EA007579B1 - ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха И ДРУГИХ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ВОВЛЕЧЁННЫХ В КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КАСКАД - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха И ДРУГИХ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ВОВЛЕЧЁННЫХ В КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КАСКАД Download PDF

Info

Publication number
EA007579B1
EA007579B1 EA200400606A EA200400606A EA007579B1 EA 007579 B1 EA007579 B1 EA 007579B1 EA 200400606 A EA200400606 A EA 200400606A EA 200400606 A EA200400606 A EA 200400606A EA 007579 B1 EA007579 B1 EA 007579B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
dicarboxylic acid
chlorophenyl
fluoro
phenyl
Prior art date
Application number
EA200400606A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400606A1 (ru
Inventor
Кристофер Франклин Бигж
Данетт Андреа Дадли
Джереми Джон Эдмундс
Чэд Элан Ван Хейс
Агустин Касимиро-Гарсиа
Кевин Джеймс Филипски
Джеффри Томас Корт
Original Assignee
Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уорнер-Ламберт Компани Ллс filed Critical Уорнер-Ламберт Компани Ллс
Publication of EA200400606A1 publication Critical patent/EA200400606A1/ru
Publication of EA007579B1 publication Critical patent/EA007579B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • C07D207/2632-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/272-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74Oxygen atoms
    • C07D211/76Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где А, В, C, G и Wимеют значения, определенные в описании, и к его фармацевтически приемлемой соли, которые могут использоваться при лечении тромботических заболеваний. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), способ получения соединений формулы (I) и промежуточные продукты для получения соединений формулы (I).

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к производным циклических аминокислот и пролина, которые обладают ингибирующим действием в отношении сериновой протеазы фактора Ха. Изобретение также описывает фармацевтически приемлемые соли соединений, фармацевтически приемлемые композиции, содержащие данные соединения или их соли, и способы использования их в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики болезненных состояний у млекопитающих, характеризующихся патологическим тромбозом.
Предпосылки изобретения
В экономически развитых странах главной причиной смертности являются сердечно-сосудистые заболевания. В частности, патологическая коагуляция и образование тромбов в кровеносных сосудах вызывают большое количество острых сердечно-сосудистых заболеваний. Давно известно, что в гемостаз вовлечены различные белки плазмы, такие как фибриноген, сериновые протеазы и клеточные рецепторы, и что их патологическая регуляция является важным фактором, способствующим сердечнососудистому заболеванию.
Тромбин может рассматриваться как ключевой или основной регуляторный фермент в коагуляционном каскаде; он выполняет плюралистическую роль как положительный, так и отрицательный регулятор обратной связи в нормальном гемостазе. Однако при некоторых патологических состояниях, положительная регуляция обратной связи усилена через каталитическую активацию кофакторов, необходимых для образования тромбина. Такие кофакторы включают в себя фактор Ха, сериновую протеазу, которая играет основную роль в каскаде коагуляции. Фактор X является зимогеном фактора Ха. Фактор X может быть активирован либо внутренними, либо внешними путями системы коагуляции.
Инициирование коагуляции любым путем в ответ на сосудистое повреждение активизирует фактор X до фактора Ха. Фактор Ха и его кофактор, фактор Уа, объединяются на фосфолипидной мембране с образованием «протромбиназного» комплекса, который активизирует протромбин до тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген до фибрина, активизирует тромбоциты и преобразует фактор XIII до Х111а, который является основным ферментом, вовлеченным в образование тромба, рост и стабилизацию. Соответственно, расположение протромбиназного комплекса в конвергенции с внутренним и внешним путями коагуляции дает основание предположить, что ингибирование фактора Ха и, следовательно, образования тромбина может быть реальным подходом для ограничения прокоагуляционной активности тромбина. Имеются доказательства роли ингибиторов фактора Ха в качестве антикоагулянтов. Антистазин, мощный ингибитор коагуляционного фактора крови Ха мексиканской пиявки, Наетейепа οΓΓίοίηαΙίδ. показывает антитромбиновую активность на разных моделях артериального и венозного тромбоза (ЬараОо с1 а1., ЕтЬо. I, 1997:5151-5161). Другие белковые или пептидные ингибиторы фактора Ха включают в себя рекомбинантный матричный антикоагуляционный пептид (гТАР), который, как известно, стимулирует рекомбинантный плазминогеновый тканевой активатор, вызывающий лизиз тромба и предотвращает острую реокклюзию у собак, следовательно, указывает, что ингибиторы фактора Ха могут быть эффективны в качестве вспомогательного средства при тромболитической терапии (Мс11о11 с1 а1., НЬппо1уз1з, 1993: 195-202). Более того, на модели с электролитическим повреждением коронарной артерии собаки было показано, что гТАР снижают массу тромба и время для окклюзии при отсутствии глубоких гемодинамических или гемостатических изменений, что говорит о том, что фактор Ха играет первичную роль в процессе артериального тромбоза (Бупсй с1 а1., ТйготЬ. Наетоз1аз1з, 1995:640-645; БсйаГГег с1 а1., С1гси1а1юп, 1991: 1741-1748). В случае с венозным тромбозом на модели кролика гТАР также снижает отложение фибрина, незначительно влияя на параметры общего гемостаза (Еюгауапй е1 а1., ТйготЬ. Вез., 1993: 317-324). Кроме этих относительно высокомолекулярных белков, которые не подходят для перорального применения в качестве антитромботических агентов, также существуют примеры низкомолекулярных ингибиторов фактора Ха. В частности, на различных моделях экспериментального тромбоза крыс было показано, что 0X9065-, низкомолекулярный синтетический ингибитор фактора Ха, также обладает антитромботическим свойством. На обеих моделях артериовенозного шунтирования и венозного стаза ингибирование достигалось в дозах, оказывающих слабый эффект на АРТТ, что свидетельствовало о том, что 0X9065- является эффективным при профилактике тромбоза и поэтому обладает терапевтическим антитромботическим действием (\Уоп§ е1 а1., ТйготЬ. Вез., 1996: 117-126).
В настоящее время, понятно, что ингибирование фактора Ха может давать длительную антитромботическую защиту. Более конкретно, некоторые исследования на животных показали, что ингибирование краткосрочного действия на фактор Ха дает длительный антитромботический эффект. (Ьеаб1еу, Сигг. Тор. Меб. Сйет., 2001: ν. 1, 151-159.) Наконец, в статье Ьеаб1еу показано, что ингибирование фактора Ха особенно дает большой терапевтический интервал между антитромботической эффективностью и кровотечением. Поэтому, может существовать диапазон, в котором ингибирование фактора Ха достигается без сопутствующего повышения у пациентов кровоточивости.
Главные ингибиторы фактора Ха, известные на данный момент, были суммированы в двух обзорах (Ебтцпбз е1 а1., Аппиа1 Веройз ίη Мебюша1 Сйет1з1гу, 1996:51 и Кцпйаба и Хадайага, Сигг. Рйагт. Оез., 1996:531-542). Однако, очевидно, что существует необходимость в более эффективных агентах, которые регулируют протеолитическую активность фактора Ха.
- 1 007579
Краткое описание изобретения
Эти и другие нужды удовлетворяются настоящим изобретением, которое относится к соединению формулы I
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
А представляет собой арил, или замещенный арил, или моноциклический гетероарил, или замещенный моноциклический гетероарил;
В представляет собой
О
II
-ΝΗ—С (СД-Се) алкил, ? ¥
-ΝΗ —С— (С3-С7) циклоалкил, -ΝΗ —С— О (С1-С6алкил) ,
О ' ^К1, (С3-С7) циклоалкил, (С3-С7) гетероцикло, (С47)циклоалкенил, ненасыщенный (С47)гетероцикло, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом или галоген (С1-С6)алкилом, О-(С1-С6), -ΟΝ, галогеналкилом, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
С представляет собой фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из арила, гетероарила, галогена, гидрокси, -СО2К2, -СОК2, -С('Ж1<21<2', алкокси, алкила, -СН галогеналкила, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН22К2 или -СΗ2-СОNΗ(С16)алкил;
Ш1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь или углеводородную цепь, содержащую гетероатомы, состоящую из 2-6 атомов, где Ш1 соединяет атом азота в положении 1 с атомом углерода в положении 2 с образованием 4-8-членного кольца;
К1 представляет собой (С16)алкокси, (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47) цикло алкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ΝΚ3Κ4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и каждый К3 и К4 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2-алкил, или К3 и К4 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца.
Изобретение также относится к соединению формулы II
или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΙ<8Ι<9, -ОК2, -СН -СН2ОН, -СН2^К3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОNК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NОК2, =С (С1-С6 ал- 2 007579 кил)2 или =СК2Н, при условии, что если «-----» представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ИК8К9, -ОК2, -СИ, -СН2ОН, -СН2-И3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОИК3К4;
А представляет собой арил, или замещенный арил, или моноциклический гетероарил, или замещенный моноциклический гетероарил;
В представляет собой
О
II
-ΝΗ—С— (С1-С6) алкил,
О
О ОII 11 11А
-ΝΗ —С— (С3-С7) циклоалкил, -ΝΗ —С— О (Сх-Свалкил) ,к137)циклоалкил, (С37)гетероцикло, (С47)циклоалкенил, ненасыщенный (С47)гетероцикло, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен галогеном, (С16) алкилом или галоген (С16)алкилом, О-(С16), -СИ, галогеналкилом, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
С представляет собой фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -СО2К2, -СОК2, -СОNК2К2', алкокси, алкила, -СИ, галогеналкила, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-ИК2К2' или -СН2-СοNН(С16)алкил; или -СН2СОNН(С16)алкил;
К1 представляет собой (С16) алкокси, (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47)циклоалкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ИК3К4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7- членного кольца;
Данное изобретение также относится к соединению формулы III
или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси или Ν;
X11 представляет собой СН2, СН, О, ИН или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ИК8К9, -ОК2, -СИ, -СН2ОН, -СН2-ИК3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОИК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =ИОК2, =С (С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если «-----» представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ИК8К9, -ОК2, -СИ, -СН2ОН, -СН2-И3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОИК3К4;
А представляет собой арил, или замещенный арил, или моноциклический гетероарил, или замещенный моноциклический гетероарил;
В представляет собой
- 3 007579
-ΝΗ—С— (С1-Сб) алкил,
О
О ОИ 11 11А
ΝΗ — С— (С3-С7) циклоалкил, -ΝΗ — С~ О (С1-Сбалкил) ,к (С37)циклоалкил, (С37)гетероцикло, (С47)циклоалкенил, ненасыщенный (С47)гетероцикло, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом или галоген (С16)алкилом, О-(С16), -СК, галогеналкилом, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-СОКН2 или -СН2-СОКН (С16)алкил;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16) алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца; и каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси.
Также изобретение относится к соединению формулы IV
или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси или Ν;
X11 представляет собой СН2, СН, КН или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -КК8К9, -ОК2, -СК, -СН2ОН, -СН2-КК3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОКК3К4, или объединенные вместе образуют =О, =КОК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если «-----» представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или N и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил,
-КК8К9, -ОК2, -СК, -СН2ОН, -СН2-К3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОКК3К4;
В представляет собой
О
II
-ΝΗ—С— (С1_Сб) алкил,
37)циклоалкил, (С37)гетероцикло, (С47)циклоалкенил, ненасыщенный (С47)гетероцикло, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом или галоген (С16)алкилом, О-(С16), -СК, галогеналкилом, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С1-Сб)алкил, -СН2-СО2 (С1-Сб) алкил, -СН2-СОКН2 или -СН2-СОКН (С1-Сб) алкил;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С1-С6)алкокси;
- 4 007579 каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С, или один из X и Υ представляет собой С, а второй представляет собой Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении.
Изобретение также относится к соединению формулы V
или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси или Ν;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-СОИН2 или -С! 12-СГ)\11(С’|-С’6)а.11<и.г
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ХК8К9, -ОК2, -0Ν, -СН2ОН, -СН2-ХК3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК_3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NΟК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если « » представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ХК8К9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2ОН, -СН2-Х3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХКА1;
К2 представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или №К.8К9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С или Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении.
отсутствует или представляет собой каждый X' и Υ' представляет собой СН или Ν;
конденсированное гетероциклическое или конденсированное гетероарильное кольцо,
присутствует, то Υ' представляет собой С; и при условии, что когда ....
каждый К16 и К17 независимо представляет собой Н, галоген, циано, (С16)алкоксикарбонил, аминометил, трет-бутил, Η2Ν8Ο2-, Μό2Ν8Ο2-, (С16)алкокси, Ме8О2-, Ме8О-, Ме8-, ИК.8К9 или гидрокси.
Также изобретение относится к соединению формулы VI
- 5 007579
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
«.....» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С1-С6)алкил, С-галоген (С1-С6)алкил, С-(С1-С6)алкокси или Ν;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО21-Сб)алкил, ^Η2^ΟΝΗ2 или ^^^ΟΝΗ^^^κηί;
() отсутствует или представляет собой ΝΗ;
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н,-ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΚ8Κ9, -ОК2, -ΟΝ, -€Ή2ΟΗ, -СЧЬ-ХКХ'1, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -С^ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СΟNК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NΟК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2^ при условии, что если « » представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ХК8К9, -ОК2, -С№, -С^О^ -С^-Х^К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -ΌΗ^, -С^ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СО№К3К4;
К1 представляет собой ОН, -О-(С1-С6)алкил, (С1-С7)циклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С4-С7) циклоалкенил, (С4-С7)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ИК3К4, где К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца;
К2 представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены с образованием 5-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или №К8К9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ независимо представляют собой С или Ν, при условии, что когда X или Υ представляет собой Ν, К14 или К15 отсутствуют в этом положении.
Изобретение также относится к соединению формулы VII
или к его фармацевтически приемлемой соли, где
- 6 007579
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-СОИН2 или -СН^СОХЩСгС^алкил;
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΚ8Κ9, -ОК2, ΑΝ, -СН2ОН, -ΟΗ2-ΝΚ3Κ4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NОК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если « » представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -№К8К9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2ОН, -СН^^К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК3К4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ИК8К9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С или Ν, при условии, что когда один из X и Υ представляет со
бой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении; и замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо;
где Кх и Ку представляют собой Н, галоген, гидроксиметил, (С16)алкил, (С16)алкокси или объединены вместе с образованием О=,
X111 представляет собой СН2, О, 8, ΝΗ или N (С1-С6)алкил, при условии, что если Кх и Ку объединенные вместе образуют О=, то X111 представляет собой СН2.
Изобретение также относится к соединению формулы VIII н”
УШ или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси или
Ν;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-СОИН2 или -СН2-СОИН (С16)алкил;
X11 представляет собой СН2, СН, ИН или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -№К8К9, -ОК2, -ϋΝ, -СН2ОН, -СН2-№К3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NОК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если «-----» представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -№К8К9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2О, -СН2-№К3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК3К4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщен
- 7 007579 ного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил или галоген (С1-С6)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С или Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении; и
Υ11 представляет собой СН2, СН(С16алкил), ΝΗ или \(С1-С6алкил); и
К18 представляет собой Н, (С16)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С16)алкил или NК3К4. Изобретение также относится к соединению формулы IX
или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси или Ν;
О представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, -СН2О-(С1-С6)алкил, -СН2-СО2(СгС6>кил, -С11?-СО\1 Ь или -СН2-СО\Н(Сх-Сб)алкил;
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -\К8К9, -ОК2, -С\ -СН2ОН, -СН2-\К3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СО\К3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =\ОК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если « » представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -\К8К9, -ОК2, -С\ -СН2ОН, -СН2-\3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СО\К3К4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С или Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении;
каждый Ха, Υα и Ζα независимо представляет собой СН, СК18 или Ν; и
К18 представляет собой Н, (С16)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С16)алкил, СН22 или ΝΚ3Κ4.
Изобретение также относится к соединению формулы X
- 8 007579 или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С1-С6)алкил, С-галоген (С1-С6)алкил, С-(С1-С6)алкокси или Ν;
представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, гидрокси (С16)алкил, СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -СН2-СОХН2 или -СΗ2-СΟNΗ(С16)алкил;
X11 представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ИК8К9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2ОН, -СУ-ΝΚ’Κ1. арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СОХК3К4, или К10 и К11 объединенные вместе образуют =О, =NОК2, =С(С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии, что если « » представляет собой связь, то К11 отсутствует, а X11 представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ХК8К9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2ОН, -СН2-ХК3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -СО№К3К4;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил, или (С16)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ИК8К9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ независимо представляет собой С или Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении;
11, 12, 13 и ,Г представляют собой С или один из 11, 12, 13 и 14 представляет собой Ν;
каждый К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ХН2, ХК23К24, NО2, 8Н, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены с образованием на19 20 20 21 21 22 сыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К и К , К и К , или К и К , вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо;
20 21 22 при условии, что когда любой из 11, 12, 13 или 14 представляет собой Ν, то К , К К или К отсутствует в этом положении.
Данное изобретение также относится к соединению, которое представляет собой:
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид];
1- [(2,4-дифторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-метоксифенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-бромфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-изопропилфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-фениламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(3-метоксифенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-этилфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 9 007579
1-[(3,4-дифторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-фтор-4-метилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2-дикарбновой кислоты;
2- [(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбо- новой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кисло
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксипирролидин
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксипирролидин2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-метилпирролидин-1,22-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4,4-дифторпирролидин2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-аминопирролидин-1,2ты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-метиленпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-3 - карбоновой кислоты;
метиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-3-карбоновой кислоты;
4-амид 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2,4трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-аминометилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил)-4-ил]амид 4-метоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-ацетиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метансульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 5-оксопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
4-[(4-хлорфенил)амид] вой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] вой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
3-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]морфолин-3,4-дикарбоно2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пиперазин-1,2-дикарбоно2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]2,5-дигидропиррол-1,2-дикар- 10 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой
2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,22-{[5-(2-метансульфонилфенил)пиримидин-2-ил]амид} пирролидин-1,22-{ [5-(2-метансульфонилфенил)пиримидин-2-ил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-метансульфонилфенил)-3-метилпиридин-2-ил]амид} пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-метансульфонилфенил)-3-метилпиридин-2-ил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(2-метансульфонилфенил)-6-метилпиридин-2-ил]амид} пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(2-метансульфонилфенил)-6-метилпиридин-2-ил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,5-дихлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,5-дихлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] дин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3,5-диметилбифенил-4-ил)амид] карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3,5-диметилбифенилил)амид] лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-хлор-2'-метансульфонил-5-метилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2-[(3-хлор-2'-метансульфонил-5-метилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(2-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(2-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбонвой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-2-карбонил]амино}-2'-метансульфонилбифенил-3-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино}-2'метансульфонилбифенил-3-карбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-м-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3 -этил-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбо2-[(3-этил-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин2-[(3,5-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
4-гидроксипирроипирролидин-1,2-ди4-гидроксипирролипирролидин-1,2-ди4-гидроксипирро4-гидроксипирролидин- 11 007579
1-[(3-ацетилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлор-2-метилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(2-фторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-хлор-4-фторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-цианофенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлор-2-метилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(3,4-дихлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1 -[(3 -трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2-ди- карбоновой кислоты;
1-[(4-диметиламинофенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (28)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-цианофенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид]4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1 -п-толиламид 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-оксопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты; и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-фторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты; или к его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение, которое представляет собой
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (Я)-пирролидин-1,2-дикар2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (8)-пирролидин-1,2-дикар(2К.,4К.)-4-гидрокси(2Я,48)-4-гидрокси(2Я,4Я)-4-метокси(2Я,4Я)-4-гидрокси2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К.)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид(2К,4К.)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К.)-4-оксопирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты; и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединению, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К.)-4-гидроксипирролидин- 12 007579
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты ;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)фенил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
2- [(4-ацетиламинофенил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикар- боновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(циклопентакарбониламино)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; и
1-[(4-хлорфенил)амид]-[(4-пиримидин-5-илфенил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; или к его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение, которое представляет собой
1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-32-[(4-пирролидин-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,22-[(4-пиразол-1 -илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,22-[(2-фтор-4-пиразол-1-илфенил)амид]
2-[(4-[ 1,2,4]триазол-1 -илфенил)амид]
2- [(4- [ 1,2,3 ]триазол-2-илфенил)амид]
2- [(4- [ 1,2,3 ]триазол-1 -илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2(2К, 4К.) -4 -гидроксипирролидин-1,2(2К, 4К.) -4 -гидроксипирролидин-1,2(2К, 4К.) -4 -гидроксипирролидин-1,2- 13 007579 карбоновой кислоты;
метиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил] пирролидин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил] пирролидин-3-карбоновой кислоты;
4-амид 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}пирролидин-1,2,4трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-цианопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-(1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-аминометилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-метиламинометилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-диметиламинометилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амид}4-ацетилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-метиламид пирролидин1,2,4-трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 4-диметиламид 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}пирролидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-метилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-изопропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-фторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4,4-дифторпирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)пирролидин-2карбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)пирролидин-2карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [5-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амид}4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид}4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид]4-фторпи- 14 007579
444рролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2,5диоксоимидазолидин-4-ил]уксусной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(5,5-диметил-2,4-диоксооксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]амид} 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксооксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2,4,5-триоксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(2-аминометил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2-аминометил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2-карбамоил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2-карбамоил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(2,2-бис-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид]
4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,3-диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3,3,4-триметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенил]амид} 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5-оксопирролидин-2,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-6-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид}
4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} 4-метокси1 - [(4-хлорфенил)амид]
- [(4-хлорфенил)амид]
- [(4-хлорфенил)амид]
- [(4-хлорфенил)амид]
44444-метокси4-метокси4-метокси- 15 007579 пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-4-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксопиперидин-3-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(5,5-дигидрокси-2,4,6-триоксотетрагидропиримидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2,4,6-триоксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-гидрокси-4-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(ацетилметиламино)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
4-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-3-карбоновой кислоты;
2- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-2-карбоновой кислоты;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-2-карбоновой кислоты;
3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино]-3-фторфенил)фуран-2карбоновой кислоты;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)тиофен-
2- карбоновой кислоты;
4- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)фуран-3карбоновой кислоты;
4-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)тиофен-
3- карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] рбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]4-метоксипирролидин-1,2-ди5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4,5-дигидропиразол-1,5'5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]3-оксопиразолидин-1,5-дика5-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}3-оксопиразолидин-1,55-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбо- 16 007579
2-[(4-пиразол-1-ил-фенил)амид] (2В.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикар2-[(2-фтор-4-пиразол-1 -илфенил)амид](2К,4К.)-4-метоксипирролидин-1.22-[(2-фтор-4-пиразол-1 -илфенил)амид] (2В.4Я)-4-этоксипирролидин-1.22-[(4-пиразол-1-илфенил)амид](2В.4Я)-4-этоксипирролидин-1.2-дикарбо2-{[2-фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2В.4Я)-4-метоксипирро(2 В. 4 В) -4 -гидроксипирро (2 В. 4 В) -4 -метоксипирро карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]4-метоксипирролидин-1.2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4-метоксипирролидин1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксипирролидин1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3.5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединению. которое представляет собой
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] лидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2В.4В)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2В.4В)-4-метоксипирролидин-1.2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3.5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} лидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3.5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} лидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3.5-диметилпиразол-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В.4К.)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2Я.48)-4-аминопирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-аминопирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К.)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В)-4-гидроксииминопирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метилсульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-диметилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид](2В.4Я)-4-метоксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-этоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-этоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2В.4Я)-4-этоксипирролидин1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2Я.48)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В.4В)-4-фторпирро- 17 007579 лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4,4-дифторпирро- лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1-[(4-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-ацетиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метансульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,48)-4-(1Н-тетразол-5ил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,48)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-(1Н-тетразол-5ил)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2- [(2'-аминометил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирроли- дин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4'-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил] амино }-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(этилметил-карбамоил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2К-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(28-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид}(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)-2-пирролидин-1-илфенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-пирролидин-1-илбензойной кислоты;
2- { [4-(азетидин-1-карбонил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид}(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(4-диметилкарбамоил-фенил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-диметиламинобензойной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 18 007579
2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-этоксипирролидин2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2В,4В)-4-этоксипирролидин-1,2-ди2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метокси
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2В,4В)-4-этоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] слоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4,5-дигидропиразол-
1.5- дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 3-гидроксиметил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)-
4.5- дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-[(2-фтор-4-хинолин-8-ил-фенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой ки2-[(3,5-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-ди2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбо2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-гидроксипирролидин2-[(2'-метансульфинилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-гидроксипирролидин2-[(3-метил-2'-метилсульфанилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-гидрокси(2В,4В)-4-гидрокси(2В,4В)-4-гидрокси5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]-4,5-дигидропиразол-1,55-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (В)-4,5-дигидропиразол-1,55-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}-4,5-дигидропиразол-1,55-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]-4,5-дигидропиразол-1,52-[(2'-метоксибифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-ди2-[(2'-гидроксибифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-ди2-[(2-фтор-4-йодфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикар2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 19 007579 этиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-морфолин-4-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-трет-бутилфенил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,5'дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид]4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид]4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид}4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид}4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
соль ТФУ 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил) амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид]этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид]4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; или
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)фенил]амид}4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-метил-5-оксо-5Н-[1,2,4]триазин-4-ил)фенил]амид} (2К,4К)-
4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3-хлор-5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-
4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-диметокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-3-пиррол-1-ил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-3-фенил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 20 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-изопропил-5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил] амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-изопропил-5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-оксо-5Н-[1,2,4]триазин-4-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-[1,3,5]триазин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(6-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
5-[(4-хлорфенил)амид] 6-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-5-азаспиро[2.4] гептан-5,6-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси- 21 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)пиридин-2-ил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метоксиметил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метоксиметил-5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-этил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-изобутил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-изопропилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-этилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-изобутилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-2-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты, (2К,4К)-2-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метоксиметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил) оксазол-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метоксиметилоксазол-5-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(4-этилоксазол-5-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-изопропилоксазол-5-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(6-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }пиридин-3-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-(6-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}пиридин-3ил)оксазол-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(4-метоксиметилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(4-этилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(4-винилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(4-изобутилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-метилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты, (2К,4К)-3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил) изоксазол-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(4-метоксиметилизооксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-изопропилизооксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 22 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(4-хлорфенил)амид] 1-{ [2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-мето- ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 1-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-хлорфенил)амид] 1-{ [2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 1-{ [2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(этилизопропилкарбамоил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(этилизопропилкарбамоил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2 -дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-этилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-этилпирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3К-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3К-аминопирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(38-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(38-аминопирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3К-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3К-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(38-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(38-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3К-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3К-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 23 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(38-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(38-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2Е.4Е)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2В,4В)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил] амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1 ,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;
(2В,4В)-[1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)-2,5диоксоимидазолидин-4-ил]уксусную кислоту;
метиловый эфир (2В.4В)-1 -(4-{ [ 1 -(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-6-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(6-циклопропил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2В,4К)-1-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино]-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3-бензоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-ацетилсульфамоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксотиазолидин-3-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 24 007579
2-{ [4-(3-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2К,4К)-1 -(4-{ [ 1 -(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил] амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензотиазол-2-ил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-амино-4,6-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3 -диэтиламинометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3 -аминометил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид](2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-иловый эфир (2К,4К)-уксусной кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-({4-[3 -(циклопентанкарбониламино)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-2-фторфе- нил}амид)(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-({2-фтор-4-[2-оксо-3-(пиридин-4-илкарбамоил)-2Н-пиридин-1-ил]фенил} амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид](2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-5-фенил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-этил-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-циано-4-диметиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил] амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-хлор-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид](2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-карбамоил-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил) амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
изобутиловый эфир (2К,4К)-5-бром-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-бром-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 25 007579
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-5-хлор-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-хлор-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновую кислоту;
2- { [4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(4-амино-5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-ацетиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(4-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин 1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(1-оксо-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2 -дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновую кислоту;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты, (2К,4К)-[1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}фенил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусную кислоту;
метиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К, 4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(6-циклопропил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 26 007579
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метил-6-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-ацетилсульфамоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2ил)амид] (2К, 4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксотиазолидин-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензотиазол-2-ил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-амино-4,6-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-диэтиламинометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-аминометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иловый эфир (2К,4К)-уксусной кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-({4-[3-(циклопентанкарбониламино)-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-2- фторфенил}амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-({2-фтор-4-[2-оксо-3-(пиридин-4-илкарбамоил)-2Н-пиридин-1ил]фенил}амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-5-фенил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-этил-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 27 007579
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-4-диметиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я. 4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-хлор-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-карбамоил-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
изобутиловый эфир (2Я,4Я)-5-бром-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2ил)амид] (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-бром-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2Я,4Я)-5-хлор-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2Я,4Я)-5-хлор-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2- {[4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(4-амино-5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-ацетиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(4-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)фенил]амид} (2Я,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Р.4Р)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]2-{ [2-фтор4-(1-оксо-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)фенил]амид};
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты 2-{[4-(5бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид};
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фенил] амид} (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5дикарбоновой кислоты;
- 28 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3-гидроксиметил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}5-метил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3-метоксиметил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3-гидроксиметил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}5-метил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3-метоксиметил4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[4-(2-метилтиазол-4-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-метокси-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-илметил)амид](2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-диметиламинометилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид](2В,4В)-4-метоксипи- рролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид](2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-фенил]амид}(2В,4В)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метиламиноимидазол-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-этилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2-этилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-2-этил-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-метокси-2-метоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}2-гидроксиметил-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир {1-(4-хлорфенилкарбамоил)-2-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]-4-метоксипирролидин-2-ил}уксусной кислоты;
{1-(4-хлорфенилкарбамоил)-2-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]-4-метоксипирролидин-2-ил}уксусную кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}-4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
{1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3ил}уксусную кислоту;
метиловый эфир {1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил] пирролидин-3-ил}уксусной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-этилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-изопропилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 29 007579
1- [(5-хлорпиридин-2 -ил)амид] (2К,4К)1 - [(4-хлорфенил)амид]
- [(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4(2К,4К)-41- [(5-хлорпиридин-2 -ил)амид] (2К,4К)2-{[4-(3-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3-этил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты; и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-этил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
к его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к соединению, которое представляет собой 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} рролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид](2К,4К)4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] рролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,5-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)-фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирро(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-этоксипи(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето2-{[2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипи5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4,5-дигидропиразол2-[(2-фтор-4-пиразол-1-ил-фенил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,22-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4- 30 007579 (2К,4К)-4(2К,4К)-4лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4,5-дигидропиразол1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил)амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или к его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в смеси с носителем, разбавителем или эксципиентом.
Данное изобретение также относится к способу профилактики или лечения острого, подострого и хронического тромбозного заболевания у млекопитающего, который включает в себя введение млекопитающему, при необходимости такого введения, терапевтически эффективного количества любого соединения формул РХ.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования фактора Ха у млекопитающих, который включает в себя введение млекопитающему, при необходимости ингибирования фактора Ха, количества любого соединения формул !-Х, ингибирующего фактор Ха.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, который включает в себя:
(а) взаимодействие аминокислоты формулы (2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето-
с реагентом, способным присоединять защитную группу Р1 на аминогруппу аминокислоты с образовани- 31 007579 ем замещенной аминокислоты формулы ΙΒ
где Р1 представляет собой защитную группу, и Ш1 такой же, как определено выше;
(b) преобразование кислотной группы соединения формулы ΙΒ в галогенангидрид;
(c) взаимодействие галогенангидрида с галогенанилином или галогенаминогетероциклом с образованием соединения формулы 1С
где Ζ1 представляет собой галоген, и А такой, как определено выше;
(ά) взаимодействие соединения формулы 1С с соединением Н-В с получением соединения формулы ГО
(е) удаление защитной группы соединения ГО и взаимодействие полученной кислотной группы с Сизоцианатом с образованием соединения по данному изобретению.
Подробное описание изобретения
Если не указано иначе, то используются следующие определения: галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Алкил, алкокси, алкенил, алкинил и тому подобное обозначают как прямые, так и разветвленные группы; но в отдельных случаях, как, например, в случае «пропила», включает в себя радикал только с прямой цепью, а радикал с разветвленной цепью, такой как «изопропил» указывается отдельно.
Использующийся здесь термин «алкил» относится к прямому или разветвленному углеводороду с 1-11 атомами углерода и включает в себя, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Алкильная группа также может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано, оксо, тио, -ОН, -8Η, -Е, -СЕ3, -ОСЕ3, -ЫО2, -СО2Н, -СО2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2,
-ΝΗ (С16) алкила, ' -СОН^К5 * * * 9 или -Ы(С1-С6алкил)2.
Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6алкил).
Использующийся здесь термин «(С1-С6)алкил» относится к подгруппе алкила, которая обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода и включает в себя, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Иногда в данном случае низший алкил обозначается как «С1-С6алкил».
Использующийся здесь термин «(С1-С6)гидроксиалкил» или «гидрокси(С1-С6)алкил» обозначает прямой или разветвленный спирт с 1-6 атомами углерода и включает в себя, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.
Термин «(С26)алкенил» обозначает прямой или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал с 2-6 атомами углерода и включает в себя, например, этенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 3-гептенил, 1-октенил, 1ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1-додеценил и тому подобное.
Использующийся здесь термин «алкилен» относится к бивалентной группе, образуемой прямой или разветвленной цепью насыщенного углеводорода с 1-10 атомами углерода при удалении двух атомов водорода, например, к метилену, 1,2-этилену, 1,1-этилену, 1,3-пропилену, 2,2-диметилпропилену и тому подобное. Алкиленовые группы по данному изобретению могут быть необязательно замещены. Алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано, оксо, тио, -ОН, -8Η, -Е, -СЕ3,
- 32 007579
-ОСЕ3, -ЛО2, -СО2Н, -СО2С1-С6 алкила, -ΝΉ2, -ΝΉ (С1-С6) алкил, , -ΤΌΝΕΑ9 или -Ν (С1-С6алкил)2.
Предпочтительные алкиленовые группы имеют от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6 алкил).
