TW200409622A - Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade - Google Patents

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Jeffrey Thomas Kohrt
Frances Thu La
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Description

200409622 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ^發明係有關展現絲胺酸蛋白酶Xa因子抑制效果之胺基 酸衍生物。本發明亦揭示製備該化合物、該化合物之醫藥 上:接受之鹽、包括該化合物或其鹽類之醫藥上可接受之 、、、方法，與使用其做為治療或預防其特徵為不正常 <血栓之哺乳類之疾病狀態之治療藥劑之方法。 【先前技術】 . /經濟已開發國家，心血管疾病代表致死率之主因。特i 疋:内之不正系政血與不適當之血栓形成促使很多急性 之心血管疾病狀態。儘管’長久以來我們即已確認諸如血纖 維蛋白原1胺酸蛋白酶之多種血輕白質與細胞受體涉及 止血作用’然而，成4心、血管疾病之重要貢獻因子的卻是不 正常之調控。 人們認為凝血酶係凝血級聯之基本或主要之調控酶，其^ 供正常止血作用之？重的正向與負向回饋之能者角色。炊 而，在某些病理情形下，正向回饋調控經由凝血酶產生所需 之輔因子之催化活化而放大。此類輔因子包括以因子·一種 在凝血級聯佔有重要位置之絲胺酸蛋㈣q因子係xa因子 之-每原X因子可經由凝血系統之内在或外在路徑所活化。 反應血管傷害之藉由兩種路徑之—來起始凝血，皆會將X一因 子活化成Xa因子。Xa因子及其輔因子划子，在磷脂膜一 1 合併以戟會將凝血酶原活化成凝血酶之“凝血酶原”複合 體。凝血酶會將血纖維蛋白原切斷成血纖維蛋白、活化血二 87545.doc -6- 200409622 板，並將XIII因子轉化成涉及血栓產生、成長與安定化之主 要的酶之Xllla因子。據此，在内在與外在路徑之會聚之凝血 酶原複合體位置暗示Xa因子之抑制與因此之血栓之產生，可 能是限制血栓之前凝血活性之可行的解決方式。 目前，存在Xa因子抑制劑做為抗凝血劑角色之證據。抗止 血蛋白-一種來自墨西哥水蛭Haementeria officinalis之強力 之凝血因子Xa之抑制劑，在不同之動脈與靜脈血栓模式展現 抗血栓活性（Lapatto等人·，Embo· J，1997:5151-5161)。其他奎 白質或多肽之Xa因子抑制劑包括重組之蝨子抗凝血肽 (rTAP)，其已知可力口速狗之重組之組織血纖維蛋白溶酶原活 化劑媒介之凝血溶解並防止急性再阻塞；因此，其顯示Xa 因子抑制劑可做為血栓融解治療之輔佐劑使用（Mellon等人.， Fibrinolysis, 1993:195-202)。甚且，在貓之冠狀動脈電解質 損壞模式中，經顯示在無劇烈之heodynamic或止血作用變化 時，rTAP可減低血栓質量與occlusion之時間；其顯示Xa因午 在動脈血栓形成過程中之主要角色（Lynch等人.，Thromb. Haemostasis，1995:640-645; Schaffer 等人·，Circulation，1991: 1741-1748)。在靜脈這邊，在兔子之靜脈血栓模式中，rTAP 亦顯示可減低纖維蛋白堆積，同時對全身性之止血參數效果 很小（Fioravanti等人·，Thromb· Res·，1993:317-324)。除 了這些 相當高分子量之不適於做口服抗血栓劑之蛋白質外，亦存j 低分子量之Xa因子抑制劑之實例。特別是DX9065a，一種也 分子量之合成之Xa因子抑制劑，在不同之實驗之大鼠血栓形 成模式中，亦顯示抗血栓形成之潛力。在動脈靜脈支路與靜 87545.doc 200409622 脈止血模式中，以僅具很小之APTT效果之劑量即可達成抑 制血栓形成；其顯示DX9065a可有效預防制血栓形成，因此 ，在治療上具有抗血栓形成潛力（Wong等人，，Thromb· Res·， 1996:117-126)。 最近，吾人已了解Xa因子抑制可能提供持續之抗血栓形成 之保護。特別是，多種動物研究顯示抑制，抑制Xa因子之短 期暴露產生持續之抗血栓形成效果（Leadley，Curr. Top. Med. Chem·，2001:第 1 卷，15 1 -159)。最後，LeadLey之文章發現充a 因子抑制潛_在性地可提供抗血栓形成效率與流血趨勢間之 大的治療視窗。因此，可能存在一個可達成Xa因子抑制，卻 未同時增加病人受流血傷害之範圍。 目前已知大多數之Xa因子抑制劑在兩篇回顧中已做摘要 (Edmunds等人·，Annual Reports in Medicinal Chemistry，1996:51 與 Kunitada 與 Nagahara，Curr. Pharm. Des·，1996:531-542)。雄而 ，非常清楚的是，仍然存在對更有效之調控Xa因子水解蛋白 酶活性的藥劑之需求。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：
R2 Ο 及其醫藥上可接受之鹽，其中： X1與X2為氫、烷基、晞基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基 87545.doc 200409622 * 、芳烷基、環烷基烷基、-(CH2)m-鹵素、-(CHOm-雜芳基、 -(CH2)m-S0R3、-(CH2)m-0C0R3、-(CH2)m-0S02R3、-(CH2)m-0S02NR4R5、-(CH2)m-NR6C0R3、-(CH2)m-NR6S02R3、-(CH2)m-NR3S02NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mOR3、-CN、_N02、 -CF(3.n)Hn、-(CH2)m-0(CH2)mR3、-(CH2)m-〇(CH2)m-〇R3、-(CH2)m-〇(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)mC02R3、-(CH2)mCOR3 、-(CH2)mC〇NR4R5、-(CH2)mNR6COR3、-(CH2)mNR6CONR4R5 、-(CH2)mS02R3、-(CH2)mS02NR4R5、 ： (CH2)p -(CH2)rr p 、(ch2)p ，或， /(ch2)p -(CH2)m—N、\—R3 (CH21p 或聯合一起以形成經取代或未經取代之其中該環之〇_3個 原子為雜原子之3-8環， A為芳基、芳環烷基、雜芳基、雜芳環烷基、環烷基或環烯 基， - Μ為伸芳基、雜伸芳激、環伸烷基、雜環伸烷基、環伸烯 基或雜環伸晞基， Q為-conr4r5、芳基、雜芳基、環烷.基、環晞基、雜環烷 基或雜環缔基， R為氫、燒基、芳基、雜芳基或烯基， R2為氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、環烷基、環烷基烷羞 、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、羧基、-(CH2)mNR4i5 、-(cH2)mOR3、-(CH2)mSR3、-(CH2)mCONR4R5 或-(CH2)mNR6COR3， R3為氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、炔基、環烷基、環 87545.doc -9- 200409622 烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基， R為氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基， R與R5為各自獨立之氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、炔 基〇、環烷基、環$基烷基、芳烷基、雜芳烷基、 II || 0 0 -C-CrCg完基、-(MCi_c6烷基、芳烷基…&S-Ci-C6 Η 丨丨 燒基、·C-N-Ci-Cs烷基、 ▲ Η * 或聯合一起以形成3-8環， m為 0-8， η為0-2，而 ρ為 1_3， 其限制條件為當义1與R2為氫時，不論X1或X2皆不為氩。 本發明亦提供下列化合物： -上 [3-(4-氣基-苯基）-腺基]-環戊烷羧酸（2，_甲烷磺醯基-二苯 基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]_環丙烷羧酸（2，_甲烷續醯基-二苯 基-4-基）-醯胺， 卜[3_(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟基-2，_甲烷磺醯 基-一冬基-4-基）·酿胺， 1- [3_(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3_氟基胺磺醯塞^ 一苯基-4-基）-酿胺， 2- [3-(4-氣基-苯基）-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲烷磺醯基-二苯基 -4-基）·2·甲基-丙醯胺， 87545.doc -10- 200409622 2-[3-(4-氯基-苯基）-脈基]-N-(3 -氟基-2f-胺續酸基-二苯基-4-基）-2-甲基-丙醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環己烷羧酸（2f-甲烷磺醯基-二苯 基-4 -基）-S盛胺> 1- [3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環戊-3-烯羧酸（3_氟基-2，_胺磺醣 基-二苯基-4-基）-醯胺， 2- [3-(4-氯基-苯基）-1-甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2，-甲烷磺醮基一 二苯基-4-基）-乙醯胺， 二 2-[3-(4-氯蒸_苯基）-3-甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2、甲烷磺酿基一 二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-0(4-氣基-苯基）-1，3-二甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2，-甲烷磺 醯基-二苯基·4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氯基_苯基）-脲基]-3-技基-2-罗呈甲基-]^-(2，-胺石黃酿基-二苯基-4-基）-丙醯胺， 二 4-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-四氫-硫基u底喃_4-幾酸（3-氟基-广 胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]-2_幾甲基-環丙烷数酸（3-氟基-2* -甲'J：完績酿基-二苯基-4-基）-酿胺， (111，23)-1-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]-2-經甲基-環丙烷羧酸（3_ 氟基-2、甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-l-環丙基甲基-脲基卜义仏氟基-2，-甲龙 磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， ^ 2-[3-(4_氣基-苯基）-1-(2_甲氧基-乙基）-腺基]_；^_(3-乳基_2，_ 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， -11 - 87545.doc 200409622 2-〇(4·氯基-苯基）二甲基胺基_乙基)_脲基]氟 基_2’_甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-Π-苄基-3-(4-氯基-苯基）_脲基]_Ν_(3_氟基_2，_甲烷磺醯基_ 二苯基-4-基）_乙醯胺， 2 [3_(心氯基-苯基）_丨_(4_甲氧基·爷基）脉基]_Ν_(3_氣基 甲燒績酿基-二苯基基）-乙醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之再另一個具體實施例，其提供式丨所述之胺基 酸衍生物之製備方法。該式〗所述之胺基酸衍生物之製備^ 法’其中Ρ1為保護基，γΐ為鹵素，而χΐ、X2、A、Μ與Q係如 上述之定義者，包括 U)令式III之胺基酸與能夠在胺基酸之胺基形成保護基 之試劑進行接觸，以形成式IV化合物，
能形成保 〇H護基之試劑
IV (b)活化式IV之羧酸，並令其與·式^N-M-Y1之胺基化合物 接觸，以形成式V化合物’ ΗΝ I Ρ X1 X2
,ΟΗ 1)活化 2) Η^Ν-Μ-Υ1 X: X2
V
IV (c)令式ν化合物與具有Q之化合物進行偶合’以形成式 87545.doc -12- 200409622 vi化合物，
去除式VI化合物之胺基保護基，並令生成之自由態胺 與具有A之異氰酸酯進行接觸，以形成式合物，
在本發明之再另一個具體實施例，其提供式〗所述之胺基 酸衍生物之製備方法。該式〗所述之胺基酸衍生物之製偉孝 法，其中P1為保護基，而χΐ、X2、A、“與卩係如上述之定 義者，包括 (a)令式X之胺基酸與能夠在胺基酸之胺基形成保護基之 試劑進行接觸，以形成式幻化合物，
H.N X1 X2
X 〇 能形成保 遵基之試劑
(b)活化式XI之羧酸，並令其與式H2N_M-Q之胺基化合物 接觸，以形成式XH化合物， 87545.doc -13-
200409622 (c)去除式XII化合物之胺基保護基，並令生成之自由態胺 與具有A之異氰酸g旨進行接觸，以形成式I化合物，，·
在本發明之再另一個具體實施例，其提供式I所述之胺基 酸衍生物之製備方法。該式I所述之胺基酸衍生物之製備方 法，其中X1、X2、A、Μ與Q係如上述之定義者，包括 (a)令式XVII之化合物與式XX之溪乙酿基氣化物進行接 觸，以形成式XXI之化合物，
(b)令式XXI之化合物與式XXII之胺進行接觸，以形成式 XXIII之化合物， 87545.doc -14- 200409622 〇 HN Μ
XXI
R2—NH2 XXII
XXIII ;與 (c)令式XXIII之羧酸與具有A之異氰酸酯進行接觸，以形 成式I化合物， =
HN
XXIII
在本發明之再另一個具體實施例，其提供式I所述之胺基 酸衍生物之製備方法。該式I所述之胺基酸衍生物之製備方 法，其中P1與P2為獨立之保護基，而A、Μ與Q係如上述之 定義者，包括 (a)式XXVIII之化合物之鹼催化環打開，以形成式XXIX 之化合物，
OH
87545.doc -15-
XXIX
XXVIII 200409622 (b)令式XXIX之化合物與能夠在羧基形成保護基之試劑 進行接觸，隨之令該生成之中間體與能夠選擇性將羧 酸之羥基去保護之試劑進行接觸，以形成式XXX之化 合物，
OH
XXIX 〇一一P2 1) 保護 -^ 2) 選擇性去保護
XXX
(C)活化式XXX之羧酸，並令其與式XXXI之化合物進行接 觸，以形成式XXXII之化合物， 〇——ΡΔ
1)活化羧酸
2) Q-M-NH2 XXXI Q—Μ Ο ρ1 XXX XXXII ;與 (d)去除式XXXII化合物之胺基保護基，並令生成之自由態
胺與具有A之異氰酸酯進行接觸，以形成式I化合物， 〇—ρ2 OH Q——Μ
1)去保護基 2) A-NCO XXXII 〇 Q—Μ
在本發明之再另一個具體實施例，其提供式I所述之胺基 87545.doc -16 - 200409622 酸衍生物之製備方法。該式i所述之胺基酸衍生物之製備方 法，其中P1與P2為獨立之保護基，而A、Μ與Q係如上述之 定義者，包括 (a)令式XXXIII之化合物與能夠在醇之羥基選擇性形成 保護基之試劑進行接觸，以形成式XXXIV化合物，
XXXIII XXXIV ； (b)活化式XXXIV之羧酸，並令其與式XXXV之胺基化合 物進行接觸，以形成式XXXVI化合物，
〇——P2 HO
XXXIV
〇-P2 1) 活化羧酸 2) Q-M-NH2 XXXV
XXXVI (c)去除式XXXVI化合物之胺基保護基，並令生成之自由 態胺與具有A之異氰酸酯進行接觸，以形成式XXXVII 化合物， 〇——ρ2 Ο-P2
Η Ν Q-Μ
1) 去保護基 2) A-NCO
與 87545.doc -17-
XXXVI 200409622 (d)去除式XXXVII化合物之醇之羥基保護基，以形成式I 化合物，
〇 XXXVII 在本發明之再另一個具體實施例，其提供式I所述之胺基 酸衍生物之製備方法。該式I所述之胺基酸衍生物之製備方 法，其中P1與P2為獨立之保護基，而A、Μ與Q係如上述之 定義者，包括 (a)令式XXXVIII之化合物與酸進行接觸，以形成式 XXXIX化合物， …
(b)令式XXXIX之化合物與能夠在胺基部分形成保護基 之試劑進行接觸，以形成式XL化合物， 87545.doc -18- 2200409622 nh2
ΝΗ 胺保護 ____
Ph
XL (c)令式XL之化合物與能夠在雜環氮上形成保護基之試 劑進行接觸，以形成式XLI化合物， =
XL
Ph
能保護雜 環氮之試劑
(d)令式XLI之化合物與能夠去除羧酸之保護基之試劑進 行接觸，以形成式XLII化合物，
(e)活化式XLII之羧酸，並令其與式XLIII之胺基化合物i 行接觸，以形成式XLIV化合物， 87545.doc -19- 200409622
去除式XLIV化合物之胺基保護基，並令生成之自由態 胺與具有A之異氰酸酷進行接觸，以形成式〗化合物， (f)
在本發明之另一個具體實施例，其提供預防與治療哺拳 麵之急性、次急性與慢性血栓形成病症之方法。此具體貪 施例之方法包括，施予此哺乳類治療有效量之本發明揭示 之化合物。 在本發明之再另一個具體實施例，其提供包括式j化合物 之醫藥調配物。 實施步驟 除非有其他說明，否則會使用下列定義：烷基、垸氧姜 、烯基、炔基等等，表示直鏈與支鏈基二者；但針對個^ 諸如“丙基，，之基則僅及於直鏈基，至於，諸如“異丙基，，之 支鏈基之異構物則會特別提及。 87545.doc -20· 200409622 當使用於本文時， 溴與碘。 南素”或‘‘鹵基，，之用語包括氯、氟、 “燒基’’之用語針對由丨至12個碳原子之
块基、芳基，或連接一起以形成3_7環。烷基之實例包括 當使用於本文時， 單價之直鏈或支鏈烴 異丙基、正-丁基、第二 但不限於甲基、乙基、正_丙基、 丁基異丁基、第二-丁基、正-戊基與正-己基。經取代之 烷基之貫例包括，但不限於三氟甲基、羥甲基、胺甲基與 乙基胺甲基。 當使用於本文時，“低碳數”之用語針對具有丨_6個碳原+ 之基。例如，當使用於本文時，“低碳數烷基，，針對一亞組 之垸基’其意指具有由1-6個碳原子之直鏈或支鏈烴基，並 包括例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三-丁基、正-戊基與正-己基。 當使用於本文時，“環烷基”之用語意指包含由3至12個碳 原子之單價之烴環基。環坑環可能未經取代或經一或多肩 選自下列之取代基所取代：低碳數烷基、低碳數烷氧基二 低碳數硫基烷氧基、-〇(CH2)i-3CF3、鹵素、硝基、氰基、 =0、=S、_〇H、_SH、_CF3、-OCF3、_C〇2H、-CC^CfC^烷 87545.doc -21- 200409622 基、-(CHJ^OCrC^燒基、-(CHdijOH、-NH2、-NHCcC^ 境基、-CONR，R，， 、 -N(Ci-C6 燒基）2 、 -(CH2)i-3NH2 ^ -(CHdwNHCVC^ 垸基、-(CHduNt^COQ-G 燒基）、 -(CH^u^KCi-C^ 虎基）2、S〇2(Ci-C6 燒基）與 so2nr”’r””’ 其 中R，、R”、R，，，與R，，，，係如上數之定義。環烷基之實例包括 ，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基、莕燒基、二環并[3 · 1 · 1 ]庚燒基基與金剛燒基。經取 代之環烷基之實例包括，但不限於2-羥甲基環丙基、2-胺I7: 基環丙基？ 2-乙醯基胺基-甲基-環丙基、2-甲氧基甲基環丙 基、2-叛基環丙基、2-乙酿基環丙基、3-經甲基環丁基、3-胺甲基環丁基、2-甲氧甲基環丁基、3-羧基環丁基、3-乙醯 基環丁基與3,4-二經環戊基。 當使用於本文時，“環伸烷基”之用語意指包含由3至12個 碳原子之雙價之烴環基。環伸烷基可能未經取代或經列舉 ―； 供環烷基之取代基所取代。環伸烷基之實例包括，但不限 於環丙基-1，2-二基、環丁基-1,2-二基、環戊基-1,3-二基、 環己基-1,2-二基、環己基-1，3-二基、環己基-M-二基、環 庚基-1，4-二基與環辛基-1，5-二基。
當使用於本文時，“烯基”之用語意指包含2至10個碳原子 與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈不飽和烴。晞基得為未 經取代，或經一或多個選自下列之取代基所取代：低碳教 烷基、低碳數烷氧基、低碳數硫基烷氧基、-0(CH2)K3cf3 、鹵素、硝基、氰基、=〇、=S、-OH、-SH、-CF3、-〇CF3 、-C〇2H、-C02C「C6烷基、-(chJwOCVQ烷基、-(CHdwOH 87545.doc •22- 200409622 贿<^-(：6烷基、_C〇NR，R，，…n(Ci-C6 烷基）2、 "NH2 〇2(Cl CA 基）與 S02NR，，，R，，，，，其中 R，、R”、R，，，與 R，，，，係如 上之足‘。晞基之實例包括，但不限於乙烯基、1 _丙埽 基、2-丙埽基、丨_丁缔基、2_丁烯基、丨_戊晞基、2_戊烯基 3-甲基-3-丁晞基、己烯基、2•己晞基、弘己烯基、3•庚 埽基、1-辛晞基、^壬埽基、卜癸烯基、卜十一烯基與卜十 二烯基。 田使用於本文時，“環晞基，，之用語意指具有3至12個碳 子，與在％系統至少一個碳_碳雙鍵之單價烴環基。環晞基 可能未經取代或經列舉供環烷基之取代基所取代 。壤缔基 之只例包括’但不限於環戊晞基、環己烯基及其類似物。 當使用於本文時，“環伸晞基，，之用語意指具有3至12個碳 原子’與在環系統上至少一個碳_碳雙鍵之雙價之烴環基。 玉衣伸缔基可能未經取代或經列舉供環烷基之取代基所取代 ° ¥伸烯基之實例包括，但不限於環戊晞基-1，3-二基、環 戊晞基-3,5_二基、環戊烯基-1，2-二基、環己烯基-1,2-二基 、裱己缔基_1，3-二基、環己烯基q，扣二基、環己晞基-3,6_ 一基與環己晞基_4,5-二基。 當使用於本文時，“炔基”之用語意指具有至少一個碳-碳 參鍵之直鏈或支鏈之單價烴基。炔基得為未經取代，或經 列舉供缔基之取代基所取代。块基之實例包括，但不限戈 乙炔基、丙炔基、3-丁炔-1-基與5-己炔-1-基。 — 當使用於本文時，“芳基，，之用語意指具有諸如苯基之單 環’或諸如莕基或蒽基之多縮合環之單價不飽和芳香族之 87545.doc -23- 200409622 碳環基。芳基得為未經取代，或經1-5個選自下列之取代基 所取代··低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數硫基烷氧基 、-CKCHJuCFs、卣素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、 -OCF3 ' -CO2H ^ -C02Ci-C6^l： ' -(CH2)i.3OCi-C6^ * ^ -(CH2)i-3〇H ^ -NH2 ^ -NHCi-C6fe& ^ -CONR^R" ' -N(C!-C6 烷基）2、SCMCi-Cs烷基）與 S02NR’”R””，其中 R’、R”、R”’ 與R，，”係如上述之定義。芳基之實例包括，但不限於苯基、 莕基與蒽基。經取代之芳基之實例包括，但不限於2-氣家: 基、3-氯苯基、4-氣苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲 基苯基、2_甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-甲烷磺 S盛基苯基、3 -甲烧》績酸基苯基、4-甲燒績Si：基苯基、2 -胺績 醯基苯基、3-胺磺醯基苯基與4-胺磺醯基苯基。 當使用於本文時，“伸芳基”之用語意指具有諸如伸苯基 之單環，或諸如伸莕基或伸蒽基之多縮合環之雙價不飽和 芳香族之碳環基。伸芳基得為未經取代，或經列舉供芳基 之取代基所取代。伸芳基之實例包括，但不限於：伸苯基 -1，2-二基、伸苯基-1，3-二基、伸苯基-i，4-二基、茶_2,7-二 基、莕-2,6-二基、蒽-1，4-二基、蒽_2,6-二基與蔥-2,7-二基 。經取代之芳基之實例包括，但不限於：2-氟基-伸苯基_ 1，3_ 一基、2-氟基-伸私基-1，4-二基、2-氯基-伸本基-1，3-二基、 1氣基-伸苯基-1,4-二基、2-甲基-伸苯基-1,3-二基、甲基_ 伸冬基-1，4-« —基、2-二氣甲基·伸苯基·ι，3-« —基、2-三氟甲 基-伸苯基-1,4-二基。 當使用於本文時，“雜芳基”之用語意指具有由個獨立 87545.doc -24- 200409622 選自N、〇與S之雜原子之芳香族之 並〜上 狀或多裱系統0雜芳 基侍為未經取代，或經一或多個利 你 Ί ^ J牛供方基〈取代基所取 代。雜芳環基之實例包括，但不限 故於2-或3_喽吩基、2_或3_ 咬喃基、2-或3-吡咯基、1-、2-、3 , 3…‘或5-咪唑基、丨_、2_ 3 ‘或5-?比吐基、2-、4-或5«^塞味其 I主基、3-、4-或5-異噻唑 基、2-、4-或5-17号唑基、3-、4-或5 一 乂5井％ 唑基、3-或 5-1，2,4-
