentraciones de 3 pM y/o 30 pM de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories). Estas concentraciones se consiguieron diluyendo soluciones madre de factor Xa humano en la cantidad apropiada de tampón que contenía HEPES 10 mM, NaCI 150 mM y 0,1 % de BSA a pH 7,4 (tampón HBSA). En consecuencia, se añadieron 73 µ? de la solución factor Xa/tampón a 2,5 µ? de compuesto reconstituido con DMSO y se incubaron durante 55 minutos a temperatura ambiente. Después de calentar a 37°C durante 5 minutos adicionales, se añadieron 50 µ? de sustrato recalentado y se determinó la Cl50 mediante el control del aumento de absorbancia a 390 nm de excitación/460 nm de emisión (455 nm de corte) en un lector fluorimétrico de placas durante 30 minutos. Los resultados de las Cl50 a concentraciones enzimáticas 3 pM y 30 pM se proporcionan en la Tabla 1. b. Determinación del tiempo de protrombina (PT) El tiempo de protrombina (PT) es una medida de factores de la ruta extrínsecos y habituales. En estos ensayos, se añade tromboplastina de tejido humano a plasma humano, lo que activa los factores de la ruta, incluyendo la activación del factor X a factor Xa, conduciendo a la formación de coágulo. Una inhibición significativa del factor Xa por un inhibidor de molécula pequeña reducirá la conversión de la protrombina en trombina y por tanto aumentará el tiempo de formación de coágulo en este ensayo. El valor 2 x PT es la concentración de inhibidor necesaria para aumentar el tiempo de coagulación 2 veces. Estos valores se presentan también en la Tabla 1. Dados los datos presentados en la Tabla 1 , los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores del factor Xa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en formulaciones farmacéuticas para prevenir y tratar trastornos trombóticos. Dichos trastornos incluyen trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, primer infarto de miocardio o recurrente, angina inestable, infarto cerebral, apoplejía y aterosclerosis.
Tabla 1 EJEMPLO FXa 3 pM FXa 30 pM Conc. 2 x PT Cl50 (nM) Cl50 (nM) prolong. (µ?) 1 38 13,45 2 33 3 22 4 255 5 36 6 192 ¦7 20 8 287 9 44 10 16 11 66 12 20 13 17% a 1 µ? 14 18% a 1 µ 15 29 •16 252 17 65 18 21 19 129 20 35 21 140 22 175 23 4,2 24 26 25 105 26 13,7% a 1 µ? 27 30% a 1 µ? 29 80 29 224 Formulaciones Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Estos incluyen, por ejemplo, otros agentes anticoagulantes, antiplaquetas o inhibidores de plaquetas que incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno de sodio, ¡ndometacina, piroxicam y ticlopidina; inhibidores de trombina tales como argatroban, efegatrán, inogatrán, inhibidores del factor Vlla, agentes trombolíticos o fibrinolíticos tales como activador de plaminógeno tisular, uroquinasa o estreptoquinasa; a ntagonistas d e GP llb-llla y antagonistas de P2Y12.
Los compuestos son por tanto muy adecuados para formulación para administración conveniente a mamíferos para la prevención y el tratamiento de dichos trastornos.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
Formulación 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven en solución salina para administración IV a un ser humano que padece, por ejemplo, trombosis arterial.
Formulación 2 Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en un comprimido que es muy adecuado para administración oral a un ser humano para prevenir, por ejemplo, infarto cerebral.
Formulación 3 Ingrediente Cantidad Compuesto de Fórmula I 0,5 a 800 mg Almidón desecado 250 mg Estearato de magnesio 10 mg Los ingredientes se combinan y se muelen para proporcionar un material adecuado para rellenar cápsulas de gelatina dura administradas a seres humanos que padecen, por ejemplo, trombosis venosa.
