KR100712782B1 - 응고 캐스케이드에 관여되는 인자 Ｘａ 및 기타 세린프로테아제의 억제제 - Google Patents

응고 캐스케이드에 관여되는 인자 Ｘａ 및 기타 세린프로테아제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈전 장애의 치료에 유용한, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006063585726-pat00001
상기 식에서, A, B, C, G 및 W1은 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖는다. 또하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 및 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 개시한다.

Description

응고 캐스케이드에 관여되는 인자 Ｘａ 및 기타 세린 프로테아제의 억제제{INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OTHER SERINE PROTEASES INVOLVED IN THE COAGULATION CASCADE}
기술분야
본 발명은 세린 프로테아제 인자 Xa의 억제 효과를 보이는 고리형 아미노산 및 프롤린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물, 및 포유류에서의 비정상적 혈전증으로 특징되는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 이들을 사용하는 방법을 개시한다.
배경기술
경제 선진국에서, 심혈관계 질환은 주된 사망원인으로 나타난다. 특히, 혈관 내에서의 비정상적 응고 및 부적당한 혈전 형성은 많은 급성 심혈관계 질병 상 태의 발생을 촉진한다. 피브리노겐, 세린 프로테아제 및 세포 수용체와 같은 다양한 혈장 단백질이 지혈에 관여하는 것으로 오랫동안 알려져 있지만, 심혈관계 질병에 기여하는 중요 인자로서 밝혀진 것은 비정상적 조절이다.
트롬빈은 응고 캐스케이드(coagulation cascade)에서 핵심적이거나 중요한 조절 효소인 것으로 고려될 수 있고, 이는 정상적 지혈에서 양성 및 음성 피드백 조절자(regulator) 모두로서 다중 역할을 한다. 그러나, 일부 병리학적 조건에서, 양성 피드백 조절은 트롬빈 생산에 필요한 보조인자의 촉매적 활성화를 통해서 증폭된다. 이런 보조인자는 응고 캐스케이드에서 중추적인 위치를 차지하는 세린 프로테아제인 인자 Xa를 포함한다. 인자 X는 응고 시스템의 내인성 또는 외인성 경로에 의해 활성화될 수 있다. 혈관 손상에 대한 반응에서 이런 경로에 의한 응고의 개시는 인자 X를 인자 Xa로 활성화시킨다. 인자 Xa 및 그의 보조인자인 인자 Va는 인지질 막에서 결합하여 "프로트롬빈나아제" 복합체를 형성하는데, 이는 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시킨다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 되게 하고, 혈소판을 활성화시키고, 혈전 생성에 관여하는 중요 효소인 인자 XIII를 XIIIa로 되게 한다. 따라서, 내인성 및 외인성 응고 경로 모두를 통틀어서 프로트롬빈나아제 복합체의 위치는, 인자 Xa의 억제 및 그에 따른 트롬빈 생성이 트롬빈의 예비 응고제 활성을 제한하기 위한 실용적 접근이 될 수 있다는 것을 제안한다.
항응고제로서의 인자 Xa 억제제의 역할에 대한 증거가 존재한다. 멕시코 거머리인, 해멘테리아 오피시날리스(Haementeria officinalis)에서의 혈액 응고 인자 Xa의 잠재적 억제제인 안티스타신(Antistasin)은 다양한 모델의 동맥 및 정맥 혈전 증에서 항혈전 활성을 보인다(문헌[Lapatto et al., Embo . J, 1997:5151-5161]). 다른 단백질 또는 폴리펩티드 인자 Xa 억제제는 재조합 티크(tick) 항응고제 펩티드(rTAP)을 포함하는데, 이는 개에서 재조합 조직 플라스미노겐 활성자 매개 응고덩어리 분해를 촉진시키고, 급성 재폐색(reocclusion)을 예방하는 것으로 알려져 있고, 따라서 이는 인자 Xa 억제제가 혈전 분해 치료에 대한 보조제로서 유용할 수 있다는 것을 의미한다(문헌[Mellott et al., Fibrinolysis, 1993: 195-202]). 또한, 개의 관상 동맥 전기분해 병터(lesion) 모델에서, rTAP은 상당한 혈류역학적 또는 지혈적 변화 없이 혈전 덩어리(mass) 및 폐색 시간(time to occlusion)을 감소시키는 것으로 증명되었는데, 이는 동맥 혈전증에서 인자 Xa에 대한 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다(문헌[Lynch et al., Thromb . Haemostasis, 1995 : 640-645; Schaffer et al., Circulation, 1991: 1741-1748]). 정맥의 측면에서, rTAP는 또한 래빗 모델의 정맥 혈전증에서 전신적 지혈 파리미터에 영향을 거의 안 주면서, 피브린 침착을 감소시키는 것으로 증명되었다(문헌[Fioravanti et al., Thromb. Res., 1993: 317-324]). 경구 항혈전제로서 적당하지 않은 이런 비교적 높은 분자량의 단백질 외에도, 또한 저분자량의 인자 Xa 억제제의 예가 존재한다. 특히 저분자량의 인자 Xa 억제제인 DX9065a는 또한 다양한 실험적 혈전증 래트 모델에서 항혈전 잠재성을 보여 왔다. 동정맥 연결술(shunt) 및 정맥 울혈 모델 모두에서, APTT에 거의 영향을 주지 않는 투여량에서 혈전 형성 억제가 이루어졌는데, 이는 DX9065a가 혈전증 예방에 효과적이고, 따라서 치료적 항혈전 잠재성을 갖는다는 것을 의미한다(문헌[Wong et al., Thromb . Res., 1996: 117-126]).
최근에, 인자 Xa 억제는 지속적인(sustained) 항혈전 보호를 제공할 수 있다고 이해되어져 왔다. 구체적으로는, 수개의 동물 연구는, 인자 Xa를 단기간 억제시키는 것은 서방성 항혈전 작용을 생성한다는 것을 보여주었다(문헌[Leadley, Curr. Top. Med . Chem ., 2001: v.1, 151-159.]). 최종적으로, 리들리의 논문은 인자 Xa 억제는 잠재적으로 항혈전 유효성 및 출혈 성향 사이의 치료학적 큰 창을 제공한다는 것을 보여준다. 따라서, 환자의 출혈 감수성의 동시적 증가 없이 인자 Xa 억제를 수행하는 영역이 존재할 수 있다.
최근까지 알려진 인자 Xa 억제의 대부분은 두 논문에 요약되어져 있다(문헌[Edmunds et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996 : 51] 및 [Kunitada and Nagahara, Curr . Pharm . Des., 1996:531-542]). 그러나, 인자 Xa 단백질 가수분해 활성을 조절하는 보다 효과적인 제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다는 것을 명백하다.
발명의 요약
이런 필요성 및 기타 필요성은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 본 발명에 의해 충족된다:
화학식 1
Figure 112006063585726-pat00002
상기 식에서, A는 아릴 또는 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B는
Figure 112006063585726-pat00003
,
Figure 112006063585726-pat00004
,
Figure 112006063585726-pat00005
,
Figure 112006063585726-pat00006
, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로, (C4-C7)사이클로알케닐, 불포화(C4-C7) 헤테로사이클로, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, O-(C1-C6), -CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
C는 페닐 또는 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시,-CO2R2, -COR2,-CONR2R2', 알콕시, 알킬, -CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도 중에서 선택된 하나 이상 의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-NR2R2' 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
W1은 포화되거나 불포화되고 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 6의 탄화수소 사슬 또는 탄화수소-헤테로원자 사슬로서, 1번 위치의 질소 원자를 2번 위치의 탄소 원자와 연결시켜 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R1은 (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, (C4-C7)헤테로사이클로알케닐, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -NR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006063585726-pat00007
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성할 수 있고, 단, "---"이 결합이면, R11은 부존재하고, Xll은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이고;
A는 아릴 및 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 치환된 모노사 이클릭 헤테로아릴이고;
B는
Figure 112006063585726-pat00008
,
Figure 112006063585726-pat00009
,
Figure 112006063585726-pat00010
,
Figure 112006063585726-pat00011
, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로, (C4-C7)사이클로알케닐, 불포화(C4-C7)헤테로사이클로, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬, O-(C1-C6),-CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도에 의해 치환될 수 있고;
C는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, -C02R2, -COR2, -CONR2R2', 알콕시, 알킬, -CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-NR2R2' 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
R1은 (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로알킬, (C4- C7)사이클로알케닐, (C4-C7)헤테로사이클로알케닐, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -NR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐,아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 3의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112006063585726-pat00012
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N 이고;
XII은 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합이면, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, 및 R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이고;
A는 아릴 및 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
B는
Figure 112006063585726-pat00013
,
Figure 112006063585726-pat00014
,
Figure 112006063585726-pat00015
,
Figure 112006063585726-pat00016
, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클 로, (C4-C7)사이클로알케닐, 불포화(C4-C7)헤테로사이클로, 아릴 또는 헤테로아릴인데, 이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬, O-(C1-C6), -CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도에 의해 치환될 수 있고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐,아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다.
또한 화학식 4의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00017
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
B는
Figure 112006063585726-pat00018
,
Figure 112006063585726-pat00019
,
Figure 112006063585726-pat00020
,
Figure 112006063585726-pat00021
, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로, (C4-C7)사이클로알케닐, 불포화(C4-C7)헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬, O-(C1-C6), -CN, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미디노, 아미도 또는 설폰아미도에 의해 치환될 수 있고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y는 각각 C이거나, 또는 X 및 Y 중 하나는 C이고, 다른 하나는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N이면, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재한다.
또한 화학식 5의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00022
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고.
X' 및 Y'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Figure 112006063585726-pat00023
는 부존재를 의미하거나, 또는 융합된 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로아릴 고리이고,
Figure 112006063585726-pat00024
가 존재하는 경우, Y'는 C이고;
R16 및 Rl7은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알콕시 카보닐, 카보닐, 아미노메틸, t-부틸, H2NSO2-, Me2NSO2-, (C1-C6)알콕시, MeSO2-, MeSO-, MeS-, NR8R9 또는 하이드록시이다.
또한 화학식 6의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00025
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
Q는 NH이거나, 또는 부존재하고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로알킬, (C4-C7) 사이클로알케닐, (C4-C7)헤테로사이클로알케닐, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 단환헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다);
R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재한다.
또한 화학식 7의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00026
상기 식에서,
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고;
R15는 그 위치에서 부존재하고;
Figure 112006063585726-pat00027
는 선택적으로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 고리(여기서, Rx 및 Ry는 H, 할로, 하이드록시메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시이거나, 또는 서로 합쳐져서 O=이 된다)이고;
XIII는 CH2, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬이고, Rx 및 Ry이 서로 합쳐져서 O=이 되는 경우, XIII는 CH2이다.
또한 화학식 8의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00028
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고;
YII는 CH2, CH(C1-C6)알킬, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 -NR3R4이다.
또한 화학식 9의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006063585726-pat00029
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1- C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고;
Xa, Ya 및 Za는 각각 독립적으로 CH, CR18 또는 N이고;
R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬, CH2NR2 또는 -NR3R4이다.
또한 본 발명은 화학식 10의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006063585726-pat00030
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시 또는 N이고;
G는 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CH2O-(C1-C6)알킬, -CH2-CO2(C1-C6)알킬, -CH2-CONH2 또는 -CH2-CONH(C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH20R2, -COR2, -C02R2 또는 -CONR3R4이거나, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2, =C(C1-C6알킬)2 또는 =CR2H를 형성하고, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 알킬, 할로알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, -CH20H, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CH=O, -CH2OR2, -COR2, -CO2R2 또는 -CONR3R4이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 결합하여 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또 는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 할로알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고;
J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나는 N이고;
R19, R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리를 형성한다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22은 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부존재한다.
본 발명은 또한 다음의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(2,4-디플루오로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-p-톨릴아미드;
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-메톡시-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-브로모-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-이소프로필-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-페닐아미드;
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(3-메톡시-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-에틸-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3,4-디플루오로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-설파모일-페닐)-피리딘-2-일]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[5-(2-설파모일-페닐)-피리딘-2-일]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(1-H-테트라졸-5-일)-페닐]-아미드};
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메틸렌-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-3-카복실산;
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
피롤리딘-1,2,4-트리카복실산 4-아미드 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-아세틸아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메탄설포닐아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피페리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
몰폴린-3,4-디카복실산 4-[(4-클로로-페닐)-아미드] 3-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피페라진-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
2,5-디하이드로-피롤-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-피리미딘-2-일]-아미드};
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-피리미딘-2-일]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-아미드};
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-아미드};
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-메탄설포닐-페닐)-6-메틸-피리딘-2-일]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-에틸-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-에틸-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5-디플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5-디클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5-디클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3,5-디메틸-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3,5-디메틸-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-클로로-2'-메탄설포닐-5-메틸-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-클로로-2'-메탄설포닐-5-메틸-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-2-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-2-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2'-메탄설포닐-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르;
4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-2'-메탄설포닐-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르;
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-m-톨릴아미드;
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3-아세틸-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드]; 피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-2-메틸-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(2-플루오로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아미드] 2-[(3-플 루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-시아노-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(3,4-디클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-디메틸아미노-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-시아노-페닐)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페 닐-4-일)-아미드] 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-p-톨릴아미드;
4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드]; 및
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드].
본 발명은 또한 다음의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(R)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(S)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2- [(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-아미드-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-p-톨릴아미드;
(2R)-4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드]; 및
(2R,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드].
또한 본 발명은 다음의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관련된 것이다:
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-프로폭시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-프로폭시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2- {[2-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-아제판-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-아제판-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-[2,3-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-[1,2,4] 트리아졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-[1,2,3] 트리아졸-2-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-[1,2,3] 트리아졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(4-아세틸아미노-페닐)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-페닐]-아미드}; 및
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-피리미딘-5-일-페닐)-아미드].
또한 본 발명은 다음 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카 바모일]-피롤리딘-3-카복실산;
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일) 페닐카바모일]-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
피롤리딘-1,2,4-트리카복실산 4-아미드 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-시아노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-(1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-아세틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
피롤리딘-1,2,4-트리카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로- 4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드} 4-메틸아미드;
피롤리딘-1,2,4-트리카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 4-디메틸아미드 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-이소프로폭시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드);
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
1-(4-{[1-4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-2-카복실산;
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-페닐)-피롤리딘-2-카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소- 3,4,5, 6-테트라하이드로-2H-[1,2]비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-2-일]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드} 1-[(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-플루오로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산;
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
[1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-아세트산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5- 디옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2,4,5-트리옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(2-아미노메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(2-아미노메틸-5-옥소-피롤리딘-1- 일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(2-카바모일-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(2-카바모일-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(2,2-비스-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로- 페닐)-아미드];
3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,3-디메틸-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3,3,4-트리메틸-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2,2-디카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{(2-플루오로-4-(2-메틸-6-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루 오로-4-(3-하이드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-2,6-디옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-피페라진-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산;
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{(4-(5,5- 디하이드록시-2,4,6-트리옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2,4,6-트리옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-피페리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-하이드록시-4-옥소-아제티딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(아세틸-메틸-아미노)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산;
2-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산;
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-카복실산;
1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-카복실산;
3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-1 H-피롤-2-카복실산;
3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-푸란-2-카복실산;
3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-티오펜-2-카복실산;
4-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-푸란-3-카복실산;
4-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-티오펜-3-카복실산;
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
3-옥소-피라졸리딘-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
3-옥소-피라졸리딘-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(5'-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(5'-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드].
또한 본 발명은 다음 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4S)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R)-4-하이드록시이미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메틸설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-디메틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐) 아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-아세틸아미노-피롤리딘- 1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메탄설포닐아미노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4S)-4-(lH-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-(lH-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드) 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-시아노-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2'-아미노메틸-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4'-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노)-3'-플루오로-비페닐-2-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-2-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐1-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(에틸-메틸-카바모일)-페닐)-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2R-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2S-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-2-피롤리딘-1-일-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-피롤리딘-1-일-벤조산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-디메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-2-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-퀴놀린-8-일-페닐)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5-디플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[-2'-메탄설포닐-2-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설피닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-메틸-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-메틸-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드];
5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
3-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(R)4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드];
1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메톡시-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-하이드록시-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-요오도-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-하이드록시-2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-테트라하이드로-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-모폴린-4-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-([4-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(4-3급-부틸-페닐)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,5'디플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 비피리디닐-5'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,3-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,3-디메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드]-TFA 염;
4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드]; 또는
4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-피리다진-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-메틸-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아진-4-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-클로로-5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-클로로-3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,5-디메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-피롤-1-일-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-페닐-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-이소프로필-5,5-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미 드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,4-디메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-이소프로필-5,5-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(5,5,-디메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3,4-디메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드].
또한, 본 발명은 다음 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-퀴놀린-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-옥소-3H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] {[2-플루오로-4-(5-옥소-5H-[1,2,4]트리아진-4-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-이소퀴-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-[1,3,5]트리아진-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'] 비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5,6-디카복실산 5-[(4-클로로-페닐)-아미드] 6-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-피리딘-2-일]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메톡시메틸-3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메톡시메틸-5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-에틸-3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-이소부틸-3메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-이소프로필-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-에틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-이소부틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤로딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-2-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤로딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메톡시메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드);
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노)-3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-5-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메톡시메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4-에틸-옥사졸-5-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-이소프로필-옥사졸-5-일)-페닐]-아미드];
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일)-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-5-(6-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-피리딘-3-일)-옥사졸-4-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(4-메톡시메틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(4-에틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(4-비닐-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[5-(4-이소부틸-옥사졸-5-일)-피리딘-2-일]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[[2-플루오로-4-(4-메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4-메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-3-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4-메톡시메틸-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-이소프로필-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-사이클로프로필-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(4-사이클로프로필-이속사졸-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아미드] 1-{[2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 1-{[2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아미드] 1-{[2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 1-{[2,6-디플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(5'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(5'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(5'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(5'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2'-메틸-2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(에틸-이소프로필-카바모일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(에틸-이소프로필-카바모일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3R-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3R-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-2-플르오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3S-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3S-아미노-피롤리딘-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3R-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3R-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3S-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3S-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3S-에틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3R-에틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3S-에틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3S-에틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{4-[2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤-1-카보닐)-페닐-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-[1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-아세트산;
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3 트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(6-사이클로프로필-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-1-아자-스피로[4.5]데크-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-벤조일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아세틸설파모일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-티아졸리딘-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-설파모일-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-페녹시-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-벤조티아졸-2-일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-4,6-디메틸-2- 옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-디에틸아미노메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-아세트산 1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-({4-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아미노-3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-({2-플루오로-4-[2-옥소-3-(피리딘-4-일카바모일)-2H-피리딘-1-일]-페닐}-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3,5-디클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-5-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-2-옥소-5-페닐-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-니트로-2-옥소-3-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아미노-6-옥소-6H-[3,4']비피리디닐-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-클로로-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-카바모일-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-5-브로모-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 이소부틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-클로로-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-브로모-5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-브로모-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-니트로-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-5-클로로-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-5-클로로-1-(4-{[1-(4-클로로-페닐카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-벤질록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-메틸-3-옥소-3H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-5-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-[3,4'] 비피리디닐-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-4H-퓨로[3,2-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-1,4-디하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일]-아세트산;
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(6-사이클로프로필-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-하이드록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(7-옥소-7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-1-아자-스피로[4.5]데크-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-벤조일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-6-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아세틸설파모일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-티아졸리딘-3-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-설파모일-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-3-페녹시-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-벤조티아졸-2-일-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-4,6-디메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-디에틸아미노메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-5-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-아세트산-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-({4-[3-(사이클로펜탄카보닐-아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-아미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아미노-3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-({2-플루오로-4-[2-옥소-3-(피리딘-4-일카바모일)-2H-피리딘-1-일]-페닐}-아 미드);
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3,5-디클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로 페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-아미노-5-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-2-옥소-5-페닐-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-니트로-2-옥소-3-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아미노-6-옥소-6H-[3,4'] 비피리디닐-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-클로로-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-카바모일-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-5-브로모-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 이소부틸 에스테르;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-클로로-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-브로모-5-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-브로모-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드 ];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-니트로-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-3-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-5-클로로-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-5-클로로-1-(4-{[1-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-메톡시-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카복실산;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-벤질록시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미 드] 2-{[2-플루오로-4-(6-메틸-3-옥소-3H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-5-니트로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-아세틸아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-아미노-2옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-[3,4']비피리디닐-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-옥소-3H-이소퀴놀린-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(4-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-4H-퓨로[3,2-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(1-옥소-1H-[2,6]나프티리딘-2-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(5-브로모-2-옥소-2H-피리 딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-옥소-1,4-디하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
3-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
3-메톡시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
3-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
3-메톡시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 5-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-{[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3,4,5, 6-테트라하이드로-2H-[1,4'] 비피리디닐-4-일메틸)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-디메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[2-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[2-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸아미노-이미다졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2-에틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-2-에틸-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
4-메톡시-2-메톡시메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
2-하이드록시메틸-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
{1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-4-메톡시-피롤리딘-2-일}-아세트산 메틸 에스테르;
{1-(4-클로로-페닐카바모일)-2-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-4-메톡시-피롤리딘-2-일}-아세트산;
4-하이드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
{1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아세트산;
{1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-3-일}-아세트산 메틸 에스테르;
(2R,4R)-4-에틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-이소프로필-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-플루오로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-클로로-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[4-(3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드} 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-요오도-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-'피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-요오도-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드}; 및
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-에틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-플루오로-페닐]-아미드.
또한, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-2-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-플루오로-4-피라졸-1-일-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드];
(2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-디메틸카바모일-2-플루오로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-아미드};
5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[2-클로로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드];
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드;
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐-아미드}
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드}
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아미드};
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-아미드}.
또한, 본 발명은 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1 내지 10의 화합물을 치료 또는 예방이 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 급성, 준급성 및 만성 혈전 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인자 Xa 억제량의 화학식 1 내지 10의 화합물을 인자 Xa의 억제가 필요한 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 인자 Xa를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 아미노산의 아미노기상에 보호기 P1를 위치시킬 수 있는 시약과 화학식 1a의 아미노산을 반응시켜 화학식 1b의 보호된 아미노산을 형성하는 단계:
Figure 112006063585726-pat00031
Figure 112006063585726-pat00032
(상기 식에서, P1은 보호기이고, W1은 상기 정의와 동일하다);
(b) 화학식 1b의 화합물에서 산 잔기를 산 할로겐화물로 전환시키는 단계;
(c) 산 할로겐화물을 할로아닐린 또는 할로아미노헤테로사이클과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112006063585726-pat00033
(상기 식에서, Z1은 할로겐이고, A는 상기 정의된 바와 같다);
(d) 화학식 1c의 화합물을 화학식 H-B와 커플링시켜 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006063585726-pat00034
;
(e) 화학식 1d의 화합물에서 보호기를 제거하고 생성된 산 잔기를 C-이소시아네이트와 반응시켜 본 발명의 화합물을 형성하는 단계.
다르게 기술되지 않는 한, 다음의 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐(alkynyl) 등은 직쇄 및 분지쇄 기 모두를 의미하지만; 개별적인 라디칼에 관한 것은, 예컨대 "프로필"은 직쇄 라디칼만을 포함하고, 분지쇄 이성질체, 예컨대 "이소프로필"은 구체적으로 언급된다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 11의 직선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하고, 이는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬기는 또한 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 티오,-OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -N02, -C02H, -C02(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬,
Figure 112006063585726-pat00035
, -CONR8R9 또는 -N(C1-C6알킬)2중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는다(C1-C6 알킬).
본원에서 "(C1-C6)알킬"이라는 용어는 알킬의 하위세트로서, 탄소수 1 내지 6의 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 본원에서 때때로 저급 알킬은 "C1-C6알킬."을 의미한다.
본원에서 "(C1-C6)하이드록시알킬" 또는 "하이드록시(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직선형 또는 분지형 알콜을 의미하고, 이는 예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 등을 포함한다.
본원에서 "(C2-C6)알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 직선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐 등을 포함한다.
본원에서 "알킬렌"이라는 용어는 두 개의 수소 원자를 제거시킨, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가의 기를 의미하고, 이는 예컨대 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다. 본 발명의 알킬렌 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬렌 기는 또한 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -NH2,-NH(C1-C6)알킬,
Figure 112006063585726-pat00036
, -CONR8R9 또는 -N(C1-C6알킬)2중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬렌 기는 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는다(C1-C6 알킬).
본원에서 "헤테로원자"라는 용어는 다르게 지시되지 않는 한, 산소, 질소 또는 황(O, N 또는 S) 뿐만 아니라 설폭실 또는 설포닐(SO 또는 SO2)을 의미한다. 하나 이상의 헤테로원자로 중단된 알킬쇄는 쇄의 탄소 원자가 적당한 원자가를 갖는 헤테로원자로 대체된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 알킬쇄는 1 내지 4개의 헤테로원자에 의해 중단되고, 두 개의 인접한 탄소 원자는 모두 치환되지 않는다. 이런 기의 실시예는 메톡시메틸, 3-티오메틸프로필 및 2-티오메톡시에톡시메틸을 포함한다.
본원에서 "헤테로(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소쇄 중에 또는 탄소쇄의 말단에 산소, 황 또는 질소(그 원자가는 수소 또는 산소에 의해 맞춰진다)와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 알킬기를 의미한다.
본원에서 "탄화수소쇄"라는 용어는 탄소수 2 내지 6의 직선형 탄화수소를 의미한다. 탄화수소쇄는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 티오, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬,
Figure 112006063585726-pat00037
, -CONR8R9 또는 -N(C1-C6알킬)2중에 서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본원에서 "탄화수소-해테로원자쇄"라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 탄화수소쇄를 의미한다. 탄화수소쇄는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 티오,
Figure 112006063585726-pat00038
, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -CONR8R9 또는 -N(C1-C6알킬)2중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
본원에서 "헤테로알킬렌"이라는 용어는 탄소쇄 중에 또는 탄소쇄의 말단에 산소, 황 또는 질소(그 원자가는 수소 또는 산소에 의해 맞춰진다)와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는, 상기와 같이 정의된 알킬렌 라디칼를 의미한다.
본원에서 "(C3-C7)사이클로알킬"이라는 용어는 각각 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 의미한다. (C3-C7)사이클로알킬 고리는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, 티오,
Figure 112006063585726-pat00039
, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -CONR8R9 또는 -N(C1-C6알킬)2중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 "할로(C1-C6)알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐 치환기, 예컨대 클로로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸 등을 함유하는, 상기와 같이 정의된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 할로알킬은 또한 저급 알킬기의 모든 수소가 불소로 대체된 퍼플루오로알킬을 포함할 수 있다.
본원에서 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로"라는 용어는 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자 하나 이상(즉, 1-4)이 혼입된, 포화 또는 불포화 모노 또는 폴리사이클릭(즉, 비사이클릭) 융합, 브릿지 또는 스피로 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 선택적으로 -OH, -O(알킬), SH, S(알킬), 아민, 할로겐, 산, 에스테르, 아미드, 아미딘, 알킬 케톤, 알데히드, 니트릴, 플루오로알킬, 니트로, 설폰, 설폭사이드 또는 C1 -6 알킬로 치환되는 것으로 이해된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 5개를 갖고 바람직하게는 고리에 3 내지 7원 원자를 갖는, 약 3 내지 12 고리 원자를 함유한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭류는 약 7 내지 약 17 고리 원자, 바람직하게는 7 내지 12 고리 원자를 함유한다. 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 융합, 스피로 또는 브릿지된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클 중 임의의 것은 알킬에 대해 제공된 치환기로부터 선택된 3개 이하의 기로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릭기의 예는 사이클릭 에테르(옥시란(oxirane)) 예컨대 에틸렌옥사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 치환된 사이클릭 에테르를 포함하는데, 여기서 치환기는 상기 알킬 및 사이클로알킬기에 대해서 기술된 것들이다. 전형적인 치환된 사이클릭 에테르는 프로필렌옥사이드, 페닐옥시란(스티렌 옥사이드), 시스-2-부텐-옥사이드 (2,3-디메틸옥시란), 3-클로로테트라하이드로푸란, 2,6-디메틸-1,4-디옥산 등을 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클로기는 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘-2-온, 피페라진, 테트라하이드로트리아진, 테트라하이드로피라졸과 같은 기, 및 3-아미노피롤리딘, 4-메틸피페라진-1-일 등과 같은 치환된 기이다. 전형적 황 함유 헤테로사이클류는 테트라하이드로티오펜, 디하이드로-1,3-디티올-2-일 및 헥사하이드로티에핀-4-일을 포함한다. 일반적으로 사용되는 다른 헤테로사이클류는 디하이드로-옥사티올-4-일, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로-디옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사티아졸릴, 헥사하이드로트리아지닐, 테트라하이드로-옥사지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디옥소리닐, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황 함유 헤테로사이클에서, SO 또는 S02 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클도 또한 포함된다. 이들의 예에는 테트라하이드로티오펜의 설프옥사이드 및 설폰 형태가 포함된다. 불포화 헤테로사이클릭기의 예는 피리돈(1-H 피리딘-2-온), 피리미돈(1H 피리미딘-2-온, 1H 피리미딘-4-온), 피라존(1H 피라진-2-온), 피리다존(1H 피리다진-3-온), 디하이드로피롤, 디하이드로- 및 테트라하이드로 피리딘 등, 뿐만 아니라 본원에 구체적으로 개시된 임의의 불포화 헤테로사이클릭기를 포함한다.
본원에서 "아릴"이라는 용어는 비치환되거나, 또는 선택적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -OH, -SH, -F, -CF3, -OCF3, -NO2,
Figure 112006063585726-pat00040
, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -CONR8R9, -SO2알킬, -SO2NH2 또는 -N(C1-C6알킬)2중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 방향족 고리를 의미한다. 이들의 예는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다조일, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 나프틸, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 "(C4-C7)헤테로사이클로알케닐"이라는 용어는 그 예가 상기에 제공된 불포화 헤테로사이클로의 하위 세트를 의미한다.
본원에서 "아르알킬"이라는 용어는 아릴기가 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴알킬기는 벤질, 페닐에틸, 하이드록시벤질, 플루오로벤질, 플루 오로페닐에틸 등을 포함한다.
본원에서 "아릴렌"이라는 용어는 방향족 고리에서 유도된 2가의 기를 의미한다. 아릴렌기는 또한 상기 아릴에 대해 나열된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는, 방향족 사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴기 또는 융합된 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 상기 알킬, 알케닐, 및 알키닐에 대해서 기술된 것들에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 예컨대, 시아노티에닐 및 포르밀피롤릴이 있다.
전형적 헤테로아릴기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4- 피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
8 내지 20 원자의 방향족 융합 헤테로아릴기는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리일, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또 는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,8- 또는 9-카보리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-펜안트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐(phenathrolinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-펜노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-펜옥사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-,6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-퓨로[3,2-b]-피라닐, -2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9- 퓨로[3,4-c]시놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b] [l, 2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지 닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아제피닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 전형적인 융합된 헤테로아릴기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
다른 헤테로아릴기는 다음 기를 포함하고(하기에서, "
Figure 112006063585726-pat00041
"는 부착 지점을 의미한다), 이들은 상기 제공된 바와 같이 치환될 수 있다:
Figure 112006063585726-pat00042
.
본원에서 "모노사이클릭 헤테로아릴렌"이라는 용어는 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 유도된 2가의 기를 의미한다. 아릴렌기는 또한 상기 아릴에 대해서 열거된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본원에서 "(C4-C7)사이클로알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖는 사이클로알킬기를 의미한다. 이들의 예는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로부타디엔, 사이클로펜타디엔, 사이클로 등을 포함한다.
기호 "－"는 결합(bond)을 의미한다. 비대칭 탄소가 이런 결합에 의해 형성되면, 특정 입체화학은 적용되지 않는다.
기호 "＝"는 이중 결합을 의미한다.
기호 "
Figure 112006063585726-pat00043
"는 공유적 부착 지점을 의미한다.
본원에서는 다음의 약어를 사용한다:
HOAc = 아세트산
DCM = 디클로로메탄
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
Me = 메틸
APCI = 대기압 화학적 이온화
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
MeOH = 메탄올
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
MPLC = 중압 액체 크로마토그래피
EEDQ = N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르게 도시되면, 그 원자가 원자가에 위반됨이 없이 치환기를 수용할 경우, 이런 치환기는 고리의 어떤 원자와도 결합될 수 있다. 고리 원자에 결합할 수 있는 치환기에 수개의 원자가 있는 경우, 열거된 치환기의 제 1 원자가 고리에 부착된다.
치환기로부터의 결합이 치환기의 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르게 도시되면, 이런 치환기는 이용가능한 고리의 어떤 원자로부터 결합될 수 있다.
결합이 "----"와 같은 라인으로 표시되면, 생성된 화합물이 안정하고 원자가를 만족하는 경우, 이는 그 결합이 부존재하거나 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "환자"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 바람직하게 환자는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 래빗을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 본 발명의 화합물을 환자에 투여하는 경우, 혈전 장애, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근경색, 뇌경색, 재협착증(restenosis), 암, 협심증, 당뇨, 심방 세동(atrial fibrillation) 또는 심장 발작(heart failure)의 증상을 완화시키는 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 당업자가 환자에게 소정량의 화합물을 투여하고 그 결과를 관찰함에 의하여 용이하게 결정할 수 있다. 또한, 당업자는 혈전 장애, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근경색, 뇌경색, 재협착증, 암, 협심증, 당뇨, 심방 세동 또는 심장 발작을 갖는 환자의 식별에 익숙하다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"이라는 용어는 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직에 접촉되는 사용에 적당하고, 합리적인 이익/위험 비율에 맞고, 목적 용도에 대하여 효과적인, 본 발명 화합물의 카복실레이트 염, 아미노산 부가 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명 화합물의 쯔비터(zwitter) 이온 형태를 의미한다. "염"이라는 용어는 비교적 비독성인, 본 발명 화합물의 무기 및 유기 산 부가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 도중에 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시켜, 이렇게 형성된 염을 단리시켜 제조될 수 있다.
일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 예컨대, 호변체, 거울상이성질체 또는 디아스테로머(diasteromer)와 같은 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일부 화합물을 다형질을 보인다. 모든 호변체, 거울상이성질체 또는 디아스테로머는 본 발명의 화합물의 정의 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 유용한 특성을 갖는 본 발명 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성(opticallly-active), 다형질 또는 광학이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지(예: 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학적-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해), 및 본원에 기술된 표준 시험을 이용한 또는 당업계에 공지된 유사한 다른 시험을 이용한 활성 또는 세포독성의 측정을 어떻게 하는지는 당업계에 공지되어 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이제, 화학식 1의 화합물에 대해서 본다:
화학식 1
Figure 112006063585726-pat00044
상기 식에서,
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
Wl에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00045
이다. Wl 에 대한 다른 구체적인 값은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-, CH2-HC=CH-CH2-, -CH2-CH2CR5R6-, -CH2CR5R6CH2-, -CH2-CH2-CR7R8-, -CH2CR7R8CH2-, -CH2-C=R9CH2-, -CH2-CH2C=R9-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2-HC=CH-, -CH2CH2NR5-, -CH2NR5-CH2-, -CH2CH2-NH-CH2-, -CO-CHR5-CH2-, -CO-CH2-CHR5-, -N=CR5-CH=, -N=CR5-CH2-, -N=CH-CR5=, -O-CHR5-CH=, -O-CHR5-CH2-, 및 -O-CH2-CR5=인데, 여기서 R5는 -OH, 알킬, 할로(C1-C6)알킬, -NR3R4, -OR2, 할로, -CN,- CH20R2, -CH2-NR3R4, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알킬아릴, -CONR3R4, -COR2, 할로(C1- C6)알킬 또는 -CO2R2이고; R6은 H, 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, OH 또는 (C1-C6알킬)-O이고; R9는 =O 또는 =NOR2이다.
A에 대한 구체적인 값은 페닐이다. A에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜이다. A에 대한 또 다른 구체적인 값은 다음을 포함한다(하기에서, "
Figure 112006063585726-pat00046
"는 B 또는 NH에 부착되는 지점을 의미하고, 할로, (C1-C6)알킬 및 할로 (C1-C6)알킬은 상기 정의 부분에 정의된 바와 같다):
Figure 112006063585726-pat00047
.
C에 대한 구체적인 값은 페닐이다. C에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜 및 파라-할로 피리딜이다. C에 대한 또 다른 구체적인 값은 오르토- 및 파라-할로페닐, 오르토-, 파라-디할로페닐, 오르토-, 메타-디할로페닐, 파라-(C1-C6)알콕시페 닐, 파라-(C1-C6)알킬페닐, 및 메타-할로, 파라-(C1-C6)알킬페닐을 포함한다.
B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00048
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00049
"는 Q의 부착 지점을 의미하고, Q는 NH이거나 부존재하고, R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 NR3'R4'이고, R3' 및 R4'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은 페닐 또는 오르토 위치에서 포르밀, H2NS02, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)알콕시 카보닐, OH, Ome, 시아노, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)알킬-CH2-, (C1-C6)알킬2N-CH2-로 치환된 페닐이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜 또는 상기 위치에서 제공된 바와 같은 치환된 피리딜이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00050
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00051
"는 부착 지점을 의미한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00052
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00053
"는 부착 지점을 의미하고, 이는 선택적으로 치환된 4,5, 6 또는 7원 고리이다). B가
Figure 112006063585726-pat00054
인 경우, Rx 및 Ry은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)카복시알킬일 수 있거나, 서로 합쳐져셔 0=이 될 수 있다. XIII은 CH2, CH-OH, CH-C02(C1-C6)알킬, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있고, Rx 및 Ry이 합쳐지면 O=이 되고, XIII는 CH2이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00055
또는 이의 호변체, 예컨대
Figure 112006063585726-pat00056
또는
Figure 112006063585726-pat00057
이다. B가
Figure 112006063585726-pat00058
또는 이의 호변체인 경우, YII는 CH2, CH(C1-C6)알킬, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)알킬, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있다. R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴(이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, CH20-(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로 치환될 수 있다)이다. 또한 B는
Figure 112006063585726-pat00059
일 수 있다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00060
"는 부착 지점을 의미하고; Xa, Ya 및 Za는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이다(여기서, Rc는 H 또는(C1-C6)알킬이고; R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬, CH2NR3R4 또는 NR3R4이다(여기서, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다))].
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00061
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00062
"는 부착 지점을 의미한다). B가
Figure 112006063585726-pat00063
인 경우, J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나 이상은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드 록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있다(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리을 형성할 수 있다). 다르게는, Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22은 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부존재한다. 따라서, B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00064
,
Figure 112006063585726-pat00065
또는
Figure 112006063585726-pat00066
를 포함 한다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00067
"는 부착 지점을 의미하고; R19, R20, R21 및 R22 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리를 형성한다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다].
이제, 화학식 2의 화합물에 대해서 본다:
화학식 2
Figure 112006063585726-pat00068
Figure 112006063585726-pat00069
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00070
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00071
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00072
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00073
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00074
Figure 112006063585726-pat00075
Figure 112006063585726-pat00076
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
C에 대한 구체적인 값은 페닐이다. C에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜이다. C에 대한 다른 구체적인 값은 오르토- 및 파라-할로 페닐, 오르토-, 파라-디할로페닐, 오르토-, 메타-디할로페닐, p-(C1-C6)알콕시페닐, p-(C1-C6)알킬페닐, 및 메타-할로, p-(C1-C6)알킬페닐을 포함한다.
A에 대한 구체적인 값은 페닐이다. A에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜이다. A에 대한 또 다른 구체적인 값은 다음을 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00077
"는 B 또는 NH에 부착되는 지점을 의미하고, 할로, (C1-C6)알킬 및 할로 (C1-C6)알킬은 상기 정의 부분에 정의된 바와 같다):
Figure 112006063585726-pat00078
.
B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00079
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00080
"는 Q의 부착 지점을 의미하고, Q는 NH이거나 부존재하고, R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 NR3'R4'이고, R3' 및 R4'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은 페닐 또는 오르토 위치에서 포르밀, H2NS02, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)알킬-CH2-, (C1-C6)알킬2N-CH2-로 치환된 페닐이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜 또는 상기 위치에서 제공된 바와 같은 치환된 피리딜이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00081
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00082
"는 부착 지점을 의미한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00083
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00084
"는 부착 지점을 의미하고, 이는 선택적으로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 고리이다). B가
Figure 112006063585726-pat00085
인 경우, Rx 및 Ry은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)카복시알킬일 수 있거나, 서로 합쳐져셔 0=이 될 수 있다. XIII은 CH2, CH-OH, CH-C02(C1-C6)알킬, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있고, Rx 및 Ry이 합쳐지면 O=이 되고, XIII는 CH2이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00086
또는 이의 호변체, 예컨대
Figure 112006063585726-pat00087
또는
Figure 112006063585726-pat00088
이다. B가
Figure 112006063585726-pat00089
또는 이의 호변체인 경우, YII는 CH2, CH(C1-C6)알킬, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)알킬, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있다. R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴(이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, CH20-(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로 치환될 수 있다)이다. 또한 B는
Figure 112006063585726-pat00090
일 수 있다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00091
"는 부착 지점을 의미하고; Xa, Ya 및 Za는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이다(여기서, Rc는 H 또는(C1-C6)알킬이고; R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬, CH2NR3R4 또는 NR3R4이다(여기서, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다))].
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00092
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00093
"는 부착 지점을 의미한다). B가
Figure 112006063585726-pat00094
인 경우, J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나 이상은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있다(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리을 형성할 수 있다). 다르게는, Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22은 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부존재 한다. 따라서, B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00095
,
Figure 112006063585726-pat00096
또는
Figure 112006063585726-pat00097
를 포함한다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00098
"는 부착 지점을 의미하고; R19, R20, R21 및 R22 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리를 형성한다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다].
이제, 화학식 3의 화합물에 대해서 본다:
화학식 3
Figure 112006063585726-pat00099
Figure 112006063585726-pat00100
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00101
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00102
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00103
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐 져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00104
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00105
Figure 112006063585726-pat00106
, 또는
Figure 112006063585726-pat00107
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00108
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00109
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, 파라톨루일을 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
A에 대한 구체적인 값은 페닐이다. A에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜이다. A에 대한 또 다른 구체적인 값은 다음을 포함한다(하기에서, "
Figure 112006063585726-pat00110
"는 B 또는 NH에 부착되는 지점을 의미하고, 할로, (C1-C6)알킬 및 할로 (C1-C6)알킬은 상기 정의 부분에 정의된 바와 같다):
Figure 112006063585726-pat00111
.
B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00112
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00113
"는 Q의 부착 지점을 의미하고, Q는 NH이거나 부존재하고, R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 NR3'R4'이고, R3' 및 R4'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은 페닐 또는 오르토 위치에서 포르밀, H2NS02, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)알콕시카보닐, 시아노, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)알킬-CH2-, (C1-C6)알킬2N-CH2-로 치환된 페닐이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜 또는 상기 위치에서 제공된 바와 같은 치환된 피리딜이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00114
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00115
"는 부착 지점을 의미한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00116
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00117
"는 부착 지점을 의미하고, 이는 선택적으로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 고리이다). B가
Figure 112006063585726-pat00118
인 경우, Rx 및 Ry은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)카복시알킬일 수 있거나, 서로 합쳐져셔 0=이 될 수 있다. XIII은 CH2, CH-OH, CH-C02(C1-C6)알킬, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있고, Rx 및 Ry이 합쳐지면 O=이 되고, XIII는 CH2이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00119
또는 이의 호변체, 예컨대
Figure 112006063585726-pat00120
또는
Figure 112006063585726-pat00121
이다. B가
Figure 112006063585726-pat00122
또는 이의 호변체인 경우, YII는 CH2, CH(C1-C6)알킬, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)알킬, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있다. R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴 고리, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴(이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, CH20-(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로 치환될 수 있다)이다. 또한 B는
Figure 112006063585726-pat00123
일 수 있다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00124
"는 부착 지점을 의미하고; Xa, Ya 및 Za는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이다(여기서, Rc는 H 또는(C1-C6)알킬이고; R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬, CH2NR3R4 또는 NR3R4이다(여기서, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다))].
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00125
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00126
"는 부착 지점을 의미한다). B가
Figure 112006063585726-pat00127
인 경우, J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나 이상은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있다(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리을 형성할 수 있다). 다르게는, Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22은 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부 존재한다. 따라서, B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00128
,
Figure 112006063585726-pat00129
또는
Figure 112006063585726-pat00130
를 포함한다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00131
"는 부착 지점을 의미하고; R19, R20, R21 및 R22 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리를 형성한다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다].
이제, 화학식 4의 화합물에 대해서 본다:
화학식 4
Figure 112006063585726-pat00132
Figure 112006063585726-pat00133
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00134
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00135
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00136
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합 쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00137
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00138
Figure 112006063585726-pat00139
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00140
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로 이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00141
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00142
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00143
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00144
Figure 112006063585726-pat00145
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00146
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00147
"는 Q의 부착 지점을 의미하고, Q는 NH이거나 부존재하고, R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬 또는 NR3'R4'이고, R3' 및 R4'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은 페닐 또는 오르토 위치에서 포르밀, H2NS02, MeSO2, MeSO, MeS, (C1-C6)알콕시 카보닐, 시아노, H2N-CH2-, HN-(C1-C6)알킬-CH2-, (C1-C6)알킬2N-CH2-로 치환된 페닐이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 피리딜 또는 상기 위치에서 제공된 바와 같은 치환된 피리딜이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00148
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00149
"는 부착 지점을 의미한다).
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00150
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00151
"는 부착 지점을 의미하고, 이는 선택적으로 치환된 4, 5, 6 또는 7원 고리이다). B가
Figure 112006063585726-pat00152
인 경우, Rx 및 Ry은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)카복시알킬일 수 있거나, 서로 합쳐져셔 0=이 될 수 있다. XIII은 CH2, CH-OH, CH-C02(C1-C6)알킬, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있고, Rx 및 Ry이 합쳐지면 O=이 되고, XIII는 CH2이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00153
또는 이의 호변체, 예컨대
Figure 112006063585726-pat00154
이다. B가
Figure 112006063585726-pat00155
또는 이의 호변체인 경우, YII는 CH2, CH(C1-C6)알킬, C-CH2OH, C-CH2O-(C1-C6)알킬, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있다. R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리, 예컨대 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴(이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, CH20-(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬로 치환될 수 있다)이다. 또한 B는
Figure 112006063585726-pat00156
일 수 있다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00157
"는 부착 지점을 의미하고; Xa, Ya 및 Za는 각각 독립적으로 CRc 또는 N이다(여기서, Rc는 H 또는(C1-C6)알킬이고; R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이다)].
B에 대한 다른 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00158
이다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00159
"는 부착 지점을 의미한다). B가
Figure 112006063585726-pat00160
인 경우, J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나 이상은 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있다(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리을 형성할 수 있다). 다르게는, Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22은 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부 존재한다. 따라서, B에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00161
Figure 112006063585726-pat00162
또는
Figure 112006063585726-pat00163
를 포함한다[여기서, "
Figure 112006063585726-pat00164
"는 부착 지점을 의미하고; R19, R20, R21 및 R22 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리를 형성한다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다].
이제, 화학식 5의 화합물에 대해서 본다:
화학식 5
Figure 112006063585726-pat00165
Figure 112006063585726-pat00166
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00167
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00168
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00169
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐 져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00170
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00171
,
Figure 112006063585726-pat00172
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00173
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로 이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00174
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00175
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00176
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00177
Figure 112006063585726-pat00178
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
Figure 112006063585726-pat00179
에서,
Figure 112006063585726-pat00180
는 부존재를 의미하거나, 또는 융합된 헤테로사이클릭 또는 융합된 헤테로아릴 고리이고,
Figure 112006063585726-pat00181
이 존재하면 Y'는 C이다. X' 및 Y'가 각각 독립적으로 N, -H, C-할로, C-(C1-C6)알킬, C-할로(C1-C6)알킬, C-(C1-C6)알콕시, C-OH, C-SO2NH2, C-SOMe, C-SMe, C-CO2(C1-C6)알킬, C-CN 또는 C-CH2NH2이다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00182
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00183
Figure 112006063585726-pat00184
를 포함한다.
이제, 화학식 6의 화합물에 대해서 본다:
화학식 6
Figure 112006063585726-pat00185
Figure 112006063585726-pat00186
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00187
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00188
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00189
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00190
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00191
,
Figure 112006063585726-pat00192
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00193
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00194
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00195
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00196
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00197
Figure 112006063585726-pat00198
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
Figure 112006063585726-pat00199
에서, Q는 NH이거나 부존재한다. R1은 OH, -O-(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)헤테로사이클로, (C4-C7)사이클로알케닐, (C4-C7)헤테로사이클로알케닐, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 NR3R4이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시 카보닐이거나, 또는 서로 합쳐져서 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 고리를 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00200
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00201
, CO2Me, CON(Me)2, CONMeEt,
Figure 112006063585726-pat00202
, 및
Figure 112006063585726-pat00203
를 포함한다.
이제, 화학식 7의 화합물에 대해서 본다:
화학식 7
Figure 112006063585726-pat00204
Figure 112006063585726-pat00205
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트 리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00206
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00207
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00208
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00209
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00210
Figure 112006063585726-pat00211
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00212
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00213
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00214
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00215
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00216
Figure 112006063585726-pat00217
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
화학식 7의 화합물에서,
Figure 112006063585726-pat00218
는 선택적으로 치환된 4, 5, 6 또는 7 원 고리인데, 여기서 Rx 및 Ry은 H, 할로, 하이드록시메틸, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시이거나, 또는 Rx 및 Ry은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)카복시알킬일 수 있거나, 서로 합쳐져셔 0=이 될 수 있다. XIII은 CH2, CH-OH, CH-C02(C1-C6)알킬, O, S, NH 또는 N(C1-C6)알킬일 수 있고, Rx 및 Ry이 합쳐지면 O=이 되고, XIII는 CH2이다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00219
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00220
Figure 112006063585726-pat00221
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00222
에 대한 구체적인 값 중 임의의 것은 또한 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 하이드록시메틸로 구성된 군에서 선택된 치환기 하나, 둘 또는 세 개로 치환될 수 있다.
이제, 화학식 8의 화합물에 대해서 본다:
화학식 8
Figure 112006063585726-pat00223
Figure 112006063585726-pat00224
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함 한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00225
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00226
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00227
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00228
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00229
Figure 112006063585726-pat00230
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00231
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00232
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00233
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00234
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00235
Figure 112006063585726-pat00236
를 포함한다.
화학식 8의 화합물에서,
Figure 112006063585726-pat00237
는
Figure 112006063585726-pat00238
또는
Figure 112006063585726-pat00239
와 같은 호변체형으로 존재할 수 있다. 또한,
Figure 112006063585726-pat00240
에서, YII는 CH, CR18 또는 N이다. R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00241
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00242
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
이제, 화학식 9의 화합물에 대해서 본다:
화학식 9
Figure 112006063585726-pat00243
Figure 112006063585726-pat00244
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00245
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00246
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00247
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐 져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00248
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00249
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00250
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00251
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00252
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00253
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00254
Figure 112006063585726-pat00255
Figure 112006063585726-pat00256
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00257
에서, Xa, Ya 및 및 Za는 각각 독립적으로 CH, CR18 또는 N이고; R18은 H, (C1-C6)알킬, 하이드록시메틸, CH20-(C1-C6)알킬, CH2NR3R4 또는 NR3R4인데, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7원 고리를 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00258
에 대한 구체적인 값은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴(이들은 선택적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, CH2O-(C1-C6)알킬 또는 할로 (C1-C6)알킬 로 치환될 수 있다)을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00259
에 대한 다른 값은
Figure 112006063585726-pat00260
Figure 112006063585726-pat00261
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
이제, 화학식 10의 화합물에 대해서 본다:
화학식 10
Figure 112006063585726-pat00262
Figure 112006063585726-pat00263
에서, "---"는 결합이거나 부존재함을 의미한다. XII에 대한 구체적인 값은 CH2이다. XII에 대한 다른 구체적인 값은 CH, O, NH 및 N를 포함한다. R10 및 R11에 대한 구체적인 값은 H, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 플루오로, NH2, 카보에톡시,
Figure 112006063585726-pat00264
, MeS02N-,
Figure 112006063585726-pat00265
를 포함한다(여기서, "
Figure 112006063585726-pat00266
"는 부착 지점을 의미한다). 또한, R10 및 R11은 서로 합쳐져서 =O 또는 =NOH을 형성한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00267
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00268
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00269
에서, Z는 N, CH, C(C1-C6)알킬, C(C1-C6)알콕시 또는 C-할로이다. R12 및 Rl3은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. 그러므로,
Figure 112006063585726-pat00270
에 대한 구체적인 값은 페닐, 피리딜, p-클로로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, p-메톡시페닐, p-톨루일, p-클로로피리딜, 오르토, p-디플루오로페닐, 메타, p-디플루오로페닐, 및 메타 플루오로, p-메틸 페닐을 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00271
에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N, CH, C-할로, C(C1-C6)알킬, C-할로 (C1-C6)알킬 또는 C-헤테로사이클로이다. R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클로이다.
Figure 112006063585726-pat00272
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00273
Figure 112006063585726-pat00274
를 포함한다.
Figure 112006063585726-pat00275
에서, J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나는 N이다. R19, R20, R21 및 R22 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, NH2, NR23R24, NO2, SH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알콕시카보닐 또는 (C1-C6)알콕시(여기서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아르알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, -SO2알킬이거나, 또는 서로 합쳐져서 포화 또는 불포화 3 내지 7 원 고리을 형성할 수 있다)이거나, 또는 Rl9 및 R20, R20 및 R21 또는 R21 및 R22는 이들이 부착된 탄소와 함께 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 고리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 또한, J1, J2, J3 및 J4 중에서 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각 그 위치에서 부존재한다. 따라서,
Figure 112006063585726-pat00276
에 대한 구체적인 값은
Figure 112006063585726-pat00277
Figure 112006063585726-pat00278
Figure 112006063585726-pat00279
, 및
Figure 112006063585726-pat00280
를 포함한다.
G에 대한 구체적인 값은 H, F 또는 메틸이다.
본 발명 화합물의 제조
본 발명의 추가적 실시양태로서 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 신규한 중간체가 제공되는데, 이는 다음의 절차에 의해 설명되며 다르게 언급되지 않는 한 일반적 라디칼의 의미는 상기에 주어진 바와 같다. 화학식 1의 특정 화합물은 다른 화학식 1의 화합물을 제조하는 중간체로서 유용하다.
또한, 화학식 1의 화합물은 보호기를 이용하여 제조될 수 있다는 것을 명심해야 한다. 보호기의 적당한 사용 및 선택은 당업자에게 공지되어 있고, 하기의 특정 실시예에 한정되지 않는다는 것을 명심해야 한다. 또한, 이런 기는 화학적 반응 부위의 보호 역할 뿐만 아니라, 용해도를 증가시키거나 그렇지 않으면 물리적 특성을 변화시키는 역할을 한다는 것을 이해해야 한다. 보호기 제조 및 탈보호에 대한 좋은 일반적 참고문헌은 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis by T. W. Green and P. G. Wuts]이다. 많은 일반적 반응, 예컨대 산화 및 환원 등은 상세하게 도시되지는 않고, 당업자가 이해하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 일반적 변형은 문헌[Comprehensive Organic Transformation by Richard Larock, and the series, published by Wiley-Interscience]에 잘 나와 있다. 일반적으로, 출발 물질은 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 입수된다.
당업자는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학적 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 화합물은 다형질을 보일 수 있다. 본 발명은 본원에 기술된 유용한 특성을 함유하는 본 발명 화합물의 임의의 라세미, 광학적-활성, 다형질, 기하이성질체 또는 광학이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지(예: 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학적-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해), 및 본원에 기술된 표준 시험을 이용하거나 당업계에 공지된 유사한 다른 시험을 이용한 활성 또는 세포독성의 측정을 어떻게 하는지는 당업계에 공지되어 있는 것으로 이해된다.
다음의 반응식이 본 발명의 일부 화합물의 합성을 도시한 것이라는 것을 당업자는 또한 이해할 것이다. 그러나, 구체적으로 개시된 것들 외의 본 발명의 화합물도 반응식에 도시된 절차를 이용하여 제조될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 한 제조 방법이 반응식 1에 개시되어 있다. 그 경로는 가변 W1기를 갖는(필요한 경우, 적당한 보호기가 이용될 수 있음) 다양한 출발 물질에 대해 유용하다. 반응식은 또한 라세미 혼합물 및 거울상이성질적 순수 화합물 모두에 대해 사용될 수 있다. 그 방법은 화학식 A를 갖는 아마노산을 아미노산의 아미노기 상에 보호기를 형성할 수 있는 시약과 반응시켜 화학식 A-1의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 반응식 1에서, P1은 보호기이고, W1은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 A-1은 그 다음에 산 할로겐화물로 전환된다. 다르게는, 카복실산을 많은 커플링제, 예컨대 BOP, PYBOP, HATU, EEDQ 또는 CDI(이에 한정되지는 않음)로 활성화시킬 수 있다. 그 후, 산 할로겐화물은 할로아닐린 또는 할로아미노헤테로사이클과 반응하여 화학식 D(여기서, Y는 할로겐이고, A는 상기 정의된 바와 같다)를 갖는 할로겐화물을 형성한다. 그 후 화학식 D의 화합물을 화학식 B의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 E의 화합물을 수득한다. 그 후 보호기를 화학식 E로부터 제거하고, 생성된 화합물을 화학식 C를 갖는 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 형성한다. 최종적으로, 반응식 1 및 후속적인 반응식에 관해서, 본 발명의 화합물(여기서, G는 H 외의 상기한 의미 중 임의의 것을 갖는다)은 당업자가 이용가능한 기술에 의해 용이하게 제조될 수 있다는 것을 명심해야 한다. 예컨대, G가 알킬인 화합물은 화학식 1의 화합물을 알킬화에 의해 제조될 수 있거나, 대응되는 화학식 A, B, D 또는 E의 에스테르의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006063585726-pat00281
반응식 2는 본 발명의 화합물의 제조에 관한 보다 상세한 접근을 제공한다. 합성 경로는 아미노산 A를 2M NaOH를 염기로 하는 테트라하이드로푸란 중의 디-3급-부틸 디카보네이트로 보호시키는 것으로 시작한다. 생성된 BOC-보호된 아미노산 B-1은 탈보호를 방지하기 위해 피리딘을 첨가하면서 옥살릴 클로라이드를 이용하여 산 염화물로 전환된다. 산 염화물 또는 산은 그 후 즉시 브로모아닐린 또는 브로모아미노헤테로사이클 중 선택된 것과 반응된다. 다른 커플링 조건이 화합물 D-1을 제공하기 위해 사용될 수 있지만, 생성된 브롬화물은 그 다음에 전형적으로 붕소산과 스즈키(Suzuki) 커플링된다. 화합물 D-1은 그 후 디클로로메탄 중의 33% 트리플루오로아세트산으로 탈보호되고 테트라하이드로푸란 등 중의 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에서 이소시아네이트와 반응시킨다. 이 경로는 비아릴 A-B기를 함유하는 화합물(즉, A 및 B가 모두 아릴임)의 제조에 유용하다.
Figure 112006063585726-pat00282
본 발명의 화합물의 다른 제조 방법이 반응식 3에 도시된다. 반응식 3에 요약된 경로는 다양한 A-B기의 합성에 유용하다. 화학물질은 반응식 1과 유사하지만, 제 2 단계(즉, B를 D로 전환시키는 단계)는 상이하게 치환된 아닐린 또는 아미 노헤테로사이클을 도입한다. 적당하게 치환된 아닐린 또는 아미노헤테로아릴기를 선택하여, 다양한 B기를 도입할 수 있다. 예컨대, Z가 시아노기인 경우, 상응하는 이미다졸 및 이미다졸린 화합물이 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. Z가 메틸 에스테르 등인 경우, 상응하는 아미드 및 케톤이 당업자에게 이용가능한 많은 방법을 통해 합성될 수 있다. 예컨대, 아미드는 에스테르를 리튬 하이드록사이드 또는 TMSOK 등으로 가수분해하고, 생성된 카복실산을 전형적인 펩티드 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 PYBOP과 반응시킨 후, 목적하는 아민을 도입시켜 제조된다.
Figure 112006063585726-pat00283
본 발명의 화합물은 또한 반응식 4에 제공된 바와 같이 제조될 수 있다. 이와 같이, F(여기서, Z는 할라이드이고, Y는 아미노 또는 니트로기이다), B(여기서, B는 질소-함유 고리, 아민 또는 아미드이다), K3PO4, CuI 및 트랜스-디아미노사이클 로헥산의 혼합물을 환류 하에서 디옥산 중에서 가열하여 화합물 G를 수득한다. Y가 질소인 경우, 잔기는 RaNi 및 EtOH를 이용하여 수소 분위기 하에서 아미노로 환원된다. 적당한 아닐린 G, EEDQ, 트리에틸아민 및 카복실산 H는 환류 하에서 클로로포름에서 가열되어 화합물 J를 생성한다. 최종적으로, 화합물 J, TFA 및 DCM의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 및 적당한 이소시아네이트를 첨가하여 본 발명의 화합물 K를 생성한다.
Figure 112006063585726-pat00284
반응식 5는
Figure 112006063585726-pat00285
에서 XII이 N이고 "---"이 결합인 본 발명의 화합물에 대한 접근법을 제공한다. 이와 같이, 아닐린 M은 실온에서 아크릴로일 클로라이드 및 에틸 아세테이트와 같은 용매에서 염기, 예컨대 포화 중탄산 나트륨을 첨가하여 아크릴아미드 N으로 전환된다. 다르게는, 아닐린은 아크릴산을 첨가하고 디사이클로헥실카보디-이미드(DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 EEDQ와 같은 커플링제를 첨가하여 아크릴아미드 N으로 전환될 수 있다. 그 후 아크릴아미드 N에 에틸 아세테이트 또는 트리메틸실릴 디아조메탄과 같은 용매에서 과량의 디클로로메탄을 첨가한다. 생성된 디하이드로피라졸 O는 그 후 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 용매에서 이소시아네이트로 처리되어 화합물 P를 수득한다.
Figure 112006063585726-pat00286
Figure 112006063585726-pat00287
(c.f., 화학식 2-X)에서 XII이 N이고, "---"이 결합인 분자에 대한 다른 접근이 반응식 5b에 제공된다. 화합물 Q 내지 T의 제조에 대한 화학물 질은 반응식 5a에 기술된 것과 유사하다. 당업자에게 통상적으로 공지된 다른 커플링 조건이 또한 이용될 수 있지만, 화합물 T는 붕소산을 이용한 스즈키 커플링에 의해 본 발명 화합물로 전환될 수 있다. 이 경로는 비아릴 A-B기를 함유하는 화합물에 특히 유용하다. 특히 바람직한 화합물 중 일부를 생기게 하는, B에 3급-부틸설폰아미드가 존재하는 경우, 설폰아미드는 트리플루오로아세트산과 함께 16시간 동안 교반하여 형성될 수 있다.
Figure 112006063585726-pat00288
Figure 112006063585726-pat00289
(c.f., 화학식 II-X)에서 XII이 N이고, "---"이 결합인 분자에 대한 다른 접근이 반응식 5c에 제공된다. 합성 경로는 반응식 5c에 개시된 바 와 같이 아크릴아미드 U의 형성으로 시작된다. 그 다음 에틸 디아조아세테이트와 같은 디아조아세테이트를 아크릴아미드 U와 혼합시켜 적당하게 치환된 디하이드로피라졸 V를 제공한다. 반응식 5a에 개시된 것과 유사한 화학물질로 화합물 V를 화합물 W로 전환시켰다. 그 후 화합물 W에서 에스테르 잔기의 환원은 수퍼-하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 수행되어 하이드록실을 함유하는 본 발명의 화합물 X를 제공한다.
Figure 112006063585726-pat00290
다르게는,
Figure 112006063585726-pat00291
(c.f., 화학식 II-X)에서 XII이 N이고, "---"이 결합인 본 발명의 화합물이 반응식 5d에 제공된다. 여기서, 아크릴 에스테르 Y는 디아조 화합물과 반응되어 디하이드로피라졸 Z를 형성한다. 클로로포르메이트를 첨가하여 화학식 AA의 화합물을 수득한다. 에스테르의 탈보호는 산, 예컨대 TFA 또는 염화 수소에 의해 수행되어 화학식 BB의 화합물을 제공한다. 아닐린과 함께 EEDQ와 같은 커플링제 및 염기를 첨가하여 화학식 CC의 화합물을 제공한다. 카바메이트를 Pd/C 및 수소로 탈보호하여 화학식 DD의 화합물을 제공하고, 이는 그 후 이소시아네이트와 반응되어 화학식 FF의 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112006063585726-pat00292
본 발명의 화합물의 다른 제조 방법 또는 상기 반응식의 변형이 실시예 부분에 제공된다.
소정 분류로 나누어지는 본 발명의 모든 화합물이 모두 기술된 일부 반응 조건과 양립가능한 것은 아니다. 이런 제한은 유기 합성 분야의 당업자에게는 용이 하게 자명하고, 그런 경우 다른 방법이 사용된다.
화학식 1의 화합물 일부는 약제학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기 염을 추가로 형성할 수 있다. 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 비독성 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등 뿐만 아니라, 비독성 유기산으로부터 유도된 염, 예컨대 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이런 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한, 아미노산, 예컨대 아르기네이트 등 및 글루코네이트, 갈락투로네이트의 염이 고려된다(예: 문헌[Berge, S. M. et.al.,"Pharmaceutical Salts," Joumal of Pharnaceutical Science, 1977; 66: 1-19)] 참조).
상기 염기성 화합물의 산 첨가 염은 통상적인 방법으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성하여 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적당한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸 글루카민, 및 프로케인(예: 문헌[Berge, S.M., supra., 1977] 참조)
상기 산 화합물의 염기 첨가 염은 통상적인 방법으로 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성하여 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한, 비독성 에스테르의 예는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6 알킬 에스테르를 포함한다. 허용가능한 에스테르는 또한 C5-C7 사이클로알킬 에스테르 뿐만 아니라 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질(이에 한정되지는 않는다)을 포함한다. C1-C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한, 비독성 아미드의 예는, 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 암모니아, 1급 C1-C6 알킬 아민 및 2급 C1-C6 디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 2급 아민의 경우에서, 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, 1급 C1-C3 알킬 아민 및 2급 C1-C2 디알킬 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수소화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수소화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 균등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 소유하고, 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이들의 적당한 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 약제학적 조성물로 제제화될 수 있고, 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 포유류 호스트(host), 예컨대 인간 환자에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약제학적으로 허용가능한 비히클, 예컨대 불활성 희석액 또는 흡수성 식용 담체와 조합하여 경구로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 껍질(shell) 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있고, 정제로 압축될 수 있고 또는 환자 음식에 직접 혼입될 수 있다. 치료학적 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취용 정제, 볼(buccal) 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이런 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 당연히, 조성물 및 제제의 함량은 변할 수 있고, 간편하게 소정의 단위 투여 형태의 중량의 약 2 내지 60%일 수 있다. 이런 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효한 투여 수준으로 수득될 정도이다.
정제, 구내정, 필, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐을 포함할 수 있고 또는 풍미제 예컨대 페머민트, 동록유 또는 체리 풍미제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐일 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에도, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있고 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 개질할 수 있다. 예컨대, 정제, 필 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac) 또는 슈거 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엑릭서는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파리벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 풍미제와 같은 풍미제를 함유할 수 있다. 당연히, 임의의 단위 투여 형태의 제조에 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용가능하고, 사용되는 양에 있어서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 방출 제제 및 장치로 혼입될 수 있다.
또한, 활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복막내적으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 그의 염은 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합되는 물 중에서 제조될 수 있다. 또한 분산액은 글레세롤, 폴리에틸렌 글리콜액, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이런 제제는 보존제를 보함하여 미생물의 성장을 방지할 수 있다.
주사 또는 주입에 적당한 약제학적 투여 형태는 멸균 수용액이나 분산액 또는 멸균 주입용 또는 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적당하며 선택적으로는 리포좀에 캡슐화되는 활성 성분을 포함하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되어야 하고, 액체이어야 하고, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜액 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적당한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적당한 액체성이 예컨대, 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 활동의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 제제, 예컨대 슈거, 완충액 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수 연장은 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 노노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 수행될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 활성 화합물을 필요한 양의 적당한 용매에, 필요한 경우 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 혼입한 후 여과 멸균화에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술이고, 이는 활성 성분 분말 및 상기 멸균 여과 용액에 존재하는 임의의 부가적인 바람직한 성분을 수득한다.
국소 투여를 위해, 본 화합물은 순수형(즉 이들이 용액인 경우)으로 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들은 조성물 또는 제제로서, 피부학적으로 허용가능한 담체(고체 또는 액체일 수 있음)와 함께 피부에 투여되는 것이 바람직하다.
유용한 고체 담체는 미세하게 분할된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함할 수 있다. 유용한 액체 담체는 본 화합물이 용해될 수 있거나, 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준으로 분산될 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 포함할 수 있다. 방향제와 같은 애주번트 및 부가적 항미생물제가 첨가되어 소정 용도에 대한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 스며들게 하는 밴드 및 다른 드레싱에 사용되는 흡수 패드로부터 적용될 수 있거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 이용하여 적용면상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질이 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 도말가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 피부에 전달하기 위해 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 제이켓 등의 미국 특허 제 4,608,392 호, 제리아의 미국 특허 제 4,992,478 호, 스미스 등의 미국 특허 제 4,559,157 호 및 보르츠만의 미국 특허 제 4,820,508 호 참조).
화학식 1의 화합물의 유용한 투여량은 이들의 시험관 내 활성, 및 동물 모델에서의 생체 내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스, 및 다른 동물에서의 인 간에 대한 유효 투여량의 외삽법적 방법이 당업계에 공지되어 있다(미국 특허 제 4,938,949 호 참조).
일반적으로, 액체 조성물(예: 로션) 중의 화학식 1의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%일 것이다. 반고체 EH는 고체 조성물(예: 겔 또는 분말) 중의 농도는 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량%일 것이다.
치료에 사용되기 필요한 화합물 또는 활성 염 또는 이들의 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료받는 증상의 성질 및 환자의 나이 및 증상에 따라 별할 것이고, 최종적으로 담당 내과의사 또는 의사의 식별에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 2,000 mg/일의 범위의 투여 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중 약 70 kg의 정상 성인에 대해서, 약 0.01 내지 약 10 mg/체중/일의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 변할 수 있다. 예컨대, 투여량은 환자의 필요사항, 치료되는 증상의 심각성, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 많은 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 공지되어 있다.
이상적으로, 활성 성분은 활성 화합물의 피크 혈장 농도가 약 0.5 nM(nonmolar) 내지 약 75μM, 바람직하게는 약 1nM 내지 50μM, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 5μM의 되도록 투여되어야 한다. 이는 예컨대 선택적으로 식염수 중의 0.05 내지 5%의 활성 성분 용액의 정맥내 주사에 의해 또는 약 10 내지 500 mg 의 활성 성분을 함유하는 볼러스(bolus)로서 경구 투여하여 수행될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 활성 성분 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/hr로 제공되는 다수의 경구 투여 또는 연속적 주입에 의해 또는 활성 성분 약 0.4 내지 15 mg/kg을 함유하는 단속적 주입에 의해 유지될 수 있다.
목적하는 투여량은 편의적으로 단일 투여량 또는 적당한 간격으로 투여되는 분할된 투여량(예: 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 투여량)으로 제공될 수 있다. 분할 투여량(sub-dose) 그 자체는 더 분할될 수 있다[예: 많은 여유있는 간격으로 분리된 투여(예: 취입기로부터의 수회 흡입 또는 눈에 여러 방울을 투여)].
다음의 실시예는 다양한 본 발명의 실시양태를 예시한다. 당업자는 본 발명의 정신 및 청구 범위 내에 있는 많은 변형을 인정할 것이다.
생물학적 분석
당업자에 의해 통상적으로 이용되는 표준 분석으로 본 발명 화합물이 인자 Xa 억제제 활성을 가짐을 증명하였다.
A. 인자 Xa IC50의 측정
인간 인자 Xa 촉매적 활성의 억제제로서 역할을 하는 화합물의 능력을 색소 유전자 물질 S2765(N-CBz-D-Arg-L-Gly-L-Arg-p-니트로아닐라이드 2HCl, 디아파마사)를 절단시키는(cleave) 인간 인자 Xa의 능력의 50%(IC50)에 의해 억제되는 시험 물질의 농도를 측정하여 평가하였다. 3pM 및 30pM의 인간 인자 Xa(엔자임 리서치 레보레토리스) 농도에서 IC50을 측정하였다. 10μM의 HEPES, 10μM의 NaCl, 0.1%의 BSA, pH 7.4을 포함하는 적당한 양의 완충액(HBSA 완충액)에 인자 Xa의 21.087 μM의 원료 용액을 희석시켜 이런 농도를 수득하였다. 따라서, DMSO(최종 2%)에서 시험되는 5μM의 화합물을 인자 Xa/완충액 용액에 첨가하고, 실온에서 60분간 배양시켰다.
플루오로메트리 플레이트 판독기에서 455 nm 컷오프로 390 nm 여기, 460 nm 방출에서의 흡광도 증가를 모니터링함에 의하여 IC50을 측정하였다. 3pM 및 30pM 효소 농도에서의 IC50을 결과를 표 1a 내지 1o에 제공하였다.
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Figure 112006063585726-pat00294
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Figure 112006063585726-pat00307
유사하게, 3 pM의 인자 Xa 농도 및 4μM 및 1μM의 화합물 농도에서의 억제를 표 2a 및 2b에서 제공한다.
Figure 112006063585726-pat00308
Figure 112006063585726-pat00309
상기 생물학적 시험은 본 발명의 화합물이 인자 Xa의 유력한 억제제라는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈전 장애의 예방 및 치료를 위한 약제학적 제제로 유용하다. 이런 장애들은 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 및 뇌 동맥 색전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 최초 또는 재발 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌 경색, 중풍 및 죽상경화증을 포함한다.
본 발명에 대한 이해를 더 돕기 위해, 다음의 이런 인자 Xa 억제 화합물의 비제한적 실시예가 제공된다. 물론, 다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 한정하는 것으로 해석되어서는 안되고, 현재 알고 있거나 이후에 개발되는 변형은 당업자의 지식 범위 내에 있고, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려되어야 한다. 합성에 포함된 중간체 뿐만 아니라 생성된 본 발명의 항-혈전 화합물에 대한 바람직한 합성 경로가 이후에 제공된다.
[실시예]
실시예 1
(R)- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00310
단계 1: (R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 9H- 플루 오렌-9- 일메틸 에스테르
Fmoc-D-Pro(1.2 g, 3.56 mmol)를 건조 디클로로메탄(DCM) 10㎖에 현탁시키고, 빙수욕에서 냉각한 후, 티오닐 클로라이드(0.78㎖, 10.7 mmol)를 서서히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 빙수욕을 제거하고 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 오일을 Ar 분위기하에 건조 DCM 20㎖에 재용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.81 g, 4.3 mmol)을 첨가한 후 건조 피리딘(0.87㎖, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 100㎖에 재용해시키고, 1M HCl(3×50㎖), 염수(2×50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. (1.8 g, 99%) APCI (AP+): 509.2, 511.2 (M+H)+.
단계 2: (R)- 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
(R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(1.78 g, 3.49 mmol), 2-(N-3급-부틸)페닐설폰아미드 붕소산(1.35 g, 5.24 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(60㎖, 0.17 mmol)를 톨루엔 40㎖중에서 조합하였다. 이후 2M 탄산나트륨 수용액 3.5㎖를 첨가한 다음, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(200 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(250㎖)와 물(150㎖) 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 층을 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 상에서 헥산중 10% EtOAc, 이후 EtOAc, 이후 MeOH/NH4OH/EtOAc(5:1:94)로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (1.03 g, 70%) APCI(AP+): 420.3 (M+H)+.
단계 3: (R)- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
(R)-피롤리딘-2-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드(0.25 g, 0.6 mmol) 및 4-클로로페닐이소시아네이트(90 mg, 0.6 mmol)를 DCM 10㎖중에서 합치고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (0.225 g, 66%) APCI (AP-): 571.3, 573.3 (M-H)-.
단계 4: (R)- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-설 파 모일-비페닐-4-일)-아미드]
(R)-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.22 g, 0.38 mmol)를 트리플루오로아세트산 20㎖중에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 50% EtOAc, 이후 헥산중 75% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축한 후, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (0.15 g, 76%) APCI (AP-): 515.2, 517.2 (M-H)-.
실시예 2
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00311
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후, Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하였다. 잔여 수성 혼합물을 수성 시트르산으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카 복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.6 g, 7.4 mmol)를 Ar 하에 건조 디에틸 에테르 40㎖중에 용해시켰다. 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 건조 피리딘(3㎖, 37.2 mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(1.6㎖, 18.6 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과된 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 조합 및 농축하여 회백색 오일을 수득했다. 오일을 Ar하에서 건조 DCM 40㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드(2 g, 6.2 mmol)를 첨가했다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축했다. 농축액을 EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(2×100㎖), 물(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 30%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1.4 g, 42%) APCI (AP-): 518.2 (M-H)-.
단계 3: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3 g, 2.5 mmol)를 DCM 40㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(2×100㎖), 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418.2 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
피롤리딘-2-카복실산(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드(0.3 g, 0.72 mmol)을 Ar하에 건조 THF 10㎖에 용해시키고, 4-클로로페닐이소시아네이트(0.11 g, 0.72 mmol)를 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.42 g, 정량적) APCI (AP-): 571.2, 573.2 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.4 g, 0.7 mmol)를 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 주위 온도에서 밤새 교반하고, 용액을 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 50%에서 75%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 보풀보풀한 분말로서 수득하였다. (0.26 g, 72%) APCI (AP-): 515.1, 517.2 (M-H)-.
실시예 3
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00312
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.6 g, 7.4 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(3㎖, 37.2 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.6㎖, 18.6 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 50㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 40㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드(2 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(2×100㎖), 물(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 30%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1.4 g, 42%) APCI (AP-): 518.2 (M-H)-.
단계 3: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3 g, 2.5 mmol)를 DCM 40㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(2×100㎖), 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418.2 (M-H)-.
단계 3a: (5- 클로로 -피리딘-2-일)- 카밤산 4-니트로- 페닐 에스테르
2-아미노-5-클로로피리딘(1.05 g, 8.2 mmol)을 Ar하에 건조 DCM 15㎖에 현탁시키고, 건조 피리딘(0.66㎖, 8.2 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하고 4-니트로페놀 클로로포르메이트를 첨가하였다. 백색 침전물이 신속하게 형성된다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 DCM으로 세척하였다. 표제 화합물과 일치하는 백색 고체가 회수되었다. (2.1 g, 88%) 1H-NMR (D6-DMSO)
단계 4: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드(245 mg, 0.83 mmol) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(0.35 g, 0.83 mmol)를 Ar하에 건조 DMF 10㎖중에서 합치고, 디아이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.83 mmol)을 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, EtOAc(200㎖)에 녹이고, 포화 K2CO3(3×150㎖), 포화 NaHCO3(3×150㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다. (0.45 g, 94%) APCI (AP-): 572.3, 574.3 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드(0.45 g, 0.78 mmol)를 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응은 완만하였다. 80℃로 30분 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고, 농축하고, 톨루엔 40㎖에 재용해시키고 농축하였다. 헥산중 75% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 보풀보풀한 분말로서 수득하였다. (0.277 g, 68%) APCI (AP-): 516.1, 518. 1 (M-H)-.
실시예 4
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00313
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.6 g, 7.4 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(3㎖, 37.2 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.6㎖, 18.6 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 50㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 40㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드(2 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축했다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(2×100㎖), 물(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 30%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1.4 g, 42%) APCI (AP-): 518.2 (M-H)-.
단계 3: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3 g, 2.5 mmol)를 DCM 40㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(2×100㎖), 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1 g, 91 %) APCI (AP-): 418.2 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
THF 2.5㎖중의 피롤리딘-2-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드(0.12 mmol/mL, 0.3 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트를 첨가하였다. 반응물을 궤도 쉐이커(orbital shaker)에서 주위 온도에서 2시간 동안 진탕시킨 후, 트리스아민 수지(2.4 mmol/g) 50 mg을 첨가하고 1시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, THF로 세척하였다. THF를 질소의 스트림으로 배출시켰다. 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 밤새 진탕시켰다. 트리플루오로아세트산을 질소의 스트림으로 배출시켰다. EtOAc 2㎖에 재용해시키고 실리카 겔 컬럼에 적재하였다. 화합물을 헥산중 60% EtOAc로 용리시켰다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 백색 보풀보풀한 분말을 수득하였다. (0.13 g, 84%) APCI (AP-): 517.2 (M-H)-.
실시예 5
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드] 1-p-톨릴아미드
Figure 112006063585726-pat00314
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카 복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.6 g, 7.4 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 40㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(3㎖, 37.2 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.6㎖, 18.6 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 50㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 40㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드(2 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(2×100㎖), 물(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 30%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1.4 g, 42%) APCI (AP-): 518.2 (M-H)-.
단계 3: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.3 g, 2.5 mmol)를 DCM 40㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(2×100㎖), 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (1 g, 91%) APCI (AP-): 418.2 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드] 1-p- 톨릴아미드
THF 2㎖중의 피롤리딘-2-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드(0.12 mmol/mL, 0.24 mmol)의 용액에 p-톨릴이소시아네이트를 첨가하였다. 반응물을 궤도 쉐이커에서 주위 온도에서 2시간 동안 진탕시킨 후, 트리스아민 수지(2.4 mmol/g) 50 mg을 첨가하고 1시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과하고, THF로 세척하였다. THF를 질소 스트림으로 배출시켰다. 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 밤새 진탕시켰다. 트리플루오로아세트산을 질소 스트림으로 배출시켰다. 실리카 겔 컬럼에 적재하고 자동화된 ISCO 시스템을 사용하여 헥산중 40-100% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 용리시켰다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 백색의 보풀보풀한 분말을 수득했다. (0.084 g, 73%) APCI (AP-): 495.1 (M-H)-.
실시예 6
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-메톡시- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00315
이 화합물은 실시예 5에 대해 찾을 수 있는 바와 동일한 절차를 사용하여 제조되었으며, 단계 4에서 p-톨릴이소시아네이트가 p-메톡시페닐이소시아네이트로 대체되었다. (0.089 g, 72%) APCI (AP-): 511.1 (M-H)-.
실시예 7
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 브로모 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00316
이 화합물은 실시예 5에 대해 찾을 수 있는 바와 동일한 절차를 사용하여 제조되었으며, 단계 4에서 p-톨릴이소시아네이트가 4-브로모페닐이소시아네이트로 대체되었다. (0.097 g, 72%) APCI (AP-): 559.0, 561.0 (M-H)-.
실시예 8
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드] 1- 페닐아미드
Figure 112006063585726-pat00317
이 화합물은 실시예 5에 대해 찾을 수 있는 바와 동일한 절차를 사용하여 제조되었으며, 단계 4에서 p-톨릴이소시아네이트가 페닐이소시아네이트로 대체되었다. (0.084 g, 73%) APCI(AP-): 481.1 (M-H)-.
실시예 9
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00318
이 화합물은 실시예 5에 대해 찾을 수 있는 바와 동일한 절차를 사용하여 제조되었으며, 단계 4에서 p-톨릴이소시아네이트가 3,4-디플루오로페닐이소시아네이트로 대체되었다. (0.079 g, 63%) APCI (AP-): 517.0 (M-H)-.
실시예 10
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-설 파모 일-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00319
이 화합물은 실시예 5에 대해 찾을 수 있는 바와 동일한 절차를 사용하여 제조되었으며, 단계 4에서 p-톨릴이소시아네이트가 3-플루오로-4-메틸페닐이소시아네이트로 대체되었다. (0.083 g, 67%) APCI (AP-): 513.0 (M-H)-.
실시예 11
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00320
단계 1 : 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(3.8 g, 18 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(8.6㎖, 106 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(4.6㎖, 53 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 50㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 6㎖를 첨가한 후, 4-브로모-2-플루오로아닐린(3.4 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 농축액을 EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% HCl(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 20%에서 40%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (3.2 g, 47%) APCI (AP-): 385.1, 387.1 (M-H)-
단계 3: 2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2 g, 4.8 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.98 g, 5.8 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(78 mg, 0.24 mmol)를 톨루엔 30㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 5㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.28 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc(250㎖)에 재용해시키고, 물(3×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 4 g 조질 실리카의 존재하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산중 20% EtOAc로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (1.84 g, 88%) APCI (AP-): 429.2 (M-H)-.
단계 4: 2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.57 g, 1.32 mmol)를 EtOAc 10㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(1.5 g, 5.3 mmol)을 생성된 혼합물에 1분량으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc 100㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산중 33%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (0.48 g, 75%) APCI (AP-): 461.2 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.45 g, 0.93 mmol)를 DCM 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 15㎖에 용해시키고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 100㎖에 재용해시키고, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (0.27 g, 80%) APCI (AP-): 361.1 (M-H)-.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.27 g, 0.75 mmol) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(0.22 g, 0.0.75 mmol ; 실시예 3, 단계 3a 참조)를 DMF 10㎖중에서 합치고 80℃에서 4시간 동안 가열한 후 냉각하였다. 이후 물 200㎖를 첨가하고 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc로 재용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산중 70% EtOAc로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (220 mg, 57%) APCI (AP-): 515.1, 517.1 (M-H)-.
실시예 12
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00321
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 생성된 혼합물에 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후, Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 진공중에서 THF를 제거하고, 잔여 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화한 후, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(3.8 g, 18 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 빙수욕에서 냉각하면서 건조 피리딘(8.6㎖, 106 mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(4.6㎖, 53 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하면서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 50㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 6㎖를 첨가한 후 4-브로모-2-플루오로아닐린(3.4 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% HCl(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 20%에서 40%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (3.2 g, 47%) APCI (AP-): 385.1, 387.1 (M-H)-.
단계 3: 2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2 g, 4.8 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.98 g, 5.8 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(78 mg, 0.24 mmol)를 톨루엔 30㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 5㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.28 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc(250㎖)에 재용해시키고, 물(3×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 4 g 조질 실리카 존재하에 농축하였다. 실리카를 실리카 겔 컬럼 상에 적재하고, 헥산중 20% EtOAc로 용리시켰다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (1. 84 g, 88%) APCI (AP-): 429.2 (M-H)-.
단계 4: 2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.2 g, 2.8 mmol)를 EtOAc 30㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(3.2 g, 11 mmol)을 1분량으로 첨가하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 10% 수용액(50㎖)을 격렬하게 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭(quenching)시켰다. 30분 후에 용액을 EtOAc 100㎖로 희석하고, 층을 분리시키고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (1.01 g, 78%) APCI (AP-): 461.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2 mmol)를 DCM 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 10㎖에 용해시키고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, CHCl3 100㎖에 재용해시키고, CHC13 공-농축을 3회 반복하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP-): 361.1 (M-H)-.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.23 g, 0.64 mmol)를 THF 10㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.33㎖, 1.9 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로페닐이소시아네이트(97 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 헥산중 70% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. (0.23 g, 70%) APCI (AP-): 514.1, 516.1 (M-H)-.
실시예 13
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[5-(2- 설파모일 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00322
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(5- 브로모 -피리딘-2- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.97 g, 9.2 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(3.7㎖, 45.8 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(2㎖, 22.9 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 100㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 2-아미노-5-브로모피리딘(1.32 g, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% HCl(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 점성 고체로서 수득하였다. (2.74 g, 97%) APCI (AP-): 368.0, 370.0 (M-H)-.
단계 3: 2-[5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2- 일카바모일 ]- 피롤리딘 -1- 카복실 산 3급-부틸 에스테르
2-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.92 g, 2.48 mmol), 2-(N-3급-부틸)페닐설폰아미드 붕소산(0.64 g, 2.48 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(40 mg, 0.12 mmol)를 톨루엔 10㎖중에서 합치고, 2M 탄산나트륨 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(144 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(150㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시키고, 유기물을 물(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산중 40%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (0.92 g, 74%) APCI (AP-): 501.1 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -2- 카복실산 [5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
2-[5-(2-3급-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.92 g, 1.83 mmol)를 DCM 30㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, CHC13에 재용해시키고 재농축하였다. 공-농축을 2회 반복하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP-): 401.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-{[5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드} 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 [5-(2-3급-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-일]-아미드 (0.44 g, 0.59 mmol)를 THF 10㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.41㎖, 2.4 mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(91 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 50㎖로 희석시키고, 10% 시트르산(3×50㎖), 물(2×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.28 g, 85%) APCI (AP+): 556.2, 558.2 (M-H)+.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[5-(2- 설파모일 -페닐)-피리딘-2-일]-아미드}
피롤리딘-1,2-디카복실산 2-{[5-(2-3급-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-일]-아미드} 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.28 g, 0.5 mmol)를 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 상에서 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 40-100% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. (0.156 g, 62%) APCI (AP+): 500.0, 501.9 (M+H)+.
실시예 14
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00323
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214. 1 (M-H)-.
단계 2 : 2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(2.2 g, 10 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(2.8㎖, 34 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.5㎖, 17 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 100㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 2-클로로-4-브로모아닐린(1.8 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고 주말내내 교반하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 자동화 시스템을 사용하여 헥산중 0-60% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (2.7 g, 79%) APCI (AP-): 401.0, 403.0, 405.0 (M-H)-.
단계 3: 2-(3- 클로로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-클로로-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2.5 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.5 g, 3 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(40 mg, 0. 12 mmol)를 톨루엔 10㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.14 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, EtOAc(150㎖)에 용해시키고, 물(3×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-50% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 40분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (1.01 g, 91%) APCI (AP-): 445.1, 447.1 (M-H)-.
단계 4: 2-(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(3-클로로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2 mmol)를 EtOAc 20㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(2.6 g, 8.9 mmol)을 1분량으로 첨가하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 10% 수용액(30㎖)을 격렬하게 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후에 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층을 분리시키고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. (1 g, 100%) APCI (AP-): 477.1, 479.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
2-(3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2 mmol)를 DCM 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖에 용해시키고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, CHCl3 100㎖에 재용해시키고, CHCl3 공-농축을 4회 반복하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP+): 379.1, 381.1 (M+H)+.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.11 g, 0.29 mmol) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(0.085 g, 0.29 mmol ; 실시예 3, 단계 3a 참조)를 DMF 3㎖중에서 합치고 50℃에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 100㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3(3×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-100% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. (110 mg, 71%) APCI (AP+): 533.0, 535.0 (M+H)+.
실시예 15
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00324
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(2.2 g, 10 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(2.8㎖, 34 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(1.5㎖, 17 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일을 Ar하에 건조 DCM 100㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 2-클로로-4-브로모아닐린(1.8 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-60% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. (2.7 g, 79%) APCI (AP-): 401.0, 403.0, 405.0 (M-H)-.
단계 3: 2-(3- 클로로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-클로로-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2.5 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.5 g, 3 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(40 mg, 0.12 mmol)를 톨루엔 10㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.14 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, EtOAc(150㎖)에 용해시키고, 물(3×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-50% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 40분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (1.01 g, 91%) APCI (AP-) : 445.1, 447.1 (M-H)-.
단계 4: 2-(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(3-클로로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2 mmol)를 EtOAc 20㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(2.6 g, 8.9 mmol)을 1분량으로 첨가하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액(30㎖)을 격렬하게 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후에 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층을 분리시키고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. (1 g, 100%) APCI (AP-): 477.1, 479.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
2-(3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1 g, 2 mmol)를 DCM 20㎖ 및 트리플루오로아세트산 20㎖에 용해시키고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, CHCl3 100㎖에 재용해시키고, CHCl3 공-농축을 4회 반복하여 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP+): 379.1, 381.1 (M+H)+.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 클로로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (3-클로로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.16 g, 0.42 mmol)를 THF 5㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.22㎖, 1.3 mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(65 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-100% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하고, 아세토니트릴/물에 재용해시키고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. (0.175 g, 78%) APCI (AP+): 532.0, 534.0 (M-H)+.
실시예 16
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{(5-(2- 설파모일 -페닐)-피리딘-2-일]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00325
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(5- 브로모 -피리딘-2- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.97 g, 9.2 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 150㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(3.7㎖; 45.8 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(2㎖, 22.9 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 격렬히 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. Ar하에 건조 DCM 100㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 3㎖를 첨가한 후 2-아미노-5-브로모피리딘(1.32 g, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 250㎖에 재용해시키고, 10% HCl(3×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 점성 고체로서 수득하였다. (2.74 g, 97%) APCI (AP-): 368.0, 370.0 (M-H)-.
단계 3: 2-[5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2- 일카바모일 ]- 피롤리딘 -1- 카복실 산 3급-부틸 에스테르
2-(5-브로모-피리딘-2-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.92 g, 2.48 mmol), 2-(N-3급-부틸)페닐설폰아미드 붕소산(0.64 g, 2.48 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(40 mg, 0.12 mmol)를 톨루엔 10㎖중에서 합치고, 2M 탄산나트륨 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(144 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, EtOAc(150㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시키고, 유기물을 물(3×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 헥산중 40%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (0.92 g, 74%) APCI (AP-): 501.1 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -2- 카복실산 [5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드
2-[5-(2-3급-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-일카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.92 g, 1.83 mmol)를 DCM 30㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, CHCl3 에 재용해시키고 재농축하였다. 공-농축을 2회 반복하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP-): 401.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-([5-(2-3급- 부틸설파모일 - 페닐 )-피리딘-2-일]-아미드} 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 [5-(2-3급-부틸설파모일-페닐)-피리딘-2-일-아미드(0.17 g, 0.25 mmol) 및 (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(0.074 g, 0.25 mmol; 실시예 3, 단계 3a 참조)를 DMF 3㎖중에서 합치고, 디아이소프로필에틸아민(0.18㎖, 1 mmol)을 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. EtOAc 100㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3(3×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 30-100% EtOAc로 40분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (90 mg, 64%) APCI (AP-): 555.2, 557.2 (M-H)-.
실시예 17
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00326
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(1.1 g, 8.4 mmol)을 THF/H2O(2:1) 18㎖에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(6.3㎖, 13 mmol)을 첨가한 후, Boc2O를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용액을 EtOAc 150㎖에 녹이고, 10% HCl(3×100㎖)로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (1.5 g, 77%) APCI (AP-): 230.1 (M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.5 g, 6.5 mmol)를 DMF 20㎖에 용해시키고, 이미다졸(1.1 g, 16 mmol), 디메틸아미노피리딘(80 mg, 0.65 mmol), 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.08 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하고, EtOAc 150㎖에 용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. CHCl3 50㎖에 재용해시키고 재농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. (1.54 g, 69%) APCI (AP-): 344.2 (M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.54 g, 4.5 mmol)를 Ar 분위기하에 디에틸 에테르 50㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(1.4㎖, 17.8 mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(0.58㎖, 6.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 50㎖로 희석시키고, 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 여액을 Ar 분위기하에 건조 DCM 30㎖에 재용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘 1㎖를 첨가한 후 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.85 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, EtOAc(150㎖)에 재용해시키고, 10% 시트르산 (3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-60% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. (0.96 g, 42%) APCI (AP-): 515.1, 517.1 (M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.95 g, 1.84 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.37 g, 2.2 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.09 mmol)를 톨루엔 15㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.11 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 물(3×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 0-60% EtOAc의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 40분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. (0.77 g, 74%) APCI (AP-): 559.3 (M-H)-.
단계 5 : (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.84 g, 1.35 mmol)를 EtOAc 20㎖에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(1.6 g, 5.4 mmol)을 1분량으로 첨가하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 10% Na2S2O3 수용액(50㎖)을 격렬하게 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후에 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층을 분리시키고, 유기물을 포화 NaHCO3 (3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다. (0.8 g, 100%) APCI (AP-): 591.3 (M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.8 g, 1.35 mmol)를 DCM 30㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 호박(amber)색 오일로서 수득하였다. (100% 조 수율) APCI (AP-): (M-H)-.
단계 7: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 (3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.51 g, 1.35 mmol)를 THF 20㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.94㎖, 5.4 mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(0.21 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 100㎖에 용해시키고, 10% 시트르산(3×50㎖), 물(2×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 자동화된 시스템을 사용하여 헥산중 50-100% EtOAc의 구배로 40분에 걸쳐 정제하였다. 화합물은 실행 종료시에 여전히 용리되고 있었다. 구배를 40분에 걸쳐 EtOAc중 0-15% MeOH로 전환하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (0.54 g, 75%) APCI (AP+): 530.1, 532.1 (M-H)+.
실시예 18
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(1- 메틸 -4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00327
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(4- 시아노 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(2.1 g, 9.8 mmol)를 아르곤 분위기하에 건조 디에틸 에테르 100㎖에 용해시키고, 건조 피리딘(3.3㎖, 32.5 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각한 후 옥살릴 클로라이드(1.4㎖, 16.3 mmol)를 적가하였다. 옥살릴 클로라이드를 첨가하면 침전물이 즉시 형성되며 따라서 반응물은 격렬하게 교반되어야 한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 건조 디에틸 에테르(100㎖)를 첨가하고 추가의 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 농축한 후, 아르곤하에 건조 DCM에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 건조 피리딘 1㎖를 첨가한 후 4-아미노-벤조니트릴(0.96 g, 8.1 mmol)을 1분량으로 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트(250㎖)에 재용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (2.4 g, 93%) APCI (AP-): 314.1 (M-H)-.
단계 3: 피롤리딘 -2- 카복실산 (4- 시아노 - 페닐 )-아미드
2-(4-시아노-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3 g, 8 mmol)를 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 1:2 혼합물 90㎖에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 농축하여 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 전달하였다. APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 4: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 시아노 - 페닐 )-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (4-시아노-페닐)-아미드(0.9 g, 4 mmol)를 테트라하이드로퓨란 25㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(3.5㎖, 20 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로페닐이소시아네이트(0.61 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 용액을 농축했다. 에틸 아세테이트 100㎖에 재용해시키고, 10% 시트르산(2×100㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. (1.1 g, 75%) APCI (AP-): 367.1, 369.1 (M-H)-.
단계 5 : 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-([4-(1- 메틸 -4,5-디 하이 드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-아미드}
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(4-시아노-페닐)-아미드](0.2 g, 0.54 mmol)를 아르곤하에 건조 메탄올 2㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각하고, HCl(g)중에서 10분 동안 발포시키고, 아르곤 라인 및 HCl 라인을 제거하고 플라스크를 밀봉했다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 주위 온도에서 4시간 동안 교반했다. 용액을 진공중에서 황색 포움으로 농축하였다. 포움을 아르곤하에 건조 메탄올 4㎖에 재용해시키고, N-메틸에틸렌디아민(0.048㎖, 0.54 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공중에서 농축한 후 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA염을 백색의 보풀보풀한 분말로서 수득하였다. (0.2 g, 69%) APCI (AP-): 424.1, 426.1 (M-H)-.
실시예 19
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00328
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10 g, 86.9 mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반하였다. THF를 진공중에서 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7 g, 정량적) APCI (AP-): 214.1 (M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(5 g, 23 mmol)를 Ar하에 건조 디에틸 에테르 250㎖에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(11.3㎖, 139 mmol)을 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(6.1㎖, 69 mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 회백색 오일로 농축하였다. 오일(3.66 g, 15 mmol)을 Ar하에 건조 DCM 40㎖에 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘 4.6㎖를 첨가한 후 4-브로모아닐린(2.7 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도까지 가온하고, 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 100㎖에 재용해시키고, 1N HCl(2×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (4.56 g, 80%) APCI (AP-): 369.0, 370.0 (M-H)-.
단계 3: 2-(2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.57 g, 6.9 mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(1.4 g, 8.3 mmol), 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(110 mg, 0.33 mmol)를 톨루엔 30㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 6.9㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.40 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하에 가열하고, 냉각하고, 농축하고, EtOAc(250㎖)에 재용해시키고, 물(3×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산중 20%에서 40%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (1.75 g, 60%) APCI (AP-): 411.1 (M-H)-.
단계 4: 2-(2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0 g, 2.4 mmol)를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 옥손(2.98 g, 4.8 mmol)을 1분량으로 첨가하고 주위 온도에서 1주 동안 교반한 후 농축하였다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖에 재용해시키고, 층을 분리시키고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 헥산중 20%에서 40%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.80 g, 75%) APCI (AP-): 443.1 (M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.8 g, 1.7 mmol)를 DCM 25㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖에 재용해시키고, 층을 분리시키고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (정량적 수율) APCI (AP-): 343.1 (M-H)-.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.61 g, 1.8 mmol)를 THF 20㎖에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.92㎖, 5.3 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로페닐이소시아네이트(270 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 헥산중 EtOAc로부터 결정화하고 여과하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. (0.71 g, 80%) APCI (AP-): 496.1, 498.1 (M-H)-.
실시예 20
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 메탄설포닐 -3- 메틸 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00329
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 -3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10g, 86.9mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖ 중에 용해시키고, 2M NaOH 용액 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6g, 113mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 진공하에 THF를 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하고, 물, 염수로 유기물을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (18.7g, 정량적) APCI(AP-): 214.1(M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(2g, 9.3mmol)를 Ar 하에 건조 디에틸 에테르 100㎖ 중에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각시키고, 건조 피리딘(4.5㎖, 55mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(2.4㎖, 27mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 격렬히 교반하고, 1시간 동안 주위 온도에서 격렬히 교반시킨다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하면서 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켜 회백색 오일을 수득하였다. 오일을 Ar 하에 건조 DCM 40㎖ 중에 재용해시키고(0.95g, 4.0mmol), 0℃로 냉각시키고, 피리딘 1.3㎖를 첨가한 후 4-브로모-2-메틸아닐린(0.75g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 중에 재용해시키고, 1N HCl(3×50㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (1.09g, 70%) APCI(AP-): 381.0, 383.0(M-H)-.
단계 3: 2-(3- 메틸 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-메틸-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.07g, 2.7mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.56g, 3.3mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(322㎎, 0.13mmol)를 톨루엔 20㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 2.8㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.161g, 0.13mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc(250㎖) 중에 재용해시키고, 물(3×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (0.59g, 50%). APCI(AP-): 425.1(M-H)-.
단계 4: 2-(2'- 메탄설포닐 -3- 메틸 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(3-메틸-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.57g, 1.3mmol)를 EtOAc 10㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(1.76g, 6.1mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응이 완결되지 않았다. 농축시키고, 아세트로니트릴 10㎖중에 재용해시키고, 옥손(1.5g, 2.4mmol)을 1분량 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖ 중에 재용해시키고, 층 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 20%에서40%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (0.44g, 72%) APCI(AP): 457.1(M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'- 메탄설포닐 -3- 메틸 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-메탄설포닐-3-메틸-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.4g, 0.87mmol)를 DCM 15㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖ 중에 용해시키고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖ 중에 재용해시키고, 층 분리하고, 염수로 유기물을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. (0.29g, 93%) APCI(AP-): 357.1(M-H)-.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-[(2'- 메탄설포닐 -3-메틸-비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (2'-메탄설포닐-3-메틸-비페닐-4-일)-아미드(0.29g, 0.80mmol)을 THF 10㎖ 중에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.42㎖, 2.4mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(124㎎, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켰다. 헥산 중 20% 40%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (0.32g, 78%) APCI(AP): 510.1, 512.1(M-H)-.
실시예 21
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00330
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(1.1g, 8.4mmol)을 THF/H2O(2:1) 18㎖중에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(6.3㎖, 13mmol)을 첨가한 후 Boc2O를 첨가하였다. 반응물을 주말내내 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 EtOAC 150㎖중에 흡수시키고, 10% HCl(3×100㎖)로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. (1.5g, 77%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.5g, 6.5mmol)을 DMF 2㎖ 중에 용해시키고, 이미다졸(1.1g, 16mmol), 디메틸아미노피리딘(80㎎, 0.65mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.08g, 7.1mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAC 150㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. CHCl3 50㎖중에 재용해시키고, 재농축시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. (1.54g, 69%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1.54g, 4.5mmol)을 Ar 분위기하에서 디에틸 에테르 50㎖중에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각시키고, 건조 피리딘(1.4㎖, 17.8mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(0.58㎖, 6.7mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 50㎖로 희석시키고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 여액을 Ar 분위기하에서 건조 DCM 30㎖중에 재용해시키고, 빙수욕에서 냉각시키고, 건조 피리딘을 첨가한 후 4-브로모-2-플루오로아닐린(0.85g, 4.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc(150㎖)중에 재용해시키고, 10% 시트르산(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 헥산 중 0 내지 60% EtOAc의 구배를 사용하는 자동화된 시스템으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다. (0.96g, 42%) APCI(AP-):515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.95g, 1.84mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.37g, 2.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(30㎎, 0.09mmol)를 톨루엔 15㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 2㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.11g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(100㎖)중에 용해시키고, 물(3×50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 헥산 중 0 내지 60% EtOAc 구배를 사용하는 자동화 시스템을 이용하는 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다. (0.77g, 74%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.84g, 1.35mmol)를 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(1.6g, 5.4mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬하게 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 유기물을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다. (0.8g, 100%) APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.8g, 1.35mmol)을 DCM 30㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하였다. (100% 조 수율) APCI(AP-): 434.1(M-H)-.
단계 7: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 (3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드(0.51g, 1.35mmol)을 THF 20㎖중에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.94㎖, 5.4mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(0.21g, 1.35mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc 100㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×50㎖), 물(2×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 40분에 걸쳐 헥산 중 50 내지 100% EtOAc의 구배를 사용하는 자동화 시스템을 이용하여 정제하였다. 실행 종결단계에서도 여전히 화합물이 용리되었다. 40분에 걸쳐 EtOAc 중 0 내지 15% MeOH로 구배를 바꾸었다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (0.54g, 75%) APCI(AP+): 530.1, 532.1(M+H)+.
단계 8: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드](0.070g, 0.13mmol)를 아르곤 분위기하에서 건조 아세토니트릴 1.5㎖ 중에 용해시켰다. 새로 준비한 Ag2O(45㎎, 0.19mmol)를 첨가한 후, 메틸 요오다이드(9㎖, 0.14mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, HPLC에 의해 반응물이 관찰되지 않았다. Ag2O 및 메틸 요오다이드를 각각 10당량씩 첨가하였다. 2시간 후, HPLC에 의하면 반응은 완결되었다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시킨 후, 제조용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. (28㎎, 40%) APCI(AP-): 544.0, 546.1(M-H)-.
실시예 22
(2R)-4-옥소- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'-메 탄설 포닐-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00331
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-피롤린(15g, 114mmol)을 THF/H2O(2:1) 150㎖ 중에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(86㎖, 172mmol)을 첨가한 후 Boc2O(27g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (16g, 61%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(16,g 69mmol)을 DMF 100㎖중에 용해시키고, 이미다졸(12g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85g, 6.9mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5g, 83mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAc 350㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×200㎖), 물(2×200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (20g, 84%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4.45g, 12.9mmol)를 Ar 분위기하에서 건조 CHCl3 50㎖중에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.45g, 12.9mmol), EEDQ(3.8g, 15mmol) 및 트리에틸아민(2.6㎖, 19.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(250㎖)중에 재용해시키고, 10% HCl(2×200㎖), 0.1M NaOH(2×200㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (5.5g, 82%) APCI(AP-): 515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7g, 10mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(2.1g, 12.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.17g, 0.52mmol)를 톨루엔 50㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 10㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.61g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 15g의 조질 실리카의 존재하에 여과하고 농축시켰다. 이동 상으로 실리카를 슬러리화하고, 실리카 겔 컬럼 상으로 적재시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용츨시켰다. 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.1g, 70%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.1g, 7.3mmol)을 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.2g, 29mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬히 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.3g, 99%). APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.25g, 5.5mmol)을 DCM 50㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 25㎖를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 THF 75㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(3.8㎖, 5.4mmol)를 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(0.84g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 초기에는 에틸 아세테이트만으로 용리시키고 이어 에틸 아세테이트 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (2.5g, 85%) APCI(AP-):530.1, 532.1(M-H)-.
단계 7: (2R)-4-옥소- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2,-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드](0.78g, 1.5mmol)를 아르곤 분위기하에서 건조 DCM 10㎖ 중에 용해시키고, 셀라이트 0.5g, 4Å 분쇄된 분자체 0.5g 및 피리디늄 클로로크로메이트(0.47g, 2.2mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였으며, 반응이 중단된 것으로 나타난다. 피리디늄 클로로크로메이트 1g을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. HPLC는 변하지 않았다. 헥산:Et2O의 1:1 혼합물 40㎖를 첨가하였다. 실리카 겔을 사용하는 여과깔대기를 통해 여과하였다. DCM으로 세척하였다. 화합물은 용리하지 않았다. DCM:MeOH(90:10)을 사용하여 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 암색으로 추정컨대 피리디늄 클로라이드가 또한 용리된 것으로 생각된다. DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 DCM을 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 자동화된 ISCO 시스템을 이용하여 30분 동안 헥산 중 50 내지 100% EtOAc로 이후 10분 동안 100% EtoAC의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시키고, 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.12g, 15%).
실시예 23
(2R,4S)-4- 플루오로 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드
Figure 112006063585726-pat00332
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15g, 114mmol)을 THF/H2O(2:1) 150㎖ 중에 용해시키고, 2M MaOH 수용액(86㎖, 172mmol)을 첨가한 후 Boc2O(27g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (16g, 61%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(16,g 69mmol)를 DMF 100㎖중에 용해시키고, 이미다졸(12g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85g, 6.9mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5g, 83mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAc 350㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×200㎖), 물(2×200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (20g, 84%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4.45g, 12.9mmol)를 Ar 분위기하에서 건조 CHCl3 50㎖중에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.45g, 12.9mmol), EEDQ(3.8g, 15mmol) 및 트리에틸아민(2.6㎖, 19.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(250㎖)중에 재용해시키고, 10% HCl(2×200㎖), 0.1M NaOH(2×200㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.5g, 82%). APCI(AP-): 515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7g, 10mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(2.1g, 12.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.17g, 0.52mmol)를 톨루엔 50㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 10㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.61g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 15g의 조질 실리카의 존재하에 여과하고 농축시켰다. 이동 상으로 실리카를 슬러리화하고, 실리카 겔 컬럼 상으로 적재시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용리시켰다. 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.1g, 70%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥실)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.1g, 7.3mmol)을 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.2g, 29mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬히 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.3g, 99%). APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.25g, 5.5mmol)을 DCM 50㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 25㎖를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 THF 75㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(3.8㎖, 5.4mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(0.84g, 5.5mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 초기에는 에틸 아세테이트만으로 용리시키고 이어 에틸 아세테이트 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (2.5g, 85%) APCI(AP-):530.1, 532.1(M-H)-.
단계 7: (2R,4S)-4- 플루오로 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2,-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드](0.1g, 0.19mmol)를 아르곤 분위기하 -78℃에서 건조 DCM 3㎖ 중의 [비스(2-메톡시에틸)아미노]-설퍼 트리플루오라이드(38㎕, 0.21mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 제조용 HPLC로 정제하고, 분획물을 합치고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.020g, 20%) APCI(AP-): 532.1, 534.1(M-H)-.
실시예 24
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-p- 톨릴아미드
Figure 112006063585726-pat00333
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15g, 114mmol)을 THF/H2O(2:1) 150㎖ 중에 용해시키고, 2M MaOH 수용액(86㎖, 172mmol)을 첨가한 후 Boc2O(27g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (16g, 61%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(16,g 69mmol)을 DMF 100㎖중에 용해시키고, 이미다졸(12g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85g, 6.9mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5g, 83mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAc 350㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×200㎖), 물(2×200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (20g, 84%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4.45g, 12.9mmol)를 Ar 분위기하에서 건조 CHCl3 50㎖중에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.45g, 12.9mmol), EEDQ(3.8g, 15mmol) 및 트리에틸아민(2.6㎖, 19.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(250㎖)중에 재용해시키고, 10% HCl(2×200㎖), 0.1M NaOH(2×200㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (5.5g, 82%) APCI(AP-): 515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7g, 10mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(2.1g, 12.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.17g, 0.52mmol)를 톨루엔 50㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 10㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.61g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 15g의 조질 실리카의 존재하에 여과하고 농축시켰다. 이동 상으로 실리카를 슬러리화하고, 실리카 겔 컬럼 상으로 적재시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용리시켰다. 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.1g, 70%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥실)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.1g, 7.3mmol)를 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.2g, 29mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬히 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.3g, 99%) APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-p- 톨릴아미드
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.35g, 0.59mmol)를 DCM 10㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5㎖를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.41㎖, 3mmol)을 첨가한 후 p-톨릴이소시아네이트(0.079g, 0.59mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 자동화된 ISCO 시스템을 이용하여 40분에 걸쳐 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분획물을 농축시킨 후, 아세토니트릴/물 중에 재용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.17g, 56%) APCI(AP-):510.1(M-H)-.
실시예 25
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00334
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15g, 114mmol)을 THF/H2O(2:1) 150㎖ 중에 용해시키고, 2M MaOH 수용액(86㎖, 172mmol)을 첨가한 후 Boc2O(27g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (16g, 61%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(16,g 69mmol)를 DMF 100㎖중에 용해시키고, 이미다졸(12g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85g, 6.9mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5g, 83mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAc 350㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×200㎖), 물(2×200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (20g, 84%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4.45g, 12.9mmol)를 Ar 분위기하에서 건조 CHCl3 50㎖중에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.45g, 12.9mmol), EEDQ(3.8g, 15mmol) 및 트리에틸아민(2.6㎖, 19.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(250㎖)중에 재용해시키고, 10% HCl(2×200㎖), 0.1M NaOH(2×200㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.5g, 82%). APCI(AP-): 515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7g, 10mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(2.1g, 12.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.17g, 0.52mmol)을 톨루엔 50㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 10㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.61g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 15g의 조질 실리카의 존재하에 여과하고 농축시켰다. 이동 상으로 실리카를 슬러리화하고, 실리카 겔 컬럼 상으로 적재시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용리시켰다. 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.1g, 70%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥실)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.1g, 7.3mmol)을 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.2g, 29mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬히 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.3g, 99%) APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설 포닐-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.35g, 0.59mmol)를 DCM 10㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5㎖를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.41㎖, 3mmol)을 첨가한 후 4-플루오로페닐이소시아네이트(0.081g, 0.59mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 자동화된 ISCO 시스템을 이용하여 20분 동안 헥산 중 80 내지 100% 에틸 아세테이트로 이후 20분 동안 에틸 아세테이트만의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분획물을 합치고, 아세토니트릴/물 중에 재용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.175g, 57%) APCI(AP-):514.1(M-H)-.
실시예 26
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐)-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00335
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15g, 114mmol)을 THF/H2O(2:1) 150㎖ 중에 용해시키고, 2M MaOH 수용액(86㎖, 172mmol)을 첨가한 후 Boc2O(27g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2×250㎖)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (16g, 61%) APCI(AP-): 230.1(M-H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(16,g 69mmol)을 DMF 100㎖중에 용해시키고, 이미다졸(12g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85g, 6.9mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5g, 83mmol)를 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하고, EtOAc 350㎖중에 용해시키고, 10% 시트르산(3×200㎖), 물(2×200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (20g, 84%) APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: (2R,4R)-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐카바모일 )-4-(3급-부틸-디메틸- 실라 닐옥시)- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4.45g, 12.9mmol)를 Ar 분위기하에서 건조 CHCl3 50㎖중에 용해시키고, 4-브로모-2-플루오로아닐린(2.45g, 12.9mmol), EEDQ(3.8g, 15mmol) 및 트리에틸아민(2.6㎖, 19.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(250㎖)중에 재용해시키고, 10% HCl(2×200㎖), 0.1M NaOH(2×200㎖), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (5.5g, 82%) APCI(AP-): 515.1, 517.1(M-H)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메틸설파닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐카바모일)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7g, 10mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(2.1g, 12.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.17g, 0.52mmol)를 톨루엔 50㎖중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 10㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.61g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(200㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 15g의 조질 실리카의 존재하에 여과하고 농축시켰다. 이동 상으로 실리카를 슬러리화하고, 실리카 겔 컬럼 상으로 적재시키고, 헥산 중 25% EtOAc로 용리시켰다. 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (4.1g, 70%) APCI(AP-): 559.3(M-H)-.
단계 5: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥실)-2-(3-플루오로-2'-메틸설파닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.1g, 7.3mmol)를 EtOAc 20㎖중에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산(7.2g, 29mmol)을 1분량 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Na2S2O3의 10% 수용액(50㎖)을 격렬히 교반되는 반응물에 첨가하여 퍼옥사이드를 켄칭시켰다. 20분 후, 용액을 EtOAc 100㎖로 희석시키고, 층 분리하고, 유기물을 포화 NaHCO3(3×100㎖), 물(2×100㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(4.3g, 99%). APCI(AP-): 591.3(M-H)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
(2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.35g, 0.59mmol)를 DCM 10㎖중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5㎖를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하였다. 생성된 오일을 THF 15㎖ 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.41㎖, 3mmol)을 첨가한 후 5-(클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(0.17g, 0.059mmol; 실시예 3의 단계 3a 참조)를 첨가하였다. 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100㎖ 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(3×50㎖), 10% 시트르산(2×50㎖), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 자동화된 ISCO 시스템을 이용하여 40분에 걸쳐 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 분획물을 농축시킨 후, 아세토니트릴/물 중에 재용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.20g, 64%) APCI(AP-): 531.1, 533.0(M-H)-.
실시예 27
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 메탄설포닐 -3- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00336
단계 1: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
DL-프롤린(10g, 86.9mmol)을 THF:H2O(2:1) 120㎖ 중에 용해시키고, 2M NaOH 87㎖를 첨가한 후 Boc2O(24.6g, 113mmol)을 첨가하였다. 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 진공하에 THF를 제거하고, 물을 시트르산으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(18.7g, 정량적). APCI(AP-): 214.1(M-H)-.
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(4g, 18.6mmol)를 Ar하에서 건조 디에틸 에테르 200㎖ 중에 용해시키고, 빙수욕에서 냉각하고, 건조 피리딘(9㎖, 111mmol)을 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(4.8㎖, 54mmol)를 적가하였다. 침전물이 즉시 형성된다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 격렬히 교반한 후 1시간 동안 주위 온도에서 격렬히 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 첨가하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하면서 여과하였다. 여액을 농축하여 백색 오일을 수득하였다. Ar 하에서 건조 DCM 40㎖ 중에 오일을 재용해시키고(2g, 8.5mmol), 0℃로 냉각시키고, 피리딘 2.8㎖를 첨가한 후 4-브로모-2-트리플루오로메틸아닐린(2.05g, 8.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 중에 재용해시키고, 1N HCl(3×50㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.98g, 53%). APCI(AP-): 435.0, 437.0(M-H)-.
단계 3: 2-(2'- 메틸설파닐 -3- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.92g, 4.4mmol), 2-(메틸티오)벤젠 붕소산(0.88g, 5.2mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(70㎎, 0.22mmol)를 톨루엔 40㎖ 중에서 합치고, 2M Na2CO3 수용액 4.4㎖를 첨가한 후 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.253g, 0.22mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(250㎖)중에 용해시키고, 물(3×200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 20% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (1.8g, 85%) APCI(AP-): 479.1(M-H)-.
단계 4: 2-(2'- 메탄설포닐 -3- 트리플루오로메틸 -비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1-카복실산 3급-부틸 에스테르
2-(2'-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.8g, 3.7mmol)를 아세토니트릴 20㎖중에 용해시키고, 옥손(4.6g, 6.8mmol)을 1분량 첨가하고, 4일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖ 중에 재용해시키고, 층 분리하고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. (1.05g, 55%) APCI(AP-): 511.1(M-H)-.
단계 5: 피롤리딘 -2- 카복실산 (2'- 메탄설포닐 -3- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-일)-아미드
2-(2'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.97g, 1.9mmol)를 DCM 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖ 중에 용해시키고, 밤새 주위 온도에서 교반하고, 농축시켰다. EtOAc 100㎖ 및 포화 NaHCO3 100㎖ 중에 재용해시키고, 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.78g, 100%). APCI(AP-): 411.0(M-H)-.
단계 6: 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-[(2'- 메탄설포닐 -3-트 리플루오로메 틸-비페닐-4-일)-아미드]
피롤리딘-2-카복실산 (2'-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-아미드(0.4g, 0.97mmol)을 THF 10㎖중에 용해시키고, 디아이소프로필에틸아민(0.5㎖, 2.9mmol)을 첨가한 후 4-클로로페닐이소시아네이트(148㎎, 0.96mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켰다. 헥산 중 20%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 합치고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.48g, 88%). APCI(AP-): 564.0, 566.0(M-H)-.
실시예 28의 제조에 관한 일반적 절차 이하 참조:
단계 1
Figure 112006063585726-pat00337
단계 2
Figure 112006063585726-pat00338
화합물(2)의 합성(단계 1): 경로 1에 제공된 바와 같이, 화합물(1)(여기서 YAZ의 구조식은 반응식에 제공된 바와 같다), 화합물(B)(여기서 B는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 비환식 알킬 1급 또는 2급 아민 또는 비환식 1급 또는 2급 아미드 중의 질소이다), K3PO4, CuI 및 트랜스-디아미노사이클로헥산의 혼합물을 환류하에 디옥산 중에서 가열하여 화합물(2)을 수득하였으며, 이때 YA의 B로의 부착점은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 질소, 비환식 1급 또는 2급 알킬 아민의 질소 또는 비환식 1급 또는 2급 아미드의 질소이다. Y가 니트로 그룹인 경우, 잔기는 수소 분위기하에서 RaNi 및 EtOH에 의해 아미노 그룹으로 환원된다.
다르게는, 경로 2로 제공되는 바와 같이, DMSO 중의 CuI, K2CO3 및 8-하이드록시퀴놀린을 사용하여 커플링 반응을 수행할 수 있다.
화합물(4)의 합성(단계 2): 적절한 아닐린(2 = YAB), N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 트리에틸아민 및 카복실산(3)을 클로로포름 중에서 환류하에 가열하여 화합물(4)을 제조하였다.
화합물(5)의 합성: 화합물(4), TFA 및 DCM의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 THF중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 및 적절한 이소시아네이트를 첨가하여 화합물(5)을 제조하였다.
실시예 28
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]-2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00339
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15g, 115mmol)을 무수 메탄올 150㎖중에 아르곤 분위기하에서 현탁시키고, 이어서 0℃로 냉각시킨 후, 15분 동안 HCl 가스로 발포시켰다. 용액은 서서히 균질하게 되었다. 아르곤 및 HCl 가스 라인을 제거하고, 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 조질 물질을 메탄올 100㎖중에 재용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고체로서의 화합물(1)(20g, 95%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 146(M)+.
단계 2: (2R,4R)-4- 하이드록시 -1- 트리틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(2)
무수 CHCl3(100㎖) 중의 화합물(1)(10g, 55mmol)의 용액에 트리에틸아민(19㎖, 138mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(14.5g, 52mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고 EtOAc중에 재용해시켰다. 용액을 10% 수성 시트르산, 물 및 염수로 순차적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서의 화합물(2)(20g, 100%)을 수득하였다.
단계 3: (2R,4R)-4- 메톡시 -1- 트리틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(3)
무수 DMF(20㎖) 및 무수 THF(20㎖) 중의 화합물(2)(5.71g, 14.7mmol)의 용액에 MeI(3.67㎖, 58.9mmol)을 첨가하였다. 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, NaH(0.766g, 19.2mmol)를 1분량 첨가하였다. 혼합물을 26시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc를 첨가하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물(3)(4.67g, 79%)을 수득하였다.
단계 4: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(4)
화합물(3)(4.67g, 11.6mmol)을 함유한 플라스크에 CH2Cl2(27㎖), 물(0.3㎖) 및 TFA(3.0㎖, 38.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하여 불순수한 화합물(4)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 160.1(M)+.
단계 5: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복시산 1-3급-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르(5)
CH2Cl2(20㎖) 중의 화합물(4)(1.85g, 11.6mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.49㎖, 46.5mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(5.08g, 23.3mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.142g, 1.16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시켰다. 용액을 10% 시트르산 및 염수로 순차적으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물(5)(두 단계에 걸쳐 2.54g, 84%)을 수득하였다. MS:APCI(AP+): 260.1(M)+.
단계 6: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(6)
아세토니트릴(20㎖) 중의 화합물(5)(2.54g, 9.80mmol)의 용액에 물(20㎖) 및 LiOH.H2O(1.64g, 39.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 28시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 아세토니트릴을 제거하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가한 후, 상기 잔류물을 1N HCl로 세척하였다. 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 화합물(60)(2.16g, 90%)을 수득하였다. MS: APCI(AP-): 244.1(M)-.
단계 7: 1-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-2-온(7)
2-플루오로-4-요오도아닐린(10.0g, 42.2mmol)을 δ-발레로락탐(6.27g, 63.3mmol), CuI(0.804g, 4.22mmol) 및 K3PO4(22.4g, 105mmol)와 합쳤다. 1,4-디옥산(60㎖)을 첨가한 후, 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(1.01㎖, 8.44mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 실리카 플러그를 통해 EtOAC로 용리시키면서 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 화합물(7)(3.40g, 39%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 209.1(M)+.
단계 8: (2R,4R)-2-[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐카바모일 ]-4- 메톡시 -피 롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(8)
CHCl3(10㎖) 중의 화합물(6)(0.250g, 1.02mmol)의 용액에 화합물(7)(0.212g, 1.02mmol), EEDQ(0.302g, 1.22mmol) 및 트리에틸아민(0.213㎖, 1.53mmol)을 첨가하였다. 용액을 19시간 동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 순차적으로 10% 시트르산, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 포움으로서 화합물(8)(0.329g, 74%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 436.1(M)+, (AP-): 434.1(M)-.
단계 9: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 [2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드(9)
무수 CH2Cl2(5㎖)중의 화합물(8)(0.329g, 0.761mmol)의 용액에 TFA(5㎖)를 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하여 황갈색 오일로서 화합물(9)(0.255g, 100%)을 수득하였다.
단계 10: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}(10)
무수 THF(5㎖) 중의 화합물(9)(0.128g, 0.380mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.265㎖, 1.90mmol) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(0.058g, 0.380mmol)을 첨가하였다. 용액을 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 소결유리 깔대기를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔존하는 EtOAC를 CHCl3와 공비증류시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴/물로부터 동결건조하여 백색 고체로서 화합물(10)(0.186g, 100%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 489.1(M)+, (AP-): 487.1(M)-; CHN C24H26Cl1F1N4O4에 관한 계산치: %C 50.75; %H 4.58; %N 9.07. 측정치: %C 50.62; %H 4.19; %N 9.02.
실시예 29
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00340
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 457.1(M)+.
실시예 30
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00341
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 475.1(M)+.
실시예 31
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00342
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 476.1(M)+.
실시예 32
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{(2-플 루 오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 )-아미드}
Figure 112006063585726-pat00343
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 490.1(M)+.
실시예 33
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00344
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 504.1(M)+.
실시예 34
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00345
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 503.1(M)+.
실시예 35
(2R,4R)-4- 프로폭시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00346
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 517.2(M)+.
실시예 36
(2R,4R)-4- 프로폭시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00347
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 518.2(M)+.
실시예 37
(2R,4S)-4- 시아노 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00348
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 484.2(M)+.
실시예 38
(2R,4R)-4- 플루오로 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00349
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 477.1(M)+.
실시예 39
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드) 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 아제티딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00350
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 461.1(M)+.
실시예 40
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소- 아제티딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00351
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 462.1(M)+.
실시예 41
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00352
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 475.2(M)+.
실시예 42
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00353
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 476.2(M)+.
실시예 43
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 아제판 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00354
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 503.2(M)+.
실시예 44
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소- 아제판 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00355
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 504.2(M)+.
실시예 45
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00356
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 468.2(M)+.
실시예 46
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00357
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 467.2(M)+.
실시예 47
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00358
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+) : 499.2(M)+.
실시예 48
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00359
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 500.2(M)+.
실시예 49
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2- 하이드록시메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00360
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 505.2(M)+.
실시예 50
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2,3-디메틸-5-옥소-2,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00361
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 470.2(M)+.
실시예 51
4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00362
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 459.2(M+H)+.
실시예 52
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-피 롤 리딘-1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00363
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 429.1(M)+.
실시예 53
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-피라졸-1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00364
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 426.1(M)+.
실시예 54
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-플 루 오로-4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00365
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+):444.1(M)+.
실시예 55
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-[1,2,4]트리아졸-1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00366
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+):427.1(M)+.
실시예 56
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-[1,2,3]트리아졸-2-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00367
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 427.1(M)+.
실시예 57
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-[1,2,3]트리아졸-1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00368
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+):427. 1(M)+.
실시예 58
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(4- 아세틸아미노 - 페닐 )-아미드] 1-[(4-클로로- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00369
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 417.1(M)+.
실시예 59
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(사 이클로펜탄카 보닐-아미노)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00370
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 471.2(M)+.
실시예 60
4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-피리미딘-5-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00371
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 484.2(M)+.
실시예 61
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00372
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 440.2(M)+.
실시예 62
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2- 플루오로 -4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00373
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 458.1(M)+.
실시예 63
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 ) 아미드] 2-[(2- 플루오로 -4- 피라졸 -1-일- 페닐 -아미드]
Figure 112006063585726-pat00374
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 472.1(M)+.
실시예 64
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 피라졸 -1-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00375
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 454.2(M)+.
실시예 65
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00376
단계 1: 2- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일) 페닐아민 (1)
2-플루오로-4-요오도아닐린(3.0 g, 12.6 mmol), 3-메틸피라졸(1.22 mL, 15. 18 mmol), Cs2CO3(8.66 g, 26.58 mmol) 및 CuI(0.072 g, 0.379 mmol)을 질소 하에서 플라스크에 넣었다. 그 플라스크를 진공 하에서 배출시키고, 질소로 재충전시켰다(5회). 1,4-디옥산(15 mL)를 첨가한 후, 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(152 μL, 1.266 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 환류하에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 30%의 EtOAc 구배로 용리)에 의해 정제시켰다. 이 정제는 담갈색 고체(0.917 g, 38%)를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 192.0(M)+.
동일한 정제로부터, 담갈색 고체의 2-플루오로-4-(5-메틸-피라졸-1-일) 페닐아민(2)(0.265 g, 11%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 192.0(M)+.
단계 2: (2R,4R)-2-[2- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐카바모일 ]-4- 메톡시 -피롤리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(3).
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(0.350 g, 1.427 mmol), 아닐린(1)(0.273g, 1. 427 mmol) 및 EEDQ (0.529 g, 2.140 mmol)을 CHCl3(30 mL) 중에 용해시켰다. Et3N(0.6 mL, 4.281 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, CHCl3(100 mL)로 희석시키고, 5% HCl, 0.5 N NaOH, 물 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 약한 황갈색(tan)의 포움을 수득하였다. 조생성물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. MS: APCI(AP+): 419.2(M)+, (AP-): 417.2(M)-.
단계 3: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2-카복실산[2- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드(4)
Boc-아민(3)(~0.6 g, 1.427 mmol)을 디클로로메탄 중의 25% TFA에 용해시켰다. 그 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 황갈색 오일의 화합물(4)(~0.450 g)를 수득하였다.
단계 4: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(3- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}(5)
디클로로메탄(35 mL) 중의 아민 (4) (~0. 450 g, 1.427 mmol) 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.5mL, 10.7 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 4-클로로페닐 이소시아네이트(0.24 g, 1.569 mmol)을 혼입시켰다. 그 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 CHCl3(100 mL)으로 희석하고, 5% HCl, 물, 염수(각각 40 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 65%의 EtOAc의 구배로 용리)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.56 g, 83% (단계 3))를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 472.2(M)+, (AP-): 470.2 (M)-. C23H23ClFN503에 대한 분석. 계산값: C, 58.54; H, 4.91; N, 14.84. 실험값: C, 58.35; H, 4.59; N, 14.49.
실시예 66
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(5- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00377
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 458.2(M)+.
실시예 67
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(5- 메틸 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00378
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 472.2(M)+.
실시예 68
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(5-메틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00379
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 454.3(M)+.
실시예 69
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00380
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 454.2(M)+.
실시예 70
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(3,5-디메틸- 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00381
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 468.2(M)+.
실시예 71
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{([4-(3,5-디메틸- 피라졸 -1-일)-2- 플루오로 - 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00382
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. APCI(AP+): 486.2(M)+.
실시예 72
1-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )-1H-피리딘-2-온
Figure 112006063585726-pat00383
실시예 28 내지 60의 제조에 대한 일반적 절차에서 제공된 바와 같이 YAB의 제조를 위한 경로 2에 따라서, 2-플루오로-4-요오도아닐린(10.Og, 42.2mmol)을 DMSO(3mL) 중에서 1H-피리딘-2-온(1.0g, 4.22mmol), CuI(0.120g, 0.633mmol), K2C03(0.641g, 4.64mmol) 및 8-하이드록시퀴놀린(0.092g, 0.633mmol)과 조합하였다. 그 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기시킨 후, 환류 하에서 20시간 동안 가열하고, 주변 온도로 냉각시켰다. 10% 수성 NH40H 및 EtOAc를 첨가하고, 그 혼합물을 적층된 셀라이트(celite) 및 탈색 차콜의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 그 여액을 감압하에서 농축시켰다. MPLC에 의한 조생성물의 정제는 황색 고체의 표제 화합물(0.53g, 62%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 205.1(M)+.
실시예 73
4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(4-3급-부틸- 페닐 )-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00384
실시예 65에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+):414.2(M)+.
실시예 74
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3,5'-디플루오로-2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00385
단계 1: N-3급-부틸-4- 플루오로 - 벤젠설폰아미드
0℃에서 3급-부틸아민(5.9 mL, 56.5 mmol) 및 트리에틸아민(7.16 mL, 51.3 mmol)의 DCM 용액(50 mL)으로 4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(10 g, 51.3mmol)의 DCM 용액(20 mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 고체를 에테르/헥산으로부터 재결정하여 백색 결졍의 생성물(9.5 g, 80%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 230.1(M)+.
단계 2: N-3급-부틸-4- 플루오로 - 벤젠설폰아미드 -3- 붕소산
부틸리튬(2.2 M, 4.3 mL, 9.51 mmol)을 N-3급-부틸-4-플루오로-벤젠설폰아미드(1.0 g, 4.32 mmol)의 0℃ 용액으로 적가한 후, 그 용액을 15분간 0℃에서 교반한 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트(1.19 mL, 5.18 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl을 천천히 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기물을 조합하고 농축시켰다. 생성된 오일을 에테르에 용해시키고, 1N NaOH로 3회 추출하고, 0℃에서 6N HCl로 산성화시켰다. 그 용액을 에테르로 3회 추출하고, 유기물을 조합하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 유기물의 여과 및 농축은 오일의 생성물(이는 헥산을 첨가하고 감압하에서 농축시킬 때, 고체를 형성한다)을 제공하였다(0.641 g, 54%) APCI(AP-): 274.1(M)-.
단계 3: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르.
환류하에서 CHCl3(10 mL) 중에서 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(0.673 g, 1.94 mmol), 2-플루오로-4-요오도아닐린(0.46 g, 1.94mmol), EEDQ(0.575 g, 2.32 mmol) 및 트리에틸아민(0.408 mL, 2.91 mmol)을 22시간 동안 가열하였다. 그 용액을 농축시키고, 생성된 오일을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 생성물을 MPLC에 의해 정제하여 투명한 오일의 생성물을 제공하였다. MS: APCI(AP-): 563.2 (M)-.
단계 4: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(2'-3급- 부틸설파모일 3,5'- 디 플루오로-비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(2-플루오로-4-요오도페닐카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.56g, 0.99mol), Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.1 mmol), N-3급-부틸-4-플루오로-벤젠설폰아미드-3-붕소산(0.33g, 1.19 mmol), 테르라부틸암모늄 브로마이드(0.016 g, 0.05mmol), 탄산나트륨(0.210 g, 1.98mmol), 물(2.0 mL) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물을 아르곤 기체 스트림으로 탈기한 후, 환류하에서 21.5시간 동안 가열하였다. 그 후 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물과 EtOAc로 분배되었다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 오일을 MPLC에 의해 정제하여 오일의 생성물(0.119g, 18%)을 제공하였다. MS: APCI(AP-): 666.4 (M)-.
단계 5: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(2'-3급- 부틸설파모일 -3,5'-디 플루 오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
CHCl3(1.5 mL) 중의 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(2'-3급-부틸설파모일-3,5'-디플루오로-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.228g, 0.342 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.5 mL) 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 용액을 농축시키고, 헥산을 첨가한 후, 그 용액을 다시 농축시켰다. 생성된 오일을 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.190 mL, 1.36 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로페닐 이소시아네이트(0.052 g, 0.342 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 그 용액을 농축시키고, 그 오일을 MPLC에 의해 정제하여 고체의 생성물(0.078g, 38%)을 제공하였다. MS: APCI(AP-): 605.2(M)-.
단계 6: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3,5' 디플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-[(2'-3급-부틸설파모일- 3,5'-디플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.078g, 0.128 mmol)을 TFA(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 MeCN 및 물에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조 후에 백색 고체의 생성물(0.05g, 77%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+):551.1(M)+.
실시예 75
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -5'-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00386
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 472.2(M)+.
실시예 75a. 다른 절차.
Figure 112006063585726-pat00387
화합물(2)의 합성: 화합물(1)(여기서, Y는 니트로기이다)의 용액을 염기 존재하에서 할로알킬클로라이드로 처리하고, 톨루엔을 환류시켜 할로-아미드 중간체(후에, 이는 THF 중의 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에서 고리화되어 사이클릭 락탐(B)를 생성한다)를 생성한다.
화합물(3)의 합성:
화합물(2)(여기서, Y는 니트로기이다)의 용액을 RaNi 매개된 수소화 하에서 환원시켜 화합물(3)(여기서, Y는 아미노기이다)를 생성한다.
화합물(5) 및 (6)의 합성: 중간체(5) 및 (6)을 실시예 28에서 제공된 바와 같이 제조하였다.
실시예 76
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00388
단계 1: 6'-니트로-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,3']비피리디닐-2-온.
실시예 75a를 참조한다. 2-아미노-5-니트로-피리딘(2.0 g, 14.3mmol), 5-브로모-펜타노일 클로라이드(2.86 g, 14.3 mmol), 트리에틸아민(2.39 g, 17.2mmol), 촉매적 DMAP을 톨루엔 중에서 22시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 오일은 EtOAc 및 물로 분배되었다. 그 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 그 여액을 농축시켜 THF(140 mL)에 용해된 오일을 생성하였다. 칼륨 3급-부톡사이드(1.68g, 15.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 그 후 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 조질 물질을 MPLC에 의해 정제하여 오렌지색 고체의 생성물을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 222.1(M)+.
단계 2: 6'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,3'] 비피리디닐-2-온.
6'-니트로-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,3']비피리디닐-2-온(0.66 g, 2.98 mmol)을 1:1의 MeOH/THF(50 mL)에 용해시키고, 4285 psi/mole에서 0.8시간 동안 RaNi(1g)에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켰다.
조질 고체를 THF 및 헥산으로부터 재결정으로 정제하여 황색 고체의 생성물(0.275g, 48%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 192.1(M)+.
단계 3: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드].
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 472.2(M)+.
실시예 77
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(2,3-디메틸-5-옥소-2,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00389
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
5-클로로-피리딘-2-일 잔기의 형성은 실시예 26에서 찾을 수 있다. MS: APCI(AP+): 485.3(M)+.
실시예 78
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2,3-디메틸-5-옥소-2,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00390
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+):484.3(M)+.
실시예 79
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00391
단계 1: 6'-아미노-[1,3'] 비피리디닐 -2-온.
2-아미노-5-요오도피리딘(5.0g, 22.7mmol)을 DMSO(20 mL)에서 1H-피리딘-2-온(2.59g, 27.27 mmol), CuI (0.65g, 3.41mmol), K2C03(3.45 g, 24.9mmol), 및 8-하이드록시퀴놀린(0.49 g, 3.40 mmol)과 조합시켰다. 그 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기시킨 후, 18시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NH40H 및 EtOAc를 첨가하고, 그 혼합물을 적층 셀라이트 및 탈색 차콜의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 MPLC에 의해 정제하여 황색 고체의 화합물(A)(0.40g,10%)를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 188.1(M)+.
단계 2: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드].
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 468.3(M)+.
실시예 80
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드]- TFA 염
Figure 112006063585726-pat00392
실시예 28 및 75a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. 5-클로로-피리딘-2-일 잔기의 형성은 실시예 26에서 찾을 수 있다. 역상 HPLC를 통한 정제를 수행하였다. MS: APCI(AP+): 473.2(M)+.
실시예 81
4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-3,4,5,6-테 트라 하이드로-2H-[1,3'] 비피리디닐 -6'-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00393
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+):486.3(M)+.
실시예 82
(2R,4R)- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-옥소-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00394
실시예 28 및 79에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 482.3(M)+.
실시예 83
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(6-옥소-6H- 피리다진 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00395
단계 1: 2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온.
2-플루오로-4-요오도아닐린(0.5 g, 2.10 mmol)을 DMSO(3mL) 중에서 2H-피리다진-3-온(0.243 g, 2.53 mmol), CuI(0.06 g, 0.315mmol), K2CO3(0.32 g, 2.31 mmol), 및 8-하이드록시퀴놀린(0.046 g, 0.315 mmol)과 조합시켰다. 그 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기한 후, 환류 하에서 23시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NH40H 및 EtOAc을 첨가하고, 그 혼합물을 셀라이트 및 탈색 차콜의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 MPLC에 의해 정제하여 황색 고체의 화합물(A)(0.16 g, 37%)를 제공하였다. MS: APCI(AP+) : 206.1(M)+.
단계 2: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H- 피리다진 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 486.1(M)+.
실시예 84
(2R,4S)-4-아미노- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00396
단계 1: (2R,4R)-톨루엔-4- 설폰산 1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-5-(3- 플루오로 -2'- 메 탄설포닐-비페닐-4- 일카바모일 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르.
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드](실시예 17 참조, 0.41g, 0.77 mmol)을 5ml의 건조 DCM에 용해시키고, Et3N(0.21mL, 1. 54mmol), DMAP(10 mg, 0.8mmol), 및 TsCl(0.16 g, 0.85mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 그 용액을 100ml EtOAc에 용해시키고, 10% 시트르산(3x50ml), 포화 NaHC03(3x50ml), 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.54 g, 97%)을 수득하였다. MS: APCI(AP-): 684.1(M)-.
단계 2: (2R,4S)-4- 아지도 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드].
(2R,4R)-톨루엔-4-설폰산 1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르(0.2g, 0.29 mmol)을 4ml 건조 DMF 중에서 아르곤 하에서 용해시키고, 나트륨 아지드(0.38 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 100ml EtOAc에 취하여 넣고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.155 g, 95%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 557.0(M)+.
단계 3: (2R,4S)-4-아미노- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드].
(2R,4S)-4-아지도-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 2-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아미드](0.145 g, 0.26 mmol)를 수소분위기에서 감압하에서 3일 동안 16 mL의 테트라하이드로푸란 중의 라니니켈(300mg)과 진탕시켰다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. HPLC에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(105 mg, 76%)을 수득하였다. MS: APCI(AP-): 529.1 (M)-.
실시예 85
(2R,4R)-4-아미노- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00397
(2R,4R)-톨루엔-4-설폰산 1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르 대신에 (2R,4S)-톨루엔-4-설폰산 1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-피롤리딘-3-일 에스테르를 사용하여, 실시예 85에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 531.1(M)+.
실시예 86
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00398
2-(메틸티오)벤젠 붕소산 대신에 2-(N-3급-부틸)페닐설폰아미드 붕소산을 사용하여 실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 533.0(M)+.
실시예 87
(2R)-4- 하이드록시이미노 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00399
실시예 22에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 545.0(M)+.
실시예 88
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드) 2-[(3-플 루 오로-2'- 메틸설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00400
실시예 86에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 547.2(M)+.
실시예 89
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-디 메틸설파 모일-3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00401
실시예 86에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 561.2(M)+.
실시예 90
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00402
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-2-온 대신에 3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일아민을 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 547.1(M)+.
실시예 91
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00403
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-2-온 대신에 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 549.0(M)+.
실시예 92
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00404
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 90에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 561.1(M)+.
실시예 93
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드) 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00405
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 560.2(M)+.
실시예 94
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00406
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 91에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+):561.1(M)+.
실시예 95
(2R,4S)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00407
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1, 2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 546.0(M)+.
실시예 96
(2R,4R)-4- 플루오로 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00408
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-에톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 534.0(M)+.
실시예 97
(2R)-4,4- 디플루오로 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00409
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R)-4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 552.0(M)+.
실시예 98
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00410
4-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 4-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 530.2(M)+.
실시예 99
(2R,4R)-4- 아세틸아미노 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00411
실시예 84에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 573.2(M)+.
실시예 100
(2R,4R)-4- 메탄설포닐아미노 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-플루오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00412
실시예 84에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 609.2(M)+.
실시예 101
(2R,4S)-4-(1H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00413
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 527.2(M)+.
실시예 102
(2R,4S)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00414
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4S)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 489.2(M)+.
실시예 103
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00415
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-2-온 대신에 2-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐아민을 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 472.2(M)+.
실시예 104
(2R,4R)-4- 시아노 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00416
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 484.2(M)+.
실시예 105
(2R,4R)-4-( lH - 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00417
실시예 104에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP-): 525.3(M)-.
실시예 106
(2R,4R)-4- 트리플루오로메틸 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00418
(2R,4R)-4-메톡시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 대신에 (2R,4R)-4-트리플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 527.2(M)+.
실시예 107
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 시아노 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00419
2-(메틸티오)벤젠 붕소산 대신에 2-시아노벤젠 붕소산을 사용하여, 실시예 1에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 493.3(M)+.
실시예 108
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-[(2'- 아미노메틸 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00420
실시예 107에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 497.3(M)+.
실시예 109
(2R,4R)-4'-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-3'-플 루오 로-비페닐-2- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112006063585726-pat00421
실시예 107에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 526.2(M)+.
실시예 110에 대한 일반적 절차
Figure 112006063585726-pat00422
화합물(3)의 합성: 카복실산(1), 아닐린 또는 아민(2), EEDQ, 및 트리에틸아민을 클로로포름에서 환류하에서 가열하여 화합물(3)을 생성한다.
화합물(4)의 합성: 화합물(3), TFA, 및 DCM의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축한다. 생성된 오일을 THF 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 적당한 이소시아네이트를 첨가하여 화합물(4)을 생성한다.
화합물(5)의 합성: THF 중의 화합물(4)의 용액에 칼륨 트리메틸실란올레이트를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 화합물(5)을 생성하였다.
화합물(7)의 합성:
DMF 중의 화합물(5)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민, PyBOP, 및 NHG1G2를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 화합물(7)을 생성하였다.
실시예 110
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2,5-디 하이 드로-피롤-1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00423
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(1).
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15 g, 115 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 150 mL의 무수 메탄올에서 현탁한 후, 0℃로 냉각시키고, HCl 중에서 15분간 발포시켰다. 그 용액은 점진적으로 균질해졌다. 아르곤 및 HCl 기체 라인을 제거하고, 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 그 용액을 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 100 mL 메탄올 중에서 재용해시키고, 디에틸 에테르를 침전이 형성될 때가지 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켜, 백색 고체의 화합물(1)(20 g, 95%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+) :146(M)+.
단계 2: (2R,4R)-4- 하이드록시 -1- 트리틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(2).
무수 CHC13(100mL) 중의 화합물(1)(10 g, 55 mmol)의 용액으로 트리에틸아민(19 mL, 138 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(14.5 g, 52mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 및 EtOAc 중에서 재용해시켰다. 그 용액을 순차적으로 10% 수성 시트르산, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 황색 고체의 화합물(2)(20 g, 100%)이 제공되었다.
단계 3: (2R,4R)-4- 메톡시 -1- 트리틸 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(3).
무수 DMF(20 mL) 중의 화합물(2)(5.71 g, 14.7 mmol) 및 무수 THF(20 mL) 용액으로 MeI(3.67 mL, 58.9mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, NaH(0.766 g, 19.2 mmol)를 한 부분 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하고, EtOAc를 첨가하고, 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 물질을 정제하여, 백색 고체의 화합물(3)(4.67 g, 79%)을 제공하였다.
단계 4: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르(4).
화합물(3)(4.67 g, 11.6 mmol)을 함유하는 플라스크에 CH2Cl2(27 mL), 물(0.3 mL), 및 TFA(3.0 mL, 38.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켜 순수하지 않은 화합물(4)를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 160.1(M)+.
단계 5: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르(5).
CH2Cl2(20 mL) 중의 화합물(4)(1.85 g, 11.6 mmol) 용액으로 트리에틸아민(6.49 mL, 46.5 mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(5.08 g, 23.3mmol), 및 디메틸아미노피리딘(0.142 g, 1.16mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, EtOAc에서 재용해시켰다. 그 용액을 순차적으로 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체의 화합물(5)를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 260.1(M)+.
단계 6: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(6).
아세토나이트릴(20 mL) 중의 화합물(5)(2.54 g, 9.80 mmol) 용액으로 물(20 mL) 및 LiOH·H20(1.64 g, 39.2mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하고, 감압 하에서 아세토나이트릴을 제거하였다. EtOAc를 잔류물(후에, 1N HCl로 세척된다)에 첨가하였다. 수성 층을 추가적 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 그 용액을 감압하에서 농축시켜, 백색 고체의 화합물(6)(2.16 g, 90%)을 제공하였다. MS: APCI(AP-): 244.1(M)-.
단계 7: (2R,4R)-4- 메톡시 -2-(4- 메톡시카보닐 - 페닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(7).
CHCl3(200 mL) 중의 화합물(6)(8.11 g, 33.0 mmol) 용액으로 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르(5.00 g, 33.0mmol), EEDQ(9. 81 g, 39.6mmol), 및 트리에틸아민(6.9 mL, 49.6mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 환류 하에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc를 첨가하였다. 그 용액을 순차적으로 1N HCl, 0.1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 이와 같이 화합물(7)(12.50 g, 100%)이 제공되었다. MS: APCI(AP+): 379.3(M)+, (AP-): 377.3 (M)-.
단계 8: (2R,4R)-4-[(4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 )-아미노]-벤조산 메틸 에스테르(8).
무수 CH2Cl2(70 mL) 중의 화합물(7)(12.5 g, 33.0 mmol)의 용액으로 TFA(20 mL)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물(8)(9.19 g, 100%)을 제공하였다.
단계 9: (2R,4R)-4-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르(9).
0℃에서 무수 THF(200 mL) 중의 화합물(8)(9.19 g, 33.0 mmol)의 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(28.7 mL, 165 mmol) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(5.07 g, 33.0 mmol). 그 용액을 실온에서 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 10%에서 50%로 이동하는 EtOAc로 용리함)상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 농축시켰다. 잔류하는 EtOAc를 아세토나이트릴로 아제오트로핑(azeotrope)하고, 아세토나이트릴/물로부터 동결건조시켜, 고체의 화합물(9)(13.37 g, 94%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 432.1(M)+, (AP-): 430.1(M)-.
단계 10: (2R,4R)-4-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-벤조산(10).
THF(50 mL) 중의 화합물(9)(3.0 g, 6.94 mmol) 용액으로 칼륨 트리메틸실란올레이트(3.85 g, 27.3mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시키고, EtOAc를 첨가하였다. 그 용액을 순차적으로 1N HCl, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이와 같이 화합물(10)(2.9 g, 100%)을 수득하였다. MS: APCI(AP+): 418.1(M)+, (AP-): 416.1(M)-.
단계 11: (2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2,5-디하이드로-피롤-1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}(11).
DMF(3 mL) 중의 화합물(10)(0. 25 g, 0.589 mmol) 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.4 mL, 2.32 mmol), PyBOP (0.34 g, 0.653mmol), 및 3-피롤린(0.09 mL, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 그 용액을 순차적으로 1N HCl, 포화된 NaHC03, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20% EtOAc에서 EtOAc 중 1% MeOH로 이동하면서 용리함)상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 농축시켰다. 잔류하는 EtOAc를 아세토나이트릴로 아제오트로핑하고, 아세토나이트릴/물로부터 동결건조시켜, 고체의 화합물(11)(0.116 g, 41%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 469.2(M)+, (AP-): 468. 1 (M)-.
실시예 111에 대한 일반적 절차
Figure 112006063585726-pat00424
화합물(2)의 합성: 디클로로메탄 중에서 옥살린 클로라이드 및 DMF(촉매적)로 처리할 때 카복실산(1)이 산 염화물(2)로 전환된다.
화합물(3)의 합성: 그 후 디클로로메탄 중의 산 염화물(2)에 디클로로메탄 중의 NHGlG2 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 다르게는, DMF 중의 PyBOP 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 추가적으로 첨가시키는 경우 NHG1G2는 카복실산과 직접 커플링될 수 있다. 상응하는 아닐린으로 니트로기를 환원시키는 것은 탄소 상의 전이 금속(예: 팔라듐) 또는 라니 니켈 및 수소로써 용이하게 수행되어 화합물(3)을 용이하게 제공한다.
화합물(5)의 합성: 카복실산(4), 아닐린(3), EEDQ, 및 트리에틸아민을 클로로포름에서 환류하에서 가열하여 화합물(5)를 생성한다.
화합물(6)의 합성: 화합물(5), TFA, 및 DCM의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 THF 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 적당한 이소시아네이트를 첨가하여 화합물(6)을 생성하였다.
실시예 111
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-디 메틸카바 모일-2- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00425
단계 1: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(1).
시스-4-하이드록시-D-프롤린(15 g, 114 mmol)을 150 mL의 THF/H20(2:1)에 용해시키고, 2M NaOH 수용액(86 mL, 172mmol)을 첨가한 후, Boc2O(27 g, 126mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 그 용액을 10% 시트르산으로 산성화시킨 후, EtOAc(2x250 mL)로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(1)(16 g, 61%)을 제공하였다. APCI(AP-): 230.1 (M- H)-.
단계 2: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-3급-부틸 에스테르(2).
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산1-3급-부틸 에스테르(16 g, 69 mmol)을 100 mL DMF에 용해시키고, 이미다졸(12 g, 173mmol), 디메틸아미노피리딘(0.85 g, 6.9 mmol), 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12.5 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반하고, 350 mL EtOAc에 용해시키고, 10% 시트르산(3x200 mL), 물(2x200 mL), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물(2)(20 g, 84%)를 제공하였다. APCI(AP-): 344.2(M-H)-.
단계 3: 3- 플루오로 -4-니트로- 벤조일 클로라이드(3).
0℃에서 무수 CH2Cl2(200 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로-벤조산(4.0 g, 21.6 mmol) 용액으로 옥살릴 클로라이드(2.45 mL, 28.0 mmol) 및 DMF 방울을 천천히 첨가하였다. 실온으로 밤새 가온하고, 그 용액을 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 이와 같이 화합물(3)(4.39 g,100%)을 제공하였다.
단계 4: 3- 플루오로 -N, N-디메틸-4-니트로- 벤즈아미드 (4).
0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 화합물(3)(1.50 g, 7.36 mmol) 용액으로 트리에틸아민(1.5 mL, 10.9 mmol) 및 수중의 40% 디메틸아민 40%(0.83 mL, 7.36 mmol)을 적가하였다. 그 용액을 교반하고, 실온으로 밤새 가온하고, 감압하에서 농축시키고 EtOAc를 첨가하였다. 그 용액을 순차적으로 포화된 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 불순수한 화합물(4)(0.78 g, 50%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 213.1(M)+, (AP-):212.1 (M)-.
단계 5: 4-아미노-3- 플루오로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드 (5).
파(Parr) 장치에 화합물(4)(0. 78 g, 3.67mmol), 라니 니켈(1.2 g), 및 THF (50 mL)를 첨가하였다. 그 용기를 수소 분위기 하에서 밀봉하고, 실온, 감압 하에서 15시간 동안 진탕시켰다. 그 후 그 용기를 탈기하고, 고체를 여과해 내고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 불순수한 화합물(5)(0.66 g,100%)를 제공하였다. MS: APCI(AP+) :183.1(M)+, (AP-): 181.0(M)-.
단계 6: (2R,4R)-4-(3급-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-(4- 디메틸카바모일 -2- 플루오로 -페 닐카바모일 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(6).
CHCl3(25 mL) 중의 화합물(2)(1.25 g, 3.61 mmol) 용액으로 화합물(5)(0.66 g, 3.61mmol), EEDQ(1.07 g, 4.32mmol), 및 트리에틸아민(0.74 mL, 5.33mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 환류하에서 19시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc를 첨가하였다. 그 용액을 순착적으로 1N HCl, 0.1N NaOH, 물, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20%에서 50% EtOAc로 이동하면서 용리함)상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 농축시켜 화합물(6)(0.33 g,18%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+):510.3(M)+, (AP-): 508.4(M)-.
단계 7: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실산 (4- 디메틸카바모일 -2- 플루오로 -페닐)-아미드(7).
CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물(6)(0.33 g, 0. 647 mmol) 용액으로 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 이와 같이 화합물(7)(0.19g, 100%)을 제공하였다.
단계 8: (2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 -2- 플루오로 - 페닐 )-아미드](8).
0℃에서 CHCl3(10 mL) 중의 화합물(7)(0.19 g, 0.643 mmol) 용액으로 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.56 mL, 3.21 mmol) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(0.099g, 0.643mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 핵산 중의 EtOAc로부터 결정화하고, 여과하여 고체의 화합물(0.12 g, 43%)을 수득하였다. MS:APCI(AP+):449.2(M)+, (AP-):447.1(M)-.
실시예 112
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00426
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 457.1(M)+, (AP-): 455.1(M)-.
실시예 113
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-페닐]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00427
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 441.1(M)+, (AP-): 439.1(M)-.
실시예 114
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2-메틸- 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00428
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 471.2(M)+, (AP-): 469.2(M)-.
실시예 115
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(에틸- 메틸 - 카바모일 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00429
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 445.2(M)+, (AP-): 443.1(M)-.
실시예 116
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4-디 메틸카바 모일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00430
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+):431. 1(M)+, (AP-): 429.1(M)-.
실시예 117
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2R-메틸- 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00431
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 471. 2(M)+, (AP-): 469.2(M)-.
실시예 118
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2S-메틸- 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00432
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 471.2(M)+, (AP-): 469.2(M)-.
실시예 119
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00433
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 475.2(M)+, (AP-): 473.1(M)-.
실시예 120
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(피롤리딘-1- 카보닐 )-2- 피롤리딘 -1-일- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00434
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 526.2(M)+, (AP-): 524.3(M)-.
실시예 121
(2R,4R)-4-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-3-피 롤리 딘-1-일-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006063585726-pat00435
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 487.2(M)+, (AP-): 485.2(M)-.
실시예 122
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-{[4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드} 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00436
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 443.2(M)+, (AP-): 441.1 (M)-.
실시예 123
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00437
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. 5-클로로-피리딘-2-일 잔기의 형성을 실시예 26에서 발견할 수 있다. MS: APCI(AP+): 476.2(M)+, (AP-): 474.2(M)-.
실시예 124
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00438
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
5-클로로-피리딘-2-일 잔기의 형성을 실시예 26에서 발견할 수 있다. MS: APCI(AP+): 458.2(M)+, (AP-): 456.2(M)-.
실시예 125
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00439
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
5-클로로-피리딘-2-일 잔기의 형성을 실시예 26에서 발견할 수 있다. MS: APCI(AP+): 432.1(M)+, (AP-): 430.1(M)-.
실시예 126
(2R,4R)-4-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-3-디메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006063585726-pat00440
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 461.2(M)+, (AP-): 459.1(M)-.
실시예 127
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00441
실시예 110 및/또는 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 471.2(M)+, (AP-): 469.2(M)-.
실시예 128
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00442
실시예 110 및/또는 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 445.2(M)+, (AP-): 443.2(M)-.
실시예 129
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00443
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 485.3(M)+, (AP-): 483.3 (M)-.
실시예 130
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00444
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 459.2(M)+, (AP-): 457.2(M)-.
실시예 131
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00445
실시예 110 및/또는 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 489.3(M)+, (AP-): 487.2(M)-.
실시예 132
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 -2- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00446
실시예 110 및/또는 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 463.2(M)+, (AP-): 461.2(M)-.
실시예 133
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00447
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 503.3(M)+, (AP-): 501.3(M)-.
실시예 134
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 디메틸카바모일 -2- 플루오로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00448
실시예 111에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 477.3(M)+, (AP-): 475.2(M)-.
실시예 135
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 메틸 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00449
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 485.3(M)+, (AP-): 483.3(M)-.
실시예 136
(2R,4R)-4- 에톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 메틸 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00450
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 499.2(M)+, (AP-): 497.2(M)-.
실시예 137
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2- 플루오로 -4-퀴놀린-8-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00451
실시예 19에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 489.1(M)+, (AP-): 488.1(M)-.
실시예 138
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3,5- 디플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00452
실시예 19에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 534.1(M)+, (AP-): 532.0(M)-.
실시예 139
피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'- 메탄설포닐 -2- 메틸 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00453
실시예 19에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 512.1(M)+, (AP-):510.1(M)-.
실시예 140
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 ) 아미드] 2-[(2'-메 탄설 포닐-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00454
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 514.0(M)+, (AP-): 512.0(M)-.
실시예 141
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-메 탄설 피닐-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00455
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 498.2(M)+, (AP-): 496.2(M)-.
실시예 142
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(3-메틸-2'- 메틸설파닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00456
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 496.1(M)+, (AP-): 494.1(M)-.
실시예 143
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2-플 루 오로-2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00457
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 532.0(M)+, (AP-): 530.0(M)-.
실시예 144
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-메 탄설 포닐-3- 메틸 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00458
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 528.1(M)+, (AP-): 526.1(M)-.
실시예 145
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-메 탄설 포닐-3- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00459
실시예 17에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 582.1(M)+, (AP-): 580.1(M)-.
실시예 146
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-메톡시-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00460
단계 1: 2- 메톡시 -4'-니트로-비페닐(146-a).
1-브로모-4-니트로벤젠(1.00g, 4.95mmol), 2-메톡시페닐붕소산(1.13g, 7.43 mmol), K3PO4(1.58g, 7.43mmol), 및 무수 DMF(5mL)를 플라스크에서 조합하고, 아르곤으로 탈기하였다. 테트라키스페닐포스핀 팔라듐(0)(0. 858g, 0.743mmol)을 그 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 아르곤으로 탈기하였다. 그 혼합물을 냉각 전에 100℃에서 3시간 동안 가열하고, EtOAc로 희석하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 그 용액을 감압 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순차적으로 그 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 그 용액을 감압하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체의 화합물(146-a)(1.05g, 93%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 230.1(M)+.
단계 2: 2'- 메톡시 -비페닐-4- 일아민 (146-b).
파 장치에 화합물(146-a)(1.05g, 4.58mmol), 라니-니켈(0.66g), 및 THF:MeOH(=4:1) 혼합물(50mL)를 첨가하였다. 용기를 수소 분위기 하에서 밀봉하고, 감압 하, 실온에서 18시간 동안 진탕시켰다. 그 후 그 용기를 감압시키고, 고체를 여과하여 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜, 황갈색 오일의 소정량의 화합물(146-b)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: APCI(AP+):200.0(M)+.
실시예 26, 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이, 화합물(146b)로부터 표제 화합물(146)을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 466.1(M)+.
실시예 147
(2R,4R)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2'-하 이드 록시-비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00461
플라스크에서 화합물(146a)(0.100g, 0.215mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 붕소 트리브로마이드(0.203mL, 2.15mmol)를 적가하였다. 그 용액을 실온에서 25분간 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 물질을 정제한 후, 아세토나이트릴/물로부터 동결건조시켜, 백색 고체의 표제 화합물(0.039g, 40%)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 452.1(M)+.
실시예 148
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(2- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00462
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 518.0(M)+.
실시예 149
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00463
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 485.2(M)+.
실시예 150
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00464
실시예 28 및 실시예 3, 단계 3a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 486.2(M)+.
실시예 151
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(3- 하이드록시 -2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00465
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 505.3(M)+.
실시예 152
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 테트라하이드로 -피리미딘-1-일)- 페닐 }-아미드}
Figure 112006063585726-pat00466
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 490.3(M)+.
실시예 153
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00467
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 476.2(M)+.
실시예 154
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00468
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 477.2(M)+.
실시예 155
(2R,4R)-1-(4-{[1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-4- 메톡시 - 피롤리딘 -2- 카보닐 ]-아미노}-3-플 루오 로- 페닐 )-2-옥소-피페리딘-3- 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112006063585726-pat00469
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 561.3(M)+.
실시예 156
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00470
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 515.2(M)+.
실시예 157
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00471
실시예 28 및 실시예 23, 단계 3a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 516.2(M)+.
실시예 158
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00472
단계 1: 3- 메틸 -1-(4-니트로- 페닐 )-1H-피리딘-2-온(158-a).
1-요오도-4-니트로벤젠(1.61g, 6.45 mmol)을 3-메틸-2-피리돈(0.845 g, 7.74 mmol), CuI (0.246 g, 1.29 mmol), 및 K3PO4(2.74 g, 12.9 mmol)과 조합시켰다. 1,4-디옥산(6mL)을 첨가한 후 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(0.194 mL, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 냉각 전에 가열하여 19시간 동안 환류시키고, EtOAc로 희석하였다. 그 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 조생성물을 정제시켜, 갈색 고체(0.528g, 36%)의 화합물(158-a)을 제공하였다. MS: APCI(AP+):231.1(M)+.
단계 2: 1-(4-아미노- 페닐 )-3- 메틸 -1H-피리딘-2-온(158-b).
화합물(158a)(0.523g, 2.27mmol), 차거운 아세트산(7.6mL), 농축 HCl(3.8mL, 45.4mmol), 및 모시(mossy) 주석(0.539g, 4.54mmol)을 플라시크에 첨가하였다. 그 혼합물을 냉각 전에 가열하여 90분간 환류시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, pH 종이가 염기성을 보일 때까지 수성 1N NaOH로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다.
진공 하에 놓은 후, 황갈색 고체의 화합물(158-b)(0.407g, 89%)을 수득하였고, 이를 추가적 정제 없이 사용하였다. MS: APCI(AP+): 201.1(M)+.
표제 화합물(158)을 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 화합물(158-b)로부터 제조하였다. MS: APCI(AP+):481. 3(M)+.
실시예 159
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00473
실시예 158 및 실시예 3, 단계 3a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 482.3(M)+.
실시예 160
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-[(4- 모폴린 -4-일- 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00474
단계 1: 4-(4-니트로- 페닐 )- 몰폴린 (160-a).
1-플루오로-4-니트로벤젠(3.00mL, 28.3mmol)을 플라스크에서 무수 2-프로판올(28mL), 트리에틸아민(4.34 mL, 31.l mmol), 및 몰폴린(2.47mL,28. 3mmol)과 조합시켰다. 그 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 후, 추가적인 몰폴린(2.47mL, 28.3mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 환류시켰다. 그 후 그 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 95% 순도의 고체로서 화합물(160-a)(6.09g, 98%)를 제공하였다. MS: APCI(AP-): 207.1 (M)-.
실시예 146 및 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 화합물(160-a)로부터 표제 화합물(160)을 제공하였다. MS: APCI(AP+): 459.3(M)+.
실시예 161
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[4-(2-메틸-5-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00475
실시예 28 및 146에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 471.3(M)+.
실시예 162
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-[{4-2-메틸-5-옥소- 피롤리딘 -1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00476
실시예 3, 단계 3a, 및 실시예 161에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 472.2(M)+.
실시예 163
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00477
실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 499.2(M)+.
실시예 164
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}]
Figure 112006063585726-pat00478
실시예 28 및 실시예 3, 단계 3a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 500.2(M)+.
실시예 165 내지 173에 대한 일반적 절차:
Figure 112006063585726-pat00479
화합물(2)의 합성:
화합물(1)(여기서, Z는 할라이드), B(여기서, B는 고리에서의 질소), K2CO3, CuI, 및 8-하이드록시퀴놀린의 혼합물을 DMSO에서 130℃에서 가열하여 화합물 2를 수득한다.
화합물(4)의 합성:
적당한 아닐린(2), EEDQ, 트리에틸아민 및 카복실산(3)을 클로로포름에서 환류하에서 가열하여 화합물(4)를 생성한다.
화합물(5)의 합성:
화합물(4), TFA 및 DCM의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 THF에서 용해시키고, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 오일을 THF에서 용해시킨 후, 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 및 적당한 이소시아네이트를 첨가하여 화합물(5)을 생성한다.
실시예 166
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00480
단계 1: 1-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -1H-피리딘-2-온(167-a).
2-플루오로-4-요오도아닐린(0.905g, 42.2mmol)을 DMSO(3mL) 중에서 5-메틸-1H-피리딘-2-온(0.500g, 4.58mmol), 8-하이드록시퀴놀린(0.083g, 0.573mmol), CuI(0.109g, 0.573mmol), 및 K2CO3(0.580g, 4.20mol)과 조합시켰다. 그 혼합물을 아르곤 스트림으로 탈기시킨 후, 실온으로 냉각시키기 전에 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 10% 수성 NH40H 및 EtOAc을 첨가하고, 그 혼합물을 적층된 셀라이트 및 탈색 차콜의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용리하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의한 조생성물의 정제는 백색 고체의 화합물(167-a)(0.673g, 81%)를 제공하였다. MS: APCI(AP+): 219.1(M)+.
화합물(166-a)로부터 표제 화합물(166)을 실시예 28에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 499.2(M)+.
실시예 167
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00481
실시예 166 및 실시예 3, 단계 3a에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 500.2(M)+.
실시예 168
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(4- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00482
실시예 166에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 515.2(M)+.
실시예 169
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(4- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00483
실시예 167에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 516.2(M)+.
실시예 170
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00484
실시예 166에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 499.2(M)+.
실시예 171
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(5- 클로로 -피리딘-2-일)-아미드] 2-{[2-플 루 오로-4-(3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00485
실시예 166에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 500.2(M)+.
실시예 172
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 2-{[2- 플루오로 -4-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00486
실시예 166에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 499.2(M)+.
실시예 173
(2R,4R)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1,2- 디카복실산 2-{[4-(5- 클로로 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2- 플루오로 - 페닐 ]-아미드} 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
Figure 112006063585726-pat00487
실시예 166에서 일반적으로 제공된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다. MS: APCI(AP+): 519.1(M)+.
실시예 174 내지 180의 제조를 위한 일반적 절차
경로 1
Figure 112006063585726-pat00488
화합물(2)의 합성:
에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 아크릴로일 클로라이드 및 포화 나트륨 비카보네이트와 같은 염기의 첨가에 의해 아닐린(1)을 아크릴아미드(2)로 전환시킨다. 다르게는, 아크릴산의 첨가 및 사이클로헥실카보디-이미드(DCC), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 EEDQ와 같은 커플링제를 첨가하여 아닐린을 화합물(2)로 전환시킬 수 있다.
화합물(3) 및 (4)의 합성:
에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중의 과량의 트리메틸실릴 디아조메탄을 아크릴아미드(2)에 첨가한다. 그 후 생성된 디하이드로피라졸(3)을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 이소시아네이트로 처리하여, 화합물(4)를 제공할 수 있다.
경로 2
Figure 112006063585726-pat00489
화합물(5) 내지 (8)의 합성:
화합물 5-8의 제조에 대한 화학은 경로 1에 기술된 것과 유사하다.
화합물(9)의 합성:
당업자에게 통상적으로 알려진 다른 커플링 조건이 사용될 수도 있지만, 붕소산과의 스즈키 커플링에 의해 화합물(8)을 화합물(9)로 전환시킬 수 있다. 이 경로는 비아릴 A-B기를 함유하는 화합물에 특히 유용하다. 특히 바람직한 일부 화합물에서 나오는 3급-부틸설폰아미드가 B에 존재하는 경우에서, 설폰아미드는 트리플루오로아세트산을 16시간 동안 교반하여 형성될 수 있다.
경로 3
Figure 112006063585726-pat00490
화합물(10)의 합성:
본 합성 경로는 경로 1에 기술된 바와 같이 아크릴아미드(10)의 형성으로 개시한다.
화합물(11)의 합성:
에틸 디아조아세테이트를 아크릴아미드(10)와 혼합시켜 적당하게 치환된 디하이드로피라졸(11)을 제공하였다.
화합물(12) 내지 (13)의 합성:
경로 1에 기술된 것과 유사한 화학을 이용하여 화합물(11)을 화합물(12)로 전환시켰다. 그 후 화합물(12)에서의 에스테르 잔기의 환원을 수퍼-하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행하여, 알콜(13)을 제공하였다.
경로 4
다르게는, 반응식 2d에 따라서 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 아크릴 에스테르(14)는 디아조 화합물과 반응하여 디하이드로피라졸(15)을 형성한다. 클로로포름에이트를 첨가하여 화학식 16의 화합물을 제공한다. 에스테르의 탈보호는 TFA 또는 HCl과 같은 산에 의해 수행되어 화학식 17의 화합물을 제공한다. EEDQ와 같은 커플링제 및 염기와 함께 아닐린을 첨가하여 화학식 18의 화합물을 제공한다. 카바메이트를 Pd/C 및 수소로 탈보호시켜 화학식 19의 화합물을 제공하고, 그 후 이를 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112006063585726-pat00491
실시예 174
5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3-플루오로-2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00492
단계 1: N-(2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-2- 메틸 아크릴아미드
실온에서 에틸 아세테이트(50 ml) 중의 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드(5.000 g, 15.51 mmoles)에 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml)을 첨가한 후, 2-메틸-아크릴로일 클로라이드(1.25 당량)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 1ml의 산 염화물을 추가로 첨가하였다. 2시간 후, 분취량을 NMR에 의해 분석하여 생성물을 보여주었다. 생성물은 출발 물질과 동시에 진행된 것으로 보인다. 에틸 아세테이트로 추출되고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 헥산으로부터 약간 결정성인 생성물(0.48 g)을 수집하였다. 모액을 컬럼크로마토그래피하여 생성물을 제공하였다. 미리 결정화된 분획과 조합하여 N-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-아크릴아미드(4.520 g)를 제공하였다. APCI(AP+): 391 (M+H)+.
단계 2: 3- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 (2'-3급- 부틸설파모일 -3- 플루오로 -비페닐-4-일)-아미드
에틸 아세테이트(3.5ml) 중의 N-(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-아크릴아미드(0.525g)에 2M 트리메틸실릴 디아조메탄(3.5ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NMR은 반응이 종결되었음을 보여주었다. 증발시킨 후, 아세토나이트릴(20 ml)에 용해시키고, 수성 HF(1 ml)로 처리하였다. 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHC03(5ml)를 첨가하고, EtOAc(25ml)로 추출하였다. 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 메틸렌 클로라이드로부터 진공에서 증발시켜 백색 포움의 생성물: 3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)아미드(0.592g)를 제공하였다. APCI(AP+): 433(M+H)+.
단계 3: 5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 5-[(2'-3급- 부틸설파모일 -3-플 루오 로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드]
메틸렌 클로라이드(4ml) 중의 3-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-카복실산 (2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐4-일)-아미드(0.416g) 용액에 피리딘(lml) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(1.25g)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4-클로로페닐 이소시아네이트(0.200g) 및 피리딘(0.2ml)을 추가적으로 첨가하였다. 48시간 동안 교반하였다. 25분에 걸쳐 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10 내지 100 EtOAc로 용리함)를 수행하여, 5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 5-[(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.365g)을 제공하였다.
단계 4: 5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 5-[(2'-3급-부틸설파모일-3-플루오로-비페닐-4-일)-아미드] 1-[(4-클로로-페닐)-아미드](0.300g)에 트리플루오로아세트산(10.0g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, TFA를 증발시켰다. 뜨거운 메탄올에 재용해시키고, 구름빛의 백색이 될 때까지 물을 첨가하였다. 이를 동결건조시켜 5-메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-설파모일-비페닐-4-일)-아미드](0.256 g)를 제공하였다. APCI(AP+): 530(M+H)+
실시예 175
3- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00493
단계 1: N-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)- 아크릴아미드
에틸 아세테이트(400 ml) 중의 3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일아민(8.510 g)에 포화 NaHC03(100 ml)를 첨가한 후, 아크릴로일 클로라이드(1.3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 에테르로 연마시킨 후, 여과하여 N-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아크릴아미드(9.670 g, 94%)를 제공하였다.
단계 2: 5-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )-4,5- 디하이드로 -1H- 피 라졸-3- 카복실산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트(150m1) 중의 N-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)-아크릴아미드(4.47g)에 에틸 디아조아세테이트(1.5 당량)를 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후, 컬럼(헥산 중 10% 내지 100%의 EtOAc로 용리함)상에서 정제하였다. 5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(1.67g)를 수집하였다.
단계 3: 1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-5-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바 모일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(12mol) 중의 5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(1.520 g) 용액으로 피리딘(4 당량) 및 4-클로로페닐 이소시아네이트(1.25 당량)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 조생성물 1H를 기록하였다: 80156x134RM1-기대 생성물을 제공하고, 비교적 깨끗함. 25분에 걸쳐 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10% 내지 100%의 EtOAc로 용리함)에 의해 정제하였다. 1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(1.480g)를 수집하였다.
단계 4: 3- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페 닐)-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
0℃에서 THF(3ml) 중의 1-(4-클로로-페닐카바모일)-5-(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일카바모일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(0.228g) 용액으로 THF(1.17ml) 중의 1 M 수퍼-하이드라이드 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 진공상태에서 증발시켰다. 조생성물 1H는 청결 반응으로 생성되었음을 보여주었다. 컬럼(에틸 아세테이트 중 0% 내지 5%의 메탄올로 용리함)상에서 정제하였다. MeCN/H20로부터 동결건조 후에 3-하이드록시메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1,5-디카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아미드] 5-[(3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일)아미드](0.230 g)를 제공하였다. MS (APCI) +ve: 545
실시예 176
4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00494
1 단계에서의 2-메틸-아크릴로일 클로라이드 대신에 아크릴로일 클로라이드를 사용하여, 실시예 175와 동일한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. APCI(AP-): 514(M-H)-.
실시예 177
(5R) 4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 설파모일 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00495
실시예 176과 동일한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하고, 거울상이성질체를 키랄 HPLC 컬럼[Chrial Pak AD250 x 4. 6 mm; 254 nm, 이동상: 헥산(20); 에탄올(20); 메탄올(60)]으로 분리하여, 거울상이성질체를 수득하였다[(R) 거울상이성질체@ 11.038분 APCI(AP-): 514(M-H)- 및 (S) 거울상이성질체@ 36.084분 APCI(AP-): 514(M-H)-].
실시예 178
4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-{[2- 플루오로 -4-(2-옥소-피페리딘-1-일)- 페닐 ]-아미드}
Figure 112006063585726-pat00496
1 단계에서의 2-메틸-아크릴로일 클로라이드 대신에 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 그리고 4'-아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드 대신에 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-2-온을 사용하여, 실시예 175와 동일한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. APCI(AP-): 456(M-H)-.
실시예 179
4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1,5- 디카복실산 1-[(4- 클로로 - 페닐 )-아미드] 5-[(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4-일)-아미드]
Figure 112006063585726-pat00497
1 단계에서의 2-메틸-아크릴로일 클로라이드 대신에 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 그리고 4'아미노-3'-플루오로-비페닐-2-설폰산 3급-부틸아미드 대신에 3-플루오로-2'-메탄설포닐-비페닐-4-일아민을 사용하여, 실시예 176과 동일한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. APCI(AP-): 513(MH)-
실시예 180
1-(4- 클로로 - 페닐카바모일 )-5-(3- 플루오로 -2'- 메탄설포닐 -비페닐-4- 일카바모일 )-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112006063585726-pat00498
4 단계가 생략된 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. APCI(AP-): 585(M-H)-.
실시예 181
제제
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 예컨대, 다른 항응고제, 항혈소판 또는 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 피록시카, 및 티클로피딘을 포함하는 혈소판 억제제; 트롬빈 억제제, 예컨대 아가트로반, 에페가트란, 이노가트란, 인자 VIIa 억제제, 혈전용해 또는 피브린용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나아제 또는 스트렙토키나아제; GP IIb-IIIa 길항제, 및 P2Y12 길항제를 포함한다.
그 화합물은 이런 질병의 예방 및 치료를 위한 포유류에의 간편한 투여를 위한 제제에 이와 같이 알맞게 된다.
다음의 예는 본 발명에 의해 제공된 전형적 제제를 추가로 예시한다.
제제 1
Figure 112006063585726-pat00499
상기 성분들을 혼합하고, 예컨대 동맥 혈전증을 앓고 있는 인간에게 화합물(IV)을 투여하기 위해 식염수에 용해시킨다.
제제 2
Figure 112006063585726-pat00500
성분들을 블렌딩하여 균일하게 하고, 예컨대 뇌경색증의 예방을 위해 인간에 대한 경구 투여에 적합한 정제로 압축한다.
제제 3
Figure 112006063585726-pat00501
상기 성분들을 조합하고, 밀링시켜 예컨대 정맥 혈전증을 앓고 있는 인간에 투여되는 경질 젤라틴 캡슐 충전에 적합한 물질을 제공한다.
제제 4
Figure 112006063585726-pat00502
상기 성분들을 용융을 통해 조합한 후, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
본 발명의 실시양태가 예시되고 설명되어 왔지만, 이런 실시양태가 모든 가능한 발명의 형태를 예시하고 설명하는 것을 의도한 것이 아니다. 오히려, 명세서에 사용된 글은 한정을 위한 것이 아니라 설명을 위한 것이고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변화가 가해질 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 세린 프로테아제 인자 Xa의 억제 효과를 보이는 고리형 아미노산 및 프롤린 유도체는 포유류에서의 비정상적 혈전증으로 특징되는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 효과적이다.

Claims (5)

1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)피페리딘-2-온,
2-플루오로-4-(3-메틸피라졸-1-일)-페닐아민,
2-플루오로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)페닐아민,
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온,
6'-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,3']비피리디닐-2-온,
6'-아미노-[1,3']비피리디닐-2-온,
2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2H-피리다진-3-온,
1-(4-아미노페닐)-3-메틸-1H-피리딘-2-온, 및
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-피리딘-2-온
으로 구성된 군에서 선택되는 화합물
제1항에 있어서,
1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온인 화합물.
삭제
삭제
(a) 아미노산의 아미노기상에 보호기 P1을 위치시킬 수 있는 시약과 화학식 1aa의 아미노산을 반응시켜 화학식 1bb의 보호된 아미노산을 형성하는 단계:
화학식 1aa
Figure 112006095024178-pat00503
화학식 1bb
Figure 112006095024178-pat00504
(상기 식에서, P1은 보호기이다);
(b) 화학식 1bb의 화합물에서 산 잔기를 산 할로겐화물로 전환시키는 단계;
(c) 산 할로겐화물을 화학식 1cc의 화합물과 반응시켜 화학식 1dd의 화합물을 형성하는 단계:
화학식 1cc
Figure 112006095024178-pat00505
화학식 1dd
Figure 112006095024178-pat00506
(상기 식에서, Z1은 할로겐이다);
(d) 화학식 1dd의 화합물을 화학식 1ea 또는 1eb의 화합물과 커플링시켜 화학식 1ff의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 1ea
Figure 112006095024178-pat00507
화학식 1eb
Figure 112006095024178-pat00508
화학식 1ff
Figure 112006095024178-pat00509
(e) 화학식 1ff의 화합물에서 보호기를 제거하고, 생성된 산 잔기를 화학식 1gg의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
화학식 10의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
화학식 1gg
Figure 112006095024178-pat00510
화학식 10
Figure 112006095024178-pat00511
상기 식에서,
"---"는 결합이거나 부존재함을 의미하고;
Z는 C-H 또는 N이고;
G는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
XII는 CH2, CH, O, NH 또는 N이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 할로, 할로(C1-C6)알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, 5원 또는 6원 아릴, 1 내지 4개의 질소를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -COR2, 또는 서로 합쳐져서 =O, =NOR2이거나, 단, "---"이 결합인 경우에는, R11은 부존재하고, XII은 CH 또는 N이고, R10은 H, -OH, 할로, 할로(C1-C6)알킬, -NR8R9, -OR2, -CN, 5원 또는 6원 아릴, 1개 내지 4개의 질소를 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -COR2, -CH2OH 또는 -CO2R2이고;
R2 는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬 또는 NR8R9(여기서, R8 및 R9는 R3 및 R4에 대해서 정의된 바와 같다)이고;
X 및 Y 는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, 단, X 또는 Y 중 하나가 N인 경우, R14 또는 R15는 그 위치에서 부존재하고;
J1, J2, J3 및 J4는 각각 C 이거나, 또는 Jl, J2, J3 또는 J4 중 하나는 N이고;
R19, R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이나, 단, Jl, J2, J3 또는 J4 중 임의의 것이 N이면, R19, R20, R21 또는 R22 각각은 그 위치에서 부존재한다.
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