DE69626554T2 - Benzamid derivate als thrombin-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine eine neue Klasse von chemischen Verbindungen und ihre Verwendung in der Medizin. Im Einzelnen betrifft die Erfindung neue Amidderivate, Verfahren für deren Herstellung, Arzneinmittel, die diese enthalten und ihre Verwendung als Thrombin-Inhibitoren. Die Thrombin-Inhibitoren wurden bereits früher, z. B. in WO 94/20467, beschrieben.
  • Thrombin ist eine Serinproteinase, die im Plasma vorhanden ist, und durch die Umwandlung aus ihrer Prothrombinvorstufe durch die Wirkung des Faktors Xa gebildet wird. Thrombin spielt eine zentrale Rolle im Mechanismus der Blutgerinnung durch die Umwandlung des löslichen Plasmaproteins Fibrinogen in das unlösliche Fibrin. Die unlösliche Fibrinmatrix wird für die Stabilisierung des die Blutung stillenden Pfropfs benötigt. Viele wesentliche Krankheitszustände sind mit abnormer Hämastase verbunden. Was das arterielle Koronargefäßsystem betrifft, ist ungewöhnliche Thrombusbildung aufgrund der Ruptur einer ausgebildeten arteriosklerotischen Plaque der Hauptgrund von akutem Herzinfarkt und instabiler Angina. Sowohl die Behandlung eines verschließenden Koronararterienthrombus durch thrombolytische Therapie als auch perkutane koronare transluminale Angioplastie (PCTA) sind häufig von einem akuten thrombotischen Wiederverschluß des betroffenen Gefäßes, der sofortige Auflösung erfordert, begleitet. Was das venöse Gefäßsystem betrifft, leidet ein hoher Prozentsatz von Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff in den unteren Extremitäten oder im Abdominalbereich unterziehen, an Thrombusbildung im venösen Gefäßsystem, was zu reduziertem Blutfluss zu den betroffenen Extremitäten und einer Prädisposition einer Lungenembolie führen kann. Disseminierte, intravasale Gerinnungsstörung tritt im Allgemeinen in beiden Gefäßsystemen während eines septischen Schocks, bestimmten viralen Infektionen und Krebs auf und ist charakterisiert durch den schnellen Verbrauch der Gerinnungsfaktoren und systemischer Gerinnung, was zur Bildung von lebensbedrohlichen Thromben, die überall im Gefäßsystem auftreten, führt, was zu einem ausgedehnten Organversagen führt.
  • Über seine direkte Rolle in der Bildung von fibrinreichen Blutgerinnseln hinaus, wurde von Thrombin berichtet, dass es profunde bioregulatorische Wirkungen auf eine Vielzahl von Zellbestandteilen innerhalb des Gefäßsystems und des Blutes besitzt (Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405 : 349 (1986)).
  • Die Thrombininhibierung ist als mögliche Behandlung für eine Anzahl von Krankheitszuständen in Verbindung gebracht worden. Thrombin-Inhibitoren können nützlich sein in der Behandlung von akuten vaskulären Erkrankungen, wie Koronarartherienthrombose, Gerhirnschlag, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Restenose, Vorhofflimmern, Herzinfarkt und instabiler Angina. Sie wurden als gerinnungshemmende Mittel, sowohl in-vivo als auch ex-vivo und im Ödem und der Entzündung beschrieben, wobei eine niedrige Dosis des Thrombin-Inhibitors Blutplättchen und Endothelialzellethrombin vermittelte Entzündungsreaktionen ohne begleitende gerinnungshemmende Effekte reduzieren kann. Es ist berichtet worden, dass Thrombin zur Lungenfibroblastenproliferation beiträgt, somit könnten Thrombin-Inhibitoren nützlich für die Behandlung einiger lungenfibrotische Erkrankungen sein. Von Thrombin-Inhibitoren wurde auch in der Behandlung von Tumormetastasen berichtet, wobei der Thrombin-Inhibitor die Fibrinablagerung und Metastase, verursacht durch die unpassende Aktivierung des Faktos X durch Cysteinproteinasen, produziert durch bestimmte Tumorzellen, verhindert. Es wurde gezeigt, dass sie Neuritretraktion inhibieren und so ein Potential bei neurogenerativen Erkrankungen wie Parkinson'scher oder Alzheimer Krankheit besitzen. Über sie wurde auch berichtet, dass sie in Verbindung mit thrombolytischen Mitteln verwendet werden, wobei dabei eine geringere Dosis des thrombolytischen Mittels verwendet werden kann. Weitere mögliche Verwendungen wurden in US5371091 zur Behandlung des Kasabach-Merritt-Syndroms und hämolytisch-urämischen Syndroms, in EP565897 für die Verhinderung von Fibrinablagerungen in den Augen während einer Augenoperation und in DE4126277 zur Behandlung von Osteoporose beschrieben.
  • Chem. Rev. 1996, 96 : 3147–3176 liefert einen Überblick von bioisosterischem Ersatz, der verwendet worden ist, um die Arzneistoffentwicklung zu beschleunigen.
  • Wir haben nun so eine neue Klasse von Amidderivaten, dargestellt in Formel (I), gefunden, die als Thrombin-Inhibitoren wirken,
    Figure 00030001

    wobei R1 und R2 unabhängig für einen Rest
    Figure 00030002

    stehen oder R1 und R2 zusammen einen C3-7-Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest bilden, welcher gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Halogen-, Carbonsäureoder einen C1-4-Carbonsäureesterrest substituiert sein kann;
    R3 für ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkylrest, ein Halogenatom oder einen C1-2-Alkoxyrest steht;
    R4, R5 und R6 unabhängig für ein Wasserstoff- oder Halogenatom stehen;
    R7 für ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest steht;
    R8 für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Heterocycloalkyl-, C3-7-Heterocycloalkenyl-, Phenyl-, Naphthylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthält, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem, welches ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, steht, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyloxy, NR9R10, NHCOR11, NHSO2R12, COR13, CO2R14, CONR15R16 und SO2NHR17;
    X für eine Bindung, eine C1-6-Alkylkette oder eine C3-6-Alkenylkette steht, wobei gegebenenfalls ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome in jeder Kette enthalten sein können, und die Ketten gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyloxy, NR9R10, NHCOR11 NHSO2R12, COR13, CO2R14, CONR15R16 und SO2NHR17;
    R9 bis R17 für ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkylrest stehen, oder R9 und R10 oder R15 und R16 einen C3-7-Heterocycloalkylring bilden, oder R12 zusätzlich für eine Trifluormethylgruppe stehen kann; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt der Alkylrest sowohl geradlinige als auch verzweigte Ketten von gesättigten Kohlenwasserstoffresten ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt der Alkenylrest sowohl geradlinige als auch verzweigte Ketten von Kohlenwasserstoffresten mit mindestens einer Doppelbindung ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt der Heteroarylrest 5- oder 6-gliedrige, aromatische, heterocyclische Ringe, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, und kondensierte, bicyclische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome, ein. Beispiele solcher Reste schließen Oxadiazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Tetrazol, Benzimidazol, Pyridin, Furan und Thiophen ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließen Beispiele der C3-7-Cycloalkylreste Cyclohexylund Cyclopentylreste ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt ein C3-7-Cycloalkenylrest Ringe mit mindestens einer im Ring enthaltenen Doppelbindung ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt ein C3-7-Heterocycloalkylrest Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, enthalten, z. B. eine Tetrahydropyran-4-yl-Gruppe, ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I) schließt ein C3-7-Heterocycloalkenylrest Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, zusammen mit mindestens einer im Ring enthaltenen Doppelbindung, enthalten, ein.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I), in welcher R1 für einen Rest
    Figure 00050001

    steht, ist X geeigneterweise eine Bindung oder ein C1-6-Alkylrest, z. B. Methyl, Isopropyl oder Isobutyl, und R8 steht geeigneterweise für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatome. Falls X für eine Bindung steht, ist R8 vorzugsweise eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls mit einer oder mehreren Halogengruppen oder C3-7-Cycloalkylresten, z. B. Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylresten substituiert ist. Falls X für einen C1-6-Alkylrest steht, ist R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkyl-, z. B. ein Cyclohexylrest, ein 5-oder 6-gliedriger, aromatischer, heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, z. B. ein Thienyloder Furanylrest, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem, enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome.
  • In Bezug auf die allgemeine Formel (I), in welcher R2 für einen Rest
    Figure 00050002

    steht, steht X geeigneterweise für einen C3-6-Alkenylrest, z. B. Allylrest, oder C1-6-Alkylrest, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Pentylrest, welcher gegebenenfalls eine Sauerstoffgruppe in der Kette enthält und gegebenenfalls durch eine Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NHSO2R12, CO2R14, CONR15R16 oder SO2NHR17, substituiert ist, und R8 steht geeigneterweise für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Heterocycloalkylrest, z. B. Pyrrolidin oder Morpholin, Phenyl oder Naphthyl, z. B. Phenyl, das gegebenenfalls durch CO2R14 substituiert ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, z. B. Oxadiazol, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy, Triazol oder Tetrazol, gegebenenfalls mit einem C1-6- Alkylrest substituiert, substituiert ist, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem, das ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthält.
    R3 ist vorzugsweise ein C1-3-Alkylrest, z. B. eine Methylgruppe, oder ein Halogenatom, z. B.
    Chlor oder Brom.
    R4, R5 und R6 sind vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z. B. Fluor.
    R7 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Eine bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der Formel (I) wird durch Verbindungen der Formel (IA) definiert
    Figure 00060001

    wobei R1A für einen Rest
    Figure 00060002

    steht
    XA für eine Bindung oder einen C1-6-Alkylrest steht;
    R8A für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest, gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert, oder einen Heteroarylrest steht;
    R2A für einen Rest
    Figure 00060003
    steht,
    XB für einen C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls durch einen CO2R14A-Rest substituiert, steht,
    R8B für ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, substituiert durch einen CO2R14A-Rest, einen Oxadiazolrest, substituiert durch eine Hydroxygruppe, oder eine unsubstituierte C-verknüpfte Tetrazolgruppe, steht;
    R3A für einen C1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom steht; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon.
  • Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung gemäß der Erfindung sind:
    N-Cyclohexyl-3,N-dimethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Brom-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-Allyl-3-chlor-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-Allyl-3-Brom-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    ( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexyl-amino)-essigsäure;
    ( {3-Brom-S-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexyl-amino)-essigsäure;
    N-Allyl-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-Allyl-3-Brom-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzamid;
    3-Brom-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzamid;
    3-Chlor-N-propyl-N-pyridin-3-yl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Brom-N-propyl-N-pyridin-3-yl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-(3,5-difluorphenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Brom-N-(3,5-difluorphenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    2-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2,4-difluor-benzyl)-amino]-buttersäure;
    4-[( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    4-[2-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-ethyl]-benzoesäure;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-trifluormethansulfonylamino
    propyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-[2-(3-Amino-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2,2-dimethyl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-benzyl)-amino]-hexansäure;
    6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-hexansäure;
    6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-methoxy-ethyl)-amino]-hexansäure;
    6-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -cyclohexylmethyl-amino)-hexansäure;
    6-[{ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]-hexansäure;
    6-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -pyridin-4-ylmethyl-amino)-hexansäure;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-furan-2-ylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-(2-fluor-benzyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-cyclohexylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-thiophen-2-ylmethylbenzamid;
    1-{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-piperidin-2-carbonsäure;
    4-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -cyclobutyl-amino)-buttersäure;
    4-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-furan-2-ylmethyl-amino)-buttersäure;
    4-[ { 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]-buttersäure;
    {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanon;
    3-Chlor-N-(2-diethylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-methansulfonylamino-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-[3-(propan-1-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid Gemisch mit 3-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isopropylamino)-propionsäure (1 : 2);
    N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-(3-ethansulfonylamino-propyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-[3-propan-2-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-[ 1,2,4]triazol-1-yl-propyl)benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)benzamid;
    3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-yl-propyl)benzamid;
    3-Chlor-N-(3-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-yl-propyl)benzamid;
    3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-yl-propyl)benzamid;
    3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-tetrazol-2-yl-ethyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[ 1,2,3 ] triazol-2-yl-ethyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    6-([3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl]-thiophen-2-ylmethyl-amino)hexansäure;
    6-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-methyl-butyl)-amino]-hexansäure;
    {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanon;
    4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl } -naphthalen-1-ylmethyl-amino)buttersäure;
    4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)amino]-buttersäure;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-3-trifluormethansulfonylaminopropyl)-benzamid;
    N-(3-Amino-propyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    ({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-essigsäure;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-hydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)buttersäureethylester;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)benzamid;
    N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-Carbamoylmethyl-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-ethyl-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N,N-dipropyl-5-[2(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-buttersäure;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2-chlor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    4-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäuremethylester;
    4-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäure;
    3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-amino)buttersäuremethylester;
    4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-amino)buttersäure;
    3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-propyl]benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    (R)-1- {3-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]propyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure;
    3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4- yl)-benzamid;
    3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(1-propyl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-ethyl-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N--[1,3,4]thiadiazol-2-yl-benzamid;
    3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-thiazol-2-yl-benzamid ;
    3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(2-tert-Butylsulfamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-(2-isopropylsulfamoyl-ethyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(3-methyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(3,3-dimethyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(5-hydroxy-[ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    N-tert-Butyl-N-(2-tert-butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-cyclobutyl-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzamid;
    3-Chlor-N-(2,2-dimethyl-propylsulfamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy] benzamid;
    6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-isopropyl-amino)-hexansäure;
    N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-(5-tert-Butylcarbamoyl-pentyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-[5-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-pentyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    N-(5-Carbamoyl-pentyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-(2-(4-tert-butylphenyl)-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    3-Chlor-N-[2-(1,1-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    N-{2-(2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-ethyl}-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    3-(Isopropyl- {3 -methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -amino)-propionsäure;
    3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)propionsäuremethylester;
    N-(5-tert-Butylcarbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid;
    6-({3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -isopropyl-amino)-hexansäure;
    N-(2-Cyano-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N,N-diisopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-N-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)propyl]-benzamid;
    3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-N-[3-(3,3-dimethyl-butyrylamino)propyl]-benzamid;
    6-({3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isopropyl-amino)-hexansäure; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon.
  • Besonders geeignete Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    3-Chlor-N-{2-(5-hydroxy-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)-ethyl}-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid;
    4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-buttersäure;
    6-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-hexansäure;
    4-[( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-methyl]-benzoesäure;
    4-[2-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-ethyl]-benzoesäure;
    4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)buttersäureethylester;
    4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-cyclopentyl-amino)-buttersäure;
    3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]benzamid;
    6-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexylmethyl-amino)-hexansäure;
    6-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-thiophen-2-ylmethyl-amino)hexansäure;
    4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäuremethylester;
    4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäure;
    3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(1 H-tetrazol-5-yl)-propyl]benzamid;
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon.
  • Mit „ein pharmazeutisch verträgliches Derivat" ist jedes pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder das Salz eines solchen Esters einer Verbindung der Formel (I) oder jede Verbindung gemeint, welche, nach Verabreichung an den Empfänger, für die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I) (direkt oder indirekt) oder eines aktiven Metaboliten oder Rests davon geeignet ist.
  • Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) an jeder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Derivate davon zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die pharmazeutisch verträglichen Derivate der Verbindungen der Formel (I) an mehr als einer Position derivatisiert werden können.
  • Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen solche ein, die sich von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren ableiten. Beispiele für geeignete Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Succin-, Toluol-p-sulfonsäure, Di-paratoluoyltartrate, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalen-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure, wenn auch nicht selbst pharmazeutisch verträglich, können in der Herstellung von Salzen, die als Intermediate nützlich sind in der Darstellung von Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind Thrombin-Inhibitoren und als solche nützlich in der Behandlung von klinischen Zuständen, die zur Verbesserung durch Verabreichung eines Thrombininhibtors beeinflussbar sind. Solche Zustände schließen akute Gefäßkrankheiten, wie Koronararterienthrombose, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, peripherer Arterienverschluss, Restenose und Vorhofflimmern; in Ödemen und PAF-vermittelte entzündliche Krankheiten, wie Schocklunge und Reperfusionsschaden; die Behandlung von disseminierter intravasaler Koagulopatie als Folge von, z. B., einem septischen Schock; die Behandlung von Lungenfibrose; die Behandlung von Tumormetastasis; neurogenerative Erkrankungen, wie Parkinoson'sche und Alzheimer' Krankheit; virale Infektion; Kasabach-Merritt-Syndrom; hämolytisches urämisches Syndrom; Arthritis und Osteoporose, ein. Sie können auch als gerinnungshemmende Substanzen für extrakorporales Blut in, z. B., Dialyse, Blutfiltration, Bypass und Lagerung von Blutprodukten, und in der Beschichtung von invasiven Geräten, wie Prothesen, künstlichen Klappen und Kathetern, zur Verminderung der Risiken einer Thrombusbildung, nützlich sein.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), Thrombin zu inhibieren, kann durch Methoden, wie nachstehend beschrieben, gezeigt werden.
  • Die Referenzen in dieser Beschreibung der Behandlung schließen prophylaktische Behandlungen sowie die Linderung der Symptome ein.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung als ein therapeutisches Mittel zur Verwendung in der Medizin, insbesondere der Humanmedizin, bereit.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustandes, welcher empfänglich auf die Verbesserung durch einen Thrombin-Inhibitor ist, bereit.
  • Während es möglich ist, dass, zur Verwendung in der Therapie, eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es vorzuziehen, den aktiven Inhaltsstoff als eine pharmazeutische Formulierung darzustellen.
  • Die Erfindung stellt somit weiter eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und, gegebenenfalls, andere therapeutische und/oder prophylaktische Inhaltsstoffe, bereit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombinationen mit weiteren Thrombose verhindernden Arzneistoffen, wie Thromboxanrezeptor-Antagonisten, Prostacyclin-Nachahmer, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Fibrinogen-Antagonisten, thrombolytische Arneistoffe, wie Gewebsplasminogenaktivator und Streptokinase, nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe, wie Aspirin und dergleichen, verwendet werden.
  • Die Mittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit für orale, buccale, parenterale, topische, rektale oder transdermale Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von z. B. Tabletten oder Kapseln annehmen, hergestellt durch übliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, wie Bindemittel (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliziumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykollat oder Croscarmellose-Natrium) oder Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, beschichtet werden. Die Kapseln können eine nicht-wässrige, flüssige Formulierung, z. B. eine Lösung oder Suspension, enthalten. Die flüssigen Mittel für die orale Verabreichung können die Form von, z. B., Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzmitteln, wie Suspensionsmittel (z. B. Sorbitolsirup, Cellulosederivate oder essbare, gehärtete Fette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Akazin); nicht-wässrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle) und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, aromatische, färbende und süßende Mittel enthalten.
  • Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können in geeigneter Weise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung der wirksamen Verbindung zu ermöglichen.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Verbindungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die in der üblichen Art formuliert werden, annehmen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z. B. durch intravenöse Schnellinjektion oder durch kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Die Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosisform, z. B. in Ampullen, oder in Vielfachdosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in ölartigen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispergiermittel enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff vor der Verwendung in Pulverform zum Einsetzen mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, vorliegen.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für topische Anwendungen durch Insufflation und Inhalation formuliert werden. Beispiele von Zubereitungsarten zur topischen Anwendung schließen Sprays und Aerosole zur Verwendung in einem Inhalator oder einem Insufflationsapparat ein.
  • Puder zur äußeren Anwendung können mit der Hilfe jeder geeigneten Pudergrundlage, z. B. Lactose, Talk oder Stärke, formuliert werden. Sprayzusammensetzungen können als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole, abgegeben aus Aerosolpackungen, wie Inhalationsvorrichtungen mit festgelegter Dosierung, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in Rektalzusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Bleibeklistieren, die z. B. herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den vorangehend beschrieben Formulierungen, können die Verbindungen auch als ein Depotmittel formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch eine Implantation (z. B. subkutan, transkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder mit Ionenaustauscherharzen oder als begrenzt lösliche Derivate, z. B. als ein begrenzt lösliches Salz, formuliert werden.
  • Für die transdermale Verabreichung können die Arzneimittel in der Form eines transdermalen Pflasters, wie ein transdermales iontophoretisches Pflaster, verabreicht werden.
  • Wie vorstehend dargelegt, können die Verbindungen der Erfindung auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, zusammen mit einem weiteren therapeutischen Mittel, bereit.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung an einen Menschen (mit einem ungefähren Körpergewicht von 70 kg) beträgt 0,01 mg bis 10 g, geeigneterweise 0,1 mg bis 1 g des Wirkstoffs pro Eiheitsdosis, ausgedrückt als das Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann z. B. 1– bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosis wird vom Verabreichungsweg abhängen. Es ist selbstverständlich, dass es von Nöten sein kann, Routineveränderungen der Dosierung durchzuführen, abhängig vom Alter und dem Gewicht des Patienten, und auch vom Ernst des zu behandelnden Zustandes. Die genaue Dosis und der Verabreichungsweg werden letztendlich durch das Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes festgelegt.
  • Die Verbindungen der Endung können mit jeden der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von ähnlichen Verbindungen hergestellt werden. Zum Beispiel können gemäß einem ersten Verfahren (A), in dem R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie vorher definiert sind, Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden,
    Figure 00190001

    wobei R7' für R7 oder eine geeignete Schutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl, steht. Die Umsetzung wird in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels oder Aktivierungsmitteln, wie 1-Hydroxybenzotriazol, 2-(1H-Benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU), und einer Base, wie Ethyldiisopropylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Brom-tris-pyrrolidinophosphonhexafluorphosphat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, oder Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt, gefolgt, wo geeignet, von der Entschützung von allen vorhandenen Schutzgruppen, die unter Normalbedingungen vorhanden sind, z. B., sauren Bedingungen für die Entfernung einer tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Verbindungen der Formel (II) können durch die Oxidation des entsprechenden Alkohols der Formel (N) hergestellt werden,
    Figure 00200001

    wobei R7' wie vorstehend definiert ist. Die Umwandlung wird durch Behandlung des Alkohols mit einem oxidierenden Mittel, wie Mangandioxid oder Dichlordicyanobenzochinon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, bewirkt, um den entsprechenden Aldehyd zu erhalten, welcher dann mit einem oxidierenden Mittel, wie Natriumchlorit in der Gegenwart von Sulfaminsäure in einem Gemisch aus Wasser und 1,4-Dioxan behandelt wird.
  • Wo R3 ein C1-3-Alkyl- oder ein C1-2-Alkoxyrest und R7' wie vorstehend definiert ist, können die Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden.
  • Figure 00200002
  • Die Umsetzung wird geeigneterweise in der Gegenwart eines aktivierenden Mittels oder aktivierender Mittel, wie TBTU in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt, gefolgt von der Reduktion der Carbonylgruppen mit einem Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran.
  • Verbindungen der Formel (V) können aus Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00200003
    unter Verwendung eines geeigneten Esters der Bromessigsäure, z. B. Ethyl, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von der Entschützung der Estergruppe durch übliche Verfahren, z. B., Verwendung einer Base, wie wässriges Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, hergestellt werden.
  • Wo R3 ein Halogenatom bedeutet und R7' R7 ist, können Verbindungen der Formel (IV) aus Verbindungen der Formel (VIII),
    Figure 00210001

    wobei R3'' für ein Halogenatom und R18 für eine geeignete Alkylschutzgruppe steht, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können aus Verbindungen der Formel (IX) und (VI) hergestellt werden,
    Figure 00210002

    wobei R3'' und R18 vorher definiert sind. Die Umsetzung wird in der Gegenwart eines aktivierenden Mittels oder aktivierender Mittel, wie 1-Hydroxybenzotriazol, TBTU und einer Base, wie Ethyldüsopropylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (IX) können aus Verbindungen der Formel (X),
    Figure 00220001

    wobei R3'' und R18 vorher definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Esters der Bromessigsäure, z. B. tert-Butyl, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, gefolgt von selektiver Entschützung der Alkansäureestergruppe durch übliche Verfahren, z. B. Spaltung unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Trifluoressigsäure, hergestellt werden.
  • Wo R3 für ein Halogenatom steht, können Verbindungen der Formel (II) auch aus Verbindungen der Formel (XI), wobei R7' eine geeignete Schutzgruppe und R18 wie vorstehend definiert ist,
    Figure 00220002
    durch die Umsetzung mit tert-Butylnitrit und dem Kupfer(II)-Salz des Halogenids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, gefolgt von der Entschützung der Estergruppe unter geeigneten, wässrigen, basischen Bedingungen, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) können durch die sequentielle Umsetzung von Ethylenglycol-di-p-tosylat mit einer Verbindung der Formel (XII) und einer Verbindung der Formel (XIII),
    Figure 00230001

    wobei R7' und R18 wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Gemäß einem zweiten Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe, wie Tosylat, ist,
    Figure 00230002
    in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XIV) kann durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (III), wobei R19 eine geeignete Schutzgruppe, wie eine Methylgruppe, ist,
    Figure 00230003
    unter Bedingungen, geeignet zur Amidkopplung, wie vorstehend oben beschrieben, gefolgt von der Entschützung von R19 unter Standardbedingungen, z. B., durch die Entfernung einer Methylschutzgruppe mit Bortribromid, hergestellt werden.
  • Es ist ersichtlich, dass eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XV) umgesetzt werden kann, um eine Verbindung zu erhalten, die in eine Verbindung der Formel (I) durch die vorstehend und hierin nachstehend beschriebenen Methoden umgewandelt werden kann.
  • Gemäß einem dritten Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I) durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III), die an einem Festphasenharz über eine Carboxamid oder Carboxylat funktionelle Gruppe an R8 oder X gebunden sind, durch Amidkopplungstechniken, wie hierin vorstehend beschrieben, gefolgt von der Entschützung von jeden Schutzgruppen und der Abspaltung von dem Harz unter geeigneten Bedingungen, wie Säurebehandlung mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan, hergestellt werden. Geeignete Harzmaterialen sind nachstehend unter Bezug auf die begleitenden Beispiele beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (VI), (VII), (X), (XII), (XIII), (XV) und (XVI) sind bekannte Verbindungen oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass Verbindungen der Formel (I) durch gegenseitige Umwandlung unter Ausnutzung anderer Verbindungen der Formel (I), die gegebenenfalls durch Standardschutzgruppen geschützt sind, als Vorstufen hergestellt werden können. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), wobei R1 oder R2 R8-X ist und X durch eine CN-Gruppe substituiert ist, in Verbindungen der Formel (I), wobei X durch z. B. CONH2 und NHSO2R12 substituiert ist, durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet sehr gut bekannt sind, umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (I), die einen SO2NHR17-Substiuenten enthalten, können weiter durch die Kopplung von Verbindungen der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III), enthaltend eine Sulfonylfluoridgruppe, unter Standardkopplungsbedingungen, gefolgt durch Umsetzung mit einem primären Amin R17NH2, gegebenenfalls in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, gefolgt von der Entschützung von jeder der vorhandenen Schtuzgruppen, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen Thrombin-inhibitorische Wirkung, wie in vitro durch ihre Fähigkeit, menschliches α-Thrombin in einer chromogenen Analyse, unter Verwendung von N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilid als das Chromogensubstrat, zu inhibieren, gemessen wurde. Alle Verdünnungen wurden in einem Puffer, bestehend aus 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1% PEG und bei pH 7,4 dargestellt. Kurz gesagt, das Substrat (Endkonzentration von 100 μM) wurde zu Thrombin (Endkonzentration von 1 nM) zugegeben und die Umsetzung wurde 10 min bei 405 nm unter Verwendung eines Biotek EL340-Plattenlesegeräts überwacht; die Analyse wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Um die IC50-Werte zu erhalten, wurden die Daten mit Kineticalc® mit einem Fittingverfahren mit einer 4-Parameterkurve analysiert, um den IC50-Wert zu erhalten. Um den IC50-Wert bei 0 und 15 min zu bestimmen, wurden die Verbindungen mit Thrombin für diese Zeiträume vorinkubiert, bevor das Chromogensubstrat zugefügt wurde.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Zwischenstufen und Beispiele veranschaulicht. Abkürzungen
    HPLC Hochleistungsflüssigchromatographie
    Rt Retentionszeit
    DIPEA N-Ethyldüsopropylamin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    TBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
    HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
    PyBrop® Brom-tris-pyrrolidin-phosphoniumhexafluorophosphat
    HATU® O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
    9-BBN 9-Borbicyclo-[3.3.1 ]-nonan
    EEDQ 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin
  • Methoden
  • Die analytische HPLC wurde auf einem Hewlett Packard Serie II 1090 Flüssigchromatographen unter Verwendung einer Rainin Microsorb C18-Säule (Größe 4,6 × 150 mm, Katalognummer 80-215-C5), die bei einer Flussrate von 1,5 ml/min betrieben wurde, durchgeführt. Die Eluenten waren A: 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, B: 0,05% Trifluoressigsäure/Acetonitril.
  • System 1 : 15–95% B in A über 15 min,
    System 2 : 0–75% B in A über 15 min;
    System 3 : Eine Supelcosil LCABZ-Plus Säule (Größe 4,3 mm × 3,3 cm; 3 mm Teilchengröße) wurde mit einer Flussrate von 1 ml/min betrieben. Die Eluenten waren A: 0,1% Ameisensäure in 0,01 M wässrigem Amminiumacetat, B: 0,05% Ameisensäure in Acetonitril:Wasser (19 : 1 v/v) mit einem Gradienten von 0–100% B über 3,5 min und dann isokratisch bei 100% B für 3,5 min betrieben.
  • Die Retentionszeiten sind für die angegebene Wellenlänge angegeben.
  • Die präparative HPLC wurde entweder auf einer Dynamax 60A C18 Säule (Größe 41,4 mm × 25 cm, Katalognummer 83-241-C), betrieben mit einer Flussrate von 45 ml/min (die Eluenten waren gleichen wie für die analytische HPLC), oder auf einer Supelcosil LC-ABZ Säule (Größe 21,2 mm × 25 cm), betrieben mit 15 ml/min (die Eluenten waren A: 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, B: 0,01% Trifluoressigsäure in 95 : 5 Acetonitril/Wasser), oder einer Supelcosil LCABZ+Plus Säule (Größe 21 mm × 10 cm; 5 mm Teilchengröße), betrieben mit einer Flussrate von 4 ml/min (die Eluenten waren A: 0,1% Ameisensäure in Wasser, B: 0,05 % Ameisensäure in Acetonitril mit einem Gradienten von 0–95% B über 18,65 min) durchgeführt. Dieses System verwendete einen Gilson 233XL Autosampler/Fraktionssammler.
  • Die Flashchromatographie wurde auf Kieselgel 60 (Teilchengröße 40–63 μm), Merck, Katalognummer 109385, durchgeführt.
  • Die folgenden Amine wurden unter Verwendung von Standardmethodik synthetisiert:
    N-Propyl-4-aminotetrahydropyran; Massenspektrum: Gefunden: M+ 143;
    Cyclopentyl-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 213;
    Cyclopentyl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 197;
    4-Cyclopentylamino-buttersäureethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 200;
    3-Cyclopentylamino-propionamid; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 157;
    2-Cyclopentylamino-acetamid; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 143;
    N-Propyl-2,5-difluoranilin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 172;
    3-(2-Fluor-phenylamino)-propionitril; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 165;
    3-(2-Chlor-phenylamino)-propionitril; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 181;
    4-(2-Fluor-phenylamino)-buttersäuremethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 212;
    4-(2-Carbamoyl-phenylamino)-buttersäuremethylester: Massenspektrum: Gefunden: MH+ 237;
    4-(2-Fluor-phenylamino)-butyronitril; HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min;
    [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-phenylamin und Toluol-4-sulfonsäure-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 252;
    [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(2-fluor-phenyl)-amin; Massenspektrum:
    Gefunden: MH+ 270;
    [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(4-fluor-phenyl)-amin; Massenspektrum:
    Gefunden: MH+ 270;
    (R)-1-[3-(2-Fluor-phenylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester;
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 323;
    3-Phenylamino-propionsäuremethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 180;
    2-Phenylamino-ethansulfonylfluorid; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 201;
    N-(3-Pyrrolidin-1-yl-propyl)-4-aminotetrahydropyran; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 213;
    N-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-4-aminotetrahydropyran; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 229;
    N-(2-Propylbutyl)-3-amino-propionamid; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 187;
    N-Propyl-2-aminothiazol; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 143;
    3-Isopropylaminopropionsäuremethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 146;
    N-Propyl-2-amino-[1,3,4]thiadiazol; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 144;
    2-(2-Isopropylamino-ethyl)-N-[1,2,4]-triazol; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 154;
    3-(2-Isopropylamino-ethyl)-5-hydroxy-[1,2,4]oxadiaxoltrifluoracetat; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 172;
    4-Fluorphenyl-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 221;
    4-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 222;
    Cyclopentyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 181;
    Cyclopentyl-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 209;
    3-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 222;
    2-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 222;
    Phenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 190;
    Phenyl-(3-[1,2,3]-triazol-2-yl-propyl)-amin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 189;
    Phenyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethylamin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 215;
    Isopropyl-2-methoxy-ethylamin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 118;
    N-(3-Cyclopentylamino-propyl)-C,C,C-trifluormethansulfonamidformiat; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 275;
    5-(2-Isopropylamino-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylamin; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 171;
    3-(tert-Butylamino)-propionsäuremethylester; Massenspektrum: Gefunden: MH+ 160;
    3-Cyclobutylamino-propionsäuremethylester, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 158;
    3-(Cyclobutylamino)propionitril, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 125;
    2-Isopropylamino-ethansulfonsäureamid, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 167;
    2-Isopropylamino-ethansulfonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid, Massenspektrum: Gefunden:
    MH+ 237;
    3-(2-Isopropylamino-ethyl)-5-hydroxy-[1,2,4]oxadiaxoltrifluoracetat, Massenspektrum:
    Gefunden: MH+ 172;
    Isopropyl-2-(4-tert-butylphenyl)-ethylamin, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 220; und
    Isopropyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethylamin, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 181.
  • Zwischenstufe 1
  • 2-(3-Formyl-5-methyl-phenoxyl)-essigsäureethylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,52 g) in trockenem DMF (20 ml) wurde 3-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd1 (0,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 1,5 h gerührt und dann wurde Bromacetat (0,45 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Lithiumchloridlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Harz zu erhalten (0,79 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min
  • Zwischenstufe 2
  • 2-(3-Formel-5-methyl-phenoxy)-essigsäure
  • Eine gerührte Lösung von 2-(3-Formyl-5-methyl-phenoxy)-essigsäureethylester (0,79 g) in Methanol (4 ml) bei 5°C wurde mit einer 2 M Natriumhydroxidlösung (3,6 ml) behandelt. Nach 15 min ließ man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 2 Stunden wurde die gerührte Lösung wieder auf 5 °C abgekühlt und mit Ethylacetat überschichtet und die wässrige Phase wurde mit 2 M Salzsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen ergab einen harzartigen Feststoff, welcher mit Diethylether verrieben wurde, wobei sich, nach Trocknung, die Titelverbindung als ein blassgelber Feststoff ergab (0,47 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,2 min
  • Zwischenstufe 3
  • 2-(3-Formyl-5-methyl-phenoxy)-N-pyridin-4-yl-acetamid
  • 2-(3-Formyl-5-methyl-phenoxy)-essigsäure (0,47 g) und 4-Aminopyridin (0,46 g) wurden in trockenem DMF (10 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung, unter einer Stickstoffatmosphäre rührend, wurde mit TBTU (0,82 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde für 68 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes, viskoses Harz zu erhalten. Das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Lösung, gesättigt mit Natriumhydrogencarbonat, Natriumchlorid und Ammoniumsulfat, verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff zu erhalten (0,40 g).
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 271
  • Zwischenstufe 4
  • {3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-phenyl}-methanol
  • Eine Suspension aus 2-(3-Formyl-5-methyl-phenoxy)-N-pyridin-4-yl-acetamid (0,30 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml), unter einer Stickstoffatmosphäre rührend, wurde auf etwa 1°C abgekühlt und mit einer 1 M Tetrahydrofuranlösung von Lithiumaluminiumhydrid (5,47 ml) über einen Zeitraum von 3 min behandelt. Nach 15 min ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem Rühren für 22 h wurde das Gemisch auf etwa 2°C abgekühlt und der Reagenzüberschuss wurde mittels vorsichtiger, tropfenweiser Zugabe von nassem Tetrahydrofuran und anschließend Wasser gequenched. Das so erhaltene wässrige Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter, mit Natriumchlorid und Ammnoniumsulfat gesättigter, Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, und das erhaltene Harz wurde mit Diethylether verrieben, wobei sich nach Trocknung die Titelverbindung als einem schmutzigweißen Feststoff (0,13 g) ergab.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min
  • Zwischenstufe 5
  • {3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyd
  • Eine Suspension aus {3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-phenyl}-methanol (0,132 g) und Mangandioxid (0,370 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde unter Rühren unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Harborlite® filtriert und der Ballen mit 1,4-Dioxan und anschließend mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um einen schmutzig-weißen Feststoff zu erhalten. Die Verreibung mit Diethylether ergab nach Trocknung die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,074 g).
