HRP20040470A2 - Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade - Google Patents

Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade Download PDF

Info

Publication number
HRP20040470A2
HRP20040470A2 HR20040470A HRP20040470A HRP20040470A2 HR P20040470 A2 HRP20040470 A2 HR P20040470A2 HR 20040470 A HR20040470 A HR 20040470A HR P20040470 A HRP20040470 A HR P20040470A HR P20040470 A2 HRP20040470 A2 HR P20040470A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amide
phenyl
pyrrolidine
chloro
fluoro
Prior art date
Application number
HR20040470A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Franklin Bigge
Danette Andrea Dudley
Jeremy John Edmunds
Chad Alan Van Huis
Augustin CASIMIRO-GARCIA
Kevin James Filipski
Jeffrey Thomas Kohrt
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20040470A2 publication Critical patent/HRP20040470A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na cikličke aminokiseline i derivate prolina koji pokazuju inhibicijski učinak na faktor Xa serinske proteaze. Izum također otkriva farmaceutski prihvatljive soli spojeva, farmaceutski prihvatljive pripravke koji sadrže spojeve ili njihove soli, te postupke njihove uporabe kao terapijskih sredstava za liječenje ili prevenciju bolesnih stanja kod sisavaca karakteriziranih nenormalnom trombozom.
Pozadina izuma
U ekonomski razvijenim zemljama kardiovaskularne bolesti predstavljaju glavni uzrok smrtnosti. Posebno abnormalna koagulacija i neprikladno stvaranje tromba unutar krvnih žila pospješuje mnoga kardiovaskularna bolesna stanja. Dok je davno prepoznato da su različiti proteini plazme kao što su fibrinogen, serinske proteaze i celularni receptori uključeni u hemostazu, ono što se pojavljuje kao značajan faktor koji doprinosi kardiovaskularnim bolestima je abnormalna regulacija.
Trombin se može smatrati ključnim ili glavnim enzimom mehanizma regulacije u koagulacijskom nizu; ima mnogostruku ulogu kao regulator i negativne i pozitivne povratne sprege u normalnoj hemostazi. Međutim, kod nekih patoloških stanja, regulacija pozitivne povratne sprege je pojačana kroz katalitičku aktivaciju kofaktora potrebnih za stvaranje trombina. Takvi kofaktori uključuju faktor Xa, serinsku proteazu koja zauzima centralni položaj u koagulacijskom nizu. Faktor X je zimogen faktora Xa. Faktor X može se aktivirati bilo intrinzičnim ili ekstrinzičnim putem koagulacijskog sistema. Započinjanje koagulacije bilo kojim od puteva koji su odgovorni za vaskularnu ozljedu, aktivira faktor X u faktor Xa. Faktor Xa i njegov kofaktor, faktor Va, nađu se zajedno na fosfolipidnoj membrani te se dobije «protrombinaza» kompleks, što aktivira protrombin u trombin. Trombin cijepa fibrinogen u fibrin, aktivira trombocite te prevodi faktor XIII u XIIIa koji je glavni enzim uključen u stvaranje tromba, rast i stabilizaciju. Prema tome, položaj kompleksa protrombinaze na točki konvergencije oba koagulacijska puta, i intrinzičnog i ekstrinzičnog, ukazuje da inhibicija Xa, te time stvaranje tromba, može biti vitalni pristup ograničavanju prokoagulantne aktivnosti trombina.
Postoje dokazi o ulozi inhibitora faktora Xa kao antikoagulansa. Antistazin, potentni inhibitor faktora koagulacije krvi Xa iz meksičke pijavice, Haementeria oficinalis, pokazuje antitrombotsku aktivnost na različitim modelima arterijske i venske tromboze (Lapatto i suradnici, Embo. J, 1997:5151-5161). Ostali proteinski ili polipeptidni inhibitori faktora Xa uključuju recombinantni antikoagulantni peptid pijavice (rTAP), za kojeg je poznato da ubrzava lizu ugruška posredovanu recombinantnim tkivnim aktivatorom plazminogena i prevenciju akutne reokluzije kod pasa, time je ukazano da inhibitori faktora Xa mogu biti korisni kao dodatak trombolitičkoj terapiji (Mellott i suradnici, Fibrinolysis, 1993: 195-202). Nadalje, u elektrolitičkom modelu lezije pseće koronarne arterije prikazano je da rTAP smanjuje masu tromba i vrijeme do okluzije u odsustvu dramatične promjene hemodinamike i hemostatike, što ukazuje na glavnu ulogu faktora Xa u procesu arterijske tromboze (Lynch i suradnici, Thromb. Haemostasis, 1995: 640-645; Schaffer i suradnici, Circulation, 1991: 1741-1748). Na venskoj strani, također je prikazano da rTAP smanjuje odlaganje fibrina u zečjem modelu venske tromboze, dok ima mali učinak na sistemske hemostatske parametre (Fioravanti i suradnici, Thromb. Res., 1993: 317-324). Uz ove proteine relativno velike molekulske mase koji nisu prikladni kao oralna antitrombotska sredstva, postoje također primjeri inhibitora faktora Xa male molekulske mase. Posebice DX9065a, sintetski inhibitor faktora Xa niske molekulske mase, također pokazuje antitrombotski potencijal u različitim eksperimentalnim štakorskim modelima tromboze. I u modelima arteriovenskih žila i u modelima venske staze, inihibicija stvaranja tromba postiže se u dozama koje imaju mali učinak na APTT, što ukazuje da je DX9065a učinkovit u prevenciji tromboze, te time ima terapijski antitrombotski potencijal (Wong i suradnici, Thromb. Res., 1996: 117-126). Nadavno je procijenjeno da inhibicija faktora Xa inhibition može osigurati trajnu antitrombotsku zaštitu. Specifično, neke studije na životinjama pokazuju da inhibicija kratkotrajnog izlaganja faktoru Xa proizvodi trajni antitrombotski učinak. (Leadley, Curr. Top. Med.Chem., 2001: v.1, 151-159. ) Konačno, Leadley-ev članak utvrđuje da inhibicija faktora Xa potencijalno osigurava veliki terapijski raspon između antitrombotske učinkovitosti i tendencije krvarenju. Prema tome, može postojati područje u kojem se inhibicija faktora Xa postiže bez konkurentnog povećanja opasnosti od krvarenja kod pacijenata.
Većina inhibitora faktora Xa poznatih do danas sažeti su u dva izdanja (Edmunds i suradnici, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996: 51 i Kunitada i Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996: 531-542). Međutim, jasno je vidljivo da još uvijek postoji potreba za učinkovitijim sredstvom za regulaciju proteolitičke aktivnosti faktora Xa.
Bit izuma
Ove i ostale potrebe namirene su ovim izumom koji je usmjeren na spoj Formule I
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol gdje:
A je aril ili supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril;
B je
[image]
[image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(Cl-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
C je fenil ili heteroaril, gdje fenil ili heteroaril mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čini aril, heteroaril, halogen, hidroksi, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
W1 je zasićeni ili nezasićeni, supstituirani ili nesupstituirani ugljikov lanca ili ugljikov lanac s heteroatomom koji ima od 2 do 6 atoma, gdje W1 veže atom dušika na poziciji 1 na atom ugljika na poziciji 2 da se dobije četveročlani do osmeročlani prsten;
R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
Izum je također usmjeren na spoj Formule II:
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol
gdje «---» je veza ili je nema;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su svaki neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je "---" veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
A je aril i supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril;
B je
[image]
[image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(C1-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
C je fenil ili heteroaril, gdje fenil ili heteroaril mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čine halogen, hidroksi, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4;
R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten.
Izum je također usmjeren na spoj Formule III
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su svaki neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
A je aril i supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril;
B je
[image]
[image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, te bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(C1-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
Što je također osigurano je spoj Formule IV
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
B je
[image]
[image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, te bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(C1-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su svaki C, ili jedan od X i Y je C, a drugi je N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili R15 nisu prisutni u tom položaju.
Što je također osigurano je spoj Formule V
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R2 je H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su svaki neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili R15 nisu prisutni u tom položaju,
X' i Y' su međusobno neovisno CH ili N;
[image] nije prisutan ili je spojeni heterociklički ili spojeni heteroarilni prsten, što osigurava da kada je [image] prisutan, Y' je C; i
R16 i R17 su međusobno neovisno H, halo, cijano, (C1-C6)alkoksi karbonil, aminometil, t-butil, H2NSO2-, Me2NSO2-, (C1-C6)alkoksi, MeSO2-, MeSO-, MeS-, NR8R9 ili hidroksi
Što je također osigurano je spoj Formule VI
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
Q je NH ili ga nema;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril, ili -NR3R4, gdje R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten;
R2 je H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su međusobno neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili
R15 nije prisutan u tom položaju,
Što je također osigurano je spoj Formule VII
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol gdje
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su svaki neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9, gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su međusobno neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili
R15 nije prisutan u tom položaju, i
[image] može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten;
gdje Rx i Ry su H, halo, hidroksimetil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili uzeti zajedno su O=;
XIII je CH2, O, S, NH, ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da kada su Rx i Ry uzeti zajedno O=, tada XIII je CH2.
Što je također osigurano je spoj Formule VIII
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili tautomer gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su međusobno neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili
R15 nije prisutan u tom položaju, i
YII je CH2, CH(C1-C6alkil), NH ili N(C1-C6alkil); i
R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4.
Što je također osigurano je spoj Formule IX
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su međusobno neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili R15 nisu prisutni u tom položaju,
Xa, Ya i Za su međusobno neovisno CH, CR18 ili N; i
R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR2,ili NR3R4.
Izum također osigurava spoj Formule X
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol gdje
«---» je veza ili je nema;
Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N;
G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil;
XII je CH2, CH, O, NH ili N;
R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4;
R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i
R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4;
X i Y su međusobno neovisno C ili N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili R15 nisu prisutni u tom položaju,
J1, J2, J3 i J4 su C ili jedan od J1, J2, J3 i J4 jest N;
R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil,-SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, zajedno s ugljikom na koji su vezani, čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterocikloalkilni prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten;
što osigurava da kada bilo koji od J1, J2, J3 ili J4 jest N, R9, R20, R21 ili R22 nije na tom položaju.
Izum je također usmjeren na spoj koji je:
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-metoksi-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-bromo-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]1-[(4-izopropil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-fenilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(3-metoksi-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-etil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3-fluoro-4-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[5-(2-sulfamol-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metilen-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilna kiselina;
metil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilne kiseline;
4-amid 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 5-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
4-[(4-klor-fenil)-amid] 3-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] morfolin-3,4-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] piperazin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 2,5-dihidro-pirol-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)-amid] l-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(2-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 4- 2-[(2-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester 4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilne kiseline;
metil ester 4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilne kiseline;
2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]-[(4-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-m-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3-acetil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(2-fluor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-cijano-fenil)-amid] 2-[3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(3,4-diklor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluor-2-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(3-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-dimetilamino-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2S)-Pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Spoj koji je:
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (S)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-((3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum je također usmjeren na spoj koji je:
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirolidin-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(4-acetilamino-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(ciklopentanekarbonil-amino)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirimidin-5-il-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Spoj koji je:
1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline; metil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline;
etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline;
4-amid 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2- { [2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-cijano-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-dimetilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-acetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metilamid pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-dimetilamid 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il]-amid} 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}4-izopropoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil-amid} 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-pirolidin-2-karbokilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-1[5-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid) 4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2, 5-diokso-imidazolidin-4-il]-acetatna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2,4-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid]2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,5-triokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(2-karbamoil)-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(2-karbamoil)-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(2,2-bis-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,3,4-trimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2,6-diokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-piperazin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid I 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dihidroksi-2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksi-4-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(acetil-metil-amino)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino 1-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-3-karboksilne kiseline;
4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina;
1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina;
3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina;
3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino-3-fluoro-fenil)-furan-2-karboksilna kiselina;
3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina;
4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-furan-3-karboksilna kiselina;
4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-tiofen-3-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-{(4-klor-fenil)-amid} 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline ili
njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum je također usmjeren na spojeve koji su:
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-fluoro-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-hidroksiimino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metilsulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid} (2R,4R)-4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil])-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4S)-4-H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-cijano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(2'-aminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-4'-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-metil-karbamoil)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2R-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2S-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-2-pirolidin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-4-([1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-pirolidin-1-il-benzojeve kiseline;
2-{[4-(azetidin-1-karbonil)-fenil]-amid}]-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid]2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-dimetilamino-benzojeve kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-kinolin-8-il-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfinil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-] H-pirazol-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metoksi-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-hidroksi-bifen-4-il-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-jodo-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-1[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(4-tert-butil-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
TFA sol 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amida] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2- [(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-klor-5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-klor-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-pirol-1-il-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-1-[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil}- amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Izum je također usmjeren na spoj koji je:
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-kinolin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-{[2-fluoro-4-(5-okso-5H-[1,2,4]triazin4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-pirimidin-1-il)-amid]} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-{(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirimidin-1-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-[1,3,5]triazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-{(4-klor-fenil)-amid] 2-[(6-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazo]-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
5-[(4-klor-fenil)-amid] 6-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-5-aza-spiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridine-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksimetil-5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-etil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izopropil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-etil-pirazol-1-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-2-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-2-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolodin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-etil-oksazol-5-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-oksazol-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-5-(6-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-5-(6-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-etil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-vinil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-izobutil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metoksimetil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(4-klor-fenil)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(4-klor-fenil)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-[(5-klor-piridin-2-il)-amid]1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil])-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1, 3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H- [1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-2-fluoro-fenil}-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3R-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3R-amino-pirolidin-]-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[[4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid} 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-Klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1, 6-dihidro-piridine-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil}-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-[1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina;
metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid} 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1-aza-spiro[4.5]dec-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{(4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
tert-butil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il ester octene kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid) (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-diklor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-5-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-([4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor- fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-klor-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-karbamoil-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-5-bromo-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
2-{[4-(3-klor-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-bromo-5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenoksi)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid)] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izokinolin-2-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-4R)-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-brom-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-[2,6]napftiridin-2-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-brom-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid]2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1,4-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-[1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina;
metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-l,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
l-[(5-klor-piridin-2-il)amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1-aza-spiro[4.5]dec-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil)-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2- {[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
tert-butil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
(2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il ester octene kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[4-(3,5-diklor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-amino-5-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro- fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-3-cijano-4-dimentilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-((5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-klor-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-karbamoil-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
izobutil ester (2R, 4R)-5-brom-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
2-{[4-(3-klor-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-brom-5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-triflulorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline;
(2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi- pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina;
2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(4-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(5-bromo-2-okso-2-H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1, 4-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazole-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metilaminometil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metilamino-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-karboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-2-etil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-2-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 2-hidroksimetil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
metil ester {1-(4-Klor-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-octene kiseline;
{1-(4-klor-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-octena kiselina;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
{1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-il}-octena kiselina; metil ester {1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-il}-octene kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-izopropil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum je također usmjeren na spoj koji je:
1-[(4-klorfenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-([4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum je također usmjeren na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I pomiješan s nosačem, diluensom, ili ekscipijensom.
Izum je također usmjeren na postupak prevencije ili liječenja akutnog, subakutnog ili kroničnog trombotskog poremećaja kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu sisavcima kojima je to potrebno, terapijski učinkovite količine spoja bilo koje od formula I-X.
Izum je također usmjeren na postupak inhibicije faktora Xa kod sisavaca, koji obuhvaća primjenu sisavcima kojima je potrebna inhibicija faktora Xa, količinu spoja bilo koje od formula I-X.
Izum je također usmjeren na postupak pripravljanja spoja Formule I koji obuhvaća: (a) reakciju aminokiseline formule IA
[image]
s reagensom koji je sposoban smjestiti zaštitnu skupinu Pl na amino grupu aminokiseline da se dobije zaštićena aminokiselina koja je prikazana formulom IB :
[image]
gdje P1 je zaštitna skupina i Wl je isto kao gore definirano;
(b) prevođenje kiselinske jedinice u spoju formule IB u kiselinski halid;
(c) reakciju kiselinskog halida s haloanilinom ili haloaminoheterociklom da se dobije spoj koji ima formulu IC:
[image]
gdje Z1 je halogen i A je kao što je gore definirano;
(d) vezanje spoja formule IC sa spojem H-B da se dobije spoj koji ima formulu ID:
[image]
(e) uklanjanje zaštitne skupine sa spoja ID i reakcija konačne kiselinske jedinice s C-izocijanatom da se dobije spoj izuma.
Detaljni opis izuma
Rabe se slijedeće definicije, ako nije drugačije opisano: halo je fluor, klor, brom ili jod. Alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, itd. označavaju i ravnolančane i razgranate grupe; ali pozivanje na pojedinačni radikal kao što je "propil" obuhvaća samo ravnolančani radikal, izomer razgranatog lanca kao što je "izopropil" je specifično naveden.
Pojam "alkil" kao što se ovdje rabi odnosi se na ravnolančani ili razgranati ugljikovodik sa 1 do 11 atoma ugljika i uključuje, na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Alkilna grupa također može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata izabranih od nižih alkoksi, nižih tioalkoksi, halogen, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6) alkil, -NH2,-NH(C1-C6)alkil, [image] , -CONR8R9, ili -N(Cl-C6alkil)2. Preferirane alkilne grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljika (C1-C6 alkil).
Pojam «(C1-C6)alkil» kao što se ovdje rabi označava podskupinu alkila, što znači ravnolančani ili razgranati radikal ugljikovodika koji ima od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil i slično. Ponekad se ovdje niži alkil označava kao «C1-C6alkil».
Pojam «(C1-C6)hidroksialkil» ili «hidroksi(Cl-C6)alkil» kao što se ovdje rabi znači ravnolančani ili razgranati alkohol koji ima od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, na primjer, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i slično.
Pojam «(C2-C6)alkenil» znači ravnolančani ili razgranati nezasićeni radikal ugljikovodika koji ima od 2 do 6 atoma ugljika i uključuje, na primjer, etenil, 2-propenil,1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-metil-3-butenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 3-heptenil, l-oktenil, 1-nonenil, 1-decenil, 1-undecenil, 1-dodecenil, i slično.
Pojam «alkilen» kao što se ovdje rabi označava dvovalentnu grupu dobivenu od ravnolančanog ili razgranatog zasićenog ugljikovodika koji ima od 1 do 10 atoma ugljika, uklanjanjem dva vodikova atoma, na primjer metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen i slično. Alkilenske grupe ovog izuma mogu biti supstituirane. Alkilenske grupe također mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata izabranih od nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg tioalkoksi, halogena, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2C1-C6alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, [image] ,-CONR8R9 ili -N(C1-C6alkil)2. Preferirane alkilenske grupe imaju od 1 do 6 atoma ugljika (C1-C6alkil).
Pojam «heteroatom» kao što se ovdje rabi predstavlja kisik, dušik ili sumpor (O, N ili S) kao i sulfoksil ili sulfonil (SO ili SO2), ako nije drugačije naznačeno. Podrazumijeva se da alkilni lanac prekinut s jednim ili više heteroatoma znači da je atom ugljika u lancu zamijenjen s heteroatomom koji ima odgovarajuću valenciju. Pogodno je da je alkilni lanac prekinut s 1 do 4 heteroatoma i da dva susjedna atoma ugljika nisu oba zamijenjena. Primjeri takvih grupa uključuju metoksimetil, 3-tiometilpropil i 2-tiometoksietoksimetil.
Pojam «hetero(C1-C6)alkil» kao što se ovdje rabi, odnosi se na alkilnu grupu koja uključuje jedan ili više heteroatoma kao što su kisik, sumpor ili dušik (s valencijom popunjenom vodikom ili kisikom) u ugljikovom lancu ili na krajevima ugljikovog lanca.
Pojam «lanac ugljikovodika» kao što se ovdje rabi odnosi se na ravnolančni ugljikovodik koji čini 2 do 6 atoma ugljika. Lanac ugljikovodika može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih od nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg tioalkoksi, halogena, nitro, cijano, okso, tio, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, [image] , -CONR8R9, ili -N(C1-C6alkil)2.
Pojam «lanac ugljikovodik-heteroatom» kao što se ovdje rabi odnosi se na lanac ugljikovodika kod kojeg je jedan ili više atoma ugljika zamijenjen s heteroatomom. Lanac ugljikovodik-heteroatom može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih od nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg tioalkoksi, halogena, nitro, cijano, okso, tio, [image] , -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -CONR8R9, ili -N(C1-C6alkil)2.
Pojam «heteroalkilen» kao što se ovdje rabi, odnosi se na alkilen radikal kao što je gore definirano što uključuje jedan ili više heteroatoma kao što je kisik, sumpor ili dušik (s valencijom popunjenom vodikom ili kisikom) u ugljikovom lancu ili na krajevima ugljikovog lanca.
Pojam «(C3-C7)cikloalkil» znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil prsten.
Prsten (C3-C7)cikloalkil može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih od nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg tioalkoksi, halogena, nitro, cijano, okso, tio, [image] -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -CONR8R9, ili -N(C1-C6alkil)2.
Pojam «halo(C1-C6)alkil» kao što se ovdje rabi znači niži alkil radikal, kao što je gore definirano, koji ima najmanje jedna supstituent halogen na primjer, klormetil, fluoroetil ili trifluorometil i slično. Haloalkil može također uključivati perfluoroalkil gdje su svi vodici niže alkilne grupe zamijenjeni s fluoridima.
Pojam «heterocikl» ili «heterociklo» znači zasićeni ili nezasićeni mono- ili policiklički (na primjer biciklički) kondenzirani, premošteni, ili spiro biciklički heterociklički sistem prstenova koji uključuje jedan ili više (na primjer 14) heteroatoma izabranih od N,O i S. Podrazumijeva se da heterocikl može biti supstituiran s -OH, -O(alkil), SH, S(alkil), aminom, halogenom, kiselinom, esterom, amidom, amidinom, alkil ketonom, aldehidom, nitrilom, fluoroalkilom, nitro, sulfonom, sulfoksidom ili C1-6 alkilom. Monociklički heterociklički prsteni sadrže od oko 3 do 12 atoma u prstenu, s 1 do 5 heteroatoma izabranih od N,O i S, te pogodnije 3 do 7 atoma u prstenu. Biciklički heterocikli sadrže od 7 do 17 atoma članova, pogodnije 7 do 12 atoma članova u prstenu. Biciklički heterocikli sadrže od oko 7 do oko 17 atoma u prstenu, pogodnije 7 do 12 atoma u prstenu. Bicikloheterociklički prsteni mogu biti kondenzirani, spiro, ili premošteni sistemi prstenova. Bilo koji od heterocikla može biti supstituiran sa do tri grupe izabrane iz supstitucija osiguranih za alkil.
Primjeri heterocikličkih grupa uključuju cikličke etere (oksirane) kao što su etilenoksid, tetrahidrofuran, dioksan, i supstituirane cikličke etere, gdje su supstituenti opisani gore za alkil i cikloalkil grupe. Tipični supstituirani cikličke eteri uključuju propilenoksid, feniloksiran (stiren oksid), cis-2-buten-oksid (2,3-dimetiloksiran), 3-klortetrahidrofuran, 2,6-dimetil-1,4-dioksan i slično. Heterociklo grupe koje sadrže dušik kao što je pirolidin, piperidin, piridin-2-on, piperazin, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazol, i supstituirane grupe kao što su 3-aminopirolidin, 4-metilpiperazin-1-il i slično. Tipični heterocikli koji sadrže sumpor uključuju tetrahidrotiofen, dihidro-1,3-ditiol-2-il i heksahidrotiepin-4-il. Ostali uobićajeno korišteni heterocikli uključuju dihidro-oksatiol-4-il, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-dioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikle koji sadrže sumpor, oksidirani sumporni heterocikli koji sadrže SO ili SO2 grupe su također uključeni. Primjeri uključuju sulfoksidne i sulfonske oblike tetrahidrotiofena. Primjeri nezasićenih heterocikličkih grupa uključuju piridone (1-Hpiridin-2-oni), pirimidone (1H pirimidin-2-on, 1H pirimidin-4-on), pirazone (1H pirazin-2-oni), piridazone (1H piridazin-3-on), dihidropirole, dihidro- i tetrahidro piridine i slično, kao i bilo koje nezasićene heterocikličke grupe ovdje specifično otkrivene.
Pojam «aril» kao što se ovdje rabi odnosi se na aromatski prsten koji je nesupstituiran ili može biti supstituiran s 1 do 4 supstituenta izabrana od nižeg alkila, nižeg alkoksi, nižeg tioalkoksi, halogena, nitro, cijano, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, [image] , -CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -CONR8R9, SO2alkil, -SO2NH2 ili -N(C1-C6alkil)2. Primjeri uključuju ali nisu ograničeni na fenil, 2-klorfenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-klor-3-metilfenil, 2-klor-4-metilfenil, 2-klor-5-metilfenil, 3-klor-2-metilfenil, 3-klor-4-metilfenil, 4-klor-2-metilfenil, 4-klor-3-metilfenil, 5-klor-2-metilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,5-diklorfenil, 3,4-diklorfenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, tienil, furanil, pirolil, piridil, pirimidil, imidazoil, pirazinil, oksazolil, tiazolil, naftil, benzotienil, benzofuranil, indolil, kinolinil, izokinolinil, i kinazolinil, i slično.
Pojam «(C4-C7)heterocikloalkenil» odnosi se na podvrstu nezasićenog heterocikla, primjeri od gore navedenih.
Pojam «aralkil» kao što se ovdje rabi odnosi se na alkil radikal spojen s arilnom grupom. Reprezentativne arilalkil grupe uključuju benzil, feniletil, hidroksibenzil, fluorobenzil, fluorofeniletil i slično. Arilalkil grupe ovog izuma mogu biti supstituirane.
Pojam «arilen» kao što se ovdje rabi odnosi se na dvovalentne grupe koje nastaju iz aromatskog prstena. Arilenska grupa također može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata izlistanih gore kao za aril.
Pojam «heteroaril» znači aromatski ciklički ili spojeni policiklički sistem prstenova koji ima od 1 do 8 heteroatoma izabranih od N, O i S. Heteroarilne grupe ili spojene heteroarilne grupe mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s 1 do 3 supstituenta izabranih od onih opisanih gore za alkil, alkenil i alkinil, na primjer cijanotienil i formilpirolil.
Tipične heteroarilne grupe uključuju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5-pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5- 1,2, 4-triazolil, 4- ili 5- 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 2-,3- ili 4-piridil, 3-ili 4-piridazinil, 3-, 4- ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
Aromatske spojene heteroarilne grupe sa 8 do 20 atoma uključuju, ali nisu ograničene na 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,8- ili 9-kinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoliil,1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- ili 8-izokinoliil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5- ili 6-naftiridinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6- ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-karbzaolil,1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,8- ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenantridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-,8- ili 9-perimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- ili 10-fenatrolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,8- ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-benzizokinolinil, 2-, 3-, 4- ili tieno [2,3-b]furanil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 5-, 6- ili 7-2H-furo[3,2-b]-piranil, -2-, 3-, 4-, 5-, 7- ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3- ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 2-, 4- ili 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5- ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5- ili 6-imidazo[2,1-b]tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-,8- ili 9- furo[3,4-c]cinolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 ili 11-4H-pirido[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 6- ili 7-imidazo[1,2-b] [l,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ili 11-1H pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične spojene heteroarilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzotiazolil.