Formulación 4 Los ingredientes se combinan mediante fusión y después se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones de la invención, no se pretende que estas realizaciones ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. En lugar de ello, las palabras utilizadas en la memoria son palabras descriptivas en lugar de limitativas, y ha de entenderse que pueden realizarse diversos cambios sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que: X1 y X2 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, -(CH2)m-halógeno, -(CH2)m-heteroarilo, -(CH2)m-SOR3, -(CH2)m-OCOR3, . -(CH2)m-OS02R3, -(CH2)m-OS02NR R5, -(CH2)m-NR6COR3, -(C.H2)m-NR6S02R3, -(CH2)m-NR3S02NR R5, -(CH2)mNR R5, -(CH2)mOR3, -CN, -N02, -CF^jHn, -(CH2)m-0(CH2)mR3, -(CH2)m-0(CH2)m-OR3, -(CH2)m-0(CH2)m-, -NR4R5, -(CH2)mR3, -(CH2)mC02R3, -(CH2)mCOR3, -(CH2)mCONR4R5, -(CH2)mNR6COR3 -(CH2)mNR6CONR R5, -(CH2)mS02R3, -(CH2)mS02NR4R5 o se unen conjuntamente para formar un anillo de tres a ocho miembros sustituido o no sustituido en el que 0 a 3 átomos del anillo son heteroátomos; A es arilo, arilcicloalquilo, heteroarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo; M es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, cicloalquenileno o heterocicloalquenileno; Q es -CONR4R5, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, carboxi, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)mOR3, -(CH2)mSR3, -(CH2)mCONR4R5 o -(CH2)mNR6COR3; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, O O O O II II II II -C-O-arilalquilo, -C-alqui!o (C C6), -C-alquilo (CrC6), -C-S-alquilo (C C6); - O II C-NH-alquilo (C C6), o se unen conjuntamente para formar un anillo de 3 a 8 miembros; m es 0 a 8; n es 0 a 2; y p es 1 a 3; con la condición de que cuando R1 y R2 son H, ni X1 ni X2 es H.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es en los que Y es CH o N; y R es hidrógeno, halo o alquilo (C CB).
El compuesto de la reivindicación 1 , en el que M en los que R9 es hidrógeno, halo o alquilo (CrC6).
4. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que Q es O en los que G es O, S, NH, N-alquilo (C C6), N-C-alquilo (C C6), N-C-O-alquilo 0 0 O II II II (C C6); -C-O-arilalquilo, N-C-S-alquilo (C C6) o N-C-NH-alquilo (Ci-C5); R 4 es hidrógeno, halo, alquilo (C C6), -S02NR12R13, -S02-alquilo u oxo; R16 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) o se unen conjuntamente para formar un anillo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado; y R 0 es hidrógeno, halo, alquilo (C C6), -S02NR12R13 o -S02-alquilo (Ci-C6), en el que R 2 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) o se unen conjuntamente para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Q es O en los que G es NH, N-alquilo (C C6) o N-C-alquilo (CrC< ); R 4 es hidrógeno, -S02NR12R13, -S02-alquilo u oxo; y R 0 es hidrógeno, Cl, Br, F, -S02NR 2R13 o -S02-alquilo, siendo R 2 y R13 independientemente hidrógeno o alquilo (C C6).
6. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X1 y X2 son alquilo, -(CH2)mOR3, alquenilo o -CH2-NR7R7', siendo R7 y 0 0 R independientemente hidrógeno, -alquilo (C^-Ce), -C-alquilo (C C6), -C-0- o O O alquilo (C C6), -C-O-arilalquilo, -C-S-alquilo (C C6) o -C-NH-alquilo (Ci-CB).
7. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que X1 y X2 son conjuntamente en los que R15 y R15 son independientemente hidrógeno, -(CH2)i-6-OH, -(CH2)i-6-0-alquilo (Ci-Ce), -(CH2)1-6-NH2, -COOH o -OH; y E es O, S o NR 6, O O II II siendo R16 hidrógeno, -alquilo (C|-C6), -C-alquilo (C C6), -C-O-alquilo (Ci-C6), - 0 0 O II II II -C-O-arilalquilo, -C-S-alquilo (C-i-C6) o -C-NH-alquilo (C C6).
8. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R2 es alquilo (C C6), fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohéxilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, bencilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmeti|o, 3-(2-piridinil)propilo, tienilmetilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-tiomorfolin-4-iletilo, -(CH2) -3NH2, -(CH2)i-3N(alquilo (C C6))2, -(CH2)1-3NH-alquilo (C C6), -(CH2)1-30-alquilo (CrCe), -(CH^. 3S-alqu¡lo (Ci-C6), -(CH2)i-3CONH2, -(CH2)i-3CON(alquilo (C C6))2, -(CH2)1-3CONH-alquilo (C C6) o -(CH2)i-3NHCO-alqu¡lo (C C6).
9. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es en el que Y es CH o N; y R es hidrógeno, Cl, Br o F; es . en los que R9 es hidrógeno, Cl, Br o F; Q es O en los que G es NH, N-alquilo (C C6) o N-C-alquilo (C^Ce); R es hidrógeno, -S02NR12R13, -S02alquilo u oxo; y R10 es hidrógeno, Cl, Br, F, -S02NR12R13 o -S02-aIquilo, siendo R 2 y R13 independientemente hidrógeno o alquilo (C C6). X1 y X2 son hidrógeno, metilo, -CH2OH, -CH2-NR7R7', siendo R7 y R7' independientemente hidrógeno o alquilo (C C6), o X y X2 forman conjuntamente un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopentenilo, o conjuntamente son en los que R15 y R15' son independientemente hidrógeno, -(CH2)i-5-OH, -(CH2)1-6-0-alquilo (C C6), -(CH2)M-NH2, -COOH o -OH; y E es O, S o NR 6, siendo O 0 0 II II II R16 hidrógeno, alquilo (C-,-C6), -C-alquilo (C C6), -C-O-alquilo (d-Ce) o -C-S-alquilo (C Ce); R . y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C^Ce); y R2 es hidrógeno, alquilo (C C6), fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, bencilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-(2-piridinil)propiIo, tienilmetilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-tiomorfo!in-4-iletilo, -(CH2)i-3NH2, -(CH2)1-3N(a!quilo (C C6))2, -(CH2)i. 3NH-alquilo (C C6), -(CH2)1-30-alquilo (C C6), -(CH2)i-3S-alquilo (CrC6), -(CH2)1-3CONH2i -(CH2)1-3CON(alquilo (Ci-C6))2, -(CH2)1-3CONH-alquilo (C C6) o -(CH2)1-3NHCO-alquilo (C C6). '
10. Un compuesto de !a reivindicación 1 , seleccionado de: (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopentanocarboxílico; (2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; • (3-fluoro-2'-sulfamoilbifen¡l-4-il)amida del ácido 1 -[3-(4-clorofenil)-ureido]ciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-2-metil-propionamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)-2-metil-propionamida; (2'-metanosuIfonilbifeniI-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)ureido]-ciclohexanocarboxílico; (37fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 1-[3-(4-clorofenil)-ureido]cicIopent- 3- encarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-metilureido]-/V-(3-fluoro-2'-metanosulfonilb¡fenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-3-metilureido]-/V-(3 luoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenii)-1 ,3-dimetilureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)ureido]-3-hidroxi-2-hidroximetil-A/-(2'-sulfamoilbifenil-4-il)propionamida; (3-fluoro-2'-sulfamoilbifenil-4-il)amida del ácido 4-[3-(4-clorofenil)ureido]tetrahidrotiopiran-4-carboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)amida del ácido (1 S,2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; (3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4-¡l)amida del ácido (1 2S)-1-[3-(4-clorofenil)ureido]-2-hidroximetilciclopropanocarboxílico; 2-[3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilmetilureido]-N-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; ' 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metox¡etil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)ureido]-/V-(3-fluoro-2'-metano-sulfonilbifenil- 4- il)acetamida; 2-[1 -bencil-3-(4-clorofenil)ureido]-A/-(3-fluoro-2'-metanosulfonilbifenil-4- ' il)acetamida; 2-[3-(4-clorofenil)-1-(4-metoxibencil)ureido]-/\/-(3-fluoro-2'-metanosulfonil-bifenil-4-il)acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula I en el que P1 es un grupo protector, Y1 es un halógeno y X1, X2, A, M y Q son como se definen anteriormente, que comprende: (a) poner en contacto un aminoácido de Fórmula III con un reactivo capaz de formar un grupo protector en el grupo amino del aminoácido para formar un compuesto de Fórmula IV (b) activar el ácido carboxílico de Fórmula IV y ponerlo en contacto compuesto amino de fórmula H2N-M-Y1 para formar un compuesto de Fórmula V IV V acoplar el compuesto de Fórmula V con un compuesto que presenta el grupo Q para formar un compuesto de Fórmula VI V VI ; y (d) eliminar el grupo protector de amino del compuesto de Fórmula VI y poner en contacto la amina libre resultante con un ¡socianato que presenta el grupo A para formar un compuesto de Fórmula I
12. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 10 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos trombóticos en un mamífero.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que el citado trastorno es trombosis venosa, trombosis arterial, embolia pulmonar, infarto de miocardio, infarto cerebral, reestenosis, cáncer, angina, diabetes, fibriiación auricular o insuficiencia cardiaca.
14. Un procedimiento de inhibición del factor Xa en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero un compuesto según la reivindicación 1 ó 10.
15. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 10 mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente.
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