二唑基、4_或三唑基、四唑基、2_、3_或“比啶基、 3-、4_或5刷基、2•嗒呼基、2…4_或％嘧啶基、U ' 4- >5- >6-^ 7-^8-.^« Μ-, 3- >4-^ 5-^ 6-^ 7-^8- 異喳啉基、2-、3-、4-、5·、6_或7_吲哚基、2_、％、4_、5 、6-或7-苯并[_吩基、2_、4,、5_、6_或7_苯并吟吐基、 2- 、4-、5_、6_或7•苯并咪唾基、2_、4_、％、卜或7_苯并气 峻基。經取代之雜芳基之實例包括，但不限於：5_氯基_2· 峨呢基、4-甲氧基^基、5•氟基·2“κ基、2_氧基册 吡淀-1-基、4-氧基-1Η-峨唉小基、5_甲基_峨唾小基、3_申 基-m-基、3,5-二甲基-❹+基、2·甲基*卜基、 3- 甲烷磺醯基-2-吡啶基與3·胺磺醯基_2·吡啶基。 田使用S本文日f 4伸方基’，之用語意指具有由U個獨 立選自N、〇與S之雜原子之雙價芳香環或多環系統。雜伸 芳基得為未經取代’或經列舉供雜芳基之取代基所取代。 例包括’但不限於：咬喃-2,5·二基、，塞吩-2,4-二 基、全 _2,4_ 二基、唑-2,5-二基、吡啶-2,4-二 4 比疋2,3-_基、说呢_2,5-二基、嘧啶_2,4_二基與嘧淀_2,5_ 二基0 87545.doc 25， 200409622 當使用於本文時，‘‘雜環烷基，，之用語意指具有由冬8環之 非芳香族單價環，其中可達4個為例如諸如N、〇與3之雜原 子。雜環烷基得為未經取代，或經列舉供環烷基之取代基 所取代。雜環烷基之實例包括，但不限於2_或3_四氫嘧吩并 、2-或3-四氫呋喃并、；μ，2_或3_吡咯啶并、2_，肛或％吡唑啶 并、2-，4-或5-噚唑啶并、2-，3-或4_六氫吡啶并、Ν•嗎福啉基 或Ν-硫雜嗎福啉基。經取代之雜環烷基之實例包括，但不 限方；· 1 -甲基-ρ比哈咬_ 3 -基、1 -乙酸基_ ρ比ρ各淀_ 3 _基、1 _甲募 -六氫吡哫-4-基、1-乙醯基-六氫ρ比啶基、丨_甲基-三亞甲 五胺-3-基、1-乙醯基-三亞甲五胺_3_基與氧基-六氫吡啶 -1-基。
當使用於本文時，“雜環伸烷基，，之用語意指具有由4_8環 之非芳香族雙價環，其中可達4個為例如諸如n、〇與S之雜 原子。雜環伸烷基得為未經取代，或經列舉供環烷基之耳又 代基所取代。雜環伸烷基之實例包括，但不限於：四氫毺 吩-2，4-二基、四氫吱喃-2，4-二基、卩比洛淀-2，4-二基、u塞吐 啶-2,4-二基、噚唑啶-2,4-二基、六氫吡啶-2,4-二基、四氫 p塞吩-2,5-二基、四氫吱喃_2,5-二基、p比卩各淀-2,5-二基、口塞 唆淀-2,5-二基、巧吐咬-2,5-二基、六氫峨淀-2,5·二基、嗎 福啉-3,6-二基、嗎福啉-2,5-二基、嗎福啉-2,4-二基、硫雜 嗎福啉-3,6_二基、硫雜嗎福啉-2,5-二基與硫雜嗎福啉-24-二基。 V 當使用於本文時，“雜環烯基，，之用語意指具有由4_8環之 非芳香族單價環，其中可達4個為例如諸如Ν、〇與S之雜原 -26- 87545.doc 200409622 子以及至少一個碳-碳雙键。雜環晞基得為未經取代，或經 列舉供環烷基之取代基所取代。雜環埽基之實例包括，但 不限方；· 2,5 - 一氲·峨洛·1-基、2,5 -二氫-t?比p各·2·基、2,5 -二 氫-吡咯-3-基、ι，2,3,4-四氫吡啶-1-基、1，2,3,4_四氫吡啶-2-基 1，2,3,4，四氲？比淀_3-基、3,4-二氫-[1，4]$卩井_2-基與3 4-二氫-[1，4]啰畊-5-基。經取代之雜環烯基之實例包括，但不 限於：3_甲基_2,5-二氫-吡咯-2-基、5-甲基-2,5-二氫_吡咯_2_ 基、3-¾基_2,5_二氫^比洛-2-基、5-經基_2,5-二氫 基、2-甲基_ι，2,3,4-四氫吡啶_1-基、3-甲基β1，2,3,4-四氫吡 啶-1-基、2-羥基-1，2,3,4-四氫吡啶-1-基、3-羥基-1,2,3,4·四 氫吡啶-1-基、2-甲基-3,4-二氫-[1，4]噚畊-5-基與％甲基_3，‘ 二氫·Π，4]噚畊-2-基。 當使用於本文時，“雜環伸晞基，，之用語意指具有由4_8環 之非芳香族雙價環，其中可達4個為例如諸如Ν、〇與3之雜 • —7 原子以及至少一個碳-碳雙鍵。雜環伸埽基得為未經取代， 或經列舉供環烷基之取代基所取代。雜環伸烯基之實例包 括，但不限於：2,5-二氫-吡咯-2,5-二基、2,5-二氫-吡咯-3,4- 一基、1，2,3,4-四氫 ρ比淀-2,4-二基、1，2,3,4-四氫外(;咬-2,5-二 基、1，2,3,4-四氫吡啶-1,4-二基、3,4_ 二氫-[ι，4]啰呼·2,5-二 基與3,4·二氫-[1，4]噚畊-2,3-二基。 當使用於本文時，“雜環烷基烷基’’之用語意指如上定義之“ 雜環烷基”以如上數定義之為附著點之“烷基，，終止。雜環^ 基烷基之實例包括，但不限於：2-(4-甲基-六氫吡啡基）_ 乙基、2-(1-甲基·吡咯啶-3-基）乙基、2-嗎福淋-4-基·乙基與 87545.doc -27- 200409622 2 -硫嗎福p林-4 -基-乙基。 當使用於本文時，‘‘環烷基烷基，，之用語意指如上定義之“ 環烷基”以如上數定義之為附著點之“烷基，，終止。環烷基烷 基之實例包括，但不限於：2-羥甲基環丙基甲基、環丙基 甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基 乙基、2 -ί衣己基乙基、2 -壤己基丙基、3 -環己基丙基、2 -環 己基丁基、4-環己基丁基、2-環戊基乙基、2-環戊基丙基、 3-環戊基丙基、2-環戊基丁基與4-環戊基丁基。 : 當使用於本文時，“芳烷基，，之用語意指如上定義之“芳基” 以如上數足我之為附考點之“说基”終止。芳燒基之實例包 括，但不限於：苄基、苯乙基、4-甲氧-苄基與3_苯丙基。 當使用於本文時，“雜芳烷基，，之用語意指如上定義之“雜 芳基”以如上數定義之為附著點之“烷基，，終止。雜芳烷基之 實例包括，但不限於：4-甲氧基-1-吡啶基甲基、比淀 二 基甲基、3-咐淀基甲基、4-ρ比淀基甲基、比淀基）-丙基 與魂吩基甲基。 當使用於本文時，“烷氧基，，之用語意指其中“烷基，，係如 上定義之-CM完基。 當使用於本文時，“硫代烷氧基，，之用語意指其中“烷基，， 係如上定義之-S-燒基。 “ ”之符號指示附著點。 _ 、·*、 “病患’’之用語意指包括人類之所有哺乳類。病患之實& 包括人類、牛、狗、雜、山羊、轉羊、豬與兔子。 ‘‘治療有效量”係指本發明化合物之量，當其施予病患時 87545.doc -28- 200409622 可改善血栓形成、靜脈血栓、動脈血栓、肺栓三、心肌梗 月&梗土再狹窄、癌症、心絞痛、糖尿病、心房纖維 _動或心臟衰竭之症狀。本發明化合物之治療有效量，由 熟請此藝者藉施予病患化合物之量，並觀察結果很容易決 疋。此外’熟If此藝者熟悉如何辨識具有血栓形成病症、 靜脈血栓、動脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹 有、癌症、心绞痛、糖尿病、心房纖維顫動或心臟衰竭之 病患。 $ 當使用於本發明時，“醫藥上可接受之鹽、酯類、醯胺與 月!1藥用語針對那些本發明化合物之羧酸鹽、胺基酸加成 鹽、酿類、酿胺與前藥；其在完全之醫療判斷範疇内，適 用於和病患之組織接觸而無不適當之毒性、刺激、過敏反 應及其類似者，並與合理之利益/風險比例相秤；而且，對 其所欲之用途有效，以及可能時，本發明化合物之兩性離 子型式。“鹽”之用語針對本發明化合物之相當無毒性之無 機與有機酸加成鹽。這些鹽可為在化合物之終分離與純化 時原地製成，或分開令自由態鹼型式之純化之化合物與適 當之有機或無機酸進行反應，並分離形成之鹽所製成。代 表性之鹽包括溴化氫、氯化氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸 鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、軟脂酸鹽、硬脂 酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苄酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、开 苯績酸鹽、擰檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁埽二酸鹽、& ϊ白fee鹽、酒石酸鹽、莕酸鹽、甲垸^績酸鹽、葡萄庚糖酸鹽 、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽，及其類似物。這些可包括根 87545.doc -29- 200409622 據鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂 及其類似物；以及無毒性銨鹽、四級銨鹽與胺陽離子，包 括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、= 甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物（參照例如，Berge s· M·，等 人·，“Pharmaceutical Salts，，，J· Pham· Sci·，1977;66:1-19，其 並列於此供參考）。藉由鹽型式與鹼接觸，可以使自由態鹼 之型態再生。儘管自由態鹼型式與鹽型式在諸如溶解度之 物理性貝之條件可能不同，在為本發明目的上該鹽與其勤 應之自由態鹼等同。 一 本發明化合物之醫藥上可接受、無毒之酯之實例包括其 中違纟元基為直鏈或支鏈之Ci-C6坑基g旨。可接受之g旨亦包括 Cs-C7環烷基酯，以及諸如但不限於苄基之芳烷基酯。以 c 1-C4烷基酯較佳。本發明化合物之酯可根據慣用方法製成。 本發明化合物之醫藥上可接受、無毒之醯胺之實例包括 其中該烷基為直鏈或支鏈之衍生自氨、初級01-06烷基胺與 二級CrC6二烷基胺之醯胺。在二級胺之情形，該胺亦可為 包含一個氮原子之5-或6-環雜環型式。以衍生自氨、Ci-C3 燒基初級胺與CrC2二虎基二級胺之酿胺較佳。本發明化合 物之醯胺可根據慣用方法製成。 “薊藥”之用语為需要化學或酶生物轉型，以便在體内釋 出活性之親系藥物之藥物分子之不活性衍生物。前藥包無 任何在活體内會釋出根據式I之活性親系藥物之共價結^ 之載體。其完整之討論請參照τ· Higuchi與V· Stella，“做為新 矛貝傳送系統之 藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，， -30- 87545.doc 200409622 第 14卷，A.C.S. Symposium Series，以及 Edward B. Roche， 所編之”藥物設計之生物可逆載體（Bioreversible Carriers in Drug Design)’’，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者皆並列於本文供參考。前藥之實 例包括存在式I化合物之醇與胺之乙酸鹽、甲酸鹽、苄酸鹽 衍生物。 本發明提供式I化合物： 〇 x X2
及其醫藥上可接受之鹽，其中： X1與X2為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基 、芳烷基、環烷基烷基、-(CH2)m-鹵素、-(CH2)m-雜芳基、 -(CH2)m-S0R3、-(CH2)m-0C0R3、-(CH2)m-0S02R3、-(CH2)m-0S02NR4R5、-(CH2)m-NR6C0R3、-(CH2)m-NR6S02R3、-(CH2)m-NR3S02NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mOR3、-CN、-N02、 -CF(3-n)Hn、 -(CH2)m-0(CH2)mR3、-(CH2)m-0(CH2)m-0R3、 -(CH2)m-0(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)mC02R3、-(CH2)mCOR3 、-(CH2)mCONR4R5、-(CH2)mNR6COR3、-(CH2)mNR6CONR4R5 、-(CH2)mS02R3、-(CH2)mS02NR4R5、 —
•(CH2)m—N
87545.doc -31 - 200409622 或聯合一起以形成經取代或未經取代之其中該環之…3個 原子為雜原子之3-8環， A為芳基、芳環烷基、雜芳基、雜芳環烷基、環烷基或環埽基， Μ為伸芳基、雜伸芳激、環伸烷基、雜環伸烷基、環伸埽 基或雜環伸烯基， Q為-CONR4R5、芳基、雜芳基、環烷基、環締基、雜環境 基或雜環烯基， R1為氫、烷基、芳基、雜芳基或烯基， R2為氫、燒基、芳基、雜芳基、晞基、環娱:基、環燒基象 基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、羧基、-(CH2)mNR4R5 、-(CH2)mOR3、-(CH2)mSR3、-(CH2)mCONR4R5或-(CH2)mNR6COR3， R3為氫、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基， R6為氫、垸基、芳基、雜芳基、晞基、块基、環燒基、環 烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基， R4與R5為各自獨立之氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、决 〇
II 基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、 〇 〇 〇
II II ^ II 烷基、-C-0-CVC6烷基、-C-0-芳烷基、-C-S-CVC6烷基、 〇
II -C-N-CVC6 烷基、 Η 或聯合一起以形成3-8環， m為 0-8， η為0-2，而 、 ρ為 1-3， 其限制條件為當R1與R2為氫時，不論X1或X2皆不為氫。 87545.doc -32- 200409622 式I化合物之實例包括那些其A為芳基或雜芳基者。例如 ，其A為芳基或雜芳基之式I化合物，包括那些其A為
其Y為CH或N，而R8為氫、鹵基或(^-(：6烷基。 式I化合_物之其他實例包括那些其A為
其Y為CH或N，而R8為氫、Cl、Br或F。 式I化合物之另外實例包括那些其Μ為伸芳基或雜伸芳基 者。例如，其Μ為伸芳基或雜伸芳基之式I化合物，包括那 些其Μ為
87545.doc -33- 200409622 應了解上述提供予Μ之二價雜芳基有晝出，使其左側與式I 之醯胺形成鍵結，而右側與與Q基形成键結。 式I化合物之其他實例，包括那些如下所畫之其R9相對於 與醯胺之氮之鍵結為相鄰之位置者：
基、三氟甲基、Cl、Br或F。 式I化合物之進一步實例包括那些其Q為-CONR4R5、芳基 、雜環燒基或雜芳基者，其中R4與R5之定義如上。例如， 其Q為-C.ONR4R5、芳基、雜環烷基或雜芳基之式I化合物， 包括那些其Q為
87545.doc -34- 200409622
其 G為 Ο、S、NH 〇
II N-C-Ci-Q烷基、N-C-O-CVQ烷基、-C-O-芳烷基、-N-C-S-CrC6 〇 II 14 - 烷基、N-C-N-CVG烷基；R14為氫、自基、CVC6烷基--S02NR12R13、-S02烷基或氧基，R16與R17為獨立之氫、Ci-l 烷基或聯合一起以形成飽和或不飽和之3-8環；而R1G為氫、 鹵基、CVC6烷基、-S02NR12R13或-S02烷基、CVC6烷基，其 中R12與R13為獨立之氫、Ci-C^烷基或聯合一起以形成飽和 之5-7環。 式I化合物之其他實例包括那些其R1G與R14為如下圖所畫 之相對於Μ基之鍵結為鄰位者：、
87545.doc -35- 200409622 、-so2院基或氧基’而π為氫、α、Br、F、·3〇2Νί^ΐ3 或-S〇2烷基；其中R12與Ris為獨立之氫或Ci_C6烷基。 式〗化合物之進一步實例包括那些其…與又2為垸基、 -(CH2)mOR3、&希基或-CH2-N^V’ ’其尺7’與r7為獨立之氮、 -f-C6 垸基、-C-Cl-C6J 基、-&0_Cl-c6 淀基、_1〇_芳燒基、 -C-S-Cl-C6垸基、或i$-Cl-c6燒基。例如，其χ^χ2為烷 基、-(CH2)mOR、-(CH2)mNR7R7或烯基之式J化合物包括那 些其 X1 與 X2為甲基、-Ci^-OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2與 -CH2N(CH2CH3)2 者。 然而，式I化合物之進一步實例包括那些其"與乂2為相同 者。例如，其X1與X2為相同之式〗化合物，包括那些其,與 X2 皆為氫、甲基、-CH2〇H、.細2、-CH2N(CH3)2 與 -CH2N(CH2CH3)2 者。 其X與X2聯合一起以形成經取代或未經取代之3_8環之 式I化合物且其中該環之0-3個原子為雜原子之實例，包括那 些其X1與X2—起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環戊埽環，包括於位置丨之碳原子，或一起為 R15 P15 R15’
87545.doc -36- 200409622 其 R15 與 R1)’為獨立之氫、-(CH2)i 6-〇h_(CH2)i 6〇Ci_C6 基、-(ch2)U6-NH2、-C00H4_0H，而 £為〇、s*nr16， ο ο 4 中 R16為氫、，cvc6 燒基、J-Q-Cs 燒基、J-〇-Cl-c6燒基、 II ^ |1 ^ -e-ο-方烷基、-dCrQ烷基、或烷基。應了解 Η ，上述提供之二價部份，當χΐ與X2一起形成環時，會畫成 二者皆於1 -位置與碳原子形成鍵結，以便形成環。 — 式I化合物之再進一步之實例為，其R2為燒基、芳基、雜 芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基燒基、羧基、-(CH2)mNR4R5、_(CH2)mOR3、-(CH2)mSR3、 -(CH2)mCONR R5或·(CH2)mNR6COR3。例如，其R2為燒基、 芳基、雜芳基、環娱:基、環燒基燒基、芳燒基、雜芳燒基 、雜環烷基烷基、羧基、-(CH2)mNR4R5、-(CH2)mOR3、 -(CH2)mSR3、-(CH2)mCONR4R5或-(CH2)mNR6COR3之式 I化合 物，包括那些其烷基、苯基、吡啶基、環丙基、 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、 2 -環丙基乙基、2 -環戊基乙基、节基、2 -?比淀基甲基、 3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-(2-吡啶基）-丙基、嘧吩 甲基、2-嗎福淋-4-基-乙基、2-硫嗎福琳-4-基-乙基、 -(CH2)i.3NH2 ' -(CH2)i.3N(Cl-C6^l：)2 ^ .(CH2)i.3NHCl-C6^ 基、-(CHdwOCi-Q燒基、-(CH2)i_3SCi-C6烷基、-(CHOuCONH] 、-(CHdwCONiCVC^ 烷基）2、-(CHAoCONHCVC^烷基與 -(CHd^NHCOCi-C^燦基者0 式I化合物之再進一步之實例為那些其A為 87545.doc -37- 200409622
γ R8 其Υ為CH或Ν，而R8為氫、C卜Br或F， Μ為
Ο 其 G為 NH、 烷基）或 N_C-C-C6烷基；，R14為氫、-S02NR12R13、-S02 烷基 87545.doc -38- 200409622 或乳基；而 Rl。為氫、α、Br、F、_s〇2Nr12r13^s〇2 燒基 ，其中R與R13為獨立之氫或Cl_C6烷基，
Xl與X2為獨立之甲基、偶领、_CHrNRV，，其R%R7. 為獨氫或Cl-C：6烷基；或Χι與χ2 一起形成環丙基、環丁 基、環戊基、環己基或環戊晞環，或一起為
其 R15與 R15·為獨立之氫、-(CHOwOH、-(CHdwO-Ci-C^ 垸基、、-COOH 或-OH，而 E為 Ο、S或 NR16， Ο ο II II ^ -C-Ci_C6燒基、-0-0-Ci_C6挺基 其中R為鼠、-C1-C6坑基 〇
II 、或-C-S-CVC6烷基， R1與R3為各自獨立之氫或烷基，與 R2為氫、CrCs烷基、苯基、吡啶基、環丙基、環丙基甲基 、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基 、2-環戊基乙基、芊基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-上比 啶基甲基、3-(2-吡啶基）-丙基、嘍吩甲基、2-嗎福啉-4-基：-乙基、2-硫嗎福淋-4-基-乙基、_(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3N(Ci-C6 烷基）2、-(CHduNHCi-C^ 烷基、-(CHd^OCi-C^ 烷基、 87545.doc -39- 200409622 ^CR2)^3SC^Ce^^ ' -(CH2)1.3CONH2 ^ -(CH2)1.3CON(C1-C6 烷基）2、-(CHJwCONHCVC^烷基或-(CHdwNHCOCVQ烷 基。 式I化合物之再進一步之實例為那些其A為
其Y為CH或N，而R8為氫、Cl、Br或F，
Q為
87545.doc -40- 200409622
〇 II |j N-C-S-Ci-Q烷基、或 N-C-N-CVC6烷基；R14為氫、_s〇2NR12R13 Η 、-S02烷基或氧基；而 r1()為氫、c卜 Br、F、-S02NR12rI13 或-S〇2烷基，其R12與R13為獨立之氫或ci-C6烷基， Χι 與 X2為獨立之氫、甲基、-CH2-〇H、-CH2-NR7R7’，其 R7 與R7為獨立之氫或Ci-C：6烷基；或X1與X2一起形成環丙基、 環丁基、環戊基、環己基或環戊烯環，或一起為