Ostale heteroarilne grupe uključuju slijedeće grupe gdje [image] pokazuje mjesto vezanja, i od kojih svaki može biti supstituiran kao što je osigurano
[image]
gore.
Pojam «monociklički heteroarilen» kao što se ovdje rabi odnosi se na dvovalentnu grupu dobivenu od monocikličkog heteroarila. Arilenska grupa također može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata koji su gore navedeni za aril.
Pojam «(C4-C7)cikloalkenil» znači cikloalkilnu grupu koja ima jedan ili više ugljik-ugljik dvostrukih ili trostrukih veza. Primjeri uključuju ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklobutadien, ciklopentadien i slično.
Simbol «—» znači vezu. Ako se takvom vezom stvori asimetrični ugljikov atom, ne ukazuje na posebnu stereokemiju.
Simbol «==» znači dvostruku vezu.
Simbol [image] ukazuje na kovalentno mjesto vezanja.
Ovdje se rabe slijedeće kratice:
HOAc = octena kiselina
DCM = diklormetan
TFA = trifluoroctena kiselina
THF = tetrahidrofuran
Me = metil
APCI = kemijska ionizacija pri atmosferskom tlaku
Et = etil
EtOAc = etil acetat
MeOH = metanol
HPLC= visokotlačna tekućinska kromatografija
MPLC = tekućinska kromatografija na srednjem tlaku
EEDQ= N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin
PyBOP =benzotriazol-1-il oksitripirolidinofosfonij heksafluorofosfat
Kada je prikazano da veza sa supstituentom prelazi preko veze koja povezuje dva atoma u prsten, tada takav supstituent može biti vezan na bilo koji atom u prstenu, što osigurava da će atom prihvatiti supstituent bez narušavanja njegove valencije. Kada se pojavljuje da ima više atoma supstituenta koji se mogu vezati na atom u prstenu, tada se prvi atom navedenog supstituenta veže na prsten.
Kada je prikazano da veza od supstituenta prelazi preko veze koja povezuje 2 atoma u prstenu supstituenta, tada takav supstituent može biti vezan na bilo koji atoma u prstenu koji je raspoloživ.
Kada je veza predstavljena linijom kao što je «----» to znači da veza može i ne mora postojati, što osigurava da je konačni spoj stabilan i odgovarajuće valencije.
Pojam «pacijent» znači sve sisavce uključujući čovjeka. Primjeri pacijenata uključuju ljude, krave, pse, mačke, koze, ovce, svinje i zečeve.
«Terapijski učinkovita količina» je količina spoja ovog izuma koja kada se primjeni pacijentu poboljšava simptome trombotskih poremećaja, venskih poremećaja, arterijske tromboze, plućne embolije, infarkta miokarda, moždanog inzulta, restenoze, raka, angine, dijabetesa, atrijske fibrilacije ili zatajenja srca. Terapijski učinkovita količina spoja ovog izuma može odrediti stručnjak primjenom određenih količina spoja pacijentu i praćenjem rezultata. Dodatno, stručnjak je sposoban identificirati pacijente koji imaju trombotske poremećaje, venske poremećaje, arterijsku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda, moždani inzult, restenozu, rak, anginu, dijabetes, atrijsku fibrilaciju ili zatajenje srca.
Pojam «farmaceutski prihvatljive soli, esteri, amidi i prolijekovi» kao što se ovdje rabi odnosi se na te karboksilatne soli, adicijske soli aminokiselina, estere, amide, i prolijekove spoja ovog izuma koji su unutar područja utemeljene medicinske prosudbe, prikladni za uporabu u kontaktu s tkivom pacijenta bez popratne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, primjeren obzirom na razumni omjer dobrobiti/rizika, te učinkovit za namijenjenu primjenu, kao i u obliku «zwitter-iona», kada je to moguće, spoja ovog izuma. Pojam «soli» odnosi se na relativno netoksične, anorganske i organske adicijske soli spojeva ovog izuma. Ove soli mogu se pripraviti in situ tijekom konačne izolacije i pročišćavanja spoja ili odvojeno reakcijom pročišćenog spoja u obliku slobodne baze s odgovarajućom organskom ili anorganskom kiselinom te izolacijom tako dobivene soli.
U nekim situacijama spojevi izuma mogu postojati u izomernom obliku; na primjer kao tautomeri, enantiomeri, ili diastereoizomeri. Neki spojevi mogu pokazivati polimorfizam. Svi tautomeri, enantiomeri i diastereoizomeri su ugrađeni unutar definicije spojeva ovog izuma. Nadalje treba shvatiti da ovaj izum obuhvaća bilo koji racemični, optički aktivni, polimorfni ili stereoizomerni oblik ili njihovu smjesu spoja izuma, koji posjeduje ovdje opisana korisna svojstva, dobro je poznato u struci kako pripraviti optički aktivne oblike (na primjer, razdvajanjem racemičnih oblika tehnikom rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnog ishodnog materijala, kiralnom sintezom ili kromatografskom separacijom uporabom kiralne stacionarne faze) te kako odrediti aktivnost ili citotoksičnost uporabom ovdje opisanih standardnih testova, ili uporabom drugih sličnih testova dobro poznatih u struci.
Neki spojevi ovog izuma mogu postojati u obliku nesolvata kao i u obliku solvata uključujući oblik hidrata. Općenito, oblik solvata uključujući oblik hidrata, ekvivalentan je obliku nesolvata i namjerava ga se obuhvatiti unutar područja ovog izuma.
Vezano uz spoj Formule I,
[image]
specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrijednost za Wl je [image] . Ostale specifične vrijednosti za W1 su -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-CH2CR5R6-, -CH2CR5R6CH2-, -CH2-CH2-CR7R8-, -CH2CR7R8CH2-, -CH2-C=R9CH2-, -CH2-CH2C=R9-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2NR5-, -CH2NR5-CH2-, -CH2CH2-NH-CH2-, -CO-CHR5-CH2-, -CO-CH2-CHR5-, -N=CR5-CH=, -N=CR5-CH2-, -N=CH-CR5=, -O-CHR5-CH=, -O-CHR5-CH2- i -O-CH2-CR5=, gdje R5 je -OH, alkil, halo(C1-C6)alkil, -NR3R4, -OR2, halo, -CN,- CH2OR2, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CONR3R4, -COR2, halo(C1-C6)alkil, ili -CO2R2;R6 je H, alkil, aralkil, aril, ili monociklički heteroaril; R7 i R8 su međusobno neovisno H, halo, OH, ili (C1-C6alkil)-O; i R9 je =O ili =NOR2;
Specifična vrijednost za A je fenil. Slijedeća specifična vrijednost za A je piridil. Ostale specifične vrijednosti za A uključuju slijedeće, gdje [image] ukazuje na točku vezanja na bilo B ili NH i halo, (C1-C6)alkil i halo (C1-C6)alkil su kao što je definirano ranije u dijelu s definicijama:
[image]
Specifična vrijednost za C je fenil. Druga specifična vrijednost za C je piridil i para-halo piridil. Ostale specifične vrijednosti za C uključuju orto- i para-halo fenil, orto-, para-dihalofenil, orto, meta-dihalofenil, para-(Cl-C6)alkoksifenil, para-(C1-C6)alkilfenil i meta-halo, para(C1-C6)alkilfenil.
Jedna specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] pokazuje točku vezanja; Q je NH ili ga nema; i gdje R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, ili su vezani zajedno da čine moguće supstituiran zasićen ili nezasićen peteročlani do sedmeročlani prsten.
Druga specifična vrijednost za B je fenil ili fenil koji je supstituiran na orto položaju s formilom, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)alkoksi karbonil, OH, Ome, cijano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)alkil-CH2-, (C1-C6)alkil2N-CH2-.
Slijedeća specifična vrijednost za B je piridil ili piridil supstituiran kao što je navedeno u prethodnom odlomku.
Druga specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] pokazuje mjesto vezanja.
Slijedeća specifična vrijednost za B je[image] gdje [image] pokazuje mjesto vezanja i koji može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten. Kada je B [image] Rx i Ry mogu biti H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0=. XIII može biti CH2, CH-OH, CH-CO2 (C1-C6) alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da Rx i Ry uzeti zajedno su O=, XIII je CH2.
Druga specifična vrijednost za B je [image] ili njegov tautomer kao što je [image] . Kada je B [image] ili njegov tautomer, YII može biti CH2, CH(C1-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)alkil, NH ili N(C1-C6)alkil. R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4.
Druga specifična vrijednost za B je peteročlani heteroarilni prsten koji sadrži najmanje jedan atom dušika kao što je imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil ili izotiazolil, od kojih svaki može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil ili halo (C1-C6)alkil. B također može biti [image] gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; Xa, Va i Za su međusobno neovisno CRc ili N, gdje Rc je H ili (C1-C6)alkil; i R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4, ili NR3R4, gdje R3 i R4 su kao što je ovdje definirano.
Druga specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Kada je B [image] J1, J2, J3 i J4 svaki mogu biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 mogu biti N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
Alternativno R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, mogu zajedno s ugljicima na koje su vezani činiti peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten. Kada bilo koji J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nisu na toj poziciji. Stoga, specifične vrijednosti za B uključuju [image]
[image] gdje [image] pokazuje točku vezanja; i R19, R20 i R21, R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21 ili R21 i R22, zajedno s ugljicima na koje su vezani, čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten.
Vezano na spoj Formule II.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje [image]
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrijednost za C je fenil. Druga specifična vrijednost za C je piridil. Ostale specifične vrijednosti za C uključuju orto- i p-halo fenil, orto, p-dihalofenil, orto-, meta-dihalofenil, p-(C1-C6)alkoksifenil, p--(C1-C6) alkilfenil i meta-halo, p--(C1-C6)alkilfenil.
Specifična vrijednost za A je fenil. Druga specifična vrijednost za A je piridil.
Druga specifična vrijednost za A uključuje slijedeće, gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja bilo na B ili NH i halo, (C1-C6)alkil i halo(C1-C6)alkil su kao što je definirano ranije u dijelu s definicijama:
[image]
Jedna specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; Q je NH ili ga nema; i gdje R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su neovisno H, (C1-C6)alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten koji može biti supstituiran.
Druga specifična vrijednost za B je fenil ili fenil koji je supstituiran u orto položaju s formilom, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)alkil-CH2-, (C1-C6)alkil2N-CH2-.
Druga specifična vrijednost za B je piridil ili piridil supstituiran kao što je navedeno u prethodnom odlomku.
Slijedeća specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja.
Druga specifična vrijednost za B je [image] , gdje [image] ukazuje na točku vezanja i koji može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten. Kada je B [image] Rx i Ry mogu biti H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti O=. XIII može biti CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da kada su Rx i Ry uzeti zajedno su O=, XIII je CH2.
Slijedeća vrijednost za B je [image] ili njegov tautomer kao što je [image] . Kada je B [image] ili njegov tautomer, YII može biti CH2. CH(C1-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)alkil, NH ili N(C1-C6)alkil. R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4.
Druga specifična vrijednost za B je peteročlani heteroarilni prsten koji sadrži najmanje jedan atom dušika, kao što je imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, ili izotiazolil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil. B također može biti [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja; Xa,Ya i Za su međusobno neovisno CRc ili N, gdje Rc je H ili (C1-C6)alkil; i
R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil. CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4 ili NR3R4, gdje R3 i R4 su kao što je ovdje definirano.
Druga specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Kada je B [image] J1, J2, J3 i J4 svaki može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 mogu biti N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten. Alternativno R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, mogu zajedno s ugljicima na koje su vezani činiti peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten. Kada bilo koji J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nisu na toj poziciji. Stoga, specifične vrijednosti za B uključuju [image] [image] gdje [image] pokazuje točku vezanja; i R19, R20 i R21, R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21 ili R21 i R22, zajedno s ugljicima na koje su vezani, čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten.
Vezano na spoj Formule III.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Ostale specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu zajedno činiti =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje [image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(C1-C6)alkil, C(C1-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, paratoluil.
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Specifična vrijednost za A je fenil. Druga specifična vrijednost za A je piridil. Ostale specifične vrijednosti za A uključuju slijedeće, gdje [image] ukazuje na točku vezanja bilo na B ili na NH i halo, (C1-C6)alkil i halo(C1-C6)alkil su kao što je definirano ranije u dijelu s definicijama:
[image]
Jedna specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; Q je NH ili ga nema; i gdje R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su neovisno H, (C1-C6)alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten koji može biti supstituiran.
Druga specifična vrijednost za B je fenil ili fenil koji je supstituiran u orto položaju s formilom, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)alkil-CH2-, (C1-C6)alkil2N-CH2-.
Druga specifična vrijednost za B je piridil ili piridil supstituiran kao što je navedeno u prethodnom odlomku.
Slijedeća specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja.
Druga specifična vrijednost za B je [image] , gdje [image] ukazuje na točku vezanja i koji može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten. Kada je B [image] Rx i Ry mogu biti H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)karboksialkil, ili zajedno mogu činiti O=. XIII može biti CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da kada su Rx i Ry zajedno, su O=, XIII je CH2.
Slijedeća vrijednost za B je [image] ili njegov tautomer kao što je [image] . Kada B je [image] ili njegov tautomer, YII može biti CH2. CH(C1-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)alkil, NH ili N(C1-C6)alkil. R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4.
Druga specifična vrijednost za B je peteročlani heteroarilni prsten koji sadrži najmanje jedan atom dušika, kao što je imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, ili izotiazolil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil. B također može biti [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja; Xa,Ya i Za su međusobno neovisno CRc ili N, gdje Rc je H ili (C1-C6)alkil; i R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil. CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4 ili NR3R4, gdje R3 i R4 su kao što je ovdje definirano.
Druga specifična vrijednost za B je [image] , gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Kada je B [image] J1, J2, J3 i J4 svaki može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 može biti N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten. Alternativno R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, mogu zajedno s ugljicima na koje su vezani činiti peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten. Kada bilo koji J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nisu na toj poziciji. Stoga, specifične vrijednosti za B uključuju
[image]
[image]
gdje [image] pokazuje točku vezanja; i R19, R20 i R21, R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21 ili R21 i R22, zajedno s ugljicima na koje su vezani, čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten.
Referenca na spoj Formule IV:
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Ostale specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu zajedno činiti =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(C1-C6)alkil, C(C1-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] , X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Jedna specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; Q je NH ili ga nema; i gdje R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su neovisno H, (C1-C6)alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten koji može biti supstituiran.
Druga specifična vrijednost za B je fenil ili fenil koji je supstituiran u orto položaju s formilom, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)alkoksikarbonil, cijano, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)alkil-CH2-, (C1-C6)alkil2N-CH2-.
Druga specifična vrijednost za B je piridil ili piridil supstituiran kao što je navedeno u prethodnom odlomku.
Slijedeća specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja.
Druga specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja i koja može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten. Kada je B [image] Rx i Ry mogu biti H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)karboksialkil, ili zajedno mogu činiti O=. XIII može biti CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da kada su Rx i Ry zajedno, su O=, XIII je CH2.
Druga specifična vrijednost za B je [image] ili njegov tautomer kao što je [image] . Kada B je [image] ili njegov tautomer, YII može biti CH2. CH(C1-C6)alkil, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)alkil, NH ili N(C1-C6)alkil. R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4.
Druga specifična vrijednost za B je peteročlani heteroarilni prsten koji sadrži najmanje jedan atom dušika, kao što je imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, ili izotiazolil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil. B također može biti [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja; Xa,Ya i Za su međusobno neovisno CRc ili N, gdje Rc je H ili (C1-C6)alkil; i
R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil. CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4 ili NR3R4.
Druga specifična vrijednost za B je [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Kada je B [image] J1, J2, J3 i J4 svaki može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 može biti N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten. Alternativno R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, mogu zajedno s ugljicima na koje su vezani činiti peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten. Kada bilo koji J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nisu na toj poziciji.
Stoga, specifične vrijednosti za B uključuju [image]
[image]
gdje [image] pokazuje točku vezanja; i R19, R20 i R21, R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21 ili R21 i R22, zajedno s ugljicima na koje su vezani, čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten.
Referenca na spoj Formule V:
[image]
U [image] «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(Cl-C6)alkil, C(Cl-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
U [image] [image] nema ili je spojeni heterociklički ili spojeni heteroarilni prsten, što osigurava da kada je [image] prisutan, Y' je C. X' i Y' su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, C-OH, C-SO2NH2, C-SOMe, C-SMe, C-CO2(C1-C6)alkil, C-CN ili C-CH2NH2. Specifična vrijednost za
stoga uključuje
[image]
[image]
[image]
Referenca na spoj Formule VI.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
[image] .
U [image] Z je N, CH, C(Cl-C6)alkil, C(Cl-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] , X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
U [image] Q je NH ili ga nema; R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil,-SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten. Stoga, specifična vrijednost za [image] uključuje [image] , CO2Me, CON(Me)2,
[image]
Referenca na spoj Formule VII.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Ostale specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu zajedno činiti =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(C1-C6)alkil, C(C1-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
U spojevima Formule VII, [image] može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten, gdje Rx i Ry su H, halo, hidroksimetil, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili gdje Rx i Ry su H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)karboksialkil, ili zajedno čine O=. XIII je CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da kada su Rx i Ry zajedno O=, XIII je CH2. Stoga, specifična vrijednost za [image] uključuje [image]
[image]
Bilo koja specifična vrijednost za [image] može nadalje biti supstituirana s jednim, dva ili tri supstituenta izabranog iz skupine koja se sastoji od halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil ili hidroksimetil.
Referenca na spoj Formule VIII.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(Cl-C6)alkil, C(Cl-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje
[image]
U spojevima Formule VIII, [image] može postojati u tautomernom obliku kao [image] . Nadalje, u [image] Y" je CH, CR18 ili N. R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili NR3R4, gdje R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil,-SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten. Stoga specifična vrijednost za [image] uključuje [image] .
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Referenca na spoj Formule IX.
[image]
U [image] , «----» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifične vrijednosti za [image] uključuju
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(Cl-C6)alkil, C(Cl-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi. Specifična vrijednost za [image] prema tome uključuje fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifična vrijednost za [image] uključuje [image]
[image]
[image]
U [image] Xa,Ya i Za su međusobno neovisno CH, CR18 ili N, gdje R18 je H ili (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4 ili NR3R4, gdje R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili vezani zajedno čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten. Stoga, specifične vrijednosti za [image] uključuju imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil i izotiazolil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil. Ostale vrijednosti za [image] uključuju
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
Referenca na spoj Formule X.
[image]
U [image] , «---» je veza ili ga nema. Specifična vrijednost za XII je CH2. Druge specifične vrijednosti za XII uključuju CH, O, NH i N. Specifične vrijednosti za R10 i R11 uključuju H, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, trifluorometil, fluor, NH2, karboetoksi, [image] gdje [image] ukazuje na točku vezanja. Također, R10 i R11 mogu biti zajedno da čine =O ili =NOH. Stoga specifične vrijednosti za [image] uključuju
[image]
[image]
U [image] Z je N, CH, C(Cl-C6)alkil, C(Cl-C6)alkoksi ili C-halo. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi. Specifične vrijednosti za [image] prema tome uključuju fenil, piridil, p-klorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, p-metoksifenil, p-toluil, p-kloropiridil, orto, p-difluorofenil, meta, p-difluorofenil i metafluoro, p-metilfenil.
U [image] X i Y su međusobno neovisno N, CH, C-halo, C(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil ili C-heterociklo. R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil ili heterociklo. Specifične vrijednosti za [image] uključuju
[image]
U [image] J1, J2, J3 i J4 svaki može biti C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 je N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22, zajedno s ugljicima na koje su vezani čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterociklički prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten. Također, kada bilo koji J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nisu na toj poziciji. Stoga, specifične vrijednosti za [image] uključuju
[image]
[image]
[image]
Specifična vrijednost za G je H, F ili metil.
PRIPRAVLJANJE SPOJEVA IZUMA
Postupci i novi međuprodukti za pripravljanje spojeva formule I su osigurani kao daljnje izvedbe izuma te su ilustrirani slijedećim postupcima u kojima značenje općih radikala je opisano gore, osim ako nije drugačije kvalificirano. Neki spojevi formule I korisni su kao međuprodukti za pripravljanje ostalih spojeva formule I.
Također je spomenuto da se spojevi formule I mogu pripraviti uporabom zaštitnih skupina. Spomenuto je da je prikladna primjena i izbor zaštitnih skupina dobro poznata stručnjacima, te nije ograničena na niže navedene specifične primjere. Podrazumijeva se da takve skupine ne služe samo za zaštitu kemijski reaktivnih mjesta, već i za poboljšanje topljivosti ili mijenjanje fizičkih svojstava na drugi način. Dobre opće reference za pripravljaje zaštitnih skupina i uklanjanje zaštitnih skupina je Protecting Groups in Organic Synthesis od T. W. Green i P. G. Wuts. Brojne opće reakcije kao što su reakcije oksidacije i redukcije, itd. nisu prikazane u detalje, ali se mogu provesti postupcima koje razumije stručnjak. Opće pretvorbe su dobro prikazane u Comprehensive Organic Transformation od Richarda Larocka, i serije izdanja Wiley-Interscience. Općenito se ishodni materijali dobivaju od komercijalnih izvora, ako nije drugačije naznačeno.
Od stručnjaka je ocijenjeno da spojevi izuma koji imaju jedan ili više kiralnih centara mogu postojati i izolirati se u optički aktvinom i racemičnom obliku. Neki spojevi mogu pokazivati polimorfizam. Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća bilo koji racemični, optički aktivni, polimorfni, geometrijski ili stereoizomerni oblik ili smjese spojeva izuma, koji posjeduju ovdje opisana korisna svojstva, dobro je poznato u struci kako pripraviti optički aktivne oblike (na primjer, rezolucijom racemičnih oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih materijala, kiralnom sintezom ili kromatografskom separacijom uporabom kiralne stacionarne faze) te kako odrediti aktivnost ili citotoksičnost uporabom ovdje opisanih standardnih testova, ili uporabom drugih sličnih testova koji su dobro poznati u struci.
Nadalje će biti ocijenjeno da slijedeće sheme opisuju sinteze nekih spojeva izuma. Podrazumijeva se međutim, da se ostali spojevi izuma koji nisu specifično otkriveni mogu pripraviti uporabom strategija opisanih u shemama.
Jedan postupak za pripravljanje spojeva ovog izuma je otkriven u Shemi 1. Put sinteze je koristan za široku raspon ishodnih materijala s različitim W1 grupama, što osigurava da se koristi odgovarajuća zaštitna skupina, ako je potrebno. Shema se također rabi i za racemične smjese i enantiomerno čiste spojeve. Postupak obuhvaća reakciju aminokiseline Formule A s reagensom koji može oblikovati zaštitnu skupinu na aminokiselini da se dobije spoj Formule A-1. U shemi 1, P1 je zaštitna skupina i W je isto kao što je gore definirano. Spoj Formule A-1 se zatim prevede u kiselinski halid. Alternativno se karboksilna kiselina može aktivirati brojnim reagensima za vezanje, ali koji nisu ograničeni na one kao što su BOP, PYBOP, HATU, EEDQ ili CDI. Kiselinski halid zatim reagira s haloanilinom ili haloaminoheterociklom da se dobije halid Formule D, gdje Y je halogen i A je kao što je gore definirano. Spoj Formule D se zatim podvrgava reakciji vezanja sa spojem koji ima B da se dobije spoj Formule E. Zaštitna skupina se zatim ukloni sa spoja E i dobiveni spoj reagira s izocijanatom koji ima C da se dobije spoj Formule 1. Konačno, obzirom na shemu 1 i slijedeće sheme, treba spomenuti da se spojevi izuma gdje G ima bilo koji od osiguranih značenja različito od H, mogu lako pripraviti tehnikama raspoloživim stručnjacima. Na primjer, spojevi gdje G je alkil mogu se pripraviti alkilacijom I, ili alkilacijom odgovarajućeg estera A, B D ili E.
[image]
Shema 2 osigurava detaljniji pristup pripravljanju spojeva izuma. Put sinteze počinje zaštitom aminokiseline A s di-tert-butil dikarbonatom u tetrahidrofuranu s 2M NaOH kao bazom. Dobivena aminokiselina zaštićena s BOC B-1 se prevodi u kiselinski klorid uporabom oksalil klorida, uz piridin koji se dodaje da spriječi gubitak zaštitne skupine. Kiselinski klorid ili kiselina zatim smjesta reagira s bromoanilinom ili bromoaminoheterociklom po izboru. Dobiveni bromid se zatim tipično podvrgne Suzuki vezanju s bornom kiselinom, iako se drugi uvjeti vezanja mogu rabiti za dobivenje D-1. Spoju D-1 se zatim ukloni zaštitna skupina uz pomoć 33% trifluorooctene kiseline u diklometanu i ostavi da reagira s izocijanatom u prisustvu amino baze kao što je trietilamin u tetrahidrofuranu ili sličnom. Ovaj put sinteze je koristan za spojeve koji sadrže biaril A-B grupe; tj. gdje su i A i B aril.
[image]
Slijedeća metoda za pripravljanje spojeva izuma je opisana u Shemi 3. Put sinteze sažet u Shemi 3 je koristan za sintetiziranje širokog raspona A-B grupa. Kemija je slična Shemi l, ali drugi korak (tj. konverzija B u D) uvodi različite supstituirane aniline ili aminoheterocikle. Izborom prikladnog supstituiranog anilina ili aminoheteroarilne grupe, može se uvesti veliki raspon B grupa. Na primjer, kada je Z cijano grupa, ogovarajući imidazolski i imidazolinski spojevi mogu se pripraviti uporabom tehnika poznatih stručnjacima. Kada je Z metil ester ili slično, odgovarajući amidi i ketoni mogu se sintetizirati različitim postupcima raspoloživim stručnjacima. Na primjer, amid se pripravi hidrolizom estera s litij-hidroksidom ili TMSOK ili sličnim, tretiranjem dobivene karboksilne kiseline s tipičnim reagensom za vezanje peptida kao što je HATU ili PYBOP nakon čega slijedi uvođenjem željenog amina.
[image]
Spojevi izuma također se mogu pripraviti kao što je prikazano u Shemi 4. Stoga, smjesa F (gdje Z je halid i Y je amino ili nitro grupa), B (gdje B je prsten koji sadrži dušik, amine ili amid), K3PO4, CuI i trans-diaminocikloheksan se zagrijavaju u dioksanu uz refluks da se dobije spoj G. U slučaju gdje Y je nitro grupa, jedinica se reducira u amino grupu s RaNi i EtOH u atmosferi dušika. Prikladni anilin G, EEDQ, trietilamin i karboksilna kiselina H zagrijavaju se uz refluks u kloroformu da se dobije J. Konačno, otopina spoja J, TFA i DCM se miješaju na sobnoj temperaturi l sat i zatim ukoncentrira pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje se otopi u THF i ohladi na 0°C nakon čega slijedi adicija trietilamina i prikladnog izocijanata da se sobije inventivni spoj K.
[image]
Shema 5 osigurava pristup spojevima izuma gdje X" u [image] (vidjeti naprijed Formule II-X), je N i «----» je veza. Prema tome, anilin M se prevede u akrilamid N adicijom akriloil klorida i baze, kao što je zasićeni natrij-bikarbonat, u otapalu kao što je etil acetat na sobnoj temperaturi. Alternativno, anilin se može prevesti u N adicijom akrilne kiseline i dodavanjem reagensa za vezanje kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU) ili EEDQ. U akrilamid N se zatim doda suvišak trimetilsilil diazometana u otapalu kao što je etil acetat ili diklormetan. Dobiveni dihidropirazol O može se zatim tretirati s izocijanatom, u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin, u otatalu kao što je diklormetan, da se dobije spoj P.
[image]
Alternativni pristup molekulama gdje X u [image] (vidjeti naprijed Formule II-X), je N i «----» je veza, osiguran je u shemi 5.2. Kemija za pripravljanje spojeva Q-T slična je opisanoj u Shemi 5.1. Spoj T može se prevesti u inventivni spoj pomoću Suzuki vezanja s bornom kiselinom, iako se ostali uvjeti vezanja uobićajeno poznati stručnjacima praktičarima također mogu rabiti. Ovaj put sinteze posebno je koristan za spojeve koji sadrže biarilne A-B grupe. U situacijama gdje je tert-butilsulfonamid prisutan u B, koji se pojavljuje u nekim od posebice preferiranih spojeva, sulfonamid se može dobiti miješanjem trifluoroctene kiseline tijekom 16 sati.
[image]
Drugi pristup pripravljanju inventivnih spojeva gdje X'' u [image] (vidjeti naprijed Formule II-X), je N i «----» je veza, osiguran je u Shemi 5.3. Put sinteze započinje stvaranjem akrilamida U kao što je otkriveno u Shemi 5.1. Diazoacetat kao što je etil diazoacetat se zatim pomiješa s akrilamidom U da se dobije prikladno supstituirani dihidropirazol V. Slična kemija opisanoj u Shemi 5.1 dozvoljava konverziju V do W. Redukcija esterske jedinice u W se zatim postigne uporabom redukcijskog sredstva kao što je super-hidrid da se dobije inventivni spoj X koji sadrže hidroksil.
[image]
Alternativno, inventivni spojevi gdje XII u [image] (vidjeti naprijed Formule II-X), je N i «----» je veza, su osigurani u Shemi 5.4. Ovdje, akrilni ester Y reagira s diazo spojem da se dobije dihidropirazol Z. Adicijom klorformata dobije se spoj formule AA. Uklanjanje zaštitne skupine s estera postiže se kiselinom, kao što je TFA ili kloridnom kiselinom da se dobije spoj formule BB. Dodavanjem anilina s reagensom za vezanje kao što je EEDQ i baze dobije se spoj formule CC. Uklanjanjem zaštitne skupine s karbamata pomoću Pd/C i vodika daje spoj formule DD koji može zatim reagirati s izocijanatom da se dobije inventivni spoj formule FF.
[image]
Ostali postupci pripravljanja spojeva izuma ili varijacije gornjih shema osigurani su u dijelu s Primjerima.
Ne mogu svi spojevi izuma koji ulaze u danu vrstu biti kompatibilni s nekim od opisanih reakcijskih uvjeta. Takva ograničenja su odmah očita stručnjaku u organskoj sintezi, te se moraju tada koristiti alternativni postupci.
Neki od spojeva Formule I omogućuju nadalje stvaranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih i/ili bazičnih soli. Svi su oblici unutar područja ovog izuma. Prema tome, farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva Formule I uključuju soli dobivene od netoksičnih anorganskih kiselina kao što je kloridna, nitratna, fosfatna, sulfatna, bromidna, jodidna, floridna, fosforna, i slično, kao i soli dobivene od netoksičnih organskih kiselina kao što su alifatske mono i dikarboksilne kiseline, alkanoatne kiseline supstituirane s fenilom, hidroksialkanoatne kiseline, alkandioične kiseline, aromatske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline, itd. Takve soli stoga uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, klorbenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensoulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, maleate, tartarate, metanesulfonate, i slično. Također su razmatrane soli aminokiselina kao što su arginati i slično, te glukonati, galakturonati (vidjeti na primjer, Berge, S. M. i suradnici, «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).
Kisele adicijske soli navedenih bazičnih spojeva pripravljaju se dovodeći u kontakt slobodnu bazu sa dostatnom količinom željene kiseline da se dobije sol na uobičajeni način.
Farmaceutski prihvatljive adicijske soli baza dobivaju se od metala ili amina, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Primjeri metala uporabljenih kao kationi su natrij. kalij, magnezij. kalcij i slično. Primjeri prikladnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metil glukamin i prokain (vidjeti, na primjer Berge, S. M., supra., 1977).
Bazične adicijske soli navedenih kiselih spojeva pripravljaju se dovodeći u kontakt slobodnu kiselinu s dostatnom količinom željene baze da se dobije sol na uobičajeni način.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih estera spojeva ovog izuma uključuju Cl-C6 alkil estere gdje je alkilna grupa ravnolančana ili razgranati lanac. Prihvatljivi esteri također uključuju C5-C7 cikloalkilne estere kao i arilalkilne estere kao što su, ali nisu ograničeni na benzil. C1-C4 alkilni esteri su preferirani. Esteri spojeva ovog izuma mogu se pripraviti u skladu s uobičajenim postupcima.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih amida spojeva izuma uključuju amide dobivene od amonijaka, primarnih C1-C6 alkil amina i sekundarnih C1-C6 dialkil amina gdje su alkilne grupe ravni ili razgranati lanac. U slučaju sekundarnih amina, amini također mogu biti u obliku peteročlanog ili šesteročlanog heterocikla koji sadrži jedan atom dušika. Preferirani su amidi dobiveni od amonijaka, C1-C3 alkilni primarni amini i Cl-C2 dialkilni sekundarni amini. Amidi spojeva izuma mogu se pripraviti prema uobičajenim postupcima.
Neki od spojeva ovog izuma mogu postojati u nesolvatiziranom obliku kao i u solvatiziranom obliku, uključujući oblike hidrata. Općenito, solvati, uključujući hidrate, su ekvivalentni nesolvatima i podrazumijava se da su uključeni unutar područja ovog izuma.
Neki od spojeva ovog izuma imaju jedna ili više kiralnih centara i svaki centar može postojati u R (D) ili S (L) konfiguraciji. Ovaj izum uključuje sve enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove prikladne smjese.
Spojevi Formule I mogu se oblikovati kao farmaceutski pripravci i primijeniti sisavcu, kao što je ljudski pacijent u različitim oblicima prilagođenima odabranom putu primjene tj. oralno ili parenteralno, intravenski, intramuskularno, topički ili supkutano.
Prema tome, ovi spojevi mogu biti primjenjeni kao sistemi, na primjer oralno, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim vehiklom kao što je inertni diluens ili jestivi nosač. Mogu biti uklopljeni unutar tvrde ili meke želatinske kapsule, mogu se komprimirati u tablete ili mogu biti ugrađeni direktno u hranu pacijentove prehrane. Za oralnu terapijske primjenu, aktivni spoj može se kombinirati s jednom ili više pomoćnih tvari i koristiti u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafla i sličnog. Takvi pripravci i preparati trebaju sadržavati najmanje 0,1 % aktivnog spoja. Postotak pripravka i preparata može, naravno, varirati, i uobičajeno je između 2 do oko 60% mase dane jedinične doze. Količina aktivnog spoja u takvom terapijski korisnom pripravku je takva da se dobije učinkovit nivo doze.
Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično mogu također sadržavati slijedeće: veziva kao što je tragakant, arapska guma, kukuruzni škrob ili želatina; ekscipijense kao što je dikalcij-fosfat; sredstva za raspadanje kao što je kukuruzni škrob, škrob krumpira, alginska kiselina i slično; lubrikant kao što je magnezij-stearat; te sredstva za zaslađivanje kao što je saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam, ili se može dodati korigens okusa kao što je pepermint, ulje zimzelena ili okus višnje. Kada je jedinični oblik za doziranje kapsula, ona može sadržavati, uz materijale gornje vrste, tekući nosač, kao što je biljno ulje ili polietilenglikol. Mogu biti prisutni različiti drugi materijali kao sredstva za oblaganje ili drugo što prilagođava fizička svojstva krutog jediničnog oblika za doziranje. Na primjer, tablete, pilule, kapsule mogu biti obložene želatinom, voskom, shellacom ili šećerom i slično. Sirup ili eliksir može sadržavati aktivni spoj, saharozu ili fruktozu kao zaslađivač, metil i propil parabene kao konzervanse, boju i korigens okusa kao što je okus višnje ili naranče. Naravno, bilo koji materijal uporabljen za pripravljanje bilo kojeg oblika za doziranje treba biti farmaceutski prihvatljiv i u osnovi netoksičan u uporabljenoj količini. Dodatno, aktivni spoj može biti ugrađen u pripravke odgođenog otpuštanja i pribore.
Aktivni spoj može također biti primjenjen intravenski ili intraperitonealno infuzijom ili injekcijom. Otopine aktivnog spoja ili njegove soli mogu se pripraviti u vodi, eventualno pomiješane s netoksičnim sredstvom za povećanje površinske napetosti. Disperzije se također mogu pripraviti u glicerolu, tekućem polietilenglikolu, triacetinu, u njihovim smjesama ili u ulju. Pod običnim uvjetima čuvanja i primjene, ovi pripravci sadrže konzervanse da bi se spriječio rast mikroorganizama.
Farmaceutski dozirni oblici prikladni za injekcije ili infuzije mogu uključivati sterilne vodene otopine ili disperzije ili sterilne praške koji sadrže aktivni spoj koji je prilagođen za pripravljanje sterilne otopine ili disperzije smjesta, po mogućnosti ukapsuliran u liposome. U svakom slučaju, krajnji dozirni oblik mora biti sterilan, tekuć i stabilan pod uvjetima proizvodnje i čuvanja. Tekući nosač ili vehikl može biti otapalo ili tekući disperzivni medij koji sadrži, na primjer, vodu, etanol, poliol (na primjer, glicerol, propilenglikol, tekuće polietilenglikole i slično), biljna ulja, netoksične gliceril estere i njihove prikladne smjese. Prikladno tečenje može se održati, na primjer, stvaranjem liposoma, zadržavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzije ili uporabom sredstava za površinsku napetost. Prevencija djelovanja mikroorganizama može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, na primjer, parabenima, klorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i sličnim. U većini slučajeva, preferirano je uključiti sredstva za izotonizaciju na primjer šećere, pufere ili natrij-klorid. Produljena apsorpcija injekcijskih pripravaka može se postići uporabom smjese sredstava koje odgađaju apsorpciju, na primjer, aluminij-monostearat i želatina.
Sterilne injekcijske otopine pripravljaju se ugrađivanjem aktivnog spoja u potrebnoj količini u prikladno otapalo uz različite druge sastojke nabrojane gore, ako je potrebno, nakon čega slijedi sterilna filtracija. U slučaju sterilnih prašaka za pripravljanje injekcijskih otopina, preferirana metoda pripravljanja je sušenje u vakuumu i liofilizacija, što daje prašak aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni sastojak prisutan u otopini prethodno steriliziranoj filtracijom.
Za topičku primjenu, ovi se spojevi mogu primijeniti u čistom obliku tj. kada su tekućine. Međutim, općenito je poželjno primijeniti ih na kožu kao pripravke ili Formulacije, u kombinaciji s dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može biti čvrst ili tekuć.
Korisni čvrsti nosači uključuju fino usitnjene krutine kao što je talk, glina, mikrokristalna celuloza, silicij-dioksid, glinica i slično. Korisni tekući nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili smjese voda-alkohol/glikol, u kojima se ovi spojevi mogu otopiti ili dispergirati u učinkovitom nivou, eventualno uz pomoć netoksičnih sredstva za površinsku napetost. Adjuvansi kao što su arome i dodatna antimikrobna sredstva mogu se dodati da optimiziraju svojstva za danu namjenu. Konačni tekući pripravci mogu se nanijeti na stupce adsorbensa, koji se rabe za impregnaciju zavoja i ostalog pribora, ili raspršeno na oštećeno područje uporabom pumpice ili aerosol raspršivača.
Sredstva za ugušćivanje kao što su sintetski polimeri, masne kiseline, soli i esteri masnih kiselina, masni alkoholi, modificirane celuloze i modificirani mineralni materijali također se mogu koristiti s tekućim nosačima da se dobije mazive paste, gelovi, masti, sapuni i slično, za primjenu direktno na kožu korisnika.
Primjeri korisnih dermatoloških pripravaka koji se mogu rabiti za isporuku spojeva Formule I na kožu, su poznati u struci; na primjer, vidjeti Jacquet i suradnici (U. S. Pat. broj 4, 608, 392), Geria (U. S. Pat. broj 4,992, 478), Smith i suradnici (U. S. Pat. broj 4,559,157) i Wortzman (U. S. Pat. broj 4,820, 508).
Korisne doze spojeva Formule I mogu se odrediti usporedbom njihove in vitro aktivnosti, i in vivo aktivnosti u životinjskim modelima. Metode ekstrapolacije učinkovitih doza za miševe i ostale životinje na čovjeka poznate su u struci, na primjer, vidjeti U. S. Pat. broj 4,938, 949.
Općenito, koncentracija spoja (spojeva) Formule I u tekućem pripravku, kao što je losion, bit će od oko 0,1-25 masenih %, pogodnije od oko 0,5-10 masenih %. Koncentracija u polučvrstim i čvrstim pripravcima kao što je gel ili prašak bit će od oko 0,1-5 masenih %, pogodnije oko 0,5-2,5 masenih %.
Količina spoja, ili njegove aktivne soli ili derivata, poželjna za primjenu u liječenju varirat će ne samo za pojedinačnu izabranu sol već također i s putem primjene, prirodom uvjeta liječenja te starosti i kondicije pacijenta, i bit će konačno odluka zaduženog liječnika ili kliničara.
Spojevi ovog izuma mogu se primijeniti pacijentu u dozi u području od oko 0,1 do oko 2,000 mg na dan. Za normalnog odraslog čovjeka koji ima tjelesnu težinu od oko 70 kilograma, preferirana je doza u području od oko 0,01 do oko 10 mg po kilogramu tjelesne težine na dan. Međutim, specifične uporabljene doze mogu varirati. Na primjer, doze mogu ovisiti o brojnim faktorima uključujući traženja pacijenta, učestalost stanja koje se liječi, i farmakološke aktivnosti uporabljenog spoja. Određivanje optimalne doze za pojedinog pacijenta je dobro poznato stručnjacima
Idealno, aktivni sastojak trebao bi se primijeniti da se postigne najveća koncentracija u plazmi aktivnog spoja od oko 0,5 nM (nanomolarna) do oko 75µM, pogodno oko 1 nM do 50 µM, još pogodnije oko 0,1 do oko 5µM. To se može postići na primjer, intravenskom injekcijom 0,05 do 5% otopine aktivnog sastojka, po mogućnosti u fiziološkoj otopini, ili oralno primijeniti kao bolus koji sadrži od oko 10-500 mg aktivnog sastojka.
Poželjni nivo u krvi može se održati višestrukim oralnim doziranjem, ili kontinuiranom infuzijom da se osigura oko 0,01-5,0 mg/kg/sat ili prekinutom infuzijom koja sadrži 0,4-15 mg/kg djelatne (djelatnih) tvari.
Željena doza može prikladno biti u jednoj dozi ili podijeljena u više doza primjenjenih u prikladnim intervalima, na primjer, kao dvije, tri ili više pod-doza na dan. Pod-doze mogu same biti nadalje podijeljene, na primjer u brojne neodređeno raspoređene primjene; kao što su višestruke inhalacije iz insulatora ili primjenom mnoštva kapi u oko.
Slijedeći primjeri ilustriraju različita ostvarenja ovog izuma. Stručnjaci će prepoznati različite varijacije unutar duha ovog izuma i cilja patentnih zahtjeva.
BIOLOŠKA ODREĐIVANJA SADRŽAJA
Spojevi izuma pokazali su inhibicijsku aktivnost za faktor Xa u standardnim određivanjima aktivnosti uobičajeno korištenih od stručnjaka.
A. Određivanje IC50 Faktora Xa
Sposobnost spojeva da djeluju kao inhibitori katalitičke aktivnosti humanog faktora Xa procijenjuje se određivanjem one koncentracije ispitivanog spoja koja inhibira 50% (IC50) sposobnosti humanog faktora Xa za cijepanje kromogenskog supstrata S2765 (N-CBz-D-Arg-1-Gly-1-Arg-p-nitroanilid. 2HCI, DiaPharma). IC50 se odredi na 3pM i 30pM koncentracijama humanog faktora Xa (Enzyme Research Laboratories). Ove koncentracije postižu se razrijeđivanjem 21,087 µM osnovne otopine faktora Xa u odgovarajućoj količini pufera koji sadrži 10µM HEPES, 150 µM NaCl, 0,1% BSA, pH 7,4 (HBSA pufer). Prema tome, 5 µL ispitivanog spoja u DMSO (2% konačna koncentracija) doda se otopini faktora Xa/pufer i inkubira 60 minuta na sobnoj temperaturi.
IC50 se odredi praćenjem povećanja apsorbancije na 390 nm ekscitacije, 460 nm emisije, s prekidom na 455 nm na čitaču fluorimetrijske ploče. Rezultati IC50 na 3 pM i 30 pM koncentracije enzima prikazane su u Tablici 1.
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Slično, Tablica 2 osigurava postotak inhibicije pri koncentraciji 3 pM faktora Xa i spoja koncentracija od 4 µM i 1 µM.
Tablica 2
[image] [image]
Prethodnim biološkim testovima utvrđeno je da su spojevi ovog izuma potentni inhibitori Faktora Xa. Prema tome spojevi ovog izuma korisni su u farmaceutskim formulacijama za prevenciju i liječenje trombotskih poremećaja. Takvi poremećaji uključuju vensku trombozu, trombozu dubokih vena, tromboflebitis, arterijsku emboliju, koronarnu i cerebralnu arterijsku trombozu, cerebralnu emboliju, bubrežnu emboliju, plućnu emboliju, prvi i ponovljeni infarkt miokarda, nestabilnu anginu, cerebralni infarkt, kap i ateroskleroza.
Ovaj dio pomaže u razumijevanju ovog izuma tako što su osigurani slijedeći neograničavajući primjeri takvih spojeva inhibitora faktora Xa. Slijedeći primjeri naravno, ne bi trebali biti opisani na način koji specifično ograničava ovaj izum, varijacije koje su trenutačno poznate ili koje će se kasnije razviti, koje bi trebale biti unutar djelokruga stručnjaka te se smatra da potpadaju u područje ovog izuma, kao što je ovdje opisano. Slijede preferirani putevi sinteze za međuprodukte uključene u sintezu, kao i konačni antitrombotski spojevi ovog izuma.
Primjer 1
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 9H-fluoren-9-ilmetil ester (R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Fmoc-D-Pro (1,2 g, 3,56 mmol) suspendira se u 10 mL suhog diklormetana (DCM), ohladi u ledenoj kupelji, te zatim doda polagano tionil-klorid (0,78 mL, 10,7 mmol). Nakon što se završi dodavanje, ukloni se ledena kupelj i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se ukoncentrira do suhog. Ulje se ponovno otopi u 20 mL suhog DCM u atmosferi Ar, i doda 4-bromo-2-fluoroanilin (0,81 g, 4,3 mmol), te nakon toga suhi piridin (0,87 mL, 10,7 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim ukoncentrira. Ostatak se ponovno otopi u 100 mL EtOAc, ispere s 1M HCl (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (2x50 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni produkt kao ljepljivo ulje. (1,8 g, 99%) APCI (AP+): 509,2, 511,2 (M+H)+.
Korak 2: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid (R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline
9H-fluoren-9-ilmetil ester (R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,78 g, 3,49 mmol), 2-(N-tert-butil) fenilsulfonamid borna kiselina (1,35 g, 5,24 mmol) i tetrabutilamonij-bromid (60 mg, 0,17 mmol) pomiješaju se u 40 mL toluena. Zatim se doda 3,5 mL 2M vodene otopine natrij-karbonata, te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (200 mg, 0,17 mmol). Dobivena otopina zagrijava se uz refluks preko noći i ohladi na sobnu temperaturu, raspodijeli između EtOAc (250 mL) i vode (150 mL). Sjedinjeni organski slojevi isperu se s vodom (2x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju. Pročišćavanje kromatografijom na koloni sa silikagelom eluiranjem s 10% EtOAc u heksanu, zatim s EtOAc, te zatim do MeOH/NH4OH/EtOAc (5:1:94) čime se dobije naslovni spoj kao ulje. (1,03 g, 70%) APCI (AP+): 420,3 (M+H)+.
Korak 3: 2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (R)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid (R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,25 g, 0,6 mmol) i 4-klorfenilizocijanat (90 mg, 0,6 mmol) sjedine se u 10 mL DCM i miješaju na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira. Ostatak se pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 50% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena. (0,225 g, 66%) APCI (AP-): 571,3, 573,3 (M-H)-.
Korak 4: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (R)-pirolidin 1,2-dikarboksilne kiseline (0,22 g, 0,38 mmol) miješa se u 20 mL trifluoroctene kiseline na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se ukoncentrira, zatim pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 50% EtOAc u heksanu, zatim 75% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, zatim ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije spoj kao bijela krutina. (0,15 g, 76%) APCI (AP-): 515,2, 517,2 (M-H)-.
Primjer 2
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu. Zaostala vodena smjesa zakiseli se do pH 3 vodenom otopinom limunske kiseline, ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,6 g, 7,4 mmol) otopi se u 40 mL suhog dietil etera pod Ar. Otopina se ohladi u ledenoj kupelji uz dodavanje suhog piridina (3 mL, 37,2 mmol), te se nakon toga kap po kap doda oksalil-klorid (1,6 mL, 18,6 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa se oprezno miješa pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL etil etera, i zatim smjesa filtrira. Odfiltrirana krutina se opere s dietil eterom. Filtrati se sjedine i ukoncentriraju da se dobije gotovo bijelo ulje. Ulje se ponovno otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi na 0°C, te se doda 3 mL piridina, i nakon toga tert-butilamid 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline (2 g, 6,2 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temperaturu, miješa 3 sata i zatim ukoncentrira. Koncentrat se otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunskom kiselinom (2x100 mL), vodom (3x100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Koncentrat se pročisti na koloni silikagela eluiranjem sa slijedom 30% do 50% EtOAc u heksanu. Sjedinjene i ukoncentrirane čiste frakcije daju naslovni spoj kao bijelu krutinu. (1,4 g, 42%) APCI (AP-): 518,2 (M-H)-.
Korak 3: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,3 g, 2,5 mmol) otopi se u 40 mL DCM, ohladi u ledenoj kupelji, doda se 10 mL trifluoroctene kiseline, miješa pri 0°C 30 minuta te zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira, ponovno otopi u EtOAc (150 mL), opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x100 mL), vodom (100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1 g, 91 %) APCI (AP-): 418,2 (M-H)-.
Korak 4: 2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,3 g, 0,72 mmol) otopi se u 10 mL suhog THF pod Ar, doda se 4-klorfenilizocijanat (0,11 g, 0,72 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (0,42 g, kvantitativno) APCI (AP-): 571,2, 573,2 (M-H)-.
Korak 5: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,4 g, 0,7 mmol) miješa se u 10 mL trifluoroctene kiseline na sobnoj temperaturi preko noći, otopina ukoncentrira, zatim pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 50% postepeno do 75% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao bijeli pahuljasti prašak. (0,26 g, 72%) APCI (AP-): 515,1, 517,2 (M-H)-.
Primjer 3
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), doda se 87 mL 2M otopine NaOH te nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu zakiseli se pH 3 s limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organska faza opere s vodom, otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira u ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,6 g, 7,4 mmol) otopi se u 40 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (3 mL, 37,2 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorida (1,6 mL, 18, 6mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL dietil etera, odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje se otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina te nakon toga tert-butilamid 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline (2 g, 6,2 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Ponovno se otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunske kiseline (2x100 mL), vodom (3x100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 30% postepeno do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1,4 g, 42%) APCI (AP-): 518,2 (M-H)-.
Korak 3: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,3 g, 2,5 mmol) otopi se u 40 mL DCM, ohladi u ledenoj kupelji, doda 10 mL trifluoroctene kiseline, miješa na 0°C 30 minuta zatim na sobnoj temperaturi jedna sat. Otopina se ukoncentrira, otopi u EtOAc(150 mL), opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x100 mL), vodom (100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418,2 (M-H)-.
Korak 3a: 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminske kiseline
2-Amino-5-klorpiridin (1,05 g, 8,2 mmol) suspendira se u 15 mL suhog DCM pod Ar, doda suhi piridin (0,66 mL, 8,2 mmol), ohladi do 0°C i doda 4-nitrofenol klorformat. Brzo se stvori bijeli talog. Miješa se na sobnoj temperaturi jedna sat, krutina odfiltrira, opere s vodom i zatim s DCM. Izolira se bijeli talog koji odgovara naslovnom spoju. (2,1 g, 88%) 1H-NMR (D6-DMSO)
Korak 4: 2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (245 mg, 0,83 mmol) i 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (0,35 g, 0,83 mmol) pomiješaju se u 10 mL suhog DMF pod Ar, doda se diizopropiletilamin (0,15 mL, 0,83 mmol) i zagrije na 80°C tijekom 2 sata. Otopina se ohladi, izmućka s EtOAc (200 mL), opere sa zasićenom otopinom K2CO3 (3x150 mL), zasićenom otopinom NaHCO3 (3x150 mL), otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao svijetlo ružičasta krutina. (0,45 g, 94%) APCI (AP-): 572,3, 574,3 (M-H)-.
Korak 5: 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-(5-klor-piridin-2-il)-amid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,45 g, 0,78 mmol) miješa se u 10 mL trifluoroctene kiseline na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcija je spora. Grije se na 80°C 30 minuta. Otopina se ohladi, ukoncentrira, ponovno otopi u 40 mL toluena i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem sa 75% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao bijeli pahuljasti prašak. (0,277 g, 68%) APCI (AP-): 516,1, 518,1 (M-H)-.
Primjer 4
1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), doda se 87 mL 2M otopine NaOH te nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, voda zakiseli do pH 3 s limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organska faza opere s vodom, otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,6 g, 7,4 mmol) otopi se u 40 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (3 mL, 37,2 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorida (1,6 mL, 18, 6mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL dietil etera, odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje se otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina, te nakon toga tert-butilamid 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline (2 g, 6,2 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Ponovno se otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunske kiseline (2x100 mL), vodom (3x100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 30% do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1,4 g, 42%) APCI (AP-): 518,2 (M-H)-.
Korak 3: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,3 g, 2,5 mmol) otopi se u 40 mL DCM, ohladi u ledenoj kupelji, doda 10 mL trifluoroctene kiseline, miješa na 0°C 30 minuta zatim na sobnoj temperaturi jedna sat. Otopina se ukoncentrira, otopi u EtOAc(150 mL), opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x100 mL), vodom (100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418,2 (M-H)-.
Korak 4: 1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
U otopinu (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,12 mmol/mL, 0,3 mmol) u 2,5 mL THF doda se 2,4-difluorofenilizocijanat. Reakcijska smjesa se mućka na mućkalici na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim se doda 50 mg trisaminske smole (2,4 mmol/g) i mućka 1 sat. Smola se odfiltrira, opere s THF. THF se ukloni strujom dušika. Doda se 2 mL trifluoroctene kiseline te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Trifluoroctena kiselina se ukloni strujom dušika. Ponovno se otopi u 2 mL EtOAc i nanese na kolonu silikagela. Spoj se eluira sa 60% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao pahuljasti prašak. (0,13 g, 84%) APCI (AP-): 517,2 (M-H)-.
Primjer 5
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), doda se 87 mL 2M otopine NaOH te nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, zakiseli se na pH 3 s limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organska faza opere s vodom, otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,6 g, 7,4 mmol) otopi se u 40 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (3 mL, 37,2 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorida (1,6 mL, 18, 6mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL dietil etera, odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje se otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina, te nakon toga tert-butilamid 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline (2 g, 6,2 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Ponovno se otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunske kiseline (2x100 mL), vodom (3x100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 30% do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1,4 g, 42%) APCI (AP-): 518,2 (M-H)-.
Korak 3: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,3 g, 2,5 mmol) otopi se u 40 mL DCM, ohladi u ledenoj kupelji, doda 10 mL trifluoroctene kiseline, miješa na 0°C 30 minuta, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira, otopi u EtOAc (150 mL), opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x100 mL), vodom (100 mL), otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418,2 (M-H)-.
Korak 4: 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
U otopinu (2'-tert-butilsulfamoil-3'-fluoro-bifenil-4-il)-amida pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,12 mmol/mL, 0,24 mmol) u 2 mL THF doda se p-tolilizocijanat. Reakcijska smjesa se mućka na kružnoj mućkalici na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, zatim se doda 50 mg trisaminske smole (2,4 mmol/g) i mućka 1 sat. Smola se odfiltrira, opere s THF. THF se ukloni strujom dušika. Doda se 2 mL trifluoroctene kiseline te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Trifluoroctena kiselina se ukloni strujom dušika. Nanese se na kolonu silikagela i eluira uporabom automatskog ISCO sistema sa gradijentom od 40-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i i liofiliziraju u pahuljasti bijeli prašak. (0,084 g, 73%) APCI (AP-): 495,1 (M-H)-.
Primjer 6
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-metoksi-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravi se uporabom istog postupka kao što je opisano za Primjer 5 s p-metoksifenilizocijanatom umjesto p-tolilizocijanata u koraku 4. (0,089 g, 72%) APCI (AP-): 511,1 (M-H)-.
Primjer 7
1-[(4-bromo-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravi se uporabom istog postupka kao što je opisano za Primjer 5 s 4-bromofenilizocijanatom umjesto p-tolilizocijanata u koraku 4. (0,097 g, 72%) APCI (AP-): 559,0, 561,0 (M-H)-.
Primjer 8
2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)- amid] 1-fenilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravi se uporabom istog postupka kao što je opisano za Primjer 5 s fenilizocijanatom umjesto p-tolilizocijanata u koraku 4 (0,084 g, 73%) APCI (AP-): 481,1 (M-H)-.
Primjer 9
1-[(3,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravi se uporabom istog postupka kao što je opisano za Primjer 5 s 3,4-difluorofenilizocijanatom umjesto p-tolilizocijanata u koraku 4. (0,079 g, 63%) APCI (AP-): 517,0 (M-H)-.
Primjer 10
1-[(3-fluoro-4-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravi se uporabom istog postupka kao što je opisano za Primjer 5 s 3-fluoro-4-metilfenilizocijanatom umjesto p-tolilizocijanata u koraku 4. (0,083 g, 67%) APCI (AP-): 513,0 (M-H)-.
Primjer 11
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, te nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu. Zaostala vodena smjesa zakiseli se do pH 3 vodenom otopinom limunske kiseline, ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi operu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (3,8 g, 18 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (8,6 mL, 106 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorida (4,6 mL, 53 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera. Krutina se odfiltrira i ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se otopi u 50 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 6 mL piridina, te nakon toga 4-bromo-2-fluoroanilin (3,4 g, 17,7 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% HCl (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 20% do 40% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (3,2 g, 47%) APCI (AP-): 385,1, 387,1 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (2 g, 4,8 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,98 g, 5,8 mmol) i tetrabutilamonij bromid (78 mg, 0,24 mmol) se pomiješaju u 30 mL toluena, doda se 5 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,28 g, 0,24 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 4 sata, ohladi, ukoncentrira, otopi u EtOAc (250 mL), opere s vodom (3x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (200 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 4 g krupnozrnatog silicij-diksida. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela eluiranjem s 20% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (1,84 g, 88%) APCI (AP-): 429,2 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,57 g, 1,32 mmol) otopi se u 10 mL EtOAc i m-klorperoksibenzoatna kiselina (1,5 g, 5,3 mmol) dodaju se odjednom u dobivenu smjesu. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata, zatim razrijedi s 100 mL EtOAc, opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročisti kormatografijom na stupcu silikagela eluiranjem s 33% do 50% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (0,48 g, 75%) APCI (AP-): 461,2 (M-H)-.
Korak 5: (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,45 g, 0,93 mmol) otopi se u 15 mL DCM i 15 mL trifluoroctene kiseline i dobivena smjesa miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa se ukoncentrira i ostatak otopi u 100 mL EtOAc, opere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje. (0,27 g, 80%) APCI (AP-): 361,1 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,27 g, 0,75 mmol) i 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (0,22 g, 0,075 mmol; vidi Primjer 3, korak 3a) pomiješaju se u 10 mL suhog DMF i smjesa zagrijava na 80°C tijekom 4 sata, zatim ohladi. Zatim se doda 200 mL vode i stvori se talog. Krutina se odfiltrira, opere s vodom, otopi u EtOAc, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročisti kromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 70% EtOAc u heksanu da se dobije naslovni spoj. (220 mg, 57%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Primjer 12
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'- metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu. Zaostala vodena smjesa zakiseli se do pH 3 vodenom otopinom limunske kiseline, ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi operu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (3,8 g, 18 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietil etera pod Ar, dobivena otopina ohladi u ledenoj kupelji uz dodavanje suhog piridina (8,6 mL, 106 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (4,6 mL, 53 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera te krutina odfiltrira i ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se otopi u 50 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 6 mL piridina te nakon toga 4-bromo-2-fluoroanilin (3,4 g, 17,7 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% HCl (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (3,2 g, 47%) APCI (AP-): 385,1, 387,1 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (2 g, 4,8 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,98 g, 5,8 mmol) i tetrabutilamonij bromid (78 mg, 0,24 mmol) se pomiješaju u 30 mL toluena, doda se 5 mL 2M vodene otopine Na2CO3, te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,28 g, 0,24 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 4 sata, ohladi, ukoncentrira, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (3x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (200 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 4 g krupnozrnatog silicij-diksida. Silicij-dioksid nanese se na kolonu silikagela, eluira s 20% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (1,84 g, 88%) APCI (AP-): 429,2 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,2 g, 2,8 mmol) otopi se u 30 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (3,2 g, 11 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu koja se oprezno miješa da se smiri reakcija s peroksidom. Nakon 30 minuta otopina se razrijedi sa 100 mL EtOAc, odijele slojevi, organski sloj opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem sa 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (1,01 g, 78%) APCI (AP-): 461,1 (M-H)-.
Korak 5: (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 2 mmol) otopi se u 20 mL DCM i 10 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Otopina se ukoncentrira, otopi u 100 mL CHCl3, ponovi ukoncentriravanje i otapanje s CHCl3 tri puta da se dobije naslovni spoj kao ulje. (kvantitativni prinos) APCI (AP-): 361,1 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,23 g, 0,64 mmol) otopi se u 10 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,33 mL, 1,9 mmol), te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (97 mg, 0,64 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem sa 70% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao bijeli prašak. (0,23 g, 70%) APCI (AP-): 514,1, 516,1 (M-H)-.
Primjer 13
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu. Zaostala vodena smjesa zakiseli se do pH 3 vodenom otopinom limunske kiseline, ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi operu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,97 g, 9,2 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietil etera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda se suhi piridin (3,7 mL, 45,8 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (2 mL, 22,9 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 2 sata, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera, te krutina odfiltrira i ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se ponovno otopi u 100 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina te nakon toga 2-amino-5-bromopiridin (1,32 g, 7,6 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% HCl (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ostatak se pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao žuta ljepljiva krutina. (2,74 g, 97%) APCI (AP-): 368,0, 370,0 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(5-bromo-piridin-2-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,92 g, 2,48 mmol), 2-(N-tert-butil)fenilsulfonamid borna kiseline (0,64 g, 2,48 mmol), i tetrabutilamonij bromid (40 mg, 0,12 mmol) pomiješaju se u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine natrij-karbonata, te se nakon toga doda tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (144 mg, 0,12 mmol). Otopina se refluksira 4 sata, ohladi na sobnu temperaturu, razdijeli između EtOAc (150 mL) i vode (100 mL), organski sloj ispere s vodom (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 40% do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (0,92 g, 74%) APCI (AP-): 501,1 (M-H)-.
Korak 4: [5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,92 g, 1,83 mmol) otopi se u 30 mL DCM, doda se 10 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira, ostatak ponovno otopi u CHCl3 i ukoncentrira. Dvostrukim ponavljanjem ukoncentriravanja dobije se naslovni spoj kao ulje. (kvantitativni prinos) APCI (AP-): 401,1 (M-H)-.
Korak 5: 2-{[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-pridin-2-il]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,44 g, 0,59 mmol) otopi se u 10 mL THF, doda se diizopropiletilamin (0,41 mL, 2,4 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (91 mg, 0,59 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi s 50 mL EtOAc, opere s 10% limunskom kiseline (3x50 mL), vodom (2x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (0,28 g, 85%) APCI (AP+): 556,2, 558,2 (M-H)+.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-{[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,28 g, 0,5 mmol) miješa se u 10 mL trifluoroctene kiseline na sobnoj temperaturi 20 sati. Otopina se ukoncentrira i pročisti na koloni silikagela uporabom automatskog sistema s gradijentom od 40-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj svijetlo žuti prašak. (0,156 g, 62%) APCI (AP+): 500,0, 501,9 (M+H)+
Primjer 14
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc., organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (2,2 g, 10 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda se suhi piridin (2,8 mL, 34 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (1,5 mL, 17 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi dva sata. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se ponovno otopi u 100 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina te nakon toga 2-kloro-4-bromopiridin (1,8 g, 8,5 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko vikenda. Otopina se ukoncentrira, koncentrat ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunskom kiselinom (3x100 mL), vodom (2x100 mL) zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem pomoću automatskog sistema s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao žuta krutina. (2,74 g, 97%) APCI (AP-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-klor-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 2,5 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,5 g, 3 mmol), i tetrabutilamonij bromid (40 mg, 0,12 mmol) pomiješaju se u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,14 g, 0,12 mmol). Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 5 sati, ohladi, otopi u EtOAc (150 mL), ispere s vodom (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (50 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom 0-50% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena (1,01 g, 91 %) APCI (AP-): 445,1, 447,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 2 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda se m-klorperoksibenoatna kiselina (2,6 g, 8,9 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (30 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje u svrhu prestanka stvaranja peroksida. Nakon 20 minuta otopina se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom NaHCO3(3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (1 g, 100%) APCI (AP-): 477,1, 479,1 (M-H)-.
Korak 5: (3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (l g, 2 mmol) otopi se u 20 mL DCM i 20 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se ukoncentrira, ponovno otopi u 100 mL CHCl3, 4 puta se ponovi otapanje u CHCl3 i ukoncentriravanje da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (kvantitativan prinos) APCI (AP+): 379,1, 381,1 (M+H)+.
Korak 6: 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,11 g, 0,29 mmol) i 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminska kiseline (0,085 g, 0,29 mmol; vidjeti Primjer 3, korak 3a) pomiješaju se u 3 mL DMF i smjesa zagrijava na 50°C 2 sata, otopi u 100 mL EtOAc, opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao bijeli prašak. (110 mg, 71%) APCI (AP+): 533,0, 535,0 (M+H)+.
Primjer 15
2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (2,2 g, 10 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietil etera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda se suhi piridin (2,8 mL, 34 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (1,5 mL, 17 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi dva sata. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se ponovno otopi u 100 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina, te nakon toga 2-kloro-4-bromopiridin (1,8 g, 8,5 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko vikenda. Otopina se ukoncentrira, koncentrat ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% limunskom kiselinom (3x100 mL), vodom (2x100 mL) zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem pomoću automatskog sistema s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao žuta krutina. (2,74 g, 97%) APCI (AP-): 401,0, 403,0, 405,0 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-klor-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 2,5 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,5 g, 3 mmol), i tetrabutilamonij bromid (40 mg, 0,12 mmol) pomiješaju se u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,14 g, 0,12 mmol). Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 5 sati, ohladi, otopi u EtOAc (150 mL), ispere s vodom (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (50 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom 0-50% EtOAc u heksanu tijekom više od 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena (1,01 g, 91 %) APCI (AP-): 445,1, 447,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 2 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda se m-klorperoksibenoatna kiselina (2,6 g, 8,9 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (30 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje u svrhu prestanka stvaranja peroksida. Nakon 20 minuta otopina se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom NaHCO3(3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (1 g, 100%) APCI (AP-): 477,1, 479,1 (M-H)-.
Korak 5: (3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (l g, 2 mmol) otopi se u 20 mL DCM i 20 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se ukoncentrira, ponovno otopi u 100 mL CHCl3, 4 puta se ponovi otapanje u CHCl3 i ukoncentriravanje da se dobije naslovni spoj kao žuta pjena. (kvantitativan prinos) APCI (AP+): 379,1, 381,1 (M+H)+.
Korak 6: 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,16 g, 0,42 mmol) otopi se u 5mL THF, doda diizopropiletilamin (0,22 mL, 1,3 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (65 mg, 0,42 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti uporabom automatskog sistema s gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanu tijekom više od 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj kao bijeli prašak. (0,175 g, 78%) APCI (AP+): 532,0, 534,0 (M-H)+.
Primjer 16
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(5-bromo-piridin-2-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,97 g, 2,2 mmol) otopi se u 150 mL suhog dietil etera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (3,7 mL, 45,8 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (2 mL, 22,9 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 2 sata, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Krutina se ponovno otopi u 100 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 3 mL piridina, te nakon toga 2-amino-5-bromopiridin (1,32 g, 7,6 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 250 mL EtOAc, opere s 10% HCl (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao žuta ljepljiva krutina. (2,74 g, 97%) APCI (AP-): 368,0, 370,0 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-[5-(2-tert-butilsulfamol-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(5-bromo-piridin-2-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,92 g, 2,48 mmol), 2-(N-tert-butil)fenilsulfonamid borna kiselina (0,64 g, 2,48 mmol), i tetrabutilamonij bromid (40 mg, 0,12 mmol) pomiješaju se u 10 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine natrij-karbonata, te se nakon toga doda tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (144 mg, 0,12 mmol). Otopina se refluksira 4 sata, ohladi na sobnu temperaturu, razdijeli između EtOAc (150 mL) i vode (100 mL), organski sloj ispere s vodom (3x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 40% postepeno do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (0,92 g, 74%) APCI (AP-): 501,1 (M-H)-.
Korak 4: [5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-ilkarbamoil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,92 g, 1,83 mmol) otopi se u 30 mL DCM, doda se 10 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Otopina se ukoncentrira, ostatak ponovno otopi u CHCl3 i ukoncentrira. Dvostrukim ponavljanjem ukoncentriravanja dobije se naslovni spoj kao ulje. (kvantitativni prinos) APCI (AP-): 401,1 (M-H)-.
Korak 5: 2-{[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} 1-[(5-kloro-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[5-(2-tert-butilsulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,17 g, 0,25 mmol) i 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (0,074 g, 0,25 mmol; vidjeti Primjer 3, korak 3a) pomiješaju se u 3 mL DMF, doda diizopropiletilamin (0,18 mL, 1 mmol) i smjesa zagrijava na 50°C 2 sata. Otopi se u 100 mL EtOAc, opere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom od 30-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (90 mg, 64%) APCI (AP-): 555,2, 557,2 (M-H)-.
Primjer 17
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) otopi se u 18 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (6,3 mL, 13 mmol), te nakon toga Boc2O. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko vikenda. Otopina se prelije u 150 mL EtOAc, ispere s 10% HCI (3x100 mL), organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena. (1,5 g, 77%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,5 g, 6,5 mmol) otopi se u 20 mL DMF, doda imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridin (80 mg, 0,65 mmol), i tert-butildimetilsilil klorid (1,08 g, 7,1 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 150 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x 100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ponovno se otopi u 50 mL CHCl3 i ponovno ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (1,54 g, 69%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,54 g, 4,5 mmol) otopi se u 50 mL dietil etera u atmosferi Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda se suhi piridin (1,4 mL, 17,8 mmol), te se nakon toga doda kap po kap oksalil-klorid (0,58 mL, 6,7 mmol). Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ponovno otopi u 30 mL suhog DCM pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda 1 mL piridina, te nakon toga 4-bromo-2-fluoroanilin (0,85 g, 4,5 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 20 sati. Otopina se ukoncentrira, koncentrat ponovno otopi u EtOAc (150 mL), opere s 10% limunskom kiselinom (3x100 mL), vodom (2x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem automatskim sistemom s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije sjedine se i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (0,96 g, 42%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester (2R,4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R,4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,37 g, 2,2 mmol) i tetrabutilamonij bromid (30 mg, 0,09 mmol) pomiješaju se u 15 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,11 g, 0,09 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 5 sati, ohladi, otopi u EtOAc (100 mL), opere s vodom (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (50 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije sjedine se i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao svijetlo žuta pjena. (0,77 g, 74%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,84 g, 1,35 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (1,6 g, 5,4 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 uz oprezno miješanje reakcijske otopine da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta otopina se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao svijetlo smeđa pjena. (0,8 g, 100%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,8 g, 1,35 mmol) otopi se u 30 mL DCM, doda 10 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje jantarne boje. (100% prinosa sirovog spoja) APCI (AP-): (M-H)-.
Korak 7: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,51 g, 1,35 mmol) otopi se u 20 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,94 mL, 5,4 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (0,21 g, 1,35 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se otopi u 100 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x50 mL), vodom (2x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se uporabom automatskog sistema s gradijentom od 50-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Spoj se još eluira na kraju procesa. Prebaci se gradijent na 0-15% MeOH u EtOAc tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (0,54 g, 75%) APCI (AP+): 530,1, 532,1 (M-H)+.
Primjer 18
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-tert-butil ester
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-cijano-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (2,1 g, 9,8 mmol) otopi se u 100 mL suhog dietil etera u atmosferi argona, doda se suhi piridin (3,3 mL, 32,5 mmol), ohladi se na 0°C, zatim se doda oksalil-klorid (1,4 mL, 16,3 mmol) kap po kap. Talog se stvori odmah tijekom dodavanja oksalil-klorida, te stoga reakcija zahtijeva oprezno miješanje. Miješa se na 0°C jedan sat, zatim na sobnoj temperaturi 2 sata. Doda se suhi dietil eter (100 mL) i krutina odfiltrira, ispere s viškom dietil etera. Filtrat se ukoncentrira, zatim ponovno otopi u suhom DCM pod argonom, ohladi na 0°C, doda 1 mL suhog piridina i zatim 4-amino-benzonitril (0,96 g, 8,1 mmol) odjednom. Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata, ukoncentrira, ponovno otopi u etil-acetatu (250 mL), ispere sa 10% limunskom kiselinom (3x100 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena. (2,4 g, 93%) APCI (AP-): 314,1 (M-H)-.
Korak 3: (4-cijano-fenil)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-cijano-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3 g, 8 mmol) otopi se u 90 mL smjese trifluoroctene kiseline i diklormetana 1:2. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje jantarne boje koje se uporabi za slijedeći korak kao takvo. APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 4: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(4-cijano-fenil)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,9 g, 4 mmol) otopi se u 25 mL tetrahidrofurana, doda se diizopropiletilamin (3,5 mL, 20 mmol), te se nakon toga doda 4-klorfenilizocijanat (0,61 g, 4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim ukoncentrira. Ponovno se otopi u 100 mL etil acetata, ispere sa 10% limunskom kiselinom (2x 100 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Prekristalizira se iz etil acetata i heksana da se dobije naslovni spoj kao bijeli prašak. (1,1 g, 75%) APCI (AP-): 367,1, 369,1 (M-H)-.
Korak 5: pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(1-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenil]-amid}
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,2 g, 0,54 mmol) otopi se u 2 mL suhog metanola u atmosferi argona, ohladi u ledenoj kupelji, uvodi se plin HCl(g) tijekom 10 minuta, ukloni struja argona i cijev za HCl i otvori tikvica. Miješa se na 0°C 20 minuta, zatim na sobnoj temperaturi 4 sata. Otopina se ukoncentrira u vakuumu kao žuta pjena. Pjena se otopi u 4 mL suhog metanola pod argonom, doda N-metiletilndiamin (0,048 mL, 0,54 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se ukoncentrira u vakuumu i zatim pročisti preparativnom HPLC. Čiste frakcije se sjedine i liofiliziraju da se dobije TFA sol naslovnog spoja kao bijeli pahuljasti prašak. (0,2 g, 69%) APCI (AP-): 424,1, 426,1 (M-H)-.
Primjer 19
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (5 g, 23 mmol) otopi se u 250 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (11,3 mL, 139 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (6,1 mL, 69 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje (3,66 g, 15 mmol) se ponovno otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 4,6 mL piridina, te nakon toga 4-bromoanilin (2,7 g, 15 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa 3 sata te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 100 mL EtOAc, opere s 1N HCl (2x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,56 g, 80%) APCI (AP-): 369,0, 370,0 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester 2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (2,57 g, 6,9 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (1,4 g, 8,3 mmol), i tetrabutilamonij bromid (110 mg, 0,33 mmol) pomiješaju se u 30 mL toluena, doda se 6,9 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,40 g, 0,34 mmol). Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks preko noći, ohladi, ukoncentrira, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (200 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s gradijentom od 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (1,75 g, 60%) APCI (AP-): 411,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,0 g, 2,4 mmol) otopi se u 10 mL acetonitrila, doda okson (2,98 g, 4,8 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi tjedan dana i zatim ukoncentrira. Otopi se u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem sa gradijentom od 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (0,80 g, 75%) APCI (AP-): 443,1 (M-H)-.
Korak 5: (2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,8 g, 1,7 mmol) otopi se u 25 mL DCM i 5 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi jedna sat i ukoncentrira. Otopi se u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje (kvantitativni prinos) APCI (AP-): 343,1 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,61 g, 1,8 mmol) otopi se u 20 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,92 mL, 5,3 mmol), te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (270 mg, 1,7mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi jedna sat te zatim ukoncentrira. Prekristalizira se iz EtOAc u heksanu i filtrira da se dobije naslovni spoj kao bijeli prašak. (0,71 g, 80%) APCI (AP-): 496,1, 498,1 (M-H)-.
Primjer 20
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-metil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (2 g, 9,3 mmol) otopi se u 100 mL suhog dietil etera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (4,5 mL, 55 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorid (2,4 mL, 27 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje (0,95 g, 4,0 mmol) se ponovno otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 1,3 mL piridina, te nakon toga 4-bromo-2-metilanilin (0,75 g, 4,0 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa preko noći te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 100 mL EtOAc, opere s 1N HCl (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (1,09 g, 70%) APCI (AP-): 381,0, 383,0 (M-H)-
Korak 3: tert-butil ester 2-(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-metil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,07 g, 2,7 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,56 g, 3,3 mmol), i tetrabutilamonij bromid (322 mg, 0,13 mmol) pomiješaju se u 20 mL toluena, doda se 2,8 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,161 g, 0,13 mmol). Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, ukoncentrira, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (3x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (200 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 20% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (0,59 g, 50%) APCI (AP-): 425,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,57 g, 1,3 mmol) otopi se u 10 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (1,76 g, 6,1 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija nije završena. Ukoncentrira se i otopi u 10 mL acetonitrila i doda okson (1,5 g, 2,4 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi preko noći i zatim ukoncentrira. Otopi se u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s gradijentom od 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (0,44 g, 72%) APCI (AP-): 457,1 (M-H)-.
Korak 5: (2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,4g, 0,87 mmol) otopi se u 15 mL DCM i 5 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i ukoncentrira. Otopi se u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje (0,29 g, 93%) APCI (AP-): 357,1 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,29 g, 0,80 mmol) otopi se u 10 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,42 mL, 2,4 mmol), te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (124 mg, 0,80 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem sa gradijentom od 20% do 40% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (0,32 g, 78%) APCI (AP-): 510,1, 512,1 (M-H)-
Primjer 21
(2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid]
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (1,1 g, 8,4 mmol) otopi se u 18 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (6,3 mL, 13 mmol), te nakon toga Boc2O. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko vikenda. Otopina se prelije u 150 mL EtOAc, ispere s 10% HCI (3x100 mL), organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bijela pjena. (1,5 g, 77%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,5 g, 6,5 mmol) otopi se u 20 mL DMF, doda imidazol (1,1 g, 16 mmol), dimetilaminopiridin (80 mg, 0,65 mmol), i tert-butildimetilsilil klorid (1,08 g, 7,1 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 150 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x 100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Ponovno se otopi u 50 mL CHCl3 i ponovno ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (1,54 g, 69%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1,54 g, 4,5 mmol) otopi se u 50 mL dietil etera u atmosferi Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda se suhi piridin (1,4 mL, 17,8 mmol), te se nakon toga doda kap po kap oksalil-klorid (0,58 mL, 6,7 mmol). Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 50 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ponovno otopi u 30 mL suhog DCM pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda 1 mL piridina, te nakon toga 4-bromo-2-fluoroanilin (0,85 g, 4,5 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 20 sati. Otopina se ukoncentrira, koncentrat ponovno otopi u EtOAc (150 mL), opere s 10% limunskom kiselinom (3x100 mL), vodom (2x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem automatskim sistemom s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije sjedine se i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bistro ulje. (0,96 g, 42%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,95 g, 1,84 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,37 g, 2,2 mmol) i tetrabutilamonij bromid (30 mg, 0,09 mmol) pomiješaju se u 15 mL toluena, doda se 2 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,11 g, 0,09 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava uz refluks 5 sati, ohladi, otopi u EtOAc (100 mL), opere s vodom (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (50 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog sistema s gradijentom od 0-60% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Čiste frakcije sjedine se i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao svijetlo žuta pjena. (0,77 g, 74%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,84 g, 1,35 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (1,6 g, 5,4 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 uz oprezno miješanje reakcijske otopine da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta otopina se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao svijetlo smeđa pjena. (0,8 g, 100%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: (3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,8 g, 1,35 mmol) otopi se u 30 mL DCM, doda 10 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina se ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje jantarne boje. (100% prinosa sirovog spoja) APCI (AP-): 434,1 (M-H)-.
Korak 7: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,51 g, 1,35 mmol) otopi se u 20 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,94 mL, 5,4 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (0,21 g, 1,35 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se otopi u 100 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x50 mL), vodom (2x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se uporabom automatskog sistema s gradijentom od 50-100% EtOAc u heksanu tijekom 40 minuta. Spoj se još eluira na kraju procesa. Prebaci se gradijent na 0-15% MeOH u EtOAc tijekom 40 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (0,54 g, 75%) APCI (AP+): 530,1, 532,1 (M-H)+.
Korak 8: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,070 g, 0,13 mmol) otopi se u 1,5 mL suhog acetonitrila u atmosferi argona. Doda se svježe pripremljeni Ag2O (45 mg, 0,19 mmol) te nakon toga metil jodid (9 mL, 0,14 mmol). Reakcijska smjesa miješa se 2 sata bez vidljive reakcije praćene HPLC metodom. Doda se 10 ekvivalenata i Ag2O i metil-jodida. Nakon 2 sata HPLC metodom se utvrdi da je reakcija završena. Krutina se odfiltrira kroz celit, ispere s etil acetatom. Filtrati se ukoncentriraju, zatim pročiste preparativnom HPLC. Čiste frakcije se sjedine i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (28 mg, 40%) APCI (AP-): 544,0, 546,1 (M-H)-.
Primjer 22
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), opere s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol), i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4,45 g, 12,9 mmol) otopi se u 50 mL suhog CHCl3 u atmosferi argona, doda se 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 6 sati, ohladi i ukoncentrira. Otopi se u EtOAc (250 mL), opere s 10% HCI (2x200 mL), 0,1 M NaOH (2x200 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (5,5 g, 82%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonij bromid (0,17 g, 0,52 mmol) pomiješaju se u 50 mL toluena, doda se 10 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,61 g, 0,52 mmol) Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 15 g krupnog silicij-dioksida. Razmuljeni silicij-dioksid u mobilnoj fazi nanese se na kolonu sa silikagelom i eluira s 25% EtOAc u heksanu. Frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (4,1 g, 70%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4,1 g, 7,3 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (7,2 g, 29 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,3 g, 99%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3,25 g, 5,5 mmol) otopi se u 50 mL DCM, doda 25 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina se ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u 75 mL THF, doda trietilamin (3,8 mL, 5,4 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (0,84 g, 5,5 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti na koloni silikagela eluiranjem prvo s čistim etil acetatom postepeno do 5% MeOH u etil acetatu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (2,5 g, 85%) APCI (AP-): 530,1, 532,1 (M-H)-.
Korak 7: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,78 g, 1,5 mmol) otopi se u 50 mL suhog DCM u atmosferi argona, doda se 0,5 g celita, 0,5 g smrvljenih molekularnih sita veličine 4 angstrema i piridinij klorkromat (0,47 g, 2,2 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi 6 sati, reakcija se zaustavi. Doda se 1 g piridinij klorkromata i miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Na HPLC ne pokazuju se promjene. Doda se 40 mL smjese 1 : 1 heksana : Et2O. Filtrira se kroz lijevak za filtriranje sa silikagelom. Ispere se s DCM. Spoj se ne eluira. Ispere se sa smjesom DCM : MeOH (90:10). Filtrati se ukoncentriraju. Sumnjiv piridinij klorkromat koji također eluira primjeti se kao crna boja. Ponovno se otopi u DCM, ispere sa zasićenom NaHCO3, osuši DCM s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u vakuumu. Pročisti se na koloni silikagela uporabom automatskog ISCO sistema s gradijentom od 50-100% EtOAc u heksanu tijekom 30 minuta, zatim 100% EtOAc tijekom 10 minuta. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju, ponovno otope u acetonitrilu i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (0,12 g, 15%).
Primjer 23
1-[(4-klor-fenil)-amid]-2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), opere s vodom zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol) i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4,45 g, 12,9 mmol) otopi se u 50 mL suhog CHCl3 u atmosferi argona, doda se 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 6 sati, ohladi i ukoncentrira. Otopi se u EtOAc (250 mL), opere s 10% HCI (2x200 mL), 0,1 M NaOH (2x200 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (5,5 g, 82%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonij bromid (0,17 g, 0,52 mmol) pomiješaju se u 50 mL toluena, doda se 10 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,61 g, 0,52 mmol) Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 15 g krupnog silicij-dioksida. Razmuljeni silicij-dioksid u mobilnoj fazi nanese se na kolonu sa silikagelom, eluira s 25% EtOAc u heksanu. Frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (4,1 g, 70%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4,1 g, 7,3 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (7,2 g, 29 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,3 g, 99%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silanyloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3,25 g, 5,5 mmol) otopi se u 50 mL DCM, doda 25 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina se ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u 75 mL THF, doda trietilamin (3,8 mL, 5,4 mmol) te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (0,84 g, 5,5 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti na koloni silikagela eluiranjem prvo s čistim etil acetatom postepeno do 5% MeOH u etil acetatu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (2,5 g, 85%) APCI (AP-): 530,1, 532,1 (M-H)-.
Korak 7: 1-[(4-klor-fenil)-amid]-2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,1 g, 0,19 mmol) u 3 mL suhog DCM doda se u otopinu [bis (2-metoksietil)amino]-sumpor trifluorida (38 µl, 0,21 mmol) u 3 mL suhog DCM na -78°C u atmosferi argona. Miješa se na -78°C tijekom 30 minut, zatim se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se miješa jedan sat i zatim ukoncentrira. Pročisti se preparativnom HPLC, sjedine se frakcije i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (0,020 g, 20%) APCI (AP-): 532,1, 534,1 (M-H)-.
Primjer 24
(2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), opere s vodom zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol) i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4,45 g, 12,9 mmol) otopi se u 50 mL suhog CHCl3 u atmosferi argona, doda se 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 6 sati, ohladi i ukoncentrira. Otopi se u EtOAc (250 mL), ispere s 10% HCI (2x200 mL), 0,1 M NaOH (2x200 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (5,5 g, 82%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonij bromid (0,17 g, 0,52 mmol) pomiješaju se u 50 mL toluena, doda se 10 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,61 g, 0,52 mmol) Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 15 g krupnog silicij-dioksida. Razmuljeni silicij-dioksid u mobilnoj fazi nanese se na kolonu sa silikagelom, eluira s 25% EtOAc u heksanu. Frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (4,1 g, 70%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4,1 g, 7,3 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (7,2 g, 29 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,3 g, 99%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,35 g, 0,59 mmol) otopi se u 10 mL DCM, doda se 5 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u 20 mL THF, doda trietilamin (0,41 mL, 3 mmol) te nakon toga p-tolilizocijanat (0,079 g, 0,59 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog ISCO sistema s gradijentom od 0-10% MeOH u etil acetatu tijekom 40 minuta. Frakcije se ukoncentriraju zatim ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (0,17 g, 56%) APCI (AP-): 510,1 (M-H)-.
Primjer 25
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodena otopina NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), ispere s vodom zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol) i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4,45 g, 12,9 mmol) otopi se u 50 mL suhog CHCl3 u atmosferi argona, doda se 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 6 sati, ohladi i ukoncentrira. Otopi se u EtOAc (250 mL), ispere s 10% HCI (2x200 mL), 0,1 M NaOH (2x200 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (5,5 g, 82%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonij bromid (0,17 g, 0,52 mmol) pomiješaju se u 50 mL toluena, doda se 10 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,61 g, 0,52 mmol) Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 15 g krupnog silicij-dioksida. Razmuljeni silicij-dioksid u mobilnoj fazi nanese se na kolonu sa silikagelom, eluira s 25% EtOAc u heksanu. Frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (4,1 g, 70%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4,1 g, 7,3 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (7,2 g, 29 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x 100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,3 g, 99%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,35 g, 0,59 mmol) otopi se u 10 mL DCM, doda 5 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u 20 mL THF, doda trietilamin (0,41 mL, 3 mmol) te nakon toga 4-fluorofenilizocijanat (0,081 g, 0,59 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i pročisti na koloni silikagela eluiranjem uporabom automatskog ISCO sistema s gradijentom od 80-100% etil acetata u heksanu tijekom 20 minuta zatim čistim etil acetatom 20 minuta. Frakcije se ukoncentriraju i zatim ponovno otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (0,175 g, 57%) APCI (AP-): 514,1 (M-H)-.
Primjer 26
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), opere s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol) i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4,45 g, 12,9 mmol) otopi se u 50 mL suhog CHCl3 u atmosferi argona, doda se 4-bromo-2-fluoroanilin (2,45 g, 12,9 mmol), EEDQ (3,8 g, 15 mmol) i trietilamin (2,6 mL, 19,3 mmol). Reakcijska smjesa se refluksira 6 sati, ohladi i ukoncentrira. Otopi se u EtOAc (250 mL), ispere s 10% HCI (2x200 mL), 0,1 M NaOH (2x200 mL), vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (5,5 g, 82%) APCI (AP-): 515,1, 517,1 (M-H)-.
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-2-(4-bromo-2-fluoro-fenilkarbamoil)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (5,7 g, 10 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (2,1 g, 12,6 mmol) i tetrabutilamonij bromid (0,17 g, 0,52 mmol) pomiješaju se u 50 mL toluena, doda se 10 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,61 g, 0,52 mmol) Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira u prisustvu 15 g krupnog silicij-dioksida. Razmuljeni silicij-dioksid u mobilnoj fazi nanese se na kolonu sa silikagelom, eluira s 25% EtOAc u heksanu. Frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (4,1 g, 70%) APCI (AP-): 559,3 (M-H)-.
Korak 5: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metilsulfanil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4,1 g, 7,3 mmol) otopi se u 20 mL EtOAc, doda m-klorperoksibenzoatna kiselina (7,2 g, 29 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se 10% vodena otopina (50 mL) Na2S2O3 u reakcijsku smjesu uz oprezno miješanje da se prekine stvaranje peroksida. Nakon 20 minuta se razrijedi sa 100 mL EtOAc, slojevi odijele, organski sloj ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x100 mL), vodom (2x100 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (4,3 g, 99%) APCI (AP-): 591,3 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,35 g, 0,59 mmol) otopi se u 10 mL DCM, doda 5 mL trifluoroctene kiseline i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina se ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u 15 mL DMF, doda trietilamin (0,41 mL, 3 mmol) te nakon toga 4-nitro-fenil ester (5-klor-piridin-2-il)-karbaminske kiseline (0,17 g, 0,059 mmol; vidjeti Primjer 3, korak 3a). Miješa se pri 50°C 2 sata. Reakcijska smjesa se ohladi, otopi u 100 mL etil acetata, ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (3x50 mL), 10% limunskom kiselinom (2x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela uporabom automatskog ISCO sistema s gradijentom od 0-10% MeOH u etil acetatu tijekom 40 minuta. Frakcije se ukoncentriraju i zatim otope u smjesi acetonitril/voda i liofiliziraju da se dobije naslovni spoj. (0,20 g, 64%) APCI (AP-): 531,1, 533,0 (MH)-.
Primjer 27
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
DL-prolin (10 g, 86,9 mmol) otopi se u 120 mL smjese THF : H2O (2:1), te se doda 87 mL 2M otopine NaOH, i nakon toga Boc2O (24,6 g, 113 mmol). Reakcijska smjesa miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. THF se ukloni u vakuumu, vodeni dio zakiseli se do pH 3 limunskom kiselinom, ekstrahira dva puta s EtOAc, organski slojevi isperu se s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše s MgSO4, filtriraju i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. (18,7 g, kvantitativno ) APCI (AP-): 214,1 (M-H)-.
Korak 2: tert-butil ester 2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
1-tert-butil ester pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (4 g, 18,6 mmol) otopi se u 200 mL suhog dietiletera pod Ar, ohladi u ledenoj kupelji, doda suhi piridin (9 mL, 111 mmol) te nakon toga kap po kap oksalil-klorida (4,8 mL, 54 mmol). Odmah se stvori talog. Reakcijska smjesa miješa se oprezno pri 0°C 1 sat, zatim na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se 100 mL dietil etera, te odfiltrirana krutina ispere s dietil eterom. Filtrat se ukoncentrira do gotovo bijelog ulja. Ulje (2 g, 8,5 mmol) se ponovno otopi u 40 mL suhog DCM pod Ar, ohladi do 0°C, doda 2,8 mL piridina, te nakon toga 4-bromo-2-trifluorometilanilin (2,05 g, 8,6 mmol). Reakcijska smjesa ostavi se da se zagrije na sobnu temperaturu, miješa preko noći te zatim ukoncentrira. Koncentrat se ponovno otopi u 100 mL EtOAc, opere s 1N HCl (3x50 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 mL), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (1,98 g, 53%) APCI (AP-): 435,0, 437,0 (M-H)-
Korak 3: tert-butil ester 2-(2'-metilsulfanil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,92 g, 4,4 mmol), 2-(metiltio)benzen borna kiselina (0,88 g, 5,2 mmol) i tetrabutilamonij bromid (70 mg, 0,22 mmol) pomiješaju se u 40 mL toluena, doda se 4,4 mL 2M vodene otopine Na2CO3 te nakon toga tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,253 g, 0,22 mmol). Reakcijska smjesa zagrijava se uz refluks 4 sata, ohladi, ukoncentrira, otopi u EtOAc (250 mL), ispere s vodom (3x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida (200 mL), osuši sa MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 20% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj (1,8 g, 85%) APCI (AP-): 479,1 (M-H)-.
Korak 4: tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-metilsulfanil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1,8 g, 3,7 mmol) otopi se u 20 mL acetonitrila i doda okson (4,6 g, 6,8 mmol) odjednom i miješa na sobnoj temperaturi 4 dana i zatim ukoncentrira. Ponovno se otopi u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 20% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (1,05 g, 55%) APCI (AP-): 511,1 (M-H)-.
Korak 5: (2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline
tert-butil ester 2-(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,97g, 1,9 mmol) otopi se u 10 mL DCM i 5 mL trifluoroctene kiseline te miješa na sobnoj temperaturi preko noći i ukoncentrira. Ponovno se otopi u 100 mL EtOAc i 100 mL zasićene otopine NaHCO3, slojevi odijele, organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj kao ulje (0,78 g, 100%) APCI (AP-): 411,0 (M-H)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,4 g, 0,97 mmol) otopi se u 10 mL THF, doda diizopropiletilamin (0,5 mL, 2,9 mmol), te nakon toga 4-klorfenilizocijanat (148 mg, 0,96 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim ukoncentrira. Pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 20% postepeno do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije naslovni spoj. (0,48 g, 88%) APCI (AP-): 564,0, 566,0 (M-H)-.
Opći postupci za pripravljanje Primjera 28 et. seq. :
[image]
Sinteza spoja 2 (Korak 1) : Kao što je osigurano u Putu sinteze 1, smjesa 1 (gdje je struktura YAZ kao što je osigurano kao u shemi), B (gdje B je dušik ili heteroarilni ili heterocikloalkilni prsten, aciklički alkilni primarni ili sekundarni amin, ili aciklički primarni ili sekundarni amid), K3PO4, CuI, i trans-diaminocikloheksan se zagrijavaju u dioksanu uz refluks da se dobije spoj 2, gdje točka vezanja YA na B je dušik heteroarilnog ili heterocikloalkilnog prstena ili dušik acikličkog primarnog ili sekundarnog alkil amina, ili dušik acikličkog primarnog ili sekundarnog amida. U slučaju gdje je Y nitro grupa, jedinica se reducira u amino grupu s RaNi i EtOH u atmosferi vodika. Alternativno, kao što je osigurano u Putu sinteze 2, CuI, K2CO3 i 8-hidroksikinolin u DMSO može se rabiti za provođenje reakcije vezanja.
Sinteza spoja 4 (Korak 2): Odgovarajući anilin (2=YAB), N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), trietilamin i karboksilna kiselina (3) zagrijavaju se uz refluks u klorformu da se dobije 4.
Sinteza spoja 5: Otopina spoja 4, TFA i DCM miješaju se na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje otopi se u THF i ohladi do 0°C, te se nakon toga doda trietilamin i prikladan izocijanat da se dobije spoj 5.
Primjer 28
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: metil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 115 mmol) suspendira se u 150 mL bezvodnog etanola u atmoferi argona, zatim ohladi na 0°C prije uvođenja plina HCl tijekom 15 minuta. Otopina postepeno postaje homogena. Cijevi za argon i pinoviti HCl uklone se i otopina refluksira 4 sata. Otopina se ohladi i zatim ukoncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se ponovno otopi u 100mL metanola i dietil eter dodaje dok se ne stvori talog. Talog se odfiltrira, ispere s dietil eterom, i suši u vakuumu preko noći da se izluči 1 (20 g, 95%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP+): 146 (M)+.
Korak 2: metil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-1-tritil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (2).
U otopinu 1 (10 g, 55 mmol) u bezvodnom CHCl3 (100 mL) doda se trietilamin (19 mL, 138 mmol) i trifenilmetil klorid (14,5 g, 52 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 dana prije ukoncentriravanja i ponovnog otapanja u EtOAc. Otopina se uzastopno ispere s 10% vodenom otopinom limunske kiseline, vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida prije sušenja preko MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 2 (20 g, 100%) kao žuta krutina.
Korak 3: metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-1-tritil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (3).
U otopinu 2 (5,71 g, 14,7mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) i bezvodnom THF (20 mL) doda se MeI (3,67 mL, 58,9 mmol). Otopina se ohladi na 0°C u ledenoj kupelji i odjednom doda NaH (0,766g, 19,2 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 26 sati prije dodavanja EtOAc i uzastopnog ispiranja s vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Organski sloj osuši se preko MgSO4 i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se «flash» kromatografijom da se dobije 3 (4,67 g, 79%) kao bijela krutina.
Korak 4: metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (4).
U tikvicu koja sadrži 3 (4,67 g, 11,6 mmol) doda se otopina CH2Cl2 (27 mL), voda (0,3 mL), i TFA (3,0 mL, 38,9 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije onečišćen spoj 4. MS: APCI (AP+): 160,1 (M)+.
Korak 5: 1-tert-butil ester 2-metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (5).
U otopinu 4 (1,85 g, 11,6 mmol) u CH2Cl2, (20mL) doda se trietilamin (6,49 mL, 46,5 mmol), di-tert-butil dikarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) i dimetilaminopiridin (0,142 g, 1,16 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 22 sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom i ponovnog otapanja u EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 10% vodenom otopinom limunske kiseline i zasićenom otopinom natrij-klorida prije sušenja preko MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se «flash» kromatografijom da se dobije 5 (2,54 g, 84% kroz dva koraka) kao žuta krutina. MS: APCI (AP+): 260,1 (M)+.
Korak 6: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (6).
U otopinu 5 (2,54 g, 9,80 mmol) u acetonitrilu (20 mL) doda se voda (20 mL) i LiOH x H2O (1,64 g, 39,2 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 28 sati prije uklanjanja acetonitrila pod sniženim tlakom. U ostatak se doda EtOAc te se zatim ispere s 1N HCI. Vodeni sloj se ekstrahira s dodatnom EtOAc i sjedinjeni organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom natrij-klorida i osuše preko MgSO4. Otopina se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije 6 (2,16 g, 90%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP-): 244,1 (M)-.
Korak 7: 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-on (7).
2-Fluoro-4-jodoanilin (10,0 g, 42,2 mmol) pomiješa se s 8-valerolaktamom (6,27 g, 63,3 mmol), CuI (0,804 g, 4,22 mmol) i K3PO4 (22,4 g, 105 mmol). Doda se 1,4-dioksan (60 mL), te nakon toga trans-1,2-diaminocikloheksan (1,01 mL, 8,44 mmol). Smjesa se zagrije da refluksira 22 sata prije hlađenja i razrijeđivanja s EtOAc. Smjesa se filtrira kroz stupac silicij-dioksida, eluira s EtOAc, i filtrat ukoncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi produkt se pročisti «flash» kromatografijom da se dobije 7 (3,40 g, 39%) kao smeđa krutina. MS: APCI (AP+): 209,1 (M)+.
Korak 8: tert-butil ester (2R, 4R)-2-[2-Fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (8).
U otopinu 6 (0,250 g, 1,02 mmol) u CHCl3 (10 mL) doda se 7 (0,212 g, 1,02 mmol), EEDQ (0,302 g, 1,22 mmol) i trietilamin (0,213 mL, 1,53 mmol). Otopina se miješa uz refluks 19 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu i dodavanja EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 10% vodenom otopinom natrij-klorida, 1N NaOH, vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja preko MgSO4 i ukoncentriranja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se «flash» kromatografijom da se dobije 8 (0,329 g, 74%) kao pjena boje puti. MS: APCI (AP+): 436,1 (M)+, (AP-): 434,1 (M)-.
Korak 9: [2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (9).
U otopinu 8 (0,329 g, 0,761 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (5 mL) doda se TFA (5 mL). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi pola sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 9 (0,255 g, 100%) kao ulje boje puti.
Korak 10: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (10).
U otopinu 9 (0,128 g, 0,380 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) pri 0°C se doda trietilamin (0,265 mL, 1,90 mmol) i 4-klorfenil izocijanat (0,058 g, 0,380 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 3,5 sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se «flash» kromatografijom, te nakon toga filtrira kroz sinter lijevak i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Preostali EtOAc ukloni se u azeotropnoj smjesi s CHCl3. Dobivena krutina se liofilizira iz smjese acetonitril/voda da se dobije 10 (0,186 g, 100%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP+): 489,1 (M)+, (AP-): 487,1 (M)-; CHN izračunato za C24H26C11F1N4O4: % C 50,75; % H 4,58; % N 9,07. Nađeno: % C 50,62; %H 4,19; %N 9,02.
Primjer 29
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 457,1 (M)+.
Primjer 30
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 475,1 (M)+.
Primjer 31
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 476,1 (M)+.
Primjer 32
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{(2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil)-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 490,1 (M)+.
Primjer 33
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 504,1 (M)+.
Primjer 34
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 503,1 (M)+.
Primjer 35
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 517,2 (M)+.
Primjer 36
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 518,2 (M)+.
Primjer 37
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 484,2 (M)+.
Primjer 38
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 477,1 (M)+.
Primjer 39
1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 461,1 (M)+.
Primjer 40
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 462,1 (M)+.
Primjer 41
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 475,2 (M)+.
Primjer 42
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+.
Primjer 43
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 503,2 (M)+.
Primjer 44
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 504,2 (M)+.
Primjer 45
1-[(5-klor-piridin-2-il) -amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 468,2 (M)+.
Primjer 46
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 467,2 (M)+.
Primjer 47
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI(AP+): 499,2 (M)+.
Primjer 48
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
Primjer 49
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 505,2 (M)+.
Primjer 50
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 470,2 (M)+.
Primjer 51
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 459,2 (M+H)+.
Primjer 52
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirolidin-1-il-fenil)-amid] (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 429,1 (M)+.
Primjer 53
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 426,1 (M)+.
Primjer 54
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 444,1 (M)+.
Primjer 55
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 427,1 (M)+.
Primjer 56
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 427,1 (M)+.
Primjer 57
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 427,1 (M)+.
Primjer 58
2-[(4-acetilamino-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 417,1 (M)+.
Primjer 59
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(ciklopentankarbonil-amino)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 471,2 (M)+.
Primjer 60
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirimidin-5-il-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 484,2 (M)+.
Primjer 61
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 440,2 (M)+.
Primjer 62
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 458,1 (M)+.
Primjer 63
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 472,1 (M)+.
Primjer 64
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. APCI (AP+): 454,2 (M)+.
Primjer 65
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 2-fluro-4-(3-metil-pirazol-1-il)fenilamin (1)
2-Fluoro-4-jodoanilin (3,0 g,12,6 mmol), 3-metilpirazol (1,22 mL, 15,18 mmol), Cs2CO3 (8,66 g, 26,58 mmol) i CuI (0,072 g, 0,379 mmol) smjeste se u tikvicu u struji dušika. Zrak se iz tikvice ukoni vakuumom i napuni dušikom (5 puta). Doda se 1,4-dioksan (15 mL) i nakon toga trans-1,2-diaminocikloheksan (152 µL, 1.266 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava pod refluksom 36 sati. Smjesa se ohladi i filtrira. Ukloni se otapalo. Ostatak se pročisti na silikagelu «flash» kromatografijom eluiranjem s otapalom EtOAc u heksanu gradijentom (0 do 30%). Ovo pročišćavanje daje 1 kao svijetlo smeđu krutinu (0,917 g, 38%). MS: APCI (AP+): 192,0 (M)+. Iz istog postupka pročišćavanja dobije se 2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)fenilamin (2) kao svijetlo smeđa krutina (0,265 g, 11%). MS: APCI (AP+): 192,0 (M)+.
Korak 2: tert-butil ester (2R, 4R)-2-[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3).
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,350 g, 1,427 mmol), anilin 1 (0,273 g, 1,427 mmol) i EEDQ (0,529 g, 2,140 mmol) otope se u CHCl3 (30 mL). Doda se Et3N (0,6 mL, 4,281 mmol) i reakcijska smjesa zagrijava uz refluks 18 sati. Smjesa se ostavi da se ohladi i razrijedi s CHCl3 (100 mL) i ispere s 5% HCI, 0,5 N NaOH, vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida (40 mL svakog), organski ekstrakti osuše iznad MgSO4, filtriraju i otapalo ukloni da se dobije pjena boje svijetle puti. Sirovi produkt se rabi za slijedeći korak bez pročišćavanja. MS: APCI (AP+): 419,2 (M)+, (AP-): 417,2 (M)-.
Korak 3: [2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (4)
Boc-amin 3 (~0,6 g, 1,427 mmol) otopi se u 25% TFA u diklormetanu. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapala se uklone i ostatak osuši u vakuumu da se dobije 4 kao ulje boje puti (~0,450 g).
Korak 4: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (5)
Otopina amina 4 (~0,450 g, 1,427 mmol) u diklormetanu (35 mL) ohladi se na 0°C. Trietilamin (1,5 mL, 10,7 mmol) se doda i smjesa miješa 15 min. Zatim se uključi 4-klorfenil izocijanat (0,24 g, 1,569 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa se razrijedi s CHCl3 (100 mL) te ispere s 5% HCI, vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida (40 mL svakog). Organski ekstrakti osuše se iznad MgSO4, filtrira i ukloni otapalo. Ostatak se pročisti «flash» kromatografijom na silikagelu eluiranjem uz gradijent s EtOAc u heksanu (0 do 65%) da se dobije 5 kao bijela krutina (0,56 g, 83% u 3 koraka). MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+, (AP-): 470,2 (M)-. Analitički izračunato za C23H23CIFN5O3: C, 58,54; H, 4,91; N, 14,84. Nađeno: C, 58,35; H, 4,59; N, 14,49.
Primjer 66
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 458,2 (M)+.
Primjer 67
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 472,2 (M)+.
Primjer 68
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-([4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 454,3 (M)+.
Primjer 69
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 454,2 (M)+.
Primjer 70
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 468,2 (M)+.
Primjer 71
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 65. APCI (AP+): 486,2 (M)+.
Primjer 72
1-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-1H-piridin-2-on
[image]
U skladu s opisom puta sinteze 2 za pripravljanje YAB kao što je opisano u Općem postupku za Pripravljanje Primjera 28-60, 2-fluoro-4-jodoanilin (10,0 g, 42,2 mmol) pomiješa se s 1H-piridin-2-onom (1,0 g, 4,22 mmol), CuI (0,120 g, 0,633 mmol), K2CO3 (0,641 g, 4,64 mmol) i 8-hidroksikinolinom (0,092 g, 0,633 mmol) u DMSO (3 mL). Smjesa se degazira strujom argona i zatim zagrijava uz refluks 20 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu. Doda se 10% vodena otopina NH4OH i EtOAc te se smjesa filtrira kroz stupac slojevitog celita i drvenog ugljena za obezbojivanje, eluiranjem s EtOAc. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta pomoću mplc daje naslovni spoj (0,53 g, 62%) kao žutu krutinu. MS: APCI (AP+): 205,1 (M)+.
Primjer 73
2-[(4-tert-butil-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 414,2 (M)+.
Primjer 74
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: N-tert-butil-4-fluoro-benzensulfonamid
U DCM otopinu (50 mL) tert-butilamina (5,9 mL, 56,5 mmol) i trietilamina (7,16 mL, 51,3 mmol) na 0°C se polagano doda DCM otopina (20 mL) 4-fluoro-benzensulfonil klorida (10 g, 51,3 mmol) i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 19 sati. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i dobivena krutina prekristalizira iz smjese eter/heksan da se dobije produkt (9,5 g, 80%) kao bijeli kristali. MS: APCI (AP+): 230,1 (M)+.
Korak 2: N-tert-butil-4-fluoro-benzensulfonamid-3-borna kiselina
Butil litij (2,2 M, 4,3 mL, 9,51 mmol) se doda na 0°C kap po kap u otopinu N-tert-butil-4-fluoro-benzensulfonamida (1,0 g, 4,32 mmol) i otopina miješa 15 minuta pri 0°C te zatim na sobnoj temperaturi 1,5 sati. Doda se triizopropil borat (1,19 mL, 5,18 mmol) i otopina miješa na sobnoj temperaturi 2,5 sata. Smjesa se ohladi na 0°C, polagano doda 10% vodena otopina HCI i reakcijska smjesa miješa 1,5 sati. Reakcijska smjesa ekstrahira se s EtOAc tri puta i organski slojevi sjedine i ukoncentriraju. Dobiveno ulje otopi se u eteru i ekstrahira s 1N NaOH tri puta te ekstrakti sjedine i na 0°C zakisele s 6N HCl. Otopina se ekstrahira s eterom tri puta i organski slojevi sjedine i osuše na MgSO4. Filtriranje i ukoncentriravanje organskih slojeva daje produkt kao ulje koje stvara krutinu dodavanjem heksana i ukoncentriravanjem pod sniženim tlakom. (0,641 g, 54%) APCI (AP-): 274,1 (M)-.
Korak 3: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2-fluoro-4-jodo-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
1-tert-butil ester 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,673 g, 1,94 mmol), 2-fluoro-4-jodoanilin (0,46 g, 1,94 mmol), EEDQ (0,575 g, 2,32 mmol) i trietilamin (0,408 mL, 2,91 mmol) zagrijavaju se uz refluks u CHCl3 (10 mL) 22 sata. Otopina se ukoncentrira i dobiveno ulje ponovno razdijeli između EtOAc i vode. Organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom natrij-klorida i osuši iznad MgSO4. Produkt se pročisti pomoću mplc da se dobije produkt kao bistro ulje (1,0 g, 90%). MS: APCI (AP-): 563,2 (M)-
Korak 4 : tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2'-tert-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Smjesa tert-butil estera 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2-fluoro-4-jodofenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,56 g, 0,99 mol), Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,1 mmol), N-tert-butil-4-fluoro-benzensulfonamid-3-borne kiseline (0,33 g, 1,19 mmol), tetrabutilamonij bromida (0,016 g, 0,05 mmol), natrij-karbonata (0,210 g, 1,98 mmol), vode (2,0 mL) i toluena (10 mL) degazira se strujom plina argona i zatim zagrijava uz refluks 21,5 sati. Smjesa se zatim ostavi ohladiti na sobnoj temperaturi, ukoncentrira i razdijeli između vode i EtOAc. Organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad MgSO4 i ukoncentrira. Dobiveno ulje pročisti se pomoću mplc da se dobije produkt kao ulje (0,119 g, 18%). MS: APCI (AP-): 666,4 (M)-.
Korak 5: 2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Otopina tert-butil ester 4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(2'-tert-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (0,228 g, 0,342 mmol) i trifluoroctena kiselina (1,5 mL) u CHCl3 (1,5 mL) miješaju se na sobnoj temepraturi 1 sat. Otopina se ukoncentrira, doda heksan i zatim otopina ponovno ukoncentrira. Dobiveno ulje otopi se u THF i ohladi na 0°C. Doda se trietilamin (0,190 mL, 1,36 mmol) te nakon toga 4-klorfenil izocijanat (0,052 g, 0,342 mmol) i otopina miješa na sobnoj temperaturi 5,5 sati. Otopina se ukoncentrira i ulje pročisti pomoću mplc da se dobije produkt kao krutina (0,078 g, 38%). MS: APCI (AP-): 605,2 (M)-.
Korak 6: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2[(3,5'difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
2-[(2'-tert-butilsulfamoil-3,5'-difluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,078 g, 0,128 mmol) otopi se u TFA (3 mL) i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcijska smjesa se ukoncentrira te otopi u MeCN i vodi, i pročisti RP HPLC postupkom da se dobije produkt kao bijela krutina (0,05 g, 77%) nakon liofilizacije. MS: APCI (AP+): 551,1 (M)+.
Primjer 75
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
Primjer 75a. Alternativni postupak.
[image]
Sinteza spoja 2:
Otopina spoja 1 gdje je Y nitro grupa tretira se s haloalkoilkloridom u prisustvu baze i refluksira se u toluenu da se dobije međuprodukt halo-amid koji zatim ciklizira u prisustvu kalij tert-butoksida u THF da se dobije ciklički laktam B.
Sinteza spoja 3:
Otopina spoja 2 gdje je Y nitro grupa reducira se hidrogeniranjem posredovanim s RaNi da se dobije 3 gdje je Y amino grupa.
Sinteza spojeva 5 i 6:
Međuprodukti 5 i 6 pripravljaju se kao što je općenito opisano u Primjeru 28.
Primjer 76
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-on.
Vidjeti primjer 75a. 2-Amino-5-nitro-piridin (2,0 g, 14,3 mmol), 5-bromopentanol klorid (2,86 g, 14,3 mmol), trietilamin (2,39 g,17,2 mmol), katalitička DMAP zagrijava se uz refluks u toluenu (70 mL) 22 sata. Reakcijska smjesa ostavi se da se ohladi na sobnoj temperaturi, ukoncentrira i dobiveno ulje razdijeli između EtOAc i vode. Organski sloj se odijeli, ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad MgSO4 i filtrira. Ukoncentrira se filtrat da se dobije ulje koje se otopi u THF (140 mL). Kalij tert-butoksid (1,68 g,15,0 mmol) se doda u porcijama i reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Zatim se doda voda i reakcijska smjesa ekstrahira s EtOAc. Organski slojevi se zatim isperu sa zasićenom otopinom natrij-klorida i osuše iznad MgSO4. Pročišćavanjem sirovog materijala pomoću mplc dobiva se produkt kao narančasta krutina. MS: APCI (AP+): 222,1 (M)+.
Korak 2: 5'-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-on.
5'-Nitro-3,4,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil-2-on (0,66 g, 2,98 mmol) otopi se u 1 : 1 MeOH/THF (50 mL) i hidrogenira iznad RaNi (1 g) pri 4285 psi/molu tijekom 0,8 sati. Katalizator se odfiltrira i filtrat ukoncentrira. Sirova krutina pročisti se prekristalizacijom iz THF i heksana da se dobije produkt kao žuta krutina (0,275 g, 48%). MS: APCI (AP+): 192,1 (M)+.
Korak 3: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)- amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline.
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
Primjer 77
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. Dobivanje 5-klor-piridin-2-il jedinice može se naći u Primjeru 26. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+.
Primjer 78
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 484,3 (M)+.
Primjer 79
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 6'-Amino-[1,3']bipiridinil-2-on.
2-Amino-5-jodopiridin (5,0 g, 22,7 mmol) pomiješa se s 1H-piridin-2-onom (2,59 g, 27,27 mmol), CuI (0,65 g, 3,41 mmol), K2CO3 (3,45 g, 24,9 mmol) i 8-hidroksikinolinom (0,49 g, 3,40 mmol) u DMSO (20 mL). Smjesa se degazira strujom argona i zatim zagrijeva uz refluks 18 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu. Doda se 10% vodena otopina NH4OH i EtOAc i smjesa filtrira kroz stupac slojevitog celita i aktivnog ugljena za obezbojivanje, eluiranjem s EtOAc. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta provede se pomoću mplc što daje A (0,40 g, 10%) kao žutu krutinu. MS: APCI (AP+): 188,1 (M)+.
Korak 2: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 468,3 (M)+.
Primjer 80
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid]-TFA sol (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i 75a. Dobivanje 5-klor-piridin-2-il jedinice može se naći u Primjeru 26. Pročišćavanje se provede pomoću RP HPLC. MS: APCI (AP+): 473,2 (M)+.
Primjer 81
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 486,3 (M)+.
Primjer 82
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il')-amid] (2R, 4R)-etoksi-pirolidin-1-2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i 79. MS: APCI (AP+): 482,3 (M)+.
Primjer 83
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-2H-piridazin-3-on.
2-Fluoro-4-jodoanilin (0,5 g, 2,10 mmol) pomiješa se s 2H-piridazin-3-onom (0,243 g, 2,53 mmol), CuI (0,06 g, 0,315 mmol), K2CO3 (0,32 g, 2,31 mmol)i 8-hidroksikinolinom (0,046 g, 0,315 mmol) u DMSO (3 mL). Smjesa se degazira strujom argona i zatim zagrijeva uz refluks 23 sata prije hlađenja na sobnu temperaturu. Doda se 10% vodena otopina NH4OH i EtOAc, te smjesa filtrira kroz stupac slojevitog celita i aktivnog ugljena za obezbojivanje, eluiranjem s EtOAc. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta pomoću mplc daje A (0,16 g, 37%) kao žutu krutinu. MS: APCI (AP+): 206,1 (M)+.
Korak 2: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 486,1 (M)+.
Primjer 84
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il ester (2R, 4R)-toluen-4-sulfonske kiseline.
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (vidjeti Primjer 17, 0,41 g, 0,77 mmol) otopi se u 5ml suhog DCM, doda se Et3N (0,21 mL, 1,54 mmol), DMAP (10 mg, 0,8 mmol) i TsCl (0,16 g, 0,85 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se razrijedi sa 100 ml EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x50ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (3x50ml), zasićenom otopinom natrij-klorida (100 ml), osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije spoj. (0,54 g, 97%) MS: APCI (AP-): 684,1 (M)-.
Korak 2: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-azido-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline.
(2R, 4R)-toluen-4-sulfonske kiseline 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il ester (0,2 g, 0,29 mmol) otopi se u 4ml suhog DMF u struji Ar, doda natrij-azid (0,38 mg, 0,58 mmol) i miješa pri 60°C 6 sati. Reakcijska smjesa se ohladi, prelije u 100 ml EtOAc, ispere s vodom, zasićenom otopinom NaHCO3, zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije naslovni spoj. (0,155 g, 95%) MS: APCI (AP+): 557,0 (M)+.
Korak 3: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline.
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-azido-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (0,145 g, 0,26 mmol) mućka se s Raney niklom (300 mg) u 16 mL tetrahidrofurana u atmosferi vodika pod tlakom tijekom 3 dana. Reakcijska smjesa se filtrira i ukoncentrira. Pročisti se pomoću HPLC i čiste frakcije liofiliziraju da se dobije spoj. (105 mg, 76%) MS: APCI (AP-): 529,1 (M)-.
Primjer 85
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 85 s tim da se umjesto 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il estera (2R, 4S)-toluen-4-sulfonske kiseline koristi 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-il ester (2R, 4R)-toluen-4-sulfonske kiseline. MS: APCI (AP+): 531,1 (M)+.
Primjer 86
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17, s tim da se umjesto 2-(N-tert-butil)fenilsulfonamid borne kiseline koristi 2-(metiltio)benzen borna kiselina. MS: APCI (AP+): 533,0 (M)+.
Primjer 87
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-hidroksiimino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 22. MS: APCI (AP+): 545,0 (M)+.
Primjer 88
1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-[(3-fluoro-2'-metilsulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 86. MS: APCI (AP+): 547,2 (M)+.
Primjer 89
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 86. MS: APCI (AP+): 561,2 (M)+.
Primjer 90
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s time da se zamijeni 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamin s 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-onom. MS: APCI (AP+): 547,1 (M)+.
Primjer 91
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se tert-butilamid 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline zamijeni s 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-onom. MS: APCI (AP+): 549,0 (M)+.
Primjer 92
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 90, s tim da se 1-tert-butil ester (2R,4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 561,1 (M)+.
Primjer 93
1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 560,2 (M)+.
Primjer 94
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 91, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 561,1 (M)+.
Primjer 95
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 546,0 (M)+.
Primjer 96
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline MS: APCI (AP+): 534,0 (M)+.
Primjer 97
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R)-4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 552,0 (M)+.
Primjer 98
2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 4-fluorofenil izocijanat zamijeni s 4-klorofenil izocijanatom. MS: APCI (AP+): 530,2 (M)+.
Primjer 99
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 84. MS: APCI (AP+): 573,2 (M)+.
Primjer 100
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 84. MS: APCI (AP+): 609,2 (M)+.
Primjer 101
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4S)-4-H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 527,2 (M)+.
Primjer 102
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline.
Primjer 103
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil}-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenilamin zamijeni s 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-onom. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
Primjer 104
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI(AP+) : 484,2 (M)+.
Primjer 105
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 104. MS: APCI (AP-): 525,3 (M)-.
Primjer 106
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28, s tim da se 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline zamijeni s 1-tert-butil esterom (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline. MS: APCI (AP+): 527,2 (M)+.
Primjer 107
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-cijano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 1, s tim da se 2-cijanobenzen borna kiselina zamijeni za 2-(metiltio) benzen bornu kiselinu. MS: APCI (AP+): 493,3 (M)+.
Primjer 108
2-[(2'-aminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 107. MS: APCI (AP+): 497,3 (M)+.
Primjer 109
metil ester (2R, 4R)-4'-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 107. MS: APCI (AP+): 526,2 (M)+.
Opći postupak za Primjer 110
[image]
Sinteza spoja 3: Karboksilna kiselina (1), anilin ili amin (2), EEDQ i trietilamin se zagrijavaju uz refluks u klorformu da se dobije 3.
Sinteza spoja 4: Otopina spoja 3, TFA i DCM se miješaju na sobnoj temperaturi 1 sat i otopina zatim ukoncentrira pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje se otopi u THF i ohladi na 0°C, te se nakon toga doda trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin (DEA) i odgovarajući izocijanat da se dobije spoj 4.
Sinteza spoja 5: U otopinu spoja 4 u THF se doda kalij-trimetilsilanolat i miješa na sobnoj temperaturi preko noći da se dobije 5.
Sinteza spoja 7: U otopinu spoja 5 u DMF doda se N,N-diizopropiletilamin, PyBOP i NHG1G2 i smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći da se dobije 7.
Primjer 110
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: metil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (1).
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 115 mmol) se suspendira u 150 mL bezvodnog metanola u atmosferi argona, zatim ohladi do 0°C prije uvođenja plina HCl tijekom 15 minuta. Otopina postepeno postaje homogena. Uklone se cijevi za plinove argon i HCl i otopina refluksira 4 sata. Otopina se ohladi i zatim ukoncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se ponovno otopi u 100 mL metanola te se doda dietil eter dok se stvara talog. Talog se odfiltrira, ispere s dietil eterom, i suši u vakuumu preko noći da se dobije 1 (20 g, 95%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP+) : 146 (M)+.
Korak 2: metil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-1-tritil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (2).
U otopinu spoja 1 (10 g, 55 mmol) u bezvodnom CHCl3 (100 mL) se doda trietilamin (19 mL, 138 mmol) i trifenilmetil klorid (14,5 g, 52 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata prije ukoncentriravanja i ponovnog otapanja u EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 10% vodenom otopinom limunske kiseline, vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida prije sušenja iznad MgSO4 te se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije 2 (20 g, 100%) kao žuta krutina.
Korak 3: metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-1-tritil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (3).
U otopinu spoja 2 (5,71 g, 14,7 mmol) u bezvodnom DMF (20 mL) i bezvodnom THF (20 mL) doda se MeI (3,67 mL, 58,9 mmol). Otopina se ohladi na 0°C u ledenoj kupelji i doda odjednom NaH (0,766 g, 19,2 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 26 sati prije dodavanja EtOAc i uzastopnog ispiranja s vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida. Organski sloj se osuši iznad MgSO4 i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje sirovog materijala «flash» kromatografijom daje spoj 3 (4,67 g, 79%) kao bijelu krutinu.
Korak 4: metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (4).
U tikvicu koja sadrži spoj 3 (4,67 g, 11,6 mmol) doda se otopina CH2Cl2 (27 mL), vode (0,3 mL) i TFA (3,0 mL, 38,9 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije nepročišćeni 4. MS: APCI (AP+): 160,1 (M)+.
Korak 5: 1-tert-butil ester 2-metil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (5).
U otopinu spoja 4 (1,85 g, 11,6 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) doda se trietilamin (6,49 mL, 46,5 mmol), di-tert-butil dikarbonat (5,08 g, 23,3 mmol) i dimetilaminopiridin (0,142 g, 1,16 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 22 sata prije ukoncentriravanja na sniženom tlaku i ponovnog otapanja u EtOAc. Otopina se ispere uzastopno sa 10% vodenom otopinom limunske kiseline i zasićenom otopinom natrij-klorida prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti «flash» kromatografijom da se dobije 5 (2,54 g, 84% kroz dva koraka) kao žuta krutina. MS: APCI (AP+): 260,1 (M)+.
Korak 6: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (6).
U otopinu spoja 5 (2,54 g, 9,80 mmol) u acetonitrilu (20 mL) doda se voda (20 mL) i LiOH x H2O (1,64 g, 39,2 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 28 sati prije uklanjanja acetonitrila pod sniženim tlakom. EtOAc se doda u ostatak koji se zatim ispere s 1N HCl. Vodeni sloj se ekstrahira s dodatnim EtOAc i sjedinjeni organski slojevi isperu sa zasićenom otopinom natrij-klorida i osuše iznad MgSO4. Otopina se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije 6 (2,16 g, 90%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP-): 244,1 (M)-.
Korak 7: tert-butil ester (2R, 4R)-4-metoksi-2-(4-metoksikarbonil-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (7).
U otopinu spoja 6 (8,11 g, 33,0 mmol) u CHCl3 (200 mL) doda se metil ester 4-amino-benzoatne kiseline (5,00 g, 33,0 mmol), EEDQ (9,81 g, 39,6 mmol) i trietilamin (6,9 mL, 49,6 mmol). Otopina se miješa uz refluks 19 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu i dodavanja EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 1N HCI, 0,1N NaOH, vodom, i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 7 (12,50 g, 100%). MS: APCI (AP+): 379,3 (M)+, (AP-): 377,3 (M)-.
Korak 8: metil ester (2R, 4R)-4-[(4-metoksi-pirolidin-2-karbonil)-amino]-benzoatne kiseline (8).
U otopinu spoja 7 (12,5 g, 33,0 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (70 mL) doda se TFA (20 mL). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 8 (9,19 g, 100%).
Korak 9: metil ester (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino]-benzoatne kiseline (9).
U otopinu spoja 8 (9,19 g, 33,0 mmol) u bezvodnom THF (200 mL) na 0°C doda se N, N-diizopropiletilamin (DEA) (28,7 mL, 165 mmol) i 4-klorfenil izocijanat (5,07 g, 33,0 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s gradijentom od 10% do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju. Preostali EtOAc uklanja se u azeotropnoj smjesi s acetonitilom i liofilizira iz smjese acetonitril/voda da se dobije 9 (13,37 g, 94%) kao krutina. MS: APCI (AP+): 432,1 (M)+, (AP-): 430,1 (M)-.
Korak 10: (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-benzoatna kiselina (10).
U otopinu spoja 9 (3,0 g, 6,94 mmol) u THF (50 mL) doda se kalij trimetilsilanolat (3,85 g, 27,3 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 48 sati prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom i dodavanja EtOAc. Otopina se uzastopno ispere s 1N HCl i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 10 (2,9 g, 100%). MS: APCI (AP+): 418,1 (M)+, (AP-): 416,1 (M)-.
Korak 11: 1-[(4-klor-fenil)amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (11).
U otopinu spoja 10 (0,25 g, 0,589 mmol) u DMF (3 mL) doda se N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0,4 mL, 2,32 mmol), PyBOP (0,34 g, 0,653 mmol), i 3-pirolin (0,09 mL, 1,19 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 19 sati i doda EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 1N HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se na koloni silikagela eluiranjem s 20% EtOAc u heksanu s gradijentom do 1 % MeOH u EtOAc. Čiste frakcije sjedine se i ukoncentriraju. Preostali EtOAc se ukloni u azeotropnoj smjesi s acetonitrilom i liofilizira iz smjese acetonitril/voda da se dobije 11 (0, 116 g, 41 %) kao krutina. MS: APCI (AP+): 469,2 (M)+, (AP-): 468,1 (M)-.
Opći postupak za Primjer 111
[image]
Sinteza spoja 2: Karboksilna kiselina (1) prevede se u kiselinski klorid (2) reakcijom s oksalil-kloridom i DMF (katalitički) u diklormetanu.
Sinteza spoja 3: U kiselinski klorid (2) u diklormetanu se zatim doda NHG1G2 i trietilamin u diklormetanu. Alternativno se može NHG1G2 vezati direktno na karboksilnu kiselinu bez dodatka PyBOP i N,N-diizopropiletilamina u DMF. Redukcija nitro grupe u odgovarajući anilin se lako postiže prelaznim metalom kao što je paladij ili ugljik ili Raney nikal i vodik da se dobije 3.
Sinteza spoja 5: Karboksilna kiselina (4), anilin (3), EEDQ i trietilamin zagrijavaju se uz refluks u klorformu da se dobije 5.
Sinteza spoja 6: Otopina spoja 5, TFA i DCM miješaju se na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim ukoncentriraju pod sniženim tlakom Dobiveno ulje otopi se u THF i ohladi na 0°C nakon čega slijedi dodavanje trietilamina ili N,N-diizopropiletilamin (DIEA) i odgovarajućeg izocijanata da se dobije spoj 6.
Primjer 111
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Cis-4-hidroksi-D-prolin (15 g, 114 mmol) otopi se u 150 mL THF/H2O (2:1), doda se 2M vodene otopine NaOH (86 mL, 172 mmol), te nakon toga Boc2O (27 g, 126 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina se zakiseli s 10% limunskom kiselinom i ekstrahira s EtOAc (2x250 mL), ispere s vodom, zasićenom otopinom natrij-klorida, organski sloj osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije spoj 1. (16 g, 61%) APCI (AP-): 230,1 (M-H)-.
Korak 2: 1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
1-tert-butil ester (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (16 g, 69 mmol) otopi se u 100 mL DMF, doda imidazol (12 g, 173 mmol), dimetilaminopiridin (0,85 mg, 6,9 mmol) i tert-butildimetilsilil klorid (12,5 g, 83 mmol). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, otopi u 350 mL EtOAc, ispere s 10% limunskom kiselinom (3x200 mL), vodom (2x200 mL), zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira da se dobije spoj 2. (20 g, 84%) APCI (AP-): 344,2 (M-H)-.
Korak 3: 3-fluoro-4-nitro-benzoil klorid (3).
U otopinu 3-fluoro-4-nitro-benzoatne kiseline (4,0 g, 21,6 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (200 mL) pri 0°C polako se doda oksalil-klorid (2,45 mL, 28,0 mmol) i kap DMF. Otopina se miješa i ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije 3 (4,39 g, 100%).
Korak 4: 3-fluoro-N,N-dimetil-4-nitro-benzamid (4).
U otopinu 3 (1,50 g, 7,36 mmol) u CH2Cl2 (30 mL) pri 0°C se doda trietilamin (1,5 mL, 10,9 mmol) i dimetilamin 40% u vodi (0,83 mL, 7,36 mmol) kap po kap. Otopina se miješa i ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom i dodavanja EtOAc. Otopina se uzastopno ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije nepročišćeni spoj 4 (0,78 g, 50%). MS: APCI (AP+): 213,1 (M)+, (AP-): 212,1 (M)-.
Korak 5: 4-amino-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamid (5).
U Parr-ovu aparaturu se doda spoj 4 (0,78 g, 3,67 mmol), Raney nikal (1,2 g) i THF (50 mL). Posuda se zabrtvi u atmosferi vodika i miješa pod tlakom na sobnoj temperaturi 15 sati. U posudi se zatim izjednači tlak, krutina odfiltrira, ispere s THF. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije nepreočišćeni spoj 5 (0,66 g, 100%). MS: APCI (AP+) :183,1 (M)+, (AP-): 181,0 (M)-.
Korak 6: tert-butil ester (2R, 4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenilkarbamoil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (6).
U otopinu spoja 2 (1,25 g, 3,61 mmol) u CHCl3 (25 mL) se doda 5 (0,66 g, 3,61 mmol), EEDQ (1,07 g, 4,32 mmol) i trietilamin (0,74 mL, 5,33 mmol). Otopina se miješa uz refluks 19 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu i dodavanja EtOAc. Otopina se ispere uzastopno s 1N HCI, 0,1N NaOH, vodom, i zasićenom otopinom natrij-klorida, prije sušenja iznad MgSO4 i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti na koloni silikagela eluiranjem s 20% gradijentom do 50% EtOAc u heksanu. Čiste frakcije se sjedine i ukoncentriraju da se dobije spoj 6. (0,33 g, 18%). MS: APCI (AP+): 510,3 (M)+, (AP-): 508,4 (M)-.
Korak 7: (4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline (7).
U otopinu spoja 6 (0,33 g, 0,647 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (10 mL) doda se TFA (2 mL). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom da se dobije spoj 7 (0,19 g, 100%).
Korak 8: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (8).
U otopinu spoja 7 (0,19 g, 0,643 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) pri 0°C doda se N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0,56 mL, 3,21 mmol) i 4-klorfenil izocijanat (0,099g, 0,643 mmol). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Prekristalizira se iz EtOAc u heksanu i filtrira da se dobije 8 (0,12 g, 43%) kao krutina. MS: APCI (AP+): 449,2 (M)+, (AP-): 447,1 (M)-.
Primjer 112
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 457,1 (M)+, (AP-): 455,1 (M)-.
Primjer 113
1-[(4-klor-fenil)-amid]2{[4- (pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 441,1 (M)+, (AP-): 439,1 (M)-.
Primjer 114
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
Primjer 115
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-metil-karbamoil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 445,2 (M)+, (AP-): 443,1 (M)-.
Primjer 116
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 431,1 (M)+, (AP-): 429,1 (M)-.
Primjer 117
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-2R-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI(AP+) : 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
Primjer 118
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-2S-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
Primjer 119
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 475,2 (M)+, (AP-): 473,1 (M)-.
Primjer 120
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-2-pirolidin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 526,2 (M)+, (AP-): 524,3 (M)-.
Primjer 121
metil ester (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-pirolidin-1-il-benzoatne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 487,2 (M)+, (AP-): 485,2 (M)-.
Primjer 122
2-{[4-(azetidin-1-karbonil)-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 443,2 (M)+, (AP-): 441,1 (M)-.
Primjer 123
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. Dobivanje 5-klor-piridin-2-il jedinice može se naći u Primjeru 26. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+, (AP-): 474,2 (M)-.
Primjer 124
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. Dobivanje 5-klor-piridin-2-il jedinice može se naći u Primjeru 26. MS: APCI (AP+): 458,2 (M)+, (AP-): 456,2 (M)-.
Primjer 125
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. Dobivanje 5-klor-piridin-2-il jedinice može se naći u Primjeru 26. MS: APCI (AP+): 432,1 (M)+, (AP-): 430,1 (M)-.
Primjer 126
metil ester (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-dimetilamino-benzoatne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 461,2 (M)+, (AP-): 459,1 (M)-.
Primjer 127
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 110 i/ili DD-2. MS: APCI (AP+): 471,2 (M)+, (AP-): 469,2 (M)-.
Primjer 128
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP+): 445,2 (M)+, (AP-): 443,2 (M)-.
Primjer 129
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+, (AP-): 483,3 (M)-.
Primjer 130
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS : APCI (AP+): 459,2 (M)+, (AP-): 457,2 (M)-.
Primjer 131
1-{(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP+): 489,3 (M)+, (AP-): 487,2 (M)-.
Primjer 132
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 110 i/ili 111. MS: APCI (AP+): 463,2 (M)+, (AP-): 461,2 (M)-.
Primjer 133
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 503,3 (M)+, (AP-): 501,3 (M)-.
Primjer 134
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 111. MS: APCI (AP+): 477,3 (M)+, (AP-): 475,2 (M)-.
Primjer 135
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 485,3 (M)+, (AP-): 483,3 (M)-.
Primjer 136
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+, (AP-): 497,2 (M)-.
Primjer 137
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-kinolin-8-il-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 19. MS: APCI (AP+): 489,1 (M)+, (AP-): 488,1 (M)-.
Primjer 138
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 19. MS: APCI (AP+): 534,1 (M)+, (AP-): 532,0 (M)-.
Primjer 139
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 19. MS: APCI (AP+): 512,1 (M)+, (AP-):510,1 (M)-.
Primjer 140
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 514,0 (M)+, (AP-): 512,0 (M)-.
Primjer 141
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfinil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 498,2 (M)+, (AP-): 496,2 (M)-.
Primjer 142
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 496,1 (M)+, (AP-): 494,1 (M)-.
Primjer 143
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 532,0 (M)+, (AP-): 530,0 (M)-.
Primjer 144
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 528,1 (M)+, (AP-): 526,1 (M)-.
Primjer 145
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 17. MS: APCI (AP+): 582,1 (M)+, (AP-): 580,1 (M)-.
Primjer 146
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metoksi-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 2-metoksi-4'-nitro-bifenil (146a).
1-Bromo-4-nitrobenzen (1,00 g, 4,95 mmol), 2-metoksifenilborna kiselina (1,13 g, 7,43 mmol), K3PO4 (1,58 g, 7,43 mmol) i bezvodni DMF (5 mL) se pomiješaju u tikvici i degaziraju argonom. Tetrakistrifenilfosfin paladij(0) (0,858 g, 0,743 mmol) se doda u smjesu koja se ponovno degazira argonom. Smjesa se zagrijava na 110°C 3 sata prije hlađenja, razrijeđivanja s EtOAc i filtriranja kroz stupac silikagela. Otopina se ispere uzastopno s vodom i zasićenom otopinom natrij-klorida prije sušenja iznad MgSO4. Otopina se ukoncentrira pod sniženim tlakom i pročisti «flash» kromatografijom da se osigura 146-a (1,05 g, 93%) kao žuta krutina. MS: APCI (AP+): 230,1 (M)+.
Korak 2: 2'-metoksi-bifenil-4-ilamine (146-b).
U Parr-ovu aparaturu se doda spoj 146-a (1,05 g, 4,58 mmol), Raney nikal (0,66 g) i smjesa THF : MeOH 4:1 (50 mL). Posuda se zabrtvi u atmosferi vodika i miješa pod tlakom na sobnoj temperaturi 18 sati. U posudi se zatim izjednači tlak, krutina odfiltrira, ispere s THF. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom da se dobije nepoznata količina 146-b kao ulje boje puti koji se prenosi u slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja. MS: APCI (AP+): 200,0 (M)+.
Naslovni spoj (146) pripravi se iz spoja 146b kao što je općenito opisano u Primjerima 26 i 28. MS: APCI (AP+): 466,1 (M)+.
Primjer 147
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-hidroksi-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
U tikvici se otopi spoj 146a (0,100 g, 0,215 mmol) u bezvodnom DCM (5 mL). Pri 0°C doda se bor-tribromid (0,203 mL, 2,15 mmol) kap po kap. Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 25 min prije ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Sirovi materijal se pročisti «flash» kromatografijom na silikagelu, te nakon toga liofilizira iz smjese acetonitril/voda da se dobije naslovni spoj (0,039 g, 40%) kao bijela krutina. MS: APCI (AP+): 452,1 (M)+.
Primjer 148
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-jodo-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 518,0 (M)+.
Primjer 149
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 485,2 (M)+.
Primjer 150
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i Primjeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP+):486,2 (M)+.
Primjer 151
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 505,3 (M)+.
Primjer 152
1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil}-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 490,3 (M)+.
Primjer 153
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 476,2 (M)+.
Primjer 154
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 477,2 (M)+.
Primjer 155
etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 561,3 (M)+.
Primjer 156
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 515,2 (M)+.
Primjer 157
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i Primjer 23, korak 3a. MS: APCI (AP+): 516,2 (M)+.
Primjer 158
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 3-metil-1-(4-nitro-fenil)-1H-piridin-2-on (158-a).
1-jod-4-nitrobenzen (1,64 g, 6,45 mmol) se pomiješa s 3-metil-2-piridonom (0,845 g, 7,74 mmol), CuI (0,246 g, 1,29 mmol) i K3PO4 (2,74 g, 12,9 mmol). Doda se 1,4-dioksan (6 mL) te nakon toga trans-1,2-diaminocikloheksan (0,194 mL, 1,61 mmol). Smjesa se zagrijava uz refluks 19 sati prije hlađenja i razrijeđivanja s EtOAc. Smjesa se filtrira kroz stupac silicij-dioksida, eluiranjem s EtOAc i filtrat ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanjem sirovog produkta «flash» kromatografijom osigura se 158-a (0,528 g, 36%) kao smeđu krutinu. MS: APCI (AP+): 231,1 (M)+.
Korak 2: 1-(4-amino-fenil)-3-metil-1H-piridin-2-on (158-b).
U tikvicu se doda 158a (0,523 g, 2,27 mmol), glacijalna octena kiselina (7,6 mL), koncentrirana HCl (3,8 mL, 45,4 mmol) i kositar (0,539 g, 4,54 mmol). Smjesa se zagrijava da refluksira 90 min prije hlađenja i ukoncentriravanja pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u EtOAc i ispere s vodenom otopinom 1N NaOH do postizanja bazičnog pH na pH indikator papiru. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc i sjedinjeni organski slojevi iseru sa zasićenom otopinom natrij-klorida i suše iznad MgSO4. Nakon što se stavi u vakuum, dobije se 158-b (0,407 g, 89%) kao krutina boje puti koja se dalje rabi bez pročišćavanja. MS: APCI (AP+): 201,1 (M)+.
Naslovni spoj (158) pripravi se iz 158-b kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 481,3 (M)+.
Primjer 159
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 158 i Primjeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP+): 482,3 (M)+.
Primjer 160
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 4-(4-Nitro-fenil)-morfolin (160-a).
1-Fluoro-4-nitrobenzen (3,00 mL, 28,3 mmol) pomiješa se u tikvici s bezvodnim 2-propanolom (28 mL), trietilaminom (4,34 mL, 31,1 mmol) i morfolinom (2,47 mL, 28,3 mmol). Smjesa se refluksira 3,5 sati prije dodavanja dodatnog morfolina (2,47 mL, 28,3 mmol) i refluksiranja 20 sati. Smjesa se zatim ohladi i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanjem na silikagelu «flash» kromatografijom osigurava 160-a (6,09 g, 98%) kao krutinu 95% čistoće. MS: APCI (AP-): 207,1 (M)-.
Naslovni spoj (160) pripravi se iz 160-a kao što je općenito opisano za 146 i Primjer 28. MS: APCI (AP+): 459,3 (M)+.
Primjer 161
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i 146. MS: APCI (AP+): 471,3 (M)+.
Primjer 162
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 3, korak 3a, i Primjeru 161. MS: APCI (AP+): 472,2 (M)+.
Primjer 163
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
Primjer 164
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid}] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 28 i Primjeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
Opći postupak za Primjere 165-173:
[image]
Sinteza spoja 2 : Smjesa spoja 1 (gdje je Z halid), B (gdje je B dušik u prstenu), K2CO3, CuI i 8-hidroksikinolina zagrijava se u DMSO pri 130°C da se dobije spoj 2.
Sinteza spoja 4: Odgovarajući anilin (2), EEDQ, trietilamin i karboksilna kiselina (3) zagrijavaju se uz refluks u klorformu da se dobije 4.
Sinteza spoja 5: Otopina spoja 4, TFA i DCM miješaju se na sobnoj temperaturi 1 sat te zatim ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje otopi se u THF i ohladi na 0°C te se nakon toga doda trietilamin i odgovarajući izocijanat da se dobije spoj 5.
Primjer 166
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-5-metil-1H-piridin-2-on (167-a).
2-Fluoro-4-jodanilin (0,905 g, 42,2 mmol) pomiješa se s 5-metil-1H-piridin-2-onom (0,500 g, 4,58 mmol), 8-hidroksikinolinom (0,083 g, 0,573 mmol), CuI (0,09 g, 0,573 mmol) i K2CO3 (0,580 g, 4,20 mol) u DMSO (3 mL). Smjesa se degazira strujom argona i zatim zagrijava uz refluks 16 sati prije hlađenja na sobnu temperaturu. Dodaju se 10% vodena otopina NH4OH i EtOAc, te se smjesa filtrira kroz stupac slojevitog celita i aktivnog ugljena koji služi za obezbojivanje eluiranjem s EtOAc. Filtrat se ukoncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanje sirovog produkta na silikagelu «flash» kromatografijom daje 167a (0,673 g, 81%) kao bijelu krutinu. MS: APCI (AP+): 219,1 (M)+.
Naslovni spoj (166) pripravi se iz 166-a kao što je općenito opisano za Primjer 28. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
Primjer 167
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166 i Primjeru 3, korak 3a. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
Primjer 168
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166.
Primjer 169
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 167. MS: APCI (AP+): 516,2 (M)+.
Primjer 170
1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
Primjer 171
1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166. MS: APCI (AP+): 500,2 (M)+.
Primjer 172
1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166. MS: APCI (AP+): 499,2 (M)+.
Primjer 173
2-{[4-(5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
[image]
Spoj se pripravi kao što je općenito opisano u Primjeru 166. MS: APCI (AP+): 519,1 (M)+.
Opći postupak za pripravljanje Primjera 174-180
[image]
Sinteza spoja 2:
Anilin 1 prevede se u akrilamid 2 dodatkom akrioil-klorida i baze, kao što je zasićena otopina natrij-bikarbonata, u otapalu kao što je etil-acetat na sobnoj temperaturi. Alternativno anilin se može prevesti u 2 dodatkom akrilne kiseline i dodatkom reagensa za vezanje kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU) ili EEDQ.
Sinteza spoja 3 i 4:
U akrilamid 2 doda se suvišak trimetilsilil diazometana u otapalu kao što je etil acetat ili diklormetan. Dobiveni dihidropirazol 3 može se zatim tretirati s izocijanatom, u prisustvu baze kao što je piridin ili trietilamin, u otapalu kao što je diklormetan, da se dobije spoj 4.
[image]
Sinteza spojeva 5-8
Kemija pripravljanja spojeva 5-8 slična je opisanoj u Putu sinteze 1.
Sinteza spoja 9
Spoj 8 može se prevesti u 9 Suzuki vezanjem s bornom kiselinom, iako se također mogu rabiti i ostali uvjeti vezanja uobičajeno poznati stručnjaku u praksi. Ovaj put sinteze je posebice koristan za spojeve koji sadrže biarilnu A-B grupu. U situacijama gdje je tert-butilsulfonamid prisutan u B, koji se pojavljuje u nekim posebice preferiranim spojevima, sulfonamid se može dobiti miješanjem s trifluoroctenom kiselinom tijekom 16 sati.
[image]
Sinteza spoja 10:
Put sinteze započinje stvaranjem akrilamida 10 kao što je opisano za Put sinteze 1.
Sinteza spoja 11
Etil diazoacetat se pomiješa s akrilamidom 10 da se dobije odgovarajući supstituirani dihidropirazol 11.
Sinteza spoja 12 i 13:
Slična kemija ovoj opisana u Putu sinteze 1 dozvoljava konverziju 11 u 12. Redukcija esterske jedinice u 12 se zatim postiže uporabom sredstva za redukciju kao što je super-hidrid da se dobije alkohol 13.
Put sinteze 4
[image]
Alternativno se spojevi mogu pripraviti prema shemi 2d. Ovdje akrilni ester (14) reagira s diazo spojem da se dobije dihidropirazol (15). Dodavanjem klorformata dobije se spoj formule (16). Uklanjanje zaštitne skupine s estera postiže se kiselinom, kao što je TFA ili kloridna kiselina da se dobije spoj formule (17). Dodatkom anilina s reagensom za vezanje kao što je EEDQ i baze daje spoj formule (18). Uklanjanje zaštitne skupine s karbamata s Pd/C i vodikom daje spoj formule (19) koji može zatim reagirati s izocijanatom da se dobije spojevi formule (20).
Primjer 174
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: N-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil akrilami
Tert-butilamidu 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline (5,000 g, 15,51 mmola) na sobnoj temperaturi u etil acetatu (50 ml) doda se zasićena vodena otopina natrij-bikarbonata, 50 ml te zatim 2-metil-akriloil-klorid (1,25 ekvivalenata). Miješa se 2 sata, zatim dalje doda 1 ml kiselinskog klorida. Nakon 2 sata u alikvotu se pojavio produkt što je potvrđeno s NMR. Izgleda da se produkt pojavljuje s ishodnim materijalom. Ekstrahira se s etil-acetatom, ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, i zatim ukoncentrira u vakuumu. Skupi se nešto kristalnog produkta iz etil-acetat/heksan, 0,48 g. Na kolonu se nanese matičnica da se dobije produkt. Sjedini se s prethodno iskristaliziranom frakcijom da se dobije N-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-akrilamid (4,520 g). APCI (AP+): 391 (M+H)+.
Korak 2: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline
U N-(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-2-metil-akrilamid (0,525 g) u etil-acetatu (3,5 ml) doda se 2M trimetilsilil diazometan (3,5 mL) i smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći. NMR pokazuje da je reakcija završena. Otpari se i zatim otopi u acetonitrilu (20 mL) te tretira s vodenom otopinom HF (1 mL). Miješa se 1 sat. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (5 ml), ekstrahira u EtOAc (25 mL). Ispere se zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši s MgSO4, otpari u vakuumu iz metilen klorida da se dobije bijela pjena produkta: (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)amid 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0,592 g). APCI (AP+): 433 (M+H)+.
Korak 3: 5-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiselin
U otopinu (2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amida 3-metil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0,416 g) u metilen kloridu (4 mL) doda se piridin (1 mL) i 4-klorfenil izocijanat (1,25 g). Miješa se na sobnoj temperaturi 6 sati. Dodaju se daljnje količine 4-klorfenil izocijanata (0,200 g) i piridina (0,2 mL). Miješa se 48 sati. Nanese se na kolonu silikagela, eluira s eluensom 10-100 EtOAc u heksanu tijekom 25 minuta. Dobiva se: 5-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 0,365 g
Korak 4: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
U 5-[(2'-tert-butilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline (0,300 g) doda se trifluoroctena kiselina (10,0 g). Miješa se na sobnoj temperaturi preko noći i zatim TFA otpari. Ponovno se otopi u vrućem metanolu i dodaje voda dok otopina ne postane zamućeno bijela. Liofilizira se da se dobije 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline 0,256 g. APCI (AP+): 530 (M+H)+
Primjer 175
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Korak 1: N-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-akrilamid
U 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamin (8,510 g) u etil-acetatu (400 ml) doda se zasićena otopina NaHCO3 (100 ml) i zatim akriolil-klorid (1,3 ekvivalenata). Miješa se na sobnoj temperaturi 3 sata. Ekstrakt u EtOAc se ispere sa zasićenom otopinom natrij-korida, osuši iznad MgSO4 i otpari u vakuumu. Razmulji se u eteru te zatim filtrira da se dobije N-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-akrilamid (9,670 g, 94%).
Korak 2: etil ester 5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
U N-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-akrilamid (4,47 g) u etil-acetatu (150 mL) se doda etil diazoacetat (1,5 ekvivalenata) i smjesa zagrijava na 60°C 24 sata. Upari se i zatim nanese na kolonu : eluens 10-100 EtOAc u heksanu. Skupi se etil ester 5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1,67 g)
Korak 3: etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
U otopinu etil estera 5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1,520 g) u metilen kloridu (12 mol) se doda piridin (4 ekvivalenata) i 4-klorfenil izocijanat (1,25 ekvivalenata). Miješa se na sobnoj temperaturi 16 sati. Upari se i zabilježi sirovi 1H: 80156x134RM1-daje očekivani i relativno čist produkt. Pročisti se na koloni silikagela, eluiranjem s 10-100% EtOAc u heksanu tijekom 25 minuta. Skupi se etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1,480 g).
Korak 4: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiselin
U otopinu etil estera 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0,228 g) u THF (3 mL) pri O°C doda se 1M otopina super-hidrida u THF (1,17 ml). Miješa se 30 minuta i zatim reakcija prekine sa zasićenom otopinom NH4Cl. Ekstrahira se u EtOAc i ispere sa zasićenom otopinom natrij-klorida. Upari se u vakuumu. Sirovi 1H ukazuje čistom reakcijom na produkt. Eluens za kolonu: 0-5% metanola u etil acetatu. Dobije se 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)amid] 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline nakon liofilizacije iz smjese MeCN/H2O: 0,230 g; MS (APCI) +ve: 545
Primjer 176
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj se pripravi uporabom istog postupka opisanog za Primjer 175 uz zamjenu akriloil-klorida s 2-metil-akriloil kloridom u koraku 1. APCI (AP-): 514 (M-H)-.
Primjer 177
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj se pripravi uporabom istog postupka opisanog za Primjer 176, te se enantiomeri odvoje HPLC kolonom: Chiral Pak AD 250 x 4,6 mm; 254 nm, mobilna faza: heksan (20); etanol (20); metanol (60). Dobije se: (R) enantiomer vrijeme zadržavanja 1,038 minuta APCI (AP-): 514(M-H)- i (S) enantiomer vrijeme zadržavanja 36,084 minuta APCI (AP-): 514 (M-H)-.
Primjer 178
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj se pripravi uporabom istog postupka opisanog za Primjer 175 uz zamjenu akriloil-klorida s 2-metil-akriloil-kloridom u koraku 1 i 1-(4-amino-3-fluoro-fenil)-piperidin-2-ona s tert-butilamidom 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline. APCI (AP-): 456 (M-H)-.
Primjer 179
1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj se pripravi uporabom istog postupka opisanog za Primjer 176 uz zamjenu akriloil-klorida s 2-metil-akriloil-kloridom u koraku 1 i 3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilamina s tert-butilamidom 4'-amino-3'-fluoro-bifenil-2-sulfonske kiseline. APCI (AP-): 513 (MH)-
Primjer 180
etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline
[image]
Ovaj spoj se pripravi uporabom istog postupka opisanog za Primjer 175 gdje je korak 4 izostavljen. APCI (AP-): 585(M-H)-.
Primjer 181
PRIPRAVCI
Spojevi ovog izuma mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji s jednim ili više terapijskih sredstava. Ovo uključuje, na primjer, ostale antikoagulanse, antitrombotike ili sredstva za inhibiciju trombocita, što uključuje nesteroidna protuupalna sredstva kao što su aspirin, ibuprofen, naproksen natrij, indometacin, piroksikam i tiklopidin; inhibitore trombina kao što su argatroban, efegatran, inogatran, inhibitore faktora VIIa, trombolitička ili fibrinolitička sredstva kao što je tkivni aktivator plazminogena, urokinaza ili streptokinaza; antagonisti GP IIb-IIIa, i antagonisti P2Y12. Spojevi su prema tome prikladni za oblikovanje za uobičajenu primjenu sisavcima za prevenciju i liječenje takvih poremećaja. Slijedeći primjeri nadalje ilustriraju tipične pripravke osigurane izumom.
Formulacija 1
[image]
Gornji sastojci pomiješaju se i otope u fiziološkoj otopini za iv. primjenu čovjeku koji pati od, na primjer, arterijske tromboze.
Formulacija 2
[image]
Sastojci se pomiješaju do homogenosti i tabletiraju u tablete koje su prikladne za oralnu primjenu čovjeku za prevenciju, na primjer, cerebralnog infarkta.
Formulacija 3
[image]
Sastojci se pomiješaju i samelju da se dobije materijal prikladan za punjenje tvrdih želatinskih kapsula koje se primjenjuju čovjeku koji pati od, na primjer, venske tromboze.
Formulacija 4
[image]
Sastojci se pomiješaju uz taljenje, te se zatim prenesu u kalupe koji sadrže 2,5 g ukupne mase.
Izvedbe izuma ilustriraju i opisuju, no ne podrazumijeva se da te izvedbe ilustriraju i opisuju sve moguće oblike izuma. Izrazi koji se rabe u specifikaciji su izrazi koji služe za opis, a ne za ograničavanje, te se podrazumijeva da se mogu napraviti različite promjene, a da se pritom ne udaljava od duha i cilja izuma.

Claims (15)

1. Spoj Formule I [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da: A je aril ili supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril; B je [image] [image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(Cl-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gdje fenil ili heteroaril mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čini aril, heteroaril, halogen, hidroksi, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; W1 je zasićeni ili nezasićeni, supstituirani ili nesupstituirani ugljikov lanca ili ugljikov lanac s heteroatomom koji ima od 2 do 6 atoma, gdje W1 veže atom dušika na poziciji 1 na atom ugljika na poziciji 2 da se dobije četveročlani do osmeročlani prsten; R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4; R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten.
2. Spoj formule IV : [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da «---» je veza ili je nema; Z je C-H, C-halo, C-(C1-C6)alkil, C-halo(C1-C6)alkil, C-(C1-C6)alkoksi, ili N; XII je CH2, CH, O, NH ili N; R10 i R11 su međusobno neovisno H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril, alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4 ili su uzeti zajedno da čine =O, =NOR2, =C(C1-C6alkil)2 ili=CR2H, uz uvjet da kada je «---» veza, R11 nema, i X11 je CH ili N, i R' je H, -OH, halo, alkil, haloalkil, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH2OH, -CH2-NR3R4, aril, monociklički heteroaril,alkilaril, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 ili -CONR3R4; B je [image] [image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, te bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(C1-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i R3 i R4 su neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni peteročlani do sedmeročlani prsten. R12 i R13 su međusobno neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, ili halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi; R14 i R15 su međusobno neovisno H, halo, alkil ili haloalkil, ili NR8R9 gdje R8 i R9 su kao što je definirano za R3 i R4; X i Y su svaki C, ili jedan od X i Y je C, a drugi je N, što osigurava da jedan od X i Y je N, R14 ili R15 nisu prisutni u tom položaju,
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da B je [image] gdje [image] pokazuje točku vezanja; Q je NH ili ga nema; i gdje R1 je OH, -O-(C1-C6)alkil ili NR3'R4', gdje R3' i R4' su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, ili su vezani zajedno da čine moguće supstituiran zasićen ili nezasićen peteročlani do sedmeročlani prsten; [image] gdje [image] pokazuje mjesto vezanja ili fenil ili piridil koji mogu biti supstituirani s formil, H2NSO2, MeSO2, MeSO, MeS, (Cl-C6)alkoksikarbonil, cijano, aminometil, metoksi ili hidroksi; [image] gdje [image] pokazuje mjesto vezanja i koji može biti supstituirani četveročlani, peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani prsten, gdje Rx i Ry su H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)karboksialkil, ili uzeti zajedno mogu biti 0=. XIII je CH2, CH-OH, CH-CO2(C1-C6)alkil, O, S, NH ili N(C1-C6)alkil, što osigurava da Rx i Ry uzeti zajedno su O=, XIII je CH2. [image] ili njegov tautomer gdje YII je CH2, CH(C1-C6)alkil ili N i R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil ili CONR2R2 ili CH2NR2R2. peteročlani heteroarilni prsten koji sadrži najmanje jedan atom dušika, koji je izabran iz skupine koja se sastoji od imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila ili izotiazolila, od kojih svaki može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, CH2O-(C1-C6)alkil ili halo (C1-C6)alkil, ili je [image] gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; Xa, Va i Za su međusobno neovisno CRc ili N, gdje Rc je H ili (C1-C6)alkil; i R18 je H, (C1-C6)alkil, hidroksimetil, CH2O-(C1-C6)alkil, CH2NR3R4, ili NR3R4. [image] , gdje [image] ukazuje na mjesto vezanja; J1, J2, J3 i J4 svaki je C, ili jedan ili više od J1, J2, J3 i J4 je N. R19, R20, R21 i R22 su međusobno neovisno H, halo, hidroksi, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, (C1-C6)alkoksikarbonil ili (C1-C6)alkoksi, gdje R23 i R24 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil, ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten, ili R19 i R20, R20 i R21, ili R21 i R22 zajedno s ugljicima na koje su vezani čine peteročlani, šesteročlani ili sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni cikloalkilni ili heterocikloalkilni prsten, ili arilni ili heteroarilni prsten što osigurava da kada bilo koji od J1, J2, J3 ili J4 je N, R19, R20, R21 ili R22 nije na toj poziciji.
4. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(2,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-metoksi-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-bromo-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]1-[(4-izopropil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-fenilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(3-metoksi-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-etil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3,4-difluoro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3-fluoro-4-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-sulfamoil-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[5-(2-sulfamol-fenil)-piridin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2- [(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metilen-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilna kiselina; metil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-pirolidin-3-karboksilne kiseline; 4-amid 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 5-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] piperidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 4-[(4-klor-fenil)-amid] 3-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] morfolin-3,4-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] piperazin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 2,5-dihidro-pirol-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-metansulfonil-fenil)-pirimidin-2-il]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3,5-dimetil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)-amid] l-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-klor-2'-metansulfonil-5-metil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(2-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 4- 2-[(2-klor-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester 4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilne kiseline; metil ester 4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-2'-metansulfonil-bifenil-3-karboksilne kiseline; 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid]-[(4-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-m-tolilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3-acetil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(2-fluor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3-klor-4-fluor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-cijano-fenil)-amid] 2-[3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-2-metil-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(3,4-diklor-fenil)-amid] 2-[(3-fluor-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluor-2-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(3-trifluorometil-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-dimetilamino-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2S)-Pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-cijano-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (S)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-p-tolilamid (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-((3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-propoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-azepan-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirolidin-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(4-acetilamino-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(ciklopentankarbonil-amino)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirimidin-5-il-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj, naznačen time, da je: 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline; metil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline; etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-karboksilne kiseline; 4-amid 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-cijano-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}; 4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-aminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-dimetilaminometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-acetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metilamid pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-dimetilamid 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} pirolidin-1,2,4-trikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il]-amid} 4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid}4-izopropoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil-amid} 4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-pirolidin-2-karbokilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-1[5-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid) 4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-2-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-(2-okso-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-fluoro-piridin-2-il)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina; 1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2, 5-diokso-imidazolidin-4-il]-acetatna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2,4-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-oksazolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid]2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,5-triokso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(2-aminometil-5-okso-pirolidin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(2-karbamoil)-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(2-karbamoil)-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(2,2-bis-hidroksimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-imidazolidin-4-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,3,4-trimetil-2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-5-okso-pirolidin-2,2-dikarboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2,6-diokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-piperazin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid I 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dihidroksi-2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2,4,6-triokso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4,4-dimetil-2,6-diokso-piperidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroksi-4-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(acetil-metil-amino)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino 1-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-3-karboksilne kiseline; 4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina; 1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino-3-fluoro-fenil)-furan-2-karboksilna kiselina; 3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina; 4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-furan-3-karboksilna kiselina; 4-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-tiofen-3-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 3-okso-pirazolidin-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-{(4-klor-fenil)-amid} 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
8. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-pirazol-1-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-2-fluoro-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-amino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4-hidroksiimino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metilsulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-dimetilsulfamoil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-fluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R)-4,4-difluoro-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid} (2R,4R)-4-acetilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metansulfonilamino-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil])-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4S)-4-H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4S)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-cijano-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-(1H-tetrazol-5-il)-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-trifluorometil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-cijano-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(2'-aminometil-3-fluoro-bifenil-4-il)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-4'-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-metil-karbamoil)-fenil]-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2R-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2S-metil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-2-pirolidin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-4-([1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-pirolidin-1-il-benzojeve kiseline; 2-{[4-(azetidin-1-karbonil)-fenil]-amid}]-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid]2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-dimetilamino-benzojeve kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-kinolin-8-il-fenil)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5-difluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-2-metil-bifenil-4-il)-amid] pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfinil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3-metil-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-metil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metansulfonil-3-trifluorometil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (R) 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-il)-amid] 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; etil ester 1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-(3-fluoro-2'-metansulfonil-bifenil-4-ilkarbamoil)-4,5-dihidro-] H-pirazol-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metoksi-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-hidroksi-bifen-4-il-amid] (2R, 4R)-4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-jodo-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tetrahidro-pirimidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-oksazolidin-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-piperidin-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-1[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(4-tert-butil-fenil)-amid] 1-[(4-klor-fenil)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,5'difluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 4-hidroksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,3-dimetil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; TFA sol 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amida] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amida] 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2- [(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] 4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amid) 4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-5-okso-5H-[1,2,4]triazin-4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-klor-5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-klor-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-pirol-1-il-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-1-[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil}- amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3,5,5-trimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-izopropil-5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-imidazolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-imidazolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,4-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
9. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-kinolin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid) 2-{[2-fluoro-4-(5-okso-5H-[1,2,4]triazin4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-pirimidin-1-il)-amid]} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-{(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-pirimidin-1-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-[1,3,5]triazin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-{(4-klor-fenil)-amid] 2-[(6-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-imidazo]-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirol-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 5-[(4-klor-fenil)-amid] 6-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-5-aza-spiro[2.4]heptan-5,6-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridine-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-okso-2,5-dihidro-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksimetil-5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-etil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-kloro-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izopropil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-etil-pirazol-1-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-izobutil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-2-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-2-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolodin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metoksimetil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-hidroksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-5-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-oksazol-4-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-etil-oksazol-5-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-oksazol-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-5-(6-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-5-(6-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-piridin-3-il)-oksazol-4-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-metoksimetil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-etil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-vinil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[5-(4-izobutil-oksazol-5-il)-piridin-2-il]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-3-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-izoksazol-4-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-metoksimetil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-izopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(4-ciklopropil-izoksazol-3-il}-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(4-klor-fenil)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(4-klor-fenil)-amid] 1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-[(5-klor-piridin-2-il)-amid]1-{[2,6-difluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil])-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1, 3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(5'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H- [1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-[(2'-metil-2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(etil-izopropil-karbamoil)-2-fluoro-fenil}-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3R-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3R-amino-pirolidin-]-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3S-amino-pirolidin-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3S-metilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[[4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3R-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3S-etilamino-pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid} 2-{[2-fluoro-4-(pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil}-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-[1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina; metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid} 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1-aza-spiro[4.5]dec-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{(4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; tert-butil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il ester octene kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3,5-diklor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-5-brom-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-([4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-cijano-4-dimetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; l-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor- fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-klor-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-karbamoil-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-5-bromo-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; 2-{[4-(3-klor-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-bromo-5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(4-klor-fenilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenoksi)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; 2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid)] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izokinolin-2-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-4R)-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid}] 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-brom-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-[2,6]napftiridin-2-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-brom-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid]2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1,4-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-[1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino)-fenil)-2,5-diokso-imidazolidin-4-il]-octena kiselina; metil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-l,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; l-[(5-klor-piridin-2-il)amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-2-karboksilna kiselina; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluro-4-(2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(6-ciklopropil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; etil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3,3-dimetil-2-okso-azetidin-1-il]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(7-okso-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-1-aza-spiro[4.5]dec-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-benzoil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-6-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-acetilsulfamoil-2-okso-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-tiazolidin-3-il)-fenil)-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-sulfamoil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-2,5-dihidro-pirol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-3-fenoksi-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2- {[4-(2,2-dimetil-5-okso-pirolidin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; tert-butil ester (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-benzotiazol-2-il-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-4,6-dimetil-2-okso-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-dietilaminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-aminometil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid] 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; (2R, 4R)-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-il ester octene kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-({4-[3-(ciklopentankarbonil-amino)-2-okso-2H-piridin-1-il]-2-fluoro-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-amino-3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-({2-fluoro-4-[2-okso-3-(piridin-4-ilkarbamoil)-2H-piridin-1-il]-fenil}-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[4-(3,5-diklor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-amino-5-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} l-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[4-(3-cijano-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-cijano-2-okso-5-fenil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro- fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-etil-6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-3-cijano-4-dimentilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-3-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-amino-6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-((5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-klor-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-karbamoil-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-]-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; izobutil ester (2R, 4R)-5-brom-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; 2-{[4-(3-klor-2-okso-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-brom-5-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-bromo-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-nitro-2-okso-5-triflulorometil-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-3-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi-pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline; (2R, 4R)-5-klor-1-(4-{[1-(5-klor-piridin-2-ilkarbamoil)-4-metoksi- pirolidin-2-karbonil]-amino}-3-fluoro-fenil)-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilna kiselina; 2-{[4-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-amino-5-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-5-nitro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-acetilamino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-amino-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-okso-6H-[3,4']bipiridinil-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid 2-{[2-fluoro-4-(3-okso-3H-izokinolin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(4-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-furo[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(1-okso-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(5-bromo-2-okso-2-H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-okso-1, 4-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazole-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-hidroksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 5-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 3-metoksimetil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-{[4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-amid} 4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metilaminometil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid) 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metilamino-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-karboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(2-etil-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-izopropil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-2-etil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-metoksi-2-metoksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 2-hidroksimetil-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; metil ester {1-(4-Klor-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-octene kiseline; {1-(4-klor-fenilkarbamoil)-2-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-octena kiselina; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} 4-hidroksimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; {1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-il}-octena kiselina; metil ester {1-(4-klor-fenilkarbamoil)-5-[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1il)-fenilkarbamoil]-pirolidin-3-il}-octene kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-izopropil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-fluoro-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-klor-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluro-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[4-(3-bromo-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid} 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-jodo-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; i 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-etil-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-fluoro-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Spoj, naznačen time, da je: 1-[(4-klorfenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metoksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] (2R, 4R)-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-fluoro-4-pirazol-1-il-fenil)-amid) (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(pirolidin-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-piperidin-1-il)-fenil]-amid} (2R,4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(2-okso-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-etoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-[(4-dimetilkarbamoil-2-fluoro-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-pirazol-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 5-[(3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-il)-amid] 5-metil-4,5-dihidro-pirazol-1,5-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 2-{[2-klor-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} 1-[(4-klor-fenil)-amid] (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-metil-4-(2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(6-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(3-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(5-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(5-klor-piridin-2-il)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-([4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2-metil-5-okso-pirolidin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[2-fluoro-4-(4-metil-2-okso-2H-piridin-1-il)-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline; 1-[(4-klor-fenil)-amid] 2-{[4-(2,5-dihidro-pirol-1-karbonil)-2-fluoro-fenil]-amid} (2R, 4R)-4-metoksi-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj formule I [image] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol gdje: A je aril ili supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril; B je [image] [image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(Cl-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gdje fenil ili heteroaril mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čini aril, heteroaril, halogen, hidroksi, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; W1 je zasićeni ili nezasićeni, supstituirani ili nesupstituirani ugljikov lanca ili ugljikov lanac s heteroatomom koji ima od 2 do 6 atoma, gdje W1 veže atom dušika na poziciji 1 na atom ugljika na poziciji 2 da se dobije četveročlani do osmeročlani prsten; R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4; R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten; pomiješan s nosačem, diluensom, ili ekscipijensom.
12. Postupak prevencije ili liječenja akutnih, subakutnih i kroničnih trombotskih poremećaja kod sisavca, naznačen time, da obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 sisavcu kojem je to potrebno.
13. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, da akutni, subakutni i kronični trombotski poremećaju jesu venska tromboza, arterijska tromboza, plućna embolija, infarkt miokarda, cerebralni infarkt, restenoza, rak, angina, dijabetes, fibrilacija atrija ili zatajenje srca.
14. Postupak inhibicije faktora Xa kod sisavca, naznačen time, da obuhvaća primjenu količine spoja iz zahtjeva 1 inhibitora faktora Xa za inhibiciju faktora Xa sisavcu kojem je potrebna inhibicija faktora Xa.
15. Postupak pripravljanja spoja Formule I: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje: A je aril ili supstituirani aril ili monociklički heteroaril ili supstituirani monociklički heteroaril; B je [image] [image] (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterociklo, (C4-C7)cikloalkenil, nezasićeni (C4-C7)heterociklo, aril ili heteroaril, bilo koji od njih može biti supstituiran s halo, (C1-C6)alkil ili halo(C1-C6)alkil, O-(Cl-C6), -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; C je fenil ili heteroaril, gdje fenil ili heteroaril mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čini aril, heteroaril, halogen, hidroksi, -CO2R2, -COR2, -CONR2R2', alkoksi, alkil, -CN, haloalkil, amino, alkilamino, amidino, amido ili sulfonamido; G je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, -CH2O-(C1-C6)alkil, -CH2-CO2(C1-C6)alkil, -CH2-NR2R2' ili -CH2-CONH(C1-C6)alkil; W1 je zasićeni ili nezasićeni, supstituirani ili nesupstituirani ugljikov lanca ili ugljikov lanac s heteroatomom koji ima od 2 do 6 atoma, gdje W1 veže atom dušika na poziciji 1 na atom ugljika na poziciji 2 da se dobije četveročlani do osmeročlani prsten; R1 je (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)heterocikloalkil, (C4-C7)cikloalkenil, (C4-C7)heterocikloalkenil, aril, monociklički heteroaril ili -NR3R4; R2 i R2' su međusobno neovisno H ili (C1-C6)alkil; i R3 i R4 su međusobno neovisno H, (C1-C6)alkil, aralkil, aril, monociklički heteroaril, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, -SO2alkil ili su vezani zajedno da čine zasićeni ili nezasićeni tročlani do sedmeročlani prsten: naznačen time, da obuhvaća: (a) reakciju aminokiseline formule IA [image] s reagensom koji je sposoban smjestiti zaštitnu skupinu Pl na amino grupu aminokiseline da se dobije zaštićena aminokiselina koja je prikazana formulom IB : [image] gdje P1 je zaštitna skupina i Wl je isto kao gore definirano; (b) prevođenje kiselinske jedinice u spoju formule IB u kiselinski halid; (c) reakciju kiselinskog halida s haloanilinom ili haloaminoheterociklom da se dobije spoj koji ima formulu IC: [image] gdje Z1 je halogen i A je kao što je gore definirano; (d) vezanje spoja formule IC sa spojem H-B da se dobije spoj koji ima formulu ID: [image] (e) uklanjanje zaštitne skupine sa spoja ID i reakcija konačne kiselinske jedinice s C-izocijanatom da se dobije spoj izuma.
HR20040470A 2001-11-29 2004-05-27 Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade HRP20040470A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33416801P 2001-11-29 2001-11-29
US38489502P 2002-05-31 2002-05-31
PCT/IB2002/004757 WO2003045912A1 (en) 2001-11-29 2002-11-14 Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040470A2 true HRP20040470A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=26989068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040470A HRP20040470A2 (en) 2001-11-29 2004-05-27 Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Country Status (42)

Country Link
US (6) US7030141B2 (hr)
EP (3) EP2085391A3 (hr)
JP (1) JP4238135B2 (hr)
KR (2) KR100688814B1 (hr)
CN (1) CN1582274B (hr)
AP (1) AP1744A (hr)
AR (1) AR037676A1 (hr)
AT (2) ATE320414T1 (hr)
AU (1) AU2002365313B2 (hr)
BR (1) BR0214519A (hr)
CA (1) CA2468715C (hr)
CR (2) CR7332A (hr)
CY (2) CY1105374T1 (hr)
DE (2) DE60209944T2 (hr)
DK (2) DK1671949T3 (hr)
DO (1) DOP2002000525A (hr)
EA (1) EA007579B1 (hr)
EC (1) ECSP045126A (hr)
ES (2) ES2308653T3 (hr)
GE (1) GEP20063871B (hr)
GT (2) GT200200248A (hr)
HR (1) HRP20040470A2 (hr)
HU (1) HUP0402529A3 (hr)
IL (1) IL161826A0 (hr)
IS (1) IS2552B (hr)
MA (1) MA27146A1 (hr)
MX (1) MXPA04003606A (hr)
MY (1) MY132419A (hr)
NO (1) NO327006B1 (hr)
NZ (1) NZ532384A (hr)
OA (1) OA13064A (hr)
PA (1) PA8559101A1 (hr)
PE (1) PE20030662A1 (hr)
PL (1) PL370134A1 (hr)
PT (2) PT1465864E (hr)
RS (1) RS51087B (hr)
SI (2) SI1671949T1 (hr)
SV (1) SV2004001414A (hr)
TN (1) TNSN04098A1 (hr)
TW (1) TWI324515B (hr)
UY (1) UY27558A1 (hr)
WO (1) WO2003045912A1 (hr)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
DE10113379B4 (de) * 2001-03-20 2006-08-24 Karl Eugen Fischer Gmbh Maschinenfabrik Vorschubeinrichtung, insbesondere für Cordbänder
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
KR20030080810A (ko) * 2002-04-11 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 아미노피리도아릴 그룹을 가진 선택적 트롬빈 억제제
US20040138269A1 (en) * 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
JP4705015B2 (ja) * 2003-04-03 2011-06-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カルボニル化合物
DE10329457A1 (de) * 2003-04-03 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Ethinylprolinderivate
AU2004246766B2 (en) * 2003-06-18 2009-09-17 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1, 2- dicarboxylic acid- 1- [(4- ethinyl- phenyl) - amid]- 2- [(phenyl)- amid] derivative as inhibitors of coagulation factor Xa and VIIa for the treatment of thrombosis
WO2005032490A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
DE10358814A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-21 Merck Patent Gmbh Prolinylarylacetamide
WO2005085200A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン誘導体
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
DE102004014945A1 (de) * 2004-03-26 2005-10-13 Merck Patent Gmbh Prolinylderivate
DE102004016605A1 (de) * 2004-04-03 2005-10-20 Merck Patent Gmbh Thiocarbamoylproline
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
DE102004045796A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
DE102004047255A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Prolinderivate
DE102004047254A1 (de) * 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
MX2007005113A (es) 2004-11-03 2007-06-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de dicarboxamida.
CA2587678C (en) * 2004-11-16 2013-05-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
BRPI0609445A2 (pt) 2005-03-24 2010-04-06 Warner Lambert Co formas cristalinas, composição e uso das mesmas
DE102005017116A1 (de) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
EA015252B1 (ru) 2005-05-10 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы
EP1907388A1 (en) 2005-07-15 2008-04-09 F. Hoffmann-Roche AG Novel heteroaryl fused cyclic amines
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
WO2007053610A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
WO2007057317A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor xa
US7629340B2 (en) * 2005-12-12 2009-12-08 Smithkline Beecham Corporation N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP1847537A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives
PL2051975T3 (pl) 2006-05-16 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Podstawione prolinamidy, ich wytwarzanie oraz ich zastosowanie jako środków leczniczych
WO2008044700A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US20080181866A1 (en) * 2006-11-21 2008-07-31 Genelabs Technologies, Inc. Amido Anti-viral Compounds
WO2008065503A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. (r) -5-methyl-4, 5-dihydro- pyrazole-1, 5-dicarboxylic acid 1- [ ( 4 -chlorophenyl) amide 5-{ [2-fluoro-4- (2-oxo-2h-pyridin-1-yl) -phenyl]amide) as a factor xa inhibitor
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EP2591783A1 (en) 2007-04-13 2013-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
WO2009004383A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aza-bicyclohexane compounds useful as anticoagulants
KR20100114018A (ko) * 2007-11-30 2010-10-22 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 헤테로아릴-치환된 피페리딘
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
EA201100189A1 (ru) * 2008-07-15 2011-08-30 Новартис Аг Гетероарильные производные в качестве ингибиторов dgat1
CA2773038A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 P. Jeffrey Conn Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
US8377970B2 (en) * 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
CN103402996B (zh) 2011-01-04 2015-02-11 诺瓦提斯公司 可用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的吲哚化合物或其类似物
WO2013102242A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic compounds and methods for their use
RU2666530C2 (ru) * 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
CN104640855B (zh) 2012-06-28 2017-08-29 诺华股份有限公司 补体途经调节剂及其用途
WO2014002052A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
ES2647124T3 (es) 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
CN104684910B (zh) 2012-07-12 2016-10-12 诺华股份有限公司 补体途经调节剂及其用途
RU2701156C9 (ru) 2012-07-18 2019-12-18 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и их применение в фармацевтических препаратах
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EA201300843A1 (ru) * 2013-08-01 2015-04-30 Арсений Валерьевич Айбушев Карбамоилфенильные производные для остановки, предотвращения и профилактики кровотечений или усиления системы гемостаза
CN103570699A (zh) * 2013-09-29 2014-02-12 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备普卡必利的方法
LT3828173T (lt) * 2014-03-07 2022-11-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pakeistieji pirazolai kaip žmogaus plazmos kalikreino inhibitoriai
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2016149668A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
TWI734702B (zh) * 2015-10-01 2021-08-01 美商百歐克斯製藥公司 人類血漿激肽釋放酶抑制劑
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
PL3660004T3 (pl) 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
JP2020518669A (ja) 2017-05-03 2020-06-25 ビバーチェ セラピューティクス，インク． 非縮合三環式化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019113236A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
CN110240591A (zh) * 2018-03-08 2019-09-17 天津药物研究院有限公司 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
IL277602B1 (en) * 2018-03-29 2024-02-01 Centre Nat Rech Scient P2RX7 modulators in therapy
CA3095494C (en) 2018-04-04 2023-11-07 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US91116A (en) * 1869-06-08 Improvement in guard for door-knobs
US2947755A (en) * 1959-02-05 1960-08-02 Wallace & Tiernan Inc Substituted 1-m-aminophenyl-2-pyridones
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5118691A (en) * 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5681844A (en) * 1994-04-18 1997-10-28 Corvas International, Inc. Methionine sulfone and s-substituted cysteine sulfone derivatives as enzyme inhibitors
GB9515489D0 (en) 1995-07-28 1995-09-27 Sandoz Ltd Organic compounds
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU224315B1 (hu) 1996-06-05 2005-07-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Véralvadásgátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2002518985A (ja) 1997-05-07 2002-06-25 ユニバーシティー・オブ・ピッツバーグ タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
PT1019040E (pt) * 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
JP2001521934A (ja) * 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Merck Patent Gmbh Aminosulfonylbiphenylderivate
ES2254385T3 (es) * 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
AU2001256209B2 (en) * 2000-03-27 2006-02-16 Merck Serono Sa Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
WO2001074769A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
DE10046272A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
DE10050723A1 (de) 2000-10-13 2002-04-25 Merck Patent Gmbh N-Substituierte Aminosäurederivate (Faktor Xa Inhibitoren 12)
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2004287849A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aralkyl amines as cannabinoid receptor modulators
FR2864958B1 (fr) * 2004-01-12 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE102005038537A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-Acyldihydropyrazolderivate
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
DE102007037017A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-19 Clariant International Ltd. 1-Alkyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäureester mit verbesserter biologischer Abbaubarkeit

Also Published As

Publication number Publication date
DK1465864T3 (da) 2006-07-10
WO2003045912A1 (en) 2003-06-05
EP1465864A1 (en) 2004-10-13
US20050250815A1 (en) 2005-11-10
ES2259113T3 (es) 2006-09-16
EP1671949A2 (en) 2006-06-21
PT1465864E (pt) 2006-06-30
HUP0402529A2 (hu) 2005-03-29
HUP0402529A3 (en) 2011-05-30
EP1671949A3 (en) 2006-07-19
CR10190A (es) 2008-09-10
US7407974B2 (en) 2008-08-05
ECSP045126A (es) 2004-07-23
NZ532384A (en) 2006-10-27
GT200200248AA (es) 2007-07-06
SI1671949T1 (sl) 2008-10-31
OA13064A (en) 2006-11-10
CY1109068T1 (el) 2014-07-02
EP1671949B1 (en) 2008-07-23
GEP20063871B (en) 2006-07-10
RS51087B (sr) 2010-10-31
RS43604A (en) 2006-12-15
MXPA04003606A (es) 2004-07-27
KR100712782B1 (ko) 2007-05-02
CA2468715A1 (en) 2003-06-05
DK1671949T3 (da) 2008-11-03
CN1582274A (zh) 2005-02-16
CA2468715C (en) 2011-03-29
KR100688814B1 (ko) 2007-03-02
WO2003045912A8 (en) 2003-10-02
EP1465864B1 (en) 2006-03-15
DE60209944D1 (de) 2006-05-11
US20050267118A1 (en) 2005-12-01
NO20042270L (no) 2004-06-01
JP4238135B2 (ja) 2009-03-11
CY1105374T1 (el) 2010-04-28
US20090221546A1 (en) 2009-09-03
US7407972B2 (en) 2008-08-05
AP1744A (en) 2007-05-29
AP2004003035A0 (en) 2004-06-30
PE20030662A1 (es) 2003-08-11
JP2005515985A (ja) 2005-06-02
PA8559101A1 (es) 2003-11-12
EA200400606A1 (ru) 2004-10-28
EA007579B1 (ru) 2006-12-29
IS7220A (is) 2004-04-15
KR20040066851A (ko) 2004-07-27
AR037676A1 (es) 2004-12-01
BR0214519A (pt) 2004-10-13
ES2308653T3 (es) 2008-12-01
TWI324515B (en) 2010-05-11
DE60209944T2 (de) 2006-11-23
MY132419A (en) 2007-10-31
NO327006B1 (no) 2009-04-06
DE60227853D1 (de) 2008-09-04
AU2002365313B2 (en) 2008-03-06
TW200300675A (en) 2003-06-16
ATE320414T1 (de) 2006-04-15
SI1465864T1 (sl) 2006-08-31
KR20060100481A (ko) 2006-09-20
SV2004001414A (es) 2004-05-07
TNSN04098A1 (fr) 2006-06-01
EP2085391A2 (en) 2009-08-05
CN1582274B (zh) 2011-03-09
AU2002365313A1 (en) 2003-06-10
DOP2002000525A (es) 2003-05-31
GT200200248A (es) 2003-06-27
MA27146A1 (fr) 2005-01-03
US7030141B2 (en) 2006-04-18
EP2085391A3 (en) 2010-08-18
CR7332A (es) 2006-08-09
IS2552B (is) 2009-10-15
US20030162787A1 (en) 2003-08-28
US20060264626A1 (en) 2006-11-23
PL370134A1 (en) 2005-05-16
PT1671949E (pt) 2008-09-17
US20080287674A1 (en) 2008-11-20
UY27558A1 (es) 2003-06-30
IL161826A0 (en) 2005-11-20
ATE402148T1 (de) 2008-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040470A2 (en) Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
AU2019240616B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
US5998424A (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP2001526268A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
HRP970698A2 (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
MXPA05002703A (es) Inhibidores de factor xa y otras serinaproteasas implicadas en la cascada de la coagulacion.
UA77456C2 (en) Inhibitors of factor xa and other serineproteases involved to the coagulation cascade
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
MX2008007313A (en) Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091026

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn