DE10008329A1 - Aminosulfonylbiphenylderivate - Google Patents

Aminosulfonylbiphenylderivate

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DE10008329A1
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Christopher Barnes
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, W, X und V die im Text angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen wirken als Inhibitoren der Faktoren Xa und VIIa und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angine pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2- Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutz­ gruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
R2: N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar, -COR6, -COAr', -S(O)Ar', S(O)nA;
R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)I-Ar';
R8: H oder A
X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-phenylen, 1,3-phenylen-C(R6)2-, 1,4-phenylen, 1,4-phenylen-C(R6)2-;
V: -(C(R6)2)m-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR8, -N(R8)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR8COA, -NR6SO2A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -SO2NR8 oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromati­ schen Heterocyclus mit 1 bis 4N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA und/oder Car­ bonylsauerstoff substituiert sein kann
Hai: -F, -Cl, -Br oder -I
I: 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
m: 0 oder 1;
n: 0, 1 oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi­ bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Verbindungen, die als Inhibitoren auf den Faktor Xa wirken sind z. B. in EP 540 051, WO 96/10022, WO 97/08165, WO 96/40679 und WO 98/28282 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti­ vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak­ tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er­ krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge­ bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei­ fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex­ trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer­ den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge­ neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be­ teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver­ hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in­ termittens.
Als besonders wirksame Inhibitoren des Faktors Xa bzw. VIIa haben sich Verbindungen der Formel II herausgestellt.
worin weiter bedeutet:
U: -O- oder -CH2-.
Von besonders großer Bedeutung sind die folgenden Verbindungen:
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (2),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-valeriansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (3),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (4),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (6);
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-4-methylvaleriansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyi-phenoxy)-2-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (10),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoylbenzyl)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (12),
3-(3-Carbamimidoyi-phenyl)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (13),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propionamid (14),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)- propionamid (16),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)- butyramid (17),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (18),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-butyramid (19),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-ylmethyl)-amid (20),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-acetamid (21),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-propionsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (22),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-buttersäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (23),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-valeriansäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (24),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-4-methylvaleriansäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (25),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-2-phenylessigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (26),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-butyramid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)- amid (28),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-3-yl)-amid (29),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)- acetamid (30),
2-(4-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (31),
2-(4-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (32),
3-Carbamimidoylbenzoesäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (33), 2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (34),
4-Carbamimidoylbenzoesäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (35),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (36),
3-(4-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (37),
2-(4-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (38),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (39);
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)- amid (40),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (41);
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (42),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (43),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (44),
4-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-benzamidin (45),
3-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-benzamidin (46),
4-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-benzamidin (47),
3-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-benzamidin (48),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-amid (49),
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-amid (50),
3-(4-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-amid (51),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-amid (52),
2-(4-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyi-3-yl)-amid (53),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)-amid (54),
7-(2'-.Sulfamoyl-biphenyl-4-yloxymethyl)-naphthalin-2-carboxamidin (55),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-naphthalin-2-carboxamidin (56),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylaminomethyl)-naphthalin-2-carboxamidin (57),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-naphthalin-2-carboxamidin (58),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylaminomethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (59),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yloxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (60),
N-(4-Ethylbenzolsulfonyl)-3'-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylaminomethyl)- biphenyl-3-carboxamidin (61),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (62),
3'-Carbamimidoyl-biphenyl-3-carbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)- amid (63)
3'-Carbamimidoyl-biphenyl-3-carbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (64).
Die FAB-Werte dieser Verbindungen sind in den folgenden Tabellen auf­ geführt. Die Verbindungen werden jeweils als Trifluoracetate dargestellt.
Tabelle 1
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 2
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 3
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 4
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 5
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 6
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 9
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 10
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 11
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 12
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 13
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Tabelle 14
gemessene FAB-Werte synthetisierter Wirkstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapsein, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo­ philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzun­ gen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich be­ kannten, hier nicht näher erwähnten Varianten, Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Raktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Im folgenden wird all­ gemein eine Synthese vorgestellt, mit der Verbindungen der Formel I her­ gestellt werden können. Für die Herstellung spezieller Verbindungen kann die Synthese durch Wahl geeigneter Ausgangsverbindungen variiert wer­ den. Die Synthese soll nur beispielhaft einen möglichen Weg zur Darstel­ lung der von Verbindungen der Formel I aufzeigen. Es können jedoch auch andere Synthesewege zur Darstellung verwendet werden.
Abb. 1
Eine beispielhafte Synthese ist in Abb. 1 dargestellt.
Der geschützte Säurebaustein A wird mit dem Amin B unter Ausbildung einer zentralen Amidbindung zur Verbindung C umgesetzt. Anschließend wird reduktiv die Carbamimidoylgruppe unter Erhalt der Verbindung D frei­ gesetzt und dann im Sauren die tert.-Butylschutzgruppe mit Trifluoressig­ säure abgespalten, wobei der Wirkstoff E als Trifluoracetat erhalten wird.
Der Säurebaustein A und das Amin B lassen sich ebenfalls nach gängigen Syntheseverfahren darstellen. Eine beispielhafte Synthese wird im weite­ ren in Abb. 2 vorgestellt.
Abb. 2
Zur Synthese des Säurebausteins wird das an der Carbaminmidoylgruppe geschützte Phenolderivat F mit der geschützten α-Bromcarbonsäure G zur Verbindung H umgesetzt. Anschließend wird der Ester H zur Carbonsäure A'verseift.
Die Amine B können beispielsweise auf dem folgenden Weg dargestellt werden (Abb. 3).
Abb. 3
Brom-Nitro-Benzol I wird mit dem Boronsäurederivat J zum Biphenylderivat K umgesetzt. In einem weiteren Schritt wird die Nitrogruppe zum Amin re­ duziert unter Erhalt des Aminbausteins B'.
Ein anderer geeigneter Syntheseweg ist im folgenden dargestellt (Abb. 4):
Abb. 4
Die Bromverbindung L wird mit Phthalimidkalium zur Verbindung M umge­ setzt. Aus dieser wird dann mit Hydrazin das Amin B" freigesetzt.
Die dargestellten Synthesewege können vom Fachmann leicht variiert werden, beispielsweise indem das Substitutionsmuster der einzelnen Synthesebausteine geeignet verändert wird.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 3-[3-N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]propionsäure
Eine Lösung von 60.0 g (342 mmol) 3-(3-Cyanophenyl)-propionsäure und 96.0 g (1.38 mol) Hydroxylammoniumchlorid in 800 ml Ethanol wird mit 180 ml Triethylamin versetzt und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschlie­ ßend wird das Lösungsmittel abdestelliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vaku­ um getrocknet: 3-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propionsäure als farblose Kristalle.
Beispiel 2 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-propionsäure
Eine Lösung von 30.0 g (3-[3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propion­ säure in 300 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Waser aufgenommen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt: 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- phenyl]-propionsäure als farblose Kristalle, ELMS 232.
Beispiel 3 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-propion­ säure-2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)amid
Eine Lösung von 200 mg (0.861 mmol) 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-propionsäure, 262 mg (0.861 mmol) 2'-tert.-butylsulfamoyl­ biphenyl-4-yl)amid, 173 mg (0.900 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 122 mg (0.900 mmol) 1- Hydroxybenztriazol (HOBt) in 2 ml DMF wird mit 91.0 mg (0.900 mmol) 4- Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-propionsäure-(2'- tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff FAB 519.
Beispiel 4 3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-tert.- butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid Acetat
Eine Lösung von 200 mg (0.386 mmol) 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenyl]-propionsäure-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml Methanol wird mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normal­ druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand ein­ gedampft. 3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-tert.-butylsulfa­ moyl- biphenyl-4-yl)-amid Acetat als farbloser Feststoff, FAB 479.
Beispiel 5 3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid Trifluoracetat
Eine Lösung von 50 mg (0.104 mmol) 3-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3 yl)-phenyl]-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid Acetat in 1 ml Trifluoressigsäure wird mit 0.3 ml Anisol verstetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrührt und filtriert: 3-(3-Carbamimidoyl­ phenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid Trifluoracetat als farbloser Feststoff, FAB 423.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen.
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un­ ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek­ tionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er­ kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 . 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk­ stoff.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R6)2-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(O)nA substituiert sein kann;
R2: -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5SO2A, -NR5SO2Ar' -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', S(O)nA;
R5: -H, -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)I-Ar';
R8: H oder A
X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(SO2Ar)-, -N(SO2Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1,3-phenylen, 1,3-phenylen-C(R6)2-, 1,4-phenylen, 1,4-phenylen-C(R6)2-;
V: -(C(R6)2)m-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -NO2, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5SO2A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6 oder -S(O)nA substituiertes Phe­ nyl oder Naphthyl;
Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hal -F, -Cl, -Br oder -I;
l: 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
m: 0 oder 1;
n: 0, 1, oder 2;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel II
worin weiter bedeutet:
U: -O- oder -CH2-.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (1),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-acetamid (2),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-valeriansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (3),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (4),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-heptansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (5),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-butyramid (6),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-4-methylvaleriansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (7),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-acetamid (8),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-butyramid (9),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-propionamid (10),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (11),
2-(3-Carbamimidoylbenzyl)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (12X),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-propionamid (13),
2-Benzyl-3-(3-carbamimidoyl-phenyl)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-propionamid (14),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (15),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-propionamid (16),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-butyramid (17),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-ylmethyl)-amid (18),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-3-methyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-butyramid (19),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(2'-sulfamoyl­ biphenyl-4-ylmethyl)-amid (20),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-acetamid (21),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-propionsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (22),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-buttersäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (23),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-valeriansäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (24),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-4-methylvaleriansäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (25),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-2-phenylessigsäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-4-yl)-amid (26),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (43),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-N-(3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl)- butyramid (27),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 3-yl)-amid (28),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-4-methylpentansäure-(3'-sulfamoyl­ biphenyl-3-yl)-amid (29),
2-(3-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 3-yl)-acetamid (30),
2-(4-Carbamimidoyl-phenoxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (31),
2-(4-Carbamimidoyl-phenoxy)-2-phenyl-N-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-acetamid (32),

3-Carbamimidoylbenzoesäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (33),
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (34),
4-Carbamimidoylbenzoesäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid (35),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (36),
3-(4-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (37),
2-(4-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (38),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2"-sulfamoyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-amid (39),
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylmethyl)-amid (40),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (41),
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (42),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (43),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid (44),
4-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-benzamidin (45),
3-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-benzamidin (46),
4-(2'-Suifamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-benzamidin (47),
3-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-benzamidin (48),
2-(4-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3- yl)-amid (49),
2-(3-Carbamimidoylphenyl)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3- yl)-amid (50),
3-(4-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 3-yl)-amid (51),
3-(3-Carbamimidoylphenyl)-propionsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 3-yl)-amid (52),
2-(4-Garbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3- yl)-amid (53),
2-(3-Carbamimidoylphenoxy)-essigsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-3- yl)-amid (54),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yloxymethyl)-naphthalin-2- carboxamidin (55),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethoxy)-naphthalin-2-carboxamidin (56),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylaminomethyl)-naphthalin-2- carboxamidin (57),
7-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-naphthalin-2- carboxamidin (58),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylaminomethyl)-biphenyl-3- carboxamidin (59),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yloxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (60),
N-(4-Ethylbenzolsulfonyl)-3'-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- ylaminomethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (61),
3'-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-biphenyl-3-carboxamidin (62),
3'-Carbamimidoyl-biphenyl-3-carbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 3-yl)-amid (63),
3'-Carbamimidoyl-biphenyl-3-carbonsäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-amid (64),
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittelwirk­ stoff.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myokardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, An­ gina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicato intermit­ tens.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform überführt wird.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Inhibitor des Koa­ gulationsfaktors Xa.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Inhibitor des Koa­ gulationsfaktors VIIa.
9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbin­ dung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer physiolo­ gisch unbedenklichen Salze.
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