Использующийся термин «гетероатом» относится к кислороду, азоту или сере (О, Ν, или 8), а также сульфоксилу или сульфонилу (8О или 8О2), если не указано иного. Понятно, что алкильные цепи прерываются одним или несколькими гетероатомами, что обозначает, что атом углерода цепи заменяется гетероатомом соответствующей валентности. Предпочтительно, алкильная цепь прерывается 1-4 гетероатомами и что два соседних атома не могут быть оба замещены. Пример таких групп включают в себя метоксиметил, 3-тиометилпропил и 2-тиометоксиэтоксиметил.
Использующийся здесь термин «гетеро(С16)алкил» относится к алкильной группе, которая включает в себя один или несколько гетероатомов, таких как кислород, сера или азот (с валентностью, завершаемой водородом или кислородом) в углеродной цепи или обрывающих углеродную цепь.
Использующийся здесь термин «углеводородная цепь» относится к прямой углеводородной цепи из 2-6 атомов углерода. Углеводородная цепь необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано,
оксо, тио, -ОН, -8Н, -Е, -СЕ3, -ОСЕ3, -ΝΘ2, -СО2Н, -СО2(С!-С6)алкил, -ИН2, -ИН(С16)алкил, -СОИК8К9 или -Ы(С1-Сбалкил)2.
Использующийся термин «углеводородная цепь, содержащая гетероатомы» относится к углеводородной цепи, где один или несколько атом углерода замещены на гетероатом. Углеводородная цепь, содержащая гетероатомы, необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из
низшего алкила, низшего алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано, оксо, тио, < -ОН,
-8Н, -Е, -СЕ3, -ОСЕ3, -ЛО2, -СО·! К -СО- (С--С..)алкил. -41¾ -\Н(С·-С..)алкил. -СОЕ1К8К9 или -Ν(ϋ1С6алкил)2.
Использующийся термин «гетероалкилен» относится к алкиленовому радикалу, как определено здесь выше, который включает в себя один или несколько гетероатомов, таких как кислород, серу или азот (где связи заполнены водородом или кислородом) в углеродной цепи или обрывающих углеродную цепь.
Термин «(С37)циклоалкил» обозначает циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольцо, соответственно. (С37)циклоалкильное кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, :>
низшего алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано, оксо, тио, ' -ОН, -8Н, -Е, -СЕ3,
-ОСЕ3, -ΝΟ-, -СО2Н, -СО2(С!-С6)алкил, -Х1Н2, -XIКС·-С.(алкил -СОХК8К9 или -Ν (С!-С6алкил)2.
Используемый здесь термин «галоген (С1-С6)алкил» обозначает радикал низшего алкила, как определено выше, несущий по крайней мере один заместитель галоген, например, хлорметил, фторэтил или трифторметил и тому подобное. Галогеналкил может также включать в себя перфторалкил, где все водороды низшей алкильной группы заменены фторидами.
Термин «гетероцикл» или «гетероцикло» обозначает насыщенную или ненасыщенную моно- или полициклическую (то есть, бициклический) конденсированную, соединенную мостиковую связь или спиро бициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими (т.е. 1-4) гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8. Понятно, что гетероцикл необязательно замещен -ОН, -О(алкил), 8Н, 8(алкил), амином, галогеном, кислотой, сложным эфиром, амидом, амидином, алкилкетоном, альдегидом, нитрилом, фторалкилом, нитро, сульфоном, сульфоксидом или С1_6 алкилом. Моноциклические гетероциклические кольца содержат от около 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 5 гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, и, предпочтительно, от 3 до 7 членами в кольце. Бициклические гетероциклы содержат от 7 до 17 членов, предпочтительно, от 7 до 12 членов в кольце. Бициклические гетероциклы содержат от около 7 до около 17 атомов кольца, предпочтительно, от 7 до 12 атомов кольца. Бициклические гетероциклы могут быть конденсированными, спиро кольцевыми системами или кольцевой системой с мостиковой связью. Любые гетероциклы могут быть замещены тремя группами включительно, такими как выбраны для заместителей алкила.
Примеры гетероциклических групп включают в себя циклические эфиры (оксираны), такие как этиленоксид, тетрагидрофуран, диоксан и замещенные циклические эфиры, где заместители такие, как описаны выше для алкильных и циклоалкильных групп. Характерные замещенные циклические эфиры включают в себя пропиленоксид, фенилоксиран (оксид стирола), цис-2-бетеноксид (2,3-диметилоксиран), 3-хлортетрагидрофуран, 2,6-диметил-1,4-диоксан и тому подобное. Гетероциклические группы, содержащие азот, включают в себя группы, такие как пирролидин, пиперидин, пиридин-2-он, пиперазин,
- 33 007579 тетрагидротриазин, тетрагидропиразол и замещенные группы, такие как 3-аминопирролидин, 4метилпиперазин-1-ил и тому подобное. Характерные гетероциклы, содержащие серу, включают в себя тетрагидротиофен, дигидро-1,3-дитиол-2-ил и гексагидротиепин-4-ил. Другие обычно используемые гетероциклы включают в себя дигидрооксатиол-4-ил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. В случае гетероциклов, содержащих серу, к ним также относятся гетероциклы с окисленной серой, содержащие 80 или 8О2 группы. Примеры включают в себя сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиофена. Примеры ненасыщенных гетероциклических групп включают в себя пиридоны (1-Н пиридин-2-оны), пиримидоны (1Н пиримидин-2-он, 1Н пиримидин-4он), пиразоны (1Н пиразин-2-оны), пиридазоны (1Н пиридазин-3-он), дигидропирролы, дигидро- и тетрагидропиридины и тому подобное, а также любые ненасыщенные гетероциклические группы, конкретно здесь описанные.
Использующийся здесь термин «арил» относится к ароматическому кольцу, которое является незамещенным или, необязательно, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшеΥ го алкокси, низшего тиоалкокси, галогена, нитро, циано, -ОН, -8Н, -Р, -СР3, -ОСР3, -Ν02, СО2Н,
-СО2(С1-С6)алкил, -ΝΗ2, -NН(С1-С6)алкил, -СОЖА9. -8О2алкил, -802ΝΗ2 или -МС|-С6алкил)2. Примеры включают в себя, но ими не ограничиваются, фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-хлор-3метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метилфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил,
4- хлор-2-метилфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, тиенил, фуранил, пирролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил и тому подобное.
Термин «(С47)гетероциклоалкенил» относится к подгруппе незамещенного гетероцикло, примеры которого представлены выше.
Использующийся здесь термин «аралкил» относится к радикалу алкил, который присоединяется к группе арила. Характерные группы арилалкила включают в себя бензил, фенилэтил, гидроксибензил, фторбензил, фторфенилэтил и тому подобное. Арилалкильные группы по данному изобретению могут быть необязательно замещены.
Используемый термин «арилен» относится к бивалентной группе, полученной из ароматического кольца. Группа арилена может быть также замещена одним или несколькими заместителями, перечисленными выше для арила.
Термин «гетероарил» относится к ароматической циклической или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащей от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Группы гетероарилов или конденсированные гетероарильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из заместителей, описанных выше для алкила, алкенила и алкинила, например, цианотиенил и формилпирролил.
Характерные гетероарильные группы включают в себя 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5пиримидинил.
Ароматические конденсированные гетероарильные группы, содержащие от 8 до 20 атомов, включают в себя, но ими не ограничиваются, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6-, или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-4аН карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенатролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-безизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено [2,3-Ь] фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро [3,2-ά]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-б]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-б]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6имидазо[2,1-Ь]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4Н-пиридо [2,3-с]карбозолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо [Ь] тиенил, 2-, 4-,
5- , 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-,
- 34 007579
5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Характерные конденсированные гетероарильные группы включают в себя, но ими не ограничиваются 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо [Ь] тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-безотиазолил.
ТТ Г- “/УЛЫХ, Другие гетероарильные группы включают в себя следующие группы, где обозначает место присоединения, и любая группа может быть замещена, как показано выше.
5 $ ϊ
А N N .А О Ν Λ Μ
Использующийся здесь термин «моноциклический гетероарилен» относится к бивалентной группе, образованной из моноциклического гетероарила. Ариленовая группа может быть также замещена одним или несколькими заместителями, перечисленными выше в случае арила.
Термин «(С4-С7)циклоалкенил» обозначает циклоалкильную группу, содержащую одну или несколько двойных или тройных углерод-углеродных связей. Примеры включают в себя циклобутен, циклопентен, циклогексен, цикло гептен, циклобутадиен, цикло пентадиен и тому подобное.
Символ «—» обозначает связь. Если с помощью такой связи образуется асимметричный углерод, то конкретная стереохимия не подразумевается.
Символ * * обозначает двойную связь.
Символ “пллги” обозначает ковалентные места присоединения.
Под следующими использующимися здесь аббревиатурами понимают:
НО Ас = уксусная кислота;
ОСМ = дихлорметан;
ТФУ = трифторуксусная кислота;
ТГФ = тетрагидрофуран;
Ме = метил;
АРС1 = химическая ионизация при атмосферном давлении;
Е1 = этил;
ЕЮ Ас = этилацетат;
МеОН = метанол;
ВЭЖХ = высоко-эффективная жидкостная хроматография;
МРЬС = жидкостная хроматография со средним давлением;
ΕΕϋζ) = Ν-это ксикарбонил-2-это кси-1,2-дигидро хинолин;
РуВОР = гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония.
Когда связь к заместителю показана как пересечение связи, соединяющей 2 атома в кольце, то такой заместитель может быть присоединен к любому атому кольца при условии, что атом принимает заместитель без нарушения его валентности. В случае, когда у заместителя имеется несколько атомов, которые могут быть присоединены к атому кольца, то атомом, присоединяемым к кольцу, является первый атом указанного заместителя.
Если связь от заместителя показана как пересечение связи, соединяющей 2 атома в кольце заместителя, то такой заместитель может быть присоединен от любого доступного атома кольца.
Когда связь показана как линия, такая как «-----», то это означает, что связь может отсутствовать или присутствать при условии, что полученное соединение является стабильным и имеет удовлетворительную валентность.
Под термином «больной» понимают всех млекопитающих, включая человека. Примеры больных включают в себя людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов.
«Терапевтически эффективным количеством» является количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении больному улучшает симптомы тромбозных изменений, тромбоза вен, тромбоза артерий, эмболии легких, инфаркта миокарда, инфаркта мозга, рестеноза, рака, стенокардии, диабета, фибрилляции предсердий или сердечной недостаточности. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть легко определено специалистом в данной области путем введения некоторого количества соединения больному и наблюдения результата. Кроме того, такой специалист в данной области может определить тромбозные изменения, тромбоз вен, тромбоз артерий, эмболию легких, инфаркт миокарда, инфаркт мозга, рестеноз, рак, стенокардию, диабет, фибрилляцию предсердий или сердечную недостаточность у больного.
Использующийся здесь термин «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства» относится к карбоксилатам, солям добавления аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, в пределах медицинского понимания, подходят для использования в отношении тканей больного без патологической токсичности, не вызывая
-35 007579 раздражения, аллергической реакции и тому подобное, соизмеримы с обоснованностью коэффициента риск/польза, и эффективны для предназначенного им использования, а также цвиттерионные формы, если возможно, соединения по данному изобретению. Термин «соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ΐη δίΐιι во время заключительного выделения и очистки соединений или с помощью отдельного взаимодействия очищенного соединения в виде формы свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся таким обра зом соли.
В некоторых случаях, соединения по данному изобретению могут существовать в изомерной форме; например, в виде таутомеров, энантиомеров или диастереомеров. Некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Все таутомеры, энантиомеры и диастереомеры относятся к определению соединений по данному изобретению. Также понятно, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически-активные, полиморфные, стереохимические формы, или их смеси, соединения по данному изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными здесь, в данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, растворением рацемической формы способами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных продуктов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу) и как определить активность или цитотоксичность, используя стандартные способы, описанные здесь, или используя сходные способы, хорошо известные в данной области.
Определенные соединения по данному изобретению могут существовать в нерастворимой форме, а также в растворимой форме, включая гидратные формы. Обычно, растворимые формы, включающие гидратные формы, экваваленты нерастворимым формам и находятся в рамках настоящего изобретения.
Ссылаясь на соединение формулы I
или метил. Конкретным значением для XV1 является для V являются -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-О-СН2-,
Конкретным значением для С является Η, Р СН2СН2-. Другими конкретными значениями -СН2-НС=СН-СН2-, -СН2-СН2СК5К6-, -СН2СК5К6СН2-, -СН2-СН2СК7К8-, -СН2СК7К8СН2-, -СН2-С=К9СН2-, -сн2-сн2с=к9-, -сн2сн2сн2сн2-, -сн2-нс=сн-, -οη2οη2νκ5-, -οη2νκ5οη2-, -οη2οη2-νη-οη2-, -соснк5-сн2-, -со-сн2-снк5-, -ν=οκ5-οη=, -ν=οκ5-οη2-, -ν=οη-οκ5=, -о-снк5-сн=, -О-СНК5-СН2- и -О-СН2-СК5=, где К5 представляет собой -ОН, алкил, галоген (С1-С6) алкил, -ΝΚ3Κ4, -ОК2, галоген, -ΟΝ, -СН2ОК2, -ΟΗ2-ΝΚ3Κ4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -ΟΟΝΚ3Κ4, СОК2, галоген (С1-С6) алкил или -СО2К2; К6 представляет собой Н, алкил, аралкил, арил или моноциклический гетероарил; каждый К7 и К8 независимо представляет собой Н, галоген, ОН или (С1-С6алкил)-О;
и К9 представляет собой =0 или =ΝΟΚ2;
Конкретным значением для А является фенил. Другим конкретным значением для А является пиридил. Другими конкретными значениями А являются следующие значения, где “,υννν” указывает точки присоединения либо к В, либо к ΝΗ, и галоген (С1-С6) алкил и галоген (С1-С6)алкил такие, как определено ранее в разделе определений:
-36007579
Конкретным значением для С является фенил. Другим конкретными значениями для С являются пиридил и пара-галоген пиридил. Другими значениями для С являются орто- и пара-галоген фенил, орто-, парадигалогенфенил, орто-, метадигалогенфенил, пара-(С1-С6)алкоксифенил, пара-(С1-С6)алкилфенил и мета-галоген, пара- (С1-С6)алкилфенил.
о •о— —н- „ „
Одним из значений В является > где ’ указывает место присоединения; О либо отсутствует, либо представляет собой ΝΗ; и где К1' представляет собой ОН, -О-(С1-С6)алкил или ΝΚ34', где Я3' и Я4' независимо представляют собой Н, (С1-Сб)алкил или объединены вместе с образованием необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца.
Другим конкретным значением В является фенил или фенил, который замещен в орто-положении на формил, Η2Ν8Ο2. Ме8О2, Ме8О, Ме8, (С1-С6)алкоксикарбонил, ОН, ОМе, циано, Η2Ν-ΟΗ2_, ΗΝ- (С1С6)алкил-СН2-, (С1-С6)алкил2М-СН2-.
Другим конкретным значением В является пиридил или пиридил, замещенный, как представлено в предыдущем абзаце.
Другим конкретным значение В является
«ЧМА» где указывает место присоединения.
Другим конкретным значение В является
где указывает место присоединения, и который представляет собой необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо;
Если В является
то Ях и Яу представляют собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)карбоксиалкил, или объединены вместе с образованием О=, Хш представляет собой СН2, СН-ОН, СН-СО2(С1-С6)алкил, О, 8, ΝΗ или Х(С1-Сб)алкил, при условии, что если Ях и Яу объединенные вместе образуют О=, то Хш представляет собой СН2.
Другим конкретным значением В является или его таутомер, такой как или
Если В представляет собой
-37007579
или его таутомер, то Υ11 может быть СН2, СН(С1-С6)алкил, С-СН2ОН, С-СН2О-(С1-С6)алкил, \Н и N (С1-С6)алкил. К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О- (С1-С6)алкил или ΝΚ3Κ4.
Другим конкретным значением В является 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее, по крайней мере, один атом азота, выбранное из имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила или изотиазолила, каждое может быть необязательно замещено галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси (С1-С6)алкилом, СН2О- (С1-С6)алкилом или галоген (С1-С6)алкилом. В может быть
где указывает место присоединения; каждый Ха, Уа и Ζίι независимо представляет собой
СКС или Ν, где Кс представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил, СН^КА4 или ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 такие, как определено здесь.
Другим конкретным значением В является
где указывает место присоединения. Если В является
то каждый Д, 12, Д и Д представляет собой С, или один или несколько Д, .Ь, Д или Д может быть Ν. Каждый К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΙΙ2, ΝΚ23Κ24, NО2, 8Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (СгС6)алкил, (СгС6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С16) алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены с образованием
20 20 21 21 22 насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца. Альтернативно, К и К , К и К , или К и К , вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо. Если любой 11? 12, Д или 14 представляет собой Ν, то К19, К20, К21 или К22, соответственно, отсут-
- 38 007579
где Μ/νννυ” указывает место присоединения; и каждый К19, К20 и К21, К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, \К:31<2'1, NΟ2, 8Η, (С16)алкил, (С16)алкокси, галоген (С16)алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16) алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К и К , К и К , или К и К , вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное, или гетероарильное кольцо. Теперь будет описано соединение формулы II
«.....» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением Xй является СН2.
Другие конкретные значения Xй включают в себя СН, О, ΝΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси, N--N л _ ММе ΝΗ , Ме8О2К-, н где указывает место присоединения. Также, К10 и К11 могут вместе образовывать =О или =NΟΗ. Таким образом, конкретные значения включают в себя
- 39 007579
Конкретными значениями С являются Η, Е или метил.
Конкретным значением С является фенил. Еще одним конкретным значением С является пиридил. Другие конкретные значения С включают в себя орто- и п-галогенфенил, орто, п-дигалогенфенил, орто, мета-дигалогенфенил, п-(С1-Сб)алкоксифенил, р-(С1-Сб)алкилфенил и мета-галоген, п-(С1-Сб)алкилфенил.
Конкретным значением А является фенил. Еще одним конкретным значением А является пиридил, тт а г~ ·νυνυ”
Другие конкретные значения А включают в себя следующие значения, где указывает место присоединения либо к В, либо к ΝΗ, и галоген, (С1-Сб)алкил и галоген (С1-Сб)алкил такие, как определено ранее в разделе описания:
галоген.
4Ζ4 -О* ЧгЧ 4Ζ4 Ч~Ч • галоген галоген (С^-С^алкил (С^ • · · (С^-СЦалкил, > галоген
Ч1Ч чз*· 'Ό* галоген(С16)алкил/ ΒΑ9ΗΝ » » галоген
, (СгСб)алкшт
/=Ν (С^-СЦалкил.или галоген(С16)алкил'л о
гл ~ г> в* гпе “,νννν’’
Одним из конкретных значении В является < указывает место присоединения; 0 либо отсутствует, либо представляет собой ΝΗ; и где К1 представляет собой ОН, -О-(Сх-Сб) алкил или ΝΚ3|Κ4', где К3' и К4' независимо представляют собой Н, (С1-Сб)алкил или объединены вместе с образованием необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца.
Еще одним конкретным значением В является фенил или фенил, замещенный в орто-положении формилом, Η2Ν8Ο2, Ме8О2, Ме8О, Ме8, (С1-Сб)алкоксикарбонилом, циано, Н254-СН2., Н1\Г-(С1-Сб)алкилСН2-, (С1-С6)алкил2М-СН2-.
Еще одним конкретным значением В является пиридил или пиридил, замещенный как описано в предыдущем абзаце.
Еще одним конкретным значением В является
“ЛДЛД,” где указывает место присоединения.
Еще одним конкретным значением В является й
«пллги»» .. г .. г где указывает место присоединения, и который представляет собой необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
Если В представляет собой
-40007579 то Кх и Ку могут быть Н, галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)карбоксиалкилом, или взятые вместе могут представлять собой О=. X111 может быть СН2, СН-ОН, СН-СО2(С1-С6)алкил, О, 8, КН или К(С1-С6)алкилом, при условии, что если Кх и Ку вместе представляют собой О=, то X111 представляет собой СН2.
Еще одним конкретным значением В является или его таутомер, такой как или
Если В представляет собой или его таутомер, то Υ11 может быть СН2, СН(С1-С6)алкилом, С-СН2ОН, С-СН2О-(С1-С6) алкилом, КН, или К (С1-С6) алкилом. К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил или КК3К4.
Еще одним конкретным значением В является 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее, по крайней мере, один атом азота, такое как имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси (С1-С6)алкилом, СН2О-(С1-С6)алкилом или галоген (С1-С6)алкилом. В также может быть
где указывает место присоединения;
каждый Ха, Υα и Ζα независимо представляет собой СКс или К, где Кс представляет собой Н или (С1
С6)алкил; и
К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил, СН2КК3К4 или КК3К4, где К3 и К4 такие, как определено здесь.
Еще одним конкретным значением В является Где «оллл,» указывает место присоединения. Если В представляет собой
к
- 41 007579 то каждый 11, Ч2, Ч3 и Ч4 может быть С, или один или несколько Ч2, Ч3 и Ч4 может быть N. Каждый
К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΝΚ23Κ24, ΝΟ2, 8Н, (С1-С6) алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С6)алкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (СГС6) алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца. Альтернативно, К19 и К20, К20 и 21 21 22
К , или К и К , вместе с углеродами к которым они присоединены, могут образовывать 5, 6 или 7 членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное
20 21 22 или гетероарильное кольцо. Если любой из А, Ч2, Ч3 и Ч4 представляет собой Ν, то К , К , К или К , соответственно, отсутствует в этом положении. Таким образом, конкретные значения В включают в себя
или
где “аАЛ/ъ” уКазывает место присоединения; и каждый К19, К20 и К21, К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΝΙΝΉ21, ΝΟ2, 8Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С6) алкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К19 и К20, К20 и К21, или К 21 и К22, вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо.
Теперь будет описано соединение формулы III
- 42 007579
«.....» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением X11 является СН2.
Другие конкретные значения X11 включают в себя СН, О, МН и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, Ν112, карбоэтокси,
Μο8Θ2Ν-,
“Одд/Ь” т г>10 г>11 где указывает место присоединения. Также взятые вместе К и К могут представлять собой =О или =ЫОН. Таким образом, конкретные значения
- 43 007579
Ζ представляет собой Ν, СН, С(С1-С6)алкил, С(С1-С6)алкокси или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или (С1-С6)алкокси. Следовательно, конкретные значения
включают в себя фенил, пиридил, п-хлорфенил, п-фторфенил, п-бромфенил, п-метоксифенил, птолул, п-хлорпиридил, орто, п-дифторфенил, мета, п-дифторфенил и мета-фтор, паратолил.
Конкретным значением О является Η, Р или метил.
Конкретным значением А является фенил. Еще одним конкретным значением А является пиридил. ‘‘ПЛЛГЪ’»
Другие конкретные значения А включают в себя следующие значения, где указывает место присоединения либо к В, либо к ΝΗ, и галоген, (С1-С6)алкил и галоген (С1-С6)алкил такие, как описано ранее в разделе описания:
галоген, • галоген галоген
(СгСб)алкил, или галоген(СгС6)алкил'
Одним из конкретных значений В является
где «ίυυυν” указывает место присоединения; ζ) либо отсутствует, либо представляет собой ΝΗ; и где К1 представляет собой ОН, -О-(С1-С6)алкил или ΝΚ3Κ4 , где К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-Сб)алкил или объединены вместе с образованием необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца.
Еще одним конкретным значением В является фенил или фенил, замещенный в орто-положении формилом, Η2Ν8Ο2, Ме8О2, Ме8О, Ме8, (С1-С6)алкоксикарбонилом, циано, Η2Ν-ΟΗ2-, НЫ-(С1-С6)алкилСН2_, (С1-С6)алкил21\Г-СР12-.
Еще одним конкретным значением В является пиридил или пиридил, замещенный как описано в предыдущем абзаце.
Еще одним конкретным значением В является
где указывает место присоединения.
Еще одним конкретным значением В является
где “,ννσυ” указывает место присоединения, и который представляет собой необязательно заме-44007579 щенное 4-. 5-. 6- или 7-членное кольцо. Если В представляет собой
то Кх и Ку могут представлять собой Н. галоген. (С1-С6)алкил. (С1-С6)алкокси. (С1-С6)карбоксиалкил. или взятые вместе могут быть О=. X111 может быть СН2. СН-ОН. СН-СО2 (С1-С6)алкилом. О. 8. ΝΗ или N (С16) алкилом. при условии. что если взятые вместе Вх и Ку представляют собой О=. то X111 представляет собой СН2.
Еще одним конкретным значением В является
или его таутомер. такой. как
Если В представляет собой
или его таутомер. то Υ11 может быть СН2. СН(С1-С6)алкилом. С-СН2ОН. С-СН2О-(С1-С6)алкилом. ΝΗ или N (С1-С6)алкилом. В18 представляет собой Н. (С1-С6)алкил. гидроксиметил. СН2О-(С1-С6)алкил или ΝΚ3Κ4.
Еще одним конкретным значением В является 5-членное гетероарильное кольцо. которое содержит. по крайней мере. один атом азота. такое. как имидазолил. пиразолил. триазолил. тетразолил. оксадиазолил. тиадиазолил. оксазолил. изоксазолил. тиазолил или изотиазолил. каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном. (С1-С6)алкилом. гидрокси (С1-С6)алкилом. СН2О-(С1-С6)алкилом или галоген (С1-С6)алкилом. В также может быть
где указывает место присоединения; каждый X , Υ и Ζ независимо представляет собой
СКС или Ν. где Кс представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и К18 представляет собой Н. (С1-С6)алкил. гидроксиметил. СН2О-(С1-С6)алкил. СН^К3К4 или ΝΚ3Κ4. где К3 и К4 такие. как определено здесь.
Еще одним конкретным значением В является
«/ννννη где указывает место присоединения. Если В представляет собой
- 45 007579
то каждый 115 .Е, .Е и .14 может быть С, или один или несколько Д, 12, 13 и .14 может быть Ν. Каждый К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, КК23К24, NΟ2, 8Η, (С16) алкил, (С16)алкокси, галоген (С16)алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца. Альтернативно, К и К , К и К , или К21 и К22, вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо. Если любой из Д, 12, 13 и .14 представляет собой Ν, то К , К , К или К , соответственно, отсутствует в этом положении. Таким образом, конкретные значения В включают в себя
или ***\ζννν** где указывает место присоединения;
и каждый К , К и К , К независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, КК К , NΟ2, 8Η, (С16)алкил, (С16)алкокси, галоген (С16) алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К19 и К20, К20 и К , или К и К , вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо.
Теперь будет описано соединение формулы IV:
«.....» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением Xй является СН2.
Другие конкретные значения Xй включают в себя СН, О, ΝΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси,
- 46 007579
Ме8О2№,
О
Ме-^-ΝΗГ
ух 10 11 где указывает место присоединения. Также К и К могут вместе образовывать =0 или =NОΗ. Таким образом, конкретные значения включают в себя
Ζ представляет собой Ν, СН, С(С16)алкил, С-(С16)алкокси, или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, (С16)алкокси.
- 47 007579
Конкретные значения
следовательно, включают в себя фенил, пиридил, п-хлорфенил, п-фторфенил, п-бромфенил, пметоксифенил, п-толил, п-хлорпиридил, орто, п-дифторфенил, мета, парадифторфенил и метафтор, пметилфенил.
в
каждый X и Υ независимо представляет собой Ν, СН, С-галоген, С(С1-С6)алкил, С-галоген (С1-С6)алкил, или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил или гетероцикло. Конкретные значения
включают в себя
Конкретным значением 6 является Н, Г или метил. Одним из конкретных значений В является
О
где «пллл/»* указывает место присоединения; Р либо отсутствует, либо представляет собой МН; и где К1 представляет собой ОН, -О-(С1-С6) алкил или МΚ34', где К3' и К4' независимо представляяют собой Н, (С1-С6)алкил или объединены вместе с образованием необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца.
Еще одним конкретным значением В является фенил или фенил, замещенный в ортоположении формилом, НгЫЗОг, Ме8О2, Ме8О, Ме8, (С1-С6)алкоксикарбонилом, циано, Н^И-СН^, НИ-(С1-С6)алкилСН2-, (С^С^алкил^-СН^.
Еще одним конкретным значением В является пиридил или пиридил, замещенный как описано в предыдущем абзаце.
Еще одним конкретным значением В является
- 48 007579
«пллл»» где указывает место присоединения.
Еще одним конкретным значением В является
«пллл*» указывает место присоединения, и который представляет собой необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо.
Если В представляет собой
то Кх и Ку могут представлять собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)карбоксиалкил, или взятые вместе могут быть О=. Хш может быть СН2, СН-ОН, СН-СО2(С1-С6)алкилом, О, 8, ИН или \(С|-С6)а.1ки.юм, при условии, что если взятые вместе Кх и Ку представляют собой О=, то Хш представляет собой СН2.
Еще одним конкретным значением В является
или его таутомер, такой как
или
Если В представляет собой
или его таутомер, то Уп может быть СН2, СН(С1-С6)алкилом, С-СН2ОН, С-СН2О-(С1-С6)алкилом, NΗ или ^СгСДалкилом. К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил или \К3К''.
Еще одним конкретным значением В является 5-членное гетероарильное кольцо, которе содержит, по крайней мере, один атом азота, такое, как имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксадиазо
- 49 007579 лил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, (С16)алкилом, гидрокси (С16)алкилом, СН2О- (С16)алкилом или галоген (С16)алкилом. В также может быть
“*υννν»» где указывает место присоединения;
каждый Ха, Υα и Ζα независимо представляет собой СКС или Ν, где Кс представляет собой Н или (С1С6)алкил; и
К18 представляет собой Н, (С16)алкил, гидроксиметил, СН2О- (С16)алкил или ΝΒ3^.
Еще одним конкретным значением В является
где указывает место присоединения. Если В представляет собой
г то каждый Ί1, Ί2, Ί3 и Ί4 может быть С, или один или несколько Ί1, Ί2, Ί3 и Ί4 может быть Ν. Каждый К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, Ν42, ΝΗ^24, NО2, 8Н, (С16) алкил, (С16)алкокси, галоген (С16)алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца. Альтернативно, К19 и К20, К20 и К21, или К21 и К22, вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо. Если любой из Ί1, Ί2, Ί3 и Ί4 представляет собой Ν, то К , К , К или К , соответственно, отсутствует в этом положении. Таким образом, конкретные значения В включают в себя
или «*νννν**
00 01 00 где указывает место присоединения; и каждый К , К и К , К независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, Ν42, Ν^Α24, NО2, 8Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С6) алкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К19 и К20, К20 и К21, или К21 и К22, вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо.
Теперь будет описано соединение формулы V
- 50 007579
«-----» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением X11 является СН2.
Другие конкретные значения Xй включают в себя СН, О, ХИ и N. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси, Ме8О2Х-,
- 51 007579
Ζ представляет собой К, СН, С(С1-С6)алкил, С-(С1-С6)алкокси, или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси.
Конкретные значения
следовательно, включают в себя фенил, пиридил, п-хлорфенил, п-фторфенил, п-бромфенил, пметоксифенил, п-толил, п-хлорпиридил, орто, п-дифторфенил, мета, парадифторфенил и метафтор, пметилфенил.
В
каждый X и Υ независимо представляет собой К, СН, С-галоген, С(С1-С6)алкил, С-галоген (СГС6) алкил, или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил или гетероцикло. Конкретные значения
Конкретным значением О является Н, Г или метил. В
либо отсутствует, либо представляет собой конденсированное гетероциклическое или конденсированное гетероарильное кольцо, при условии, что если
- 52 007579 / \ ·{ / 1 / присутствует, то Υ' представляет собой С. Каждый X' и Υ' независимо представляет собой Ν, СН, Сгалоген, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген (С16)алкил, С-(С16)алкокси, С-ОН, С-8О2Ме, С8О2^2, С-8ОМе, С-8Ме, С-СО2 (СгС6>лкил, С-ίΝ или С-СН^2. Конкретные значения
включают в себя
«-----» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением X11 является СН2.
Другие конкретные значения X11 включают в себя СН, NΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают
- 53 007579 в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, Ν^, карбоэтокси,
Ме8О^-,
и
К11 могут вместе образовывать =О или “ПЛЛ/ν” гр р, где указывает место присоединения. 1акже, К
включают в себя
Ζ представляет собой Ν, СН, С(С16)алкил, С-(С16)алкокси, или С-галоген. зависимо представляет собой Н, галоген, (С16)алкил, (С16)алкокси.
Каждый К12 и К13 не- 54 007579
Конкретные значения
следовательно. включают в себя фенил. пиридил. п-хлорфенил. п-фторфенил. п-бромфенил. пметоксифенил. п-толил. п-хлорпиридил. орто. п-дифторфенил. мета. парадифторфенил и метафтор. пметилфенил.
В
каждый X и Υ независимо представляет собой Ν. СН. С-галоген. С(С1-С6)алкил. С-галоген (С16) алкил. или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н. галоген. (С1-С6)алкил. галоген (С1-С6)алкил или гетероцикло. Конкретные значения
Конкретным значением С является Н. Р или метил. В
либо отсутствует. либо представляет собой ΝΗ. К1 представляет собой ОН. -О-(С1-С6)алкил. (С3С7)циклоалкил. (С3-С7)гетероцикло. (С4-С7)циклоалкенил. (С4-С7)гетероциклоалкенил. арил. моноциклический гетероарил или -ΝΡΊΤ1. где К3 и К4 независимо представляют собой Н. (С1-С6)алкил. аралкил. арил. моноциклический гетероарил. алкоксикарбонил. аралкоксикарбонил. -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца. Таким образом. конкретные значения
- 55 007579 включают в себя -ΝΗ-СОМе,
Теперь будет описано соединение формулы VII. в11
в νπ
В
«.....» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением X11 является СН2.
Другие конкретные значения X11 включают в себя СН, О, ΝΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси,
Ме8О2А,
где ,,,υυνν” указывает место присоединения. Также, К10 и К11 могут вместе образовывать =0 или =ΝΟΗ. Таким образом, конкретные значения
включают в себя
- 56 007579
Ζ представляет собой N. СН. С(С1-С6)алкил, С-(С1-С6)алкокси, или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н. галоген. (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси.
Конкретные значения
следовательно. включают в себя фенил. пиридил. п-хлорфенил. п-фторфенил. п-бромфенил. пметоксифенил. п-толил. п-хлорпиридил. орто. п-дифторфенил. мета. парадифторфенил и метафтор. пметилфенил.