其 R15 與 R15’為獨立之氫、-(CH2)16_〇H、(CHDuO-Ci-Q 燒基、、-COOH 或-OH，而 E為 Ο、S或 NR16 了 〇 ο - 其中R16為氫、-CrCs烷基、-C-C「C6烷基、j-O-Ci-Q烷基、 〇
、II 或- 0- S- Ci-C6境基、 87545.doc -41 - 200409622 R1與R3為各自獨立之氫或<^-(：6烷基，與 以2為<^-€6烷基、苯基、吡啶基、環丙基、環丙基甲基、環 丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環戊基乙基、芊基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶 基甲基、3-(2-ρ比淀基）-丙基、p塞吩甲基、2-嗎福4 -4-基-乙 基、2-硫嗎福啉-4-基-乙基、 烷基）2、-(CHduNHCfCs烷基、-(CHOmOCi-Cs烷基、 -(CH2)i.3SC1-C6^i ^ -(CH2)1.3CONH2 > -(CH2)i.3CON(C1-$6 院基）2、-(CHd^CONHCi-C^燒基或-(CHd^NHCOCrCs燒 基。 式I化合物之實例包括： 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟基-2^甲烷磺醯 基-二私基-4 -基）-酸胺’ 1- [3-(5-氣基4比淀-2-基）-脉基]-環丙垸叛酸（3 -氟基-2*-胺績 酉盛基-二苯基-4 -基）-酿胺’ 2- [3-(5-氯基-ρ比淀-2-基）-脲基]-N-(3 -氟基- 2’ -甲燒績St基-二 本基-4-基）-2 -甲基-丙酿胺’ 2-[3-(4-氯基_苯基）-脉基]-N-(3-氟基_2’_胺績酿基-二苯基-4- 基）-2-甲基-丙酸胺’ 4-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-四氫-硫基嗓喃_4_叛酸（3 -氟基-2’-胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 一 1-[3-(4-氣基-苯基）-脉基]-環丙境幾酸（3-氟基_2，_胺績酿基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3·(5-氯基-被啶-2-基）-脲基;μ環丙烷羧酸（3-氟基_2，_甲烷 -42- 87545.doc 200409622 石黃S產基-二苯基-4 -基）-酿胺’ 4-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-四氫-哌喃-4-羧酸（3-氟基-2’-胺磺 醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環戊烷羧酸（2’-甲烷磺醯基-二苯 基-4 -基）-g蠢胺， 1- [3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環己烷羧酸（2f-甲烷磺醯基-二苯 基-4-基）-g蠢胺， 2- [3-(4-氣基-苯基）-1-甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2^甲烷磺醯; 二冬基-4 -基）-乙酸胺’ 2-[3-(4-氯基-苯基）-1，3-二曱基-脲基]-Ν-(3-氟基-2’-甲烷磺 醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）_脲基]-3-羥基-2-羥甲基-Ν-(2’-胺磺醯基-二苯基-4-基）-丙醯胺， ^[3-(4-氯基-苯基）_脲基]-環丙烷羧酸（2’-甲烷磺醯基-二苯 基_4 -基）-酿胺， 2_[3-(4-氣基-苯基）_脲基]-N-(3-氟基-2f-甲烷磺醯基-二苯基 -4-基）-2-甲基-丙醯胺， 2_[3-(4-氯基-苯基）_脲基]-N-(3-氟基-2^甲烷磺醯基-二苯基 -4-基）-乙酿胺， ^[3-(4-氣基-苯基脲基]-環戊-3-烯羧酸（3-氟基-2^胺磺醯 基-二苯基-4-基）-醯胺，與 一 2-1>(4-氣基-苯基）-3-甲基-脲基]-N-(3-氟基-2·-甲烷磺醯基二 一 +基·4 -基）-乙酿胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸（3_ -43- 87545.doc 200409622 氟基- 2’ -甲虎橫縫基-二苯基-4 -基）-驢胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]_2_羥甲基-環丙烷羧酸（3-氟基_2’_甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基>2-羥甲基-環丙烷羧酸[2_ 氟基-4-(2-氧基-六氫峨淀-1-基）_苯基]-驢胺， (13,23)-1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2_ 氟基-4-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）-苯基]-醯胺， 2-0(4-氯基-苯基）-脲基]-N-[2-氟基-4-(2-氧基-六氫吡啶二1-基）-苯基]2-甲基-丙醯胺， 2-[3-(5-氯基·ί?比淀-2-基）-脉基]_2_甲基-N-[4-(2-氧基-六氫p比 淀-1-基）-苯基]-丙臨胺’ 2-[3-(心氣基-苯基）-脲基]-2-甲基-N-[4-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）-苯基]-丙酸胺’ 2-[3-(5-氣基-吡啶-2-基）-脲基]-N-O氟基-4-(2-氧基-六氫吡 啶-1-基）-苯基]2-甲基-丙醯胺， N-[2-氟基-4-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）-苯基]-2-[3-(4-氟基-苯 基）-脲基]-2-甲基-丙醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脈基]•環丙fe叛酸[2-氟基-4-(2-氧基-六 氫吡啶-1-基）-苯基]-醯胺， 1-[3·(5-氯基-吡啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸[4-(2-氧基-六氫 p比淀-1-基）-苯基]-酿胺’ 一 1-0(4-氯基-苯基）-脲基]_環丙烷羧酸[4-(2-氧基-六氫吡是 -1-基）-苯基]-醯胺， 1-[3-(5-氯基-吡啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧 87545.doc -44- 200409622 基-六氫说淀-1-基）-苯基]-醯胺， 1-[3-(4-氟基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧基-六 氫p比咬-1-基）-苯基]-酸胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環己烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧基-六 氫ρ比咬-1-基）-苯基]胺， 1-[3-(5 -氯基比淀-2-基）-脉基]-環己燒叛酸[4-(2 -氧基-六氫 叶匕淀-1 -基）-苯基]-酸胺， 1-[3-(4-鼠基-尽基）-腸基]-環己叛酸[4-(2-氧基-六氣。比承 -1-基）*苯基]-酿胺， 1-[3-(5 -氯基4比淀-2_基）-脉基]-環己燒叛酸[2 -氟基-4-(2-氧 基-7T氮卩比淀-1-基）-表基]-酿胺’ 1- [3-(4-氟基-苯基）-脲基]-環己烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧基-六 氮p比違-I-基）-苯基]-酿胺， 2- [3-(4-氯基-苯基）*脉基]-N-[2-氟基-4-(2-氧基-六氫ρ比淀-1- 基）-笨基]-3 -輕基-2-經甲基-丙醯胺， 2-[3-(5 -氯基比淀-2-基）-月尿基]-3-喪基-2-經甲基-N-[4-(2-氧 基-六氮？比淀-1-基）-苯基]-丙酿胺’ 2-[3-(4-氯基-苯基）*"腺基]技基經甲基-N-[4-(2-氧基-六 氫ρ比症基）-苯基]-丙醯胺’ 2-[3-(5-氯基-p比淀基）-脲基卜N-[2 -氟基-4-(2-氧基-六氫叶匕 啶-1-基l·苯基]-3-羥基-2-羥甲基-丙醯胺， 一 N-〇氟基-4_(2·氧基-六氫^比淀―1-基）-苯基]-2_[3-(4-氟基-衰 基）-脲基]-3-經基-2-經甲基-丙醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）"*腺基]-N-[2-氟基-4-(2-氧基-六氫ρ比咬-1-87545.doc -45- 200409622 基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-(5-氯基-吡啶-2-基）-脲基]-Ν-[2-氟基_4-(2-氧基-六氫吡 淀-1-基）-本基]-乙驢胺’ 2-[3-(5-氣基-吡啶-2-基）-脲基]-Ν-[4-(2-氧基-六氫吡咬-1·基) -苯基]-乙酿胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-Ν-[4-(2-氧基-六氫ρ比咬-1·基苯 基]-乙醯胺， 一 1 -0(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸[5-(2-甲淀績酿基-多 基）-吡啶-2-基]-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸[5-(2-胺磺驢基-苯基) -叶匕啶-2-基]-醯胺， 1-[3-(5-氣基-吡啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸[5-(2-甲烷磺醯 基-苯基）-说淀-2-基]-醯胺， 1-[3-(5-氯基-吡啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸[5-(2-胺磺醯基-冬基）-1(2比淀-2 -基]-酿胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脉基]-環丙烷羧酸（2，-甲烷磺醯基-3-三 氟甲基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）_脲基]-環丙烷羧酸（2，_胺磺醯基冬三氟 甲基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(5-氯基-吡啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸（2，_甲烷磺醯基 -3-二氟甲基-二苯基-4-基）-酿胺， 1-[3-(5-氣基-吡啶·2_基）_脲基]_環丙烷羧酸（2,_胺磺醯基 一氣甲基-二冬基_4_基）-酸胺， 1-[3-(4_氯基-苯基）_脲基]_環丙烷羧酸（2，甲烷磺醯基冬甲 87545.doc -46- 200409622 基-一本基-4 -基）-驢胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-甲基-2、胺磺醯基-一冬基-4 -基）-酿胺， 1- [3-(5-氯基比啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸（2^甲烷磺醯基 -3-甲基-二苯基-4-基）-龜胺， 1_[3-(5·氯基比淀-2 -基）-脈基]-環丙虎叛-甲基-2、胺石黃 驢基-—冬基-4 _基）-驢胺， 2- [3-(5 -氣基-p比咬-2-基）-1-甲基-月尿基]-N-(2 -甲燒績酿基-二 丰基-基）-乙酿胺， 2-[3-(4 -氣基-苯基）-1-甲基-腺基]-Ν-(2^胺續酿基-二苯基_4_ 基）-乙酿胺， 2-[3-(5 -鼠基比淀-2-基）-1-甲基-踩基]-Ν-(3 -氟基- 2’·胺續酿 基-—冬基-4 -基）-乙疏胺， 2-0(4-氯基-苯基）小甲基-脲基>ν-(3-氟基-2’-胺磺酿基-二 苯基-4-基）-乙酿胺， 2-[3-(5_氣基比淀-2-基）-1-甲基-脲基]-Ν-(3 -氟基-2f-甲燒石夤 酿基-一冬基-4 -基）-乙酿胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-甲基_脲基]_仏(2，_甲烷磺醯基_二苯基 -4 -基）-乙酿胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）_脲基]_2_羥甲基-環丙烷羧酸（2，_甲烷磺 酉盛基-一尽基-4 -基）-酿胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）·脲基]_2_羥甲基-環丙烷羧酸（2，_胺磺^ 基-一"冬基-4-基）-酿胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）_脲基>2_羥甲基_環丙烷羧酸（3•氟基j，· 87545.doc -47· 200409622 甲燒績SS基-二苯基基）-驗胺， 43-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸（3_氟基 胺續基-二苯基-4 -基）-酿胺， 3-[3_(4-氯基-苯基）-脲基]-吡咯啶-3-羧酸（3-氟基_2，_甲燒績 醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3_[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-吡咯啶-3-羧酸（3-氟基_2，_胺磺醯 基•二苯基-4-基）-醯胺’ 1 _[3-(4_氣基-苯基）-脲基]-3-羥甲基-環丁烷羧酸（3_氟基斤_ 甲績酿基-二苯基-4-基）-S蠢胺， 氯基-苯基.)-脲基]-3-羥甲基-環丁烷羧酸（3_氟基_2，· 胺績酿基-二苯基-4-基）-Si胺， 1 - [3-(4 -鼠基-苯基）-膽基]-2-甲氧甲基-環丙燒幾酸（3_氣基 甲烷磺醯基-二苯基-4_基）-醯胺， 1- [3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-甲氧甲基-環丙燒幾酸（3_敦基 -21-胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2- 胺甲基- l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙燒羧酸（3_氟基j，- 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2-胺甲基- ΐ-[3-(4·氣基-苯基）-脲基]-環丙垸幾酸（3-氟基_2，_ 胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-(3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基 -4-基胺甲醯基）-環丙烷羧酸， — 2- [3-(4-氣基-苯基）_脲基]-2-(3-氟基-2’-胺磺醯基-二苯基 基胺甲醯基）-環丙燒叛酸， 3- [3·(4-氣基-苯基）_脲基]-1-甲基比洛淀-3-幾酸（3 -氟基_2，_ 87545.doc -48 - 200409622 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]小甲基^比P各啶_3-複酸（3_氟基-2,_ 月:ir石買S&基-—+基-4 -基）-0¾胺， 1-乙酸基-3-[3-(4 -氯基-苯基）-脲基]-P比咯淀-3-幾酸（3 -氟基 -2、甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-乙醯基-3-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-吡咯啶-3-羧酸（3-氟基 -2^胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-3-甲氧甲基-環丁烷羧酸（3-氟姜 -2、甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-3-甲氧甲基-環丁烷羧酸（3_氟基 -2f -胺績驢基-二苯基-4 -基）-酸胺’ 3-胺甲基-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環丁烷羧酸（3-氟基_2’· 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3-胺甲基-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丁烷羧酸（3-氣基_2’- 胺績.醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-3-(3-氟基-2，-甲烷磺綠基-二苯基 -4-基胺甲醯基）-環丁烷羧酸， 3- [3-(4-氯基-苯基）-脲基]-3-(3-氟基-2，-胺磺酸基-二苯基 基胺甲醯基）-環丁烷羧酸， 4- [3-(4-氣基-苯基）-脲基]-六氫吡啶-4_羧酸（3-氟基-2 —甲烷 磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 錢 4-[3-(4-氣基-苯基）-脲基l·六氫吡啶-4_羧酸（3-氟基胺〜 酿基-二苯基-4-基）-酸胺， 4-[3-(4-氣基_苯基）-脲基]-1-曱基-六氫吡啶羧酸（3氟基 87545.doc -49- 200409622 -2’-甲燒績g盛基-二苯基基）盛胺， ‘[3-(4-氣基-苯基）_脲基]甲基-六氫p比淀-4-幾酸（3-氟基 -2’-胺磺醯基-二苯基_4_基）_醯胺， 1 -乙醯基-4-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-六氫吡啶-4-羧酸（3-氟 基-2’-曱烷磺醯基-二苯基基）-醯胺， 1-乙醯基-4-[3-(4-氯基-苯基）_脲基]-六氫吡啶-4_羧酸（3-氟 基-2^胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）_服基]-3,4-二裡基-環戊虎叛酸（3-氟1 -2匕甲煉磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]-3,4-二喪基-壤戊燒幾酸（3-氟基 -21-胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-四氫-呋喃-3-羧酸（3-氟基-2’-甲烷 績酸基-二私基-4 -基）-酸胺’ 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-四氫-呋喃-3-羧酸（3-氟基-2、胺磺 龜基-二苯基-4 -基）-驢胺’ 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-四氫-4吩-3-羧酸（3-氟基-2’-甲烷 績酿基-二苯基-4-基）-酿胺’ 3-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-1-甲基-吡咯啶-3-羧酸[2-氟基 -4-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）_苯基]-醯胺， 1 -乙醯基-3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基比洛淀-3-羧酸[2-氟基 -4-(2 -氧基-六氮17比淀-1-基+基]-醯胺’ - 1-乙醯基-3-[3-(4-氯基-苯基）-脲基l·三亞甲五胺-3-羧酸（3_ 氟基-2，-甲烷磺醯基-二苯基-4-基 > 醯胺， 1-乙醯基-3-[3-(4_氯基-苯基）·脲基卜三亞甲五胺-3-羧酸（3_ 87545.doc -50- 200409622 氟基-2’-胺磺醯基-二苯基基）-醯胺， 1-[3-(4-氯基·苯基）_；[_甲基_脲基]-2_羥甲基-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧基-六氫吡啶-1-基）苯基 > 醯胺， 卜[3-(4-氣基-苯基）-；[-甲基-脲基羥甲基-環丙烷羧酸（3-氟基-2·-胺甲醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-1_甲基-脲基]_2_羥甲基-環丙烷羧酸（3-氟基-2*-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 3-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]-四氫-P塞吩-3-羧酸（3-氟基-21-胺參 酿基-r—丰基-4 -基）_酿胺， 3-[3_(4-氯基-苯基）-脲基]-1-甲基-三亞甲五胺羧酸氟 基-2 -甲燒績酿基-二苯基-4 -基）-酸胺， 3-[3-(4-氯基·苯基）-脲基]-1-甲基-三亞甲五胺羧酸（3-氟 基-2’-胺磺醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2-氟基 -4-(2-氧基-六氮ρ比淀-1-基）-苯基]-酿胺， 1- [3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-甲氧甲基-環丙燒幾酸[2_氟基 -4-(2 -乳基-tc氮卩比淀-1-基）-冬基]-酿胺， 3-胺基-2-胺甲基- 2-[3-(4 -氯基-苯基）-脉基]-N-(3 -氟基_2，-胺 磺醯基-二苯基-4-基）-丙醯胺， 3-胺基-2-胺甲基-2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲 烷磺醯基-二苯基-4-基）-丙醯胺， 一 2- [3-(4-氣基-苯基）-脲基]-3-乙基胺基-2-乙基胺基甲基 -N-(3 -氣基- 2’ -甲統橫酸基-二豕基-4 -基）-丙酿胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環丙基甲基-月尿基]-N-(3 -氟基-2’-胺石黃 87545.doc -51 - 200409622 醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4_氣基-苯基）-1-環丙基甲基-脲基]-Ν-[2-氟基-4-(2-氧 基六氫？比淀-1-基）-苯基]乙醯胺’ 2-[3-(4 -氯基-苯基）-1-環丙基甲基-膽基]-N-[2 -氟基-4-(2 -氧 基_2H_吡啶-1-基）-苯基l·乙醯胺， 2-[3-(5·氣基-吡啶-2-基）-卜環丙基甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2，-甲燒績驢基-二苯基-4-基）-苯基]-乙酿胺’ 2-[3-(4 -氯基-苯基）-1-環丙基-服基]-Ν-(3-氟基-2f-甲垸磺驢 基-二苯基-4 -基）-乙龜胺’ 2-[3-(5-氯基-p比啶-2-基）-1-環丙基甲基-脲基]-Ν-(3-氟基-2，-胺磺醯基-二苯基-4-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-(5-氣基-吡啶-2-基）-1-環丙基甲基-脲基]-Ν-[2-氟基 -4-(2-氧基-六氫p比淀-1-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-(5 -氣基-ρ比淀-2 -基）-卜壤丙基甲基-月尿基]-N-[2 -氟基 -4-(2-氧基-2H-吡啶-1-基）-苯基]-乙醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-異丙基-脲基]-N-(3 -氟基-2f -甲纟完績酸 基-二未基-4 -基]-乙酿胺’ 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環戊基-脲基]-N-(3-氟基H燒績驢 基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環戊基甲基-脲基]-仏(3_氟基-2，-甲燒 磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 一 2-[3-(4 -氣基-私基）-1-(2 -環丙基-乙基）-月尿基]_N-(3 -氟基-2’~ 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-苯基-脲基]-N-(3-氟基-2’-甲烷磺醯基β -52- 87545.doc 200409622 二本基-4 -基）-乙S盛胺’ 2-[3-(4 -氣基-苯基）-1-ρ塞吩-3-基甲基-脉基]-N-(3 -氣基-坑績S盛基-二表基-4 -基）-乙驢胺’ 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-吡啶-3-基甲基-脲基]-N-(3-氟基-2’-甲 燒績龜基-二苯基-4-基）-乙酸胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環己基甲基-脲基]-N-(3-氟基-2’-甲烷 石頁酿基-二冬基-4-基）-乙酿胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-環戊基-乙基）-脲基]-N_(3-氟基-|f-甲燒績酸基-二苯基-4-基）-乙驢胺’ 2-[3-(4 -鼠基-私基）-l-p塞吩-2-基甲基-月尿基]-N-(3 -氣基-2^甲 績驢基-二本基-4 -基）-乙酿胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-吡啶-2-基甲基-脲基]-N-(3-氟基-2^甲 績臨基-二苯基-4 -基）-乙酿胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-吡啶-4-基甲基-脲基]-N-(3-氟基-21-甲 燒績酿基-二本基-4 -基）-乙驢胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-乙氧基-乙基）-脲基]-N-(3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-甲基巯基-乙基）-脲基]-N-(3-氟基 -2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， {3-(4 -氣基-苯基）-1-[(3 -氣基-2’-甲燒績酸基-二苯基-4 -基胺 甲醯基）-甲基]脲基卜乙酸， - 2_[3-(4 -氣基-苯基）-1-(2 -嗎福琳-4-基-乙基）-月尿基]-N-(3 -氣 基-21-曱烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4 -氣基-本基）-1·(2-硫嗎福琳-4-基-乙基）_月尿基]-Ν-(3· 87545.doc -53- 200409622 氣基-2f-甲規石買酸基·—苯基-4 -基）-乙酿胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-苯乙基-脲基]-N-(3-氟基-2f-甲烷磺醯 基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氣基-苯基）_1-(2-甲基巯基-乙基）_脲基]-N-(3-氟基 • 2f -甲炫》石買酸基-一 +基-4 -基）-乙酿胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-甲基胺甲醯基甲基-脲基]-N-(3-氟基 -2’·甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-{3-(4-氯基-苯基）-1-[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_乙基]-每 基}->1:(3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[1-(2-乙酸基胺基-乙基）_3-(4-氣基-苯基）_脲基]-N-(3-敦 基-2^甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2- [3-(4-氣基-苯基）-1-(2,2-二甲基-丙基）-月尿基]-]^-(3-氟基 -2f-甲燒績醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 3- [3-(4-氯基-苯基）-脉基]-3-(3 -氟基-2^甲垸績g盛基-二笨基 -4-基胺甲醯基）-吡咯啶-1-羧酸苄酯， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-(2,2-二甲基-丙基）-服基]-1^-[2-氟基 -4-(2 -氧基氮卩比淀-1-基）-苯基]-乙酿胺^ 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環丁基甲基-脲基]-N-(3-氟基甲烷 石買酿基-二冬基-4 -基）-乙S盛胺’ 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-環丙基甲基-脲基]-N-(3-氟基-2’·甲烷 磺醯基-二苯基-4·基）-乙醯胺， - 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-脲基]-N-(3-氟基 甲燒》橫酸基-二苯基-4 -基）-乙酿胺， 2-[3-(4 -氣基-苯基）-1-異丁基-脉基]-N-(3 -氣基-2^甲燒續酿 -54- 87545.doc 200409622 基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4 -氯基-苯基）-1-(2-二甲基胺基-乙基）-脉基]-Ν-(3-氟 基-21-甲燒績酸基-二私基-4 -基）-乙酿胺， 2-[1-爷基- 3-(4-氯基-苯基）-脲基]-Ν-(3-氟基- 2’-甲燒磺S盛基-二苯基-4-基）-乙醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-(4-甲氧基-爷基）脲基]-Ν-(3-11基-2’-甲燒石買酿基-二苯基-4 -基）-乙酸胺， (1R，2S)-1-|>(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸 氣基-4-(2-氧基-2 Η - p比淀-1 -基）-苯基]-酿胺’ (lS，2S)-l-〇(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2-氣基-4-(2 -氧基- 2Η-Ϊ7比淀-1-基）-苯基]-酿胺’ 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(2-氧基 -2H-P比咬-1-基）-苯基]-驢胺， 1- [3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(5-甲基- 唑基）-苯基]-醯胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(5-甲基-吡唑-1-基）-苯基]-醯胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2-氟基-4-(5-甲基-吡唑-1-基）-苯基]-醯胺， 2- [3-(4'氯基-苯基）-1_環丙基甲基-脲基]-N-O氟基-4-(5-甲 基-吡唑-1-基）-苯基]-乙醯胺， - ^[3-(4-氣基-苯基脲基]-環丙烷羧酸[4-(3,5-二甲基-唑 -1-基）-2-氟基-苯基]•醯胺， 2_1>(4-氯基-苯基）_；[-環丙基甲基-脲基]-N-[4-(3,5-二甲基- 87545.doc -55- 200409622 吡唑-1-基）-2-氟基-苯基]-乙醯胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氣基·苯基）-脲基]-2-經甲基-環丙燒幾酸（2-氣基-4 - ρ比吐-1 -基-苯基）-驢胺’ (lS，2S)-l-[3-(4 -氯基-苯基）-脉基]-2-幾甲基-環丙燒叛酸（2-氣基-4 - ρ比吐-1 -基·苯基）-酸胺’ (111，23)-1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-||甲基-環丙燒幾酸[2-氟基- 4- (3 -甲基比。坐-1-基）-苯基]-酿胺， (lS，2S)-l-[3-(4 -氯基-苯基）-脉基]-2-幾甲基-環丙燒幾酸[2_ 氣基-4-(3 -甲基比。坐-1-基）-本基]-驢胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-幾甲基-環丙燒幾酸[2_ 氣基-4 - (2 -甲基·味峻-1 _基）-麥基]-酸胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2_ 氣基-4-(2-甲基-味°坐-1-基）-冬基]-酿胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脉基]-2-¾甲基-環丙燒幾酸 [4-( 2,5 -二氮比嘻-1-幾基）-2 -氣基-苯基]•酿胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氣基·苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸 [4-(2,5-二氮比嘻- l- 幾基）-2 -氟基-苯基]-酿胺， (lR，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸[2-氟基-4-0比洛淀-1-羰基）-苯基]-龜胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脉基]-2-¾甲基-環丙燒叛酸[2_ 氟基-4-(吡咯啶-1-羰基）-苯基]•醯胺， 一 (lR，2S)-2-(乙基胺基-甲基）-1-[3-(4-氣基-苯基）_脲基]_環 丙燒叛酸[3 -氟基-2*·甲燒績酸基-二苯基-4 -基）-酿胺， (lS，2S)-2-(乙醯基胺基-甲基）-l-[3-(4-氣基-苯基）_脲基卜環 -56- 87545.doc 200409622 丙烷羧酸[3-氟基-2，-甲烷磺醯基_二苯基-‘基）_醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供預防與治療哺乳類之急性、亞急性與慢性 血栓形成病症之方法，包括施與此哺乳類治療有效量之式j 化合物。茲化合物可做為抗凝血劑以治療與預防諸如靜脈 與動脈血栓形成、肺栓塞、與諸如心肌梗塞、腦梗塞之缺 血事件之病症。這些化合物亦具有預防與治療與心肺繞埠 或其他體外系統有關之插入式血管進入口與動脈靜脈支^ 與凝血病變等併發症之用途。這些化合物具有預防與治療 不％足心绞痛、難治療之心絞痛、間歇性跋行、散佈性血 管内凝血與眼睛之血纖維蛋白增加之用途。因為，血栓與 絲胺酸蛋白酶亦顯示可活化一些不同細胞型態，故這些化 合物可用以治療或預防敗血性休克與其他諸如急性或慢性 動脈粥狀硬化之發炎性反應。該化合物亦具有治療新生/轉 移與諸如阿茲海默症與巴金森氏症之神經退化性疾病之用 途。在一較佳方法中，該血栓形成病症係選自靜脈血栓形 成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、心绞痛 、癌症、糖尿病。本發明之進一步具體實施例為包括與其稀 釋劑、賦形劑或載體一起施用之式〗化合物之醫藥組合物。 本發明化合物可單獨施予病人或做為包含諸如賦形劑、 稀釋劑或載體之其他成之組合物之部分施用，這全部為此 藝所熟知。式Ϊ化合物可調配成醫藥組合物，並以多種視戶^ 選施用路徑而改變型式，亦即，口服或非經腸，經靜脈内 、肌内、局邵或皮下路徑施予諸如人類病患之哺乳類宿主。 -57- 87545.doc 200409622 該組合物得經口服、直腸、非經腸(靜脈内、肌内或皮下) 、腦池内、陰道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉末、油膏或 滴綱作頰或鼻嗜劑施予人類與/或動物。此類組合物與 =應包含至少01%之活性成份。組合物與製劑之百分比 當':可以不同，而且傳統上介於給定劑形之約2至約斷 :量：此類具有治療用途之組合物之活性化合物所用之劑 里係為有效劑量。 通於非經腸注射之組合物可以包括生理上可接受之無. ^性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，與重組成無 菌/射/合液或刀散液义無菌粉末。適當之水性或非水性載 體、稀釋劑、溶劑或載液媒介之實例包括水、乙醇、多醇（丙 二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物)、其適當混合物、蔬菜 油（諸如橄欖油）、與諸如油酸以旨之注射用之有機酿。適當 《流動性，例如可借用諸如㈣脂之塗覆物、藉維持分散 液之所品顆粒大小與借用介面活性劑來維持。 延些組合物亦可包含諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑與分 散劑之佐劑。預防微生物之作用可藉不同抗細菌與抗真菌 劑’例如爷酸醋、氣丁醇、酉分、山梨酸、及其類似物來確 保m需要包括等張劑，例如擔、氯钱及其類似物 。王射之醫藥型式可借用例如單硬脂酸鋁與明膠之延遲吸 收劑而促成延長吸收。 供口服施用之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、粉“ 顆粒。在此類固體劑型，活性化合物係混合以至少一種惰 性《諸如檸檬酸納或磷酸二約之常用賦形劑（或載體），或 87545.doc -58- 200409622 U)其例諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇與矽酸之 填充劑或延展劑，（!3)其例諸如羧甲基纖維素、藻膠酸鹽、 月膠、聚乙晞吡咯啶酮、蔗糖與阿拉伯膠之膠著劑，（幻其 例渚如甘油之保濕劑，（d)其例諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯 或樹薯澱粉、藻膠酸、某些錯合之矽酸鹽與碳酸鈉之分解 ^ (e)其例諸如石臘之溶液延遲劑，⑴其例諸如四級銨化 口物之吸收加速劑，（g)其例諸如鯨臘醇與單硬脂酸甘油酯 芡濕潤劑，（h)其例諸如高領土與膨潤土活性石之吸附劑二 ⑴其例诸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、 月桂酸硫酸鈉之潤滑劑，或其混合物。就膠囊、錠劑與藥 丸之情形，該劑型亦得包括緩衝劑。 亦得使用類似型態之固體組合物，利用諸如乳糖或牛奶 糖足賦形劑，以及高分子量聚乙二醇及其類似物於軟與硬 充填之明膠膠囊。 諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸與顆粒之固體劑形得 製造成具有塗覆物與外殼，諸如腸塗覆物與其他之此藝所 熟知者。其可包含不透明劑，亦可為彼之在小腸道之某部 分以延遲方式釋放活性化合物之組合物。可使用之包埋組 合物之實例為高分子物質與臘。該活性化合物亦得為微包 覆型式’必要時，加上一或多種上述賦形劑。 供口服施用之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液 、懸浮異、糖漿與酏劑。除了活性化合物之外，該液體齋! 型得包含此藝常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑，溶 解劑與乳化劑其例諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙g旨、乙酸乙 -59- 87545.doc 200409622 酉旨、苄醇、苄酸苄酯、- 丙一知、丨，3·丁二醇、二甲基甲醯胺 、油類，特別是棉籽油、 萬麻子油與芝麻油 一…牙油、橄欖油、 甘油、四虱呋喃醇、聚乙二醇與山梨 …9防酸醋或這些物質之混合物與類似物。 二了 i釋劑外，該组合物亦可包括佐劑，諸如 濕潤劑、乳化劑盘縣、、主十 〃心、’予纠、甜味劑、增味劑與芳香劑。 懸浮液，除了活性化人鉍> & …t f化合物《外，可以包含懸浮劑，其例 1 化異硬脂醇、聚氧乙二山梨醇與山梨醇酿、微i 晶纖維素、偏氫氧化铉 ^ ^為化㉝^彡潤土活性石、翻.瓊脂與黃考 膠，或這些物質之混合物，及其類似物。 :直腸施用之組合物較佳者為栓劑，其可藉混合本發明 化口物與適當之非刺激性賦形劑或載體，諸如可可脂、聚 乙二醇或在常溫為固體作西 y _ 在^皿為液體，因此，可在直腸 或陰運腔溶解而釋出活性成份之栓劑蠟。 用以預防與治療血栓形成病症之本發明化合物之量為， I有效預防或治療病情，卻不至於造成不必要之副作用之 里此有效里（範圍為每天約〇」至约2_毫克。對正 體重约:〇公斤之成人，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 至勺10也克車乂佳。然而，特定之劑量可能不同。例如，咳 劑量可能視包括病人之條件、治療病情之嚴重性與使用;：
合物之藥理活性之一此妾 A 二因素而疋。如何決疋特別的病患之 取適劑T係熟諳此藝者所熟知者。 - 當組合物為口服施用時，當與非經腸施用之較少量者比 較，典型地需要較大量之活性藥劑以產生相同效果。 87545.doc 200409622 本發明化合物在與諸如體外支路所 栓生成表面接觸之活化情形，亦可做
血液於抗凝固狀態之量來添加。 本發明化合物之製備 用之管線之外源性血 亦了做為活體外或細胞外之 ‘覆此類血栓生成 合物可製成冷凍 ’並以足以維持
不限於下文概述之方法。我們假定，熟諳此藝者能夠使用 下文之圖式以合成本發明之專利申請範圍之化合物。個別 化合物可能需要操作條件，以便容納不同官能基。可能需 要热淆此蟄者熟悉之一些保護基。適當使用與選取保護基 係熟諳此藝者所熟悉，且不限於下文之特定實例。亦應了 解’此類基不僅做為保護化學上之反應基，亦增強融解度 或者改變物理性質。保護基製備與去保護之良好的一般性
Synthesis; Wiley: New York，USA，1991。必要時，純化可在 以適當溶劑系統為溶離液之矽膠管柱進行。而且，若化合 物無法由矽膠溶離出時，可使用反相HPLC。 _ 甚且，有關於圖式 1、la、2、2a、2b、2c、3、3a、4、5 與6，有一些諸如還原等之通常之反應並未細述，但是，可 87545.doc • 61 - 200409622 由熟諳此亦者藉已知方法完成。一般轉形之詳細回顧請參 照 Larock, Richard. Comprehensive Organic Transformation; Wsiley: New York，USA，1999與 Wiley-Interscience所出版之 系歹1J “Compendium of Organic Synthetic Methods”。通常，除 非特別說明，否則起始材料係市售者。 本發明化合物可利用圖式1、la、2、2a、2b、2c、3、3a 、4、5與6概述之合成路徑製成。這些路徑可用於廣泛之具 可變之X1與X1基之起始材料，其限制條件為必要時使用氣 當之保護基。這些圖式亦用於消旋混合物與對掌性之純的 化合物。 圖式1所揭示之方法包括令式III之胺基酸與能在胺基酸 之胺基形成保護基之試劑反應，以形成式IV化合物。在圖 式1中，P1為保護基，而X1與X1為與上述式I相同之定義。然 後，式IV化合物之羧酸係經例如諸如BOP、HATU、EEDQ 或CDI之偶合劑活化，並與例如鹵基苯胺或鹵基胺基雜環反 應，以形成其中Y1為鹵素而Μ係如上述定義之式V之鹵化物 。然後，令式V之化合物與具有Q之化合物進形偶合反應，以 生成式VI化合物。然後，由化合物VI去除保護基，並令生 成之化合物與具有Α之異氰酸酯反應，以形成式I化合物。 87545.doc -62- 200409622
OH 胺份 護部 保基
OH
V 1) 活化羧酸 2) H2N-Μ Υ1
V與具Q之化 合物之偶合 X丨 X2
V 1) 去保護基
2) A-NCO X丨X2
圖式1 圖式la概述製備式I化合物之可用方法之特定實例。該令 成路徑藉以二碳酸二-第三-丁酯之四氫呋喃，並以2莫耳濃 度NaOH為鹼以保護胺基酸開始。然後，將保護之胺基 酉艾VII與EEDQ、二乙胺與適當之溴苯胺或溴胺基雜轉 於諸如例如氣仿之適當溶劑中，並迴流加熱而 合併後以生產VIII。然後，令生成之溴化物典型地與具有（ (硼酸何生化合物進行例如諸如Suzuki偶合之金屬催化^ 87545.doc -63- 200409622 偶合；當然，亦可使用其他偶合條件。然後，以33%三氟乙 酸之二氯甲烷將生成化合物去保護；然後，與異氰酸酯與 三乙胺之四氫呋喃反應，以生成式I化合物。此路徑對諸如 例如其Q為經第三-丁基磺胺（tBuNHS02)取代之包含雙芳基 M-Q部分者有用。然後，可將該第三-丁基利用諸如例如TFA 之二氯甲坑之標準胺基去保護法去除，以提供自由態胺。 X1
(BOC)2〇 2莫耳濃度 X1
VII EEDQ, Et3N, CHC1, HN—ip
Μ 1 〇 1 Q IX K2C03, Β114ΝΒΓ, 甲苯/h2o X1 X2
H M Y1 1) TFA/CH2C12 2) A-NCO, Et3N THF,
Μ——Q / Η Ν 式 圖 87545.doc -64- 200409622 另一種製造式I化合物之方法列於圖式2。圖式2可用以合 成多種之Μ-Q基。除了第二個步驟導人苯胺或包括部 分之胺基雜環取代_苯胺或函胺基苯胺，並因此消減添加卩 部分之偶合步驟外，其化學類似圖式丨。圖式2揭示之方法 包括，令式X之胺基酸與能在胺基酸之胺基上形成保護基之 試劑反應，以形成式XI化合物。在圖式2，pi為保護基而χ1 與X為與上述式I所定義者相同。然後，藉例如諸如BOP、 HATU、EEDQ或CDI之偶合劑活化羧酸XI，並與例如苯胺^ 具H2N-M-Q之胺基雜環反應，以形成式χπ化合物。然後， 由化合物XII去除保護基，並令生成之化合物與具有A之異 氰酸酯反應以形成式I之化合物。 x! x2 保護胺 基部份
•OH XI
X! X2 H，N X 〇 1)活化羧酸 2) H2N-Μ
Η Ν、 Μ I Q 1)去保護基
2) A-NCO
Η N、 Μ I Q 圖式2 87545.doc -65- 200409622 圖式2a概述一種製造式I化合物方法之特定實例。該合成 路徑藉以二碳酸二-第三-丁酯之四氫呋喃，並以2莫耳濃度 NaOH為鹼以保護胺基酸XIII開始。然後，將Boc-保護之胺 基酸XIV與EEDQ、三乙胺與適當之苯胺或胺基雜環，於諸 如例如氯仿之適當溶劑中合併，並迴流加熱以生產XV。然 後，以33%三氟乙酸之二氯甲烷將生成化合物XV去保護， 然後，與適當之異氰酸鹽與三乙胺之四氫呋喃反應，以車 成式I化合物。當式XV之X1與X2形成經羥甲基取代之環丙燒 部份時，可使用溶於二氯甲烷之TMSI以去保護該胺基。此 路徑亦可用於包含雙芳基M-Q部分之化合物，諸如例如其Q 為經第三-丁基磺胺（tBuNHS02)取代之雙苯基。然後，可將 該第三-丁基利用諸如例如TFA之二氣甲烷之標準胺基去保 護法去除，以提供自由態胺。
(BOC)2〇 2莫耳濃度 NaOH/THF -►
EEDQ，ET3N， h2n-m-q, CHC13
ΜIQ N
1) TFA 或 TMSI /ClhCU 2) A-NCO, Et3N， THF
Μ1Q Η N 圖式2a 87545.doc -66- 200409622 圖式2與2a所揭示之H2N-M-Q部分，可採圖式2b與2c所概 述者般製成。如圖式2b所示，H2N-M-Q部分可令XVI化合物 與具有Q之化合物接處而生產H2N-M-Q部分XVII。此反應可 藉於含諸如例如二17号燒之適當溶劑於回流條件下，合併XVI 化合物、碘化銅、反式環己胺、Κ3Ρ04與Q-H來進行。 如圖式2c所示，H2N-M-Q部分可令硝基化合物XVIII與具 有Q之化合物進行接觸，以生產02N-M-Q部分XIX，隨之還 原XIX以生產H2N-M-Q部分XVII。有一個製備XII部分之實 例，涉及於含諸如丙醇之適當溶劑、於回流條件下，合併 XVIII化合物與具Q之化合物。然後，以適當之諸如例如雷 尼鎳之還原劑，將生成之中間體XIX於諸如例如四氫呋喃之 適當溶劑、在含氫氣下還原。 Q-H, Cul2,
H2N’ 'Q XVII Μ、 反式環己二胺，^ H，-N Br Κ3Ρ〇4,二哼烷
XVI I 圖式2b
Q-H, /M、 異丙醇 0〆 F -- XVIII
RaNi’ H2， M THF /M\
02N〆、Q H2N Q XIX XVI1 圖式2c 另一種製造式I化合物之方法列於圖式3，其X1、X2、M 、卩與A係如上述式I所述者。圖式3可用以合成其R2非為氫 之式I化合物。該合成路徑係藉根據圖式2b或2c製造之式 XVII化合物與式XX之適當之溴乙醯氣化物反應開始，以形 87545.doc -67- 200409622 成式XXI化合物。然後，令式XXI之醯胺與其R2係如上述式 之I定義之式XXII之胺反應，以形成式XXIII化合物。然後， 令式XXIII化合物與具A之異氰酸酯反應以形成式I化合物。
R2—NH2 XXII
Ο R2 HN
Μ
I χ2
Α 一 NC〇
0 R2 HN
NH
X2 XXIII 圖式3 圖式3a概述一種可用以製備其R2非為氫之式I化合物之 方法之特定實例。該合成路徑，係藉根據圖式2b或2c製造 之式XVII化合物與式XXIV之適當之溴乙醯氣化物，於諸如 例如三乙胺之適當之鹼，與諸如例如二氯甲烷之適當溶劑 中反應開始，以形成式XXV化合物。然後，令式XXV之醯 胺與其R2係如上述式I定義之式XXVI之胺，於含諸如例如二 異丙基乙胺之鹼，與諸如例如二氣甲烷之適當溶劑中反應 ，隨之以諸如例如节酸聚苯乙締樹脂之適當止熱劑止熱， 以形成式XXVII化合物。然後，令式XXVII化合物與諸如例 87545.doc -68- 200409622 如4-氣苯基異氫酸酯之具A之異氰酸酯，於諸如例如三乙胺 之適當之鹼，與諸如例如二氯甲烷之適當溶劑中反應，隨 之以諸如例如參-胺聚苯乙烯樹脂之適當止熱劑止熱反應 ，以形成式I化合物。
〇
Et3N CH.Cl. Ji ^Br —ην^Χ"
I / \ XXV 'L χι χ，
Q
CHO
R2 — ΝΗ2 XXVI /-Pr2NEt/CH2Cl2
A-NCO Et3N CH2C12
nh2 nh2
HN o ocNH Xi x2
Xi 、Q xxvn 圖式3a 另一種製造式I化合物之方法列於圖式4,其中P1與P2為獨 立之保護基，而X1、X2、Μ、Q與A係如上述式I化合物所述 。圖式4可用以合成其X1與X2形成羥甲基取代之環丙環之$ I化合物。該合成路徑係藉以適當之鹼，於適當溶劑中將式 XXVIII化合物之環打開（根據K. Burgess等人.J. Org. Chem， 1992, 57, 593 1 與 D. R. Morton 等人·，J· Org. Chem，1978, 57, 2101所述方法製備）開始，以形成式XXIX化合物。適當之鹼 87545.doc -69- 200409622 包括，諸如例如氫氧化經之驗金屬氫氧化物。適當之溶劑 包括例如四氫吱喃。該反應可利用，例如氫氧化經單水合 物於THF與水之1:1混合物中進行。然後，利用諸如例如第 三-丁基二甲基矽烷基氯化物（TBS-CL)之適當保護基，於諸 如例如咪唑之鹼條件，將式XXIX化合物中之羥基加以保護 。然後，將生成之雙-矽烷化產物選擇性去保護，以提供式 XXX化合物。選擇性去保護，可利用多種熟諳此藝者熟知 之方式，包括使用碳酸鉀於例如3:1之甲醇與THF混合物中 進行。然後，藉例如諸如BOP、HATU、EEDQ或CDI之偶| 劑活化式XXX之羧酸，並與根據式2b或2c製備之式XXXI胺 反應，以形成式XXXII化合物。然後，利用多種熟諳此藝者 熟知之方式，包括使用碘三甲基矽烷（TMS-I)之二氣甲烷溶 液將式XXXII化合物去保護。去保護隨後即與諸如例如4-氣苯基異氫酸酯之具A之異氰酸酯，於例如諸如THF之適當 溶劑與例如諸如三乙胺之鹼中反應，以提供式I化合物。
//7νη 環打開
1)保護 0 XXIX 2)選擇性去保護
U活化 羧酸
2) Q-M-NH2 XXXI
圖式4 87545.doc -70- 200409622 另一種製造式I化合物之方法列於圖式5,其中P1與P2為獨 立保護基，而X1、X2、Μ、Q與A係如上述式I化合物所述者 。圖式5可用以合成其X1與X2形成羥甲基取代之環丙環之式 I化合物。該合成路徑藉由將式XXXIII化合物選擇性保護開 始（根據 Michael C· Pirrung，Stevens E· Dunlap, Uwe P. Trinks· Helv. Chimica. Acta.，1989，72，1301-1310所述製成） 。在此步驟，其利用諸如例如乙酸纤之適當保護劑，於諸 如例如吡啶之鹼條件下，將醇羥基選擇性保護。然後，夢‘ 例如諸如BOP、HATU、EEDQ或CDI之偶合劑活化式XXXIV 之羧酸，並與根據式2b或2c製備之式XXXV之胺反應，以形 成式XXXVI化合物。然後，利用多種熟諳此藝者熟知之方 式，包括使用碘三甲基矽烷（TMS-I)之二氯甲烷溶液，將式 XXXVI之胺基部分選擇性去保護。胺之去保護隨後即與諸 如例如4-氯苯基異氫酸酯之具A之異氰酸酯，於例如諸如 THF之適當溶劑與例如諸如三乙胺之鹼中反應，以提供式 XXXVII化合物。然後，利用多種熟諳此藝熟知之方式，包 括使用三甲基石夕燒酸（silanolate)钾之THF溶液，將式 XXXVII化合物之醇羥基選擇性去保護，以提供式I化合物。 87545.doc -71 - 200409622
OH 選擇性保 護醇羥基 1}活化 羧酸 HO、/
NH
XXXIII
NH 2) Q-M-NH2 \ |丨 xxxv XXXIV
圖式5 另一種製造式I化合物之方法列於圖式6，其中P1、P2與P3 為獨立之保護基。圖式6可用以合成其X1與X2形成諸如例如 於1之位·置經取代之P比洛淀環之經取代之含氮雜環之式I化 合物。該合成路徑藉由使其P2為任何適當之諸如會形成烷 基酯之羧酸保護基之式XXXVIII化合物（根據C. Balsamini， E. Duranti, L. Mariani, A. Salvatori，G，Spadoni. Synthesis 1990，779-781 與 0· Mamoun，H. Benhaoua，R. Danion-Bougot， D. Danion. Synth. Comm·，1995，25，1295揭示方法製成）， 與酸於適當之溶劑中進行反應開始，以形成式XXXIX化洽 物。製備式XXXIX化合物之適當酸與溶劑包括諸如例如i 氣酸之礦物酸，與諸如例如乙醚之非極性溶劑。然後，令 式XXXIX化合物之胺基與可在胺基形成保護基P1之試劑， 87545.doc -72- 200409622 於適當溶劑中反應，以形成式XL化合物。可用以保護胺基 酸之試劑包括二碳酸二-第三丁酯。然後，令該雜環氮與可 形成保護基P3之試劑，於適當溶劑中反應，以形成式XLI 化合物。可用以保護雜環氮之試劑包括例如羰苄氧基氣化 物。然後，令式XLI化合物與鹼反應以選擇性去保護羧酸部 分，以提供式XLII之自由態酸。該反應可利用例如，諸如 氫氧化鐘之驗金屬氫氧化物、於諸如例如四氫吱喃之適當 之非極性溶劑中進行。然後，藉例如諸如BOP、HATU、EEDj· 或CDI之偶合劑活化式XLII之羧酸，並與根據式2b或2c製備 之式XLIII之胺反應，以形成XLIV化合物。然後，利用諸如 例如TFA之氯仿溶液之標準之胺去保護法選擇性去保護，以 提供式XLV之自由態胺。然後，令式XLV化合物與諸如例如 4-氯苯基異氫酸酯之具A之異氰酸酯，於例如諸如THF之適 當溶劑與例如諸如三乙胺之鹼中反應，以提供式I化合物。 雜環氮之保護基可利用熟諳此藝者熟知之標準胺基去保護 方式去除，或可維持該氮於保護狀態。 87545.doc 73- 200409622
保護親 環氮
Q—Μ
III
XLV A、
Q ΧΊ。，口- 百1興尸斤w〜小 應條件相容。此類限制對熟諳有機合成技藝者是很清 ’因此’必須使用替代方法。 為進一步幫助了解本發 仆人札、 J我們楗供下列之此種Xa 化合物又非限制性實例。 田然，下列實例不應解釋成 87545.doc -74- 200409622 明之特定限制，目前已知或將來發展之變化之屬於熟諳此 邊者之權限’並認定屬於本發明範w壽者，亦在本文說明。 【實施方式】 實例1 Η3#-氯基-苯基）-脲基]-環戊燒羧酸（2，_甲烷磺基-二苯 基-4-基）-酉盛胺（化合物1)
步驟1: [1-(4-溴基-苯基胺甲醯基）-環戊基胺基甲酸第三 -丁醋（la)。將1-第三-丁氧羰胺基-環戊烷羧酸（〇.5〇〇克，218 毫莫耳）、4-溴苯胺（〇·37克，2.18毫莫耳）與EEDQ (0.646克 ’ 2.60毫莫耳）溶於無水CHC13 (20毫升）。添加三乙胺（0.445 克 3.2 7愛莫耳）’並令落液迴流加熱19小時。令反應冷卻 ，然後濃縮成白色固體並令其於EtOAc與水間進行區分。然 後’以EtOAc/THF (3:1)萃取水層，合併有機層，以鹽液洗 並經MgS04脫水。濃縮有機層，並藉結晶純化粗產物（Thf/ 己烷）露出la (0.463克，55%): 步驟2 : [1-(2，-甲基巯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環戊基]-胺基甲酸第三-丁酯（lb)。令la (0·25克，0.652毫莫耳）、2-(平 基硫基）苯硼酸（0.131克，0.782毫莫耳）、四丁基銨溴化4 (0.011克，0.033毫莫耳）碳酸鈉（0.138克，1.304毫莫耳）與水（1 毫升）之甲苯（6毫升）混合物經氬氣流脫氣。然後添加肆（三 87545.doc -75- 200409622 苯膦）Pd(0) (0·038克，〇 〇326毫莫耳，並令該混合物於氬氣 壓下迴流加熱22小時。令生成溶液冷卻至RT並濃縮成固體 ’再令其於EtOAc與水間進行區分。分開有機層，以鹽液洗 並經MgS〇4脫水。濃縮有機層，並藉mPLc純化生成之殘渣 ’產生淡黃色固體之產物ib (〇.160克，57%)。 步驟3 : [1-(2、甲烷磺醯基-二苯基_4_基胺甲醯基>環戊基] -胺基甲酸第三-丁酯（lc)。將間_CPBa (70%，0.347克，1.40 4莫耳）加入lb (〇·15〇克，0.352毫莫耳）之EtOAc (35毫升） 混合物中，以形成溶液。攪掉該溶液4·5小時，然後依序以 10% Na2S2〇3水溶液、飽和NaHC03水溶液、水與鹽液洗過 ’然後’經MgS04脫水。減壓濃縮該溶液，並藉MPLC純化 粗產物’露出淡黃色固體之lc(〇128克，79%)。 步驟4 · 1-[3-(4_氯基-苯基尿基]-環戊烷叛酸（2，_甲烷磺 醒基·二苯基-4-基）_醯胺（1)。將TFA (2毫升）加入lc (0.125克 ’ 0.272¾莫耳）之無水DCM(35毫升）溶液，並於rt攪拌2小 時。然後’減壓濃縮該溶液並於真空中乾燥。溶粗產物於 無水THF (4毫升）並於冰浴冷卻至0它。然後，添加三乙胺 (0.190毫升，ι·36毫莫耳），隨之添加4_溴苯基異氰酸酯（〇〇42 克’ 0.272¾莫耳）。令該反應於rt揽拌1 · 5小時，然後減壓 濃縮，並藉MPLC純化生成之粗產物。令分離出之產物進一 步藉再結晶由THF/己坑純化以產生白色固體之1 (〇 11 $克 ’ 82〇/〇): MS·· APCI (AP+): 512 (M)+; 之 CH& 計算值：％C 60.99; %Η 5·12; %Ν 8·21。測定值：％c 6〇 94; 0/〇H 5.22; %N 7.89 〇 -76- 87545.doc 200409622 實例2 氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（2，_甲烷磺醯基-二苯 基-4-基）-酸胺（化合物2)
步驟1 ·· Π-(4-溴基-苯基胺甲醯基）-環丙基]-胺基甲酸第三 •丁醋（2a)。將1-第三·丁氧羰胺基-環丙烷羧酸（〇 5〇克，2.^9 愛莫耳）、4-溴苯胺（0.423克，2.49毫莫耳）與EEDQ (0.735克 ’ 2.99毫莫耳）溶於無水CHC13 (20毫）。添加三乙胺（0.507克 ’ 3.73毫莫耳），並令溶液迴流加熱丨8小時。令反應冷卻， 然後濃縮成白色固體並令其於玢〇^與水間進行區分。然後 ’再以EtOAc萃取水性層，合併有機層，以鹽液洗並經MgS04 脫水。濃縮有機層，並藉再結晶純化粗產物（EtOAc/己烷） 露出 2a (0.574克，82%): 步驟2 : [1-(2’_甲基巯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環丙基]-胺基甲酸第三-丁酯（2b)。令2a (0.680克，1.91毫莫耳）、2-(甲 基硫基）苯硼酸（0.385克，2.29毫莫耳）、四丁基銨溴化物 (0.031克，〇·〇96毫莫耳）、碳酸鈉（0.405克，3.82毫莫耳）與 水（2毫升）之甲苯（20毫升）混合物經氬氣流脫氣。添加肆（三 苯膦）Pd(0) (0.220克，0.191毫莫耳），並令該混合物於氬氣 壓下迴流加熱1.5小時。令生成溶液冷卻至RT並濃縮成固# ，再令其於EtOAc與水間進行區分。分開有機層，以鹽液洗 並經MgS04脫水。濃縮有機層，並藉MPLC純化生成之殘渣 87545.doc -77- 200409622 ’產生黃色固體之產物2b (0.630克，83%)。 步驟3 : [1-(2^甲烷磺醯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環丙基] -胺基甲酸第三-丁酯（2c)。將間-CPBA (70%，1·〇4克，6.02 毫莫耳）加入2b (0.600克，1.50毫莫耳）之EtOAc (15毫升）混 合物，以形成溶液，並攪拌之2小時。添加EtOAc (15毫升） ’然後依序以10% Na2S203水溶液、飽和NaHC03水溶液、 水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。減壓濃縮該溶液，並藉 再結晶由EtOAc/己烷純化粗產物，露出白色固體之2c (0.475 克 ’ 73%) 〇 步驟4 : 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（2，-甲烷磺 醯基-二苯基-4-基）-醯胺（2)。將TFA (2毫升）加入2c (0.30克 ’ 0.696毫莫耳）之無水DCM (8毫升）溶液中，並令該溶液於 RT攪拌1 ·5小時。然後，減壓濃縮該溶液並於真空中乾燥。 溶粗產物於無水THF (8毫升）並於冰浴冷卻至〇°C。添加三乙 胺（〇·485_毫升，3.48毫莫耳），隨之添加4-氯苯基異氰酸酯 (0.107克，0.696毫莫耳）。令該反應於RT攪拌1小時，然後減 壓濃縮，並藉MPLC純化生成之粗產物。令分離出之產物進 一步藉再結晶由THF/己烷純化，以產生白色固體之2 (0.270 克，80%): MS: APCI (ΑΡ+): 484 (M+H) + ; 0·42 H20 之 CHN計算值：％C 58.64; %Η 4·68; %N 8.55。測定 值：％C 58·25; %Η 4·71; %Ν 8·34。 一 實例3 — 1-[3-(4-氣基-苯基脲基]_環丙烷羧酸（3_氟基甲烷磺醯 基-二苯基-4-基）-醯胺（化合物3) 87545.doc -78-
200409622 步驟1 : [1-(3 -氟基-2f-甲基巯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環丙基]-胺基甲酸第三-丁酯（3a)。將1_第三-丁氧羰胺基-環 丙烷羧酸（1.00克，4.97毫莫耳）、3-氟基-2，-甲基巯基-二苯 基-4-基胺（1.159克，4.97毫莫耳）與EEDQ (1.475克，5.96毫 莫耳）溶於無水CHC13 (20毫升）。添加三乙胺（1.039克，7.45 耄莫耳）’並令溶液迴流加熱20小時。令反應冷卻，並添加 EtOAc 〇令該溶液依序經1〇〇/0擰檬酸水溶液、；[當量濃度 NaOH、水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。減壓濃縮該溶液 ，並藉急驟層析純化粗產物，露出白色泡沫之略含雜質之 3a (2.10克）。 步驟2 : [1-(3-氟基-2*-甲娱:績酿基-二苯基-4-基胺甲酿基）-環丙基]-胺基甲酸第三-丁酯（3b)。將間-CPBA (70%，4.26 克，17.3毫莫耳）加入3a (1.80克，4.32毫莫耳）之EtOAc (43 毫升）混合物。令該溶液於RT攪拌2.5小時，然後經EtOAc稀 釋。令該溶液依序以飽和Na2S203水溶液、兩份之飽和 NaHC〇3水溶液、水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。減壓濃 縮該溶液’並藉急驟層析純化粗產物，露出白色固體之A (1·72克，89%) 〇 步驟3 ·· 1-〇(4-氣基-苯基）_脲基卜環丙烷羧酸氟基-2，_ 87545.doc •79- 200409622 甲燒績醯基-二苯基-4-基）-醯胺（3)。將TFA (3毫升）加入3b (0.231克，〇·5ΐ5毫莫耳）之無水Dcm (5毫升）溶液，並令該 落液於RT攪拌1 ·5小時。然後，減壓濃縮該溶液並真空乾燥 。落粗產物於無水THF (1 〇毫升）並於冰浴冷卻至。然後 ’添加三乙胺（0.359毫升，2.58毫莫耳），隨之添加4-氯苯基 井氰fe:酯（〇·〇79克，0.5 1 5毫莫耳）。令該反應於rt攪拌2小 時’然後減壓濃縮。令生成之粗產物經急驟層析純化，以 露出白色固體3 (0.162克，63%): MS: APCI (AP+): 502 (Μ)}; 計算值·· 〇/〇C 57.36; %Η 4.22; %Ν 8·36。測定值：％c 56.97; %Η 4·07; %Ν 8·05。 實例4 Μ3-(5-氯基^比啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟基_2，_甲烷 續酿基-二苯基-4-基醯胺（化合物4)
CI 步驟1 : (5-氯基-吡啶-2-基）-胺基甲酸4-硝基-苯酯（4a)。 將2-胺基-5-氯吡啶（2·1()克，16.3毫莫耳）懸浮於無水dcm (30毫升）。添加吡啶（132毫升，16·3毫莫耳），並令混合物 於冰浴冷卻至〇°C。添加4-硝基苯氯化甲酸酯（1.32毫升，16厂3 愛莫耳），造成白色沉澱形成。令反應於RT攪拌丨小時，然 後加水並令混合物濾過玻璃熔塊。以兩份DCM洗濾液並經 87545.doc -80 - 200409622 隔夜風乾以生成白色固體之4a (4.31克，90%)。 步驟2 : 1-[3-(4-氯基-苯基）_脲基]_環丙烷羧酸（3_氟基_2，_ 甲燒續酿基·二苯基-4-基）-醯胺（4b)。將TFA (5毫升）加入3b (1·72克’ 3.84毫莫耳）之無水DCM(10毫升）溶液，並令該溶 液於RT攪拌1·5小時。然後，減壓濃縮該溶液並真空乾燥。 溶粗產物於無水DMF (4〇毫升）。添加三乙胺（2.68毫升，19.2 愛莫耳），隨之添加4a(1.13克，3.84毫莫耳）。令反應於50°C 攪拌3小時’然後添加Et〇Ac，並依序以四份飽和NaHCG3 水溶液、各一份之10%擰檬酸水溶液與鹽液洗過。令該溶液 經MgS〇4脫水，減壓濃縮，並藉急驟層析純化生成之粗產 物。由1^〇1^/^12〇冷凍乾燥，露出白色固體之4|3(0.163克， 8%): MS: APCI (AP+): 503 (M)+; CuEhoChFWCUSACHN 計算值：％C 54·93; %Η 4·01; %N 11.14。測定值：％C 54.68; %Η 3·80; %Ν 10·98。 實例5 1 - [3-(4·氯基·苯基）-脲基]-環丙垸幾酸（3 -氟基_2，_胺續Si基-二苯基-4-基）-醯胺（化合物5)
步騾1 ·· [1-(心第三-丁基胺磺醯基-3-氟基-二苯基-4-基胺 甲醯基）-環丙基]_胺基甲酸第三-丁酯（5 a)。將1-第三-丁氧羰 87545.doc -81 - 200409622 胺基-環丙燒幾酸（0.500克，2.49毫莫耳）、4f-胺基- 3’-氟基-二苯基-2-橫酸第三-丁縫胺（0.801克，2.49毫莫耳）與EEDQ (0.737克，2.98毫莫耳）溶於無水CHC13 (10毫升）。添加三乙 胺（0·520克，3.73毫莫耳），並令溶液迴流加熱17小時。令反 應冷卻，並添加EtOAc。令該溶液依序經1 〇%檸檬酸水溶液 、1當量濃度NaOH、水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。減 壓濃縮該溶液，並藉急驟層析純化粗產物，露出白色泡沫 之 5a (0.977克，78%)。 - 步驟2 :>胺基-環丙烷羧酸（3-氟基-2，-胺磺醯基-二苯基 -4-基）-醯胺（5b)。將TFA (1毫升）加入5a (0.972克，1.922毫 莫耳），並令溶液迴流加熱30分鐘。然後，減壓濃縮溶液， 並真空乾燥以產生油狀之5b (0.67克，100%)。 步驟3 : 1_[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸氟基_2，_ 胺績Si基-二苯基-4-基）-g盛胺（5)。將5b (0.33克，0.961毫莫 耳）溶於無水THF (1 8毫升），並於冰浴冷卻至〇它。然後，添 加三乙胺（1· 19毫升，8.55毫莫耳），隨之添加4-氯苯基異氰 酸酯（0.263克，1·71毫莫耳）。令該溶液於RT攪拌2小時，然 後，減壓濃縮。令生成之粗產物經急驟層析純化，隨之為 反相製備^^^以露出白色固體”^“克，^%):]^:^^
(AP+): 503 (M)+; CuHwCliFi^CUSACHN計算值：〇/〇c 51.13，％Η 3·81，Χ)Ν 9·98。測定值：％c 50.75; %Η 3·58· %N 9.76。 -實例6 1-0(5-氯基-吡啶-2-基）_脲基卜環丙烷羧酸（3_氟基_2，-胺磺 87545.doc -82- 200409622 酸基-一冬基-4-基）_酉蠢胺（化合物6)
步驟1 ·· 1·[3-(5-氣基-峨啶-2-基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟 基-2、胺磺醯基_二苯基基分醯胺（6)。將三乙胺（〇 885毫升. ’ 6.35愛莫耳）加入5b (〇·33克，0.961毫莫耳）之無水DMF (20 毫升）溶液，隨之添加4a(〇.373克，1.27毫莫耳）。令反應於 50 C撥拌2小時，然後冷卻、添加Et〇Ac，並依序以四份飽 和NaHC〇3水溶液、各一份之10%擰檬酸水溶液與鹽液洗過 。令該溶液經MgSCU脫水，並減壓濃縮。藉急驟層析純化 粗產物，隨之為反相製備HPLC，露出白色固體之6 (〇244
克，50%)。MS: APCI (AP+): 504 (M) +，（AP-): 502 (M)S C22H19C1iF1N504Si 之 CHN 計算值：％C 45.60; %H 3 32. %N 10.99。測定值：％C 45.21; %H 3.21; %N 10.76。 實例7 2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-N-(3 -氟基-2’-甲燒續酿基-二苯芙 -4-基）-2-甲基-丙醯胺（化合物7)
87545.doc -83 - 200409622 步驟1 : [1-(3-氟基-2，-甲基黢基-二苯基·4_基胺甲醯基）-i-甲基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（7a)。將2-第三-丁氧羰胺基 -2-甲基-丙酸（0.50克，2.46毫莫耳）、3-氟基-2，-甲基巯基-二 苯基_4-基胺（0.573克，2·46毫莫耳）與EEDQ (0.729克，2·95 *莫耳）溶於無水CHCI3 (25毫升）。添加三乙胺（〇·5 14克，3.69 Φ莫耳），並令溶液迴流加熱40小時。令反應冷卻，然後濃 縮成白色固體’並令其於EtOAc與水間進行區分。然後，再 以EtOAc萃取水層，並合併有機層，經鹽液洗，再經MgS〇4 脫水。濃縮有機層，並藉MPLC純化粗產物，露出白色泡沫 之 7a (0.337克，33°/〇)。 步驟2 : [1-(3-氟基-2’-甲燒績醯基-二苯基—4-基胺甲醯基） 小甲基乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（7b)。將間-CPBA (70%， 0.708克’ 2.86¾莫耳）力u入化合物7a(0.300克，〇·71毫莫耳） 之EtOAc (8毫升）混合物以形成溶液，並令其攪拌2.5小時。 添加EtOAc (15毫升），並令該反應依序以1〇% Na2S203水溶 液、飽和NaHC〇3水溶液、水與鹽液洗過，再經MgS〇4脫水 。減壓濃縮該溶液，露出油狀之產物。添加己统並減壓濃 縮產物，露出白色泡沫之於真空固化之化合物7b (0.3 17克 ’ 99%)。該固體之純度足以用於後續之反應。 步驟3 · 2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-N-(3_氟基-2，-甲燒績g蠢 基-一冬基-4-基）-2 -甲基_丙酸胺（7)。將TFA (2毫升）加入2b (0.30克，0.696毫莫耳）之無水DCM(8毫升）溶液，並令該暴 液於RT攪拌1.5小時。然後，減壓濃縮該溶液並真空乾燥。 溶粗產物於無水THF (8毫升）並於冰浴冷卻至〇它。然後，添 87545.doc -84- 200409622 加三乙胺（0.485毫升，3·48毫莫耳），隨之添加4_氯苯基異氰 酸酯（0.107克，〇·696毫莫耳）。令該反應於尺丁攪拌丨小時， 然後減壓濃縮；並令生成之粗產物經HPlc純化。將分離出 <產物進一步藉再結晶由Et〇Ac/己烷純化以產生白色固體 〈7 (0·270 克，80%): MS: APCI (AP+): 484 (m+h) + ; H20 之 CHN計算值：％C 58·64; o/oH 4·68; %N 8.55。測定值：％c 58.25; %H 4·71; %N 8.34。
實例8 J 2-[3-(5-氣基-吡啶_2_基）_脲基]_N-(3-氟基-2，_甲烷磺醯基·二 苯基-4-基）-2-甲基-丙醯胺（化合物8)
CI 步驟1 : [1-(3-氟基-21-甲基巯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（8a)。將2-第三-丁氧羰胺基 -2-甲基-丙酸（〇·5〇〇克，2.46毫莫耳）、3-氟基甲基巯基-二苯基-4-基胺（0.574克，2.46毫莫耳）與 EEDQ (0.730克，2.95 毫莫耳）溶於無水CHC13 (10毫升）。添加三乙胺（0.5 14克，3.69 毫莫耳），並令溶液迴流加熱20小時，然後冷卻並添加EtOAc 。令該溶液依序以10%擰檬酸水溶液、1當量濃度NaOH、 與鹽液洗過，再另該溶液經MgS04脫水。減壓濃縮溶液， 並藉急驟層析純化粗產物，露出白色泡沫之化合物8a 87545.doc -85 - 200409622 (0·427克，41%) ° 步驟2 : [ 1 -(3 -氟基-2’-甲燒績酿基-二苯基-4-基胺甲醯基） -1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（8b)。將間-CPBA (70%， 1.01克，4·08毫莫耳）加入化合物8a (0.427克，1·〇2毫莫耳） 之EtOAc (10毫升）混合物。令該溶液於RT攪拌2小時，然後 經EtOAc稀釋。令該溶液依序經飽和Na2S203水溶液、飽和 NaHC03水溶液兩次、水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。減 壓丨辰縮該落液’並藉急驟層析純化，露出白色固體之化合 物 8b (0.386克，84%)。 步驟3 : 2-[3-(5-氣基-吡啶-2-基）-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲烷 磺醯基-二苯基-4-基）-2-甲基-丙醯胺（8)。將TFA (2毫升）加 入化合物8b (0.382克，0.848毫莫耳）之無水DCM (5毫升）溶 液，並令該溶液於RT攪拌1小時。然後，減壓濃縮該溶液並 真空乾燥。溶粗產物（0.297克，0.848毫莫耳）於無水DMF (13 毫升）。添加三乙胺（0.591毫升，4.24毫莫耳），隨之添加4a (0.249克，0.848毫莫耳）。令該反應於50°C攪拌1小時，然後 冷卻、添加EtOAc，並依序以五份之飽和NaHC03溶液與各 一份之10%檸檬酸水溶液以及鹽液洗過。令溶液經MgS04 脫水，並減壓濃縮。藉急驟層析純化粗產物，露出白色固 體之化合物8(0.109克，25%)。1^:人？(：1(八？+):505 (]^) + ; CssHuChFi^CUSACHN計算值：％C 54·24; %Η 4·36; 〇AN 10.95·測定值：％C 54·25; %H 4.11; %N 11.14。 " 實例9 2-0(4-氣基-苯基）-脲基]-N-(3-氟基-2’-胺磺醯基-二苯基-4- 87545.doc -86- 200409622 基）-2-甲基-丙酿胺（化合物9)
步驟1 ·· [l-(2f-第三-丁基胺磺醯基氟基_二苯基_4_基胺 甲驢基>1-甲基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（9a)。將孓第兰_ 丁氧羰胺基-2-甲基-丙酸（1·〇〇克，4.92毫莫耳）、4，-胺基-3·-氟基-二苯基-2-續酸第三-丁醯胺（ι·59克，4.92毫莫耳）與 EEDQ(1.46克，5.90毫莫耳）溶於無水CHC13(20毫升）。添加 三乙胺（1.03毫升，7.38毫莫耳），並令溶液迴流加熱17小時 。令反應冷卻至RT，並添加EtOAc。令該溶液依序經1 〇%擰 檬酸水溶液、1當量濃度NaOH、水與鹽液洗過，再經MgS04 脫水。減壓濃縮該溶液，並藉急驟層析純化粗產物，露出 9a (2.32克，62%) 〇 步驟2 : 2-胺基-N-(3-氟基-2’-胺磺醯基-二苯基-4-基）-2-甲基-丙醯胺（9b)。令9a (2.32克，2.84毫莫耳）與TFA (5毫升） 之溶液迴流攪拌2小時。然後，減壓濃縮溶液，並真空乾燥 以產生油狀之9b (0.997克，100%)。 步驟3 : 2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-Ν-(3-氟基-2··胺磺醯基-二苯基-4-基）-2-甲基-丙醯胺（9)。將9b (1· 16克，1.42毫莫耳') 溶於無水THF (15毫升），並於冰浴冷卻至0°C。然後，添加 三乙胺（0.989毫升，7.09毫莫耳），隨之添加4-氣苯基異氰酸 87545.doc -87- 200409622 酉旨（0.218克’ 1.42¾莫耳）。令該反應於rt攪掉I」小時，然 後，減壓濃縮。令生成之粗產物經急驟層析純化，隨之為 反相製備HPLC以產生白色固體之化合物9 (〇·169克，24%): MS: APCI (ΑΡ+)·· 505 (M) + ; 之 CHN 計算
值：％C 52.31，％H 4.20; %Ν 10·34。測定值：52 10· %H 4·09; %N 10.25 ° 實例10 l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環己烷羧酸（2’_甲烷磺醯基-二琴 基-4-基）-醯胺（化合物1〇)
步驟1 : [1-(4-溴基-苯基胺甲醯基）-環己基p胺基甲酸第三 -丁酯（Ida)。將1-第三-丁氧羰胺基-環己烷羧酸（10〇克，411 毫莫耳）、4-溴苯胺（0.699克，4.11毫莫耳）與EEDQ (0.841克 ，4.93毫莫耳）溶於無水CHC13 (40毫升）。添加三乙胺（0.841 克，6· 16毫莫耳），並令溶液迴流加熱53小時。令反應冷卻 至RT，然後濃縮成白色固體並令其於EtOAc與水間進行區 分。然後，再以EtOAc萃取水性層，並合併有機層，以鹽液 洗並經MgS04脫水。濃縮有機層，並藉再結晶純化粗產物 (EtOAc/己烷）露出白色固體之l〇a (1.01克，62%) : _ 步驟2 : [1-(2’-甲基鲩基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環己基]-胺基甲酸第三-丁酯（10b)。令10a (0·80克，2.01毫莫耳）、2_(甲 87545.doc -88 - 200409622 基硫基）苯硼酸（0·405克，2.41毫莫耳）、四丁基銨溴化物 (0.032克，〇·1〇毫莫耳）、碳酸鈉（0.426克，4.02毫莫耳）與水 (3毫升）之甲苯（22毫升）混合物經氬氣流脫氣。添加肆（三苯 膦）Pd(0) (0.232克，0.201毫莫耳），並令該混合物於氬氣壓 下迴流加熱2小時。令生成溶液冷卻至RT並濃縮成固體，再 令其於EtOAc與水間進行區分。分開有機層，以鹽液洗並經 MgS04脫水。濃縮有機層，並藉MPLC純化生成之殘渣，產 生淡黃色固體之產物l〇b (0.610克，66%)。 一 步驟3 : [1-(2’_甲烷磺醯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-環己基] -胺基甲酸第三-丁酯（l〇c)。將間_CPBA (70%，1.27克，5.14 毫莫耳）與DCM (15毫升）加入l〇b (0.590克，1.28毫莫耳）之 EtOAc (20毫升）混合物，以形成溶液，將其揽掉2小時。添 加EtOAc (25毫升），然後，依序以10% Na2S203水溶液、飽 和NaHC〇3水溶液、水與鹽液洗該反應，再經MgS〇4脫水。 減壓濃縮該溶液，露出固體，並令其經由THF/己烷再結晶 ，露出白色固體之l〇c (〇·390克，65%)。 步驟4 : 1-[3-(4-氯基-苯基）_脲基]-環己烷羧酸（2，_甲烷磺 酸基-二苯基-4-基）·醯胺（1〇)。將TFA (2毫升）加入10c (0.365 克，0·77毫莫耳）之無水DCM (8毫升）溶液，並令該溶液於rt 攪拌1 ·5小時。然後，減壓濃縮該溶液。添加己烷，並令殘 渣再經減壓濃縮。將生成之油真空乾燥。溶粗產物於無水 THF (10¾升）並於冰浴冷卻至。然後，添加三乙胺（〇 43一〇 毫升’ 3.08毫莫耳），隨之添加4_氣苯基異氰酸酯（〇118克， 0.77毫莫耳）。令該反應於RT攪拌丨小時，然後減壓濃縮，並 87545.doc -89- 200409622 藉MPLC純化生成之粗產物，以產生白色固體，令其經由 EtOAc/己：)：完之再結晶進一步純化以露出白色固體之1() (0.142克，35%): MS: APCI (AP-): 526 (M-H)+; 之 CHN計算值：％C 61.65; %Η 5·37; %N 7.99。測定值·· 〇/〇c 61·53; %Η 5·30; %Ν 7·90。 實例11 1-[3-(4 -氯基-苯基）-脉基]-環戊-3-晞叛酸（3 -氟基-2’-胺續酿 基-二苯基-4 -基）*·酿胺（化合物11)
步驟1 : [1-(2’_第三-丁基胺磺醯基-3-氟基-二苯基-4-基胺 甲醯基·)-環戊-3-晞基]-胺基甲酸第三-丁酯（11a)。將1-第三-丁氧羰胺基-環戊-3-晞羧酸（0.500克，2.20毫莫耳）、4’-胺基 -3’-氟基-二苯基-2-磺酸第三-丁醯胺（0.709克，2.20毫莫耳） 與EEDQ (0.652克，2.64毫莫耳）溶於無水CHC13 (22毫升）。 添加三乙胺（0.460克，3.30毫莫耳），並令溶液迴流加熱40 小時。令反應冷卻至RT，然後濃縮成白色固體，令其於 EtOAc與水間進行區分。然後，再以EtOAc萃取水性層，合 併有機層，經鹽液洗過，並經MgS〇4脫水。濃縮有機層」 並藉MPLC純化粗產物，露出含有4’-胺基-3f-氟基-二苯基-2' 石菱酸第三-丁酿胺污染物之11a (0.800克）混合物。該不純物 用於下一步驟。 87545.doc -90- 200409622 步驟2 : l-[3-(4-氯基-苯基）_脲基]-環戊-3-烯羧酸（2，-第三-丁基胺橫醯基-3-氟基-二苯基-4-基）-醯胺（1 lb)。將TFA (2毫 升）加入11a (0.320克，0.587毫莫耳）之無水DCM (6毫升）溶 液’並令該溶液於rT攪拌丨小時。然後，減壓濃縮該溶液。 添加氯仿，並再將該殘渣減壓濃縮。然後，將生成之油真 空乾燥。溶粗產物於無水THF (8毫升）並於冰浴冷卻至〇°c。 然後，添加三乙胺（0.728克，5.21毫莫耳），隨之分批添加4-氣苯基異氰酸酯（0.271克，1.76毫莫耳）。5小時後，減壓孝· 縮該反應，並令生成之粗產物經MPLC純化，露出白色固體 之 lib (0.289克，84%)。 步驟3 : 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環戊-3-烯羧酸（3-氟基 -2’-胺磺醯基-二苯基·‘基醯胺（11)。將llb(0.269克，0.46 毫莫耳）之TFA (5毫升）溶液攪拌6小時，然後，減壓濃縮。 A生成之油於CHC13，並再次減壓濃縮，令生成之殘;;查經 MPLC純化，露出白色固體之產物u (〇11〇克，45〇/〇): ms: APCI (AP+): 529 (M-H)+; CuHnClA^CUSACHN計算值： %C 56·76; %Η 4· 19; %N 10.59。測定值：％C 56.71; %H 4.13; %N 10·21 〇 實例12 2-0(4-氯基-苯基w -甲基-脲基]·Ν_(3-氟基-2，·甲烷磺醯 基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物12) 一
87545.doc •91 - 200409622 步驟1 : [1-(3-氟基-2，-甲基巯基-二苯基-4-基胺甲醯基）甲 基l·甲基-胺基甲酸第三-丁酯（12a)。將（第三-丁氧羰-甲基-胺基）-乙酸（1.0克，5.28毫莫耳）、3-氟基-2，-甲基巯基-二苯 基-4-基胺（1.23克，5.28毫莫耳）與EEDQ (1.56克，6.33毫莫 耳）溶於無水CHC13 (40毫升）。添加三乙胺（1.1〇克，7.92毫莫 耳），並令溶液迴流加熱23.5小時。令該反應冷卻，然後濃 縮成固體，並令其於EtOAc與水間進行區分。再以EtOAc萃 取水層，合併有機層，經鹽液洗過，並經MgS04脫水。參 縮有機層，並藉MPLC純化粗產物，露出不純固體之直接用 於後續反應之Ha (2·56克）。 步驟2 : [(3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基胺甲醯基）-甲基]-甲基·胺基甲酸第三-丁酯（12b)。將間-CPBA (70%， 4.37克，25.32毫莫耳）加入化合物l2a(2.56克，6.32毫莫耳） 之EtOAc (60毫升）混合物以形成溶液，並將其攪拌2小時。 添加EtOAc (25毫升），令該溶液依序以1〇% Na2S2〇3水溶液 、飽和NaHC〇3水溶液、水與鹽液洗過，再經MgS04脫水。 減壓濃縮該溶液，並藉MPLC純化生成之殘渣，露出油狀之 12b (1.87克，68%);其經添加己烷與後續之減壓濃縮，隨 之真空乾燥會成為固體。 步驟3 : 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-甲基-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲 烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物12)。將TFA (1毫井） 加入12b (0.300克，0.687毫莫耳）之無水DCM (5毫升）溶液： 並令該溶液於RT攪拌1小時。然後，減壓濃縮該溶液。添加 氣仿，並令殘渣再次經減壓濃縮。令生成之油真空乾燥。 87545.doc -92- 200409622 溶粗產物於無水THF (6毫升）並於冰浴冷卻至〇°C。然後，添 加三乙胺（0.384毫升，2.75毫莫耳），隨之添加4-氯苯基異氰 酸酯（0.105克，0.687毫莫耳）。令該反應於RT攪拌2小時， 然後減壓濃縮，並令生成之粗產物經MPLC純化以產生白色 固體之 12 (0.261 克，77%)。MS: APCI (AP+): 490 (M+H) + ; CnHnCliFiNgCUSi + O.OS H2〇之 CHN計算值：％C 56.32; %H 4·3 3; %N 8·57; %H20 0.11。測定值：％C 56.11; %H 4.27; %N 8·31; %H20 0.47。 一 實例13 2-[3-(4-氯基-苯基）-3_甲基-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物13)
步騾1 : 2-[3-(4-氯基-苯基）_3-甲基-脲基]-N_(3-氟基_2，-甲 烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（13)。將TFA (1毫升）加入2-胺基-N_(3-氟基·2，_甲烷磺醯基-二苯基_4-基 > 乙醯胺（〇 3〇 克，0.710毫莫耳）之無水DcM (4毫升）溶液，並令該溶液於 RT攪拌1小時。然後，減壓濃縮該溶液。添加氣仿，並再次 令殘渣減壓濃縮。令生成之油真空乾燥。溶粗產物於無水 THF(8毫升），並於冰浴冷卻至。然後，添加三乙胺（〇 39-6 耄升，2.84¾莫耳），隨之添加4_氯苯基胺基氣甲酸酯 (0.145克，0.710毫莫耳）與催化量之DMAp(〇 〇1克）。令該反 87545.doc -93- 200409622 應於RT攪拌2·5小時，然後減壓濃縮，並令生成之粗產物於 EtOAc與水間進行區分。然後，以鹽液洗有機層，經MgSh 脫水，並經MPLC純化以產生白色固體，令其經价〇八〜己烷
再結晶生成純的 13 (0.194克，55%): MS: APCI (AP+): 490 (M+H) ; €23^21〇1^1^3〇431+0.05 Η20 之 CHN 計算值.％c 56.28，％H 4.33; %N 8.56。測定值：55.99; % Η 4·14· %N 8.31。 實例14 -* 2-[3-(4-氯基-苯基）-l，3-二甲基-脲基]-仏(3_氟基n燒績 酉盛基-一私基-4 -基）-乙酿胺（化合物14)
步驟1"2-[3-(4-氣基-苯基）-1，3-二甲基-脲基]^-(3_氟基 -21-甲燒績醯基-二苯基-4-基）_乙酿胺（14)。將TFA (1毫升） 加入12b (0.20克，0.458毫莫耳）之無水DCM (4毫升）溶液， 並令該溶液於RT攪拌1小時。然後，減壓濃縮該溶液。添加 氯仿，並再次令殘渣減壓濃縮。然後，令生成之油真空乾 燥。溶粗產物於無水THF (4毫升），並於冰浴冷卻至。然 後，添加·三乙胺（0.255毫升，1·83毫莫耳），隨之添加4-氣苯 基-2-胺基氯甲酸酯（0.093克，0.458毫莫耳）與催化量£ DMΑΡ (0.01克）。令該反應於RT揽拌1 8小時，然後減壓濃縮 ，並令生成之粗產物於EtOAc與水間進行區分。然後，以鹽 -94- 87545.doc 200409622 液洗有機層，經MgSCU脫水，並經MPLC純化以產生油狀泡 沫之產物。令該產物經己燒濃縮以形成固體，令該固體經
EtOAc/己烷再結晶生成純的14 (0.174克，75%): MS: APCI (AP+): 504 (M+H)+; + 之 CHN計算
值：％C 57.09; %H 4.61; %N 8.32.測定值：％C 57.18; %H 4·55; %N 8.17 ° 實例15 2-[3-(4-氯基苯基）-脲基]-3-經基-2-經基甲基胺續_ 基-二苯基-4-基）-丙醯胺（化合物15)
步驟1: [5-(4-溴基-苯基胺甲醯基）-2-苯基-[1,3]-二吟垸-5-基]-胺基甲酸第三-丁酯（15a)。將5-第三-丁氧羰胺基-2-苯基 -[1，3]-二呤烷-5-羧酸（0.985克，3.05毫莫耳）、4-溴苯胺（〇.517 克’ 3·05毫莫耳）與EEDQ (0.902克，3.65毫莫耳）溶於無水 CHC13(15毫）。添加三乙胺（〇·64克，4.56毫莫耳），並令溶液 迴流加熱22小時。令反應冷卻至RT，然後濃縮成白色固體 並令其於EtOAc與水間進行區分。然後，再以Et0Ac萃取水 層，合併·有機層，以鹽液洗並經MgSCU脫水。濃縮有機層 ，並藉再結晶純化粗產物（EtOAc/己烷）露出白色固體之15^ (0·53 克，36%)。 步馬+ 2 · [5-(2、弟三-丁基胺績酿基-二苯基-4-基胺甲酿基） -95- 87545.doc 200409622 •2 -冬基-[1，3]二口号虎-5_基]_胺基甲酸第三-丁酉旨（15b)。令15a (0.525克’ 1.09¾莫耳）、2 -第二-丁基胺績縫基苯基砸I酸 (0.339克，1.31毫莫耳）、四丁基銨溴化物（0.018克，0.055 毫莫耳）、碳酸鈉（0.232克，2· 19毫莫耳）與水（1毫升）之甲苯 (11毫升）混合物經氬氣流脫氣。然後添加肆（三苯膦）Pd(〇) (〇·127克，0.109毫莫耳），並令該混合物於氬氣壓下迴流加 熱4.5小時。令生成溶液冷卻至RT並濃縮成固體，令該固體 於Et〇Ac與水間進行區分。分開有機層，以鹽液洗並|垔 MgS〇4脫水。濃縮有機層，並藉MPLC純化生成之殘渣，產 生白色固體之產物15b (0.345克，52%)。 步驟3 : [1-(2’_第三-丁基胺磺醯基-二苯基-4-基胺甲醯基） -2-羥基-1-羥基-甲基乙基]_胺基甲酸第三_丁酯（15c)。將15b (0.255克，0.418毫莫耳）之溶液溶於EtOH(10毫升）並於氫氣 壓下（5大氣壓，RT)混合20% Pd/C攪拌19小時。過濾反應物 ，以THF洗催化劑。然後，減壓濃縮合併之濾液，生成不 純之白色固體之15c (0.217克），將其直接用於後續反應。 步驟4 : N-(2’-第三-丁基胺磺醯基-二苯基-4-基）-2-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-3-經基-2-經基甲基-丙醯胺（15 d)。將TFA (1毫升）加入15c (0.217克，0.418毫莫耳）之無水DCM (4毫升） 溶液，並於RT攪拌1小時。然後，減壓濃縮該溶液。添加己 烷’並再_次減壓濃縮殘渣。令生成之油真空乾燥。溶粗產 物於無水THF (4毫升）並於冰浴冷卻至〇°C。添加三乙^ (0.233毫升，1·67毫莫耳），隨之添加4-氣苯基異氰酸酯（0.064 克，0.418毫莫耳）。令該反應於rt攪拌1小時，然後減壓濃 87545.doc -96- 200409622 縮，並藉MPLC純化生成之粗固體，以生成油狀之產物。令 產物由EtOAc/己烷再結晶以形成白色固體之15d (0.135克 ，56%)。 步驟5 : 2-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-3-羥基-2·羥基甲基 -N-(2’-胺績酿基-二本基-4-基）-丙酿胺（15)令l5d (0.135克， 0.234毫莫耳）與TFA (4毫升）之溶液於RT攪拌2小時。然後， 減壓濃縮該反應，並經MPLC純化生成之油，以產生白色固 體之15 (0.081克，67%)，令其經由EtOAc/己烷再結晶進二 步純化：APCI HRMS: C23H24C1N406S (M+H广之計算值： 519.1105。測定值：519.1104。 實例16 4-[3-(4-氣基-苯基）-脉基]-四氫-喊喃-4-羧酸（3 -氟基-2’-胺續 醯基-二苯基-4-基）-醯胺（化合物16)
步驟1 ·· [4-(2’_第三-丁基胺磺醯基-3-氟基-二苯基-4-基胺 甲醯基）-四氫-哌喃-4-基]-胺基甲酸第三-丁酯（16a)。將4-第 三-丁氧羰胺基-四氫·哌喃-4-羧酸（1.00克，4.08毫莫耳）、仁 胺基-3’-氟基-二苯基-2-磺酸第三-丁醯胺（1.31克，4.08毫^ 耳）與EEDQ (1.21克，4.89毫莫耳）溶於無水CHC13 (40毫升） 。添加三乙胺（〇· 852毫升’ 6· 12毫莫耳），並令該溶液迴流加 87545.doc -97- 200409622 熱26小時。冷卻該溶液，添加EtOAc，然後依序以10%擰檬 酸水溶液、1當量濃度Na〇H、水與鹽液洗過，並經MgS〇4 脫水。減壓濃縮溶液，並藉急驟層析純化粗產物，露出白 色泡沫之16a (0.972克，43%)。 步驟2· 4-[3-(4-鼠基-苯基）-脈基]-四氫_ϊι瓜喃-4-幾酸（3-氟 基々’-胺續®盈基一冬基-4 -基）-酿胺（16)。將TFA (8毫升）加入 16a (0.300克，0.546毫莫耳），並令該溶液迴流攪拌0.75小時 。然後，減壓濃縮該溶液並真空乾燥以產生粗油，溶之务 無水THF (6毫升），並於冰浴冷卻至〇°c。然後，添加三乙胺 (0.3 80毫升，2.73毫莫耳），隨之添加4-氣苯基異氰酸酯（0.084 克’ 0.546毫莫耳）。令反應於rT攪拌丨小時，然後減壓濃縮 。令生成粗產物經急驟層析純化，並由MeCN/H20冷凍乾燥 ’以產生白色固體之 16 (0.205克，69%): MS: APCI (AP+): 547(M)+; CuHMChFilSUOsSiiCHN計算值：％C 53.94; %H 4·38; 9.99。測定值:％c 54.01; %Η 4.41; %Ν 9·78。 實例17 4-[3_(4-氣基-苯基）-脲基]-四氫-硫基哌喃·4·羧酸^氟基 月石只酿基-一尽基-4-基）-酿胺（化合物17)
步驟1 : [4-(4-溴基-2-氟基-苯基胺甲醯基）_四氫-硫基哌喃 87545.doc -98- 200409622 -4-基]-胺基甲酸第三-丁酯（17a)。將心第三-丁氧羰胺基-四 氫-硫基哌喃-4-羧酸（0.490克，1.88毫莫耳）、4-溴基-2-氟苯 胺（0.356克，1.88毫莫耳）與EEDQ (0.556克，2·25毫莫耳）溶 於無水CHCI3 (19毫升）。添加三乙胺（0.392克，2.81毫莫耳） ，並令溶液迴流加熱48小時，然後冷卻並添加EtOAc。令其 依序經10%檸檬酸水溶液、1當量濃度Na〇H、水與鹽液洗過 ，然後經MgSCU脫水。減壓濃縮溶液，並藉急驟層析純化 粗產物，露出白色固體之17a (0.172克，21%)。 一 步驟2 · [4-(2’-第三-丁基胺續酸基-3-氟基-二苯基_4-基胺 甲酸基）-四氲-硫基成喃-4-基]-胺基甲酸第三-丁g旨（1几）。令 溴化物17a (0.172克，0.397毫莫耳）合併2·第三-丁基苯基胺 磺醯基硼酸（0.153 克，0.595 毫莫耳）、Κ3Ρ04 (0.126 克，0.595 毫莫耳）與無水DMF (5毫升）。於添加肆（三苯膦）pd(〇) (0·046克，0.040毫莫耳）前後，令混合物經氬氣流脫氣。令 該混合物110 C授拌17小時，然後於冷卻並於Et〇Ac與Η20 間進行區分。令有機層經鹽液洗過，再經MgS〇4脫水。減 壓濃縮溶液並藉急驟層析純化粗產物，露出白色泡沫之1 % (0.050克，22%) ° 步驟3 : 4-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]_四氫_硫基哌喃-4_羧酸 (3 -氟基- 2f-胺績基-二苯基-4-基）ϋ胺（17)。將TFA (5毫升） 加入17b (0.050克，0.088毫莫耳），並令該溶液迴流攪拌2小 時。然後，減壓濃縮該溶液，並真空乾燥，以產生粗油； 將其溶於無水THF (2毫升），並於冰浴冷卻至。然後，添 加三乙胺（0.061毫升’ 0.440毫莫耳），隨之添加各氣苯基異 -99- 87545.doc 200409622 氰酸酯（0.014克，0.088毫莫耳）。令該反應於rt攪拌2.5小時 ，然後減壓濃縮。然後，令粗產物經急驟層析純化。令生成 固體與CHCh共沸，並經MeCN/H2〇冷凍乾燥，以露出白色 固體之 17 (0.030克，61%): APCI HRMS: C25H24C1AN404S2 (M+H) +之計算值：563.0990。測定值：563.0994。 實例1 8 (lS，2S)-l-[3-(4 -氯基-苯基）-月尿基]-2-經甲基-環丙垸幾酸（3 氣基-2’-甲燒績酸基-二苯基-4-基）-疏胺（化合物18) —
步驟1 : (lS，2S)-l-[(第三-丁氧基）羰基胺基]-2-(羥甲基）環丙 烷-羧酸（18a) 將氫氧化鋰單水合物（0.705克，16.8毫莫耳）之水溶液（75 毫升）加入劇烈攪拌之（2-氧基-3-氧雜-二環并[3.1.0]己-1-基) 胃胺基甲酸第三-丁酯（根據K· Burgess等人，J· 〇rg· Chem·， 1992, 57, 5931;與 D· R· Morton等人·，J. 〇rg· Chem·，1978, 57，2101所述製成）(2.98克，14·0毫莫耳）之THF (75毫升）溶 液，並令反應攪拌4小時。減壓去除THF，經水（75毫升）稀 釋並以1莫耳濃度擰檬酸調pH至3。生成溶液經EtOAc (1〇〇 毫升）萃取。將鹽液（2〇〇毫升）加入水層，並進一步經（2 X 1〇〇 毫升）乙酸乙酯萃取。令合併之有機萃取物經鹽液洗過，經 -100- 87545.doc 200409622
NaJCU脫水，並減壓濃縮。生成之白色固體心（2.52克）不 經進一步純化直接用於下一步驟。 步驟2· (1S，2S)小[(第三-丁氧基）羰胺基] ，2,2-四甲基 -1 -矽丙氧基（silapropoxy))甲基]環丙烷-羧酸（丨8b) 將第二-丁基二甲基矽烷基氯化物（1·29克，8·58毫莫耳） 與咪唑（1.09克，16.0毫莫耳）加入18a (〇·9克，3 9毫莫耳）之 典水DMF (13¾升）溶液，並令該溶液攪拌17小時。將該反 應混合物倒入鹽液（165毫升），並經乙醚萃取（2 χ 1〇〇毫<) 。將有機萃取物冷卻至〇°C，並以〇·5當量濃度]9[(：：1(75毫升） 、鹽液洗過，經Na2S〇4脫水。減壓濃縮溶液提供雙-矽烷化 產物。 於粗產物中加入甲醇（50毫升）、THF (16.5毫升）碳酸鉀 (1·65克，11.9毫莫耳）水（16.5毫升）溶液，並令該反應攪拌i 小時。將反應混合物體積減至四分之一，然後以鹽液（5〇毫 升）稀釋。令雲狀混合物於冰浴冷卻至，並以1莫耳濃度 硫酸氫鉀溶液酸化至pH 5.0，並於其後經乙醚萃取（2 X 1〇〇 耄升）。合併之有機萃取物經鹽液洗，然後經Na2S04脫水。 減壓濃縮生成淡黃色固體之不經進一步純化直接用於下一 步驟之18b (1.35克）。 步驟3 ·· {(1S，2S)-1-[(第三-丁氧基）羰胺基]-2-[(l，l，2,2-四甲 基-1-矽丙氧基）甲基]環丙基卜N-{2-氟基-4-[2-(甲基磺醯基〇 笨基]苯基}羧醯胺（18c) ^ 將1-(4-胺基-3-氟苯基）-2-(甲基磺醯基）苯（1·〇3克，3.88毫 莫耳）與EEDQ (1.22克，4.93毫莫耳）加入18b (1·34克，3.88 -101 - 87545.doc 200409622 毫莫耳）之無水氣仿（30毫升）溶液，隨之添加三乙胺（0.87毫 升，6·21毫莫耳）。令該溶液迴流加熱24小時。令其冷卻並 進一步經氯仿稀釋，冷卻至〇°C，並依序以5% HC1與鹽液洗 過’再經NajCU脫水。減壓濃縮該溶液，並令粗產物經利 用30%丙酮/己烷之矽膠急驟層析純化，生成白色固體之18c (1·03克）。 步驟4 ·· (lS，2S)-l-{[(4-氣苯基）胺基]羰胺基}-2-(羥甲基環丙 基氟基-4-[2-(曱基磺醯基）苯基]苯基}羧醯胺（18): 將硪三甲基矽烷（0.563克，3.96毫莫耳）逐滴加入i8c (0.977克，1·65毫莫耳）之無水二氯甲烷（20毫升）之攪拌溶液 ° 20分鐘後，添加甲醇（0.641毫升）將反應混合物止熱，並 攪拌5分鐘。然後，減壓濃縮該反應混合物，並於真空中乾 燥’以提供對應之完全去保護之直接用於下一步驟之淡黃 色固體之胺基醇。溶粗產物於無水THF (25毫升）並於冰浴冷 卻至0°C。添加三乙胺（〇·460毫升’ 3.3毫莫耳），隨之添加4-氣苯基異氰酸酯（0.253克，1.65毫莫耳）。令該反應於〇°c攪 拌30分鐘，並於RT攪拌3小時。減壓濃縮後，溶粗產物於氣 仿（100¾升），冷卻至0°c，並依序以5% HCL與鹽液洗過， 再經NaJCU脫水，並減壓濃縮。令生成之粗產物經利用丙 酮/己烷梯度（30%-50%)之矽膠急驟層析純化，以提供白色 固體之 18· (0.475克）。MS (ES》：m/e 529.7; C25H23ClFN30fS 〈CHN計算值：％C 56.49; %η 4·36; %Ν 7·90。測定值：％C 56·55; %H，4.36%; Ν，7·71%。 實例19 87545.doc -102- 200409622 (lS，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-2-#呈甲基-環丙燒幾酸[2-氟基- 4- (2 -氧基比咬-1-基）-苯基]-g藍胺（化合物19)
OH
除了在步驟3使用1-(4 -胺基-3 -氣基-苯基）比淀-2 -嗣）之 外，化合物19係根據實例18所述之通常方法合成。MS (ES+): m/e 474.8。 實例20 (lR，2S)-l-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]·2-ϋ甲基-環丙燒叛酸（3-氟基- 2’-甲績酸基-二苯基-4-基）-醯胺（化合物20)
步驟1 : (lR，2S)-2-(乙醯氧基甲基）-1-[(第三-丁氧基）羰胺基] 環丙烷-羧酸（20a) 將乙酸酐（〇·65克，6·4毫莫耳）加入（Z)-l-{[(第三-丁氧基_) 羰基]胺基卜2-(羥甲基）環丙烷羧酸（根據Michael C· Pirning， Stevens E. Dunlap, Uwe P. Trinks. Helv. Chimica Acta., 1989, 72, 1301-1310與 R· S· Lott· J.C.S· Chem· Comm·，1979, 87545.doc -103 - 200409622 495所述製成）（1.3克，4.32毫莫耳）之無水吡啶（6.38毫升）溶 液，並令該溶液於室溫攪拌22小時。將Et〇Ac (150毫升）、2 當量濃度HC1 (75毫升）與鹽液（75毫升）加入此溶液，並令兩 層分開。令有機層經Na2S04脫水，然後減壓濃縮，生成棕 色固體之化合物20a (2.00克）。 步驟2 : (lR，2S)-2·[(第三-丁氧基）羰胺基]_2-(Ν-{2-氟基 -4-[2-(甲基磺醯基）-苯基]苯基}胺甲醯基）環丙基]甲基乙酸 酯（20b) - 將20a(2.0克，7·34毫莫耳）、1-(4-胺基-3-氟苯基）-2-(甲基 磺醯基）苯（2.2克，8.34毫莫耳）與EEDQ(2.3克，9.34毫莫耳） 加入無水氯仿（15毫升），並令該溶液迴流加熱16小時。將該 溶液冷卻，然後經EtOAc稀釋。令混合物經2當量濃度HC1 (3 X15毫升）、1當量濃度NaOH (3X15毫升）、水（3X10毫升） 與鹽液（3X15毫升）洗過，經Na2S04脫水。減壓濃縮溶液， 並藉利用己烷與EtOAc混合物（7:3體積/體積）為溶離液之矽 膠急驟層析純化，生成純的白色泡沫固體之2〇b (丨.1克）。 步驟3 : (lR，2S)-2-{[(4-氣苯基）胺基]羰胺基}_2-(N-{2-氟基 -4-[2-(甲基磺酿基）苯基]苯基}胺甲醯基）環丙基丨甲基乙酸 酯（20c) 將蛾三甲基>5夕烷（〇·5毫升，3 96毫莫耳）加入2〇b (1丨克， 1 · 8 3 4莫耳）之典水一鼠甲垸（7毫升）溶液。令該溶液攪:拌加 熱10分鐘’然後經甲醇止熱。令混合物減壓濃縮，並真r 乾燥。該粗產物直接用於下一反應。 將粗2-胺基-2-(N- {2-氟基-4-[2-(甲基磺醯基）苯基]苯基} 87545.doc -104- 200409622 胺甲醯基）環丙基]甲基乙酸酯（〇·800克，1.82毫莫耳）溶於 THF (10毫升）並於冰浴冷卻至〇°c，添加4-氯苯基異氰酸酯 (〇.3 06克，2.0毫莫耳），隨之添加三乙胺（〇.695克，5毫莫耳） 。令混合物隔夜揽拌’並減壓濃縮。溶該殘澄於Et〇Ac，經
NaHC〇3 (3Χ15Φ升）、水（3X10毫升）與鹽液（3χΐ5毫升）洗 過，再經NaJCU脫水。令粗產物經利用己烷：Et〇Ac (1:1 骨豆牙貝/ fa和）為落離液之急驟層析純化，提供白色固體之2 〇。 (0.500克）° - 步驟4 : (lR，2S)-l-{[(4-氣苯基）胺基]羧胺基卜2_(羥甲基）環 丙基）-N-{2-氟基-4-[2-(甲基磺醯基）苯基]苯基丨羧醯胺（2〇d) 將20c (0.500克’ 0.84¾莫耳）落於THF (5毫升），並添加三 甲基矽烷酸鉀（0.433克，3·38毫莫耳）。令該混合物於室溫攪 拌4小時，並減壓濃縮。令粗產物經利用己烷：丙酮（^體 積/體積）為溶離液之製備薄層層析純化。取得白色固體之 m/e 531(M+); C25H23N305C1FS之 ί，4.36%; N，7.70%。測定值.r 測定值：C， 20d (0.298克）。MS (ES+): m CHN計算值：C，56·49 %; H， 57.36%; H，4·93%; N，6.75%。 實例21 (lR，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）_脲基卜2_羥甲基-環丙烷羧酸[2 氟基-4-(2-氧基-7T氫吡咳>1-基）_苯基]_醯胺（化合物以）
87545.doc -105 - 200409622 除了僅在步驟3使用1-(4-胺基-3-氟基-苯基）-六氫吡啶-2-酮之外，化合物21係根據實例20所述之通常方法合成。MS (ES-): m/e 472.8 0 實例22 3-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-3-(3-氟基甲燒橫醯基-二苯基 -4-基胺甲酿基比洛淀-1-幾酸爷g旨（化合物22)
步驟1·甲基3 -胺基-1-卞基p比嘻淀-3-叛酸酷（22a) 將3-(二苯亞甲基-胺基）-1-芊基-吡咯啶-3-羧酸甲酯（根據 C. Balsamini 等人.Synthesis 1990, 779-781 與 0· Mamoun 等人 • Synth· Comm·，1995, 25, 1295 所述製成）(28.0 克，70.3 毫莫 耳）溶於乙醚（280毫升），並於冰鹽浴中冷卻。將冷的1莫耳 濃度鹽酸（190毫升，190毫莫耳）以40分鐘加入。令反應混合 物於冰鹽浴劇烈攪拌30分鐘，然後為RT下20分鐘。將乙醚 層自水層倒出。添加新鮮乙醚（3 X 70毫升），攪拌、再倒出 。以飽和碳酸氫鈉溶液將水層鹼化（pH 8)，並以二氣甲烷（4 XI00毫升）萃取。經Na2S04脫水後，減壓去除溶劑。可取得 濃稠油之化合物22a (15.1克）。 步驟2 :甲基3-[(第三·丁氧基）羰胺基]-1-芊基吡咯啶-3-羧酸 酯（22b) 87545.doc -106- 200409622 將22a (0.40克，1·72毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（1〇毫升） ，並於冰鹽浴冷卻。逐滴添加溶於無水二氯甲燒（丨〇亳升） 之二碳酸二-第三-丁酯（〇·42克，1.90毫莫耳）。首先，令兮 混合物於冰鹽浴攪拌5分鐘，然後為尺丁下36小時。去除溶喇 ’提供濃稠油，令其藉利用己烷-THF梯度為溶離液之發膠 管柱層析純化。可分離濃稠油之化合物22b (〇.3 1克）。 步驟3 :甲基3-[(第三-丁氧基）羰胺基[芊氧羰基]吡咯啶 -3-羧酸酯（22c) 〜 將化合物22b (0·30克，0.898毫莫耳）溶於無水二氯甲故 (20毫升），並於冰鹽浴冷卻。逐滴添加溶於二氯甲烷（1〇毫 升）之芊基氣甲酸酯（0.306克，1.796毫莫耳）。令溶液於冰鹽 浴另外攪拌15分鐘，然後為rt 15小時，最終為40-45¾ 3小 時。減壓濃縮生成濃稠油。令其藉利用己烷_THF梯度為溶 離液之矽膠管柱層析純化，可提供濃稠油之化合物22c (〇·31克）。 步驟4 : 3-[(第三-丁氧基）羰胺基卜卜[苄氧羰基]吡咯啶羧 酸（22d) 將22c (0.30克，〇·793毫莫耳）溶於THF-水（20毫升/10毫升） 。添加氫氧化鋰單水合物（0.066克，1.587毫莫耳），並令反 應於RT攪拌16小時。減壓下將反應混合物體積減成一半。 經水（10毫升）稀釋並經己烷萃取後，以1莫耳濃度檸檬酸酸 化水層（pH 5)，並再次令體積於減壓下減成一半。於室溫# 置隔夜後，收集生成之沉澱物並於高度真空乾燥，以生成 白色固體之化合物22d (0.275克）。 87545.doc -107- 200409622 步驟5 :苯甲基-3_[(第三-丁氧基）羰胺基]_3-(N_{2_氟基 -4-[2-(甲基橫醯基）笨基]苯基}胺甲醯基）g比洛咬叛酸酯 (22e) 將溶於無水氣仿（100毫升）之三乙胺（1·05克，10.3毫莫耳） 加入化合物22d (1.985克，5·45毫莫耳）、1-(4-胺基-3-氟苯基） -2-甲基磺醯基苯（L58克，6·01毫莫耳）與EEDQ (1.687克， 6·83耄莫耳）之混合物。令生成溶液迴流加熱2〇小時。減壓 去除溶劑。溶生成之殘渣於二氯甲烷（100毫升），並以5當奮 ;辰度HC1 (4X50毫升）洗。令有機層連續經水、飽和碳酸氫 鈉、水、鹽液洗過。經無水Na2S04脫水後，減壓去除二氣 甲烷以提供固體。藉利用己烷-THF-甲醇梯度為溶離液之矽 膠層析，可分離出化合物22e(0.761克）。 步驟6 :苯甲基3-胺基-3-(N-{2-氟基-4-[2-(甲基磺醯基）苯基] -苯基}胺甲醯基）吡咯啶幾酸酯（22f) 將冷的三氣乙酸（5毫升）之無水氯仿（2毫升）溶液逐滴加 入於冰浴冷卻之化合物22e (0.19克，0.31毫莫耳）之無水氯 仿（2毫升）溶液。令溶液於冰浴另外攪拌15分鐘，然後為rT 16小時。於真空去除溶劑與過量三氟乙酸。溶固體於二氯 甲烷（20¾升）後，令其經飽和碳酸氫鈉χ 1〇毫升）、水、鹽 液連續洗過，並經無水Na2S〇4脫水。減壓下、然後為高度真 空去除二氣甲烷以提供白色固體之化合物22f (〇145克）。」 步驟7 : 3-[3-(4_氯基-苯基）-脲基]-3-(3-氟基-2，-甲烷磺醯基二 一苯基-4-基胺甲醯基）_吡略啶叛酸芊酯（22) 將典水丁1^(15耄升）加入化合物22f (〇·23〇克，〇·45〇毫莫 87545.doc -108- 200409622 耳）與對-氣苄基異氫酸酯（0.076克，0.496毫莫耳）之混合物 ，隨之添加三乙胺（1.45毫升）。令生成溶液於氮氣壓之rt 下揽拌14小時。減壓去除溶劑後，令剩餘固體藉利用己垸_ 二氯甲烷梯度為溶離液之矽膠層析純化。分離出白色固體 之化合物22 (0.156克）。 MS (ES+): m/e 665.31 (M+1)。 實例23 2-[3-(4 -鼠基-苯基）-1-¾丙基甲基-月尿基]-氣基-2’ -甲燒 二 磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物23)
步驟L·: 2-溴基-N-(3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（23a)。將三乙胺（1·25毫升，9.06毫莫耳）加入冷卻至 0°C (冰浴）之3-氟基-2’-甲烷磺醯基-二苯基-4-基胺（2克，7.55 毫莫耳）之無水二氣甲烷（〇·1莫耳濃度，75毫莫耳）溶液，隨 之逐滴添加溴乙醯氣化物（1.43克，9.06毫莫耳）。令反應混 合物回溫至室溫並攪拌2小時。以EtOAc稀釋反應（100毫升） 。以1當量濃度HC1 (30毫升）萃取有機溶液，鹽液洗過，經 1^3〇4脫水，並濃縮生成淡-白色固體之233(2.68克，920/;) 〇 MS (APCI+): m/z+ 387 (M+1) 〇 步驟2 : (2-環丙基甲基-胺基）-N-(3-氟基-2、甲烷磺醯基- 87545.doc -109- 200409622 二苯基-4 -基）-乙酿胺（23b)。令23a (0·193克，〇·5毫莫耳）、 二異丙基乙胺（0·11毫升，0.75毫莫耳）與（胺甲基）環丙烷 (0.072克，1毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）混合物於室溫攪拌15 分鐘。添加苄醛聚苯乙晞樹脂（1克，公升，L2毫莫耳/克） 經反應止熱’並令懸浮液揽掉3小時。滤掉樹脂，並以二氯 甲烷（15毫升）洗之，隨之為甲醇（15毫升）兩次。合併濾液並 濃縮。溶殘渣於EtOAc (20毫升），經1當量濃度HC1萃取（15 愛升）’並以飽和碳酸氫鋼（20毫升）洗之。令有機溶液暴 MgSCU脫水，並濃縮以生成黃色油。令產物經反向層析 (Varian Megabond Elut C18管柱，溶離液·· 20% 乙腈-80% 水 ’含〇·1 % TFA)純化。令產物中之殘存水與甲苯共沸。溶乾 燥產物於二氯甲烷（10毫升），以飽和碳酸氫鈉（10毫升）溶液 洗之’經MgS〇4脫水並濃縮，以生成白色固體之23b (0.180 克，95%) 〇 步驟3 : 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環丙基甲基-脲基]氟 基-2’_甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（23)。令23b (0.180 克’ 〇·47毫莫耳）、三乙胺（1毫莫耳）、4-氯苯基異氰酸酯（0.87 克’ 0.57¾莫耳）之無水二氯甲烷（5毫升）混合物於室溫攪拌 i·5小時。添加參-胺樹脂（〇·5克，公升，h6毫莫耳/克）將反 應止熱’並令該懸浮液再攪拌30分鐘。濾掉樹脂，並以二 氣甲、坑（20毫升），隨之為甲醇（20毫升）兩次洗之。合併濾液 並濃&。落殘渣於二氣甲烷（30毫升），經1當量濃度HC1幸 取（15¾升）。令有機層經MgS〇4脫水並濃縮。經急驟管柱層 析屯化（石夕膠；溶離液：50%乙酸乙酯之己燒溶液）純化，生 87545.doc -110- 200409622 成白色泡沫之23 (0·048克，19%)，LCMS: m/z+ 530 (Μ+l)。 實例24 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-(2 -甲氧基-乙基）-月尿基]-N-(3 -氟基-2^ 甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物24)
2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-脲基]-N_(3-氟基 -2匕甲烷磺醯基-二苯基-4-基）_乙醯胺24係根據實例23步驟2 ，以2-甲氧基乙胺取代（胺甲基）環丙烷所合成。取得白色固 體之標題化合物 24 (0.089克，35%) ; LCMS: m/z 535+ (M+1)。 實例25 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-異丁基·脉基]-N-(3-氟基·2^甲貌續酿 基-二苯基-4-基）-乙酿胺（化合物25)
2-[3-(4-氣基-苯基）-1_異丁基j尿基]氟基-2，-甲燒績 醯基-二私基-4-基）-乙酸胺25係根據實例23步驟2，並以異丁 87545.doc -111 - 200409622 月*取代（胺甲基）環丙烷所合成。取得白色固體之標題化合物 25 (0.084克，34%) ; LCMS: m/z 535+ (M+1)。 實例26 2 [3 (4_鼠基-苯基）小(2_二甲基胺基-乙基）_服基卜n-(3 -氟 基_2’·甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺（化合物26)
2·[3_(4-氣基-苯基）-1-(2-二甲基胺基-乙基）-脲基]-N-(3-氟基甲烷磺醯基-二苯基-4-基）-乙醯胺26係根據實例23 步驟2 ’並以N，N_二甲基乙烯二胺取代（胺甲基）環丙烷所合 成。取得白色固體之標題化合物26 (0.048克，19%) ; LCMS: m/z+ 547 (M+1) 〇 實例27 2-Π-节基-3-(4-氯基-苯基）-脲基]-N-(3-氟基-2，-甲烷磺醯基-一冬基-4-基）-乙酸胺（化合物27)
87545.doc -112 - 200409622 2-[l-苄基-3_(4_氣基_苯基）_脲基]_ν_(3_氟基_2,_甲烷磺醯 基-二苯基-4-基）_乙醯胺27係根據實例23步驟2，並以苄胺取 代（胺甲基）％丙烷所合成。取得白色固體之標題化合物27 (0.068克，26%) ; LCMS: m/z+ 567 (Μ+1)。 實例28 2-[3-(4-氣基-苯基）_ 1-(4_甲氧基_芊基）_脲基>ν_(3_氟基_2，-甲烷磺醯基-二苯基_4·基）-乙醯胺（化合物28)
2-[3-(4-氯基-苯基）小甲氧基_节基脲基卜氣基 -2、甲烷磺醯基-二苯基_4-基）-乙醯胺28係根據實例23步驟2 ’並以4-甲氧基-苄胺取代（胺甲基）環丙烷所合成。取得黃色固 體之標題化合物 28 (0.058克，35%) ; LCMS: m/z+ 597 (Μ+1)。 實例29 2-[3-(4-氣基-苯基）-1-(2-甲氧基-乙基）-脲基]-N-[2-氟基 -4-(2-氧基-六氫p比淀-1-基）_苯基]-乙酿胺（化合物29)
Cr° 87545.doc -113- 200409622 化合物29係根據實例23步驟1，並以ι_(4_胺基-3-氟基-苯 基）-π氫吡哫-2-酮取代3_氟基-2，_甲烷磺醯基_二苯基_4_基 月*，以及步驟2以2-甲氧基乙胺取代（胺甲基）環丙烷所合成 。取柃白色固體之標題化合物29 (〇 〇84克，37%) ; [CMS: 477 (M+1) 〇 熟請此藝者會了解，本發明化合物具有一或多個對掌性 中心，可能存在且可能以光學活性或消旋型式分離。某些 化合物可能展現同質多形。應了解本發明涵蓋本發明化备 物〈任何消旋、光學活性、同質多形、幾何、互變或立體 異構物型式，或其混合物之具有本文所述之有用性質者； 如何製備光學活性型式(例如，藉再結晶技術解旋消旋型式 4由光學活性起始材料之合成、藉對掌性合成或藉利用 Ή f生固目之層析分開）與如何利用本文所述之標準測 試以決定活性，或制其他此藝所熟知之類似測試，、皆係 此藝所熟知者。 此外，本發明之某些化合物可能存在非溶劑合物與溶劑 合物型式，包括水合物型式。通常，包括水合物型式之t 劑合物型式’與非溶劑合物等同，且為本發明料所涵蓋。 生物分析 之標準分析中顯示Xa因 本發明化合物在熟諳此藝者常用 子之抑制活性。 a· Xa因子之IC50之決定 化合物做為人類Xa因子催化 50% (ICm) Xa因子切斷產生 活性之能力係藉決定之抑制 螢光受質F-S2765 87545.doc •114· 200409622 D-Arg-Gly-Arg-pNA HCl，California Peptide Research)之能 力時之受測物質濃度來評估。本發明化合物之抑制量包括 例如其IC5〇為1-500毫微莫耳濃度者。IC5G係以3微微莫耳濃 度與/或30微微莫耳濃度之人類Xa因子（Enzyme Research Laboratories)加以決定。這些濃度係利用稀釋適當量之含10 毫莫耳濃度HEPES、150毫莫耳濃度NaCn、0.1% pH 7.4之BSA (HBSA緩衝液）緩衝液稀釋之人類Xa因子之貯存液所得。據 此，將73微升之Xa因子/緩衝液加入2.5微升DMSO-重構之| 合物，並於室溫保溫55分鐘。回溫至37°C再經5分鐘後，添 加50微升再回溫之受質；並於勞光盤讀取器，偵測達30分 鐘時之390 nm激發態/460 nm放射之吸收值（455 nm切斷）增 加情形。3微微莫耳濃度與30微微莫耳濃度之IC5G酶濃度之 結果列於表1。 b. 凝血酶原時間（PT)之決定 凝血酶原時間（PT)係外源與一般路徑因子之測定方式。 在此分析中，將人類組織促凝血酶原激酶加入會活化路徑 因子，包括X因子活化成Xa因子之人類血漿，造成凝塊形 成。藉小分子抑制劑之明顯抑制Xa因子，會降低凝血酶原 之轉化成凝血酶，藉此增加在此分析中之凝塊形成所需時 間。2 X PT之值為增加凝塊形成時間兩倍所需抑制劑之濃 度。這些值亦列於列於表1。 」 由列於表1之資料可知，本發明化合物可做為Xa因子之抑 制劑。據此，本發明化合物可用於預防與治療血栓形成病 症之醫藥調配物。此類病症包括靜脈血栓形成、深層靜脈 87545.doc -115- 200409622 血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀與腦動脈血栓 形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、初次或續發性心肌梗塞 、不安定心絞痛、腦梗塞、中風與動脈粥狀硬化。 表1 實例 FXa3微微莫耳濃度 IC5〇(毫微莫耳濃度） FxXa微微莫耳濃度IC50 (毫微莫耳濃度） PT濃度2X延長 (微莫耳濃度） 1 38 13.45 2 33 3 22 一 4 255 二 5 36 6 192 7 20 8 287 9 44 10 16 11 66 12 20 13 17% @1微莫耳濃度 14 18% @1微莫耳濃度 15 29 16 252 17 65 18 21 19 129 20 35 21 140 22 175 23 4.2 24 26 25 105 26 13.7% @1微莫耳濃度 27 30% @1微莫耳濃度 28 80 29 224 87545.doc - 116- 200409622 調配物 本發明化合物可單獨，戋人 产此勺仏η 次口併一或多種治療藥劑施用。 坆二已括例如，其他抗凝血劑 劑，其包括非類固 ：罐血小板抑制 伊普膠囊布洛芬伽ΡΓ0㈣與τ氧丙酸（卿納、美丙: 伽d⑽ethaCln)、piroxica (必洛西卡）與舒樂美⑽。邮 ;血栓抑制劑諸如阿哥脫奔（argatr〇ban)、艾笑革純 kfegaman)、一諾革純（in〇gartran)、VIIa因子抑制劑，血检 形成融解或血纖維蛋白融解劑諸如血纖維蛋白融酶原活龙 劑、尿激酶或鏈激酶；GPIIb_mU#抗劑與^丫^拮抗劑。 因此，該化合物非常適於做成方便施予哺乳類以預防與 治療此類病症之調配。 下列實例進一步說明本發明提供之典型調配物。 ______ 碉酉己#rl 成分 量 式I化合物 0.5-800 毫克 爷酸納 5毫克 等張鹽液 1000毫升 上述成分係混合並溶於鹽液 成之人類。 ’供施予罹患例如動脈血栓形 調配物2 _ 成分 -- -—.— 量 一 式I化合物 0.5-800 毫克 微結晶纖維素 400毫克 硬脂酸 5毫克 二氧化秒 ------~~~---- 10毫克 _ 烘焙用糖 50毫克 _----- 87545.doc -117- 200409622 將成分混合成一致性，並壓縮成非常適於口服施予人類以 預防例如腦梗塞之錠劑。 調配物3 成分 量 式I化合物 0.5-800 毫克 無水澱粉 250毫克 硬脂酸錢 10毫升 將成分合併並研磨以提供適於充填入硬明膠膠囊並施予匈 如罹患靜脈金栓形成之人類之材料。 調配物4 成分 量％重量/(總重） 式I化合物 1-50 聚乙二醇1000 32-75 聚乙二醇4000 16-25 成分係經融解而合併，然後倒入模型使總重含2.5克。 儘f，本發明之具體實施例已經解釋與說明；然而，這 些具體實施例並非用㈣釋與說明纟發明《所有可能型式 。甚且’專利請書中所用之用語僅係、做為說明而非限制用 語；也須了解在不偏離本發明精神與範疇情形下，可做不 同之變化。 87545.doc -118-

Claims (1)

  1. 200409622 拾、申請專利範圍： I 一種式I化合，
    A R2 〇 及其醫藥上可接受之鹽，其中： X1與X2為氫、燒基、晞基、块基、環淀基、芳基、雜芳 :: 基、芳烷基、環烷基烷基、-(CH2)m-鹵素、-(CH2)m-雜芳 基、-(CH2)m_SOR3、-(CH2)m-OCOR3、-(CH2)m-〇S〇2R3、 -(CH2)m-0S02NR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6S02R3 、-(CH2)m-NR3S02NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mOR3、-CN 、-N02、-CF(3.n)Hn、-(CH2)m-0(CH2)mR3、-(CH2)m-0(CH2)m-0R3 、-(CH2)m-〇(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)mC02R3、 •(CH2)mCOR3 、-(CH2)mCONR4R5、-(CH2)mNR6COR3、 _(CH2)mNR6CONR4R5、-(CH2)mS〇2R3、-(CH2)mS02NR4R5、 /(CH2)p )CH2)p ——(CH2)m—N \ -(CH2)m—N(—R3 \(CH<p，或 （CH2)p ; 或聯合一起以形成經取代或未經取代之其中該環之0-3 個原子為雜原子之3-8環； A為芳基、芳環烷基、雜芳基、雜芳環烷基、環烷基或 環晞基； Μ為伸芳基、雜伸芳基、環伸燒基、雜環伸燒基、環伸 缔基或雜環伸烯基； 87545.doc 200409622 Q為-CONR4R5、芳基、雜芳基、環烷基、環晞基、雜環 烷基或雜環烯基； R1為氫、烷基、芳基、雜芳基或烯基； R2為氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、環烷基、環烷基 燒基、芳燒基、雜芳垸基、雜環燒基燒基、叛基、 -(CH2)mNR4R5、-(CH2)m〇R3、-(CH2)mSR3、-(CH2)mCONR4R5或 -(CH2)mNR6COR3 ; R3為氫、烷基、芳基、雜芳基、晞基、炔基、環烷基〔 環燒基燒基、芳燒基或雜芳垸基； R6為氫、烷基、芳基、雜芳基、埽基、炔基、環烷基、 環烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基； R與R5為各自獨立之氫、烷基、芳基、雜芳基、缔基、 $基、環烷基二環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、 〇 , II f f -_ i-C6〇fe 基、-C-0-CVC6燒基、-C-0-芳烷基、-C-S-CVC6 r ^ II 坑基、-C-N-CVC6烷基， Η 或聯合一起以形成3-8環； m為 ; η為0-2 ;且 Ρ為 1-3 ; 其限制條件為當尺1與R2為氫時，不論X1或X2皆不為氫 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為 87545.doc ¥
    -2- 200409622
    其中Y為CH或N，而R8為氫、鹵基或匕-匕烷基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Μ為 4.
    /其中V為氫、鹵素或C「C6烷基 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為
    87545.doc 200409622
    R16 R17 其中G為O、S、NH、 Ν-((νί：6 烷基）， Ο Ο 〇 II II ιι N-C-CrG烷基、N-C-0-CVC6烷基、-C-0-芳烷基、 Ο 0 II II 14 N-C-S-Ci-G烷基、或N-C-N-Ci-Q烷基；R14為氫、自基、 Η CVC6 烷基、-S02NR12R13、-S02 烷基或氧基，R16 與 R17 為 獨立之氫、CrG烷基或聯合一起以形成飽和或不飽和之 3-8環；而 R10為氫、鹵基、CVC6烷基、-S02NR12R13或-S02 烷基、CrG烷基，其中R12與R13為獨立之氫、CrG烷基 或聯合一起以形成飽和之5-7環。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中Q為
    87545.doc -4- 200409622 -SO2NR R 、-S〇2坑基或氧基，而R10為氫、Cl、Br p 、-S〇2NR12R13或-S〇2烷基；其中R12與pH為獨立之氫戈 (VC6烷基。 < 為蜣基 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中χι與χ: 、-(CH2)m〇R3、烯基或-CH2_NR7R7'其…與r7’為獨立 ^ ? 0 氫、-Ci-Cg完基、-C-CVC6烷基、-C-0-CVC6烷基、^ II ίί 芳烷基、-C-S-CVC6烷基、或-C-N-Ci-Cs烷基。 Η 一 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Χι與χ2_起為 R 15 R 15 R 15· R 15 \ / zf： A r\ru\n ojxru \ / Ο \ 或 其中R與R為獨立之氫、-(CHJwOH、_(ch2)i.6-O-Ci-C丄基、-(CHduNH:、-COOH或-〇H，而 E為 O、S i^NR16，其中Ri6為氫、_Ci_C6烷基、烷基、 II ? f -g-O-CrCs烷基、-C_〇_芳烷基…C-S_Ci_C6烷基、或 II -d-N-Ci-C6燒基。 Η 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為烷基 87545.doc 200409622 、苯基、吡啶基、環丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、 環戊基甲基、環己基甲基、2_環丙基乙基、2-環戊基乙 基、芊基、2-p比咬基甲基、3-说淀基甲基、4-叶i:症基甲 基、3-(2-0比淀基）-丙基、p塞吩甲基、2 -嗎福淋-4 -基-乙基 、2-硫嗎福淋-4-基-乙基、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1.3N(Ci-C6 烷基）2、-(CHdwNHCi-Cs烷基、-(CHJuOCVC^烷基、 -(CH2)i.3SC1-C6^^ > -(CH2)1.3CONH2 ^ -(CH2)i.3CON(CrC6 燒基)2、-(CHduCONHC^-Cs燒基或-(CHJuNHCOCrCs 燒基。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為 I
    R8 其中Υ為CH或Ν，而R8為氫、c卜Br或F ; Μ為
    200409622
    NH、NJCVCs 烷基）或 N-C-CrG 烷基，R14 為氫、 -S02NR12R13、-S02fe 基或氧基；而 R10為氫、C卜 Br、F 、-S02NR12R13或-S02烷基，其中R12與R13為獨立之氫或 C 1 - C 6燒基， X1與X2為獨立之氫、甲基、-CH2-OH、-CH2-NR7R7’，其 R7與R7’為獨立之氫或Ci-Q烷基；或X1與X2—起形成環 丙基、環丁基、環戊基、環己基或環戊烯環，或一起為
    87545.doc 200409622 其中R15與R15’為獨立之氫、_(CH2)1 6_〇H、-(CHJnO-Ci-c6燒基、-(CH2)1 6-NH2、-C00H或_〇H，而£為0、s 〇 $NR16，其中Ri6為氫、Ci-C6烷基、jCl_c6烷基、 V 〇 丨丨 II -C-0-CVC6烷基、或-C-S-CVC6烷基 R1與R3為各自獨立之氫或Cl_C6燒基；且 R2為氫、Ci-C^烷基、苯基、吡啶基、環丙基、環丙基甲 基、環丁基甲基、環戊基甲基，、環己基甲基、2-環丙基 乙基、2 -環戊基乙基、爷基、2 -ρ比症基甲基、3 -p比淀基 甲基、4-吡啶基甲基、3-(2-吡啶基）-丙基、4吩甲基、 2-嗎福啉-4-基-乙基、2-硫嗎福啉-4-基·乙基、 -(CH2)1.3NH2 ^ ' -(CH2)1.3NHCi-C6^ 基、-(CHJuOCVQ 烷基、-(CHAoSCl-Q 烷基、-(CHJuCONHh 、-(CHdwCONCCVCs烷基）2、-(CHJwCONHCi-C^烷基或 -(CHJuNHCOCVQ烷基。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環戊烷羧酸（2·-甲烷磺醯基-二 苯基-4-基）-St胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（2^甲烷磺醯基-二 冬基-4 -基）·酿胺’ 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟基-2’-甲烷磺 醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 1-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-環丙烷羧酸（3-氟基-2，-胺磺醯 基-二苯基-4-基）-醯胺， 87545.doc 200409622 2-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-N-(3 -氟基甲垸續酿基-二苯 基-4-基）-2-甲基-丙醯胺， 2-[3-(4 -氣基-苯基）-脉基]·Ν-(3 -氟基-21-胺績驢基-二苯基 -4-基）-2-甲基-丙醯胺， 1-[3-(4-氯基-苯基）-月尿基]-環己健幾酸（2’-甲燒績酿基-二 苯基-4 -基）-驢胺5 1- [3-(4-氯基-苯基）-脲基]•環戊-3-晞羧酸（3-氟基-2’-胺續 醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2_[3-(4-氯基-苯基）-1-甲基-脈基]-N-(3-氟基-2f-甲燒績酿 基-二木基-4 -基）-乙龜胺’ 2- [3-(4-氯基-苯基）-3-甲基-脲基]-N-(3-氟貌橫酸 基-二苯基-4 -基）-乙酿胺’ 2-[3-(4 -氯基-苯基）-1，3-二甲基-脉基]-N-(3 -氟基-2*-甲燒 績縫基-二笨基-4 -基）-乙酿胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-脲基]-3-羥基-2-羥甲基-N-(2’-胺磺醯 基-二苯基-4-基）-丙醯胺， 4-[3-(4 -氣基-冬基）-脉基]-四氣-硫基喊喃-4-致酸（3 -氣基 -2匕胺績酸基-二苯基-4-基）-酿胺， (lS，2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸 (3-氟基-2’-甲燒績醯基-二苯基-4-基）-酿胺， (lR,2S)-l-[3-(4-氣基-苯基）-脲基]-2-羥甲基-環丙烷羧酸 (3 -氟基- 2f-甲垸績醯基-二苯基-4-基）-醯胺， 2-[3-(4-氯基-苯基）-1-環丙基甲基-脲基]-N_(3-氟基-2’-甲 燒績酿基-二苯基-4 -基）-乙酿胺， 87545.doc -9- 200409622 2_[3_(4_氯基·苯基）小(2-甲氧基-乙基）_脲基]-N_(3-氟基 -2’-甲烷磺醯基-二苯基·‘基兴乙醯胺， 氯基-苯基）小(2•二甲基胺基-乙基）_脲基]_Ν-(3-氟基-2*-甲燒續醯基-二苯基基）_乙酷胺， 卞基-3-(4-氣基-苯基）_脲基]_ν_(3_氟基-2，-甲燒續醯 基•二苯基-4-基）-乙醯胺， 2 — [3_(4-氣基-苯基）-1_(4-甲氧基基）脲基氟基 -2^甲垸橫醯基-二苯基·4_基）_乙醯胺， 或其醫藥上可接受之鹽。 Π· —種製備式I化合物之方法，其中Ρ1為保護基，γΐ為鹵素 ，而X1、X2、A、Μ與Q係如上述之定義，其包括 (a)令式ΠΙ之胺基酸與能夠在胺基酸之胺基形成保 護基之試劑接觸，以形成式IV化合物
    III 0 能形成保護 基之試劑
    (b)活化式IV之羧酸，並令其與式之胺基化 合物接觸，以形成式V化合物
    1) 活化 2) H2N-M-Yl
    (C)令式V化合物與具有Q之化合物進行偶合，以形成 87545.doc -10- 200409622 式VI化合物
    Y VI ;與 (d)去除式VI化合物之胺基保護基，並令生成之自由 態胺與具有A之異氰酸酯接觸，以形成式1化合物
    一種根據申請專利範圍第1或1〇項之化合物之用途，其係 12. 13. 14. 15. 用於製造治療或預防哺乳類血栓形成病症之醫藥。 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該病症為靜脈血 检开〉成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、 再狹窄、癌症、心絞痛、糖尿病、心房纖維顫動或心臟 衰竭。 一種用於抑制哺乳類Xa因子之醫藥組合物，其包括根據 申請專利範圍第1或1G項之化合物，並混合載體、稀釋劑 或賦形劑。 -種醫藥調配物，其包括根據中請專利範圍第 化合物，並混合載體、稀釋劑或職形劑。 87545.doc -11 - 200409622 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    87545.doc
TW092125038A 2002-09-11 2003-09-10 Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade TW200409622A (en)

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