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 8,9 min
  • Zwischenstufe 6
  • {3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäure Trifluoracetatsalz
  • Eine gerührte Lösung von 3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-benzaldehyd (0,074 g) in einem 3 : 2-Volumengemisch aus 1,4-Dioxan und Wasser (7 ml) wurde mit Sulfaminsäure (0,163 g) und dann mit Natriumchlorid (0,208 g) behandelt. Nach 22 h wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit einer wässrigen Natriumbisulfitlösung behandelt, bis das Gemisch farblos war. Der pH-Wert wurde durch die Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf etwa 7 eingestellt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt und präparativer HPLC unterworfen. Die erforderliche Fraktion wurde aufkonzentriert und durch Toluolzugabe getrocknet, gefolgt vom Einengen unter vermindertem Druck. Dies ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,061 g).
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 8,3 min
  • Zwischenstufe 7
  • 3-Brom-5-hy droxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (5,9 g) in Wasser (17 ml) wurde zu einer gerührten 3-Amino-5-hydroxybenzoesäuremethylesterlösung (12,2 g) in einem Gemisch aus Methanol (33 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (66 ml) bei 0°C über 90 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C aufbewahrt und über einen Zeitraum von 2 h zu einem Gemisch aus Kupfer-(I)bromid (32,3 g) in 8%-iger (w/v) wässriger Bromwasserstoffsäure (120 ml) bei 65°C zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser, 1 M Salzsäure und weiterem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit Diethylether extrahiert und die restlichen Feststoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Dies ergab die Titelverbindung als einen roten Feststoff (10,5 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,5 min
  • Zwischenstufe 8
  • 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxv)-essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Brom-5-hydroxybenzoesäuremethylester (10,2 g) und tert-Butylbromacetat (9,7 ml) in wasserfreiem DMF wurde Natriumhydrid (eine 60% Dispersion in Mineralöl, 2,6 g) zugegeben. Nach 30 min wurde Wasser (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit weiterem Wasser, einer 1 M Natriumhydroxidlösung gewaschen und mit gesättigter Kochsalzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als ein dunkelgelbes Harz (12,8 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,4 min
  • Zwischenstufe 9
  • 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxy)-essigsäure
  • Eine Lösung von 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxy)-essigsäure-tert-butylester (12,8 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (100 ml) und Trifluoressigsäure (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gelagert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der übriggebliebene Feststoff wurde in Toluol suspendiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (10,6 g) ergab.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,3 min
  • Zwischenstufe 10
  • 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-pyridin-4-yl-acetamid
  • Eine Lösung von 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxy)-essigsäure (10,6 g), TBTU (19,3 g) und HOBt (5,1 g) in trockenem DMF (50 ml) wurde mit DIPEA (9,9 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann, nach 30 min, mit 4-Aminopyridin (3,6 g) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um ein gelbes, viskoses Harz zu erhalten, das zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde weiter mit Wasser, 1 M Natriumhydroxydlösung, wässriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, und mit gesättigter Kochsalzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten (6,60 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min
  • Zwischenstufe 11
  • {3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-methanol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(5-Brom-3-methoxycarbonyl-phenoxy)-N-pyridin-4-yl-acetamid (6,61 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit einer 1 M Diethyletherlösung von Lithiumaluminiumhydrid (56,1 ml) über einen Zeitraum von 20 min behandelt. Ein brauner Niederschlag trat auf und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (2 ml), 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), Wasser (6 ml) und dann mit 2 M Salzsäure (150 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann mit 2 M Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde wieder mit Ethylacetat extrahiert. Die erste organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und mit der zweiten organischen Phase vereint. Die vereinigte organische Phase wurden mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentration der organischen Phase ergab ein Harz, das für unbefriedigend befunden wurde, so dass das Harz zwischen Ethylacetat und 2 M Salzsäure verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, auf pH-Wert 10 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Kochsalzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff (1,5 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,4 min
  • Zwischenstufe 12
  • 3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl]-benzaldehyd
  • Eine Suspension aus {3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-methanol (1,4 g) und Mangandioxid (3,2 g) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde, unter Rühren unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff, für 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, und dann durch Harborlite® filtriert und der Ballen mit heißem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff ergab (1,2 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,8 min
  • Zwischenstufe 13
  • 3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäure-Trifluoracetatsalz
  • Eine gerührte Lösung von 3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzaldehyd (1,2 g) in 1,4-Dioxan und Wasser (Volumenverhältnis 3 : 2, 50 ml) wurde mit Sulfaminsäure (2,5 g) und dann mit Natriumchlorit (3,2 g) behandelt. Nach 3 h wurde das Gemisch mit einer wässrigen Natriumbisulfitlösung behandelt, bis das Gemisch farblos war. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit mehreren Mengen heißem Ethanol extrahiert. Die vereinigten ethanolischen Lösungen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die benötigte Fraktion wurde konzentriert und durch die Zugabe von Acetonitril, gefolgt vom Einengen bei vermindertem Druck, getrocknet. Dies ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,495 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,0 min
  • Zwischenstufe 14
  • 3-Amino-5-[tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-benzoesäuremethylester
  • Zu einer bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von Pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester2 (3,9 g) und Ethylenglycol-di-p-tosylat (7,4 g) in DMF wurde Natriumhydrid (eine 60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,88 g) zugegeben. Das Rühren wurde für 7 h fortgesetzt und dann wurden 3-Amino-5-hydroxybenzoesäuremethylester3 (2,5 g) und Natriumhydrid (ein 60 %-ige Dispersion in Mineralöl, 0,66 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 66 h gerührt und dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 2 M Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 2 M Salzsäure wieder extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden vereint und mit Natriumhydroxidpellets neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter Kochsalzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Harz (4,2 g)
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 388
  • Zwischenprodukt 15
  • 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl]-5-chlor-benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem Kupfer(II)-chlorid (0,67 g) in Acetonitril (20 ml) bei Raumtemperatur wurde tert-Butylnitrit (0,7 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 3-Amino-5-[2-(tert-butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-benzoesäuremethylester (1,94 g) in Acetonitril (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 10 min gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Kochsalzlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichloromethan:Methanol (50 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein rotes Harz zu erhalten (0,58 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 12,6 min.
  • Zwischenprodukt 16
  • 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäuremethylester (0,58 g) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 2 M Natriumhydroxidlösung (0,72 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt, durch die Zugabe von 2 M Salzsäure (0,75 ml) angesäuert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser, die wässrige Phase entfernt und die organische Phase mit weiterem Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,32 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,7 min
  • Zwischenprodukt 17
  • {2-[3-Chlor-5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl} pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,039 g), TBTU (0,064 g) und HOBt (0,027 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,036 ml) zugegeben, gefolgt von N-Methylcyclohexylamin (0,027 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,036 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengung der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch die wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,7 min
  • Zwischenprodukt 18
  • {2-[3-(Allyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxyl-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,039 g), TBTU (0,064 g) und HOBt (0,027 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,036 ml) zugegeben, gefolgt von N-Allylcyclopentylamin (0,029 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,030 g) wurde durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,0 min
  • Zwischenprodukt 19
  • {2-[3-(Allyl-cyclohexyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,039 g), TBTU (0,064 g) und HOBt (0,027 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,036 ml) gegeben, gefolgt von N-Allylcyclohexylamin (0,029 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,032 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch repetitive Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,5 min
  • Zwischenprodukt 20
  • {2-[3-(Propyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Eine Suspension aus 5 % Pd auf Kohlenstoff (0,01 g) in einer Lösung von {2-[3-(Allylcyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,07 g) in Toluol (10 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Harz (0,07 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 21
  • (2-{ 3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-hydroxy-propyl)-carbamoyl-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu {2-[3-(Allyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäuretert-butylester (0,11 g) wurde 9-BBN (0,5 M in THF, 2,2 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 20 h gerührt. Ein Gemisch aus 28%-iger, wässriger Hydrogenperoxidlösung (1,8 ml) und 2 M wässrigem Natriumhydroxid (0,9 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt und die Titelverbindung (0,064 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 518 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 22
  • (2-(3-Chlor-5-[propyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-carbaminsäure-tert-butvlester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,06 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von N-Propyl-aminotetrahydropyran (0,033 g), als eine Lösung in DMF (1 ml), nach 20 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit weiterem Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein Harz (0,07 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 518 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 23
  • (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(2,3-dihydroxy-propyl)-carbamoyl]- phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butvlester
  • Zu einer Lösung von {2-[3-(Allyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,075 g) in einem Gemisch aus Aceton (1,0 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde Osmiumtetroxid (1,52 ml einer 2,5%-igen Lösung in tert-Butanol) zugegeben. Nach 16 h wurde ein Überschuss Natriumsulfit zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingeengt, um die Titelverbindung (0,044 g) zu erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zwischenprodukt 24
  • (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-morpholin-4-yl-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylestertrifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von Cyclopentyl-(3-morpholin-4-yl-propyl)-amin (0,064 g) nach 5 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,060 g) wurde als ein farbloses Harz durch das Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,5 min
  • Zwischenprodukt 25
  • (2- {3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-pyrrolidin-1-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl- carbaminsäure-tert-butylestertrifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von Cyclopentyl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amin (0,059 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,080 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 571 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 26
  • 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclopentylamino)-buttersäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,300 g), TBTU (0,482 g) und HOBt (0,150 g) in DMF (5 ml) wurde DIPEA (0,260 ml) zugegeben, gefolgt von 4-Cyclopentylaminobuttersäureethylester (0,316 g) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann wurde weiterer 4-Cyclopentylaminobuttersäureethylester (0,316 g) zugegeben. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um ein viskoses Harz zu erhalten, das zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit weiterem Wasser, wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt als ein schwarzes Harz (0,420 g) zu erhalten, das wurde durch präparative HPLC gereinigt wurde, und die Titelverbindung (0,189 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,9 min
  • Zwischenprodukt 27
  • 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclopentylamino)-buttersäure
  • 2 M wässriges Natriumhydroxid (0,33 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl} -cyclopentyl-amino)buttersäureethylester (0,189 g) in 1,4-Dioxan (2 ml) zugegeben. 2 M wässrige Salzsäure (0,33 ml) wurde nach 1 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,138 g) als einen weißen Schaum zu erhalten. Massenspektrum: Gefunden: MH+ 546 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 28
  • (2-{3-[(3-Carbamoyl-propyl)-cvclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}ethyl) pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-buttersäure (0,049 g), TBTU (0,058 g) und HOBt (0,024 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,031 ml) zugegeben, gefolgt von einer 0,5 M Ammoniaklösung in 1,4-Dioxan (0,36 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 43 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,040 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 545 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 29
  • (2- {3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-carbamoyl]-phenox}ethyl)- pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-buttersäure (0,028 g), TBTU (0,034 g) und HOBt (0,008 g) in DMF (0,2 ml) wurde DIPEA (0,024 ml) zugegeben, gefolgt von Pyrrolidin (0,008 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 43 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelyerbindung (0,025 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 599 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 30
  • (2-{3-[(2-Carbamoyl-ethyl)-cvclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor benzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) gegeben, gefolgt von 3-Cyclopentylaminopropionamid (0,047 mg) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,074 g) wurde als ein farbloses Harz durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 31
  • {2-[3-Chlor-5-(ethyl-phenyl-carbamoyl)-cyclopentyl-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy-]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 2-Cyclopentylamino-acetamid (0,043 g) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,064 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 32
  • (2-{3-[(2-Carbamoyl-methyl)-cyclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Cyclopentylaminoacetamid (0,043 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,057 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 517 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 33
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopropyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Cyclopropylpropionitril (0,050 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,075 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min
  • Zwischenprodukt 34
  • [2-(3-Chlor-5-dipropylcarbamoyl-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butyl ester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von Dipropylamin (0,030 mg) nach 20 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,085 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 35
  • {2-[3-Chlor-5-(ethyl-phenyl-carbamoyl)-phenoxyl-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von N-Ethylanilin (0,038 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 66 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,080 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 36
  • 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-5-methoxy-N-propyl-benzamid
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,210 ml) und DMF (0,010 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Chlor-5-methoxy-benzoesäure (0,373 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurden N-Propyl-2,5-difluoranilin (0,408 g), DMAP (0,010 g) und DIPEA (0,973 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und dann wiederholt mit 2 M Salzsäure extrahiert, bis nichts mehr von dem Anilin übrig blieb. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (0,279 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,1 min
  • Zwischenprodukt 37
  • 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-5-hydroxy-N-propyl-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-5-methoxy-N-propyl-benzamid (0,164 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) bei –78°C wurde 1 M Bortribromidlösung in Dichlormethan (3,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt. Der Reaktion wurde erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, und nach 3,5 h wurde die Reaktion auf –78 °C abgekühlt und Methanol (6 ml) zugegeben. Der Reaktion wurde erlaubt, sich wieder auf Raumtemperatur zu erwärmen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (3 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,110 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,1 min
  • Zwischenprodukt 38
  • Toluol-4-sulfonsäure-2-(tert-butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethylester
  • Zu einer Lösung von Pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester2 (14,0 g) in trockenem DMF (200 ml) wurden Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 3,17 g) und Ethylenglycoltosylat (26,7 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h gerührt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform:Methanol (49 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (10,7 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 393
  • Zwischenprodukt 39
  • (2-{3-Chlor-S-[(propyl)-(3,5-difluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-5-hydroxy-N-propyl-benzamid (0,050 g) in DMF (0,5 ml), bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, wurde Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Öl, 0,007 g) zugegeben, und nach 10 min wurde Toluol-4-sulfonsäure 2-(tertbutoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethylester (0,060 g) zugegeben. Die Reaktion wurde für 66 h gerührt, mit Wasser gequenched und dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde präparativer HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,029 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,1 min
  • Zwischenprodukt 40
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-(2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,090 ml) und DMF (0,001 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,059 g) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurden eine Lösung von 3-(2-Fluorphenylamino)propionitril (0,026 g) in Dichlormethan (1 ml), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,078 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 66 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 M wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde weiter mit 1 M wässriger Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (4 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,028 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,7 min
  • Zwischenprodukt 41
  • (2-{ 3-Chlor-5-[2-chlor-phenyl)-(2-cyano-ethyl)-(carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,090 ml) und DMF (0,001 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,059 g) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurden eine Lösung von 3-(2-Chlor-phenylamino)propionitril (0,029 g) in Dichlormethan (1 ml), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,078 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 66 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase weiter mit 1 M wässriger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über wässrigem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (4 : 1 Volumenverhältnisse) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,040 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,7 min
  • Zwischenprodukt 42
  • 4-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phen amino]-buttersäuremethylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,600 ml) und DMF (0,01 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,393 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurden eine Lösung von 4-(2-Fluor-phenylamino) buttersäuremethylester (0,422 g) in Dichlormethan (1,5 ml), DMAP (0,006 g) und DIPEA (0,522 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit 1 M wässrige Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (4 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,287 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,5 min
  • Zwischenprodukt 43
  • 4[{3-(2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phen amino]-buttersäure
  • 2 M wässriges Natriumhydroxid (0,75 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino)buttersäureethylester (0,270 g) in 1,4-Dioxan (2 ml) zugegeben. 2 M wässrige Salzsäure (1,0 ml) wurde nach 16 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,185 g) als einen weißen Schaum zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,7 min
  • Zwischenprodukt 44
  • (2-{3-[(3-Carbamoyl-propyl)-(2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino)-buttersäure (0,100 g), TBTU (0,112 g) und HOBt (0,047 g) in DMF (2 ml) wurde DIPEA (0,060 ml) zugegeben, gefolgt von einer 0,5 M Ammoniaklösung in 1,4-Dioxan (0,70 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 70 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,100 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Massenspektrum: Gefunden: MH+ 571 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 45
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-fluor-phenyl)-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-carbamoyl]-phenoxy} -ethyl)- pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino)-buttersäure (0,025 g), TBTU (0,028 g) und HOBt (0,012 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,015 ml) zugegeben, gefolgt von Pyrrolidin (0,007 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,025 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 625 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 46
  • 4-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-carbamoylphenyl)-amino]-buttersäure-methylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,090 ml) und DMF (0,01 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurden 4-(2-Carbamoylphenylamino)-buttersäuremethylester (0,037 g), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,078 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (9 : 1 v/v), reinem Ethylacetat und Dichlormethan:Methanol (9 : 1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,031 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,9 min
  • Zwischenprodukt 47
  • (2-{3-Chlor-5-[(3-cyano-propyl)-2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,300 ml) und DMF (0,01 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,195 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurden 4-(2-Fluor-phenylamino)buyronitril (0,178 g) als eine Lösung in Dichlormethan (1 ml), DMAP (0,012 g) und DIPEA (0,105 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit 1 M wässriger Salzsäure, gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1 : 1 v/v) und reinem Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,132 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,2 min
  • Zwischenprodukt 48
  • [2-(3-Chlor-5-{[2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-phenyl-carbamoyl}- phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,115 ml) und DMF (0,005 ml) wurde zu einer Suspension von 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurden ein Gemisch aus [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)ethyl]-phenyl-amin und Toluol-4-sulfonsäure-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethylesterverbindung (0,194 g in einem Verhältnis von 2 : 1 mol/mol), DMAP (0,005 g) und DIPEA (0,080 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit 1 M wässriger Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Petrolether (1 : 1 v/v) und reinem Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,037 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,1 min
  • Zwischenprodukt 49
  • (2-{3-Chlor-5-[[2-(2,2-dimethyl-[1,3] dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(2-fluor-phenyl)- carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,115 ml) und DMF (0,005 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurden [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)ethyl]-(2-fluor-phenyl)-amin (0,121 g) als eine Lösung in Dichlormethan (0,5 ml), DMAP (0,005 g) und DIPEA (0,080 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat:Petrolether (1 : 1, 2 : 1 und 4 : 1 v/v) und reinem Ethylacetat, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,035 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,0 min
  • Zwischenprodukt 50
  • (2-{3-Chlor-5-[[2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(4-fluor-phenyl)- carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,115 ml) und DMF (0,005 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, dann wurden [2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)ethyl]-(4-fluor-phenyl)-amin (0,078 g) als eine Lösung in Dichlormethan (0,5 ml), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,080 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Petrolether (1 : 1, 2 : 1 und 4 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,037 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,2 min
  • Zwischenprodukt 51
  • -1-{3-[ {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-fluorphenyl)-amino],propyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester und (R)-1-[3-(2-Fluorphenylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,112 ml) und DMF (0,005 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in wasserfreiem Dichlormethan (2,0 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurde ein Gemisch aus (R)-1-[3-(2-Fluor-phenylamino)propyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure tert-butylester (0,145 g), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,080 ml) als eine Lösung in Dichlormethan (0,4 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch preparative HPLC gereinigt, ergab die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,110 g) durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm); Rt 8,3 min ((R)-1-[3-(2-Fluor-phenylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester); Rt 9,7 min ((R)-1-{3-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-propyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuretert-butylester).
  • Zwischenprodukt 52
  • 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-phenyl-amino) propionsäuremethylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (1,8 ml) und DMF (0,05 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (1,18 g) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurden 3-Phenylamino-propionsäuremethylester (0,644 g), DMAP (0,036 g) und DIPEA (1,04 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und zwischen Ethylacetat und 1 M wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Petrolether (4 : 1 v/v) und sauberem Ethylacetat eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (1,22 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,8 min
  • Zwischenprodukt 53
  • 3-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-phenyl-amino)- propionsäure
  • Eine 2 M wässrige, Natriumhydroxidlösung (2,54 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl }-phenyl-amino)propionsäure-methylester (1,22 g) in 1,4-Dioxan (15 ml) zugegeben. 2 M wässrige Salzsäure (2,54 ml) wurde nach 16 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt um die Titelverbindung (1,10 g) als einen weißen Schaum zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 540 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 54
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-fluorsulfonyl-ethyl)-phenyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,9 ml) und DMF (0,025 ml) wurde zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,610 g) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurden 2-Phenylamino-ethanesulfonylfluorid (0,257 g), DMAP (0,018 g) und DIPEA (0,261 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und zwischen Ethylacetat und 1 M wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Ethylacetat:Petrolether (3 : 1 v/v) eluiert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,40 g) zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,3 min
  • Zwischenprodukt 55
  • 3-[(3-Chlor-5-methoxy-benzoyl)-isopropyl-amino]-propionsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-5-methoxy-benzoesäure (0,932 g), TBTU (3,21 g) und in DMF (10 ml) wurde DIPEA (1,73 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Isopropylaminopropionsäuremethylester (0,871 g) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit weiterem Wasser und 2 M wässrigem Natriumhydroxid, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu erhalten (1,6 g).
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 314
  • Zwischenprodukt 56 3-[(3-Chlor-5-methoxy-benzoyl)-isopropyl-amino]-propionsäure
  • 2 M wässriges Natriumhydroxid (4,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-[(3-Chlor-5-methoxy-benzoyl)-isopropyl-amino]-propionsäuremethylester (1,50 g) in 1,4-Dioxan (30 ml) zugegeben. 2 M wässrige Salzsäure (4,5 ml) wurde nach 20 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (1,41 g) als einen bräunen Feststoff zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 300 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 57
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-methoxy-N-(2-methylcarbamoyl-ethyl)-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[(3-Chlor-5-methoxy-benzoyl)-isopropyl-amino]-propionsäure (0,600 g), TBTU (1,28 g) in DMF (10 ml) wurde DIPEA (0,696 ml) zugegeben, gefolgt von einer 2 M Methylaminlösung in THF (8,0 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit weiterem Wasser und 1 M wässrige Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (0,575 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 313 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 58
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-methoxy-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-N-isopropyl-5-methoxy-N-(2-methylcarbamoyl-ethyl)benzamid (0,312 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5,0 ml) wurde Natriumazid zugegeben (0,065 g) und das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Trifluormethansulphonanhydrid (0,200 ml) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Petrolether (4 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein weißen Feststoff (0,121 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
  • Zwischenprodukt 59
  • 3-Chlor-5-hydroxy-N-isopropyl-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-N-isopropyl-5-methoxy-N-[2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-ethyl]-benzamid (0,115 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5,0 ml) at –78 °C wurde 1 M Bortribromidlösung in Dichlormethan (1,36 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt. Man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24 h wurde die Reaktion auf –78 °C abgekühlt und Methanol (1 ml) zugegeben. Man ließ die Reaktion wieder auf Raumtemperatur erwärmen und diese wurde auf Siliziumdioxid absorbiert. Dieses wurde auf eine bereits vorbereitete Flashsäule beladen, mit Ethylacetat:Petrolether (4 : 1 v/v) und 25 : 1 Dichlormethan:Methanol (25 : 1 v/v) eluiert, um die Titelverbindung als ein weißen Feststoff (0,072 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,6 min
  • Zwischenprodukt 60
  • [2-(3-Chlor-5-{isopropyl-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl]-ethyl]-carbamoyl}-phenoxy)-ethylpyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-5-hydroxy-N-isopropyl-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]benzamid (0,070 g) in DMF (2,0 ml), gerührt bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wurde Natriumhydrid (eine 60%-ige Dispersion in Öl, 0,010 g) zugegeben und nach 10 min wurde Toluol-4-sulfonsäure-2-(tert-butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethylester (0,120 g) zugegeben. Die Reaktion wurde für 88 h gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit weiterem Wasser und 1 M wässrigen Natriumhydroxid, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, das durch Flashsäulenchromatographie, mit Ethylacetat:Petrolether (4 : 1 v/v) und 24 : 1 Dichlormethan:Methanol (24 : 1 v/v) eluiert, gereinigt wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,028 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,3 min
  • Zwischenprodukt 61
  • (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-trifluormethansulfonylamino-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}- ethyl,pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,059 g), TBTU (0,072 g), und HOBt (0,034 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,078 ml) zugegeben, gefolgt von N-(3-Cyclopentylamino-propyl)-C,C,Ctrifuoromethansulfonamidformiat (0,053 g) nach 5 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt, dann wurden mehr TBTU (0,072 g), HOBt (0,034 g) und DIPEA (0,078 ml) zugegeben, gefolgt von mehr des zweiten Amins (0,06 g). Das Gemisch wurde für 3 h auf 60°C erhitzt, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen. Dies ergab die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,012 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 12,5 min
  • Zwischenprodukt 62
  • [2-(3-{[2-(3-Amino-[1,2,4]oxadiazol-5- yl-ethyl]-isopropyl-carbamoyl}-5-chlor-phenoxy)- ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,104 g), TBTU (0,128 g) und HOBt (0,061 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,139 ml) und 5-(2-Isopropylamino-ethyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylamin (0,05 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Tage gerührt, dann wurde Siliziumdioxid zugegeben und das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende Siliziumdioxid wurde auf den Kopf einer Silicasäule beladen, die dann mit einem Gradient [Cyclohexan:Ethylacetat (1 : 1 v/v) zu reinem Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol (9 : 1 v/v)] eluiert wurde. Die Konzentration der gesuchten Fraktion bei vermindertem Druck lieferte die Titelverbindung als ein gelbes Glas (0,069 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
  • Zwischenprodukt 63
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopropylmethyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBt (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-(Cyclopropylmethyl-amino)-propionitril4 (0,044 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,070 g) wurde als ein braunes Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 499 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 64
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-(2,2-dimethyl-propyl -carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBT (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propionitril5 (0,043 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,053 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+515 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 65
  • (2- {3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)- pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBT (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-propionitril (0,047 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 96 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,078 g) wurde als ein braunes Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 66
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-isopropyl-carbamoyl-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBT (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Isopropylaminopropionitril6 (0,034 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 96 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,072 g) wurde als ein braunes Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 67
  • (2-{3-Chlor-S-[(2-cyano-ethyl)-isobutyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g), TBTU (0,096 g) und HOBT (0,030 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Isobutylamino-propionitril7 (0,038 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,060 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 501 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 68
  • 3-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-isopropyl-amino)- propionsäuremethylester-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,344 g), TBTU (0,549 g) und HOBT (0,173 g) in DMF (6 ml) wurde DIPEA (0,296 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Isopropylamino-propionsäure-methylester (0,254 g) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (MgSO4) organischen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,332 g) als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,7 min
  • Zwischenprodukt 69
  • 3-( {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-isopropyl-amino)- propionsäure-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoyl}-isopropyl-amino)-propionsäuremethylester-trifluoracetat (0,33 g) in Dioxan (3 ml) wurde 2 M Natriumhydroxid (0,95 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. 1 M Salzsäure (ca. 4 ml) wurde zugegeben und die so erhaltene Suspension mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, getrockneten (MgSO4) Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,201 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 506 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 70
  • (2- { 3-Chlor-5-[(2-diethylcarbamoyl-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-isopropyl-amino)-propionsäurehydrochlorid (0,052 g), TBTU (0,064 g) und HOBT (0,027 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,035 ml) zugegeben, gefolgt Diethylamin (0,021 ml) nach 15 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,065 g) wurde als ein farbloses Öl durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 561 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 71
  • 1- { 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl} -piperidin-2-carbonsäureethyl
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,12 g) in Dichlormethan (4 ml) wurde Dimethylformamid (0,05 ml) zugegeben, gefolgt von 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,183 ml). Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wurde Ethylpipecolinat (0,096 g), gefolgt von DIPEA (0,160 ml) zugegeben. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,165 g) wurde als ein farbloses Öl durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 532 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 72
  • {2-[3-Chlor-5-(2-methyl-piperidin-1-carbonyl)phenoxy]-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäuretert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,060 g) in Dichlormethan (4 ml) wurde DMF (0,025 ml) zugegeben, gefolgt von einer 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,091 ml). Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wurden 2-Methylpiperidin (0,03 g), gefolgt von DIPEA (0,080 ml) zugegeben. Nach 3 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,080 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,4 min
  • Zwischenprodukt 73
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopentyl-carbamoyl]- phenoxv}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,100 g), TBTU (0,080 g) und HOBt (0,034 g) in DMF (3 ml) wurde DIPEA (0,087 ml) zugegeben, gefolgt von 3-(Cyclopentylamino)propionitril (0,035 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (0,190 g) als ein braunes Öl zu erhalten. Massenspektrum: Gefunden: MH+ 513 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 74
  • (2- { 3-Chlor-5-[isopropyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,1 g) in DMF (1 ml) und Dichlormethan (3 ml), wurde 2 M Oxalylchlorid in Dichlormethan (0,153 ml) zugegeben und nach 30 min wurde eine katalytische Menge von DMAP und DIPEA (0,013 ml) zugegeben, gefolgt von 2-(2-Isopropylamino-ethyl)-N-[1,2,4]triazol (0038 g). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (0,097 g) als ein braunes Öl zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 529 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 75
  • (2-{3-[(3-Amino-propyl)-isopropyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy} -ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(-cyano-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,200 g) in Methanol (2 ml) bei 0°C wurde mit Kobalt(II)chloridhexahydrat (0,195 g) und Natriumborhydrid (0,078 g) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Siliziumdioxid wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde der Flashchromatographie, mit Methanol:Chloroform:Ammoniak(0,88) (10 : 89 : 1 v/v/v) eluiert, unterworfen. Die gesuchten Fraktionen wurden unter vermindertem Druck verdampft, um die Titelverbindung als ein blassstrohfarbenes Öl (0,128 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,5 min
  • Zwischenprodukt 76
  • (2-{3-Chlor-5-[isopropyl-(3-trifluormethansulfonylamino-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)- pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylestertrifluoracetat
  • Zu einer Lösung von (2-{3-[(3-Amino-propyl)-isopropyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,044 g) und Triethylamin (0,024 ml) in Dichlormethan (1 ml) bei –70 °C wurde Trifluormethansulphonanhydrid (0,016 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,022 g) zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 11,4 min
  • Zwischenprodukt 77
  • {2-[3-Chlor-5-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-l-carbonyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • 2,5-Dimethylpyrrolidin (0,14 ml) in DMF (1 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,30 g), HOBT (0,10 g), TBTU (0,37 g) und DIPEA (0,30 ml) in DMF (1 ml) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, die Etherschicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Flashchromatographie unterworfen, mit Ethylacetat:Cyclohexan (80 : 20 v/v) eluiert, um die Titelverbindung als ein Öl (0,27 g) zu erhalten.
  • Dünnschichtchromatographie: Rf (Silicagel 60 F254) = 0,2 [Ethylacetat:Cyclohexan (80 : 20 v/v)].
  • Zwischenprodukt 78
  • [2-(3-Chlor-5- { [3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-propyl]-isopropyl-carbamoyl}phenoxy)- ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung von (2-{3-[(3-Amino-propyl)-isopropyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,040 g) und DIPEA (0,030 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer Trimethylacetylchloridlösung (0,012 ml) in Dichlormethan (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,3 min
  • Zwischenprodukt 79
  • {2-[3-Chlor-5-(cyclopentyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,040 g), Cyclopentyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-amin (0,05 g) und EEDQ (0,040 g) in Acetonitril (2 ml) wurde, unter Stickstoff, unter Rückfluss für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt mit Dichlormethan:Methanol (95 : 5 v/v) eluiert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,022 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 555
  • Zwischenprodukt 80
  • {2-[3-Chlor-5-(cyclopentyl-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)-carbamoyl -phenoxy]-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,040 g), Cyclopentyl -(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)-amin (0,055 g) und EEDQ (0,050 g) in Acetonitril (2 ml) wurde, unter Stickstoff, unter Rückfluss für 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95 : 5 : 0,5 dann 90 : 10 : 1 v/v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein oranges Öl (0,022 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 583 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 81
  • {2-[3-Chlor-5-(3-fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,11 ml) und trockenem DMF (0,002 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in trockenem Dichlormethan (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 5 min wurde DIPEA (0,090 ml) zugegeben, gefolgt nach weiteren 40 min von 3-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin (0,066 g) und DMAP (0,002 g). Nach 3 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen grünen Schaum (0,079 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 596 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 82
  • {2-[3-Chlor-5-(2-fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxyl-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,110 ml) und trockenes DMF (0,002 ml) wurden zu einer gerührten Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,060 g) in trockenem Dichlormethan (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 5 min wurde DIPEA (0,090 ml) zugegeben, nach weiteren 40 min gefolgt von 2-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin (0,066 g) und DMAP (0,002 g). Nach 40 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, eluiert mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 v/v), um die Titelverbindung als ein viskoses gelbes Öl (0,059 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 596 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 83
  • {2-[3-Chlor-5-(phenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,11 ml), und trockenes DMF (0,005 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,067 g) in trockenem Dichlormethan (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 min wurde DIPEA (0,100 ml) zugegeben, gefolgt nach weiteren 40 min von Phenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin (0,033 g) und DMAP (0,004 g). Nach 7 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (0,024 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+564 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 84
  • {2-[3-Chlor-5-(phenyl-(3-[1,2,3]-triazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]--ethyl}pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,25 ml) und trockenem DMF (0,010 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,161 g) in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 min wurde DIPEA (0,25 ml) zugegeben, gefolgt nach weiteren 40 min von Phenyl-(3-[1,2,3]triazol-2-yl-propyl)-amin (0,077 g) und DMAP (0,012 g). Nach 7 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (96 : 4 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,083 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 563 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 85
  • {2-[3-Chlor-5-(phenyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl)-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester
  • 2 M Oxalylchlorid in Dichlormethan (0,16 ml) und trockenem DMF (0,008 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,115 g) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 min wurde DIPEA (0,18 ml) zugegeben, gefolgt von Phenyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethylamin (0,059 g) und DMAP (0,008 g) nach weiteren 40 min. Nach 7 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 v/v) eluiert, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu erhalten (0,065 g).
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 589 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 86
  • 2-[3-Chlor-5-(isopropyl-2-methoxy-ethyl-carbamoyl)-phenoxy-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,100 g), Isopropyl-2-methoxy-ethylamin (0,140 g) und EEDQ (0,130 g) in Acetonitril (2 ml) wurde bei 50 °C für 18 h unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem orangen Öl eingeengt, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 dann 96 : 4 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (0,065 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 492 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 87
  • {2-[3-Chlor-5-isopropyl-methyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,071 g), TBTU (0,064 g) und HOBt (0,03 g) in DMF (1 ml) wurde zugegeben N-Isopropylmethylamin (0,095 ml) nach 25 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magenesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen, wurde das Rohprodukt mit Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Evaporation der gesuchten Fraktion bei vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Harz (0,065 g).
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,2 min
  • Zwischenprodukt 88
  • {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl-carbamoyl)-phenoxyl-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,10 g), Isopropyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethylamin (0,18 g) und EEDQ (0,136 g) in Acetonitril (2 ml) wurde , unter Stickstoff, unter Rückfluss für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Siliziumdioxid, mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2 dann 96 : 4) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu erhalten (0,033 g).
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 555 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 89
  • {2-[3-Chlor-5-(diisopropylcarbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester
  • Zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,10 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden DMF (0,005 ml) und d Oxalylchlorid (0,175 ml) zugegeben. Nach 0,5 h wurden DIPEA (0,13 ml), Diisopropylamin (0,20 ml) und DMAP (0,002 g) zugegeben. Nach 18 h wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergab das Rohprodukt, das durch Flashsäulenchromatographie auf Siliziumdioxid, mit Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 3) eluiert, gereinigt wurde. Dies brachte die Titelverbindung als ein farbloses Harz ( 0,078 g) hervor.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476,2304 Ca25H35 35CIN3O4 verlangt 476,2316
  • Zwischenprodukt 90
  • 3-[2-(Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoesäure-methylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäuremethylester (0,950 g) in Dichlormethan (16 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und die restliche Trifluoressigsäure wurde durch Mitverdampfen mit weiterem Dichlormethan entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgelöst und die Lösung mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) gerührt. Benzylchlorformiat (0,394 ml) wurde zu dem Zweiphasengemisch zugegeben und das Rühren für 20 h fortgesetzt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit 1 M wässriger Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der l Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat:Petrolether (3 : 1 v/v), um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,32 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,6 min
  • Zwischenprodukt 91
  • 3-[2-Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäuremethylester (0,32 g) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde 2 M Natriumhydroxidlösung (0,72 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt, durch die Zugabe von 2 M Salzsäure (0,72 ml) neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und dann in einem Gemisch aus Ethylacetat, Chloroform, Tetrahydrofuran und Methanol aufgelöst, bis sich das Harz aufgelöst hatte. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,27 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min
  • Zwischenprodukt 92
  • 3-( {3-[2-Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoyl}-tert-butyl-amino)- propionsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus 3-[2-(Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,265 g) und DMF (0,010 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,434 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde ein Gemisch aus 3-(tert-Butylamino)-propionsäuremethylester (0,987 g), DIPEA (0,324 ml) und DMAP (0,008 g) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform:Dichlormethan (1 : 1 v/v, 50 ml) verdünnt und mit 2 M wässrigem Natriumhydroxid, 2 M wässriger Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Petrolether (2 : 1 und 3 : 1 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,038 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,5 min
  • Zwischenprodukt 93
  • 3-( {3-[2-(Benzyloxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxyl-5-chlor-benzoyl} -tert-butyl-amino)- propionsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-({3-[2-(Benzyloxycarbonyl-pyridin-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoyl}-tert-butyl-amino)-propionsäuremethylester (0,038 g) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 2 M Natriumhydroxidlösung (0,066 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, durch die Zugabe von 2 M Salzsäure (0,066 ml) neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Kochsalzlösung verteilt, die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,034 g). HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min
  • Zwischenprodukt 94
  • (2- { 3-[tert-Butyl-(2-tert-butylcarbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy} -ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-benzylester
  • Eine Lösung von 3-({3-[2-Benzyloxycarbonyl-pyridin-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-tertbutyl-amino)-propionsäure (0,034 g), HATU® (0,046 g) und DIPEA (0,020 ml) wurde für 20 min gerührt, dann wurde tert-Butylamin (0,063 ml) zugegeben. Nach 14 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit weiterem Wasser, 1 M wässriger Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz zu erhalten (0,024 g). HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min
  • Zwischenprodukt 95
  • 3-( (3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclobutylamino)-propionsäuremethylesterverbindung
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,196 g) und TBTU (0,321 g) in DMF (5 ml) wurde DIPEA (0,1 74 ml) zugegeben, gefolgt von 3-(Cyclobutyl-amino)-propionsäuremethylester (0,314 g) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 68 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde entfernt und die organische Phase mit weiterem Wasser, gesättigter, wässrigem Natriumhydrogencarbonat, 1 M wässrige Salzsäure, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, eluiert mit Ethylacetat:Petrolether (2 : 1 v/v), um die Titelverbindung (0,096 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 532 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 96
  • 3-( {3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cvclobutyl-amino)- propionsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-propionsäure-methylester (0,096 g) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (2 ml) und Wasser (1 ml) wurde 2 M Natriumhydroxidlösung (0,180 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, durch die Zugabe von 2 M Salzsäure (0,180 ml) neutralisiert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die wässrige Phase entfernt und die organische Phase mit 0,2 M Natriumhydroxid extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer äquivalenten Menge von 0,2 M Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, ergab die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,050 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
  • Zwischenprodukt 97
  • (2-{3-[(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-cyclobutyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl) -pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von ({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-propionsäure (0,025 g) und HATU® (0,038 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,017 ml) zugegeben, gefolgt von tert-Butylamin (0,053 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,021 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 573 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 98
  • [2-(3-Chlor-5-{cyclobutyl-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl-carbamoyl}-phenoxy)- ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von ({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-propionsäure (0,025 g) und HATU® (0,038 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,017 ml) zugegeben, gefolgt von Neopentylamin (0,053 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,016 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 587 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 99
  • (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclobutyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl- carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,030 g) und HATU® (0,058 g) in DMF (0,4 ml) wurde DIPEA (0,040 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-(Cyclobutylamino)propionitril (0,038 g) in DMF (0,6 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,042 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 499 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 100
  • (2- { 3-Chlor-5-[isopropyl-(2-sulfamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,030 g) und HATU® (0,058 g) in DMF (0,4 ml) wurde DIPEA (0,040 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 2-Isopropylamino-ethansulfonsäureamid (0,058 g) in DMF (0,6 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,012 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 541 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 101
  • [2-(3-Chlor-5-{[2-(2,2-dimethyl-propylsulfamoyl)-ethyl]-isopropyl-carbamoyl}-phenoxy)- ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,030 g) und HATU® (0,058 g) in DMF (0,4 ml) wurde DIPEA (0,040 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung of 2-Isopropylamino-ethansulfonsäure-(2,2-dimethylpropyl)-amid (0,070 g) in DMF (0,6 ml) nach 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,042 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 611 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 102
  • 3-Chlor-N- {2-(5-hydroxy-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)-ethyl} -N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamidcarbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,100 g), TBTU (0,164 g) in DMF (3 ml) wurde DIPEA (0,174 ml) zugegeben, gefolgt von (3-(2-Isopropylamino-ethyl)-5-hydroxy-[1,2,4]oxadiaxol-trifluoracetat (0,043 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,046 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 546 (35Cl)
  • Zwischenprodukt 103
  • {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-(2-(4-tert-butylphenyl)-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl} pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,100 g), Isopropyl-2-(4-tert-butylphenyl)-ethylamin (0,170 g) und EEDQ (0,136 g) in Acetonitril (2 ml) wurde, unter Stickstoff, unter Rückfluss für 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (98 : 2 v/v) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (0,063 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 594 (35Cl)
  • Beispiel 1
  • N-Cyclohexyl-3,N-dimethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Eine gerührte Lösung von 3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäuretrifluoracetatsalz (0,031 g) in DMF (1 ml) wurde mit HOBt (0,011 g), DIPEA (0,028 ml), N-Methylcyclohexylamin (0,010 ml) und TBTU (0,026 g) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben für 64 h zurückbehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das so erhaltene Harz präparativer HPLC unterworfen. Die gesuchte Fraktion wurde eingeengt und dann durch Zugabe von Methanol und Einengen unter vermindertem Druck, die Zugabe von Toluol und nochmaligem Einengen unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,034 g) erhalten wurde.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 11,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 368,2336 C22H30N3O2 verlangt 368,2338
  • Beispiel 2
  • 3-Brom-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Brom-5-[-2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäuretrifluoracetatsalz (0,034 g), TBTU (0,048 g) und HOBt (0,014 g) in DMF (0,3 ml) wurde DIPEA (0,026 ml) zugegeben, gefolgt von N-Methylcyclohexylamin (0,020 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,005 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 12,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 432 (79Br)
  • Beispiel 3
  • N-Allyl-3-Brom-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Brom-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzoesäuretrifluoracetatsalz (0,034 g), TBTU (0,048 g) und HOBt (0,0149) in DMF (0,3 ml) wurde DIPEA (0,026 ml) zugegeben, gefolgt von N-Allylcyclohexylamin (0,022 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,011 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 12,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ C23H29 79Br1N3O2 verlangt 458,1443
  • Beispiel 4
  • N-Allyl-3-brom-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Brom-S-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäuretrifluoracetatsalz (0,034 g), TBTU (0,048 g) und HOBt (0,014 g) in DMF (0,3 ml) wurde DIPEA (0,026 ml) zugegeben, gefolgt von N-Allylcyclopentylamin (0,022 ml) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,022 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 12,4 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ C22H27 79Br1N3O2 verlangt 444,1287
  • Beispiel 5
  • 3-Chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,036 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,024 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ C21H27 35Cl1N3O2 verlangt 388,1792
  • Beispiel 6
  • N-Allyl-3-chlor-N-cyclopentyl- 5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von {2-[3-(Allyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,030 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,026 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 400 (35Cl)
  • Beispiel 7
  • N-Allyl-3-chlor-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von {2-[3-(Allyl-cyclohexyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,032 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,027 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,3 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 414,1960 C23H29 35Cl1N3O2 verlangt 414,1962
  • Beispiel 8
  • 3-Chlor-N-cyclohexyl-N-propel-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetatsalz
  • Eine Lösung von {2-[3-(Propyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,07 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,036 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,2 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 402,1952 C22H28 35Cl1N3O2 verlangt 402,1948
  • Beispiel 9
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-hydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-hydroxy-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,07 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,011 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 418 (35Cl)
  • Beispiel 10
  • 3-Chlor-N-propyl[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[propyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,070 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,048 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 418,1882 C22H29 35Cl1N3O3 verlangt 418,1897
  • Beispiel 11
  • (3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-essigsäure
  • Zu einer Lösung von {2-[3-(Allyl-cyclopentyl-carbamoyl)-5-chlor-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,06 g) in tert-Butanol (3,2 ml) wurde eine Lösung von Kaliumpermanganat (0,006 g), Natriumperjodat (0,157 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,051 g) in Wasser (3,2 ml) zugegeben. Das purpurne Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt und dann zu Ethanol (25 ml) zugegeben, das Präzipitat wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) aufgelöst, wurde bei Raumtemperatur für 17 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,021 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 418,1548 C22H25 35Cl1N3O4 verlangt 418,1534
  • Beispiel 12
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von rohem (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(2,3-dihydroxy-propyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,044 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,007 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 434,1862 C22H29 35Cl1N3O4 verlangt 434,1847
  • Beispiel 13
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-morpholin-4-y1-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-morpholin-4-yl-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester-trifluoracetat (0,060 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,034 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,4 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487,2472 C26H36 35Cl1N4O3 verlangt 487,2476
  • Beispiel 14
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl) benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester-trifluoracetat (0,080 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,075 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 ml) Rt 6,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 471,2514 C26H36 35Cl1N4O4 verlangt 471,2527
  • Beispiel 15
  • 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino-ethoxyl-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,059 g), TBTU (0,085 g) und HOBt (0,0209) in DMF (0,6 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von N-(3-Pyrrolidin-l-yl-propyl)-4-aminotetrahydropyran (0,048 g) nach 20 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und das Produkt (0,005 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Eine Lösung von diesem Produkt in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,005 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487 (35Cl)
  • Beispiel 16
  • 3-Chlor-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydropyran-4-yl)-benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,059 g), TBTU (0,085 g) und HOBt (0,020 g) in DMF (0,6 ml) wurde DIPEA (0,052 ml) zugegeben, gefolgt von N-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-4-aminotetrahydropyran (0,051 g) nach 20 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur fiir 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und das Produkt (0,062 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Eine Lösung von diesem Produkt in TFA (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,060 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 4,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 503 (35Cl)
  • Beispiel 17
  • 4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)- buttersäureethylester-trifluoracetat
  • Eine Lösung von rohem 4-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlorbenzoyl}-cyclopentyl-amino)-buttersäureethylester (0,020 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,005 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,1 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 474,2172 C25H32 35Cl1N3O4 verlangt 474,2160
  • Beispiel 18
  • 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino -ethoxy]-benzoyl}-cyyclopentyl-amino)-buttersäure
  • Eine Lösung von 4-({3-[2-(tert-butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}cyclopentyl-amino)-buttersäure (0,015 g) in Trifluoressigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,09 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 nm) Rt 3,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 446 (35Cl)
  • Beispiel 19
  • N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-[(3-Carbamoyl-propyl)-cyclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,040 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,040 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 445,1989 C23H30 35Cl1N4O3 verlangt 445,2006
  • Beispiel 20
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,025 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,025 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 499 (35Cl)
  • Beispiel 21
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-[(2-Carbamoyl-ethyl)-cyclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,074 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,060 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 431,1857 C22H28 35Cl1N4O3 verlangt 431,1830
  • Beispiel 22
  • N-Carbamoylmethyl-3-chlor-N-cyclopentyl-5 -[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-[(2-Carbamoyl-methyl)-cyclopentyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,064 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich die Titelverbindung (0,057 g) als ein farbloses Harz ergab.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417,1703 C21H26 35Cl1N4O3 verlangt 417,1693
  • Beispiel 23
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidhydrochlorid
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopropyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,075 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit etherischem Chlorwasserstoff zerrieben, um die Titelverbindung (0,065 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417,1532 C20H24 35Cl11N4O3 verlangt 417,1537
  • Beispiel 24
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(1-propyl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,118 g), TBTU (0,170 g) und HOBt (0,040 g) in DMF (0,6 ml) wurde DIPEA (0,104 ml) zugegeben, gefolgt von N-(2-propylbutyl)-3-amino-propionamid (0,086 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und das Produkt (0,005 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Eine Lösung von diesem Produkt in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,090 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 461 (35Cl)
  • Beispiel 25
  • 3-Chlor-N,N-dipropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-dipropylcarbamoyl-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäuretert-butylester (0,085 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit etherischem Chlorwassersatoff zerrieben, um die Titelverbindung (0,063 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 376,1782 C20H27 35Cl1N3O2 verlangt 376,1792
  • Beispiel 26
  • 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[ 1,3,4]thiadiazol-2-yl-benzamidtrifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,050 g), TBTU (0,074 g) und HOBt (0,018 g) in DMF (0,9 ml) wurde DIPEA (0,045 ml) zugegeben, gefolgt von N-Propyl-2-amino-[1,3,4]thiadiazol (0,037 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und das Produkt (0,007 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Eine Lösung von diesem Produkt in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die titelverbindung (0,005 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,2 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 418 (35Cl)
  • Beispiel 27
  • 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-thiazol-2-yl-benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,050 g), TBTU (0,074 g) und HOBt (0,018 g) in DMF (0,9 ml) wurde DIPEA (0,045 ml) zugegeben, gefolgt von N-Propyl-2-amino-thiazol (0,037 g) nach 15 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und das Produkt (0,022 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Eine Lösung von diesem Produkt in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,019 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
    HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417 (35Cl)
  • Beispiel 28
  • 3-Chlor-N-ethyl-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(ethyl-phenyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,080 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 90 min aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit etherischem Chlorwasserstoff zerrieben, um die titelverbindung (0,068 g) als einen farblosen Feststoff zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 396,1483 C22H23 35Cl1N3O2 verlangt 396,1479
  • Beispiel 29
  • 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Ein Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(propyl)-(3,5-difluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,029 g) in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,020 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 9,0 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 446 (35Cl)
  • Beispiel 30
  • 3-Chlor-N-ethyl-N-{2-fluor phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,080 ml) und DMF (0,001 ml) wurden zu einer Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,050 g) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurde eine Lösung von N-Ethyl-2-fluoranilin (0,029 g), DMAP (0,001 g) und DIPEA (0,070 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die gesuchte Fraktion durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (0,020 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 414 (35Cl)
  • Beispiel 31
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine 2 M Oxalylchloridlösung in Dichlormethan (0,090 ml) und DMF (0,001 ml) wurden zu einer Suspension von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,059 g) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurden 3-Phenylamino-propionitril8 (0,027 g), DMAP (0,002 g) und DIPEA (0,078 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann wurde Trifluoressigsäure (2 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht offen an der Luft gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,060 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 439,1528 C23H24 35Cl1N4O3 verlangt 439,1537
  • Beispiel 32
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-(2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl) pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,055 g) und Wasser (0,020 ml) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,035 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 457,1435 C23H23 35Cl1F1N4O3 verlangt 457,1443
  • Beispiel 133
  • N-(2-Carbamoyl)-3-chlor-N-(2-chlor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-chlor-phenyl)-(2-cyano-ethyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,055 g) und Wasser (0,020 ml) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur fiir 2 h gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, tun die Titelverbindung (0,035 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,0 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473,1130 C23H23 35Cl2N4O3 verlangt 473,1147
  • Beispiel 34
  • 4-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäuremethylester-trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäuremethylester (0,020 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,022 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 486,1576 C25H26 35Cl1F1N3O4 verlangt 486,1596
  • Beispiel 35
  • 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäure
  • Eine Lösung von 4-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}(2-fluor-phenyl)-amino]-buttersäure (0,020 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur fiir 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,0239) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 472,1453 C24H24 35Cl1F1N3O4 verlangt 472,1439
  • Beispiel 36
  • N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-[(3-Carbamoyl-propyl)-(2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,030 g) in Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,009 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 471,1594 C24H25 35Cl1F1N4O3 verlangt 471,1599
  • Beispiel 37
  • 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-fluor-phenyl)-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,025 g) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,024 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 525,2063 C28H31 35Cl1F1N4O3 verlangt 525,2068
  • Beispiel 38
  • 4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)- buttersäuremethylester-trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}(2-carbamoyl-phenyl)-amino]-buttersäure methylester (0,031 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,032 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,2 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 511
  • Beispiel 39
  • 4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino- buttersäure
  • 2 M wässriges Natriumhydroxid (0,200 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-((2-Carbamoyl-phenyl)- { 3 -chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-amino)buttersäuremethylester-trifluoracetat (0,030 g) in 1,4-Dioxan (1 ml) zugegeben. 2 M wässrige Salzsäure (0,2 ml) wurde nach 16 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,024 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: (M-H2O)H+ 479,1492 C25H24 35C11N4O4 verlangt 479,1486
  • Beispiel 40
  • 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2- pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)-propyl]benzamid
  • Ein Gemisch von (2-{3-Chlor-5-[(3-cyano-propyl)-2-fluor-phenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,132 g) und Tributylzinnazid (1,2 ml) wurde bei 160°C für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 M etherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Acetonitril und Petrolether verteilt. Die Acetonitrilschicht wurde entfernt und weiter mit Petrolether extrahiert. Die Acetonitrilschicht wurde dann präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496,1684 C24H24 35Cl1N7O2 verlangt 496,1664
  • Beispiel 41
  • 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-{[2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,037 g) in einerm Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur fiir 3 h aufbewahrt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,010 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 486 (35Cl)
  • Beispiel 42
  • 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[[2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(2-fluorphenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,035 g) und Wasser (0,010 ml) im Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 h aufbewahrt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,022 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504,1709 C25H28 35Cl1N3O5 verlangt 504,1701
  • Beispiel 43
  • 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxypropoxy)-ethyl]-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[[2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-ethyl]-(4-fluorphenyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,042 g) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 h aufbewahrt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Acetonitril (2 ml) und 2 M wässrige Salzsäure (0,5 ml) aufgelöst und präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,022 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504,1709 C25H28 35Cl1F1N3O5 verlangt 504,1701
  • Beispiel 44
  • (R)-1-{3-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]propyl} -pyrrolidin-2-carbonsäure-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (R)-1-{3-[{3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]-propyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester und (R)-1-[3-(2-Fluor-phenylamino)-propyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester (0,110 g) in Trifluoressigsäure (5 ml) für 18 h und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,027 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,5 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 541,2000 C28H30 35Cl1F1N4O4 verlangt 541,2018
  • Beispiel 45
  • 3-Chlor-N-(3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • Das folgende Verfahren wurde unter Verwendung eines TECAN Abfüllrobotors durchgeführt. Zu einer 0,1 M Lösung von 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor benzoyl}-phenyl-amino)-propionsäure in DMF (0,250 ml) wurden eine 0,4 M Lösung von PyBroP® in DMF (0,125 ml) und eine 0,2 M Piperidinlösung (0,375 ml) dispensiert. Schließlich wurde eine 1 M Lösung von DIPEA in DMF (0,100 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) für 6 h aufbewahrt und eingeengt. Der Rückstand wurde dann präparativer HPLC unterworfen und die titelverbindung (0,008 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 506 (35Cl)
  • Unter Verwendung im Handel erhältlicher Amine wurden die folgenden Verbindungen durch dasselbe Verfahren hergestellt:
  • Beispiel 46
  • 3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy] benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 481 (35Cl)
  • Beispiel 47
  • N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2- pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 495 (35Cl)
  • Beispiel 48
  • 3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 509 (35Cl)
  • Beispiel 49
  • 3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethox benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 525 (35Cl)
  • Beispiel 50
  • 3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 511 (35Cl)
  • Beispiel 51
  • 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-fluorsulfonyl-ethyl)-phenyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl) – pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,017 g) in einem Gemisch aus Aceton (10 ml) und Ammoniak (0,88) wurde bei 80°C für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen. Eine Lösung von diesem Produkt in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (3 ml) und Dichlormethan (1,5 ml) wurde für 1 h aufbewahrt, dann eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,009 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475,1214 C22H24 35Cl1N4O4S1 verlangt 475,1207
  • Beispiel 52
  • N-(2-tert-Butylsulfamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-fluorsulfonyl-ethyl)-phenyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,020 g) in tert-Butylamin (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h aufbewahrt. Das Amin wurde verdampft und der Rückstand in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) aufgelöst und wurde für 64 h aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,015 g) wurde als ein gelbes Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 531 (35Cl)
  • Beispiel 53
  • 3-Chlor-N-(2-isopropylsulfamoyl-ethyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4 -ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-fluorsulfonyl-ethyl)-phenyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl) – pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,020 g) in Isopropylamin (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h aufbewahrt. Das Amin wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand, aufgelöst in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (0,5 ml), wurde für 64 h aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,015 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 517 (35Cl)
  • Beispiel 54
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-{isopropyl-[2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-ethyl]-carbamoyl} phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,028 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,023 g) wurde als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 444,1913 C21H27 35Cl1N7O2 verlangt 444,1915
  • Beispiel 55
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopropylmethyl-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,07 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl (0,071 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417,1709 C21H26 35C1N4O3 verlangt 417,1693
  • Beispiel 56
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2,2-dimethyl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-(2,2-dimethyl-propyl)-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,052 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,02 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 433,1995 C22H30 35C1N4O3 verlangt 433,2006
  • Beispiel 57
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylethyl)-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,052 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,037 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,3 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 447,1807 C22H28 35ClN4O4 verlangt 447,1799
  • Beispiel 58
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl) pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,071 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (4 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 12 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,045 g) wurde als ein gelbes Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 405 (35Cl)
  • Beispiel 59
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-isobutyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,059 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,047 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 419 (35Cl)
  • Beispiel 60
  • 3-Chlor-N-(2-diethylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-diethylcarbamoyl-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-phenoxy}ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester-trifluoracetat (0,06 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (0,043 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 461 (35Cl)
  • Beispiel 61
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-piperidin-1-yl propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-({3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-isopropyl-amino)-propionsäure-hydrochlorid (0,02 g) und PyBroP® (0,035 g) in DMF (0,45 ml) wurde DIPEA (0,026 ml) zugegeben, gefolgt von Piperidin (0,014 ml) nach 5 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der übriggebliebene, feste Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) für 6 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann präparativer HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,011 g) als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,65 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473 (35Cl)
  • Unter Verwendung im Handel erhältlicher Amine wurden die folgenden Verbindungen in einer ähnlichen Weise hergestellt:
  • Beispiel 62
  • 3-Chlor-N-[2-(3-methyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475 (35Cl)
  • Beispiel 63
  • 3-Chlor-N-[2-(3,3-dimethyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 489 (35Cl)
  • Beispiel 64
  • 3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoroacetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 447 (35Cl)
  • Beispiel 65
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 459 (35Cl)
  • Beispiel 66
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid Gemisch mit 3-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isopropylamino)propionsäure (1 : 2) trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475 (35Cl)
  • Beispiel 67
  • N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 461 (35Cl)
  • Beispiel 68
  • 3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-{pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475 (35Cl)
  • Beispiel 69
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino -ethoxylbenzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 491 (35Cl)
  • Beispiel 70
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 477 (35Cl)
  • Beispiel 71
  • 3-Chlor-N-[2-(1,1-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475
  • Beispiel 72
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-methansulfonylamino-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer Lösung von N-(3-Amino-propyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid-trifluoracetat (0,02 g) in trocknem Acetonitril (1 ml) wurde ein Gemisch aus Methansulfonylchlorid (0,005 g) und Triethylamin (0,017 ml) in Acetonitril (1 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) für 4 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde dann präparativer HPLC unterworfen und die Titelverbindung als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 469 (35Cl)
  • Unter Verwendung im Handel erhältlicher Sulfonylchloride wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Beispiel 73
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-[3-(propan-1-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 497 (35Cl)
  • Beispiel 74
  • 3-Chlor-N-(3-ethansulfonylamino-propyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 483 (35Cl)
  • Beispiel 75
  • 3-Chlor-N-isopropyl[3-(propane-2-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 497 (35Cl)
  • Beispiel 76
  • 1-(3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} piperidine-2-carboxylsäure-trifluoracetat
  • 1- {3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoyl}-piperidin-2-carbonsäureethylester (0,16 g) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung (0,6 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 18 h aufbewahrt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) aufbewahrt. Nach 3 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen. Die Titelverbindung (0,100 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • Hpcl system 1 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 404 (35Cl)
  • Beispiel 77
  • {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino-ethoxy]-phenyl}-(2-methyl-piperidin-1-yl)-methanontrifluoracetat
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(2-methyl-piperidin-l-carbonyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,065 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,061 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374 (35Cl)
  • Beispiel 78
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino-ethoxy]-N-(3-trifluormethansulfonylaminopropyl)-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[cyclopentyl-(3-trifluormethansulfonylamino-propyl)carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,0118 g) in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 19 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die Titelverbindung wurde als ein blasses, braunes Harz (0,010 g) erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 10,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 549,1567 C23H29 35ClF3N4O4S verlangt 549,1550
  • Beispiel 79
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-methyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (0,060 g) in Dichlormethan (4 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung als ein gelbes Harz zu erhalten (0,061 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 348,1470 C18H23 35ClN3O2 verlangt 348,1479
  • Beispiel 80
  • N-[2-(3-Amino-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridyn-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-{[2-(3-Amino-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-isopropyl-carbamoyl}-5-chlor-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,064 g) in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde für 5 h bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung als einen blassgelben Schaum zu erhalten (0,043 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 445,1743 C21H26 35ClN6O3 verlangt 445,1755
  • Beispiel 81
  • N-(2-Cyano-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäure-trifluoracetatsalz (0,026 g) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 3-Isopropylaminopropionitril9 (0,017 g), PyBrop® (0,062 g) und DIPEA (0,025 ml) behandelt. Weiteres PyBrop® wurde nach 2 Tagen (0,072 g) und 7 Tagen (0,065 g) zugegeben. Weiteres 3-Isopropylaminopropionitril wurde nach 2 Tagen (0,03 ml), 4 Tagen (0,1 ml) und 7 Tagen (0,1 ml) zugegeben. Nach weiteren 24 h wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen, erhaltend die Titelverbindung als ein klares, farbloses Harz (0,016 g).
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 9,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 367,2140 C21H27N4O2 verlangt 367,2134
  • Beispiel 82
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von N-(2-Cyano-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamidtrifluoracetat (0,011 g) in Dichlormethan (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die Titelverbindung wurde als ein blassgelber Schaum erhalten (0,012 g).
  • HPLC-System 2 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 385
  • Beispiel 83
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4- ylamino)]-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-benzamid
  • Tributylzinnazid (1,0 g) wurde zu (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclopentyl-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,11 g) zugegeben. Das klare Gemisch wurde bei 160 °C für 4 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2 M Natriumhydroxidlösung gequenched und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5 M Salzsäure angesäuert und präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,022 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 456 (35Cl)
  • Beispiel 84
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-benzamidtrifluoracetat
  • Zu einer Lösung von (2-{3-Chlor-5-[isopropyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,097 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,093 g) als ein klares Öl zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,0 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 544 (35Cl)
  • Beispiel 85
  • N-(3-Amino-propyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidbis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2-{3-[(3-Amino-propyl)-isopropyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,025 g) in Dichlormethan (1 ml) wurde mit Dichlormethan:Trifluoressigsäure (1 : 1 v/v) (1 ml) behandelt, für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,018 g) als ein hellbraunes Öl zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 4,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 377 (35Cl)
  • Beispiel 86
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino -ethoxy]-N-(3-trifluormethansulfonylaminopropyl)-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[isopropyl-(3-trifluormethansulfonylamino-propyl)-carbamoyl]phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester-trifluoracetat (0,038 g) in Dichlormethan (1 ml) wurde mit Dichlormethan:Trifluoressigsäure (1 : 1 v/v) (1 ml) behandelt, für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,024 g) als ein Öl zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,9 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 523 (35Cl)
  • Beispiel 87
  • {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-methanontrifluoracetat
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,260 g) in Dichlormethan (1 ml) wurde mit Dichlormethan:Trifluoressigsäure (1 : 1 v/v) (1 ml) behandelt, 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch Siliziumdioxid (50 g) filtriert, um die Titelverbindung (0,102 g) als ein Öl zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,5 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 374 (35Cl)
  • Beispiel 88
  • 3-Chlor-N-(3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-propyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-{[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)-propyl]-isopropylcarbamoyl}-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester in Dichlormethan (1 ml) wurde mit Dichlormethan:Trifluoressigsäure (1 : 1 v/v) (1 ml) behandelt, für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,039 g) als ein Öl zu erhalten. HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475 (35Cl)
  • Beispiel 89
  • 3-Chlor-N-[3-(2,2-dimethyl-propionylamino)propyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer Lösung von (2-{3-[(3-Amino-propyl)-isopropyl-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,040 g), DIPEA (0,03 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde eine Lösung von tert-Butylacetylchlorid (0,014 ml) in Dichlormethan (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wurde in Dichlormethan (1 ml) aufgelöst, wurde behandelt mit 1 ml Dichlormethan:Trifluoressigsäure (1 : 1), für 3 h bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,037 g) als ein Öl zu erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 2,7 min
    Massenspektrum: Gefunden MH+ 489 (35Cl)
  • Beispiel 90
  • 3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-propyl)- benzamid-bis(trifluoracetat)
  • Eine Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,050 g), 4-Fluorphenyl-(3-[1,2,4]triazol-1-yl-propyl)-amin (0,056 g) und EEDQ (0,050 g) in Acetonitril (1 ml) wurde bei 50°C unter Stickstoff für 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Flashchromatographie auf Siliziumdioxid, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (99 : 1 : 0,1 v/v/v) eluiert, gereinigt. Das erhaltene Öl wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, dann unter Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,008 g) zu erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,7 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 495 (35Cl)
  • Beispiel 91
  • 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)- benzamid
  • Eine Lösung von 2-[3-Chlor-5-(cyclopentyl-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,022 g) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) in Diclormethan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie, mit Dichlormethan:Methanol (90 : 10 dann 80 : 20 v/v) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als ein schutzig-weißes Pulver (0,013 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 455 (35Cl)
    HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,0 min
  • Beispiel 92
  • 3-Chlor-N-cvclopentyl-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)- benzamid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(cyclopentyl-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-butyl)-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,069 g) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashchromatographie, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92 : 8 : 1 v/v/v) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,026 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 483 (35Cl)
    HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,9 min
  • Beispiel 93
  • 3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-yl-propyl)- benzamid-trifluoracetat
  • Eine Suspension aus 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,05 g), 4-Fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-amin (0,056 g) und EEDQ (0,05 g) in Acetonitril (1 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 18 h und dann bei 50 °C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Flashchromatographie, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (99 : 1 : 0,1 v/v/v) eluiert, gereinigt. Das erhaltene Öl wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, dann unter Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,004 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min
  • Beispiel 94
  • 3-Chlor-N-(3-Fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-yl-propyl)- benzamid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(3-fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy] ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,07 g) in Trifluoressigsäure (0,75 ml) und Dichlormethan (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashchromatographie, mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90 : 10 : 1) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,042 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min
  • Beispiel 95
  • 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-N-(3-tetrazol-2-yl-prop benzamid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(2-fluorphenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,048 g) in Trifluoressigsäure (0,5 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashchromatographie, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95 : 5 : 0,5 dann 90 : 10 : 1 v/v/v) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Schaum (0,035 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min
  • Beispiel 96
  • 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-tetrazol-2-yl-ethyl)-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(phenyl-(3-tetrazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,024 g) in Trifluoressigsäure (0,25 ml) und Dichlormethan (0,25 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan mitverdampft, um die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Schaum (0,026 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min
  • Beispiel 97
  • 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,3]triazol-2-yl)-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(phenyl-(3-[1,2,3]-triazol-2-yl-propyl)-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,083 g) und Trifluoressigsäure (1 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan mitverdampft, um die Titelverbindung als ein gelb-braunes Öl (0,103 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 463 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,6 min
  • Beispiel 98
  • 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-benzamidbis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(phenyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,065 g) und Trifluoressigsäure (0,75 ml) in Dichlormethan (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan mitverdampft, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,086 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 489 (35Cl); HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
  • Beispiel 99
  • 3-Chlor-N-isopropyl-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-2-methoxy-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]-ethyl}pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (Zwischenprodukt SS8) (0,056 g) und Trifluoressigsäure (0,6 ml) in Dichlormethan (0,6 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flashchromatographie, mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94 : 6 : 1, dann 92 : 8 : 1 v/v/v) eluiert, gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,036 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 392 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,5 min
  • Beispiel 100
  • 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)-propionsäuremethylester-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäuretrifluoracetat (0,025 g) und TBTU (0,021 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,022 ml) zugegeben, gefolgt von 3-Isopropylamino-propionsäure-methylester (0,01 g) nach 3 min. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerüht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,031 g) als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,8 min CD 3OD, 250 MHz) δ 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,55–3,80 (m, 7H), 2,65 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,15 (d, 6H).
  • Beispiel 101
  • 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)-propionsäuretrifluoracetat
  • Zu einer Lösung von 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}amino)-propionsäuremethylester-trifluoracetat (0,031 g) in Dioxan (1 ml) wurde 2 M wässriges Natriumhydroxid (0,078 ml) zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. 1 M wässrige Salzsäure (etwa 0,5 ml) wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,027 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten. Massenspektrum: Gefunden: MH+ 386 HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,5 min
  • Beispiel 102
  • 6-({3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isopropyl-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkohol (Wang) Harzl0 (0,54 mmol/g, 0,250 g) wurde mit DMF (ca. 2 ml) benetzt und dann mit einem Gemisch of 6-Bromhexansäure (0,173 g), Düsopropylcarbodiimid (0,139 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) in trockenem DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 5 Tage gerührt und dann durch Absaugung trockenfiltriert. Das Harz wurde mehrmals, vor der Trocknung unter Absaugen, mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit Isopropylamin (1,5 ml) in trockenem DMF (1,5 ml) für 2 Tage gerührt. Nach Filtration wurde das Harz mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoesäure (0,16 g), Düsopropylcarbodiimid (0,127 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,012 g) für 3 Tage gerührt. Nachdem die überschüssigen Reagenzien durch Filtration entfernt wurden, wurde das Harz, vor Behandlung mit Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml), mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Nach 1,5 h wurde das Harz filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und präparativer HPLC unterworfen. Das Einengen der gesuchten Fraktion ergab die Titelverbindung als ein Harz (0,048 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min 10 p-Benzyloxybenzylalkohol Harzpolymermatrix ist Copoly(styren-1% Divinylbenzol), 100–200 mesh; Novabiochem Katalognummer 01-64-0014 Massenspektrum: Gefunden: MH+ 428
  • Beispiel 103
  • N-tert-Butyl-N-(2-tert-butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethox benzamid-trifluoracetat
  • Eine Suspension von 5% Pd auf Aktivkohle (0,020 g) in einer Lösung von (2-{3-[tert-Butyl-(2-tert-butylcarbamoyl-ethyl)-carbamoyl]-5-chlor-phenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäurebenzylester (0,024 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 20 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Filtrate im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,003 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 475,2478 C25H36 35Cl1N4O3 verlangt 475,2476
  • Beispiel 104
  • N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxylbenzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-[(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-cyclobutyl-carbamoyl]-5-chlorphenoxy}-ethyl)-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,021 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 64 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,020 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 473,2332 C25H34 35Cl1N4O3 verlangt 473,2319
  • Beispiel 105
  • 3-Chlor-N-cyclobutyl-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-5-[ 2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-{cyclobutyl-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]carbamoyl}-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,016 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur fiir 64 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,012 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,1 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487,2462 C26H36 35Cl1N4O3 verlangt 487,2476
  • Beispiel 106
  • N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[(2-cyano-ethyl)-cyclobutyl-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,042 g) und Wasser (0,050 ml) im Gemisch mit Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 h aufbewahrt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,027 g) als ein farbloses Harz, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck zu erhalten. HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 417
  • Beispiel 107
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2-{3-Chlor-5-[isopropyl-(2-sulfamoyl-ethyl)-carbamoyl]-phenoxy}-ethyl)pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,012 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde für 64 h bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,011 g) als ein farbloses Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,6 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 441
  • Beispiel 108
  • 3-Chlor-N-(2,2-dimethyl-propylsulfamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von [2-(3-Chlor-5-{[2-(2,2-dimethyl-propylsulfamoyl)-ethyl]-isopropylcarbamoyl}-phenoxy)-ethyl]-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,042 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 64 h aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (0,024 g) als ein strohfarbenes Harz zu erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 511,2143 C22H35 35Cl1N4O4S1 verlangt 511,2146
  • Beispiel 109
  • 3-Chlor-N-{2-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-ethyl}-N-isopropyl-5-[2[(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Eine Lösung von (3-Chlor-N-{2-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-ethyl}-N-isopropyl-5-[2[( pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-carbaminsäure-tert-butylester (0,046 g) in einem Gemisch aus DCM (3 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Druck verdampft und der Rückstand präparativer HPLC unterworfen, um die Titelverbindung (0,027 g) als ein klares Öl zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 446 (35Cl)
    HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,16 min
  • Beispiel 110
  • N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4- ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzoyl}-amino)-propionsäure-trifluoracetat (0,018 g) und PyBroP® (0,017 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,012 ml) zugegebn, gefolgt von tert-Butylamin (0,005 ml) nach 1 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,009 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 441
  • Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
  • Beispiel 111
  • N-{2-(2,2-Dimethylpropylcarbamoyl)-ethyl}-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 455
  • Beispiel 112
  • N-(5-tert-Butylcarbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}isopropyl-amino)-hexansäure-trifluoracetat (0,02 g) und PyBroP® (0,021 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,016 ml) zugegeben, gefolgt von tert-Butylamin (0,005 ml) nach 1 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,0094 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,3 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 503 Auf die ähnliche Weise wurde hergestellt:
  • Beispiel 113
  • 3-Chlor-N-[5-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-pentyl-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)- ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 517
  • Beispiel 114
  • N-[5-tert-Butylcarbamoyl)-pentyl]-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-[{3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}(isopropyl)-amino]-hexansäure-trifluoracetat (0,026 g) und PyBroP® (0,022 g) in DMF (1 ml) wurde DIPEA (0,018 ml) zugegeben, gefolgt von tert-Butylamin (0,005 ml) nach 1 min. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen und die Titelverbindung (0,002 g) wurde als ein farbloses Öl, durch Einengen der gesuchten Fraktion unter vermindertem Druck und Trocknung durch wiederholte Zugabe von Acetonitril und Einengen unter vermindertem Druck, erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 483
  • Beispiel 115
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamidtrifluoracetat
  • Zu einer Lösung von 6-[{3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(isopropyl)amino]-hexansäure-trifluoracetat (0,022 g) in DMF (1 ml) wurde HATU® (0,039 g), DIPEA (0,018 ml) und 0,5 M Ammoniak in einer 1,4-Dioxanlösung (0,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten (0,008 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 427
  • Beispiel 116
  • 3-Chlor-N-(2-(4-tert-butylphenyl)-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]- benzamid
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-(2-(4-tert-butylphenyl)-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,062 g) in Trifluoressigsäure (0,75 ml) und Dichlormethan (0,75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, eluiert mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (0,88) (94 : 6 : 1 v/v/v), um die Titelverbindung als ein blassgelbes Harz (0,033 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 494 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,4 min
  • Beispiel 117
  • 2-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}(2,4-difluor-benzyl)-amino]-buttersäure-trifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkohol-Harz10 (0,54 mmol/g; 0,253 g) wurde mit DMF benetzt und dann mit einem Gemisch aus 2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-buttersäure (0,221 g) und Düsopropylcarbodiimid (0,107 ml) in trockenem DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 26 h gerührt und dann unter Absaugung trockenfiltriert. Das Harz wurde mehrmals mit DMF (3x), Dichlormethan (3x), und Diethylether (3x) gewaschen, vor der Trocknung unter Absaugung. Das Harz wurde dann mit einer 20% v/v Piperidinlösung in DMF (2 ml) fiir 1,3 h gerührt. Nach Filtration wurde das Harz mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Trimethylorthoformiat (0,3 ml), 2,4-Difluorbenzaldehyd (0,3 ml) und Dichlormethan (0,9 ml) wurden zugegeben und das Gemisch für 4 Tage gerührt. Das Harz wurde trocken filtriert und mit Dichlormethan gewaschen (3x), dann wurde eine Lösung von Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (0,14 g) und Eisessig (0,03 ml) in Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Das Harz wurde für 2 Tage gerührt, trocken filtriert, mit Dichlormethan (3x) und DMF (3x) gewaschen und eine Lösung von 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,106 g), Diisopropylcarbodiimid (0,046 ml), und 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (Spur) in DMF (0,75 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für 19 h wurden überschüssige Reagenzien durch Filtration entfernt und das Harz wurde, vor der Behandlung mit Dichlormethan (0,5 ml) und 95 : 5 v/v Trifluoressigsäure und Wasser (2 ml), mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Nach 2 h wurde das Harz filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und präparativer HPLC unterworfen. Die Einengung der gesuchten Fraktion ergab die Titelverbindung als einen blassen, cremigen Schaum (0,021 g). HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 504,1485 C25H24 35ClF2N3O4 verlangt 504,1502
  • Beispiel 118
  • 4-[({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-methyll-benzoesäuretrifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkohol-Harzl0 (0,54 mmol/g; 0,25 g) wurde mit DMF benetzt und dann mit einer Lösung von 4-(Chlormethyl)-benzoesäure (0,23 g) und Diisopropylcarbodiimid (0,106 ml) in DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und das Harz wurde filtriert und mit DMF (2x) gewaschen, bevor die gesamte Kopplungsprozedur wiederholt wurde. Das Harz wurde mit DMF (6x) gewaschen und dann mit Isobutylamin (0,2 ml) in DMF (0,5 ml), zusammen mit einer Spur von Natriumiodid, behandelt. Nach dem Rühren für 3 Tage wurde das Harz filtriert und mit DMF (3x) gewaschen und die Aminreaktion dieses Mal über Nacht wiederholt. Das Harz wurde dann trocken filtriert, mit DMF (6x), Dichlormethan (6x) und Diethylether (2x) gewaschen und durch Absaugung getrocknet. Nachdem das Harz mit DMF benetzt wurde, wurde es mit 3-[2-tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlorbenzoesäure (0,053 g), Diisopropylcarbodiimid (0,021 ml) und 4-N,N-Dimethylamino)-pyridin (Spur) in DMF (0,5 ml) behandelt. Nach dem Rühren für 24 h wurde das Harz filtriert und mit DMF (6x) gewaschen und die Kopplungsprozedur wiederholt. Das Harz wurde dann filtriert und mit DMF (6x), Dichlormethan (6x) und Diethylether (2x) vor Trocknung durch Absaugung gewaschen. Das Harz wurde mit einem 1 : 1-Gemisch (v/v) aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml) unter Rühren für 80 min behandelt. Das Harz wurde filtriert und mit noch mehr des Trifluoressigsäuregemischs und dann Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurde unter vemindertem Druck zur Trockne eingedampft und präparativer HPLC unterworfen. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Harz (0,019 g) erhalten.
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 482,1864 C26H29 35ClN3O4 verlangt 482,1847
  • Beispiel 119
  • 4-[2-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-ethyl]-benzoesäuretrifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkohol-Harz10 (0,54 mmol/g; 0,25 g) wurde mit DMF benetzt und dann mit einer Lösung von 4-(2-Chlorethyl)benzoesäure (0,25 g), Diisopropyicarbodiimid (0,106 ml) und 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (Spur) in DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und das Harz filtriert und mit DMF gewaschen (2x) bevor die gesammte Kopplungsprozedur wiederholt wurde. Das Harz wurde filtriert und mit DMF gewaschen (6x) und dann mit Isobutylamin (1 ml), DMF (0,7 ml) und Natriumiodid (0,1 g) behandelt und das Harz geschüttelt und abwechselnd der Beschallung für 35 min unterworfen. Das Harz wurde dann für 3 Tage gerührt und dann filtriert und mit DMF (6x), Dichlormethan (6x) und Diethylether (2x), vor Trocknung durch Absaugung, gewaschen. Nach Benetzen des Harzes mit DMF wurde es mit 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,053 g), Diisopropylcarbodiimid (0,021 ml) und 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (Spur) in DMF (0,5 ml) behandelt. Nach Rühren für 24 h wurde das Harz filtriert und mit DMF gewaschen (6x) und die Kupplungsmethode wiederholt. Das Harz wurde dann filtriert und mit DMF (6x), Dichlormethan (6x) und Diethylether (2x), vor Trocknung durch Absaugung, gewaschen. Das Harz wurde dann mit einem 1 : 1 Gemisch (v/v) aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml) mit Rühren für 1,25 h behandelt. Das Harz wurde filtriert und mit mehr von dem Trifluoressigsäuregemisch und dann Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und präparativer HPLC unterworfen und die Titelverbindung wurde als ein klares, braun getöntes Öl (0,012 g) erhalten.
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496,1990 C27H31 35ClN3O4 verlangt 496,2003
  • Beispiel 120
  • 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-benzyl)-amino]-hexansäuretrifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkoholharz10 (0,54 mmol/g, 0,250 g) wurde mit DMF (ca. 2 ml) benetzt und dann mit einem Gemisch aus 6-Bromhexansäure (0,173 g), Diisopropylcarbodiimid (0,139 ml) und 4-(N,N-Dimethylaminopyridin (0,02 g) in trockenem DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Tage gerührt und dann unter Absaugung trockenfiltriert. Das Harz wurde mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x), vor der Trocknung unter Absaugung, gewaschen. Das Harz wurde dann mit 2-Fluorbenzylamin (1,5 ml) in trockenem DMF (1,5 ml) für 2 Tage gerührt. Nach Filtration wurde das Harz mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,16 g), Diisopropylcarbodiimid (0,127 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,012 g) für 3 Tage gerührt. Nachdem die überschüssigen Reagenzien durch Filtration entfernt wurden, wurde das Harz, vor Behandlung mit Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml), mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Nach 1,5 h wurde das Harz filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und präparativer HPLC unterworfen. Die Evaporation der gesuchten Fraktion ergab die Titelverbindung als ein Harz (0,0082 g). HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 514 (35Cl) Ähnlich hergestellt, unter Verwendung von im Handel erhältlichen Aminen, wurden:
  • Beispiel 121
  • 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 514 (35Cl)
  • Beispiel 122
  • 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-methoxy-ethyl)-amino]-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 464 (35Cl)
  • Beispiel 123
  • 6-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino]-ethoxy]-benzoyl}-pyridin-4-ylmethyl-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 4,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 496 (35Cl)
  • Beispiel 1124
  • 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexylmethyl-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 502 (35Cl)
  • Beispiel 125
  • 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,5 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 462 (35Cl)
  • Beispiel 126 6-((3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzoyl}-thiophen-2- ylmethyl-amino)- hexansäure-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,75 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 501 (35Cl)
  • Beispiel 1127
  • 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzoyl}-(2-methylbutyl)-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 476 (35Cl)
  • Beispiel 128
  • 4-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzol }-cyclobutyl-amino)-buttersäuretrifluoracetat
  • p-Benzyloxybenzylalkohol-Harzl0 (0,54 mmol/g, 0,250 g) wurde mit DMF (ca. 2 ml) benetzt und dann mit einem Gemisch aus 4-Brombutansäure (0,112 g), Diisopropylcarbodiimid (0,139 ml) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,02 g) in trockenem DMF (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 2 Tage gerührt und dann unter Absaugen trocken filtriert. Das Harz wurde mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen, vor der Trocknung unter Absaugen. Das Harz wurde dann mit Cyclobutylamin (1,5 ml) in trockenem DMF (1,5 ml) für 1 Tag gerührt. Nach der Filtration wurde das Harz mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,16 g), Diisopropyicarbodiimid (0,127 ml) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin) (0,012 g) für 3 Tage gerührt. Nachdem die überschüssigen Reagenzien durch Filtration entfernt wurden, wurde das Harz, vor der Behandlung mit Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml), mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Nach 1,5 h wurde das Harz filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und präparativer HPLC unterworfen. Das Einengen der gesuchten Fraktion ergab die Titelverbindung als ein Harz (0,0152 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,6 min, Massenspektrum: Gefunden: MH+ 432 (35Cl)
  • In ähnlicher Weise wurden, unter Verwendung von im Handel erhältlichen Aminen, hergestellt:
  • Beispiel 129
  • 4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]-buttersäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,6 min Massenspektrum: Gefunden: MH+ 486 (35Cl)
  • Beispiel 130
  • 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4- ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-furan-2-ylmethyl-amino)-buttersäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,7 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 458 (35Cl)
  • Beispiel 131
  • 4-[{ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzoyl }-(1-methyl-1 H-benzoimidazol-2-yl)- amino]-buttersäure-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 508 (35Cl)
  • Beispiel 132
  • 4-[(3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl)-naphthalen-1- ylmethyl-amino)- buttersäure-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,2 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 518 (35Cl)
  • Beispiel 133
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-(2-fluor-benzyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • Rink-Amid-Harzll (0,45 mmol/g, 0,250 g) wurde mit Piperidin behandelt (20% in DMF) und für 30 min gerührt und dann unter Absaugung trockenfiltriert. Das Harz wurde mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen, bevor es unter Absaugen getrocknet wurde. Das Harz wurde dann mit einem Gemisch aus 6-Bromhexansäure (0,11 g), Diisopropylcarbodiimid (0,11 ml und 4-(N,N-Dimethylaminopyridin) (0,02 g) in trockenem DMF (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde für 24 h gerührt und dann unter Absaugen trockenfiltriert. Das Harz wurde mehrmals, vor Trocknung unter Absaugen, mit DMF (3x), und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 2-Fluorbenzylamin (1,5 ml) in trockenem DMF (1,5 ml) für 3 Tage gerührt. Nach Filtration wurde das Harz mehrmals mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 3-[2-(tert-Butoxycarbonyl-pyridin-4-yl-amino)-ethoxy]-5-chlor-benzoesäure (0,16 g), Diisopropylcarbodiimid (0,127 ml) und 4-(N,N-Dimethylaminopyridin) (0,012 g) für 3 Tage gerührt. Nachdem die überschüssigen Reagenzien durch Filtration entfernt wurden, wurde das Harz mit DMF (3x) und Dichlormethan (3x) gewaschen, bevor es mit Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (0,2 ml) behandelt wurde. Nach 1,5 h wurde das Harz filtriert und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und präparativer HPLC unterworfen. Das Einengen der gesuchten Fraktion ergab die Titelverbindung als ein Harz (0,024 g).
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,35 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 513 (35Cl)
  • In ähnlicher Weise wurden, unter Verwendung von im Handel erhältlichen Aminen, hergestellt:
  • Beispiel 134
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-(2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 487 (35Cl)
  • Beispiel 135
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 5,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH 463 (35Cl)
  • Beispiel 136
  • N-(5-Carbamoyl-pent)-3-chlor-N-cyclohexylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino -ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 4,1 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 501 (35Cl)
  • Beispiel 137
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-benzamidtrifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 461 (35Cl)
  • Beispiel 138
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-chlor-N-furan-2-ylmethyl-5-[2-(pyridin-ylamino)-ethoxy]- benzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 6,4 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 485 (35Cl)
  • Beispiel 139
  • N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxyl-N-thiophen-2-ylmethylbenzamid-trifluoracetat
  • HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,9 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 501 (35Cl)
  • Beispiel 140
  • 6({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl }-isopropyl-amino)-hexansäuretrifluoracetat
  • HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 7,0 min
    Massenspektrum: Gefunden: MH+ 448 (35Cl)
  • Beispiel 141
  • 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-benzamid)
  • Eine Lösung von {2-[3-Chlor-5-(isopropyl-2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl-carbamoyl)-phenoxy]ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tert-butylester (0,033 g) und TFA (0,4 ml) in Dichlormethan (0,4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel, eluiert mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (94 : 6 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,005 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 455 (35Cl)
    HPLC-System 3 (λ = 220 – 330 nm) Rt 3,8 min
  • Beispiel 142
  • 3-Chlor-N,N-diisopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid-trifluoracetat
  • {2-[3-Chlor-5-(diisopropylcarbamoyl)-phenoxy]-ethyl}-pyridin-4-yl-carbaminsäure-tertbutylester (0,073 g) wurde mit Dichlormethan (2 ml), enthaltend Trifluoressigsäure (1 ml), behandelt. Nach 2 h wurden die überschüssigen Lösungsmittel und Reagenzien unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Harz (0,08 g) zu erhalten.
  • Massenspektrum: Gefunden: MH+ 376,1799 C20H27 35ClN3O2 verlangt 376,1791
    HPLC-System 1 (λ = 254 nm) Rt 8,2 min Referenzen
    1 Brown, P. M.; Thomson, R. H. J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 997
    2 Kelly T. A.; McNeil, D. W. Tetrahedron Lett., 1994, 900
    3 Becker A. M.; Rickards R. W; Brown R. F. C. Tetrahedron, 1983, 4189
    4 U.S. Pat. No. 4,016,267,
    5 S. Dragon et al., Makromol. Chem., 1986, 187(1), 9–22,
    6 Japanisches Patent 60156659,
    7J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1987, (12), 1789,
    8 U.S. Pat. No. 5,334,745,
    9Japonisches Patent 60156659,
    10 p-Benzyloxybenzylalkohol Harz-Polymermatrix ist Copoly(styrol-1% Divinylbenzol), 100-200 mesh; Novabiochem cat. no. 01-64-0014
    11 Rink-Amid-Harz-polymermatrix ist Copoly(styrol-1% Divinylbenzol), 100-200 mesh; Novabiochem Kat. Nr. 01-64-0013
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind in pharmazeutischen Formulierungen eingeschlossen worden und Details von solchen Formulierungen sind nachstehend angegeben. Tabletten zur oralen Verabreichung A. Direktes Zusammenpressen
    % w/w
    Wirkstoff Wasserfreie Lactose Mikrokristalline Cellulose Vorgelatinierte Maisstärke Magnesiumstearat 32,7 36,8 25,0 5,0 0,5
  • Der Wirkstoff wurde gesiebt und mit den Arzneimittelträgern vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten unter Verwendung einer Tablettiermaschine, angepasst mit Stempeln geeigneter Durchmesser, gepresst.
  • Eine Rotationsmaschine kann auch zum Tablettieren verwendet werden.
  • Tabletten unterschiedlicher Stärke können z. B. durch Verändern des Verhältnisses des Wirkstoffs zu Lactose oder des Pressgewichts und unter Verwendung geeigneter Stempel hergestellt werden. B. Feuchtgranulierung Formulierung (i)
    % w/w
    Wirkstoff Lactose Stärke Vorgelatinierte Maisstärke Magnesiumstearat 3,5 73,25 15,0 7,5 0,75
  • Die Wirkstoffe wurden durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierte Maisstärke vermischt. Geeignete Volumen von gereinigtem Wasser wurden zugegeben und die Pulver wurden granuliert. Nach Trocknung wurden die Granulatkörner gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatkörner wurden dann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit geeigneten Durchmessern zusammengepresst. Das Wasser, das zur Granulation verwendet wird, erscheint nicht in dem Endprodukt.
  • Eine Rotationsmaschine kann auch zum Tablettieren verwendet werden. Tabletten von unterschiedlichen Stärken können hergestellt werden, z. B. durch Verändern des Verhältnisses von Wirkstoff zu Lactose oder des Pressgewichts und unter Verwendung geeigneter Stempel.
  • Formulierung (ii)
    % w/w
    Wirktoff/Lactose Granulatkorn* Mikrokristalline Cellulose Crosscarmellose Natrium Magnesiumstearat 93,0 5,5 1,0 0,5
    * Wirkstoff/Lactose Granulatkorn % w/w
    Wirkstoff Lactose Gereinigtes Wasser 50,0 50,0 qs+
  • Der Wirkstoff und die Lactose wurden miteinander vermengt und durch die Zugabe von gereinigtem Wasser granuliert. Die nach dem Vermischen erhaltenen Granulatkörner wurden getrocknet und durch ein Sieb hindurchgeleitet, und die erhaltenen Granulatkörner wurden dann mit dem anderen Tablettenkernarzneimittelträger vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten verpresst.
  • Eine Rotationsmaschine kann auch zum Tablettieren verwendet werden.
  • Tabletten von unterschiedlichen Stärken können durch, z. B. durch Veränderung des Verhältnisses von Wirkstoff zu Lactose oder des Pressgewichts und unter Verwendung geeigneter Stempel hergestellt werden.
  • Die Tabletten können filmbeschichtet sein mit geeigneten Film-bildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, wobei vorzugsweise Pigmente in der Formulierung eingeschlossen werden, unter Verwendung von Standardtechniken. Alternativ können die Tabletten Zucker-beschichtet oder darmlöslich sein.
    Beschichtungssuspension % w/w
    Hydroxypropylmethylcellulose 10,0
    Opaspray 5,0
    Gereinigtes Wasser auf 100,0++
    Opadry 10,0
    Gereinigtes Wasser auf 100,00++
  • Kompressionsbeschichtete Tablette
  • Der Wirkstoff kann auch als Tablettenkern formuliert sein unter Verwendung üblicher Exzipienten, wie Füllstoffe, Bindemittel, disintegrierende Mittel und Gleitmittel, und dieser Kern dann in einer äußeren Tablette (Druck beschichtet) unter Verwendung üblicher Excipienten, wie ein pH-Wert-unabhängiges, hydrophiles Polymer, Füllstoffe, Bindemittel, disintegrierende Mittel und Gleitmittel verpresst werden. Diese äußere Beschichtung kann auch Wirkstoff enthalten. Das Zusammenpressen sowohl des Kerns als auch der äußeren Kompressionsbeschichtung kann unter Verwendung herkömmlicher Tablettenpressen erreicht werden.
  • Solch eine Dosierungsform kann so entworfen sein, um die Freisetzungen des Wirkstoffs wie verlangt zu kontrollieren. Brausetablette
    % w/w
    Wirkstoff 8,5
    Natriumhydrogencarbonat 41,03
    Mononatriumcitrat, wasserfrei 41,22
    Aspartam 2,5
    Polyvinylpyrrolidon 2,0
    Natriumbenzoat 3,0
    Orangenaroma 1,0
    Zitronenaroma 0,5
    Absoluter Alkohol zur Granulation qs
  • Der Wirkstoff, wasserfreies Mononatriumcitrat, Natriumhydrogencarbonat und Aspartam wurden zusammen vermischt und durch die Zugabe einer Lösung von dem Polyvinylpyrrolidon in dem Alkohol granuliert. Die nach dem Vermischen erhaltene Granulatkörner wurden getrocknet und durch ein Sieb hindurchgeleitet, und die so erhaltenen Granulatkörner wurden dann mit dem Natriumbenzoat und Aromastoffen vermischt. Das granulierte Material wurde zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit geeigneten Durchmessern verpresst.
  • Eine Rotationsmaschine kann auch zum Tablettieren verwendet werden.
  • Formulierungen für flüssigkeitsgefüllte Kapseln zur oralen Verabreichung
  • Flüssige Formulierungen wurden durch langsame Zugabe des Wirkstoffs zu den anderen Bestandteilen unter konstantem Rühren hergestellt.
    Beispiel A ;B % w/w; % w/w
    Wirkstoff 18,2; 18,2
    Ölsäure 60,985; 68,485
    Polyethylenglycol 600 7,3 ;7,3
    Propylenglycol 6,0 ;6,0
    Polysorbat 80 7,5; –
    Ascorbylpalmitat 0,015 ;0,015
  • Die flüssigen Formulierungen wurden in Gelatinekapseln gefüllt, wobei die Größe der verwendeten Kapsel und der Füllstoff das mögliche Füllgewicht/Volumen und damit die Dosis des Wirkstoffs pro Kapsel bestimmen. Pulver-gefüllte Kapseln
    % w/w
    Wirkstoff Lactose Magnesiumstearat 24,5 75,0 0,5
  • Der Wirkstoff wurde gesiebt und mit den Exzipienten gemischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln unter Verwendung geeigneter Maschinen gefüllt. Die Dosis wird durch das Füllgewicht und die Kapselgröße bestimmt. Sirup
    mg/5 ml Dosis
    Wirkstoff 49,0
    Hydroxypropylmethylcellulose 22,5
    (Viskositätstyp 4000)
    Puffer qs
    Geschmack qs
    Farbe qs
    Konservierungsmittel qs
    Süßstoff qs
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und dann mit einer wässrigen Lösung, enthaltend den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Formulierung, vermischt. Die resultierende Lösung wurde auf das Volumen ergänzt und vermischt. Der Sirup wurde durch Filtration geklärt. Suspension
    mg/5 ml Dosis
    Wirkstoff 49,0
    Aluminiummonostearat 75,0
    Süßstoff qs
    Aroma qs
    Farbstoff qs
    Fraktioniertes Kokosnussöl auf 5,0 ml
  • Das Aluminiummonostearat wurde in etwa 90% des fraktionierten Kokosnussöls dispergiert.
  • Die so erhaltene Suspension wurde unter Rühren auf 115°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Süßstoff, Aroma und Farbstoff wurden zugegeben und der Wirkstoff wurde geeignet dispergiert.
  • Die Suspension wurde auf das Volumen mit dem verbleibenden fraktionierten Kokosnussöl ergänzt und gemischt. Sub-linguale Tablette
    % w/w
    Wirkstoff/Laktose Granulatkorn* Pressbarer Zucker Magnesiumstearat 49,0 50,5 0,5
  • Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipienten gemischt und unter Verwendung geeigneter Stempel zusammengepresst. Tabletten verschiedener Stärke können entweder durch Verändern des Verhältnisses von Wirkstoff zu Exzipienten oder des Pressgewichts und unter Verwendung geeigneter Stempel hergestellt werden.
  • Eine Rotationsmaschine kann auch zum Tablettieren verwendet werden. Zäpfchen zur rektalen Verabreichung
    Wirkstoff 49,0 mg
    *Witepsol W32 1,0 g
  • Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenen Witepsol wurde hergestellt und, unter Verwendung geeigneter Maschinen, in Zäpfchenformen von 1 g Größe gefüllt. Zur Injektion
    % w/v
    Wirkstoff 1,0
    Wasser zur Injektion B. P. auf 100
  • Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann auf den der maximalen Stabilität und/oder um die Auflösung des Wirkstoffs zu erleichtern, eingestellt werden unter Verwendung verdünnter Säure oder Base oder durch die Zugabe von geeigneten Puffersalzen. Antioxidantien und metallkomplexierende Salze können auch beinhaltet sein. Die Lösung wird geklärt, auf das Endvolumen mit Wasser ergänzt und der pH-Wert wieder gemessen und, wenn nötig, eingestellt.
  • Die Lösung kann für die Injektion abgepackt werden, z. B. durch Abfüllen und Versiegeln in Ampullen, Vials oder Spritzen. Die Ampullen, Vials oder Spritzen können aseptisch gefüllt (z. B. kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt werden) und/oder abschließend sterilisiert (z. B. durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines der zulässigen Zykluses) werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.
  • Vorzugsweise wird die Lösung in Ampullen abgefüllt, durch Abschmelzen des Glases verschlossen, und abschließend sterilisiert. Zur Inhalation Inhalationspatronen
    mg/Patrone
    Wirkstoff (mikronisiert) Lactose 0,56 25,00
  • Der Wirkstoff wurde, vor dem Mischen mit normaler Tablettenqualität-Lactose in einem Hochenergiemischer, in einer Strahlmühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Das Pulvergemisch wurde auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 3 gefüllt. Die Gehalte der Patronen wurden unter Verwendung eines Pulverinhalators, wie dem Glaxo Rotahaler, verabreicht. Abgemessene Dosis aus unter Druck stehendem Aerosol
    Suspension Aerosol mg/abgemessene Dosis; Pro Dosis
    Wirkstoff(mikrovisiert) 0,280; 73,92 mg
    (Ölsäure 0,020; 5,28 mg
    Isopentan 23,64; 5,67g
    Tetrafluroethan 61,25; 14,70 g
  • Der Wirkstoff wurde in einer Strahlmühle zu einem feinen Teilchen im Feingrößenbereich feinstzerkleinert. Die Ölsäure wurde mit dem Vorstehenden bei einer Temperatur von 10–15°C vermischt und der mikrovisierte Arzneistoff wurde in die Lösung mit einem Schermischer gemischt. Die Suspension wurde in Aluminiumsprühdosen dosiert und geeignete Dosierventile, die 85 mg der Suspension liefern, wurden oben auf die Dosen gepresst und das Dichlordifluormethan wurde unter Druck durch die Ventile in die Dosen gefüllt. Nasenspray
    % w/v
    Wirkstoff Natriumchlorid Gereinigtes Wasser auf Schussgewicht 7,0 0,9 100 100 mg (äquivalent zu 7 mg Wirkstoff)
  • Der Wirkstoff und Natriumchlorid wurden in einer Menge des Wassers aufgelöst, die Lösung auf das Volumen mit dem Wasser aufgefüllt und die Lösung gründlich gemischt.
  • Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Base eingestellt werden, um die Lösung des Wirkstoffs zu erleichtern, und/oder anschließend, wenn nötig, unter Berücksichtigung des pH-Werts für Optimalstabilität eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden. Die Lösung kann mit, z. B., Benzalkoniumchlorid und Phenylethylalkohol, für ein Mehrfachdosisnasenspray konserviert werden.
  • Biologische Ergebnisse
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Thrombin-Inhibitoren. Die nachstehenden Ergebnisse veranschaulichen die Thrombin-Ativität eines Bereichs der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung der vorher beschriebenen biologischen Verfahren:
    Beispiel Nr. IC50 nm
    1 8
    6 5
    9 7
    13 15
    17 14
    20 9
    29 62
    37 17
    40 9
    41 28
    47 61
    49 38
    55 50
    58 107
    69 63
    87 22
    89 15
    91 34
    96 40
    132 10
    134 140
    138 28
    142 41
    152 91

Claims (14)

  1. Verbindung, dargestellt durch die Formel (I)
    Figure 01300001
    wobei R1 und R2 unabhängig für einen Rest
    Figure 01300002
    stehen oder R1 und R2 zusammen einen C3-7-Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest bilden, welcher gegebenenfalls durch einen C1-6-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Halogen-, Carbonsäure- oder einen C1-4-Carbonsäureesterrest substituiert sein kann; R3 für ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkylrest, ein Halogenatom oder einen C1-2-Alkoxyrest steht; R4, R5 und R6 unabhängig für ein Wasserstoff- oder Halogenatom stehen; R7 für ein Wasserstoffatom oder einen C1-6-Alkylrest steht; R8 für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkyl-, C7-3-Cycloalkenyl-, C3-7-Heterocycloalkyl-, C3-7-Heterocycloalkenyl-, Phenyl-, Naphthylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher eines oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem, welches eines oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, steht, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyloxy, NR9R10, NHCOR11, NHSO2R12, COR13, CO2R14, CONR15R16 und SO2NHR17 X für eine Bindung, eine C1-6-Alkylkette oder eine C3-6-Alkenylkette steht, wobei gegebenenfalls jeweils ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome in jeder Kette enthalten sein können, und die Ketten gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Acyloxy, NR9R10, NHCOR11, NHSO2R12, COR13, CO2R14, CONR15R16 und SO2NHR17; R9 bis R17 für ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkylrest steht, oder R9 und R10 oder R15 und R16 einen C3-7-Heterocycloalkylring bilden, oder R12 zusätzlich für eine Trifluormethylgruppe stehen kann; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R' für einen Rest
    Figure 01310001
    steht, wobei X für eine Bindung oder einen C1-6-Alkylrest steht und R8 für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher eines oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem steht, welches eines oder mehrere Stickstoff-, Schwefel-, oder Sauerstoffatome enthält.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X für eine Bindung steht und R8 für einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen C3-7-Cycloalkylrest steht.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei X für einen C1-6-Alkylrest steht und R8 für ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder Heteroarylrest steht.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 für einen Rest
    Figure 01310002
    steht und X für einen C3_6-Alkenyl- oder C1-6-Alkylrest, welcher gegebenenfalls in der Kette ein Sauerstoffatom enthält und gegebenenfalls durch einen Rest substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkoxy, NHSO2R12, CO2R14, CONR15R16 C1-6-Acyloxy oder SO2NHR17, steht, und R8 für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Heterocycloalkyl-, einen gegebenenfalls durch den Rest CO2R14 substituierten Phenyl-, einen gegebenenfalls durch den Rest CO2R14 substituierten Naphthylrest, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, gegebenenfalls durch einen Hydroxy- oder C1-6-Alkylrest substituiert, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem steht, welches eines oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthält, gegebenenfalls durch einen Hydroxy- oder C1-6-Alkylrest substituiert.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 für einen C1-3-Alkyl- oder Halogenrest steht.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4, R5 und R6 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom stehen.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R7 bevorzugt ein Wasserstoffatom ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (IA)
    Figure 01320001
    wobei R1A für einen Rest
    Figure 01320002
    steht; XA für eine Bindung oder einen C1-6-Alkylrest steht; R8A für ein Wasserstoffatom, einen C3-7-Cycloalkyl-, einen gegebenenfalls Halogensubstituierten Phenyl-, einen gegebenenfalls Halogen-substituierten Naphthylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stichstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, oder ein kondensiertes, bicyclisches Ringsystem steht, welches ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthält; R2A für einen Rest
    Figure 01330001
    steht, wobei XB fiir einen gegebenenfalls durch den Rest CO2R14A substituierten C1-6-Alkylrest steht; R8B für ein Wasserstoffatom, einen durch den Rest CO2R14A substituierten Phenyl-, einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Oxadiazol- oder einen unsubstituierten, C-gebundenen Tetrazolrest steht; R3A für einen C1-3-Alkylrest oder ein Halogenatom steht; und pharmazeutisch verträglichen Derivaten oder Solvaten davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-Cyclohexyl-3,N-dimethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Brom-N-cyclohexyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-Allyl-3-chlor-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-Allyl-3-Brom-N-cyclohexyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; ( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexyl-amino)-essigsäure; ( {3-Brom-S-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexyl-amino)-essigsäure; N-Allyl-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-Allyl-3-brom-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzamid; 3-Brom-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzamid; 3-Chlor-N-propyl-N-pyridin-3-yl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Brom-N-propyl-N-pyridin-3-yl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3,5-difluorphenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Brom-N-(3,5-difluorphenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 2-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2,4-difluor-benzyl)-amino]buttersäure; 4-[({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-methyl]benzoesäure; 4-[2-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-ethyl]benzoesäure; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-triluormethansulfonylamino-propyl)-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(2-(3-Amino-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethyl]-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2,2-dimethyl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-benzyl)-amino]hexansäure; 6-({3-Chlor-5-[2-pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-hexansäure; 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-methoxy-ethyl)-amino]- hexansäure; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -cyclohexylmethyl-amino)hexansäure; 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]hexansäure; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-pyridin-4-ylmethyl-amino)hexansäure; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-furan-2-ylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-(2-fluor-benzyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(5-Carbamoyl-peetyl)-3-chlor-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-cyclohexylmethyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-thiophen-2-ylmethyl-benzamid; 1-{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -piperidin-2-carbonsäure; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-buttersäure; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-furan-2-ylmethyl-amino)buttersäure; 4-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(3-fluor-benzyl)-amino]buttersäure; {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-(2-methyl-piperidin-1-yl)methanon; 3-Chlor-N-(2-diethylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-methansulfonylamino-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-[3-(Propan-1-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-piperidin-1-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid im Gemisch mit 3-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy] benzoyl}-ioopropyl-amino)-propionsäure (1 : 2); N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propancarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3-ethansulfonylamino-propyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-[3-(propan-2-sulfonylamino)-propyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-[ 1,2,4]triazol-1-ylpropyl)-benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(4-[1,2,4]triazol-1-ylbutyl)-benzamid; 3-Chlor-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-ylpropyl)-benzamid; 3-Chlor-N-(3-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-ylpropyl)-benzamid; 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-tetrazol-2-ylpropyl)-benzamid; 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-tetrazol-2-yl-ethyl)-benzamid; 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethyl)benzamid; 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(2-methoxy-ethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 6-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-thiophen-2-ylmethyl-amino)hexansäure; 6-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-methyl-butyl)-amino]hexansäure; {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-phenyl}-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)methanon; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-naphthalin-1-ylmethyl-amino)buttersäure; 4-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy)-benzoyl}-(1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amino]-buttersäure; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-trifluormethansulfonylamino-propyl)-benzamid; N-(3-Amino-propyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; ({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)-essigsäure; 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-hydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)buttersäureethylester; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)benzamid; N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-Carbamoyl-methyl-3-chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-ethyl-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N,N-dipropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 4-( {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclopentyl-amino)buttersäure; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2-chlor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäuremethylester; 4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäure; 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(3-Carbamoyl-propyl)-3-chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)buttersäuremethylester; 4-((2-Carbamoyl-phenyl)-{3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)buttersäure; 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; (R)-1-{3-[{3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)amino]-propyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure; 3-Chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(ethyl-methyl-carbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-tert-Butyl-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-[2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3,5-difluor-phenyl)-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(tetrahydropyran-4-yl)-benzamid; 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-(1-propyl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-N-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-ethyl-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N--[1,3,4]thiadiazol-2-yl-benzamid; 3-Chlor-N-propyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-thiazol-2-yl-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(2-tert-Butylsulfamoyl-ethyl)-3-chlor-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-(2-isopropylsulfamoyl-ethyl)-N-phenyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]benzamid; 3-Chlor-N-[2-(2,3-dihydroxy-propoxy)-ethyl]-N-(4-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)-ethyl]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-[ 1,2,4]triazol-1-yl-ethyl)benzamid; 3-Chlor-N-[2-(3-methyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(3,3-dimethyl-but-2-yl-carbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(5-hydroxy-[ 1,2,4]oxadiazol-3-yl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-tert-Butyl-N-(2-tert-butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-cyclobutyl-N-[2-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-chlor-N-cyclobutyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-(2-sulfamoyl-ethyl)benzamid; 3-Chlor-N-(2,2-dimethyl-propylsulfamoyl-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isopropyl-amino)-hexansäure; N-(2-tert-Butylcarbamoyl-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; N-(5-tert-Butylcarbamoyl-pentyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-[5-(2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)-pentyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-(5-Carbamoyl-pentyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-(2-(4-tert-butylphenyl)-ethyl)-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(2,2-dimethylpropionylamino)-propyl]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(3,3-dimethylbutyrylamino)-propyl]-benzamid; 3-Chlor-N-[2-(1,1-dimethyl-propylcarbamoyl)-ethyl]-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; N-{2-(2,2-Dimethylpropylcarbamoyl)-ethyl}-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -amino)propionsäure; 3-(Isopropyl-{3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-amino)propionsäuremethylester; N-(5-tert-Butylcarbamoyl-pentyl)-3-chlor-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; 6-({3-Methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -isopropyl-amino)-hexansäure; N-(2-Cyano-ethyl)-N-isopropyl-3-methyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-NN-diisopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 3-Chlor-N-isopropyl-N-(3-oxo-3-thiazolidin-3-yl-propyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)ethoxy]-benzamid; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon;
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-Chlor-N- {2-(5-hydroxy-[ 1,2,4] oxadiazol-3-yl)-ethyl}-N-isopropyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzamid; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclobutyl-amino)-buttersäure; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -isobutyl-amino)-hexansäure; 4-[({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-methyl]benzoesäure; 4-[2-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-isobutyl-amino)-ethyl]benzoesäure; 4-({ 3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -cyclopentyl-amino)buttersäureethylester; 4-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl} -cyclopentyl-amino)buttersäure; 3-Chlor-N-cyclopentyl-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]benzamid; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-cyclohexylmethyl-amino)hexansäure; 6-({3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-thiophen-2-ylmethyl-amino)hexansäure; 4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäuremethylester; 4-[ {3-Chlor-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-benzoyl}-(2-fluor-phenyl)-amino]buttersäure; 3-Chlor-N-(2-fluor-phenyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)-ethoxy]-N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]-benzamid; und pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Solvate davon.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, welche durch einen Thrombin-Inhibitor gemildert werden kann.
  13. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, umfassend; (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III),
    Figure 01420001
    wobei R' für R oder eine geeignete Schutzgruppe, wie etwa tert-Butoxycarbonyl, steht, (B) Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIV) und (XV)
    Figure 01430001
    wobei L eine geeignete Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer geeigneten Base, oder (C) Umsetzen von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III), welche über eine funktionelle Carboxamid- oder Carboxylatgruppe in R8 oder X an ein Festphasenharz gebunden sind, durch Amidkupplungstechniken, gefolgt vom Entfernen aller Schutzgruppen und Abspaltung vom Harz unter geeigneten Bedingungen.
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