В
каждый X и Υ независимо представляет собой N. СН. С-галоген. С(С1-С6) алкил. С-галоген (С1-С6) алкил. или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н. галоген. (С1-С6)алкил. галоген (С1-С6)алкил или гетероцикло. Конкретные значения
- 57 007579
Конкретным значением О является Н, Е или метил. В соединении формулы VII,
представляет собой необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где Кх и Ку могут представлять собой Н, галоген, гидроксиметил, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, или где Кх и Ку могут представлять собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)карбоксиалкил, или взятые вместе могут быть Ο=. Хш может быть СН2, СН-ОН, СН-СО2(С1-С6)алкилом, Ο, 8, ΝΗ или ^С1-С6)алкилом, при условии, что если взятые вместе Кх и Ку представляют собой Ο=, то Хш представляет собой СН2. Таким образом, конкретные значения для
включают в себя
- 58 007579
Любое конкретное значение
может быть, кроме того, необязательно замещенно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил или гидроксиметил. Теперь будет описано соединение формулы VIII.
н”
я
«-----» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением Xй является СН2.
Другие конкретные значения Xй включают в себя СН, О, КН и К. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, КН2, карбоэтокси,
- 59 007579
ΜεδΟζΝ-,
где “'νννν” указывает место присоединения. Также, К10 и К11 могут вместе образовывать =О или =ΝΟΗ. Таким образом, конкретные значения
включают в себя
9 9
' Ζ представляет собой Ν, СН, С(С1-С6)алкил, С-(С1-С6)алкокси, или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси.
Я
«9
Конкретные значения ' следовательно, включают в себя фенил, пиридил, п-хлорфенил, п-фторфенил, п-бромфенил, п-метоксифенил, п-толил, п-хлорпиридил, орто, п-дифторфенил, мета, пара-60007579 дифторфенил и метафтор, п-метилфенил.
в“
н'
В - каждый X и Υ независимо представляет собой Ν, СН, С-галоген, С(С1-С6)алкил, Сгалоген (С1-Сб)алкил, или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, А 8 (С1-Сб)алкил, галоген (С1-Сб)алкил или гетероцикло. Конкретные значения н
может существовать в виде таутомерной формы, такой, как
В соединениях формулы VIII
или
Υ11 представляет собой СН, СК18 или Ν. К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил или ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или нена-
сыщенного 3-7-членного кольца. Таким образом, конкретные значения включают в себя
Конкретным значением О является Η, Е или метил. Теперь будет описано соединение IX.
-61 007579
» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением
Хп является СН2. Другие конкретные значения Хп включают в себя СН, О, ΝΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси,
О
Ме—И—ΝΗ— ' Με8Ο2Ν-,
N--N
V
Н ** ** 10 11 , где указывает место присоединения. Также, К и К могут вместе образовывать =0 или =ΝΟΗ. Таким образом, конкретные значения в себя
включают
В ' Ζ представляет собой Ν, СН, С(С1-С6)алкил или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (СрСДалкил, (СрСДалкокси. Конкретные значения
следовательно, включают в себя фенил, пиридил, п-хлорфенил, п-фторфенил, пбромфенил, п-метоксифенил, п-толил, п-хлорпиридил, орто-, п-дифторфенил, мета, парадифторфенил и
-62007579 метафтор, п-метилфенил.
каждый X и Υ независимо представляет собой Ν, СН, С-галоген, С(С1-С6)алкил, Сгалоген (С1-С6)алкил, или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил или гетероцикло. Конкретные значения
включают в себя
Е.С1,илиМе, или
' каждый Ха, Уа и Ζίι независимо представляет собой СН, СК18 или Ν; и К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил, СН2ЫК3К4 или ΝΚ3Κ4, где каждый К3 и К4 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца.
Таким образом, конкретные значения включают в себя имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси (С1-С6)алкилом,
включают в себя
СН2О-(С1-С6)алкилом или галоген(С1-С6)алкилом. Другие значения
Конкретным значением С является Η, Р или метил. Теперь будет описано соединение формулы X.
-63007579
' «-----» либо отсутствует, либо представляет собой связь. Конкретным значением Хп является СН2. Другие конкретные значения Хп включают в себя СН, О, ΝΗ и Ν. Конкретные значения К10 и К11 включают в себя Н, гидрокси, метокси, этокси, циано, трифторметил, фтор, ΝΗ2, карбоэтокси, N---|| о
Ме—ΝΗ— ' Με8Ο2Ν-, ψχ
Н , где «олллл” указывает место присоединения. Также, К10 и К11 могут
включают в себя
-64007579
' Ζ представляет собой Ν, СН, С(С1-С6)алкил,
С-(С1-С6)алкокси, или С-галоген. Каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (СДС6)алкил, (С1-С6)алкокси.
Конкретные значения ' ' следовательно, включают в себя фенил, пиридил, пхлорфенил, п-фторфенил, п-бромфенил, п-метоксифенил, п-толил, п-хлорпиридил, орто, п-дифторфенил, мета, пара-дифторфенил и мета-фтор, п-метилфенил.
Υύ*
В ' каждый X и Υ независимо представляет собой Ν, СН, С-галоген, С(С1-С6)алкил,
С-галоген (С1-С6)алкил, или С-гетероцикло. Каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген,
Ч А*
I ί
В каждый ]2,и Д может быть С, или один или несколько Д, }2,и 14 может быть Ν. Каждый К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΝΚ23Κ24, ΝΟ2, 8Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С6)алкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К19 и К20, К20 и К21, или К21 и К22, вместе с углеродами к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное на сыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо. Также, если любой из Д, Т, Д и Д представляет собой Ν, то К19, К20, К21 или К22, соответ-65007579
Конкретным значением О является Η, Р или метил.
Получение соединений по данному изобретению
Способы получения и новые промежуточные соединения для получения соединений формулы I представлены как дополнительные воплощения данного изобретения и проиллюстрированы следующими способами, в которых обозначения основных радикалов даны выше, если не указано иного. Определенные соединения формулы I используются в качестве промежуточных соединений для получения других соединений формулы I.
Также следует отметить, что соединения формулы I могут быть получены, используя защитные группы. Необходимо заметить, что соответствующее использование и выбор защитных групп хорошо известно специалисту в данной области и не ограничивается конкретными примерами, приведенными ниже. Также понятно, что такие группы служат не только для защиты химически активных участков, но также для улучшения растворимости или других изменений физических свойств. Хорошой полной ссылкой о синтезе с использованием защитных групп и удалении защиты является Рго1есйгщ Ого пр 8 ΐη Ог§ашс ЗуШИемз, Τ.λΥ. Огееп и Р.О. XV Щз. Некоторые обычные взаимодействия, такие как окисление и восстановление и так далее, не показаны в подробном описании, но они могут быть осуществлены способами, понятными специалисту в данной области. Информация об общем преобразовании подробно представлена в Сошрге11еп81уе Ог§ашс ТгапзГогтайоп, Ктсйагб Ьагоск, и в серии публикаций АУйеу1тег8С1епсе. Обычно, если не указано иного, использовали коммерческие исходные продукты.
Специалисту в данной области будет понятно, что соединения по данному изобретению, имеющие один или более хиральных центров, могут существовать и быть выделены в виде оптически активных и рацемических форм. Некоторые соединения обладают полиморфизмом. Также понятно, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически-активные, полиморфные, геометрические или стереохимические формы, или их смеси, соединения по данному изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными здесь, в данной области хорошо известно как получить оптически активные формы (например, растворением рацемической формы способами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных продуктов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу) и как определить активность или цитотоксичность, используя стандартные способы, описанные здесь, или используя сходные способы, хорошо известные в данной области.
Кроме того, специалисту в данной области понятно, что на схемах, приведенных ниже, изображены
-66007579 способы синтеза некоторых соединений по данному изобретению. Тем не менее, понятно, что соединения по данному изобретению, отличные от тех, которые описаны специально, могут быть получены, используя подходы, показанные на этих схемах.
Один из способов получения соединений по данному изобретению показан на схеме 1. Этот способ используется для большого количества исходных продуктов с изменяющейся группой Л1, при условии использования соответствующей защитной группы, если необходимо. Кроме того, в соответствии с этой схемой могут использоваться как рацемические смеси, так и энантиомерно чистые соединения. Этот способ заключается во взаимодействии аминогруппы формулы А с реагентом, способным образовывать защитную группу на аминогруппе аминокислоты, с получением соединения формулы А-1. На схеме 1, Р1 представляет собой защитную группу, и Л1 такой, как определено выше. Соединение формулы А-1 затем преобразуют в галогенангидрид. В качестве альтернативы, карбоновая кислота может быть активирована большим количеством агентов присоединения, таких как, но ими не ограничиваясь, ВОР, ΡΥΒΟΡ, НАТи, ΕΕ1)(3 или СЭЕ Галогенангидрид затем взаимодействует с галогенанилином или галогенаминогетероциклом с получением галогенида формулы I), где Υ представляет собой галогенид, и А такой, как определено выше. Соединение формулы I) затем подвергают реакции присоединения с соединением, содержащим В, с получением соединения формулы Е. Затем с соединения Е удаляют защитную группу и полученное соединение взаимодействует с изоцианатом, содержащим С, с получением соединения формулы I. Наконец, в соответствии со схемой 1 и последующими схемами, необходимо отметить, что соединения по данному изобретению, где О имеет любое из представленных значений, отличных от Н, может быть легко получено способами, доступными специалистам в данной области. Например, соединения, где О представляет собой алкил, могут быть получены алкилированием соединения I, или алкилированием соответствующих сложных эфиром соединений А, В, I) или Е.
Схема 1
На схеме 2 представлен более подробный способ к получению соединений по данному изобретению. Путь синтеза начинается с защиты аминокислоты А бикарбонатом ди-трет-бутила в тетрагидрофуране с использованием в качестве основания 2М ΝαΟΗ.
Полученную Вос-защищенную аминокислоту В-1 преобразуют в хлорангидрид, используя оксалил хлорид с добавлением пиридина для предотвращения удаления защиты. Хлорангидрид или кислота затем сразу взаимодействует с броманилином или, предпочтительно, бромаминогетероциклом. Полученный бромид затем обычно подвергают реакции присоединения Сузуки (8ιιζιιΕι) с борной кислотой, хотя для получения 1)-1 могут использоваться другие условия присоединения. Затем у соединения 0-1 удаляют защиту с помощью 33% трифторуксусной кислоты в дихлорметане и оставляют для взаимодействия с изоцианатом в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин в тетрагидрофуране или тому подобное. Этот путь используется для получения соединений, содержащих биарильные группы А-В; т. е. когда и А, и В являются арилом.
Еще один способ получения соединений по данному изобретению показан на схеме 3. Этот путь,
- 67 007579 суммированный на схеме 3, используется для синтеза большого разнообразия групп А-В. Химизм сходен с химизмом способа схемы 1, но во второй стадии (т.е. преобразование В в ϋ) представлен другой замещенный анилин или аминогетероцикл. С помощью подбора соответствующего замещенного анилина или аминогетероарильной группы может быть введено большое количество различных групп В. Например, если Ζ представляет собой цианогруппу, то, используя способы, известными специалисту в данной области, могут быть получены соответствующие имидазольные и имидазолиновые соединения. Если Ζ представляет собой метиловый эфир или тому подобное, то, используя способы, доступные специалисту в данной области, могут быть синтезированы соответствующие амиды и кетоны. Например, амид получают путем гидролиза сложного эфира гидроксидом лития или ТМ8ОК или тому подобное, обрабатывая полученную карбоновую кислоту обычным пептидным реагентом присоединения, таким как НАТи или ΡΥΒΟΡ, с последующим введением желаемого амина.
Схема 3
Соединения по данному изобретению могут быть также получены, как показано на схеме 4. Таким образом, смесь Р (где Ζ представляет собой галогенид, и Υ представляет собой амино или нитрогруппу), В (где В представляет собой кольцо, содержащее азот; амин или амид), К3РО4, Си1 и трансдиаминоциклогексан кипятили с обратным холодильником в диоксане с получением соединения О. В случае, когда Υ представляет собой нитрогруппу, группу восстанавливают до аминогруппы с помощью Ка№ и ЕЮН в атмосфере водорода. Соответствующий анилин О, ΕΕϋί^, триэтиламин и карбоновую кислоту Н кипятили с обратным холодильником в хлороформе с получением I. Наконец раствор соединения I, ТФУ и ОСМ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С, затем добавляли триэтиламин и соответствующий изоцианат с получением соединения К по данному изобретению.
Схема 4 4
Г*'''! или Υ-А—В 3
К3РО4, диоксан Си1,110°С он
Г
н*м->-8 Ч- X
СНО> О о в
1. ТФУ язем
2. <4
N00
ЕЬЙ/ТГФ
На схеме 5 представлен способ получения соединений по данному изобретению, где Хп в
(см. формулы П-Х) представляет собой N и «-----» представляет собой связь. Таким образом, анилин М преобразуют в акриламид Ν, добавляя акриоил хлорид и основание, такое как насыщенный бикарбонат натрия, в растворителе, таком как этилацетат, при комнатной температуре. В качестве альтернативы, анилин может быть преобразован в Ν, добавляя акриловую кислоту и добавляя реагент присоединения, такой как дициклогексилкарбодиимид (ОСС), гексафторфосфат О-(7-азабезотриазол-1ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония (НАТи) или ЕЕО(ф Затем к акриламиду N добавляют избыток триме тилсилил диазометан в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан. Полученный дигидропиразол О может быть затем обработан изоцианатом в присутствии основания, такого как пиридин или три-68007579 этиламин, в растворителем, таком как дихлорметан, с получением соединения Р. Схема 5.1 образование преобразование в образование
М
N Н
Й1 ж Н или алкил
А= арил или гетероарил взаимодействие с изоцианатом
Альтернативный способ синтеза молекул, где Хп в и»
(см. формулы П-Х) представляет собой N и «-----» представляет собой связь, представлен на схеме 5.2. Химизм получения соединений (^)Т схож с химизмом, показанным на схеме 5.1. Соединение Т может быть преобразовано в соединение по данному изобретению с помощью реакции присоединения Сузуки (8и/ик1) с борной кислотой, хотя также можно использовать другие условия присоединения, обычно известные специалисту в данной области. Этот путь обычно используют для получения соединений, содержащих биарильные группы А-В. В ситуациях, когда в В присутствует трет-бутилсульфонамид, встречающийся в некоторых особенно предпочтительных соединениях, сульфонамид может быть получен перемешиванием с трифторуксусной кислотой в течение 16 ч.
Η2Ν-Α
Υι образование акриламида
Схема 5.2 преобразование в лигилпапиразол
В
В1 ж Н или алкил
взаимодействие с изоцианатом
В.
реакция присоединения с соединением В
ΗΝ-Α
(см.
Еще один способ получения соединений по данному изобретению, где Хп в формулы П-Х) представляет собой N и «-----» представляет собой связь, представлен на схеме 5.3. Пути синтеза начинаются с образования акриламида и, как показано на схеме 5.1. Диазоацетат, такой как этилдиазоацетат, затем смешивают с акриламидом и с получением соответствующего замещенного дигидропиразола V. Химизм реакции, сходный химизму, изображенному на схеме 5.1, дает возможность преобразования V до V/. Затем, используя восстановительный агент, такой как супер-гидрид, проводят восстановление сложного эфира до V/ с получением соединения X, содержащего гидроксил, по настоящему изобретению.
-69007579
Η2Ν-Αν
В образование акриламида
Схема 5.3 преобразование в дигидропиразол
« Н или алкил взаимодействие с изоцианатом соединения
(см. формулы П-Х)
Альтернативно, представляет собой N и «-----» представляет собой связь, представлен на схеме 5.4. В данном случае, акриловый эфир Υ взаимодействует с диазосоединением с образованием дигидропиразола Ζ. Добавление хлорформиата дает соединения формулы АА. Удаление защиты сложного эфира с помощью кислоты, такой как ТФУ или хлористого водорода, дает соединения формулы ВВ. Добавление анилина с реагентом присоединения, таким как ΕΕϋ(^, и основания дает соединения формулы СС. Удаление защиты карбамата с помощью Ρά/С и водорода дает соединения формулы ϋϋ, которые могут затем взаимодействовать с изоцианатами с получением соединений формулы ЕЕ по данному изобретению.
Схема 5.4
селективное удаление защиты сложного эфира
Другие способы получения соединений по данному изобретению или изменения в вышеуказанных схемах представлены в разделе «Примеры».
Не все соединения по настоящему изобретению, входящие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми желательными условиями реакции. Такие ограничения хорошо известны специалисту в данной области органического синтеза и могут использоваться альтернативные способы.
Некоторые соединения формулы I способны, кроме того, образовывать фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты и/или соли основания. Все эти формы входят в рамки настоящего изобретения. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли добавления кислот соединений формулы I включают в себя соли нетоксичных неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, азотная,
-70007579 фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфорная и тому подобное, а также соли, полученные из нетоксичных органических кислот, таких как алифатически моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидрокси алкановые кислоты, алкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и тому подобное. Такие соли, таким образом, включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинаты, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и тому подобное. Также предполагают соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное и глюконат, галактуронат (смотри, например, Вегде, 8.М. с1 а1., «РйагтасеиИса1 8а115». 1оигпа1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, 1977; 66:1-19).
Соль добавления кислоты указанных основных соединений получали путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным способом.
Фармацевтически приемлемые соли добавления основания образуются с металлами или аминами, такими как щелочные или щелочно-земельные металлы или органические амины. Примеры металлов, используемых в качестве катионов, включают в себя натрий, калий, магний, кальций и тому подобное. Примеры подходящих аминов включают в себя Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорновокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и новокаин (см. например, Вегде, 8.М., 8ирга., 1977).
Соли добавления оснований указанных кислых соединений получают путем взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом.
Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных сложных эфиров соединений по данному изобретению включают в себя С16алкильные эфиры, где алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную цепь. Приемлемые эфиры также включают в себя С57циклоалкильный эфир, а также арилалкильный эфир, такой как, но им не ограничиваясь, бензил. Предпочтительными являются С14 алкильные эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с обычными способами.
Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксических амидов соединений по данному изобретению включают в себя амиды, полученные из аммония, первичные С-С,алкильные амины и вторичные С1-С6диалкильные амины, где алкильные группы представляют собой прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов, амин может быть в виде 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммония, С1-С3алкильные первичные амины и С12 диалкильные вторичные амины. Амиды соединений по данному изобретению могут быть получены обычными способами.
Определенные соединения по настоящему изобретению могут находиться в нерастворимых формах, также как и в растворимых формах, включая гидратные формы. В целом растворимые формы, включая гидратные формы, эквивалентны нерастворимым формам и входят в рамки настоящего изобретения.
Определенные соединения по настоящему изобретению обладают одним или несколькими хиральными центрами, и каждый центр может существовать в Ρ(Ό) или 8(Ь) конфигурации. Настоящее изобретение включает в себя все энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси.
Соединения формулы I могут быть сформированы в виде фармацевтических композиций и вводиться млекопитающему, такому как больной человек, в различных формах, приспособленных для выбранного пути введения, т.е. перорального или парентерального, внутривенного, внутримышечного, местного или подкожного путей.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут вводиться системно, например, перорально, в сочетании с фармацевтическим приемлемым носителем, таким как инертный растворитель или ассимилируемый съедобный носитель. К ним могут относиться капсулы в твердых или мягких желатиновых оболочках, они могут быть спрессованы в таблетки или могут вводиться непосредственно в пищу больного. Для перорального лечебного введения, активное соединение может быть смешено с одним или несколькими эксципиентами и использоваться в форме перевариваемых таблеток, защечных таблеток, троше, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, пластинок и тому подобное. Такие композиции и препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения. Процент композиций и препаратов может, конечно, изменяться и может обычно составлять от около 2 до около 60% по весу данной единичной лекарственной дозы. Количество активного соединения в таких композициях, используемых для лечения, такое, что может быть получен эффективный уровень дозы.
Таблетки, троше, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать следующие компоненты: связывающие агенты, такие, как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельных крахмал, алгиновую кислоту и тому подобное; смачивающий агент, такой как стеарат
- 71 007579 магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам или вкусовой агент, такой как перечная мята, масло зимолюбки или может быть добавлен вкусовой агент со вкусом вишни. Если единичная лекарственная доза представляет собой капсулу, то она может содержать, кроме веществ указанного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Могут присутствовать другие вещества в качестве покрытия или для других изменений физической формы твердой единичной лекарственной дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и тому подобное. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматическую добавку, такую как со вкусом вишни или апельсина. Конечно, любое вещество, используемое при получении любой единичной лекарственной дозы, должно быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может вводиться в препараты и устройства с продолжительным высвобождением.
Активное соединение может также вводиться внутривенно или внутрибрюшинно инфузией или инъекцией. Растворы активного соединения или его соли могут быть получены в воде, необязательно в смеси с нетоксическим поверхностно-активным веществом. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смеси и в маслах. В обычных условиях хранения и использования, эти препараты содержат консерванты для профилактики роста микроорганизмов.
Лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут включать в себя стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активное вещество, приспособленные для немедленного приготовления стерильных инъекционных или инфузионных растворов или дисперсий, необязательно инкапсулированные в липосомы. Во всех случаях конечная дозированная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкий носитель может быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, включающей, например, воду, этанол, полиоль (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла, нетоксичные глицериновые сложные эфиры и их подходящие смеси. Нужная текучесть может поддерживаться, например, путем образования липосом, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий или использованием поверхностно-активных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может осуществляться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и тому подобное. В большинстве случаев, они предпочтительно включают в себя изотонические агенты, например, сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция композиций, вводимых путем инъекций может осуществляться при использовании в композициях агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций получают введением активного соединения в требуемое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтрацией. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, предпочтительные способы получения включают в себя вакуумную сушку и сушку замораживанием, которые дают порошок активного вещества плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, присутствующий в предварительно стерилизованных фильтрацией растворах.
Для местного введения соединения по настоящему изобретению могут наноситься в чистой форме, т.е. если они являются жидкими. Однако обычно желательно наносить их на кожу в виде композиции или препарат в сочетании с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Используемые твердые носители включают в себя мелко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, силикагель, окись алюминия и тому подобное. Используемые жидкие носители включают в себя воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы в эффективных количествах, необязательно, с помощью нетоксических поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматические агенты и дополнительные противомикробные агенты, могут быть добавлены для оптимизации свойств данного использования. Полученные жидкие композиции могут наноситься из абсорбирующих тампонов, наносится на пропитывающие бинты и другие приспособления, или распыляться на пораженную область, используя спреи с насосом или аэрозольные распылители.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, спирты жирных кислот, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные вещества также могут использоваться вместе с жидкими носителями с образованием распыляемых паст, гелей, масел, мыл и тому подобное, для нанесения на кожу потребителя.
Примеры использования дерматологических композиций, которые могут использоваться для доставки соединений формулы I в кожу, хорошо известны в данной области; например, смотри 1асцие1 е1 а1. (патент США 4608392), Пепа (патент США 4992478), 8шйй е1 а1. (патент США 4559157) и ХУойхшап (патент США 4820508).
Используемые дозы соединений формулы I могут вводиться в сравнении с их активностью ΐη νίΐτο и
- 72 007579 активностью ίη νίνο на моделях животных. Способы экстраполяции эффективных доз у мышей и других животных человеку хорошо известны в данной области; например, см. патент США 4938949.
Обычно концентрация соединения(й) формулы I в жидкой композиции, такой, как лосьон, составляет около 0,1-25 мас. %, предпочтительно около 0,5-10 мас.%. Концентрация полутвердых или твердых композиций, таких как гель или порошок, составляет около 0,1-5 мас.%, предпочтительно, около 0,5-2,5 мас.%.
Количество соединения или его активной соли или производного, требуемое для использования при лечении, изменяется не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также от пути введения, природы состояния, на которое направлено лечение, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача или клинициста.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться больному с уровнями доз в области от около 0,1 до около 2000 мг в день. Предпочтительно, для обычного взрослого человека с весом около 70 кг доза находится в области от около 0,01 до около 10 мг на килограмм веса тела в день. Однако специальные дозы могут изменяться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включая потребности больного, серьезность состояния, на которое направлено лечение и фармакологическую активность используемого соединения.
Определение оптимальной дозы для конкретного пациента хорошо известно специалисту в данной области.
Идеально, активное вещество должно вводиться для достижения пика концентрации в плазме активного соединения от около 0,5 нМ (попто1аг) до около 75 мкМ, предпочтительно, от около 1 нМ до 50 мкМ, наиболее предпочтительно, от около 0,1 до около 5 мкМ. Это может достигаться, например, при внутривенном введении 0,05-5% раствора активного соединения, необязательно в насыщенном солевом растворе, или при пероральном введении в виде болюса, содержащего около 10-500 мг активного вещества. Желаемой уровень в крови может поддерживаться множественными пероральными дозами, или продолжительной инфузией с получением около 0,01-5,0 мг/кг/ч, или прерывистыми инфузиями, содержащими около 0,4-15 мг/кг активного ингредиента(ов).
Желательная доза может быть удобно представлена единичной дозой или разделенными дозами, вводимыми с определенными интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. Субдоза, как таковая, может также быть разделена, например, на число дискретных доз со свободными интервалами введения; такие, как множественные ингаляции из ингалятора или путем нанесения множества капель в глаз.
Следующие примеры иллюстрируют различные воплощения настоящего изобретения. Специалисты в данной области различат большое количество вариаций, находящихся в рамках сущности данного изобретения и в рамках пунктов формулы изобретения.
Биологические эксперименты
Соединения по данному изобретению показали ингибиторную активность в отношении фактора Ха в стандартных экспериментах, обычно используемых специалистами в данной области.
А. Определение 1С50 фактора Ха.
Способность соединений действовать как ингибиторы каталитической активности фактора Ха человека исследовали по определению той концентрации исследуемого вещества, при которой ингибируется 50% (1С50) способность фактора Ха человека расщеплять хромогенный субстрат 82765 (Ν-ΟΒζ-Ό-Αγ§Ь-С1у-Ь-Агд-р-нитроанилид, 2НС1, Э|аРНагта). 1С50 определяли при концентрациях 3 и 30 пМ фактора Ха человека (Εηζуте Ис5саге11 ЬаЬога1ог1С5). Этих концентраций достигали разбавлением 21,087 мкМ маточного раствора фактора Ха в подходящем количестве буфера, содержащего 10 мкл НЕРЕ8, 150 мкМ №С1, 0,1% В8А, рН 7,4 (буфер НВ8А). Соответственно 5 мкл тестируемого соединения в ΌΜ8Ο (окончательно 2%) добавляли к фактору Ха/буферному раствору и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре.
50 определяли по контролю увеличения абсорбции при 390 нм активизации, 460 нм эмиссии, с 455 нм остановки, в флуорисцентном счетчике плашки. Результаты 1С50 при концентрации фермента 3 и 30 пМ представлены в табл. 1.
- 73 007579
Таблица 1
Пример ГХА 30 пМ 1С50 (мкМ) ГХА 30 пМ 1С5о (мкМ)
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (К)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0199 0,0270
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0355
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,2568
1-[(2,4-дифторфенил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 9,1175
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4- ил)амид] 1-п-толиламид пирролидин- 1,2 -дикарбоновой кислоты 0,3890
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] 1-[(4-метоксифенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,8730
1 _ Г / Л _ О __ Г / Г — 1 симиали ~ сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты η η □ о о и г ν ->
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4- ил)амид] 1-фениламид пирролидин-1,2- 0,9510
- 74 007579
дикарбоновой кислоты
1-[(3,4-дифторфенил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,6460
1-[(З-фтор-4-метилфенил)амид] 2-[(3ψτΟρ-ζ. -Ил) с1МИд] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,5150
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3фтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0804
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансуль фонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0172
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0730
2-[(З-хлор-2'-метансульфонилбифенил- 4-ил)амид] 1-[(5-хлорпиридин-2- ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,1010
2-[(З-хлор-2'-метансульфонилбифенил4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] ггтх тттххл—Ί 0 — тттххг’агэтх τ/’тхг·’гтгэгпит 1 Λ X ί ,Ц/ХХ\.Ш£/Ч/νχΐ ν'4-< Ч//Х X. 0,0166
1—[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[5(2-сульфамоилфенил)пиридин-2- ил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,2770
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансуль фонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0007
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(1метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил)фенил]амид} пирролидин-1,2- 0,1560
- 75 007579
дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'“ метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0273
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'~ метансульфонил-З-метилбифенил-4- ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0591
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансуль фонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,000374833
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4-оксопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,007596667
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,43)-4-фторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,004443333
2-[(З-фтор-2'-метансульфонилбифенил4-ил)амид]-1-п-толиламид (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,01065
2-[(З-фтор-2'-метансульфонилбифенил- 4-ил)амид]-1-[(4-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0028575
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2- [ (3фтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0071125
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонил-3- 0,0806
- 76 007579
трифторметилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0014
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0025
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К, 4 К.) -4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0025
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]амид} (2В,4В)-4- гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты 0,0041
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2фтор-4-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]амид} (2В,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0149
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2фтор-4-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0084
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0045
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 0,0008
- 77 007579
(2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(2-оксопиперидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0020
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-цианопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0050
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-фторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0510
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0110
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2фтор-4-(2-оксоазетидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,1223
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2фтор-4-(2-оксопирролидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0040
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} (2к,4к)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0294
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(2-оксоазепан-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- 0,0041
- 78 007579
метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0300
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-оксо2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0013
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этокси-пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0004
1—[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2В,4К)-4- этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,00062
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-гидроксиметил-5-оксо-пирролидин1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,231
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,3диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,2560
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2- гидроксиметил-пирролидин-1- ил)фенил]амид} 4-гидроксипирролидин- 1,2-дикарбоновой кислоты 0, ОНО
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4пирролидин-1-илфенил)амид] (2В,4В)- 0,0640
- 79 007579
4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-пиразол1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0344
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-4пиразол-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0434
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4- [1,2,4]триазол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0619
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4- [1,2,3]триазол-2-илфенил)амид] (2Β,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,1903
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-пиразол1-илфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,041000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-4пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,032000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-4пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,029000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-пиразол- 1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,018000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (З-метилпиразол-1-ил)фенил]амид] 0,082000
- 80 007579
(2К,4В)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2- КИилОтЫ 0,021000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4В)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,009600
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(5метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,015000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,5диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2ДИКарбОНОВОИ КИСЛОТЫ 0,049000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,020000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5диметилпиразол-1-ил)-2фторфенил]амид} (2К,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,010000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] ( 9 Р 4 С! \ — Д — аклтхигэгттхглгэгч тттл тттли — Ί 9 — дикарбоновой кислоты 0,010000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-аминопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,025925
- 81 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2 В,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,000770
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансульфонилбифенил—4—ил)амид] (2Β)-4-гидроксииминопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,002108
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метилсульфамоилбифенил]-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,001922
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'диметилсульфамоил-З-фторбифенил-4ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001188
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2- [ (3фтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] (2В, 4К)-4метоксипирролидин-1, 2-дикарбоновой кислоты 0,001021
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2В., 4В) -4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,000491
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2- [ (3фтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] (2В,4В)-4-этоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты 0,000701
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,000276
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'- 0,001685
- 82 007579
метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,43)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-фторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,001200
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4,4-дифторпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,005360
2- [ (З-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил) амид] 1-[(4фторфенил)амид] (2К, 4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001873
2- [ (З-фтор-2'-метансульфонилбифенил4-ил)амид] (2К,4К)-4ацетиламинопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 1-[(4хлорфенил)амид] 0,010545
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К, 4К)-4- метансульфониламинопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,001735
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,43)-4-(1Н-тетразол-5- ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,038850
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,43)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,011770
- 83 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,006210
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-цианопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,055475
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4К)-4-(1Н-тетразол-5- ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,007973
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-трифторметилпирролидин- 1,2-дикарбоновой кислоты 0,032950
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [ (2'-цианоЗ-фторбифенил-4-ил)амид] (2К,4Н)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001950
2-[(2'-аминометил-З-фторбифенил-4- ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4В)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,001633
метиловый эфир (2В,4В)-4'-{[1-(4хлорфенилкарбамоил)-4метоксипирролидин-2-карбонил]амино}3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты 0,007112
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2В,4Н)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,00029
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] 0,015
- 84 007579
(2К,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4- (пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2В, 4В)-4-гидроксипирролидин-1,2дикзрбоновой кислоты 0,0081
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4- (пирролидин-1- карбонил)фенил]амид}пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,081
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2- ме тилпирролидин-1карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,024
1-[ (4-хлорфенил)амид] 2-{[4(этилметилкарбамоил)фенил]амид} (2К,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,037
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4диметилкарбамоилфенил) амид] (2В., 4В) 4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,010
1-[ (4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2Кметилпирролидин-1- карбонил)фенил]амид} (2В,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0, 011
1-[ (4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(25ме тилпирролидин-1- карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4- гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,082
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} 0,0096
- 85 007579
(2К, 4В.) -4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4- (пирролидин-1-карбонил)-2пирролидин-1-илфенил]-амид} (2К,4В)- 4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,035
метиловый эфир (2В, 4В)-4-{ [1-(4хлорфенилкарбамоил)-4гидроксипирролидин-2- карбонил]амино}-З-пирролидин-1илбензойной кислоты 0,020
2-{[4-(азетидин-1- карбонил)фенил]амид} 1-[(4хлорфенил)амид] (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,061
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2фтор-4-(пирролидин-1- карбонил)фенил]амид} (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,084
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0, 081
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид) 2 - [ (4диметилкарбамоилфенил)амид] (2В,4К)- 4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,044
метиловый эфир (2К,4В)-4-{[1-(4хлорфенилкарбамоил)-4гидроксипирролидин-2- карбонил]амино}-3диметиламинобензойной кислоты 0, 029
- 86 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0073
1-[ (4-хлорфенил)амид] 2-[(4- тттж* а о тт ж тттл -л » ж тт т ттж тт \ х жтж тт Т / О Л О \ ,4>Άΐνΐζζ·χ·ΐ'υϋ\.α.ροο.ινιοχυιψ^ηκυι ; сиухухд ιχχ/ 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0049
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4- (пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0057
1-(4-хлорфенил)амид] 2-[(4диметилкарбамоилфенил)амид] (2К, 4К) - 4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0039
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0062
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(4диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0061
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0044
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0029
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2- 0,0052
- 87 007579
дикарбоновой кислоты
1—[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0020
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-4хинолин-8-илфенил)амид] пирролидин- 1, 2-дикарбоновой кислоты 0,066
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-((3,5дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0098
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонил-2-метилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0, 018
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,00073
1-[ (4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0039
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-метил2'-метилсульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,053
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0012
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонил-З-метилбифенил-4ил)амид] (2К,4К)-4- 0,00068
- 88 007579
гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'метансульфонил-3трифтсрметилбифенил-4-ил)амид] (2К, 4К)-4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0015
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5метил-4,5-дигидропиразол-1,5дикарбоновой кислоты 0,005623
1-[(4-хлорфенил)амид] 5- [ (З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 3гидроксиметил-4,5-дигидропиразол- 1,5-дикарбоновой кислоты 0,011267
1-[(4-хлорфенил)амид] 5- [ (З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты 0,008015
1-[(4-хлорфенил)амид] 5- [ (З-фтор-2'сульфамоилбифенил-4-ил) амид] (К.)- 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты 0,007738
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{ [2-фтор-4- (2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты 0,044850
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[ (З-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты 0,008718
этиловый эфир 1-(4хлорфенилкарбамоил)-5-(З-фтор-2' метансульфонилбифенил-4илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол- 0,040850
- 89 007579
3-карбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2Лметоксибифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,058900
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'гидроксибифенил-4-ил)амид] (2К,4К)- 4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,074100
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-4йодфенил)амид] (2К,4К)-4кяогпн νητ/πτ/τιηη гттх тттли — Ί Э — τττχν»а гэРэгэигххэг\тл Л. * * О- / Λ- Ч/ААЧ/ и Ч/УА кислоты 0,058575
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,000404
1—[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001153
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (3-гидрокси-2-оксопиперидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,008498
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксотетрагидропиримидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,007665
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2Я,4К)-4-метоксипирролидин-1,2- 0,036425
- 90 007579
дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(2-оксооксазолидин-З-ил)фенил]амид} (213, 413) -4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,045525
этиловый эфир (2К, 413)-1-(4-{ [1-(4хлорфенилкарбамоил)-4метоксипирролидин-2-карбонил)амино}3-фторфенил)-2-оксопиперидин-Зкарбоновой кислоты 0,011000
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (3-метокси-2-оксо-2Н-пиэилин-1- ил)фенил]амид} (213,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,000862
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин- 1-ил)фенил]амид} (2В, 413)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,005075
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2БЗ,4К) —4 — метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,000383
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил) фенил] амид} (213,413)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001793
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4морфолин-4-илфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,043050
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2- 0,002303
- 91 007579
ме тил-5-оксопирролидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4(2-метил-5-оксопирролидин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,011975
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил) фенил] амид} (2К,4К.)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,002757
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1ил)фенил]амид} (2В,4Н)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,012100
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,000743
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1ил)фенил]амид} (2К, 4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,003500
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2К, 4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,002170
1- [ (5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2- 0,004967
- 92 007579
фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин- 1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1, 2-дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- (3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2К, 4К)-4- метоксипирролидин-1, 2-дикарбоновой кислоты 0,00025
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,00148
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4(6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,001210
2-{[4-(5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,00058
2-[(4-трет-бутилфенил)амид] 1-[(4хлорфенил)амид] 4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0260
1-[(4-хлорфенил)амид] 2[(3,5'дифтор2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0006
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4- 0,0650
- 93 007579
метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0070
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4(2,3-диметил-5-оксо-2,5дигидропиразол-1-ил)фенил]амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0580
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-((4-(2,3диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин- 1,2 -дикарбоновой кислоты 0,0800
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0050
соль ТФУ 1-[(5-хлорпиридин-2ил)амид] 2-[(2-оксо-З,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6' ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0900
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0170
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 0,0030
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4- 0,0420
(6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)- фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты
- 94 007579
Аналогично в табл. 2 показан процент ингибирования при концентрации фактора Ха 3 пМ и концентрации соединения 4 мкМ и 1 мкМ.
Таблица 2
Название Еха 3 пМ % ингибирования при 4 мкМ Еха 3 пМ % ингибирования при 1 мкМ
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил- 4-ил)амид] 1-[(4изопропилфенил)амид] пирролидин- 1,2-дикарбоновой кислоты 19,22
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил4-ил)амид] 1-[(4трифторметилфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 25,1
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил4-ил)амид] 1-[(3-метоксифенил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 36,21
1-[(4-этилфенил)амид] 2-[(3-фтор2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 38,14
1-[(3-ацетилфенил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоил-бифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 21,04
1-[(5-хлор-2-метилфенил)амид] 2- [(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4- ил)амид] пирролидин-1,2- 19, 84
- 95 007579
дикарбоновой кислоты
1-[(2-фторфенил)амид] 2-[(3-фтор2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 37,21
1-[(З-хлор-4-фторфенил)амид] 2- [(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 41, 07
1-[(3-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 55, 97
1-[(4-цианофенил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 51,86
1-[(4-хлор-2-метилфенил)амид] 2[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 38,88
1-[(3,4-дихлорфенил)амид] 2-[(3фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 41,71
2-[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил4-ил)амид] 1—[(3— трифторметилфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 21,61
1-[(4-диметиламинофенил)амид] 2[(З-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 19, 93
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор- 46,5
- 96 007579
2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (23)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4цианофенил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 16, 58
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- {[4-(1Нтетразол-5-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 36, 64
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 54
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4- [1,2,3]триазол-1-илфенил)амид] (2К., 4В) -4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 26% при 1 мкМ
2-(4-ацетиламинофенил)амид] ΙΕ ( 4-хлорфенил ) амид] (2К,4В)-4гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 0,0793
1-(4-хлорфенил)амид] 2-{[4(циклопентанкарбониламино)фенил]амид} (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 36% при 1 мкМ
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4пиримидин-5-илфенил)амид] 4гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты 32% при 1 мкМ
Вышеуказанными биологическими экспериментами было установлено, что соединения по данному изобретению являются мощными ингибиторами фактора Ха. Соответственно соединения по настоящему изобретению могут использоваться в фармацевтических композициях для профилактики и лечения тромботических заболеваний. Такие заболевания включают в себя тромбоз вен, глубокий тромбоз вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, тромбоз коронарных и мозговых артерий, эмболию мозга, эмболию почек, эмболию легких, первичный или повторный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию,
- 97 007579 инфаркт мозга, инсульт и атеросклероз.
Для лучшего понимания настоящего изобретения представлены нижеприведенные неограничивающие примеры таких соединений с ингибиторной активностью фактора Ха. Следующие примеры, конечно, не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, его модификации, уже известные или разработанные позднее, которые могли бы быть в компетенции специалиста в данной области и рассматриваемые в объеме притязаний по настоящему изобретению, как здесь описано. Предпочтительные пути синтеза промежуточных соединений, участвующих в синтезе, а также получаемые противотромботические соединения по настоящему изобретения представлены ниже.
Пример 1. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид](К)-пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 9Н-флуорен-9-илметиловый эфир (К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Ешос-О-Рго (1,2 г, 3,56 ммоль) суспендировали в 10 мл сухого дихлорметана (ДХМ), охлаждали на бане с ледяной водой и затем медленно добавляли тионилхлорид (0,78 мл, 10,7 ммоль). После завершения добавления баню с ледяной водой удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали досуха. Масло снова растворяли в 20 мл сухого ДХМ в атмосфере аргона, и добавляли 4-бром-2-фторанилин (0,81 г, 4,3 ммоль), а затем сухой пиридин (0,87 мл, 10,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали. Остаток снова растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали 1М НС1 (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением продукта, указанного в заголовке в виде липкого масла (1,8 г, 99%). АРС1 (АР+): 509,2, 511,2 (М+Н)+.
Стадия 2. (2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид (К)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
9Н-Флуорен-9-илметиловый эфир (К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,78 г, 3,49 ммоль), 2-(К-трет-бутил)фенилсульфонамид борной кислоты (1,35 г, 5,24 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (60 мг, 0,17 ммоль) объединяли в 40 мл толуола. Затем добавляли 3,5 мл 2М водного раствора карбоната натрия, затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (200 мг, 0,17 ммоль). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры, разделяли между ЕЮАс (250 мл) и водой (150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х 100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили М§8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% ЕЮАс в гексане, затем ЕЮАс и затем МеОН/ЖуОН/ЕЮАс (5:1:94), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (1,03 г, 70%). АРС1 (АР+): 420,3 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-[(2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (К)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид (К)-лирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,6 ммоль) и 4-хлорфенилизоцианат (90 мг, 0,6 ммоль) объединяли в 10 мл ЭСМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Раствор концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 50% ЕЮАс в гексане, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (0,225 г, 66%). АРС1 (АР-): 571,3, 573,3 (М-Н)-.
Стадия 4. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (К)-пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
2-[(2'-Трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид](К)-пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (0,22 г, 0,38 ммоль) перемешивали в 20 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали, затем очищали на колонке с силикагелем, элюируя 50% ЕЮАс в гексане, затем 75% ЕЮАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, затем опять растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (0,15 г, 76%). АРС1 (АР-): 515,2, 517,2 (М-Н)-.
Пример 2. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
- 98 007579
Р
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1) и добавляли 87 мл 2М раствора ΝαΘ^ а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ удаляли в вакууме. Остаточную водную смесь подкисляли до рН3 с помощью водного раствора лимонной кислоты, дважды экстрагировали ЕЮАе. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количест.) АР(4 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил 3-фторбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1- Трет-бутил пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,6 г, 7,4 ммоль) растворяли в 40 мл сухого диэтилового эфира в атомсфере аргона. Раствор охлаждали на бане с ледяной водой, добавляя сухой пиридин (3 мл, 37,2 ммоль), а затем по каплям добавляя оксалил хлорид (1,6 мл, 18,6 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 50 мл диэтилового эфира, и смесь фильтровали. Отфильтрированный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром. Фильтраты объединяли и концентрировали с получением несовсем белого масла. Масло опять растворяли в 40 мл сухого ЭСМ в атомосфере аргона, охлаждали до 0°С и добавляли 3 мл пиридина, а затем трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2сульфоновой кислоты (2 г, 6,2 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Концентрат опять растворяли в 250 мл ЕЮАе, промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАе в гексане, начиная с 30%, заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1,4 г, 42%). АР(4 (АР-): 518,2 (М-Н)’.
Стадия 3. (2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты (1,3 г, 2,5 ммоль) растворяли в 40 мл ЭСМ, охлаждали на ледяной бане, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрированный раствор, снова растворенный в ЕЮАе (150 мл), промывали насыщенным №НСОз (2x100 мл), водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1 г, 91 %). АР(4 (АР-): 418,2 (М-Н)’.
Стадия 4. 2-[(2'-трет-Бутилсульфамоил-2-фторбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид] пиримидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(2'-Трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,72 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона, добавляли 4-хлорфенилизоцианат (0,11 г, 0,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали раствор с получением соединения, указанного в заголовке (0,42 г, количеств.) АР(4 (АР-): 571,2, 573,2 (М-Н)’.
Стадия 5. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
2- [(2'-Трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (0,4 г, 0,7 ммоль) перемешивали в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение ночи, концентрированный раствор затем очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАе в гексане, начиная с 50%, заканчивая 75%. Объединенные и концентрированные чистые фракции повторно растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого пушистого порошка (0,26 г, 72%). АР(4 (АР-): 515,1, 517,2 (М-Н)’.
Пример 3. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин1,2-дикарбоновой кислоты.
- 99 007579
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
ОЬ-пролин (10 г. 86.9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1). добавляли 87 мл раствора 2М №ОН. а затем Вос2О (24.6 г. 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме. подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты. дважды экстрагировали ЕЮАс. промывали органическими растворами с водой. насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (18.7 г. количеств.) АРС1 (АР-): 214.1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1- трет-Бутиловый эфир пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (1.6 г. 7.4 ммоль) растворяли в 40 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона. охлаждали на бане с ледяной водой. добавляли сухой пиридин (3 мл. 37.2 ммоль). а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1.6 мл. 18.6 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч. затем при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли 50 мл диэтилового эфира. отфильтровывали твердый продукт. промывая диэтиловым эфиром. Концентрировали фильтраты до несовсем белого масла. Вновь растворяли масло в 40 мл сухого Ό0Μ в атмосфере аргона. охлаждали до 0°С. добавляли 3 мл пиридина. а затем трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты (2 г. 6.2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. перемешивали в течение 3 ч. затем концентрировали. Опять растворяли в 250 мл ЕЮАс. промывали 10% уксусной кислотой (2x100 мл). водой (3x100 мл). насыщенным солевым раствором (100 мл). сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем. элюируя ЕЮАс в гексане. начиная с 30% и заканчивая 50%. Объединяли и концентрировали чистые фракции с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (1.4 г. 42%). АРС1 (АР-): 518.2 (М-Н)-.
Стадия 3. (2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты (1.3 г. 2.5 ммоль) растворяли в 40 мл ΌΟΜ. охлаждали на ледяной бане. добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты. перемешивали при 0°С в течение 30 мин. затем при комнатной температуре в течение одного часа. Концентрировали раствор. снова растворяли в ЕЮАс (150 мл). промывали насыщенным №НСО3 (2x100 мл). водой (100 мл). насыщенным солевым раствором (100 мл). сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (1 г. 91%). АРС1 (АР-): 418.2 (М-Н)-.
Стадия 3а. 4-Нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты.
2- Амино-5-хлорпиридин (1.05 г. 8.2 ммоль) суспендировали в 15 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона. добавляли сухой пиридин (0.66 мл. 8.2 ммоль). охлаждали до 0°С и добавляли 4-нитрофенол хлорформиат. Быстро образовывался белый осадок. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. отфильтровали твердый продукт. промывали водой и затем ОСМ. Белый твердый продукт. содержащий соединение. указанное в заголовке. восстанавливали (2.1 г. 88%). 1Н-ЯМР (О6-ОМ8О).
Стадия 4. 2-[(2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид]1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
(2'-Трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (245 мг. 0.83 ммоль) и 4-нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0.35 г. 0.83 ммоль) объединяли в 10 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона. добавляли диизопропилэтиламин (0.15 мл. 0.83 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор обрабатывали ЕЮАс (200 мл). промывали нас. К2СО3 (3x150 мл). насыщ. К2СО3 (3x150 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде светлорозового твердого продукта (0.45 г. 94%). АРС1 (АР-): 572.3. 574.3 (М-Н)-.
Стадия 5. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты.
2-[(2'-Трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид]1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]пирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты (0.45 г. 0.78 ммоль) перемешивали в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакция замедлялась. Нагревали до 80 °С в течение 30 мин. Охлажденный расвор концентрировали. еще раз растворяли в 40 мл толуола и концентрировали. Очищали на
- 100 007579 колонке с силикагелем, элюируя 75% Е1ОАс в гексане. Объединяли и концентрировали чистые фракции, еще раз растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого пушисого порошка (0,277 г, 68%). ΆΡΟ (АР-): 516,1, 518,1 (М-Н)-.
Пример 4. 1-[(2,4-Дифторфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
3,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствор КаОН, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали Е1ОАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС! (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,6 г, 7,4 ммоль) растворяли в 40 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (3 мл, 37,2 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1,6 мл, 18,6 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 50 мл диэтилового эфира, отфильтровали твердые продукты, промывая диэтиловым эфиром. Концентрировали фильтраты до несовсем белого масла. Повторно растворяли масло в 40 мл сухого ОСА! в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл пиридина, а затем трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты (2 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Еще раз растворяли в 250 мл Е1ОАс, промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя Е1ОАс в гексане, начиная с 30% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1,4 г, 42%). АРО (АР-): 518,2 (М-Н)-.
Стадия 3. (2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты (1,3 г, 2,5 ммоль) растворяли в 40 мл ЭСМ, охлаждали на ледяной бане, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, еще раз растворяли в Е1ОАс (150 мл), промывали насыщенным КаНСО3 (2x100 мл), водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1 г, 91%). АРО (АР-): 418,2 (М-Н)-.
Стадия 4. 1-[(2,4-Дифторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
К раствору (2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амида пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 ммоль/мл, 0,3 ммоль) в 2,5 мл ТГФ добавляли 2,4-дифторфенилизоцианат. Реакционную смесь встряхивали на вращающемся шейкере при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 50 мг трисаминового полимера (2,4 ммоль/г) и встряхивали в течение 1 ч. Полимер отфильтровывали, промывали ТГФ. ТГФ удаляли в струе азота. Добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту удаляли в струе азота. Еще раз растворяли в 2 мл Е1ОАс и загружали на колонку с силикагелем. Элюировали соединение 60% Е1ОАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, еще раз растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали до белого пушистого порошка (0,13 г, 84%). ЛРСЧ (АР-): 517,2 (М-Н)-.
Пример 5. 2-[(3-Фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]1-п-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 101 007579
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
БЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора МаО^ а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). ЛИСП (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,6 г, 7,4 ммоль) растворяли в 40 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (3 мл, 37,2 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1,6 мл, 18,6 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 50 мл диэтилового эфира, отфильтровали твердые продукты, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Масло снова растворяли в 40 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл пиридина, а затем трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты (2 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Опять растворяли в 250 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная от 30% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1,4 г, 42%). ЛИСП (АР-): 518,2 (М-Н)-.
Стадия 3. (2' -трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты (1,3 г, 2,5 ммоль) растворяли в 40 мл ОСМ, охлаждали на ледяной бане, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты, перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, снова растворяли в ЕЮАс (150 мл), промывали насыщенным NаΗСΟ3 (2x100 мл), водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (1 г, 91%). АРО (АР-): 418,2 (М-Н)-.
Стадия 4. 2-[(3-Фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]1-п-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
К раствору (2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амида пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 ммоль/мл, 0,24 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли п-толилизоцианат. Реакционную смесь встряхивали на вращающемся шейкере при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем добавляли 50 мг трисаминового полимера (2,4 ммоль/г) и встряхивали в течение 1 ч. Полимер отфильтровали, промывали ТГФ. ТГФ продували в потоке азота. Добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту удаляли в потоке азота. Загружали на колонку с силикагелем и элюировали, используя автоматическую систему КСО с градиентом ЕЮАс в гексане 40-100% в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали до белого пушистого порошка (0,084 г, 73%). АРО (АР-): 495,1 (М-Н)-.
Пример 6. 2-[(3-Фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]1-[(4-метоксифенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
- 102 007579
Это соединение получали, используя те же процедуры, как и в примере 5, заменяя птолилизоцианат на п-метоксифенилизоцианат в стадии 4. (0,089 г, 72%) АРС1 (АР-): 511,1 (М-Н)-.
Пример 7. 1-[(4-Бромфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Р
Вг
Это соединение получали, используя те же процедуры, как и в примере 5, заменяя птолилизоцианат на 4-бромфенилизоцианат в стадии 4 (0,097 г, 72%). АРС1 (АР-): 559,0, 561,0 (М-Н)-.
Пример 8. 2-[(3-Фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]1-фениламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Это соединение получали, используя те же процедуры, как и в примере 5, заменяя п-толилизоцианат на фенилизоцианат в стадии 4 (0,084 г, 73%). АРС1 (АР-): 481,1 (М-Н)-.
Пример 9. 1-[(3,4-Дифторфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
Р
Р
Это соединение получали, используя те же процедуры, как и в примере 5, заменяя птолилизоцианат на 3,4-дифторфенилизоцианат в стадии 4 (0,079 г, 63%). АРС1 (АР-): 517,0 (М-Н)-.
Пример 10. 1-[(3-Фтор-4-метилфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Р
сн3
Это соединение получали, используя те же процедуры, как и в примере 5, заменяя птолилизоцианат на 3-фтор-4-метилфенилизоцианат в стадии 4 (0,083 г, 67%). АРС1 (АР-): 513,0 (М-Н)-.
Пример 11. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Р
С1
- 103 007579
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
ЭБ-пролин (10 г. 86.9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1). добавляли 87 мл 2М раствора ΝαΟΗ. а затем Вос2О (24.6 г. 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме. подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты. экстрагировали дважды ЕЮАс. органические слои промывали водой. насыщенным солевым раствором. сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (18.7 г. количеств.). АРС1 (АР-): 214.1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (3.8 г. 18 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона. охлаждали на бане с ледяной водой. добавляли сухой пиридин (8.6 мл. 106 ммоль). а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (4.6 мл. 53 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч. затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 100 мл диэтилового эфира. Твердые продукты отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Маслянистый твердый продукт снова растворяли в 50 мл сухого ΌΟΜ в атмосфере аргона. охлаждали до 0°С. и добавляли 6 мл пиридина. а затем 4-бром-2-фторанилина (3.4 г. 17.7 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. перемешивали в течение 3 ч. затем концентрировали. Концентрат еще раз растворяли в 250 мл ЕЮАс. промывали 10% НС1 (3x100 мл). насыщенным солевым раствором (100 мл). сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем. элюируя ЕЮАс в гексане. начиная с 20% и заканчивая 40%. с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (3.2 г. 47%). АРС1 (АР-): 385.1.
387.1 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2 г. 4.8 ммоль). 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0.98 г. 5.8 ммоль). и бромид тетрабутиламмония (78 мг. 0.24 ммоль) объединяли в 30 мл толуола. добавляли 5 мл 2М водного раствора №ьСО3. а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0.28 г. 0.24 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. охлаждали. концентрировали. еще раз растворяли в ЕЮАс (250 мл). промывали водой (3x200 мл). насыщенным солевым раствором (200 мл). сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали в присутствии 4 г грубого силикагеля. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. элюируя 20% ЕЮАс в гексане. с получением соединения. указанного в заголовке. в виде желтой пены (1.84 г. 88%). АРС1 (АР-): 429.2 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3 -фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты (0.57 г. 1.32 ммоль) растворяли в 10 мл ЕЮАс и в полученную смесь одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (1.5 г. 5.3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. затем растворяли в 100 мл ЕЮАс. промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. элюируя ЕЮАс в гексане. начиная с 33 до 50%. с получением соединения. указанного в заголовке. в виде желтой пены (0.48 г. 75%). АРС1 (АР-): 461.2 (М-Н)-.
Стадия 5. (3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты (0.45 г. 0.93 ммоль) растворяли в 15 мл ЭСМ и 15 мл трифторуксусной кислоты. и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали. и остаток снова растворяли в 100 мл ЕЮАс. промывали насыщ. №С1. сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде масла (0.27 г. 80%). АРС1 (АР-):
361.1 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0.27 г. 0.75 ммоль) и 4-нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0.22 г. 0.75 ммоль; см. пример 3. стадия 3а) объединяли в 10 мл ДМФ и нагревали при 80°С в течение 4 ч. затем охлаждали. Затем добавляли 200 мл воды. образовывался осадок. Твердые продукты отфильтровали. промывали водой. снова растворяли в ЕЮАс. сушили Мд§О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. элюируя 70% ЕЮАс в гексане с получением соединения. указанного в заголовке (220 мг. 57%). АРС1 (АР-): 515.1. 517.1 (М-Н)-.
Пример 12. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты.
- 104 007579
Р
α
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1) и к полученной смеси добавляли 87 мл 2М раствора №ОН, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ТГФ удаляли в вакууме, и оставшуюся воду подкисляли до рН3 с помощью лимонной кислоты, затем экстрагировали дважды Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого белого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (3,8 г, 18 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, и полученный раствор охлаждали на бане с ледяной водой, при этом добавляли сухой пиридин (8,6 мл, 106 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (4,6 мл, 53 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 100 мл диэтилового эфира, и твердые продукты удаляли фильтрацией, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Масло еще раз растворяли в 50 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 6 мл пиридина, а затем 4-бром-2-фторанилин (3,4 г, 17,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Снова растворяли в 250 мл Е1ОАс, промывали 10% НС1 (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя Е1ОАс в гексане, начиная с 20% и заканчивая 40%. Чистые фракции соединения объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (3,2 г, 47%). АРС1 (АР-) : 385,1, 387,1 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 4,8 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,98 г, 5,8 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (78 мг, 0,24 ммоль) объединяли в 30 мл толуола, добавляли 5 мл 2М водного раствора №2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,28 г, 0,24 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, концентрировали, снова растворяли в Е1ОАс (250 мл), промывали водой (3x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали в присутствии 4 г крупнозернистого силикагеля. Силикагель нагружали на колонку с силикагелем, элюируя 20% Е1ОАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой пены (1,84 г, 88%). АРС1 (АР-): 429,2 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 2,8 ммоль) растворяли в 30 мл Е1ОАс, добавляли одной порцией м-хлорпероксибензойную кислоту (3,2 г, 11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (50 мл) №282О3 для гашения пероксида. Через 30 мин раствор разводили 100 мл Е1ОАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. №НСО3 (3x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя 50% Е1ОАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой пены (1,01 г, 78%). АРС1 (АР-): 461,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл ОСМ и 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, снова растворяли в 100 мл СНС13, повторяя концентрирование СНС13 3 раза с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла
- 105 007579 (количеств. выход). АРС1 (АР-): 361,1 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,23 г, 0,64 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,9 ммоль), а затем 4-хлорфенилизоцианат (97 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя 70% ЕЮ Ас в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,23 г, 70%). АРС1 (АР-): 514,1, 516,1 (М-Н)-.
Пример 13. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ОЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствор №ОН. а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН 3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(5-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,97 г, 9,2 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (3,7 мл, 45,8 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (2 мл, 22,9 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали интенсивно при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывали твердые продукты, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Вновь растворяли масло в 100 мл сухого ЭСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл пиридина, а затем 2-амино-5-бромпиридин (1,32 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Снова растворяли в 250 мл ЕЮАс, промывали 10% НС1 (3x100 мл), насыщенный солевой раствор (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого липкого твердого продукта (2,74 г, 97%). АРС1 (АР-): 368,0, 370,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-[5-(2-трет-бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-илкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(5-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,92 г, 2,48 ммоль), 2-(№трет-бутил)фенилсульфонамид борной кислоты (0,64 г, 2,48 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (40 мг, 0,12 ммоль) объединяли в 10 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водного раствора карбоната натрия, а затем добавляли тетракистрифенилфосфин палладия(0) (144 мг, 0,12 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, разделяли между ЕЮАс (150 мл) и водой (100 мл), органические слои промывали водой (3x100 мл) , насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная от 40% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (0,92 г, 74%) АРС1 (АР-): 501,1 (М-Н)-.
Стадия 4. [5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-[5-(2-трет-бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-илкарбамоил]пирролидин-1карбоновой кислоты (0,92 г, 1,83 ммоль) растворяли в 30 мл ЭСМ, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали раствор, снова растворяли в СНС13 и еще раз концентрировали. Повторяли концентрирование дважды с получением
- 106 007579 соединения, указанного в заголовке, в виде масла (количеств, выход). АРС'4 (АР-): 401,1 (М-Н)-.
Стадия 5. 2-{[5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
[5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,44 г, 0,59 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,41 мл, 2,4 ммоль), а затем 4хлорфенилизоцианат (91 мг, 0,59 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Разбавляли реакционную смесь 50 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x50 мл), водой (2x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,28 г, 85%). АРС4 (АР+): 556,2, 558,2 (М-Н)+.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
2-{[5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (0,28 г, 0,5 ммоль) перемешивали в 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, используя автоматическую систему с градиентом 40-100% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого порошка (0,156 г, 62%). АРС'4 (АР+): 500,0, 501,9 (М+Н)+.
Пример 14. 2-[(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствор №ΟΗ, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС4 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,2 г, 10 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (2,8 мл, 34 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1,5 мл, 17 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, отфильтровали твердые продукты, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до не совсем белого масла. Вновь растворяли масло в 100 мл сухого ЭСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл пиридина, а затем 2-хлор-4-броманилина (1,8 г, 8,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение недели. Концентрировали реакционную смесь, снова растворяли в 250 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-60% ЕЮАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта (2,7 г, 79%). АРС4 (АР-): 401,0, 403,0, 405,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-2-хлорфенилкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,5 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,5 г, 3 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (40 мг, 0,12 ммоль) объединяли в 10 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водный раствор Να^Ο3, затем тетракистрифенилфосфин палладия (0) (0,14 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (150 мл), промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-50% ЕЮАс в гексане в тече
- 107 007579 ние 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (1,01 г, 91 %). АРС1 (АР-): 445,1, 447,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (2,6 г, 8,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. При интенсивном перемешивании реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (30 мл) №282О3 для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор растворяли в 100 мл ЕЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. NаΗСО3 (3x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (1 г, 100%). АРС1 (АР-): 477,1, 479,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (3-Хлор-2'-метансульфонил-бифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл ОСМ и 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали, снова растворяли в 100 мл СНС13, повторяли концентрирование СНС13 4 раза с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой пены, (количеств. выход). АРС1 (АР+): 379,1, 381,1 (М+Н)+.
Стадия 6. 2-[(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,29 ммоль) и 4-нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,085 г, 0,29 ммоль; см. пример 3, стадия 3а) объединяли в 3 мл ДМФ и нагревали при 50°С в течение 2 ч, растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали насыщ. NаΗСО3 (3x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-100% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитрил/вода и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (110 мг, 71 %). АРС1 (АР+): 533,0, 535,0 (М+Н)+.
Пример 15. 2-[(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1 -[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ОБ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора NаОΗ, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,2 г, 10 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане со льдом, добавляли сухой пиридин (2,8 мл, 34 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1,5 мл, 17 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали интенсивно при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Еще раз растворяли масло в 100 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3 мл пиридина, а затем 2хлор-4-броманилин (1,8 г, 8,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение недели. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в 250 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-60% ЕЮАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта (2,7 г, 79%). АРС1 (АР-): 401,0, 403,0, 405,0 (М-Н)-.
- 108 007579
Стадия 3. трет-бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,5 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,5 г, 3 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (40 мг, 0,12 ммоль) объединяли в 10 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водного раствора №2СХ)3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия (0) (0,14 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (150 мл), промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-50% БЮЛс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (1,01 г, 91 %). АРС1 (АР-): 445,1, 447,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл БЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (2,6 г, 8,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (30 мл) №282О3 для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл БЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (1 г, 100%). АРС1 (АР-): 477,1, 479,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл БСМ и 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали раствор, снова растворяли в 100 мл СНС13, повторяли концентрирование СНС13 4 раза с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтой пены (количеств., выход). АРС1(АР+): 379,1, 381,1 (М+Н)+.
Стадия 6. 2-[(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
(3-Хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,42 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,22 мл, 1,3 ммоль), а затем 4хлорфенилизоцианат (65 мг, 0,42 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали, используя автоматическую систему с градиентом 0-100% БЮАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитрил/вода и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,175 г, 78%). АРС1 (АР+): 532,0, 534,0(М-Н)+.
Пример 16. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
а
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ББ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора №ОН, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали БЮАс, органические слои промывали водой, насыщенный солевой раствор, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(5-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,97 г, 9,2 ммоль) растворяли в 150 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (3,7 мл, 45,8 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (2 мл, 22,9 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали интенсивно при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли 100 мл диэтиловый эфир, твердые продукты отфильтровывали, промывая диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали до несовсем белого масла. Еще раз растворяли масло в 100 мл сухого БСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 3
- 109 007579 мл пиридин, а затем 2-амино-5-бромпиридин (1,32 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Снова растворяли в 250 мл ЕЮАс, промывали 10% НС1 (3x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого липкого твердого продукта (2,74 г, 97%). АРС1 (АР-): 368,0, 370,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-[5-(2-трет-бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-илкарбамоил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(5-бромпиридин-2-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,92 г, 2,48 ммоль), 2-(N-трет-бутил)фенилсульфонамид борной кислоты (0,64 г, 2,48 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (40 мг, 0,12 ммоль) объединяли в 10 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водного раствора карбоната натрия, а затем добавляли тетракистрифенилфосфин палладия(0) (144 мг, 0,12 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры, разделяли между ЕЮАс (150 мл) и водой (100 мл), органические слои промывали водой (3х100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная от 40% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (0,92 г, 74%). АРС1(АР-): 501,1 (М-Н).
Стадия 4. [5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-[5-(2-трет-бутилсульфамоилфенил) пиридин-2-илкарбамоил]пирролидин-1карбоновой кислоты (0,92 г, 1,83 ммоль) растворяли в 30 мл ЭСМ, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Концентрировали раствор, снова растворяли в СНС13 и вновь концентрировали. Повторяли концентрирование дважды с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (количеств., выход). АРС1 (АР-) : 401,1 (М-Н)-.
Стадия 5. 2-{[5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
[5-(2-трет-Бутилсульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,25 ммоль) и 4-нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,074 г, 0,25 ммоль; смотри пример 3, стадия 3а) объединяли в 3 мл ДМФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,18 мл, 1 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали нас. ΝαΙ 1СО3 (3x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 30-100% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (90 мг, 64%). АРС1 (АР-): 555,2, 557,2 (М-Н)-.
Пример 17. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Цис-4-гидрокси-П-пролин (1,1 г, 8,4 ммоль) растворяли в 18 мл ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор Να()Ι I (6,3 мл, 13 ммоль), а затем Вос2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Раствор обрабатывали 150 мл ЕЮАс, промывали 10% НС1 (3x100 мл), органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (1,5 г, 77%). АРС1 (АР-): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,5 г, 6,5 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФ, добавляли имидазол (1,1 г, 16 ммоль), диметиламинопиридин (80 мг, 0,65 ммоль), и трет-бутилдиметилсилил хлорид (1,08 г, 7,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 150 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислоты (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Снова растворяли в 50 мл СНС13 и еще раз концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (1,54 г, 69%). АРС1 (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой
- 110 007579 кислоты (1,54 г, 4,5 ммоль) растворяли в 50 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (1,4 мл, 17,8 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (0,58 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили 50 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали и фильтраты концентрировали. Фильтрат снова растворяли в 30 мл сухого ЭСМ в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли 1 мл сухого пиридина, а затем 4-бром2-фторанилин (0,85 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор концентрировали, снова растворяли в ЕЮАс (150 мл), промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы с градиентом 0-60% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (0,96 г, 42%). АРС1 (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2Р, 4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,95 г, 1,84 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,37 г, 2,2 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (30 мг, 0,09 ммоль) объединяли в 15 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водного раствора №:СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,11 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматизированной системы с градиентом 0-60% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (0,77 г, 74%). АРС1 (АР-): 559,3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонил-бифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,84 г, 1,35 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (1,6 г, 5,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (50 мл) Να282Ο3 для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. №11СО3 (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой пены (0,8 г, 100%). АРС1 (АР-): 591,3 (М-Н)-.
Стадия 6. (3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,35 ммоль) растворяли в 30 мл ЭСМ, добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде янтарного масла (100% сырой выход). АРС1 (АР-): (М-Н)-.
Стадия 7. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0,51 г, 1,35 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,94 мл, 5,4 ммоль), а затем 4-хлорфенилизоцианат (0,21 г, 1,35 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислоты (3x50 мл), водой (2x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью автоматизированной системы с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Соединение все еще элюировалось до конца прогона. Градиент меняли от 0 до 15% МеОН в ЕЮАс в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (0,54 г, 75%). АРС1 (АР+): 530,1, 532,1 (М-Н)+.
Пример 18. 1 - [(4-Хлорфенил)амид]2- {[4-(1 -метил-4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-ил)фенил] амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 111 007579
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора ^ОН, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали Е1ОЛс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-цианофенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,1 г, 9,8 ммоль) растворяли в 100 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, добавляли сухой пиридин (3,3 мл, 32,5 ммоль), охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли оксалил хлорид (1,4 мл, 16,3 ммоль). При добавлении оксалил хлорида немедленно образовывался осадок и, таким образом, требовалось энергичное перемешивание реакционной смеси. Перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли сухой диэтиловый эфир (100 мл), и твердые продукты отфильтровали, промывая еще раз диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали, затем снова растворяли в сухом ЭСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 1 мл сухого пиридина, затем одной порцией добавляли 4аминобензонитрил (0,96 г, 8,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, снова растворяли в этилацетате (250 мл), промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (2,4 г, 93%). АРС1 (АР-): 314,1 (М-Н)-.
Стадия 3. (4-Цианофенил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-цианофенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3 г, 8 ммоль) растворяли в 90 мл 1:2 смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде янтарного масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии. АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 4. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-цианофенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(4-Цианофенил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,9 г, 4 ммоль) растворяли в 25 мл тетрагидрофурана, добавляли диизопропилэтиламин (3,5 мл, 20 ммоль), а затем дополнительное количество 4хлорфенилизоцианата (0,61 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали раствор. Снова растворяли в 100 мл этилацетата, промывали 10% лимонной кислотой (2х100 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Перекристаллизовывали из этилацетата и гексана с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (1,1 г, 75%). АРС1 (АР-): 367,1, 369,1 (М-Н)-.
Стадия 5. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(1-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-цианофенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,54 ммоль) растворяли в 2 мл сухого метанола в атмосфере аргона, охлаждали на бане со льдом, барбатировали в НС1 (газ) в течение 10 мин, отключали систему подачи аргон и НС1. Перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением желтой пены. Пену снова растворяли в 4 мл сухого метанола в атмосфере аргона, добавляли Ν-метилэтилендиамин (0,048 мл, 0,54 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме, затем очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с выходом соли ТФУ соединения, указанного в заголовке, в виде белого пушистого порошка (0,2 г, 69%). АРС1 (АР-): 424,1, 426,1 (М-Н)-.
Пример 19. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ОЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора ^ОН, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали Е1ОАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4,
- 112 007579 фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРСЧ (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бромфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5 г, 23 ммоль) растворяли в 250 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (11,3 мл, 139 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (6,1 мл, 69 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение одного часа, затем при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали, промывая диэтиловый эфир. Концентрировали фильтраты до не совсем белого масла. Снова растворяли (3,66 г, 15 ммоль) масло в 40 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 4,6 мл пиридина, а затем 4-броманилин (2,7 г, 15 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 3 ч, затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАе, промывали 1н. НС1 (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,56 г, 80%). АРСЧ (АР-): 369,0, 370,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бромфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,57 г, 6,9 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (1,4 г, 8,3 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (110 мг, 0,33 ммоль) объединяли в 30 мл толуола, добавляли 6,9 мл 2М водного раствора \а2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,40 г, 0,34 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, концентрировали, снова растворяли в ЕЮАе (250 мл), промывали водой (3x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАе в гексане, начиная с 20% и заканчивая 40%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,75 г, 60%). АРСЧ (АР-): 411,1 (М-Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,4 ммоль) растворяли в 10 мл ацетонитрила, одной порцией добавляли оксон (2,98 г, 4,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели и затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАе и 100 мл насыщ. ХаНСО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАе в гексане, начиная с 20% и заканчивая 40%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,80 г, 75%). АРСЧ (АР-): 443,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (2'-Метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,7 ммоль) растворяли в 25 мл 1)СМ и 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАе и 100 мл насыщ. ΝαΙ 1СО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (количеств. выход). АРСЧ (АР-): 343,1 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
(2'-Метансульфонилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,61 г, 1,8 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,92 мл, 5,3 ммоль), а затем 4хлорфенилизоцианат (270 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Кристаллизировали из ЕЮАе в гексане и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,71 г, 80%). АРСЧ (АР-): 496,1, 498,1 (М-Н)-.
Пример 20. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
Ме
С1
- 113 007579
Стадия 1. 1-трет -Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ЭБ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ:Н2О (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора ЧЮН. а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН3 с помощью лимонной кислоты, дважды экстрагировали Е1ОАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС1 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-метилфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2 г, 9,3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (4,5 мл, 55 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (2,4 мл, 27 ммоль). Сразу образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали интенсивно при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали, промывая диэтиловый эфир. Концентрировали фильтраты до несовсем белого масла. Снова растворяли (0,95 г, 4,0 ммоль) масло в 40 мл сухого ЭСМ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 1,3 мл пиридина, а затем 4-бром-2-метиланилин (0,75 г, 4,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи, затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл Е1ОАс, промывали 1н. НС1 (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,09 г, 70%). АРС1 (АР-): 381,0, 383,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(3-метил-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-метилфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 2,7 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислота (0,56 г, 3,3 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (322 мг, 0,13 ммоль) объединяли в 20 мл толуола, добавляли 2,8 мл 2М водного раствора №|2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,161 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч, охлаждали, концентрировали, снова растворяли в Е1ОАс (250 мл), промывали водой (3x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя 20% Е1ОАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,59 г, 50%). АРС1 (АР-): 425,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(3 -метил-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты (0,57 г, 1,3 ммоль) растворяли в 10 мл Е1ОАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (1,76 г, 6,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакция не завершалась. Концентрировали и снова растворяли в 10 мл ацетонитрила и одной порцией добавляли оксон (1,5 г, 2,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл Е1ОАс и 100 мл насыщ. NаΗСО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя начиная с 20% и заканчивая 40% Е1ОАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,44 г, 72%) АРС1 (АР-): 457,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (2'-Метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонил-3 -метилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты (0,4 г, 0,87 ммоль) растворяли в 15 мл ЭСМ и 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Снова растворяли в 100 мл Е1ОАс и 100 мл насыщ. NаΗСО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (0,29 г, 93%). АРС1 (АР-): 357,1 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
(2'-Метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновая кислота (0,29 г, 0,80 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,42 мл, 2,4 ммоль), а затем 4хлорфенилизоцианат (124 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя Е1ОАс в гексане, начиная с 20% и заканчивая 40%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,32 г, 78%). АРС1 (АР-): 510,1, 512,1 (М-Н)-.
Пример 21. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонил-бифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 114 007579
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К, 4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
цис-4-Гидрокси-О-пролин (1,1 г, 8,4 ммоль) растворяли в 18 ммоль ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор NаΟΗ (6,3 мл, 13 ммоль), а затем Вос2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Раствор обрабатывали 150 мл ЕЮАс, промывали 10% НС1 (3x100 мл), органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены. (1,5 г, 77%) АРСХ (АР-): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К, 4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К, 4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,5 г, 6,5 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФ, добавляли имидазол (1,1 г, 16 ммоль), диметиламинопиридин (80мг, 0,65 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (1,08 г, 7,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 150 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислоты (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали, и концентрировали. Снова растворяли в 50 мл СΗС13 и снова концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла. (1,54 г, 69%) АРСХ (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К, 4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,54 г, 4,5 ммоль) растворяли в 50 мл диэтиловом эфире в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (1,4 мл, 17,8 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (0,58 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь растворяли в 50 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали и фильтраты концентрировали. Снова растворяли фильтрат в 30 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли 1 мл сухого пиридина, а затем 4бром-2-фторанилин (0,85 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Концентрировали раствор, снова растворяли в ЕхОАс (150 мл), промывали 10% лимонной кислотой (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматизированной системы с градиентом 0-60% ЕхОАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (0,96 г, 42%). АРСХ (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,95 г, 1,84 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,37 г, 2,2 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (30 мг, 0,09 ммоль) объединяли в 15 мл толуола, добавляли 2 мл 2М водного раствора Nа2СΟ3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,11 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали, растворяли в ЕхОАс (100 мл), промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Мд8О4, и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматизированной системы с градиентом 0-60% ЕхОАс в гексане в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (0,77 г, 74%). АРСХ (АР-): 559,3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,84 г, 1,35 ммоль) растворяли в 20 мл ЕхОАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (1,6 г, 5,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (50 мл) Nа282Ο3 для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕхОАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100 мл), водой (2x100 мл),
- 115 007579 насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде светло-коричневой пены (0.8 г. 100%). АРС1 (АР-): 591.3 (М-Н)-.
Стадия 6. (3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-2карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0.8 г. 1.35 ммоль) растворяли в 30 мл 1)СМ. добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде янтарного масла (100% сырой выход). АРС1 (АР-): 434.1 (М-Н)-.
Стадия 7. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К.4К)-4гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид (2К. 4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0.51 г. 1.35 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ. добавляли диизопропилэтиламин (0.94 мл. 5.4 ммоль). а затем 4-хлорфенилизоцианат (0.21 г. 1.35 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в 100 мл ЕЮАс. промывали 10% лимонной кислотой (3x50 мл). водой (2x50 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью автоматизированной системы с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане в течение 40 мин. Соединение все еще элюировали в конце прогона. Меняли градиент на 0-15% МеОН в ЕЮАс в течение 40 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке. в виде белого твердого продукта (0.54 г. 75%). АРС1 (АР+): 530.1. 532.1(М+Н)+.
Стадия 8. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил) амид] (2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (0.070 г. 0.13 ммоль) растворяли в 1.5 мл сухого ацетонитрила в атмосфере аргона. Добавляли свежеприготовленный Ад2О (45 мг. 0.19 ммоль). а затем метилйодид (9 мл. 0.14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. на наблюдая с помощью ВЭЖХ реакцию. Добавляли 10 эквивалентов каждого Ад2О и метилйодида. Через 2 ч по данным ВЭЖХ реакция завершалась. Твердые продукты фильтровали через целит. промывая этилацетатом. Фильтраты концентрировали. затем очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали с получением соединения. указанного в заголовке (28 мг. 40%). АРС1 (АР-): 544.0. 546.1 (М-Н)-.
Пример 22. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4оксопирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Цис-4-гидрокси-П-пролин (15 г. 114 ммоль) растворяли в 150 м л ТГФ/Н2О (2:1). добавляли 2М водный раствор \аО11 (86 мл. 172 ммоль). а затем Вос3О (27 г. 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой. затем экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). промывали водой. насыщенным солевым раствором. сушили органические слои Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (16 г. 61%). АРС1 (АР-): 230.1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1.2дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (16 г. 69 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФ. добавляли имидазол (12 г. 173 ммоль). диметиламинопиридин (0.85 г. 6.9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (12.5 г. 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. растворяли в 350 мл ЕЮАс. промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл). водой (2x200 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (20 г. 84%). АРС1 (АР-): 344.2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (4.45 г. 12.9 ммоль) растворяли в 50 мл сухого СНС13 в атмосфере аргона. добавляли 4-бром-2фторанилин (2.45 г. 12.9 ммоль). ЕЕОС) (3.8 г. 15 ммоль) и триэтиламин (2.6 мл. 19.3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. охлаждали и концентрировали. Снова
- 116 007579 растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали 10% НС1 (2x200 мл), 0,1М КаОН (2x200 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г, 82%). АРС (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 10 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (2,1 г, 12,6 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0,17 г, 0,52 ммоль) объединяли в 50 мл толуола, добавляли 10 мл 2М водного раствора Ка2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,61 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали в присутствии 15 г крупнопористого силикагеля. Смешивали силикагель в подвижной фазе и нагружали на колонку с силикагелем, элюируя 25% ЕЮАс в гексане. Объединяли и концентрировали фракции с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 70%). АРС (АР-): 559,3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (7,2 г, 29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор Ка282О3 (50 мл) для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. Ка2НСО3 (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,3 г, 99%). АРС (АР-): 591,3 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,25 г, 5,5 ммоль) растворяли в 50 мл ОСМ, добавляли 25 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрировали. Полученное масло растворяли в 75 мл ТГФ, добавляли триэтиламин (3,8 мл, 5,4 ммоль), а затем 4-хлорфенилизоцианат (0,84 г, 5,5 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя, начиная с неразбавленного этилацетата и заканчивая 5% МеОН в этилацетате. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (2,5 г, 85%). АРС (АР-): 530,1, 532,1 (М-Н)-.
Стадия 7. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид](2К)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,78 г, 1,5 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ОСМ в атмосфере аргона, добавляли 0,5 г целита, 0,5 г измельченного до 4 ангстрем молекулярного сита и хлорхромата пиридина (0,47 г, 2,2 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, реакция казалась завершенной. Добавляли 1 г хлорхромата пиридина и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ВЭЖХ не изменялась. Добавляли 40 мл смеси 1:1 гексана: Е12О. Фильтровали через фильтровальную воронку с силикагелем. Промывали ОСМ. Соединение не элюировали. Промывали БСМ:МеОН (90:10). Фильтраты концентрировали. Хлорхромат пиридина также элюировали, оценивая по темному цвету. Снова растворяли в ОСМ, промывали насыщ. КаНСО3, сушили ОСМ Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали на колонке с силикагелем, используя автоматическую систему КСО с градиентом 50-100% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин, затем 100% ЕЮАс в течение 10 мин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в ацетонитриле и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,12 г, 15%).
Пример 23. 1-[(4-Хлорфенил)амид]-2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 117 007579 цис-4-Гидрокси-Э-пролин (15 г. 114 ммоль) растворяли в 150 мл ТГФ/Н2О (2:1). добавляли 2М водный раствор №1ОН (86 мл. 172 ммоль). а затем Вос2О (27 г. 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой. затем экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). промывали водой. насыщенным солевым раствором. органические слои сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (16 г. 61%). АРС1 (АР-): 230.1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (16 г. 69 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФ. добавляли имидазол (12 г. 173 ммоль). диметиламинопиридин (0.85 г. 6.9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (12.5 г. 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. растворяли в 350 мл ЕЮАс. промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл). водой (2x200 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (20 г. 84%). АРС1 (АР-): 344.2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси) пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (4.45 г. 12.9 ммоль) растворяли в 50 мл сухого СНС13 в атмосфере аргона. добавляли 4-бром-2фторанилин (2.45 г. 12.9 ммоль). ЕЕЭЦ (3.8 г. 15 ммоль) и триэтиламин (2.6 мл. 19.3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. охлаждали и концентрировали. Снова растворяли в ЕЮАс (250 мл). промывали 10% НС1 (2x200 мл). 0.1М №ОН (2x200 мл). водой. насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (5.5 г. 82%). АРС1 (АР-): 515.1. 517.1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К.4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5.7 г. 10 ммоль). 2-(метилтио)бензол борной кислота (2.1 г.
12.6 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0.17 г. 0.52 ммоль) объединяли в 50 мл толуола. добавляли 10 мл 2М водного раствора №ьСО3. а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0.61 г. 0.52 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. охлаждали. растворяли в ЕЮАс (250 мл). промывали водой (200 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали в присутствии 15 г грубодисперсного силикагеля. Взвесью силикагеля в подвижной фазе заполняли колонку с силикагелем. элюируя 25% ЕЮАс в гексане. Фракции объединяли и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (4.1 г. 70%). АРС1 (АР-): 559.3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4.1 г. 7.3 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс. одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (7.2 г. 29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (50 мл) №ь82О3 с целью погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс. слои разделяли. органические слои промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100 мл). водой (2x100 мл). насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. фильтровали и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (4.3 г. 99%). АРС1 (АР-): 591.3 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К.4К)-4гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3.25 г. 5.5 ммоль) растворяли в 50 мл ЭСМ. добавляли 25 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор концентрировали. Полученное масло растворяли в 75 мл ТГФ. добавляли триэтиламин (3.8 мл. 5.4 ммоль) а затем 4-хлорфенилизоцианат (0.84 г. 5.5 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем. элюируя. начиная с неразбавленного этилацетата и заканчивая 5% МеОН в этилацетате. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения. указанного в заголовке (2.5 г. 85%). АРС1 (АР-): 530.1. 532.1 (М-Н)-.
Стадия 7. 1-[(4-Хлорфенил)амид]-2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К. 48)-4фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонил-бифенил-4-ил)амид](2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (0.1 г. 0.19 ммоль) в 3 мл сухого ЭСМ добавляли в раствор трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (38 мкл. 0.21 ммоль) в 3 мл сухого ЭСМ при -78°С в атмосфере аргона. Перемешивали при -78°С в течение 30 мин. затем оставляли нагреваться до комнатной температу
- 118 007579 ры. Перемешивали в течение 1 ч, затем реакционную смесь концентрировали. Очищали препаративной ВЭЖХ, объединяли и лиофилизировали фракции с получением соединения, указанного в заголовке (0,020 г, 20%). АРС1 (АР-): 532,1, 534,1 (М-Н)-.
Пример 24. 2-[(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1-п-толиламид (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Цис-4-гидрокси-О-пролин (15 г, 114 ммоль) растворяли в 150 мл ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор №ОН (86 мл, 172 ммоль), а затем ВОС2О (27 г, 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой, затем экстрагировали Е1ОАс (2x250 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили органические слои Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (16 г, 61%). АРС1 (АР-): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси) пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2В,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (16 г, 69 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФ, добавляли имидазол (12 г, 173 ммоль), диметиламинопиридин (0,85 г, 6,9 ммоль) и хлорид трет-бутилдиметилсилила (12,5 г, 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 350 мл Е1ОАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл), водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (20 г, 84%). АРС1 (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карболовой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,45 г, 12,9 ммоль) растворяли в 50 мл сухого СНС13 в атмосфере аргона, добавляли 4-бром-2фторанилин (2,45 г, 12,9 ммоль), ЕЕОЭ (3,8 г, 15 ммоль) и триэтиламин (2,6 мл, 19,3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали и концентрировали. Снова растворяли в Е1ОАс (250 мл), промывали 10% НС1 (2x200 мл), 0,1 М №ОН (2x200 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г, 82%). АРС1 (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2В,4В)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 10 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислота (2,1 г,
12,6 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0,17 г, 0,52 ммоль) объединяли в 50 мл толуола, добавляли 10 мл 2М водного раствора Ν-2('Ο;, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,61 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, растворяли в Е1ОАс (250 мл), промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали в присутствии 15 г грубодисперсного силикагеля. Смесью силикагеля в подвижной фазе заполняли колонку с силикагелем, элюируя 25% Е1ОАс в гексане. Фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 70%). АРС1 (АР-): 559,3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в 20 мл Е1ОАс, добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (7,2 г, 29 ммоль) одной порцией и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор (50 мл) №282О3 для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл Е1ОАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,3 г, 99%). АРС1 (АР-): 591,3 (М-Н)-.
Стадия 6. 2-[(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 119 007579
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,35 г, 0,59 ммоль) растворяли в 10 мл 1)СМ, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали. Полученное масло растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3 ммоль), а затем п-толилизоцианат (0,079 г, 0,59 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы 18СО с градиентом 0-10% МеОН в этилацетате в течение 40 мин. Фракции концентрировали, затем снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,17 г, 56%). АРС1 (АР-): 510,1 (М-Н)-.
Пример 25. 2-[(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]1-[(4-фторфенил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
сн3
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Цис-4-гидрокси-П-пролин (15 г, 114 ммоль) растворяли в 150 мл ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор ΝαΘΙ I (86 мл, 172 ммоль), а затем Вос2О (27 г, 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой, затем экстрагировали ЕЮ Ас (2x250 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором, органические слои сушили Мд8(.).|, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (16 г, 61%). АРС1 (АР-): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутил эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1, 2-дикарбоновой кислоты (16 г, 69 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФ, добавляли имидазол (12 г, 173 ммоль), диметиламинопиридин (0,85 г, 6,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (12,5 г, 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 350 мл ЕЮ Ас, промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл), водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8(.).|, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (20 г, 84%). АРС1 (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
(2К,4К)-4-(Трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,45 г, 12,9 ммоль) растворяли в 50 мл сухого СНС13 в атмосфере аргона, добавляли 4-бром-2-фторанилин (2,45 г, 12,9 ммоль), ЕЕ1)С) (3,8 г, 15 ммоль) и триэтиламин (2,6 мл, 19,3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали и концентрировали. Снова растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали 10% НС1 (2x200 мл), 0,1М \;Ю11 (2x200 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8(.).|, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г, 82%). АРС1 (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 10 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислота (2,1 г,
12,6 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (0,17 г, 0,52 ммоль) объединяли в 50 мл толуола, добавляли 10 мл 2М водного раствора №2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,61 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8(.).|, фильтровали и концентрировали в присутствии 15 г грубодисперсного силикагеля. Силикагель смешивали с подвижной фазой и нагружали на силикагель, элюируя 25% ЕЮАс в гексане. Фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 70%). АРС1 (АР-): 559,3 (М-Н)-.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (7,2 г, 29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10%
- 120 007579 водный раствор Ха282О3 (50 мл) для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. ХаНСО3 (3x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,3 г, 99%). АРС1 (АР-): 591,3 (М-Н)-.
Стадия 6. 2-[(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] (2К, 4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,35 г, 0,59 ммоль) растворяли в 10 мл 1)СМ, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали. Полученное масло растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3 ммоль), а затем 4-фторфенилизоцианат (0,081 г, 0,59 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью автоматической системы 18СО с градиентом 80-100% этилацетата в гексане в течение 20 мин, затем неразбавленным этилацетатом в течение 20 мин. Фракции концентрировали, затем снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,175 г, 57%). АРС1 (АР-): 514,1 (М-Н)-.
Пример 26. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. цис-4-Гидрокси-В-пролин (15 г, 114 ммоль) растворяли в 150 мл ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор ХаОН (86 мл, 172 ммоль), а затем Вос2О (27 г, 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой, затем экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили органические слои Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (16 г, 61%) АРС1 (АР-): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (16 г, 69 ммоль) растворяли в 100 мл ДМФ, добавляли имидазол (12 г, 173 ммоль), диметиламинопиридин (0,85 г, 6,9 ммоль), и трет-бутилдиметилсилил хлорид (12,5 г, 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 350 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл), водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали, и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (20 г, 84%) . АРС1 (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4,45 г, 12,9 ммоль) растворяли в 50 мл сухого СНС13 в атмосфере аргона, добавляли 4-бром-2фторанилин (2,45 г, 12,9 ммоль), РЕНО (3,8 г, 15 ммоль) и триэтиламин (2,6 мл, 19,3 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали и концентрировали. Снова растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали 10% НС1 (2x200 мл), 0,1М ХаОН (2x200 мл), водой, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (5,5 г, 82%). АРС1 (АР-): 515,1, 517,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир (2К,4К)-2-(4-бром-2-фторфенилкарбамоил)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 10 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислота (2,1 г,
12,6 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0,17 г, 0,52 ммоль) объединяли в 50 мл толуола, добавляли 10 мл 2М водного раствора Ха2СО3, а затем тетракистрифенилфосфин палладия (0) (0,61 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали в присутствии 15 г грубодисперсного силикагеля. Силикагель смешивали с подвижной фазой и нагружали на колонку с силикагелем, элюируя 25% ЕЮАс в гексане. Фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,1 г, 70%). АРС1 (АР-): 559,3 (М-Н)-.
- 121 007579
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метилсульфанилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,1 г, 7,3 ммоль) растворяли в 20 мл ЕЮАс, одной порцией добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (7,2 г, 29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К интенсивно перемешиваемой реакционной смеси добавляли 10% водный раствор Να282Ο3 (50 мл) для того, чтобы погасить пероксид. Через 20 мин раствор разбавляли 100 мл ЕЮАс, слои разделяли, органические слои промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x100 мл), водой (2х100 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,3 г, 99%). АРС4 (АР-): 591,3 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,35 г, 0,59 ммоль) растворяли в 10 мл 1)С\1, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали. Полученное масло растворяли в 15 мл ДМФ, добавляли триэтиламин (0,41 мл, 3 ммоль), а затем 4-нитрофениловый эфир (5-хлорпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (0,17 г, 0,0,59 ммоль; смотри пример 3, стадия 3а). Перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворяли в 100 мл этилацетата, промывали насыщ. NаΗСΟ3 (3x50 мл), 10% лимонной кислотой (2x50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя с помощью автоматической системы КС0 с градиентом 0-10% МеОН в этилацетате в течение 40 мин. Фракции концентрировали, затем снова растворяли в ацетонитриле/воде и лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,20 г, 64%). АРС (АР-): 531,1, 533,0 (М-Н)-.
Пример 27. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
О
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
ОЬ-пролин (10 г, 86,9 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФЩ^ (2:1), добавляли 87 мл 2М раствора ΝαΟΗ, а затем Вос2О (24,6 г, 113 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли ТГФ в вакууме, подкисляли воду до рН 3 лимонной кислотой, дважды экстрагировали ЕЮАс, органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта (18,7 г, количеств.). АРС4 (АР-): 214,1 (М-Н)-.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4-бром-2-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
1-Трет-бутиловый эфир пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (4 г, 18,6 ммоль) растворяли в 200 мл сухого диэтилового эфира в атмосфере аргона, охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли сухой пиридин (9 мл, 111 ммоль), а затем по каплям добавляли оксалил хлорид (4,8 мл, 54 ммоль). Немедленно образовывался осадок. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 100 мл диэтилового эфира, твердые продукты отфильтровывали, промывая диэтиловым эфиром. Концентрировали фильтраты до не совсем белого масла. Масло снова растворяли (2 г, 8,5 ммоль) в 40 мл сухого ΙΧ'Μ в атмосфере аргона, охлаждали до 0°С, добавляли 2,8 мл пиридина, а затем 4-бром-2-трифторметиланилин (2,05 г, 8,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи, затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали 1н НС1 (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили ΜΑΟι, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,98 г, 53%). АРС (АР-): 435,0, 437,0 (М-Н)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метилсульфанил-3-трифторметилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-2-трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,92 г, 4,4 ммоль), 2-(метилтио)бензол борной кислоты (0,88 г, 5,2 ммоль), и бромид тетрабутилам
- 122 007579 мония (70 мг, 0,22 ммоль) объединяли в 40 мл толуола, добавляли 4,4 мл 2М водного раствора №ьСО3. а затем тетракистрифенилфосфин палладия (0) (0,253 г, 0,22 ммоль). Нагретую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали, концентрировали, снова растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали водой (3x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя 20% ЕЮАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,8 г, 85%). АРС1 (АР-): 479,1 (М-Н)-.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-метилсульфанил-3-трифторметилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты (1,8 г, 3,7 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила, и одной порцией добавляли оксон (4,6 г, 6,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, и затем концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАс и 100 мл насыщ. №2НСО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя 20% ЕЮАс в гексане. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1,05 г, 55%). АРС1 (АР-): 511,1 (М-Н)-.
Стадия 5. (2'-Метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой ки слоты.
Трет-бутиловый эфир 2-(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин1-карбоновой кислоты (0,97 г, 1,9 ммоль) растворяли в 10 мл ЭСМ и 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Снова растворяли в 100 мл ЕЮАс и 100 мл насыщ. NаНСО3, слои разделяли, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла (0,78 г, 100%). АРС1 (АР-):411,0 (М-Н)-.
Стадия 6. 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
(2'-Метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,97 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ, добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,9 ммоль), а затем 4хлорфенилизоцианат (148 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная с 20% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с выходом указанного в заголовке соединения (0,48 г, 88%). АРС1 (АР-): 564,0, 566,0 (М-Н)-.
Общий способ получения примера 28 и последующих примеров.
Стадия 1
Путь1
Путь 2
В, Основание
Υ-Α-Ζ -----------*
С4Л.К2СОЗ.ОМ5О
Т30°С
Υ-Α-Β
У.МНгилиЫОг
А* замещенный арил, замещенный гетероарил ζ*Βί.ι, σπ
Основание »
Стадия 2
- 123 007579
Синтез 2 (стадия 1): В соответствии со способом 1, смесь соединения 1 (структура ΥАΖ показана на схеме), соединения В (где В представляет собой азот в гетероарильном или гетероциклоалкильном кольце, первичный ацикличный алкил или вторичный амин, или первичный или вторичный ацикличный амид), К3РО4, Си1 и транс-диаминоциклогексана кипятили с обратным холодильником в диоксане с получением соединения 2, где точкой присоединения УА к В является азот гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, или азот первичного или вторичного ацикличного алкильного амина, или азот первичного или вторичного ацикличного амида. В случае, когда Υ представляет собой нитрогруппу, группу восстанавливали до аминогруппы с помощью Ка№ и ЕЮН в атмосфере водорода.
Альтернативно, в соответствии со способом 2, Си1, К2СО3 и 8-гидроксихонолин в БМ8О могут использоваться для проведения реакции связывания.
Синтез 4 (стадия 2): Соответствующий анилин (2=ΥАΒ), Ы-этоксикарбонил-2-этокси-1,2дигидрохонолин (1:1:1)()), триэтиламин и карбоновую кислоту (3) кипятили с обратным холодильником в хлороформе с получением соединения 4.
Синтез 5. Раствор соединил 4, ТФУ и 1)СМ перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С, а затем добавляли триэтиламин и соответствующий изоцианат с получением соединения 5.
Пример 28. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. Метиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты.
Цис-4-Гидрокси-Б-пролин (15 г, 115 ммоль) суспендировали в 150 мл безводного метанола в атмосфере аргона, затем охлаждали до 0°С и барбатировали газом НС1 в течение 15 мин. Раствор постепенно становился гомогенным. Слои аргона и газообразного НС1 удаляли, и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт снова растворяли в 100 мл метанола и добавляли диэтиловый эфир до образования осадка.
Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, и сушили в вакууме в течение ночи с получением соединения 1 (20 г, 95%) в виде белого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 146 (М)+.
Стадия 2. Метиловый эфир (2К,4К)-4-гидрокси-1-тритилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2).
В раствор соединения 1 (10 г, 55 ммоль) в безводном СНС13 (100 мл) добавляли триэтиламин (19 мл, 138 ммоль) и трифенилметил хлорид (14,5 г, 52 ммоль). Перед концентрированием и повторным растворением в ЕЮАс смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (20 г, 100%) в виде желтого твердого продукта.
Стадия 3. Метиловый эфир (2К,4К)-4-метокси-1-тритилпирролидин-2-карбоновой кислоты (3).
В раствор соединения 2 (5,71 г, 14,7 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) и безводном ТГФ (20 мл), добавляли Ме1 (3,67 мл, 58,9 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и одной порцией добавляли ЫаН (0,766 г, 19,2 ммоль). Перед добавлением ЕЮАс смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией давала соединение 3 (4,67 г, 79%) в виде белого твердого продукта.
Стадия 4. Метиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (4).
В колбу, содержащую соединение 3 (4,67 г, 11,6 ммоль), добавляли раствор СН2С12 (27мл), воду (0,3
- 124 007579 мл), и ТФУ (3,0 мл, 38,9 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 4. М8: АРС1(АР+):
160.1 (М)+.
Стадия 5. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5).
В раствор 4 (1,85 г, 11,6 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли триэтиламин (6,49 мл, 46,5 ммоль), дитрет-бутил дикарбонат (5,08 г, 23,3 ммоль) и диметиламинопиридин (0,142 г, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и повторно растворением в ЕЮАс. Перед сушкой над Мд8О4 и концентрированием при пониженном давлении раствор последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением соединения 5 (2,54 г, 84% после двух стадий) в виде желтого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 260,1 (М)+.
Стадия 6. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (6).
В раствор 5 (2,54 г, 9,80 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли воду (20 мл) и ЬЮН-Н2О (1,64 г, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч, затем удаляли ацетонитрил при пониженном давлении. К остатку добавляли ЕЮАс, который затем промывали 1н. НС1. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6 (2,16г, 90%) в виде белого твердого продукта. М8: АРС1 (АР-):
244.1 (М)-.
Стадия 7. 1-(4-Амино-3-фторфенил)пиперидин-2-он (7).
2-Фтор-4-йоданилин (10,0 г, 42,2 ммоль) объединяли с δ-валеролактамом (6,27 г, 63,3 ммоль), Си1 (0,804 г, 4,22 ммоль), и К3РО4 (22,4 г, 105 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (60 мл), затем транс-1,2диаминоциклогексан (1,01 мл, 8,44 ммоль). Перед охлаждением и разбавлением ЕЮАс смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. Смесь фильтровали через плат из силикагеля, элюируя ЕЮАс, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией давала соединение 7 (3,40 г, 39%) в виде коричневого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 209,1 (М)+.
Стадия 8. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]-4метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (8).
В раствор 6 (0,250 г, 1,02 ммоль) в СНС13 (10 мл) добавляли соединение 7 (0,212 г, 1,02 ммоль), 1:1:1)6) (0,302 г, 1,22 ммоль) и триэтиламин (0,213мл, 1,53 ммоль). Перед охлаждением до комнатной температуры и добавлением ЕЮАс раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. Перед сушкой над Мд8О4 и концентрированием при пониженном давлении раствор последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, 1н. №О11, водой и насыщенным солевым раствором. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением соединения 8 (0,329 г, 74%) в виде желто-коричневой пены. М8: АРС1 (АР+): 436,1 (М)+, (АР-): 434,1 (М)-.
Стадия 9. [2-Фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид(2К,4К)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (9).
В раствор соединения 8 (0,329г, 0,761 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) добавляли ТФУ (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 9 (0,255г, 100%) в виде желто-коричневого масла.
Стадия 10. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (10).
В раствор соединения 9 (0,128г, 0,380 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,265 мл, 1,90 ммоль) и 4-хлорфенил изоцианат (0,058 г, 0,380 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, а затем фильтровали через воронку с пористым фильтром и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся ЕЮАс подвергали азеотропной отгонке с СНС13. Полученный твердый продукт лиофилизировали из ацетонитрила/воды с получением соединения 10 (0,186 г, 100%) в виде белого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 489,1 (М)+, (АР-): 487,1 (М)-.
Для С24Н26С11Р^4О4 вычислено, %: С 50,75; Н 4,58; Ν 9,07; найдено, %:С 50,62; Н 4,19; Ν 9,02.
Пример 29. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 125 007579
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1(АР+): 457,1 (М)+.
Пример 30. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 475,1 (М)+.
Пример 31. 1 - [(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2- {[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
НО. р
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 476,1 (М)+.
Пример 32. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 490,1 (М)+.
Пример 33. 1 - [(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2- {[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 504,1 (М)+.
Пример 34. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 503,1 (М)+.
- 126 007579
Пример 35. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2- {[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил] амид }(2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРСЦАР+): 517,2 (М)+.
Пример 36. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-пропоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРСЦАР+): 518,2 (М) + .
Пример 37. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4цианопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРО (АР+): 484,2 (М)+.
Пример 38. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРО (АР+): 477,1 (М)+.
Пример 39. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 127 007579
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС (АР+): 461,1 (М)+.
Пример 40. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРО (АР+): 462,1 (М)+.
Пример 41. 1 -[(4-Хлорфенил)амид]2- {[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид }(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРО (АР+): 475,2 (М)+.
Пример 42. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРО (АР+): 476,2 (М)+.
Пример 43. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Ме-<
Е
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС (АР+): 503,2 (М)+.
Пример 44. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС! (АР+): 504,2 (М)+.
- 128 007579
Пример 45. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали. как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 468.2 (М)+.
Пример 46. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали. как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 467.2 (М)+.
Пример 47. 1 - [(4-Хлорфенил)амид]2- {[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид }(2К.4К)-4этоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали. как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 499.2 (М)+.
Пример 48. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4-этоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали. как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 500.2 (М)+.
Пример 49. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил] амид }(2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Ме-О- Р
Соединение получали. как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 505.2 (М)+.
Пример 50. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(2.3-диметил-5-оксо-2.5-дигидропиразол-1-ил)фенил] амид }(2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
- 129 007579
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 470,2 (М)+.
Пример 51. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)фенил]амид}4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 459,2 (М+Н)+.
Пример 52. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 429,1 (М)+.
Пример 53. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-пиразол-1-ил-фенил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 426,1 (М)+.
Пример 54. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-фтор-4-пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 444,1 (М)+.
Пример 55. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 130 007579
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС (АР+): 427,1 (М)+.
Пример 56. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС (АР+): 427,1 (М)+.
Пример 57. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС (АР+):427,1(М)+.
Пример 58. 2-[(4-Ацетиламинофенил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС (АР+): 417,1 (М)+.
Пример 59. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(циклопентанкарбониламино)фенил]амид}(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС (АР+): 471,2 (М)+.
- 131 007579
Пример 60. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-пиримидин-5-ил-фенил)амид]4-гидроксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 484,2 (М)+.
Пример 61. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-пиразол-1-ил-фенил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 440,2 (М)+.
Пример 62. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-фтор-4-пиразол-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 458,1 (М)+.
Пример 63. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-фтор-4-пиразол-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
НзСН2СО,,
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 472,1 (М)+.
Пример 64. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-пиразол-1-ил-фенил)амид](2К,4К)-4-этоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты.
НзСНаСО,,
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 28. АРС1 (АР+): 454,2 (М)+.
Пример 65. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- 132 007579 метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. 2-Фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фениламин (1).
2-Фтор-4-йоданилин (3,0 г, 12,6 ммоль), 3-метилпиразол (1,22 мл, 15,18 ммоль), Сз2СО3 (8,66 г, 26,58 ммоль) и Си1 (0,072 г, 0,379 ммоль) помещали в колбу в атмосфере азота. В колбе создавали вакуум и вновь заполняли азотом (5 раз). Добавляли 1,4-диоксан (15 мл), а затем транс-1,2-диаминоциклогексан (152 мкл, 1,266 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Растворители удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс в гексане с градиентом (0-30%). Данная очистка давала соединение 1 в виде бледнокоричневого твердого продукта (0,917 г, 38%). М8: АРС1 (АР+): 192,0 (М)+.
С помощью подобной очистки получали 2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фениламин (2) в виде бледно-коричневого твердого продукта (0,265 г, 11%). М8: АРС1 (АР+): 192,0 (М)+.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-2-[2-Фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенилкарбамоил]-4метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (3).
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,350 г, 1,427 ммоль), анилин 1 (0,273 г, 1,427 ммоль) и ЕГОР (0,529 г, 2,140 ммоль) растворяли в СНС13 (30 мл). Добавляли Е^А (0,6 мл, 4,281 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь оставляли охлаждаться, разбавляли СНС13 (100 мл) и промывали 5% НС1, 0,5н. NаΟΗ, водой и насыщенным солевым раствором (40 мл каждый), органический экстракт сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли с получением светлой желто-коричневой пены. Сырой продукт использовали в следующей стадии без очистки. М8: АРС1 (АР+): 419,2 (М)+, (АР-): 417,2 (М)-.
Стадия 3. [2-Фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид(2К,4К)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (4).
Вос-амин 3 (~0,6 г, 1,427 ммоль) растворяли в 25% ТФУ в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли и остаток сушили в вакууме с получением соединения 4 в виде желто-коричневого масла (~0,450 г).
Стадия 4. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5).
Раствор амина 4 (~0,450 г, 1,427 ммоль) в дихлорметане (35 мл) охлаждали при 0°С. Добавляли триэтиламин (1,5 мл, 10,7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 4-хлорфенилизоцианат (0,24 г, 1,569 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли СНС13 (100 мл) и промывали 5% НС1, водой, насыщенным солевым раствором (40 мл каждый). Органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и растворитель удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане с градиентом (0-65%) с получением соединения 5 в виде белого твердого продукта (0,56 г, 83% в 3 стадии). М8: АРС1 (АР+) : 472,2 (М)+, (АР-) : 470,2 (М)-. Для С^Н^СШ^Оу Вычислено: С 58,54; Н 4,91; Ν 14,84. Найдено: С 58,35; Н 4,59; Ν 14,49.
Пример 66. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 65. АРС1 (АР+): 458,2 (М)+.
Пример 67. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 133 007579
Соединение получали, как описано в общих чертах в примере 65. АРС4 (АР+): 472,2 (М)+.
Пример 68. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 65. АРС4 (АР+): 454,3 (М)+.
Пример 69. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 65. АРС4 (АР+): 454,2 (М)+.
Пример 70. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 65. АРС4 (АР+): 468,2 (М)+.
Пример 71. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 65. АРС4 (АР+): 486,2 (М)+.
- 134 007579
Пример 72. 1-(4-Амино-3-фторфенил)-1Н-пиридин-2-он.
В соответствии с путем 2 получения ΥΆΒ. как представлено в общем способе получения соединений примеров 28-60. 2-фтор-4-йоданилин (10.0 г. 42.2 ммоль) объединяли с 1Н-пиридин-2-оном (1.0 г. 4.22 ммоль). Си1 (0.120 г. 0.633 ммоль). К2СО3 (0.641 г. 4.64 ммоль) и 8-гидроксихонолином (0.092 г. 0.633 ммоль) в ОМ8О (3 мл). Смесь дегазировали в потоке аргона и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. после чего охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 10% водный раствор N 1.|О11 и ЕЮАс. и смесь фльтровали через плаг слоеного целлита и обесцвечивающего угля. элюируя ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищение сырого продукта тр1с давало соединение. указанное в заголовке. (0.53 г. 62%) в виде желтого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 205.1 (М)+.
Пример 73. 2-[(4-трет-Бутилфенил)амид] дикарбоновой кислоты.
-[(4-хлорфенил)амид]4-гидроксипирролидин-1.2-
Соединение получали. как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 414.2 (М)+.
Пример 74. 1-[4-(Хлорфенил)амид] 2[(3.5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. №трет-Бутил-4-фтор-бензолсульфонамид.
В раствор 1)С\1 (50 мл) трет-бутиламина (5.9 мл. 56.5 ммоль) и триэтиламина (7.16 мл. 51.3 ммоль) при 0°С медленно добавляли раствор ЭСМ (20 мл) 4-фторбензолсульфонил хлорида (10 г. 51.3 ммоль). и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный твердый продукт перекристаллизовывали из простого эфира/гексана с получением продукта (9.5 г. 80%) в виде белых кристаллов. М8: АРС1 (АР+) : 230.1 (М)+.
Стадия 2. №трет-Бутил-4-фторбензолсульфонамид-3-борной кислоты.
К 0°С раствору №трет-бутил-4-фторбензолсульфонамида (1.0 г. 4.32 ммоль) по каплям добавляли бутиллитий (2.2 М. 4.3 мл. 9.51 ммоль). и раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Добавляли триизопропил борат (1.19 мл. 5.18 ммоль). и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Смесь охлаждали до 0°С. 10% НС1 добавляли медленно. и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем три раза экстрагировали ЕЮАс. и органические слои объединяли и концентрировали. Полученное масло растворяли в простом эфире и три раза экстрагировали 1н. \;Ю11. и экстракты объединяли и подкисляли при 0°С 6н. НС1. Раствор три раза экстрагировали простым эфиром. и органические слои объединяли и сушили над Мд8О4. Фильтрация и концентрация органических слоев давала продукт в виде масла. из которого при добавлении гексана и концентрировании образовывался твердый продукт при пониженном давлении (0.641 г. 54%). АРС1 (АР-): 274.1 (М)-.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (2К.4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-фтор-4-йодфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты (0.673 г. 1.94 ммоль). 2-фтор-4-йоданилин (0.46 г. 1.94 ммоль). ЕЕ1)С) (0.575 г. 2.32 ммоль) и триэтиламин (0.408 мл. 2.91 ммоль) кипятили с обратным холодильником в СНС13 (10 мл) в течение 22 ч. Раствор концентрировали и полученное масло разделяли между ЕЮАс и водой. Органические слои промывали на
- 135 007579 сыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. Продукт очищали тр1с с получением продукта в виде прозрачного масла (1,0 г, 90%). М8: АРС1 (АР-): 563,2 (М)‘.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (2В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2'-трет-бутилсульфамоил-3,5'-дифторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутиловый эфир 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-фтор-4-йодфенилкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,56 г, 0,99 моль), РТ(РРй3)4 (0,11 г, 0,1 ммоль), №трет-бутил-4фторбензолсульфонамид-3-борной кислоты (0,33 г, 1,19 ммоль), бромид тетрабутиламмония (0,016 г, 0,05 ммоль), карбонат натрия (0,210 г, 1,98 ммоль), воды (2,0 мл) и толуола (10 мл) дегазировали в потоке газа аргона и затем кипятили с обратным холодильником в течение 21,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали и разделяли между водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное масло очищали тр1с с получением продукта в виде масла (0,119 г, 18%). М8: АРС1 (АР-): 666,4 (М)‘.
Стадия 5. 2-[(2'-трет-Бутилсульфамоил-3,5'-дифторбифенил-4-ил)амид]1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2'-трет-бутилсульфамоил3,5'-дифторбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,228 г, 0,342 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,5 мл) в СНС13 (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли гексан и затем раствор вновь концентрировали. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,190 мл, 1,36 ммоль), а затем изоцианат 4-хлорфенила (0,052 г, 0,342 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Раствор концентрировали, и масло очищали тр1с с получением продукта в виде твердого вещества (0,078 г, 38%). М8: АРС1 (АР-): 605,2 (М)-.
Стадия 6. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
2-[(2'-трет-бутилсульфамоил-3,5'-дифторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид]4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,078 г, 0,128 ммоль) растворяли в ТФУ (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в МеСN и воде, и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением с помощью лиофилизации продукта в виде белого твердого вещества (0,05 г, 77%). М8: АРС1 (АР+): 551,1 (М)+.
Пример 75. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 472,2 (М)+. Пример 75а. Альтернативный способ.
Синтез 2.
Раствор соединения 1, где Υ представляет собой нитрогруппу, обрабатывали галогеналкоилхлоридом в присутствии основания и кипятили с обратным холодильником в толуоле с получением промежуточного галоген-амида, который затем циклизовали в присутствии трет-бутоксида калия в ТГФ с получением циклического лактама В.
Синтез 3.
Раствор соединения 2, где Υ представляет собой нитрогруппу, восстанавливали гидрированием с помощью Ва№ с получением соединения 3, где Υ представляет собой аминогруппу.
- 136 007579
Синтез 5 и 6.
Промежуточные соединения 5 и 6 получали, как описано в примере 28.
Пример 76. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. 5'-Нитро-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он.
См. пример 75а. 2-Амино-5-нитропиридин (2,0 г, 14,3 ммоль), 5-бромпентаноил хлорид (2,86 г, 14,3 ммоль), триэтиламин (2,39 г, 17,2 ммоль), каталитическое количество ЭМАР кипятили с обратным холодильником в толуоле (70 мл) в течение 22 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали и полученное масло разделяли между ЕЮАе и водой. Органический слой разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Концентрирование фильтрата давало масло, которое растворяли в ТГФ (140 мл). Порциями добавляли третбутоксид калия (1,68 г, 15,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАе. Органические слои затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. Очистка сырого вещества тр1с давала продукт в виде оранжевого твердого вещества. М8: АРСЗ (АР+): 222,1 (М)+.
Стадия 2. 5'-Амино-3,4,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиридинил-2-он.
5'-Нитро-3,4,5,6-тетрагидро[1,2']бипиридинил-2-он (0,66 г, 2,98 ммоль) растворяли в 1:1 МеОН/ТГФ (50 мл) и гидрировали с помощью Ка№ (1 г) при 4285 фунт на кв.дюйм/моль в течение 0,8 ч. Катализатор фильтровали, и фильтрат концентрировали. Сырой твердый продукт очищали перекристаллизацией из ТГФ и гексана с получением продукта в виде желтого твердого продукта (0,275 г, 48%). М8: АРСЗ (АР+): 192,1 (М)+.
Стадия 3. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРСЗ (АР+): 472,2 (М)+.
Пример 77. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. Получение 5-хлорпиридин-2ильной группы можно найти в примере 26. М8: АРСЗ (АР+): 485,3 (М)+.
Пример 78. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРСЗ (АР+): 484,3 (М)+.
Пример 79. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 137 007579
Стадия 1. 6'-амино-[1,3']бипиридинил-2-он.
2-Амино-5-йодпиридин (5,0 г, 22,7 ммоль) объединяли с 1Н-пиридин-2-оном (2,59 г, 27,27 ммоль), Си1 (0,65 г, 3,41 ммоль), К2СО3 (3,45 г, 24,9 ммоль) и 8-гидроксихинолином (0,49 г, 3,40 ммоль) в ЭМ8О (20 мл). Смесь дегазировали в потоке аргона и затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор ННдОН и Е1ОАс, и смесь фильтровали через плаг слоистого целлита и обесцвечивающего угля, элюируя Е1ОАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта тр1с давала А (0,40 г, 10%) в виде желтого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 188,1 (М) .
Стадия 2: 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К, 4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРС1 (АР+): 468,3 (М)+.
Пример 80. Соль ТФУ 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3'] бипиридинил-6-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примерах 28 и 75а. Получение 5-хлорпиридин2-ильной группы можно найти в примере 26. Очистку осуществляли путем ВЭЖХ с обратной фазой. М8: АРС1 (АР+): 473,2(М)+.
Пример 81. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридин-6'-ил)амид]4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 486,3 (М)+.
Пример 82. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид](2К,4К)-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 138 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примерах 28 и 79. М8: АРС1 (АР+): 482,3 (М)+.
Пример 83. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 2-(4-Амино-3-фторфенил)-2Н-пиридазин-3-он.
2-Фтор-4-йоданилин (0,5 г, 2,10 ммоль) объединяли с 2Н-пиридазин-3-оном (0,243 г, 2,53 ммоль), Си1 (0,06 г, 0,315 ммоль), К2СО3 (0,32 г, 2,31 ммоль) и 8-гидроксихинолином (0,046 г, 0,315 ммоль) в ЭМ8О (3 мл). Смесь дегазировали в потоке аргона и затем кипятили с обратным холодильником в течение 23 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор ΝΗ4ΟΗ и ЕЮАс, и смесь фильтровали через плаг слоистого целлита и обесцвечивающего угля, элюируя ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищение сырого продукта тр1с давало А (0,16 г, 37%) в виде желтого твердого продукта. М8: (АР+) : 206,1 (М) + .
Стадия 2: 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРС1(АР+): 486,1 (М)+.
Пример 84. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4аминопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-(4-Хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-3-иловый эфир (2К,4К)-толуол-4-сульфоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (см. пример 17, 0,41 г, 0,77 ммоль) растворяли в 5 мл сухого ЭСМ, добавляли Β13Ν (0,21 мл, 1,54 ммоль), ОМАР (10 мг, 0,8 ммоль) и ТзС1 (0,16 г, 0,85 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x50 мл), насыщ. №НСОз (3x50мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,54 г, 97%). М8: АРС1 (АР-): 684,1 (М)-.
Стадия 2. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4азидопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
1-(4-Хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-3иловый эфир (2К,4К)-толуол-4-сульфоновой кислоты (0,2 г, 0,29 ммоль) растворяли в 4 мл сухого ДМФ в атмосфере аргона, добавляли азид натрия (0,38 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали 100 мл ЕЮАс, промывали водой, насыщ. №НСОз, насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (0,155 г, 95%) М8: АРС1 (АР+): 557,0 (М)+.
Стадия 3. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4аминопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид](2К,48)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (0,145 г, 0,26 ммоль) встряхивали с никелем Ренея (300 мг) в 16 мл тетрагидрофурана в атмосфере водорода под давлением в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью ВЭЖХ, и чистые фракции лиофилизировали с получением соединения, указанного в заголовке (105 мг, 76%). М8: АРС1 (АР-): 529,1 (М)'.
Пример 85. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4аминопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 139 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 84, заменяя 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-3-иловый эфир (2К,4К)-толуол4-сульфоновой кислоты на 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-3-иловый эфир (2К,48)-толуол-4-сульфоновой кислоты. М8: АРС (АР+): 531,1 (М)+.
Пример 86. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17, заменяя 2-(метилтио)бензол борной кислоты на 2-(N-трет-бутил)фенилсульфонамид борной кислоты. М8: АРСЦАР4): 533,0 (М)+.
Пример 87. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4-гидроксииминопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 22. М8: АРС (АР+): 545,0 (М)+.
Пример 88. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метилсульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 86. М8: АРС (АР+): 547,2 (М)+.
Пример 89. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-диметилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 140 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 86. М8: АРС (АР+): 561,2 (М)+.
Пример 90. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Ме / —
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-(4-амино-3-фторфенил) пиперидин-2-он на 3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-иламин. М8: АРС (АР+): 547,1 (М)+.
Пример 91. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
описано в примере 28, заменяя 1-(4-амино-3Соединение получали, как в общих чертах фторфенил)пиперидин-2-он на трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты. М8: АРП (АР+): 549,0 (М)+.
Пример 92. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 90, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС (АР+): 561,1 (М)+.
Пример 93. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 141 007579
описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4Соединение получали, как в общих чертах (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 560,2 (М)+.
Пример 94. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 91, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 561,1 (М)+.
Пример 95. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид](2К,48)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К, 48)-4Соединение получали, как в общих чертах (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 546,0 (М)+.
Пример 96. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 534,0 (М)+.
Пример 97. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4,4дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 142 007579
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К)-4дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1(АР+): 552,0 (М)+.
Пример 98. 2-[(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Ме
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 4-хлорфенил изоцианат на 4-фторфенил изоцианат. М8: АРС1 (АР+): 530,2 (М)+.
Пример 99. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4ацетиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 84. М8: АРС1 (АР+): 573,2 (М)+.
Пример 100. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4метансульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 84. М8: АРС1 (АР+): 609,2 (М)+.
Пример 101. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,48)-4(1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 143 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРС1(АРН-): 527,2 (М) + .
Пример 102. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,48)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,48)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 489,2 (М)+.
Пример 103. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-(4-амино-3-фторфенил) пиперидин-2-он на 2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фениламин. М8: АРС1 (АР+): 472,2 (М)+.
Пример 104. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4цианопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, заменяя 1-трет-бутиловый эфир (2К, 4К)-4-метокси-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 484,2 (М)+.
Пример 105. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 104, М8: АРС1 (АР-): 525,3 (М)-. Пример 106. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- 144 007579 трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты на 1-трет-бутиловый эфир (2К,4К)-4-трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты. М8: АРС1 (АР+): 527,2 (М)+.
Пример 107. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 1, заменяя на 2-(метилтио)бензол борной кислоты на 2-цианобензол борной кислоты. М8: АРС1 (АР+): 493,3 (М)+.
Пример 108. 2-[(2'-Аминометил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 107. М8: АРС1(АР+): 497,3 (М)+.
Пример 109. Метиловый эфир (2К,4К)-4'-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил] амино }-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 107. М8: АРС1(АР+): 526,2 (М)+. Общий способ получения для примера 110.
- 145 007579
Синтез 3. Карбоновую кислоту (1). анилин или амин (2). ЕЕ[)Е) и триэтиламин кипятили с обратным холодильником в хлороформе с получением соединения 3.
Синтез 4. Раствор соединения 3. ТФУ и 1)СМ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С. а затем добавляли триэтиламин или Ν.Ν-диизопропилэтиламин (1)1ЕА) и соответствующий изоцианат с получением соединения 4.
Синтез 5. К раствору соединения 4 в ТГФ добавляли триметилсиланолат калия и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением соединения 5.
Синтез 7. К раствору соединения 5 в ОМЕ добавляли Ν.Ν-диизопропилэтиламин. РуВОР и ΝΗΘ1Θ2 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением соединения 7.
Пример 110. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(2.5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. Метиловый эфир (2К.4К')-4-гидрокси11ирролиди11-2-карбоновой кислоты (1).
Цис-4-гидрокси-[)-продин (15 г. 115 ммоль) суспендировали в 150 мл безводного метанола в атмосфере аргона. затем охлаждали до 0°С. после чего барбатировали в газообразный НС1 в течение 15 мин. Раствор постепенно становился гомогенным. Подачу аргона и газообразного НС1 прекращали. и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждали и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал снова растворяли в 100 мл метанола и добавляли диэтиловый эфир до образования осадка. Осадок отфильтровывали. промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме в течение ночи с получением соединения 1 (20 г. 95%) в виде белого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 146 (М)+.
Стадия 2. Метиловый эфир (2К.4К)-4-гидрокси-1-тритилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2).
В раствор соединения 1 (10 г. 55 ммоль) в безводном СНС13 (100 мл) добавляли триэтиламин (19 мл. 138 ммоль) и трифенилметил хлорид (14.5 г. 52 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 3 ч перед концентрацией и повторным растворением в ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты. водой и насыщенным солевым раствором. затем сушили над Мд8О.| и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (20 г. 100%) в виде желтого твердого продукта.
Стадия 3. Метиловый эфир (2К.4К)-4-метокси-1-гритид11ирродиди11-2-карбоновой кислоты (3).
В раствор соединения 2 (5.71 г. 14.7 ммоль) в безводном растворе ДМФ (20 мл) и безводном ТГФ (20 мл) добавляли Ме1 (3.67 мл. 58.9 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и одной порцией добавляли ΝαΗ (0.766 г. 19.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 ч. затем добавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. Орга
- 146 007579 нический слой сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищение сырого вещества флэш-хроматографией давало соединение 3 (4,67 г, 79%) в виде белого твердого продукта.
Стадия 4. Метиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (4).
В колбу, содержащую соединение 3 (4,67 г, 11,6 ммоль) добавляли раствор СН2С12 (27 мл), воду (0,3 мл) и ТФУ (3,0 мл, 38,9 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением чистого соединения 4. Μ8: АРСТ (АР+): 160,1 (М)+.
Стадия 5. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5).
В раствор соединения 4 (1,85 г, 11,6 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли триэтиламин (6,49 мл, 46,5 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (5,08 г, 23,3 ммоль) и диметиламинопиридин (0,142 г, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и опять растворяли в ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением соединения 5 (2,54 г, 84% после двух стадий) в виде желтого твердого продукта. Μ8: АРСТ (АР+): 260,1 (М)+.
Стадия 6. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (6).
В раствор соединения 5 (2,54 г, 9,80 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли воду (20 мл) и ΕίΟΝ·Η2Ο (1,64 г, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч, потом удаляли ацетонитрил при пониженном давлении. К остатку добавляли ЕЮАс, затем промывали 1н. НС1. Водный слой экстрагировали дополнительным ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Μ§8Ο4. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6 (2,16 г, 90%) в виде белого твердого продукта. Μ8: АРСТ (АР-): 244,1 (М)-.
Стадия 7. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-метокси-2-(4-метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (7).
В раствор соединения 6 (8,11 г, 33,0 ммоль) в СНС13 (200 мл) добавляли метиловый эфир 4аминобензойной кислоты (5,00 г, 33,0 ммоль), ЕЕЭО (9,81 г, 39,6 ммоль) и триэтиламин (6,9 мл, 49,6 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч, перемешивая, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 1н. НС1, 0,1 н ΝαΟΗ, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7 (12,50 г, 100%). Μ8: АРСТ (АР+): 379,3 (М)+, (АР-): 377,3 (М)-.
Стадия 8. Метиловый эфир (2К,4К)-4-[(4-метоксипирролидин-2-карбонил)амино]бензойной кислоты (8).
В раствор соединения 7 (12,5 г, 33,0 ммоль) в безводном СН2С12 (70 мл) добавляли ТФУ (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8 (9,19 г, 100%).
Стадия 9. Метиловый эфир (2К,4К)-4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}бензойной кислоты (9).
В раствор соединения 8 (9,19 г, 33,0 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) при 0°С добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (ОША) (28,7 мл, 165 ммоль) и 4-хлорфенил изоцианат (5,07 г, 33,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная от 10% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали. Оставшийся ЕЮАс подвергали азеотропной отгонке с помощью ацетонитрила и лиофилизировали из ацетонитрила/воды с получением соединения 9 (13,37 г, 94%) в виде твердого продукта. Μ8: АРСТ (АР+): 432,1 (М)+, (АР-): 430,1 (М)-.
Стадия 10: (2К,4К)-4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}бензойная кислота (10).
В раствор соединения 9 (3,0 г, 6,94 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли триметилсиланолат калия (3,85 г, 27,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 1н. НС1 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 10 (2,9 г, 100%). Μ8: АРСТ (АР+): 418,1 (М)+, (АР-): 416,1 (М)-.
Стадия 11. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид}(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (11).
В раствор соединения 10 (0,25 г, 0,589 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭША) (0,4 мл, 2,32 ммоль), РуВОР (0,34 г, 0,653 ммоль) и 3-пирролин (0,09 мл, 1,19 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и добавляли ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 1н. НС1, насыщенным ΝαΗΟΟ3, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, начиная элюировать от 20% ЕЮАс в гексане и заканчивая 1% МеОН в ЕЮАс. Чистые фракции объединяли и концентрировали. Оставшиеся ЕЮАс подвергали азеотропной отгонке с помощью ацетонит
- 147 007579 рила и лиофилизировали ацетонитрилом/водой с получением соединения 11 (0,116 г, 41%) в виде твердого продукта. М8: АРС1 (АР+) : 469,2 (М)+, (АР-) : 468,1 (М)-.
Общий способ получения для примера 111.
в
ОМг (каталитическое количество)
2) Но, АаКТГФ хлорид кислоты (2), обрабатывая оксалил
Синтез 2. Карбоновую кислоту (1) преобразовывали хлоридом и ДМФ (каталитическое количество) в дихлорметане.
Синтез 3. К хлориду кислоты (2) в дихлорметане затем добавляли NНΟ1Ο2 и триэтиламин в дихлорметане. Альтернативно, NНΟ1Ο2 может быть непосредственно присоединен к карбоновой кислоте при добавлении РуВОР и Ν,Ν-диизопропилэтиламина в ДМР. Восстановление нитрогруппы до соответствующего анилина легко проводили переносом метала, такого как палладий на угле или никеля Ренея, и водорода с получением соединения 3.
Синтез 5. Карбоновую кислоту (4), анилин (3), 1:1:0() и триэтиламин кипятили с обратным холодильником в хлороформе с получением соединения 5.
Синтез 6. Раствор соединения 5, ТФУ и ОСМ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С, а затем добавляли триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин (О1ЕА) и соответствующий изоцианат с получением соединения 6.
Пример 111. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид](2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-трет-Бутиловый эфир (2К, 4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1). цис-4-Гидрокси-О-пролин (15 г, 114 ммоль) растворяли в 150 мл ТГФ/Н2О (2:1), добавляли 2М водный раствор №ОН (86 мл, 172 ммоль), а затем Вос2О (27 г, 126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор подкисляли 10% лимонной кислотой, затем экстрагировали ЕЮ Ас (2x250 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором, органические слои сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1 (16 г, 61%). АРС1 (АР): 230,1 (М-Н)-.
Стадия 2. 1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (2).
1-трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 1 (16 г, 69 ммоль) растворяли в 100 мл ОМР, добавляли имидазол (12 г, 173 ммоль), диметиламинопиридин (0,85 г, 6,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (12,5 г, 83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворяли в 350 мл ЕЮАс, промывали 10% лимонной кислотой (3x200 мл), водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором, сушили Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 2 (20 г, 84%) АРС1 (АР-): 344,2 (М-Н)-.
Стадия 3. 3-Фтор-4-нитробензоил хлорид (3).
В раствор 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (4,0 г, 21,6 ммоль) в безводном СН2С12 (200 мл) при 0°С медленно добавляли оксалил хлорид (2,45 мл, 28,0 ммоль) и каплю ОМР. Раствор перемешивали и
- 148 007579 оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3 (4,39 г, 100%).
Стадия 4. 3-Фтор-К,К-диметил-4-нитробензамид (4).
В раствор соединения 3 (1,50 г, 7,36 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,5 мл, 10,9 ммоль) и по каплям диметиламин 40% в воде (0,83 мл, 7,36 ммоль). Раствор перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и добавляли ЕЮАс. Раствор последовательно промывали насыщенным КаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения 4 (0,78 г, 50%). М8: АРС (АР+): 213,1 (М)+, (АР-): 212,1 (М)-.
Стадия 5. 4-Амино-3-фтор-К,К-диметилбензамид (5).
В аппарат Парра помещали соединение 4 (0,78 г, 3,67 ммоль), никель Ренея (1,2 г) и ТГФ (50 мл). Сосуд герметизировали в атмосфере водорода и встряхивали под давлением при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем сосуд разгерметизировали и твердые продукты отфильтровывали, промывая ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 5 (0,66 г, 100%). М8: АРП (АР+): 183,1 (М)+.(АР-): 181,0 (М)-.
Стадия 6. трет-Бутиловый эфир (2К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-диметилкарбамоил-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (6).
К раствору соединения 2 (1,25 г, 3,61 ммоль) в СНС13 (25 мл) добавляли соединение 5 (0,66 г, 3,61 ммоль), ЕЕОС) (1,07 г, 4,32 ммоль) и триэтиламин (0,74 мл, 5,33 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч, перемешивая, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс. Раствор последовательно промывали 1н. НС1, 0,1н. КаОН, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя ЕЮАс в гексане, начиная от 20% и заканчивая 50%. Чистые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения 6 (0,33 г, 18%). М8: АРС (АР+): 510,3 (М)+, (АР-): 508,4 (М)-.
Стадия 7. (4-Диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (7).
К раствору соединения 6 (0,33 г, 0,647 ммоль) в безводном СН2С12 (10 мл) добавляли ТФУ (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7 (0,19 г, 100%).
Стадия 8. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8).
К раствору соединения 7 (0,19 г, 0,643 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли К,Кдиизопропилэтиламин (БЕА) (0,56 мл, 3,21 ммоль) и 4-хлорфенил изоцианат (0,099 г, 0,643 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизовали из ЕЮАс в гексане и фильтровали с получением соединения 8 (0,12 г, 43%) в виде твердого продукта. М8: АРС (АР+): 449,2 (М)+, (АР-): 447,1 (М)-.
Пример 112. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС (АР+): 457,1 (М)+, (АР-): 455,1 (М)-.
Пример 113. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид}пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС! (АР+): 441,1 (М)+,
- 149 007579 (АР-): 439,1 (М)-.
Пример 114. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 471,2 (М)+, (АР-): 469,2 (М)-.
Пример 115. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(этилметилкарбамоил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 445,2 (М)+, (АР-): 443,1 (М)-.
Пример 116. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 431,1 (М)+, (АР-): 429,1 (М)-.
Пример 117. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(2К-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 471,2 (М)+, (АР-): 469,2 (М)-.
Пример 118. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[4-(28-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид}(2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 150 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРО (АР+): 471,2 (М)+, (АР-): 469,2 (М)-.
Пример 119. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРО (АР+): 475,2 (М)+, (АР-): 473,1 (М)-.
Пример 120. 1 - [(4-Хлорфенил)амид]2- {[4-(пирролидин-1-карбонил)-2-пирролидин-1-илфенил] амид}(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРО (АР+): 526,2 (М)+, (АР-): 524,3 (М)-.
Пример 121. Метиловый эфир (2К,4К)-4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2карбонил] амино }-3-пирролидин-1-илбензойной кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в (АР-): 485,2 (М)-.
Пример 122. 2-{[4-(Азетидин-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
примере 111. М8: АРО (АР+): 487,2 (М)+,
1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-гидрокси-
- 151 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 443,2 (М)+, (АР-): 441,1 (М)-.
Пример 123. 1 - [(5-Хлорпиридин-2-ил)амид ]2- {[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил] амид } (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. Получение 5-хлорпиридин-2ильной группы можно найти в примере 26. М8: АРС1 (АР+): 476,2 (М)+, (АР-): 474,2 (М)-.
Пример 124. 1 - [(5 -Хлорпиридин-2-ил)амид ]2-{ [4-(пирролидин-1 -карбонил)фенил] амид }(2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
примере 111. Получение 5-хлорпиридин-2Соединение получали, как в общих чертах описано в ильной группы можно найти в примере 26. М8: АРС1 (АР+): 458,2 (М)+, (АР-): 456,2 (М)-.
Пример 125. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. Получение 5-хлорпиридин-2ильной группы можно найти в примере 26. М8: АРС1 (АР+): 432,1 (М)+, (АР-): 430,1 (М)-.
Пример 126. Метиловый эфир (2К,4К)-4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2карбонил]амино}-3-диметиламинобензойной кислоты.
примере 111. М8: АРС1 (АР+): 461,2 (М)+,
Соединение получали, как в общих чертах описано в (АР-): 459,1 (М)-.
Пример 127. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 152 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 110 и/или ΏΏ-2. М8: АРС1 (АР+): 471,2 (М)+, (АР-): 469,2 (М)-.
Пример 128. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 110 и/или 111. М8: АРС1 (АР+): 445,2 (М)+, (АР-): 443,2 (М)-.
Пример 129. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 485,3 (М)+, (АР-): 483,3 (М)-.
Пример 130. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 459,2 (М)+, (АР-): 457,2 (М)-.
Пример 131. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 153 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 110 и/или 111. М8: АРС1 (АР+): 489,3 (М)+, (АР-): 487,2 (М)-.
Пример 132. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 110 и/или 111. М8: АРС1 (АР+): 463,2 (М)+, (АР-): 461,2 (М)-.
Пример 133. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид) (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 503,3 (М)+, (АР-): 501,3 (М)-.
Пример 134. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-этокси-
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 111. М8: АРС1 (АР+): 477,3 (М)+, (АР-): 475,2 (М)-.
Пример 135. 1 - [(4-Хлорфенил)амид]2-{ [2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил] амид }(2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 485,3 (М)+, (АР-): 483,3 (М)-.
Пример 136. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
- 154 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 499,2 (М)+, (АР-): 497,2 (М)-.
Пример 137. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-фтор-4-хинолин-8-ил-фенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты.
а
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 19. М8: АРС1 (АР+): 489,1 (М)+, (АР-): 488,1 (М)-.
Пример 138. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3,5-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 19. М8: АРС1 (АР+): 534,1 (М)+, (АР-): 532,0 (М)-.
Пример 139. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Ме
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 19. М8: АРС1 (АР+): 512,1 (М)+, (АР-): 510,1 (М)-.
Пример 140. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
но.,
С1
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17. М8: АРС1 (АР+): 514,0 (М)+, (АР-): 512,0 (М)-.
Пример 141. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфинилбифенил-4-ил)амид] (2В,4В)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 155 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17. М8: АРС1 (АР+): 498,2 (М)+, (АР-): 496,2 (М)-.
Пример 142. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(3-метил-2'-метилсульфанилбифенил-4-ил)амид](2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17. М8: АРС1 (АР+): 496,1 (М)+, (АР-): 494,1 (М)-.
Пример 143. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17, М8: АРС1 (АР+): 532,0 (М)+, (АР-): 530,0 (М)-.
Пример 144. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17, М8: АРС1 (АР+): 528,1 (М)+, (АР-): 526,1 (М)-.
Пример 145. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 156 007579
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 17, М8: АРСЧ (АР+): 582,1 (М)+, (АР-): 580,1 (М)-.
Пример 146. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-метоксибифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 2-Метокси-4'-нитробифенил (146а).
1-Бром-4-нитробензол (1,00 г, 4,95 ммоль), 2-метоксифенилборную кислоту (1,13 г, 7,43 ммоль), К3РО4 (1,58 г, 7,43 ммоль), и безводный ОМЕ (5мл) объединяли в колбе и дегазировали аргоном. Тетракистрифенилфосфин палладия(0) (0,858 г, 0,743 ммоль) добавляли к смеси, которую вновь дегазировали аргоном. Перед охлаждением, разбавлением Е1ОАс и фильтрованием через плаг на силикагеле, смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. Перед сушкой над Мд8О4, раствор промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией с получением соединения 146-а (1,05 г, 93%) в виде желтого твердого продукта. М8: АРСЧ (АР+): 230,1 (М)+.
Стадия 2. 2'-Метоксибифенил-4-иламин (146-Ь).
В аппарат Рагг добавляли соединение 146-а (1,05 г, 4,58 ммоль), никель Ренея (0,66 г) и 4:1 смесь ТНЕ:МеОН (50мл). Сосуд герметизировали в атмосфере водорода и встряхивали под давлением при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем сосуд разгерметизировали и твердые продукты отфильтровывали, промывая ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неизвестного количества соединения 146-Ь в виде желто-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. М8: АРСЧ (АР+): 200,0 (М)+.
Соединение, указанное в заголовке, (146) получали из соединения 146-Ь, как описано в общих чертах в примерах 26, 28.
М8: АРСЧ (АР+): 466,1 (М)+.
Пример 147. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(2'-гидроксибифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
В колбе растворяли соединение 146а (0,100 г, 0,215 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл). Добавляли по каплям бортрибромид (0,203 мл, 2,15 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин перед концентрированием при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с последующей лиофилизацией из ацетонитрил/воды с получением соединения, указанного в заголовке, (0,039 г, 40%), в виде белого твердого продукта. М8: АРСЧ (АР+): 452,1 (М)+.
Пример 148. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-[(2-фтор-4-йодфенил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРСЧ (АР+): 518,0 (М)+.
- 157 007579
Пример 149. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28, М8: АРС1 (АР+): 485,2 (М)+.
Пример 150. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28 и примере 3, стадия 3а. М8: АРС1 (АР+): 486,2 (М)+.
Пример 151. 1 - [(4-Хлорфенил)амид]2-{ [2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 505,3 (М)+.
Пример 152. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 490,3 (М)+.
Пример 153. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 476,2 (М)+.
- 158 007579
Пример 154. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 477,2 (М)+.
Пример 155. Этиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил] амино }-3-фторфенил)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1(АР+): 561,3 (М)+.
Пример 156. 1-[(4-Хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1(АР+): 515,2 (М)+.
Пример 157. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28 и примере 23, стадия 3 а. М8: АРС1 (АР+): 516,2 (М)+.
Пример 158. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 3-Метил-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиридин-2-он (158-а).
1-Йод-4-нитробензол (1,61 г, 6,45 ммоль) объединяли с 3-метил-2-пиридином (0,845 г, 7,74 ммоль),
- 159 007579
Си1 (0.246 г. 1.29 ммоль) и К3РО4 (2.74 г. 12.9 ммоль). Добавляли 1.4-диоксан (6 мл). а затем транс-1.2диаминоциклогексан (0.194 мл. 1.61 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. затем охлаждали и разбавляли ЕЮАс. Смесь фильтровали через плаг из целита. элюируя ЕЮАс. и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очищение сырого продукта флэшхроматографией давало соединение 158-а (0.528 г. 36%) в виде коричневого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 231.1 (М)+.
Стадия 2. 1-(4-аминофенил)-3-метил-1Н-пиридин-2-он (158-Ь).
В колбу добавляли соединение 158а (0.523 г. 2.27 ммоль). ледяную уксусную кислоту (7.6 мл). конц. НС1 (3.8 мл. 45.4 ммоль) и гранулированное олово (0.539 г. 4.54 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водным раствором 1н. NаΟН до тех пор. пока лакмусовая бумажка не показывала основную среду. Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Мд8О4. После помещения под вакуум соединение 158-Ь (0.407 г. 89%) становилось желто-коричневым твердым веществом. которое использовали без дополнительной очистки. М8: АРС1 (АР+): 201.1 (М)+.
Указанное в заголовке соединение (158) получали из соединения 158-Ь как в целом описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 481.3 (М)+.
Пример 159. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2-{[4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали. как в общих чертах описано в примере 158 и примере 3. стадия 3 а. М8: АРС1 (АР+): 482.3 (М)+.
Пример 160. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-[(4-морфолин-4-ил-фенил)амид] (2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 4-(4-Нитрофенил)морфолин (160-а).
1-Фтор-4-нитробензол (3.00 мл. 28.3 ммоль) объединяли в колбе с безводным 2-пропанолом (28 мл). триэтиламином (4.34 мл. 31.1 ммоль) и морфолином (2.47 мл. 28.3 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3.5 ч. затем добавляли дополнительное количество морфолина (2.47 мл. 28.3 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией с силикагелем давала соединение 160-а (6.09 г. 98%) в виде 95% чистого твердого продукта. М8: АРС1 (АР-): 207.1 (М)-.
Указанное в заголовке соединение (160) получали из соединения 160-а. как в целом описано для соединения 146 и в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 459.3 (М)+.
Пример 161. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид}(2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты.
- 160 007579
Соединение получали, как в целом описано в примере 28 и 146. М8: АРС1 (АР+): 471,3 (М)+.
Пример 162. 1 -[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид]2- {[4-(2-метил-5-оксопирролидин-1 -ил)фенил]амид } (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
С1
Соединение получали, как в целом описано в примере 3, стадия 3а, и примере 161. М8: АРС1 (АР+): 472,2 (М)+.
Пример 163. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 499,2 (М)+.
Пример 164. 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общих чертах описано в примере 28 и примере 3, стадия 3а. М8: АРС1 (АР+): 500,2 (М)+.
Общий способ для примеров 165-173:
η2ν-α-ζ
В, Си1, К2СОз
ДМСО. 130°С
η2ν—а—в
ΕΕϋΟ, Ε13Ν СНС13
1. ТФУЮСМ
2. Сч
N00
Εί3Ν/ΤΓΦ
Синтез 2. Смесь соединения 1 (где Ζ представляет собой галоген), В (где В представляет собой азот в кольце), К2СО3, Си1 и 8-гидроксихинолин нагревали в ОМ8О при 130°С с получением соединения 2.
Синтез 4. Соответствующий анилин (2), ЕЕ1)(4, триэтиламин и карбоновую кислоту (3) кипятили с обратным холодильником в хлороформе с получением соединения 4.
Синтез 5. Раствор соединения 4, ТФУ и 1)С’\1 перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в ТГФ и охлаждали до 0°С, а затем добавляли триэтиламин и соответствующий изоцианат с получением соединения 5.
Пример 166. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}
- 161 007579 (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Стадия 1. 1-(4-Амино-3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиридин-2-он (167-а).
2-Фтор-4-йоданилин (0,905 г, 42,2 ммоль) объединяли с 5-метил-1Н-пиридин-2-оном (0,500 г, 4,58 ммоль), 8-гидроксихинолином (0,083 г, 0,573 ммоль), Си1 (0,109 г, 0,573 ммоль) и К2СО3 (0,580 г, 4,20 ммоль) в [)\18О (3 мл). Смесь дегазировали в потоке аргона и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10% водный раствор \Н4ОН и ЕЮАс, и смесь фильтровали через плат слоистого целлита и обесцвечивающего угля, элюируя ЕЮАс. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью флэшхроматографии с силикагелем давала соединение 167-а (0,673 г, 81%) в виде белого твердого продукта. М8: АРС1 (АР+): 219,1 (М)+.
Указанное в заголовке соединение (166) получали из 166-а, как в целом описано в примере 28. М8: АРС1 (АР+): 499,2 (М)+.
Пример 167. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166 и примере 3, стадия 3 а. М8: АРС1 (АР+): 500,2 (М)+.
Пример 168. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166. М8: АРС1 (АР+): 515,2 (М)+.
Пример 169. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К, 4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 167. М8: АРС1 (АР+): 516,2 (М)+.
Пример 170. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]-3амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 162 007579
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166. М8: АРС1 (АР+): 499,2 (М)+.
Пример 171. 1-[(5-Хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166. М8: АРС1 (АР+): 500,2 (М)+.
Пример 172. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166. М8: АРС1 (АР+): 499,2 (М)+.
Пример 173. 2-{[4-(5-Хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Соединение получали, как в общем смысле описано в примере 166. М8: АРС1 (АР+): 519,1 (М)+. Общий способ для получения соединений примеров 174-180.
Путь 1.
образование преобразование
Η,Ν-Α акриламида В, ΗΝ—А в дигидропиразол в --- Н 'в --’ г
Я1 с Н или алкил
А= арил или гетероарил
ΗΝ-А СН '· нз взаимодействие с изоцианатом
ΗΝ-А •СК ·
ΗΝ
X с
- 163 007579
Синтез 2. Анилин 1 преобразовывали в акриламид 2 добавлением акриоил хлорида и основания, такого, как насыщенный бикарбонат натрия, в растворителе, таком как этилацетат, при комнатной температуре. Альтернативно анилин может быть преобразован в соединение 2 добавлением акриловой кислоты и добавлением связующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), гексафторфосфат О-(7- азабензотриазол-1-ил)-N,N,N', Ν'-тетраметилурония (НАТИ) или 1:1Т)С).
Синтез 3 и 4. К акриламиду 2 добавляли избыток триметилсилил диазометана в растворителе, таком, как этилацетат или дихлорметан. Полученный дигидропиразол 3 может быть затем обработан изоцианатом в присутствии основания, такого, как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком, как дихлорметан, с получением соединения 4.
Путь 2.
образование преобразование
Р1 = Н или алкил взаимодействие с изоцианатом
Синтез 5-8. Химизм получения соединений 5-8 сходен с химизмом, описанным в пути 1.
Синтез 9. Соединение 8 может быть преобразовано в соединение 9 с помощью реакции присоединения Сузуки (8итик1) с борной кислотой, хотя также могут использоваться другие реакции присоединения, обычно используемые специалистом в данной области. Этот путь обычно используется для соединений, содержащих биарильную группу А-В. В случае, когда в В присутствует трет-бутилсульфонамид, что встречается в некоторых предпочтительных соединениях, сульфонамид может быть образован перемешиванием трифторуксусной кислотой в течение 16 ч.
Путь 3.
Синтез 10. Пути синтеза начинаются в образования акриламида 10, как описано в пути 1.
Синтез 11. Этил диазоацетат смешивали с акриламидом 10 с получением соответствующим образом замещенного дигидропиразола 11.
Синтез 12 и 13. Химизм, сходный с химизмом, описанным в пути 1, позволяет преобразовывать соединение 11 в соединение 12. Восстановление эфирной группы в соединении 12, достигали затем, используя восстанавливающий агент, такой как супергидрид с получением спирта 13.
Путь 4. Альтернативные соединения могут быть получены в соответствии со схемой 26. Здесь акриловый эфир (14) взаимодействует с диазосоединением с получением дигидропиразола (15). Добавление хлорформиата давало соединения формулы (16). Удаление защитной группы у эфира проводили с помощью кислоты, такой как ТФУ или гидрохлорид с получением соединений формулы (17). Добавление анилина с агентом присоединения, таким как ЕТ'ЭС) и основанием, давало соединения формулы (18). Удаление защиты карбамата с помощью Р6/С и водорода давало соединения формулы (19), которые затем могут взаимодействовать с изоцианатами с получением соединений формулы (20).
- 164 007579
селективное удаление защиты сложного эфира
взаимодействие с изоцианатом удаление защиты карабамата
образование амида
Пример 174. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4.5дигидропиразол-1.5-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. №(2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)2-метилакриламид.
К трет-бутиламиду 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты (5.000 г. 15.51 ммоль) при комнатной температуре в этилацетате (50 мл) добавляли насыщенный бикарбонат натрия. воду. 50 мл и затем 2-метилакрилоил хлорид (1.25 экв.). Перемешивали в течение 2 ч. затем добавляли еще 1 мл хлорида кислоты. Через 2 ч ЯМР показал наличие продукта в аликвоте. Казалось. что продукт бежит вместе с исходным материалом. Экстрагировали в этилацетате. промывали насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме. Некоторый кристаллический продукт собирали из этилацетата/гексана. 0.48 г. Маточный раствор прогоняли на колонке с получением продукта. Объединяли с ранее кристаллизованной фракцией с получением №(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4ил)-2-метилакриламида (4.520 г). АРС1 (АР+): 391 (М+Н)+.
Стадия 2. (2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид 3-метил-3.4-дигидро-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты.
К №(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)-2-метил-акриламиду (0.525 г) в этилацетате (3.5 мл) добавляли 2М триметилсилил диазометан (3.5 мл). и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЯМР показал завершение реакции. Упаривание и затем растворение в ацетонитриле (20 мл) и обработка водным раствором ΗΡ (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщ. NаНСО3 (5 мл). экстрагировали в ЕЮАс (25 мл). Промывали насыщенным солевым раствором. сушили Мд8О4. упаривали в вакууме из метиленхлорида с получением белой пены продукта: 3-метил-3.4дигидро-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид (0.592 г). АРС1 (АР+): 433 (М+Н)+.
Стадия 3. 5-[(2'-трет-Бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 5-метил4.5-дигидропиразол-1.5-дикарбоновой кислоты.
К раствору (2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид 3-метил-3.4-дигидро-2Н-пиразол-
3-карбоновой кислоты (0.416 г) в метиленхлориде (4 мл) добавляли пиридин (1 мл) и 4-хлорфенил изоцианат (1.25 г). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли дополнительную порцию 4-хлорфенил изоцианата (0.200 г) и пиридина (0.2мл). Перемешивали в течение 48 ч. Прогоняли на колонке с силикагелем. элюируя 10-100 ЕЮАс в гексане в течение 25 мин. Получали: 5-[(2'-третбутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 5-метил-4.5-дигидропиразол-1.5- дикарбоновой кислоты; 0.365 г.
Стадия 4. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4.5-дигидропиразол-1.5-дикарбоновой кислоты.
- 165 007579
К 5-[(2'-трет-бутилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 5-метил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты (0,300 г) добавляли трифторуксусную кислоту (10,0 г). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали ТФУ. Снова растворяли в горячем метаноле и добавляли воду до белого помутнения. Лиофилизировали с получением 1-[(4-хлорфенил) амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты 0,256 г. АРС1 (АР+): 530 (М+Н)+.
Пример 175. 1-[(4-Хлорфенил)амид]5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 3-гидроксиметил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты.
С1
Стадия 1. N-(3-Фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)акриламид.
К 3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-иламину (8,510 г) в этилацетате (400 мл) добавляли насыщ. NаΗСО3 (100 мл) и затем акриолил хлорид (1,3 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Промывали экстракт ЕЮАс насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4 и упаривали в вакууме. Растирали в порошок с эфиром и затем фильтровали с получением N-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)акриламида (9,670 г, 94%).
Стадия 2. Этиловый эфир 5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты.
К N-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)акриламиду (4,47 г) в этилацетате (150 мл) добавляли этилдиазоацетат (1,5 экв.) и смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Упаривали и затем прогоняли на колонке, элюируя 10-100 ЕЮАс в гексане. Собирали этиловый эфир 5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,67 г).
Стадия 3. Этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (1,520 г) в метиленхлориде (12мл) добавляли пиридин (4 экв.) и 4хлорфенил изоцианат (1,25 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Упарилвали и идентифицировали сырой продукт 1Н: 80156х134КМ1 - с получением ожидаемого относительно чистого продукта. Очищали хроматографией с силигелем, элюируя 10-100% ЕЮАс в гексане в течение 25 мин. Собирали этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,480 г).
Стадия 4. 1-[(4-Хлорфенил)амид]5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]3-гидроксиметил-4,5-дигидро-пиразол-1,5-дикарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (0,228 г) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли 1М раствор супергидрида в ТГФ (1,17мл). Перемешивали в течение 30 мин и затем гасили насыщенным ΝΙ 1.|С1. Экстрагировали в ЕЮАс и промывали насыщенным солевым раствором. Упаривали в вакууме. Сырой продукт 1Н указывал на чистую реакцию в отношении продукта. Колонку элюировали 0-5% метанолом в этилацетате. Получали 1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4ил)амид] 3-гидроксиметил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты путем лиофилизации из МеСЖН2О: 0,230 г; М8 (АРС1) +уе: 545.
Пример 176. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты.
С1
- 166 007579
Это соединение получали, используя способ, описанный в примере 175, заменяя 2-метилакрилоил хлорид на акрилоил хлорид в стадии 1. АРС1 (АР-): 514 (М-Н)-.
Пример 177. 1-[(4-Хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (5К)-4,5-дигид-
Это соединение получали, используя способ, описанный в примере 176 и энантиомеры разделяли на колоке хиральной ВЭЖХ: С11па1 Рак. АО 250x4,6 мм; 254 нм, подвижная фаза: гексан (20); этанол (20); метанол (60). Получали: (К) энантиомер @ 11,038 мин АРС1 (АР-): 514 (М-Н)- и (8) энантиомер @ 36,084 мин АРС1 (АР-): 514 (М-Н)-.
Пример 178. 1-[(4-Хлорфенил)амид]5-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты.
ΗΝ >=О
С1
Это соединение получали, используя способ, описанный в примере 175, заменяя в стадии 1 2метилакрилоил хлорид на акрилоил хлорид и трет-бутиламид 4'-амино-3'-фторбифенил-2-сульфоновую кислоту на 1-(4-амино-3-фторфенил)пиперидин-2-он. АРС1 (АР-): 456 (М-Н)-.
Пример 179. 1-[(4-Хлорфенил)амид]5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4,5-дигидро-
Это соединение получали, используя те же способы, как в примере 176, заменяя 2-метилакролил хлорид в стадии 1 на акролил хлорид и трет-бутиламид 4'-амино-3-фторбифенил-2-сульфоновой кислоты на 3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-иламин. АРС1 (АР-): 513 (М-Н)-.
Пример 180. Этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4илкарбамоил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Это соединение получали, используя те же способы, как в примере 175, опуская стадию 4. АРС1 (АР-): 585 (М-Н)-.
Пример 181. Композиции.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться самостоятельно или в сочетании с одним
- 167 007579 или несколькими терапевтическими агентами. Они включают в себя, например, другие антикоагулянты, антитромбоцитарные агенты или агенты, ингибирующие тромбоциты, которые включают в себя нестероидные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, ибупрофен, напроксен натрия, индометацин, пироксика и тиклопидин; ингибиторы тромбина, такие как аргатробан, эфегатран, иногатран, ингибиторы фактора УИа, тробмолитические или фибринолитические агенты, такие как активатор плазменного плазминогена, урокиназа или стрептокиназа; антагонисты ОР ПЬ-Ша и Р2У12.
Таким образом, соединения подходят для составлений композиций для удобного введения млекопитающим для профилактики и лечения таких заболеваний.
Следующие примеры, кроме того, иллюстрируют обычные составы, представленные данным изобретением.
Композиция 1.
Ингредиент Количество
соединение формул 1-У 0,5-800 мг
бензоат натрия 5 мг
изотонический раствор 1000 мг
Вышеуказанные ингредиенты смешивали и растворяли в насыщенном солевом растворе для IV введения человеку, страдающему, например, артериальным тромбозом.
Композиция 2.
Ингредиент Количество
соединение формул 1-У 0,5-800 мг
микрокристаллическая целлюлоза 4 00 мг
стеариновая кислота 5 мг
силикон диоксид 10 мг
кондитерский сахар 50 мг
Данные ингредиенты смешивали до однородного состава и прессовали в таблетки, подходящие для перорального введения человеку для профилактики, например, мозгового инфаркта.
Композиция 3.
Ингредиент Количество
соединение формул 1~Х 0,5-800 мг
250 мг
10 мг
Вышеуказанные ингредиенты смешивали и измельчали с получением продукта, подходящего для наполнения твердых желатиновых капсул для введения человеку, страдающему, например, венозным тромбозом.
Композиция 4.
Ингредиент Количество % мае./(общая масса)
соединение формул 1-)( 1-50
Полиэтиленгликоль 1000 32-75
Полиэтиленгликоль 4000 16-25
Ингредиенты смешивали путем измельчения и затем выливали в формы, с получением продукта общей массы 2,5 г.
Хотя данное изобретение проиллюстрировано и описано, это не значит, что представленные примеры иллюстрируют и описывают все возможные формы изобретения. Напротив, текст, представленный в описании, является скорее текстом раскрывающим, чем ограничивающим, и следует учесть, что могут быть допустимы различные изменения без отклонения от сущности и объема данного изобретения.

Claims (19)

1. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С1-Сб)алкил, С-галоген (СгСб)алкил, С-(С1-Сб)алкокси или Ν;
Хп представляет собой СН2, СН, ΝΗ или Ν;
каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н,-ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΚ8Κ9, -ОК2, -ΟΝ, -СН2ОН, -ΟΗ2-ΝΚ3Κ4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -ΟΟΝΚ3Κ4, или объединенные вместе образуют =0, =ΝΟΚ2, =С (С1-Сбалкил)2 или =СК2Н, при условии, что если «-----» представляет собой связь, то К11 отсутствует, а Хп представляет собой СН или Ν, и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΚ8Κ9, -ОК2, -0Ν, -СН2ОН, -ΟΗ2-ΝΚ3Κ4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2, -СО2К2 или -ΟΟΝΚ3Κ4;
0 о
В представляет собой с ^С1 алкил, Η—с — (С3-С7) циклоалкил-ΝΗ (С1-С6)алА, каноил, (Сз-С7)циклоалкил, (Сз-С7)гетероциклоалкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С7)гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен, где К1 представляет собой (СгСб)алкокси, (Сз-С7)циклоалкил, (Сз-С7)гетероциклоалкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С7)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ΝΚ3Κ4;
О представляет собой Н, галоген, (СгСб)алкил, галоген (С1-Сб)алкил, гидрокси (С1-Сб)алкил, -СН2О-(С1-С6)алкил, -СН2-СО2(С1-С6)алкил, -ΟΗ2-ΟΟΝΗ2 или -СН2-СОХН(С1-С6)алкил;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-Сб)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца;
каждый К12 и К13 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил или галоген (С1-С6)алкил, или (С1-Сб)алкокси;
каждый К14 и К15 независимо представляет собой Н, галоген, алкил или галогеналкил, или ΝΚ8Κ9, где К8 и К9 такие, как определено для К3 и К4;
каждый X и Υ представляет собой С, или один из X и Υ представляет собой С, а второй представляет собой Ν, при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении.
2. Соединение по п.1, где В представляет собой
О ’ указывает место присоединения,
0 отсутствует или представляет собой ΝΗ; и где К1 представляет собой ОН, -О-(СгСб) или ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 независимо представляют собой Н, (С1-Сб)алкил, или объединены с образованием необязательно замещенного насыщенного или ненасыщенного 5-7-членного кольца;
- 169007579 где «««л» указывает место присоединения, или В необязательно представляет собой замещенный фенил или пиридил с формилом, Η2Ν8Ο2, Ме8О2, Ме8О, Ме8, (С1-С6)алкоксикарбонил, циано, аминометил, метокси или гидрокси;
где «—» указывает место присоединения, и который необязательно замещен 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцом; где Кх и Ку представляют собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С1-С6)карбоксиалкил, или объединены вместе с образованием О=, Хш представляет собой СН2, СН-ОН, СН-СО2 (С1-С6)алкил, О, 8, ΝΗ или ?<(С1-С6)алкил, при условии, что если Кх и Ку объединенные вместе образуют О=, то Хш представляет собой СН2;
или его таутомер, где Υ11 представляет собой СН2, СН(С1-С6)алкил или Ν, и К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил, ΟΟΝΚ2Κ2 или ΟΗ2ΝΚ2Κ2;
5-членное гетероарильное кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота, выбранное из имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолина, тиазолила или изотиазолила, каждое может быть необязательно замещено галогеном, (С1-С6)алкилом, гидрокси (С1-С6)алкилом, СН2О- (С1-С6)алкилом или галоген (С1-С6)алкилом, или представляет со- /— о / АААА о -χ т'Л χ τ'Я г—г Я бои где указывает место присоединения; каждый X , Υ и Ζ независимо представляет собой СКС или Ν, где Кс представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и К18 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, гидроксиметил, СН2О-(С1-С6)алкил или ΝΚ Κ4:
о в21
Р к н , где «ΛΛΛΛ» указывает место присоединения; каждый Ц, 12,13 и 14 представляет собой С, или любой Ц, 12, 13 или 14 представляет собой Ν; и К , К , К и К , каждый независимо, представляют собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΝΚ23Κ24, ΝΟ2, 8Н, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкоксикарбонил или (С1-С6)алкокси, где каждый К23 и К24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил или объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К19 и К20, К20 и К21, или К21 и К22 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо; при условии, что если любой 1Ь 12,13 или 14 представляет собой Ν, то К19, К20, К21 или К22, соответственно, отсутствуют в этом положении.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(2,4-дифторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикар- боновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 170007579
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-метоксифенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-бромфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-изопропилфенил)амид]пирролидин-1,2-дикар- боновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-фениламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(3-метоксифенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-этилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3,4-дифторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-фтор-4-метилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[5-(2-сульфамоилфенил)пиридин-2-ил]амид}пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] ты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-{ [4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кисло2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
4-гидроксипирролидин4-гидроксипирролидин4-метоксипирролидин4-оксопирролидин-1,24-метиленпирролидин4-метилпирролидин-1,24,4-дифторпирролидин4-аминопирролидин-1,22-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)пирролидин-3 карбоновую кислоту;
метиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил) пирролидин-3-карбоновой кислоты;
4-амид 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2,4трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-аминометилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-этоксипирролидин-1,2- 171 007579
4-метиламинопирро4-ацетиламинопирро2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 5-оксопирролидин-1,22-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пиперидин-1,2-дикарбо3-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]морфолин-3,4-дикарбо2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пиперазин-1,2-дикарбоно2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 2,5-дигидропиррол-1,22-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой
2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,22-{[5-(2-метансульфонилфенил)пиримидин-2-ил]амид}пирролидин-1,22-{ [5-(2-метансульфонилфенил)пиримидин-2-ил]амид} 4-гидроксипирродикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метансульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
4-[(4-хлорфенил)амид] новой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] вой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(2-метансульфонилфенил)-3-метилпиридин-2-ил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [5-(2-метансульфонилфенил)-6-метилпиридин-2-ил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-{[5-(2-метансульфонилфенил)-3-метилпиридин-2-ил]амид}пирролидин2-{[5-(2-метансульфонилфенил)-6-метилпиридин-2-ил]амид}пирролидин2-[(3-этил-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,22-[(3-этил-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин2-[(3,5-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидрокси2-[(3,5-дихлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,22-[(3,5-дихлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидрокси2-[(2'-метансульфонил-3,5-диметилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,22-[(2'-метансульфонил-3,5-диметилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3-хлор-2'-метансульфонил-5-метилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2-[(3-хлор-2'-метансульфонил-5-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(2-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] новой кислоты;
2-[(2-хлор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]
1-[(4-хлорфенил)амид] 4-гидрокси1 -[(4-хлорфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбо1 - [(4-хлорфенил)амид]4-гидроксипирролидин- 172 007579
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)пирролидин-2-карбонил]амино}-2'-метансульфонилбифенил-3-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино}-2'метансульфонилбифенил-3-карбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1-м-толиламид пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-ацетилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлор-2-метилфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(2-фторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-хлор-4-фторфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(3-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-цианофенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлор-2-метилфенил)амид] 2-[(3 -фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(3,4-дихлорфенил)амид] 2-[(3 -фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикарбо- новой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 1 -[(3 -трифторметилфенил)амид]пирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
1-[(4-диметиламинофенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (28)-пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-цианофенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидрокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты; и
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-[(3 -фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-оксопирролидин-1,22-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-фторпирролидин-1,22-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (В)-пирролидин-1,2-дикар2-[(3 -фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (8)-пирролидин-1,2-дикар2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-4-гидрокси(2В,48)-4-гидрокси- 173 007579 (2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-гидрокси(2К,48)-4-фторпирро(2К,4К)-4-метоксипи-
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4- гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-п-толиламид (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4-оксопирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} рролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} ксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоазепан-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,3-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)фенил]амид} 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2(2К,4К)-4-этокси(2К,4К)-4-пропо(2К,4К)-4-пропо(2К,4К)-4-фтор(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-мето(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
2-[(4-пиразол-1 -ил-фенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2- 174 007579
2-[(2-фтор-4-пиразол-1-илфенил)амид]
2-[(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амид]
2-[(4-[1,2,3]триазол-2-илфенил)амид]
2-[(4-[1,2,3]триазол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,21-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
2- [(4-ацетиламинофенил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(циклопентанкарбониламино)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-пиримидин-5-илфенил)амид]4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3карбоновую кислоту;
метиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил] пирролидин-3-карбоновой кислоты;
4-амид 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}пирролидин-1,2,4трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-цианопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-ацетилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-метиламид пирролидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 4-диметиламид 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-метилпирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)пирролидин-2карбоновую кислоту;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)пирролидин-2карбоновую кислоту;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[5-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
4-(1Н-тетразол-5-ил)
4-аминометилпирро4-метиламинометил4-диметиламинометил2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}
2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}
4-изопропоксипирро4-фторпирролидин-1,24,4-дифторпирролидин- 175 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]амид}4-метоксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-(2-оксопиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]амид}4-метоксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4-фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-фторпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-ил)амид] 4фторпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(4.4-диметил-2.5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
[1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2.5диоксоимидазолидин-4-ил] уксусную кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(5.5-диметил-2.4-диоксооксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]амид} 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2.5-диоксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2.5-диоксооксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид}4-метоксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2.5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метил-2.5-диоксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2оксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2.4.5-триоксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2.5-диоксо-2.5-дигидропиррол-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(2-аминометил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-мето- ксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(2-аминометил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2-карбамоил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2-карбамоил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(2.2-бис-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид]
4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
- 176 007579
44-метокси4-метокси4-метокси4-метокси4-метокси4-метокси4-метокси4-метокси44-
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,3-диметил-2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3,3,4-триметил-2,5-диоксопирролидин-1 -ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-5оксопирролидин-2,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-6-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2,6-диоксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3 -метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксопиперазин-1-ил)-2-фторфенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-4-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(5,5-дигидрокси-2,4,6-триоксотетрагидропиримидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2,4,6-триоксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4,4-диметил-2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-гидрокси-4-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} 4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(ацетилметиламино)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2- дикарбоновой кислоты;
4- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-3-карбоновую кислоту;
2- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2Нпиразол-3-карбоновую кислоту;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нимдазол-2-карбоновую кислоту;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-2-карбоновую кислоту;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-1Нпиррол-2-карбоновую кислоту;
3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)фуран-2карбоновую кислоту;
3- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)тиофен-
2- карбоновую кислоту;
4- (4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)фуран-3карбоновую кислоту;
4-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)тиофен-
3- карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]4,5-дигидропиразол-1,5дикарбоновой кислоты;
- 177 007579
5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 3-оксопиразолидин-1,55-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 3-оксопиразолидин-1,55-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5-дикар1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,5дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-[(2-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин1-[(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]
2-[(5'-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин4-метокси2-[(3,5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,5'-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фторфенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] иминопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,22-[(2-фтор-4-пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,22-[(2-фтор-4-пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,22-[(4-пиразол-1-илфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикар2-{[2-фтор-4-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси(2К,48)-4-амино(2К,4К)-4-амино(2К,4К)-4-гидрокси(2К)-4-гидрокси- 178 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метилсульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-диметилсульфамоил-3-фторбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-
1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,48)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-ацетиламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метансульфониламинопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,48)-4-(1Н-тетразол-5ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид] (2К,48)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-(1Н-тетразол-5ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-трифторметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
2- [(2'-аминометил-3-фторбифенил-4-ил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирро- лидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4'-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3'-фторбифенил-2-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(28-метилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(этилметилкарбамоил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,22-{ [4-(2К-метилпирролидин-1 -карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-гидрокси- 179 007579
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(пирролидин-1-карбонил)-2-пирролидин-1-ил-фенил]амид} (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-пирролидин-1-илбензойной кислоты;
2- { [4-(азетидин-1-карбонил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-диметиламинобензойной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(2-фтор-4-хинолин-8-илфенил)амид]пирролидин-1,2-дикарбоновой ки2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,22-{[4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин2-[(4-диметилкарбамоилфенил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,22-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-этокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-этокси2-[(3,5-дифтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,22-[(2'-метансульфонил-2-метилбифенил-4-ил)амид]пирролидин-1,2-дикар2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин2-[(2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидроксипирролидин2-[(3-метил-2'-метилсульфонилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-гидрокси(2К,4К)-4-гидрокси1- [(4-хлорфенил)амид] слоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] боновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-метилбифенил-4-ил)амид] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-ил)амид] (2К,4К)-4гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид]5-метил-4,5-дигидропиразол1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
3-гидроксиметил-4,55-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4,5-дигидропиразол-1,55-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (К)-4,5-дигидропиразол-1,55-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол-1,55-[(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-ил)амид] 4,5-дигидропиразол-1,5- 180 007579 этиловый эфир 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-(3-фтор-2'-метансульфонилбифенил-4-илкарбамоил)4.5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
2-[(2'-метоксибифенил-4-ил)амид]
2-[(2'-гидроксибифенил-4-ил)амид]
2-[(2-фтор-4-йодфенил)амид] (2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2(2К.4К)-4-гидроксипирролидин-1.2(2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2(2К.4К)-42-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К.4К)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-трет-бутилфенил)амид] 1-[(4-хлорфенил)амид] 4-гидроксипирролидин-1.2-дикарбоновой ки(2К.4К)-4(2К.4К)-4(2К.4К)-42-[(4-морфолин-4-илфенил)амид] (2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.22-{[4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К.4К)-4(2К.4К)-4(2К.4К)-4(2К.4К)-4слоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3.5'дифтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 4-гидроксипирролидин-
1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.2']бипиридинил-5'-ил)амид]4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид]4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2.3-диметил-5-оксо-2.5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} 4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2.3-диметил-5-оксо-2.5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид}4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2дикарбоновой кислоты;
соль ТФУ 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'ил)амид] 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-3.4.5.6-тетрагидро-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-этоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] 4-этоксипирролидин-1.2дикарбоновой кислоты; или
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)фенил]амид} 4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-метил-5-оксо-5Н-[1.2.4]триазин-4-ил)фенил]амид} (2К.4К)-
4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-хлор-5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К.4К)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
- 181 007579
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-диметокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-3-пиррол-1-ил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-3-фенил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В, 4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-изопропил-5,5-диметил)-2-оксоимидазолидин-1ил)фенил]амид} (2В, 4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3,5,5-триметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-изопропил-5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(5,5-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,4-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-оксо-5Н-[1,2,4]триазин-4-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-оксо-6Н-пиримидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиразин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 182 007579
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-[1,3,5]триазин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(6-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
5-[(4-хлорфенил)амид] 6-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} азаспиро[2,4]гептан-5,6-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-карбонил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)пиридин-2-ил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидропиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метоксиметил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метоксиметил-5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-этил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-изобутил-3-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-изопропилпиразол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-этилпиразол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-изобутилпиразол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-2-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-2-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метоксиметилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил) оксазол-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метоксиметилоксазол-5-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-этилоксазол-5-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-изопропилоксазол-5-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-5-(6-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}пиридин-3-ил)оксазол-4-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-(6-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}пиридин-3-ил) оксазол-4-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(4-метоксиметилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(4-этилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-5(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4- 183 007579 (2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(4-винилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[5-(4-изобутилоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метилизоксазол-3-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-метилизоксазол-3-ил)фенил]амид}(2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-3-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил) изоксазол-4-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-метоксиметилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-изопропилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(4-циклопропилизоксазол-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- [(4-хлорфенил)амид] 1-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 1-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(4-хлорфенил)амид] 1-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 1-{[2,6-дифтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(5'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-[(2'-метил-2-оксо-2Н-[1,3']бипиридинил-6'-ил)амид] этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(этилизопропилкарбамоил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(этилизопропилкарбамоил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-этилпирролидин-1-карбонил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-этилпирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3К-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(3К-аминопирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4(2К,4К)-4- 184 007579
2-{[4-(38-аминопирролидин-1-карбонил)фенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(38-аминопирролидин-1-карбонил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3К-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3К-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(38-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2 -дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(38-метиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3К-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3К-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(38-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2 -дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(38-этиламинопирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(пиррол-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-[1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)-2,5диоксоимидазолидин-4-ил]уксусную кислоту;
метиловый эфир (2К,4К)-1 -(4-{ [ 1 -(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(6-циклопропил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновую кислоту;
- 185 007579 (2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4-метокси1-[(4-хлорфенил)амид]
1-[(4-хлорфенил)амид]
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспиро[4,5]дец-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-ацетилсульфамоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксотиазолидин-3-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метил-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид } метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3 -нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид } метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3 -бензотиазол-2-ил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-амино-4,6-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3 -диэтиламинометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(3-аминометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-иловый эфир (2К,4К)-уксусной кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-({4-[3 -(циклопентанкарбониламино)-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил]-2- фторфенил}амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-({2-фтор-4-[2-оксо-3-(пиридин-4-илкарбамоил)-2Н-пиридин-1ил]фенил}амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-5-фенил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-этил-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-циано-4-диметиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]
- 186 007579
2-{[4-(5-амино-6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(5-хлор-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-карбамоил-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(4-хлорфенил) амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
изобутиловый эфир (2В,4В)-5-бром-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино}-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-бром-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2В,4В)-5-хлор-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2В,4В)-5-хлор-1-(4-{[1-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
2- { [4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(4-амино-5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-ацетиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(4-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(4-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(1-оксо-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2В,4В)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2В,4В)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;
(2В,4В)-[1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}фенил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]уксусную кислоту;
- 187 007579 метиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(6-циклопропил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
этиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-гидрокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-1-азаспиро[4,5]дец-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метил-6-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-ацетилсульфамоил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксотиазолидин-3-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-сульфамоил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-3-фенокси-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир (2К,4К)-1-(4-{ [1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4- метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-бензотиазол-2-ил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-амино-4,6-диметил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3 -диэтиламинометил-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил)-2- фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-аминометил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино}-3-фторфенил)2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иловый эфир (2К,4К)-уксусной кислоты;
- 188 007579
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-({4-[3-(циклопентанкарбониламино)-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-2- фторфенил}амид)(2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-({2-фтор-4-[2-оксо-3-(пиридин-4-илкарбамоил)-2Н-пиридин-1-ил] фенил}амид) (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3,5-дихлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-амино-5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-2-оксо-5-фенил-2Н-пиридин-1-ил)-2фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-этил-6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[4-(3-циано-4-диметиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2фторфенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-3-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-амино-6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил) амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-хлор-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-карбамоил-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
изобутиловый эфир (2К,4К)-5-бром-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2ил)амид](2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-бром-5-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(5-бром-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-нитро-2-оксо-5-трифторметил-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-3-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил] амид} (2К, 4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (2К,4К)-5-хлор-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-5-хлор-1-(4-{[1-(5-хлорпиридин-2-илкарбамоил)-4-метоксипирролидин-2-карбонил]амино }-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;
2- {[4-(4-бензилокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(4-амино-5-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-метил-3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-пиридин-1- ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(5-ацетиламино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(4-амино-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(6-оксо-6Н-[3,4']бипиридинил-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
- 189 007579
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-оксо-3Н-изохинолин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(4-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2В,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-фуро[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(1-оксо-1Н-[2,6]нафтиридин-2-ил)фенил]амид} (2В,4В)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [4-(5-бром-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2В,4К)4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-оксо-1,4-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фенил] амид} (2В,4В)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 4,5-дигидропиразол1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 3-гидроксиметил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 5-метил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 3-метоксиметил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3гидроксиметил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 5-метил-4,5дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 5-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид}3метоксиметил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-{[4-(2-метилтиазол-4-ил)фенил]амид}4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4-метокси-2метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4-илметил)амид] (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-диметиламинометилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- { [2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2В,4В)-4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метиламиноимидазол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2-этилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(2-этилимидазол-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-изопропилимидазол-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} (2В,4В)-2-этил-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}4-метокси-2-метоксиметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид}2-гидроксиметил-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир {1-(4-хлорфенилкарбамоил)-2-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]-4-метоксипирролидин-2-ил}уксусной кислоты;
- 190 007579 (2К,4Я)-4(2К,4Я)-4(2Я.4Я)-41- [(5-хлорпиридин-2 -ил)амид] (2К..4К.)1 - [(4-хлорфенил)амид]
1-[(4-хлорфенил)амид] (2Я.4Я)-4(2Я.4Я)-41- [(5-хлорпиридин-2 -ил)амид] (2К..4К.)(2К,4Я)-4-метокси(2К,4Я)-4-этокси(2К,4Я)4-метокси{1-(4-хлорфенилкарбамоил)-2-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]-4-метоксипирролидин-2-ил}уксусной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид]2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} 4-гидроксиметилпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
{1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил]пирролидин-3ил}уксусную кислоту;
метиловый эфир {1-(4-хлорфенилкарбамоил)-5-[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенилкарбамоил] пирролидин-3-ил}уксусной кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} этилпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} изопропилпирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-фтор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я.4Я)4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2- {[4-(3-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид}
4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{[4-(3-хлор-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил)-2-фторфенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
2-{ [4-(3 -бром-2-оксо-2Н-пиридин-1 -ил)-2-фторфенил]амид}
4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я.4Я)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-йод-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2Я.4Я)4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [4-(3-этил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2Я.4Я)4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты; и
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-этил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-2-фторфенил]амид} (2Я.4Я)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1. которое представляет собой
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(2-оксо-2Н-[1.3']бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4Я)-4-метоксипирролидин1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метокси-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4Я)4метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4Я)-4-метоксипирролидин1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2Я.4Я)-4-метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид]
1.5-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1.2-дикарбоновой кислоты;
5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] (2Я.4Я)4.5-дигидропиразол2-[(2-фтор-4-пиразол-1 -ил-фенил)амид] (2К,4Я)-4-метоксипирролидин-1.22-{[2-фтор-4-(пирролидин-1-карбонил)фенил]амид} (2К,4Я)-4(2Я.4Я)-4- 191 007579 (2К,4К)-4(2К,4К)-4(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4(2К,4К)-41-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2- [(2-оксо-2Н-[1,3'] бипиридинил-6'-ил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-[(4-диметилкарбамоил-2-фторфенил)амид] (2К,4К)-4-метоксипирролидин1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(5-метилпиразол-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 5-[(3-фтор-2'-сульфамоилбифенил-4-ил)амид] 5-метил-4,5-дигидропиразол1,5-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
2- {[2-хлор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} 1-[(4-хлорфенил)амид] (2К,4К)-4-метокси- пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-метил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(6-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(3-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор-4-(5-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(5-хлорпиридин-2-ил)амид] 2-{[2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)-2-фторфенил]амид} (2К,4К)-4метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2 - {[4 - (2 -метил-5 -оксопирролидин-1-ил) фенил] амид } пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [4-(2,5-дигидропиррол-1-карбонил)фенил]амид} пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{ [2-фтор-4-(4-метил-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
1- [(4-хлорфенил)амид] 2- {[4-(2,5-дигидропиррол-1 -карбонил)-2-фторфенил] амид} метоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I (2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4-метокси(2К,4К)-4(2К,4К)-4- или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой замещенный арил или моноциклический гетероарил или замещенный моноциклический гетероарил;
- 192 007579
-ΝΗ
В представляет собой о
(С1-Сб) алкил,
-ΝΗ-с- (С3-С7) циклоалкил-КН(С ι -С6)алканоил, ' (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47)циклоалкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен;
С представляет собой фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -СО2К2, -СОК2, -ΟΟΝΚ2Κ2, алкокси, алкила, -ΟΝ, галогеналкила, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
С представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил, гидрокси (С1-С6)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -ΟΗ2-ΟΟΝΗ2 или -ΟΗ2-ΟΟΝΗ (С1-С6)алкил;
XV1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь или углеводородную цепь, содержащую гетероатомы, состоящую из 2-6 атомов, где XV1 соединяет атом азота в положении 1 с атомом углерода в положении 2 с образованием 4-8-членного кольца;
К1 представляет собой (С1-С6)алкокси, (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47)циклоалкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ΝΚ3Κ4 ;
каждый К2 и К2' независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и каждый К3 и К4 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2-алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
в смеси с носителем, разбавителем или наполнителем.
11. Способ профилактики или лечения острого, подострого и хронического тромбозного заболевания, который включает в себя введение млекопитающему, при необходимости такого введения, терапевтически эффективного количества соединения по π. 1.
12. Способ по и. 11, где острое, подострое и хроническое заболевание представляет собой тромбоз вен, тромбоз артерий, эмболию легких, инфаркт миокарда, инфаркт мозга, рестеноз, рак, стенокардию, диабет, фибрилляцию предсердий или сердечную недостаточность.
13. Способ ингибирования фактора Ха у млекопитающих, который включает в себя введение млекопитающему, при необходимости ингибирования фактора Ха, количество соединения по π. 1, ингибирующее фактор Ха.
14. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой замещенный арил или моноциклический гетероарил или замещенный моноциклический гетероарил;
? _°_
В представляет собой _ΝΗ _с_ (С1-С6)алкил, ΝΗ с <Сз С?) циклоалкил, -ΝΗ (С1-С6)алканоил,
О ' (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47)циклоалкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, где каждый может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом или галоген(С1-Сб)алкилом, (С1-Сб)алкокси, -СЕТ, галогеналкилом, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
С представляет собой фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, -СО2В2, -СОВ2, -СОЕГК.2В2', алкокси, алкила, -ΟΝ, галогеналкила, амино, алкиламино, амидино, амидо или сульфонамидо;
С представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6) алкил, гидрокси (С1-С6)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО216)алкил, -ΟΗ2-ΝΚ2Β2' или -СН2-СОЕШ(С16)алкил;
XV1 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь или углеводородную цепь, содержащую гетероатомы, состоящую из 2-6 атомов, где XV1 соединяет атом азота в положении 1 с атомом углерода в положении 2 с образованием 4-8-членного кольца;
- 193007579
К1 представляет собой (С16)алкокси, (С37)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил, (С47) циклоалкенил, (С47)гетероциклоалкенил, арил, моноциклический гетероарил или -ХК3К4 ;
каждый К2 и К2 независимо представляет собой Н или (С16)алкил; и каждый К3 и К4 независимо представляет собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2-алкил или объединены вместе с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
который включает в себя (а) взаимодействие аминокислоты формулы 1А с реагентом, способным присоединять защитную группу Р1 к аминогруппе аминокислоты с образованием замещенной аминокислоты, с получением формулы ΙΒ где Р1 представляет собой защитную группу, и А1 такой же, как определено выше;
(b) преобразование кислотной группы соединения формулы ΙΒ в галогенангидрид;
(c) взаимодействие галогенангидрида с галогенанилином или галогенамино-гетероциклом с образо- где Ζ1 представляет собой галоген и А такой, как определено выше;
(6) взаимодействие соединения формулы 1С с соединением Н-В с получением соединения формулы ΙΌ (е) удаление защитной группы соединения ΙΌ и взаимодействие полученной кислотной группы с Сизоцианатом с образованием соединения по данному изобретению.
15. Соединение формулы X
- 194 007579 или к его фармацевтически приемлемой соли, где «-----» отсутствует или представляет собой связь;
Ζ представляет собой С-Н, С-галоген, С-(С16)алкил, С-галоген-(С16)алкил С-(С16)алкокси или Ν;
О представляет собой Н, галоген, С-(С16)алкил, галоген-(С16)алкил гидрокси(С16)алкил, -СН2О-(С16)алкил, -СН2-СО2-(С16)алкил, -СН^СОЫ^ или -СН2-СОNН- (С16)алкил;
Xй представляет собой СН2, СН, О, ΝΗ или Ν; каждый К10 и К11 независимо представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -ΝΗ^Η9, -ОК2, -ΕΝ, -СН2ОН, -СН^ЫК’К4 , арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, -СН2ОК2, -СОК2 , -СО2К2, или -СО Ы^К4 или вместе образуют =О, =NОК2, =С (С1-С6алкил)2 или =СК2Н, при условии что, когда «-----» представляет собой связь, К11 отсутствует и Хп представляет собой СН, или Ν и К10 представляет собой Н, -ОН, галоген, алкил, галогеналкил, -НК8К9, -ОК2, -С^ -СН2ОН, -СΗ2-NК3К4, арил, моноциклический гетероарил, алкиларил, -СН=О, 2 2 2 3 4 2 2'
-С1 ЕО1К, -СОК, -СО2К, или -СО ХI< К ; К и К , каждый независимо, представляют собой Н или (С16)алкил; и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой Н, (С16)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца;
К12 и К13, каждый независимо, представляют Н, галоген, (С16)алкил или галоген (С16)алкил или С16алкокси;
К14 и К15, каждый независимо, представляет Н, галоген, алкил, галогеналкил или -NК8К9, где К8 и К9 принимают такие же значения, как К3 и К4;
каждый X и Υ независимо представляют собой Ν или С при условии, что если один из X или Υ представляет собой Ν, то К14 или К15 отсутствуют в этом положении;
11, .Е, .Е и Ч4 представляют собой С или один из Ч1, .Е, .Е и Ч4 представляет собой Ν;
19 20 21 2223 24 каждый К , К , К и К независимо представляет собой Н, галоген, гидрокси, ΝΗ2, НК К , NО2, 8Н, (С16)алкил, галоген (С16)алкил, (С16)алканоил, (С16)алкоксикарбонил или (С16)алкокси, где каждый К23 и К 24 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, аралкил, арил, моноциклический гетероарил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, -8О2алкил, или К23 и К24 объединены с образованием на19 20 20 21 2122 сыщенного или ненасыщенного 3-7-членного кольца, или К и К , К и К , или К и К , вместе с атомами углерода к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, или арильное или гетероарильное кольцо;
19 20 2122 при условии, что когда любой из Ч1, Ч2, 43 или Ч4 представляет собой Ν, то К , К , К или К отсут ствует в этом положении.
16. Соединение (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновая кислота 1-[(4-хлорфенил)амид] 2{[2-фторо-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтическая композиция, состоящая из одного или более носителя, разбавителя или наполнителя и (2К,4К)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоновая кислота 1-[(4-хлорфенил)амид] 2-{[2-фтор4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение 5-метил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновая кислота 1-[(4-хлорфенил)амид] 5{[2-фтор-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, состоящая из одного или более носителя, разбавителя или наполнителя и 5-метил-4,5-дигидропиразол-1,5-дикарбоновая кислота 1-[(4-хлорофенил)амид] 5-{[2-фтор4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)фенил]амид} или его фармацевтически приемлемая соль.
EA200400606A 2001-11-29 2002-11-14 ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха И ДРУГИХ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ВОВЛЕЧЁННЫХ В КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КАСКАД EA007579B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33416801P 2001-11-29 2001-11-29
US38489502P 2002-05-31 2002-05-31
PCT/IB2002/004757 WO2003045912A1 (en) 2001-11-29 2002-11-14 Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400606A1 EA200400606A1 (ru) 2004-10-28
EA007579B1 true EA007579B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=26989068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400606A EA007579B1 (ru) 2001-11-29 2002-11-14 ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха И ДРУГИХ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ВОВЛЕЧЁННЫХ В КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КАСКАД

Country Status (42)

Country Link
US (6) US7030141B2 (ru)
EP (3) EP1465864B1 (ru)
JP (1) JP4238135B2 (ru)
KR (2) KR100688814B1 (ru)
CN (1) CN1582274B (ru)
AP (1) AP1744A (ru)
AR (1) AR037676A1 (ru)
AT (2) ATE320414T1 (ru)
AU (1) AU2002365313B2 (ru)
BR (1) BR0214519A (ru)
CA (1) CA2468715C (ru)
CR (2) CR7332A (ru)
CY (2) CY1105374T1 (ru)
DE (2) DE60209944T2 (ru)
DK (2) DK1671949T3 (ru)
DO (1) DOP2002000525A (ru)
EA (1) EA007579B1 (ru)
EC (1) ECSP045126A (ru)
ES (2) ES2259113T3 (ru)
GE (1) GEP20063871B (ru)
GT (2) GT200200248A (ru)
HR (1) HRP20040470A2 (ru)
HU (1) HUP0402529A3 (ru)
IL (1) IL161826A0 (ru)
IS (1) IS2552B (ru)
MA (1) MA27146A1 (ru)
MX (1) MXPA04003606A (ru)
MY (1) MY132419A (ru)
NO (1) NO327006B1 (ru)
NZ (1) NZ532384A (ru)
OA (1) OA13064A (ru)
PA (1) PA8559101A1 (ru)
PE (1) PE20030662A1 (ru)
PL (1) PL370134A1 (ru)
PT (2) PT1671949E (ru)
RS (1) RS51087B (ru)
SI (2) SI1465864T1 (ru)
SV (1) SV2004001414A (ru)
TN (1) TNSN04098A1 (ru)
TW (1) TWI324515B (ru)
UY (1) UY27558A1 (ru)
WO (1) WO2003045912A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015016750A1 (ru) * 2013-08-01 2015-02-05 Aibush Arseny Valerievich Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
DE10113379B4 (de) * 2001-03-20 2006-08-24 Karl Eugen Fischer Gmbh Maschinenfabrik Vorschubeinrichtung, insbesondere für Cordbänder
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
KR20030080810A (ko) * 2002-04-11 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제
US20040138269A1 (en) * 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
DE10329457A1 (de) * 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
EP1720844B1 (de) * 2003-04-03 2009-04-29 MERCK PATENT GmbH Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
KR20060023154A (ko) * 2003-06-18 2006-03-13 메르크 파텐트 게엠베하 혈전증 치료용 응고 인자 xa 및 viia의 저해제로서의피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-[(4-에티닐-페닐)-아미드]-2-[(페닐)-아미드] 유도체
EP1670739A4 (en) 2003-10-08 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DIAMINES AND DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS
DE10358814A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Merck Patent Gmbh Prolinylarylacetamide
WO2005085200A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン誘導体
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
DE102004016605A1 (de) * 2004-04-03 2005-10-20 Merck Patent Gmbh Thiocarbamoylproline
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1768954A4 (en) 2004-06-24 2008-05-28 Incyte Corp 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS
DE102004045796A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047254A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
DE102004047255A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Prolinderivate
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
CA2585615C (en) * 2004-11-03 2013-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives and their use as factor xa inhibitors
CN101103003A (zh) * 2004-11-16 2008-01-09 詹森药业有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新的杂环衍生物
EP1891044A1 (en) 2005-03-24 2008-02-27 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of a known pyrrolidine factor xa inhibitor
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
KR101083506B1 (ko) 2005-07-15 2011-11-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
WO2007053610A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
AU2006314637A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor Xa
CA2633541A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1847537A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives
EP2051975B1 (de) * 2006-05-16 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
TW200827368A (en) * 2006-11-21 2008-07-01 Genelabs Tech Inc Amido anti-viral compounds
EP2086962A1 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Pfizer Products Inc. (r) -5-methyl-4, 5-dihydro- pyrazole-1, 5-dicarboxylic acid 1- [( 4 -chlorophenyl) amide 5-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2h-pyridin-1-yl) -phenyl]amide) as a factor xa inhibitor
EP2129660A2 (en) 2006-12-19 2009-12-09 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
KR101473207B1 (ko) 2007-04-13 2014-12-16 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Xa 인자 억제제로서 작용하는 화합물과의 병용 항응고 요법
TW200911787A (en) * 2007-07-03 2009-03-16 Astrazeneca Ab New aza-bicyclohexane compounds useful as inhibitors of thrombin
DK2227466T3 (da) * 2007-11-30 2011-08-08 Bayer Schering Pharma Ag Heteroaryl-substituerede piperidiner
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン, インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US8703761B2 (en) * 2008-07-15 2014-04-22 Novartis Ag Organic compounds
RU2012114770A (ru) * 2009-09-04 2013-10-10 Вандербилт Юниверсити АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
WO2013102242A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
CN117736134A (zh) * 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
EP2867229B1 (en) 2012-06-28 2017-07-26 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
ES2647124T3 (es) 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
JP6209605B2 (ja) 2012-06-28 2017-10-04 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
US9487483B2 (en) 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
EP2872503B1 (en) 2012-07-12 2018-06-20 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
MX2015000830A (es) * 2012-07-18 2015-10-26 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos nitrogenosos y su aplicacion en farmacos.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN103570699A (zh) * 2013-09-29 2014-02-12 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备普卡必利的方法
EP3828173B1 (en) * 2014-03-07 2022-08-31 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazoles as human plasma kallikrein inhibitors
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20230175343A (ko) 2015-03-18 2023-12-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
SI3355890T1 (sl) 2015-10-01 2022-04-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji kalikreina človeške plazme
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018071606A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US11458123B2 (en) 2016-11-01 2022-10-04 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
CN111132673A (zh) 2017-05-03 2020-05-08 维瓦斯治疗公司 非稠合三环化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
CA3084648A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
WO2019185868A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Centre National De La Recherche Scientifique P2rx7 modulators in therapy
CN112218859A (zh) 2018-04-04 2021-01-12 阿尔维纳斯运营股份有限公司 蛋白水解调节剂及相关使用方法
EP3793551A4 (en) 2018-05-16 2022-01-26 Vivace Therapeutics, Inc. OXADIAZOLE COMPOUNDS
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021231174A1 (en) 2020-05-09 2021-11-18 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995028420A1 (en) * 1994-04-18 1995-10-26 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
WO1997005161A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Novartis Ag Boronic acid derivatives
WO1997046576A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Anticoagulant peptidyl-arginine aldehyde derivatives
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US91116A (en) * 1869-06-08 Improvement in guard for door-knobs
US2947755A (en) * 1959-02-05 1960-08-02 Wallace & Tiernan Inc Substituted 1-m-aminophenyl-2-pyridones
US4559157A (en) * 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) * 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) * 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) * 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) * 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5118691A (en) * 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0986384B1 (en) 1997-05-07 2012-02-22 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
JP2001521934A (ja) * 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Merck Patent Gmbh Aminosulfonylbiphenylderivate
WO2001074769A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
DE10046272A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
DE10050723A1 (de) 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
CA2543882A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE102005038537A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-Acyldihydropyrazolderivate
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
DE102007037017A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-19 Clariant International Ltd. 1-Alkyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäureester mit verbesserter biologischer Abbaubarkeit

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995028420A1 (en) * 1994-04-18 1995-10-26 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
WO1997005161A1 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Novartis Ag Boronic acid derivatives
WO1997046576A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Anticoagulant peptidyl-arginine aldehyde derivatives
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIK VERNER ET AL.: "Development of Serine Protease Inhibitors Displaying a Multicenter Short Hydrogen Bond Binding Mode: Inhibitors of Urokinase-Type Plasminogen Activator and Factor Xa" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 44, no. 17, 2001, pages 2753-2771, XP002216503, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., US ISSN: 0022-2623, page 2754; example 4 *
F AL-OBEIDI & JAOSTREM: "Factor Xa Inhibitors" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 9, no. 7, 1999, pages 931-953, XP001000512, ASHLEY PUBLICATIONS, GB ISSN: 1354-3776, pages 941- 946 *
MICHAEL R. WILEY ET AL.: "Structure-Based Design of Potent, Amidine-Derived Inhibitors of Factor Xa: Evaluation of Selectivity, Anticoagulant Activity, and Antithrombotic Activity". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 43, no. 5, 2000, pages 883-899, XP002186966, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., US ISSN: 0022-2623, the whole document *
YING K.YEE ET AL.: "N-Aroylanthranilamide Inhibitors of Human Factor Xa". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 5, 2000, pages 873-882, XP002186965, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., US ISSN: 0022-2623, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015016750A1 (ru) * 2013-08-01 2015-02-05 Aibush Arseny Valerievich Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза

Also Published As

Publication number Publication date
CR7332A (es) 2006-08-09
HUP0402529A2 (hu) 2005-03-29
US20080287674A1 (en) 2008-11-20
BR0214519A (pt) 2004-10-13
HRP20040470A2 (en) 2004-10-31
AP1744A (en) 2007-05-29
AU2002365313A1 (en) 2003-06-10
RS51087B (sr) 2010-10-31
KR20060100481A (ko) 2006-09-20
KR100688814B1 (ko) 2007-03-02
US7030141B2 (en) 2006-04-18
HUP0402529A3 (en) 2011-05-30
EA200400606A1 (ru) 2004-10-28
EP2085391A3 (en) 2010-08-18
GT200200248A (es) 2003-06-27
PL370134A1 (en) 2005-05-16
WO2003045912A8 (en) 2003-10-02
RS43604A (en) 2006-12-15
US20060264626A1 (en) 2006-11-23
ECSP045126A (es) 2004-07-23
JP4238135B2 (ja) 2009-03-11
EP1465864B1 (en) 2006-03-15
AP2004003035A0 (en) 2004-06-30
US20050250815A1 (en) 2005-11-10
OA13064A (en) 2006-11-10
KR100712782B1 (ko) 2007-05-02
EP1671949B1 (en) 2008-07-23
WO2003045912A1 (en) 2003-06-05
CN1582274A (zh) 2005-02-16
IL161826A0 (en) 2005-11-20
DE60209944T2 (de) 2006-11-23
AR037676A1 (es) 2004-12-01
MY132419A (en) 2007-10-31
PT1671949E (pt) 2008-09-17
CN1582274B (zh) 2011-03-09
CR10190A (es) 2008-09-10
ES2308653T3 (es) 2008-12-01
SI1671949T1 (sl) 2008-10-31
CY1105374T1 (el) 2010-04-28
PT1465864E (pt) 2006-06-30
UY27558A1 (es) 2003-06-30
IS7220A (is) 2004-04-15
MXPA04003606A (es) 2004-07-27
DE60209944D1 (de) 2006-05-11
TWI324515B (en) 2010-05-11
ATE320414T1 (de) 2006-04-15
EP2085391A2 (en) 2009-08-05
IS2552B (is) 2009-10-15
PA8559101A1 (es) 2003-11-12
ATE402148T1 (de) 2008-08-15
GEP20063871B (en) 2006-07-10
US20030162787A1 (en) 2003-08-28
EP1465864A1 (en) 2004-10-13
AU2002365313B2 (en) 2008-03-06
PE20030662A1 (es) 2003-08-11
CY1109068T1 (el) 2014-07-02
TW200300675A (en) 2003-06-16
US20050267118A1 (en) 2005-12-01
JP2005515985A (ja) 2005-06-02
GT200200248AA (es) 2007-07-06
DOP2002000525A (es) 2003-05-31
MA27146A1 (fr) 2005-01-03
NO20042270L (no) 2004-06-01
CA2468715A1 (en) 2003-06-05
US20090221546A1 (en) 2009-09-03
DK1465864T3 (da) 2006-07-10
DK1671949T3 (da) 2008-11-03
TNSN04098A1 (fr) 2006-06-01
EP1671949A2 (en) 2006-06-21
DE60227853D1 (de) 2008-09-04
KR20040066851A (ko) 2004-07-27
EP1671949A3 (en) 2006-07-19
CA2468715C (en) 2011-03-29
ES2259113T3 (es) 2006-09-16
US7407972B2 (en) 2008-08-05
NZ532384A (en) 2006-10-27
SI1465864T1 (sl) 2006-08-31
US7407974B2 (en) 2008-08-05
SV2004001414A (es) 2004-05-07
NO327006B1 (no) 2009-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007579B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха И ДРУГИХ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ВОВЛЕЧЁННЫХ В КОАГУЛЯЦИОННЫЙ КАСКАД
EA003210B1 (ru) НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
EA004515B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОБИЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
JP2001526268A (ja) Xa因子阻害剤としての、オルト−置換P1を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
MXPA05010445A (es) Derivados de azaprolina.
NO338531B1 (no) Pyrrolidin-3,4-dikarboksamidderivater, farmasøytisk preparat omfattende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse som terapeutiske substanser samt anvendelse av slike forbindelser for behandling og eller forebyggelse av sykdommer
AU2021393080A1 (en) Enzyme inhibitors
MXPA05002703A (es) Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion.
JP4187462B2 (ja) N−カルバモイルアゾール誘導体の医薬用途
UA77456C2 (en) Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade
JPH10287622A (ja) ブタジエン誘導体及びその製法
CZ294219B6 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU