DE602004012758T2 - Chinoxalinderivate als inhibitoren der neutrophilelastase und deren verwendung - Google Patents

Chinoxalinderivate als inhibitoren der neutrophilelastase und deren verwendung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in der Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Elastasen sind möglicherweise die destruktivsten Enzyme im Körper, da sie dazu in der Lage sind, praktisch alle Bindegewebskomponenten zu zerstören. Der unkontrollierte proteolytische Abbau durch Elastasen wurde für eine Reihe von pathologischen Leiden verantwortlich gemacht. Humane neutrophile Elastase (hNE), ein Mitglied der Chymotrypsin-Superfamilie von Serinproteasen, ist ein 33-KDa-Enzym, das in den azurophilen Körnchen der neutrophilen Zellen gespeichert wird. In neutrophilen Zellen liegt die Konzentration von NE über 5 mM, und die Gesamtmenge in der Zelle wurde auf bis zu 3 pg geschätzt. Bei der Aktivierung wird die NE schnell aus den Körnchen in den extrazellulären Raum freigesetzt, wobei ein gewisser Teil an die Plasmamembran der neutrophilen Zellen gebunden bleibt (siehe Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1–10). Die intrazelluläre physiologische Hauptfunktion von NE ist der Abbau von fremden organischen Molekülen, die durch neutrophile Zellen phagozytisiert wurden, während das Hauptziel für extrazelluläre Elastase Elastin ist (Janoff und Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137–1155). NE ist verglichen mit anderen Proteasen (beispielsweise Proteinase 3) einzigartig, da sie dazu in der Lage ist, nahezu alle Proteine der extrazellulären Matrix und wichtige Plasmaproteine abzubauen (siehe Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1–10). Sie baut eine Vielzahl verschiedener Proteine der extrazellulären Matrix wie Elastin, Kollagene vom Typ 3 und Typ 4, Laminin, Fibronectin, Cytokine usw. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965–980) ab. NE ist ein gemeinsamer Hauptvermittler vieler pathologischer Veränderungen, die man bei chronischen Lungenerkrankungen beobachtet, einschließlich einer Schädigung der Epithelzellen (Stockley, R. A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med 150, 109–113).
  • Die destruktive Rolle von NE wurde vor nahezu 40 Jahren dadurch bestätigt, daß Laurell und Eriksson von einer Assoziation von chronischer Atemwegsobstruktion und Emphysem mit einer Defizienz von Serum-α1-Antitrypsin (Laurell und Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132–140) berichteten. In der Folge wurde festgestellt, daß es sich bei α1-Antitrypsin um den wichtigsten endogenen Inhibitor von humaner NE handelt. Man nimmt an, daß das Ungleichgewicht zwischen humaner NE und endogener Antiprotease zu einem Überschuß an humaner NE in Lungengeweben führt, was als einer der pathogenen Hauptfaktoren bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) angesehen wird. Die überschüssige humane NE zeigt ein prominentes destruktives Profil und beteiligt sich aktiv an der Zerstörung der normalen Lungenstrukturen, worauf es zur irreversiblen Vergrößerung der respiratorischen Lufträume kommt, wie man dies vor allem bei Emphysemen sieht. Es werden verstärkt neutrophile Zellen in die Lungen rekrutiert, was bei α1-proteinaseinhibitordefizienten Mäusen mit einer erhöhten Lungenelastaselast und Emphysemen verbunden ist (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273–280). Individuen mit höheren Konzentrationen an NE-α1-Proteaseinhibitorkomplex in der bronchoalveolaren Lavageflüssigkeit zeigen eine signifikant beschleunigte Verschlechterung der Lungenfunktion verglichen mit denen mit geringeren Konzentrationen (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261–267). Bei Ratten führt eine Instillation von humaner NE über die Tracheen zu Lungenblutungen, einer Akkumulation von neutrophilen Zellen während der akuten Phase und zu emphysematösen Veränderungen während der chronischen Phase (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496–500). Untersuchungen haben ergeben, daß sich die in Hamstern durch NE verursachte akute Phase von Lungenemphysem und Lungenblutungen durch eine Vorbehandlung mit Inhibitoren von NE inhibieren läßt (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160–167).
  • Eine Entzündung der Atemwege mit vorwiegend neutrophilen Zellen sowie eine Obstruktion der Atemwege durch Mukus sind die pathologischen Hauptmerkmale von COPD, einschließlich zystischer Fibrose und chronischer Bronchitis. NE beeinträchtigt die Mucinproduktion, was eine Mukusobstruktion der Atemwege zur Folge hat. Es wurde berichtet, daß NE für eine vermehrte Expression des wichtigsten respiratorischen Mucingens MUC5AC sorgt (Fischer, B. M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447–452). Eine Verabreichung von NE als Aerosol an Meerschweinchen führt innerhalb von 20 Minuten Kontakt zu einer extensiven Epithelschädigung (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405–1411). Weiterhin senkt NE die Zilienschlagfrequenz des humanen Atemwegepithels in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663–667), was mit der bei COPD-Patienten beobachteten verminderten mukoziliären Clearance im Einklang steht (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126–130). Die Instillation von NE in die Atemwege führt bei Hamstern zu einer Schleimdrüsenhyperplasie (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362–366). Eine Rolle für NE wird auch bei der Schleimhypersekretion bei Asthma vermutet. Bei einem Modell für akutes Asthma in Allergen-sensibilisierten Meerschweinchen verhinderte ein NE-Inhibitor die Degranulation von Becherzellen und die Schleimhypersekretion (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190–196).
  • Es wurde weiterhin gezeigt, daß NE bei der Pathogenese von Lungenfibrose eine Rolle spielt. Der NE: α1-Proteinaseinhibitorkomplex ist im Serum von Patienten mit Lungenfibrose erhöht, was mit den klinischen Parametern in diesen Patienten korreliert (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120–125). Bei einem Mäusemodell der humanen Lungenfibrose reduzierte ein NE-Inhibitor die bleomycininduzierte Lungenfibrose (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260–265). Weiterhin wurde von Wissenschaftlern gezeigt, daß NE-defiziente Mäuse gegenüber bleomycininduzierter Lungenfibrose resistent sind (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S–36S). Bei Patienten mit einer Progression zu ARDS wurden erhöhte NE-Plasmakonzentrationen nachgewiesen, was auf die wichtige Funktion von NE bei der frühen Pathogenese von ARDS hindeutet. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428–1433). Die Antiproteasen und NE komplexiert mit Antiprotease sind in der Lungenkrebsregion erhöht (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623–629). Neuere Studien haben gezeigt, daß Polymorphismen in der Promotorregion des NE-Gens mit der Entstehung von Lungenkrebs assoziiert sind (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115–1120.
  • Durch Endotoxin in Versuchstieren hervorgerufene akute Lungenverletzungen sind mit erhöhten NE-Spiegeln assoziiert (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013–2018). Es wurde gezeigt, daß durch die intratracheale Injektion von Lipopolysaccharid in Mäusen bewirkte akute Lungenentzündung eine erhöhte NE-Aktivität in der bronchoalveolaren Lavageflüssigkeit zur Folge hat, die durch einen NE-Inhibitor signifikant inhibiert wird (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117–125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293–1299). NE spielt auch bei der durch neutrophile Zellen induzierten erhöhten Permeabilität der Mikrovaskulatur der Lungen, die in einem Modell von durch Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Phorbolmyristatacetat (PMA) verursachter akuter Lungenverletzung in isolierten perfundierten Kaninchenlungen beobachtet wurde, eine wichtige Rolle (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89–94).
  • Eine Rolle für NE wurde auch bei der durch Monocrotolin induzierten Verdickung der Lungengefäßwände und kardialen Hypertrophie vorgeschlagen (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411–2419). Serinelastaseinhibitor bewirkt eine Reversion der durch Monocrotalin induzierten pulmonalen Hypertonie und eine Ummodellierung der Lungenarterien von Ratten (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698–702). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß Serinelastase, das heißt, NE oder Gefäßelastase, bei der durch Zigarettenrauch induzierten Muskularisierung von kleinen Lungenarterien in Meerschweinchen eine wichtige Rolle spielen (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954–960).
  • NE spielt eine Schlüsselrolle bei der experimentellen zerebralen ischämischen Verletzung (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55–60), bei der Ischämiereperfusionsverletzung der Lunge (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913–918) und bei myokardialer Ischämia im Rattenherz (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563–570). Bei entzündlichen Darmkrankheiten, beispielsweise Morbus Crohn und ulzerativer Kolitis, sind humane NE-Plasmakonzentrationen signifikant über den Normalwert erhöht (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306–1311). Darüber hinaus wird weiterhin angenommen, daß NE an der Pathogenese von rheumatoider Arthritis beteiligt ist (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). Die Entwicklung von kollageninduzierter Arthritis in Mäusen wird durch einen NE-Inhibitor unterdrückt (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26–32).
  • Die humane NE ist somit als eine der destruktivsten Serinproteasen bekannt und wurde mit verschiedenen entzündlichen Krankheiten in Zusammenhang gebracht. Der wichtige endogene Inhibitor von humaner NE ist (α1-Antitrypsin. Man nimmt an, daß das Ungleichgewicht zwischen humaner NE und Antiprotease zur Bildung eines Überschusses an humaner NE führt, was eine unkontrollierte Gewebezerstörung zur Folge hat. Das Protease-Antiprotease-Gleichgewicht kann durch eine verminderte Verfügbarkeit von α1-Antitrypsin entweder durch Inaktivierung durch Oxidationsmittel wie Zigarettenrauch oder als Folge eines genetischen Unvermögens zur Produktion ausreichender Serumkonzentrationen gestört werden. Humane NE wird für die Förderung bzw. Verschlimmerung einer Reihe von Krankheiten wie Lungenemphysem, Lungenfibrose, akutes Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), ischämische Reperfusionsverletzung, rheumatoide Arthritis und pulmonale Hypertonie verantwortlich gemacht.
  • In der EP 0 008 864 werden bestimmte Pyridopyrazin- und Chinoxalinderivate offenbart, die sich als entzündungshemmende Mittel eignen.
  • In der vorliegenden Erfindung werden neue Chinoxalinderivate offenbart, bei denen es sich um Inhibitoren von humaner neutrophiler Elastase und homologen Serinproteasen wie Proteinase 3 und Pankreaselastase handelt und die somit von therapeutischem Nutzen sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00070001
    wobei
    R1 für H, Halogen, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, CO2R7 oder CONR8R9 steht;
    G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht;
    R5 für H, Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy, NO2, NR14R15, durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy steht;
    R14 und R15 unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen; wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere F-Atome substituiert ist;
    n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht und, wenn n für 2 oder 3 steht, die R5-Gruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind;
    R4 für H oder C1-6-Alkyl steht; wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch OH oder C1-6-Alkoxy substituiert ist;
    oder R4 und L so miteinander verbunden sind, daß die Gruppe -NR4L für einen 5- bis 7gliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 einschließt;
    L für eine Bindung, O, NR29 oder C1-6-Alkyl steht; wobei das Alkyl gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 einschließt; und wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch OH oder OMe substituiert ist;
    G2 für ein monocyclisches Ringsystem steht, ausgewählt aus:
    • i) Phenyl oder Phenoxy,
    • ii) einem 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiter eine Karbonylgruppe einschließt; oder
    G2 für ein bicyclisches Ringsystem steht, in dem die beiden Ringe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiter eine Carbonylgruppe einschließt;
    und die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine aus O, S(O)q oder CH2 ausgewählte Brücke getrennt sind,
    wobei das monocyclische oder bicyclische Ringsystem gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus CN, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(=NH)NH2, S(O)sR25, SO2NR26R27, durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy und durch SO2R39 oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl; oder
    wenn L nicht für eine Bindung steht, G2 auch für H stehen kann;
    p, q, s und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 stehen;
    R8 und R9 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; oder die Gruppe NR8R9 zusammen für einen 5- bis 7gliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR28 einschließt;
    R18 und R19 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl, C2-6-Alkanoyl, S(O)tR32 oder SO2NR33R34 stehen;
    wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter durch Halogen, CN, C1-4-Alkoxy oder CONR41R42 substituiert ist;
    R25 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus OH, ON, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, C3-6-Cycloalkyl, einen gesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR43 und Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N substituiert ist; wobei der aromatische Ring gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, OH, CONR44R45, CO2R46, S(O)sR25 oder NHCOCH3 substituiert ist;
    R32 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht;
    R7, R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, und R46 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in enantiomeren und/oder tautomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß der Schutzbereich der Erfindung alle Enantiomere, Diastereomere, Racemate, Tautomere und Mischungen davon einschließt.
  • Wenn nicht anders angegeben bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C1-6-Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Die Ausdrücke "C1-3-Alkyl" und "C1-4-Alkyl" sind analog zu interpretieren.
  • Beispiele für "durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl" schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1-Difluorethyl, Pentafluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C1-6-Alkoxy" einen an eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen gebundenen Sauerstoffsubstituenten. Beispiele für solche Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy und s-Butoxy ein. Die Ausdrücke "C1-3-Alkoxy" und "C1-4-Alkoxy" sind analog zu interpretieren.
  • Beispiele von "durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy" schließen Fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C2-6-Alkanoyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe an das Molekül gebunden ist. Beispiele für solche Gruppen schließen Acetyl, Propionyl und Pivaloyl ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Imidazol, Thiazol, Triazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "gesättigtes oder teilweise ungesättigtes C3-6-Cycloalkyl" einen drei- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl ein. Der Ausdruck "fünf- oder sechsgliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Cycloalkylring" ist analog zu interpretieren.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "gesättigter oder teilweise ungesättigter heterocyclischer C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe" einen vier- bis siebengliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält. Beispiele schließen Tetrahydrofuran, Thiolan-1,1-dioxid, Tetrahydropyran, 4-Oxo-4H-pyran, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, 1,3-Dioxolan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Perhydroazepin, Pyrrolidon und Piperidon ein. Der Ausdruck "fünf- oder sechsgliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter heterocyclischer Ring mit einem Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR13" ist analog zu interpretieren.
  • Beispiele für einen "fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält" schließen Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin ein.
  • Bei der Definition von L umfaßt "C1-6-Alkyl; wobei Alkyl gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält" ein geradkettiges oder verzweigtes Arrangement von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem zwei beliebige Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, S oder NR16 getrennt sind. Die Definition schließt somit beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Hexamethylen, Ethylethylen, -CH2CH2O-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2-, -CH2CH2S- und -CH2CH2NR16- ein.
  • Beispiele für bicyclische Ringsysteme, in denen die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine Linkergruppe ausgewählt aus O, S(O)q und CH2 voneinander getrennt sind, schließen Biphenyl, Thienylphenyl, Pyrazolylphenyl, Phenoxyphenyl, Naphthyl, Indanyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chromanyl, Indenyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Chromanyl, Isocromanyl, 3H-Indolyl, 1H-Indazolyl, Chinuclidyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzofuranyl, Morpholin-4-ylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothienyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl und 3,4-Dihydroisochromenyl ein.
  • Bei einer Ausführungsform steht R1 in der Formel (I) für H.
  • Bei einer Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl oder Pyridyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl.
  • Bei einer Ausführungsform steht R5 in der Formel (I) für Halogen, C1-6-Alkyl, CN oder C1-3-Alkyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist. Bei einer anderen Ausführungsform steht R5 in der Formel (I) für Cl, CH3, CN oder CF3.
  • Bei einer Ausführungsform steht n für die ganze Zahl 1.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl, R5 steht für CF3 und n steht für die ganze Zahl 1.
  • Bei einer Ausführungsform steht R4 für H.
  • Bei einer Ausführungsform steht L für C1-6-Alkyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht L für -CH2-. Bei einer anderen Ausführungsform steht L für NR29, und R29 steht für H.
  • Bei einer Ausführungsform steht G2 für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem ausgewählt aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht G2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht G2 für Phenyl, das durch OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NR18R19 (wobei wenigstens einer der Reste R18 und R19 für S(O)tR32 oder SO2NR33R34 steht) oder durch SO2R39 substituiertes C1-3-Alkyl substituiert ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht G2 für ein gegebenenfalls substituiertes bicyclisches Ringsystem, bei welchem jeder der beiden Ringe unabhängig ausgewählt ist aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe;
    und die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder über eine Verbindungsgruppe ausgewählt aus O, S(O)q und CH2 miteinander verbunden sind.
  • Bei einer Ausführungsform steht R1 in der Formel (I) für H; G1 steht für Phenyl; R5 steht für Halogen, C1-6-Alkyl, CN oder C1-3-Alkyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist; R4 steht für H; L steht für C1-6-Alkyl; und G2 steht für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem ausgewählt aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung speziell eine wie hier in den Beispielen beschriebene Verbindung oder die freie Base davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit. Besondere Verbindungen schließen die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    4-(3-Cyanophenyl)-N[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    4-(3-Chlorphenyl)-N[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    4-(3-Methylphenyl)-N[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(Cyclohexylmethyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N'-phenyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbohydrazid;
    N-(3-Brombenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluonmethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(4-Brombenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(1-Naphthylmethyl)-3-oxo-4-[3-(tnifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(2,4-Diohlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(3,4-Diohlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    4-{[({3-Oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-yl}carbonyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester;
    3-Oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    3-Oxo-N-phenoxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-{[3-(4-Methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(3-Azepan-1-ylpropyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-[4-(Acetylamino)benzyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N-(4-Cyanobenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    N'-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbohydrazid;
    N-[4-(Methylsulfonyl)phenoxy]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) in der Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen, ein. Zu den geeigneten Salzen zählen sowohl die mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildeten Salze. Diese Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch annehmbar, wenngleich auch Salze von nicht pharmazeutisch annehmbaren Säuren bei der Herstellung und Aufreinigung der betreffenden Verbindung von Nutzen sein können. Zu den bevorzugten Salzen zählen somit die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure gebildeten Salze.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00190001
    in welcher R1, R5, G1 und n wie in Formel (I) definiert sind und L1 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon
    Figure 00190002
    in welcher R4, G2 und L wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt,
    und, falls gewünscht oder erforderlich, die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und, falls gewünscht, die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
  • Das Verfahren wird bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder NMP (N-Methylpyrrolidinon) durchgeführt. Das Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kupplungsmittels wie HATU, HORT, HOBT oder DIEA durchgeführt. Als Abgangsgruppen L1 eignen sich beispielsweise OH und Halogen, insbesondere OH.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen L für OH steht, lassen sich unter Anwendung von Verfahren darstellen, die dem Fachmann offensichtlich sind; siehe zum Beispiel Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75–84.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich bilden, indem man die freie Base oder ein Salz, ein Enantiomer, ein Tautomer oder ein geschütztes Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium, in dem das Salz unlöslich ist, durchgeführt werden, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, worauf das Lösungsmittel im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder Mischungen davon. Bei der Umsetzung kann es sich um ein metathetisches Verfahren handeln, oder sie kann an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte dafür können als solche oder in geschützter Form hergestellt werden. Das Schützen und Entschützen ist beispielsweise in 'Protective Groups in Organic Chemistry', herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte können unter Anwendung von Standardverfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert und gegebenenfalls weiter aufgereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in enantiomeren oder diastereoisomeren Formen oder Mischungen davon vorliegen, die alle mit in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich durch die Spaltung einer racemischen Mischung der Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isolieren. Alternativ dazu lassen sich einzelne Enantiomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen, bei denen keine Racemisierung auftritt, darstellen.
  • Auch die Zwischenprodukte können in enantiomeren Formen vorliegen und als aufgereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen davon verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind von Nutzen, da sie in Tieren pharmakologisch aktiv sind. Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch wirksam, insbesondere als Modulatoren von humaner neutrophiler Elastase und homologen Serinproteasen wie Proteinase 3 und pankreatischer Elastase, und sollten als solche von therapeutischem Nutzen sein. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich insbesondere als Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase. Sie können daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten und Leiden zur Anwendung gelangen.
  • Beispiele für solche Leiden sind: akutes Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), zystische Fibrose, Lungenemphysem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) und ischämische Reperfusionsverletzung. Die erfindungemäßen Verbindungen können auch für die Modula tion endogener und/oder exogener biologischer Reizstoffe, die Atherosklerose, Diabetes, Herzinfarkt verursachen und/oder fördern; bei Lebererkrankungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Zirrhose, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Krankheiten lymphoiden Ursprungs einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Thymozyten; Autoimmunkrankheiten, Knochenmark; Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht); bei Entzündungen des Magen-Darm-Trakts (insbesondere entzündlicher Darmerkrankung, ulzerativer Kolitis, Pancreatitis und Gastritis); bei Hautentzündungen (insbesondere Psoriasis, Ekzem, Dermatitis); bei Tumormetastasen oder -invasionen; bei mit einem unkontrollierten Abbau der extrazellulären Matrix assoziierten Krankheiten wie Osteoarthritis; bei Knochenresorptionskrankheiten (wie Osteoporose und Paget-Krankheit); bei mit einer fehlgeleiteten Angiogenese assoziierten Krankheiten; bei mit Diabetes assoziiertem verstärktem Kollagenumbau, Periodontitis (wie Zahnfleischentzündung), Hautgeschwüren einschließlich Hornhautgeschwüren, postoperativen Leiden (wie Kolonanastomose) und dem Verheilen von Hautverletzungen; bei demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems (wie multipler Sklerose); bei altersbedingten Krankheiten wie Demenz, entzündlichen Erkrankungen kardiovaskulären Ursprungs; bei septischer Granulomatose; bei Nierenkrankheiten einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Nephritis und Polyarteritis; bei Krebs; bei pulmonaler Hypertonie, aufgenommenen Giften, Hautkontakten, Stichen, Bissen; bei Asthma; bei Rhinitis; bei der Progression einer HIV-Erkrankung; zum Minimieren der Auswirkungen einer Organabstoßung bei der Organtransplantation einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, menschlicher Organe, und bei der Ersatztherapie von Proteinaseinhibitoren nützlich sein.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten bzw. Leiden bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere bei der Behandlung von akutem Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), zystischer Fibrose, Lungenemphysem, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), pulmonaler Hypertonie, Asthma, Rhinitis, ischämischer Reperfusionsverletzung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Krebs, Atherosklerose und Verletzung der Magenschleimhaut zur Anwendung gelangen.
  • Es wird davon ausgegangen, daß die Prophylaxe besonders bei der Behandlung von Personen, die bereits Episoden der betreffenden Krankheit bzw. des betreffenden Leidens erlitten haben, bzw. bei denen aus anderen Gründen ein erhöhtes Risiko der betreffenden Krankheit bzw. des betreffenden Leidens besteht, von Bedeutung sein wird. Personen, bei denen das Risiko besteht, eine bestimmte Krankheit bzw. ein bestimmtes Leiden zu entwickeln, schließen im allgemeinen die ein, in deren Familie bereits Fälle der Krankheit bzw. des Leidens aufgetreten sind, oder die, bei denen durch genetische Tests bzw. Untersuchungen festgestellt wurde, daß sie besonders dazu neigen, die Krankheit bzw. das Leiden zu bekommen.
  • Bei den oben erwähnten therapeutischen Indikationen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindung im allgemeinen von der Verabreichungsweise und dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten ab. Diese Faktoren lassen sich durch den behandelnden Arzt bestimmen. Im allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn man die Verbindungen einem Menschen in einer Tagesdosis zwischen 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg (gemessen als Wirkstoff) verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für sich oder in Form geeigneter pharmazeutischer Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger enthalten, verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die kein Material enthalten, das eine schädigende Nebenwirkung, beispielsweise eine allergische Reaktion, herbeiführen könnte. Herkömmliche Vorschriften für die Auswahl und Zubereitung geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind zum Beispiel in "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die vorzugsweise weniger als 95 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Formulierungen, bei dem man die Inhaltsstoffe mischt.
  • Die Verbindungen können topisch, zum Beispiel an die Lungen und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, beispielsweise Formulierungen in dem als Turbuhaler® bekannten Inhalationsgerät; oder systemisch, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten; oder durch parenterale Verabreichung, beispielsweise in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen; oder durch rektale Verabreichung, beispielsweise in Form von Zäpfchen, verabreicht werden.
  • Trockenpulverformulierungen und HFA-Druckaerosole der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die feinteilige Verbindung hat vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann mit Unterstützung eines Dispergiermittels, wie z. B. einer C8-C20-Fettsäure oder eines Salzes davon (z. B. Ölsäure), eines Gallsalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch annehembaren Dispergiermittels in einer Treibmittelmischung suspendiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden. Bei dem Inhalator kann es sich um einen Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalator und um einen atmungsaktivierten Trockenpulverinhalator handeln.
  • Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einer Trägersubstanz, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu vermischen. Als Träger eignen sich Zucker, z. B. Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactitol, Maltitol, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Man kann die Pulvermischung auch in Hartgelatinekapseln abfüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
  • Eine andere Möglichkeit besteht darin, feinteilige Pulver zu Kügelchen zu verarbeiten, die bei der Inhalation zerfallen. Dieses sphäronisierte Pulver kann man in den Arzneistoffvorratsbehälter eines Mehrfachdosisinhalators, z. B. des unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalators, in dem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmißt, welche dann vom Patienten inhaliert wird, füllen. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägersubstanz zugeführt.
  • Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Hilfsstoff oder Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, einem Cellulosederivat, einem Bindemittel, z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wachs, einem Paraffin und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Wenn Lacktabletten gewünscht sind, kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überziehen. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leichtflüchtigen organischem Lösungsmittel gelösten Polymer überziehen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung mit z. B. einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol vermischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei die oben aufgeführten Tablettenträgerstoffe zur Anwendung kommen. Außerdem kann man flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in Hartgelatinekapseln füllen.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung und als Rest Zucker und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und/oder Carboxymethyl cellulose als Verdickungsmittel oder andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung der obigen Zustände verwendet werden, verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der Erfindung erläutern, jedoch in keiner Weise einschränken.
  • Allgemeine Vorschriften
  • 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian Mercury-VX 300 MHz-Instrument aufgenommen. Als interner Standard wurde der zentrale Peak von Dimethylsulfoxid-d6 (δH 2,50 ppm) verwendet. Die Säulenchromatographie wurde mit Kieselgel (0,040–0,063 mm, Merck) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, waren die Ausgangsmaterialien im Handel erhältlich. Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren Laborqualität und wurden so, wie sie erhalten wurden, verwendet. Wenn nicht anders angegeben, wurden organische Lösungen mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
  • LC-MS-Bedingungen: Instrument Agilent 1100; Säule: Waters Symmetry 2,1 × 30 mm; 018 3,5 μm; Massenspektrum APCI; Fließgeschwindigkeit 0,7 ml/min; Wellenlänge 254 nm; Lösungsmittel A: Wasser + 0,1% TFA; Lösungsmittel B: Acetonitril + 0,1% TFA; Gradient 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min. Die Retentionszeiten (RT) sind in Minuten angegeben.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • HATU
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HORT
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    NMP
    1-N-Methyl-2-pyrrolidinon
  • Beispiel 1.1 N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • a) 3-Oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des von Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75–84 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,03 (1H, s); 8,06–7,80 (5H, m); 7,56 (1H, t); 7,44 (1H, t); 6,62 (1H, d).
  • b) N-(4-Chlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 3-Oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure (94 mg, 0,28 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), HORT (44 mg, 0,32 mmol) und DIEA (138 μl, 0,78 mmol) in NMP (3 ml) wurde zu 4-Chlorbenzylamin (40 mg, 0,28 mmol) in NMP (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (8 ml) verdünnt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (63 mg, 49%) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,35 (1H, t); 8,04–7,90 (4H, m); 7,80 (1H, d); 7,57 (1H, t); 7,45 (1H, t); 7,41 (2H, s); 6,62 (1H, d); 4,51 (1H, d).
  • Beispiel 1.2 4-(3-Cyanophenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • a) 4-(3-Cyanophenyl)-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des von Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75–84 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,04 (1H, s); 8,11 (2H, m); 7,95 (1H, d); 7,89 (2H, m); 7,56 (1H, t); 7,45 (1H, t); 6,65 (1H, d).
  • b) 4-(3-Cyanophenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1.1 beschriebenen dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (1H, t); 8,11 (2H, dt); 7,99 (1H, dd); 7,94–7,82 (4H, m); 7,64 (2H, d); 7,57 (1H, dt); 7,46 (1H, dt); 6,68 (1H, d); 4,63 (2H, d); 3,20 (3H, s)
  • Beispiel 1.3 4-(3-Chlorphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • a) 4-(3-Chlorphenyl)-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des von Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75–84 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,04 (1H, s); 7,94 (1H, d); 7,70 (3H, m); 7,56 (1H, t); 7,52–7,38 (2H, t); 6,66 (1H, d).
  • b) 4-(3-Chlorphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1.1 beschriebenen dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (1H, t); 7,97 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,77–7,51 (6H, m); 7,45 (2H, m); 6,68 (1H, d); 4,63 (2H, d); 3,20 (3H, s).
  • Beispiel 1.4 4-(3-Methylphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • a) 4-(3-Methylphenyl)-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des von Hyrayama Takashi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 75–84 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,04 (1H, s); 7,93 (1H, dd); 7,55 (2H, m); 7,43 (2H, m); 7,25 (2H, d); 6,64 (1H, d); 2,41 (3H, s).
  • b) 4-(3-Methylphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1.1 beschriebenen dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,46 (1H, t); 7,96 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,65 (2H, d); 7,56 (2H, t); 7,44 (2H, m); 7,22 (2H, d); 6,64 (1H, d); 4,62 (2H, d); 3,20 (3H, s); 2,41 (3H, s).
  • Unter Einsatz des entsprechenden Amins oder eines Salzes davon wurden die folgenden Verbindungen nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1.1 beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 2.1 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
  • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,44 (1H, t); 8,04–7,87 (6H, m); 7,81 (1H, d); 7,64 (2H, d); 7,57 (1H, dt); 7,46 (1H, dt); 6,64 (1H, d); 4,63 (1H, d); 3,20 (3H, s).
  • Beispiel 2.2 N-(Cyclohexylmethyl)-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,76 min, m/z 430,2 [MH+].
  • Beispiel 2.3 N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4- [3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-car bonsäureamid
    • LC-MS RT: 4,89 min, m/z 498,2 [MH+].
  • Beispiel 2.4 3-Oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 3,09 min, m/z 425,1 [MH+].
  • Beispiel 2.5 3-Oxo-N'-phenyl-4-[3-(trifluormethyl]phe nyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbohydrazid
    • LC-MS RT: 4,90 min, m/z 425,1 [MH+].
  • Beispiel 2.6 N-(3-Brombenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,63 min, m/z 502,1 [MH+].
  • Beispiel 2.7 N-(4-Brombenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,68 min, m/z 502,1 [MH+].
  • Beispiel 2.8 3-Oxo-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 5,57 min, m/z 450,2 [MH+].
  • Beispiel 2.9 N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyll-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 5,68 min, m/z 472,1 [MH+].
  • Beispiel 2.10 N-[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 4,79 min, m/z 455,2 [MH+].
  • Beispiel 2.11 N-(1-Naphthylmethyl)-3-oxo-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 5,71 min, m/z 474,2 [MH+].
  • Beispiel 2.12 N-(4-Methylbenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,47 min, m/z 438,2 [MH+].
  • Beispiel 2.13 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-3-oxo-4- [3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-car bonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,05 min, m/z 468,1 [MH+].
  • Beispiel 2.14 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 5,98 min, m/z 492,1 [MH+].
  • Beispiel 2.15 N-(4-Methoxybenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,11 min, m/z 454,2 [MH+].
  • Beispiel 2.16 N-(3,4-Difluorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 5,38 min, m/z 460,1 [MH+].
  • Beispiel 2.17 N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • APCI-MS m/z: 476,3 [MH+].
  • Beispiel 2.18 N-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-oxo-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • APCI-MS m/z: 492,2 [MH+].
  • Beispiel 2.19 N-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 6,80 min, m/z 468,4 [MH+].
  • Beispiel 2.20 N-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • APCI-MS m/z: 456,3 [MH+].
  • Beispiel 2.21 N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • APCI-MS m/z: 472,3 [MH+].
  • Beispiel 2.22 3-Oxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl] -4-[3-(trifluormethyl)phenyl-3,4-dihydrochinoxalin-2- carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 459,3 [MH+].
  • Beispiel 2.23 3-Oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 3,12 min, m/z 425,1 [MH+].
  • Beispiel 2.24 N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)- 3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxa lin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,10 min, m/z 466,2 [MH+].
  • Beispiel 2.25 4-{[({3-Oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 3,4-dihydrochinoxalin-2-yl}carbonyl)amino]methyl}ben zoesäuremethylester
    • LC-MS RT: 5,08 min, m/z 482,2 [MH+].
  • Beispiel 2.26 3-Oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 516, 3 [MH].
  • Beispiel 2.27 N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-3- oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin- 2-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 517,3 [MH+].
  • Beispiel 2.28 3-Oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 4,99 min, m/z 490,2 [MH+].
  • Beispiel 2.29 3-Oxo-N-phenoxy-4-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,11 min, m/z 426,1 [MH+].
  • Beispiel 2.30 N-{[3-(4-Methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]- methyl}-3-oxo-4-[3-(trifluormethyl)phenyl-3,4-dihydro chinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 5,40 min, m/z 521,2 [MH+].
  • Beispiel 2.31 N-(3-Azepan-1-ylpropyl)-3-oxo-4-[3-(tri fluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäu reamid
    • LC-MS RT: 3,50 min, m/z 473,3 [MH+].
  • Beispiel 2.32 N-[4-(Acetylamino)benzyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 4,20 min, m/z 481,2 [MH+].
  • Beispiel 2.33 N-(4-Cyanobenzyl)-3-oxo-4-[3-(trifluor methyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäureamid
    • LC-MS RT: 4,94 min, m/z 449,1 [MH+].
  • Beispiel 2.34 N'-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbo hydrazid
    • LC-MS RT: 4,31 min, m/z 503,1 [MH+].
  • Beispiel 2.35 N-[4-(Methylsulfonyl)phenoxy]-3-oxo-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,4-dihydrochinoxalin-2-carbon säureamid
    • LC-MS RT: 4,53 min, m/z 504,1 [MH+].
  • Screen
  • Quenched-FRET Assay mit humaner neutrophiler Elastase
  • Für den Assay wurde aus Serum aufgereinigte humane neutrophile Elastase (HNE) (Calbiochem Art. 324681; Lit. Baugh, R. J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836–841) verwendet. HNE wurde in 50 mM NaOAc, 200 mM NaCl, pH-Wert 5,5 mit einem Zusatz von 30% Glycerin bei –20°C aufbewahrt. Bei dem verwendeten Proteasesubstrat handelte es sich um Elastase Substrate V Fluorgenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem Art. 324740; Lit. Castillo, M. J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53–64). Das Substrat wurde bei –20°C in DMSO aufbewahrt. Die Zugaben zum Assay wurden wie folgt durchgeführt: Die Testverbindungen und Kontrollen wurden in schwarze Platten mit 96 Vertiefungen und einem flachen Boden (Greiner 655076) gegeben, 1 μl in 100% DMSO, gefolgt von 30 μl HNE in Assaypuffer mit 0,01% TritonX-100. Die Assaypuffer-Zusammensetzung war wie folgt: 100 mM Tris (pH 7,5) und 500 mM NaCl. Das Enzym und die Verbindungen wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurden 30 μl Substrat in Assaypuffer zugesetzt. Der Assay wurde nach einer 30minütigen Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 60 μl Stopplösung (140 mM Essigsäure, 200 mM Natriummonochloracetat, 60 mM Natriumacetat, pH 4,3) gestoppt. Die Fluoreszenz wurde mit einem Wallac 1420 Victor 2-Instrument mit den folgenden Einstellungen gemessen: Anregung 380 nm, Emission 460 nm. Die IC50-Werte wurden durch Xlfit-Kurvenanpassung unter Anwendung von Modell 205 bestimmt.
  • Beim Test mit dem obigen Screen lieferten die Verbindungen der Beispiele IC50-Werte für die Inhibierung der Aktivität von humaner neutrophiler Elastase von unter 30 μM, was darauf hindeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche therapeutische Eigenschaften aufweisen. Die Ergebnisse für ausgewählte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
    Verbindung Inhibierung von humaner neutrophiler Elastase IC50 (nM)
    Beispiel 2.12 226
    Beispiel 2.10 248
    Beispiel 2.20 573

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00380001
    wobei R1 für H, Halogen, CN, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, CO2R7 oder CONR8R9 steht; G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; R5 für H, Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy, NO2, NR14R15, durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy steht; R14 und R15 unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen; wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere F-Atome substituiert ist; n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht und, wenn n für 2 oder 3 steht, die R5-Gruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; R4 für H oder C1-6-Alkyl steht; wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch OH oder C1-6-Alkoxy substituiert ist; oder R4 und L so miteinander verbunden sind, daß die Gruppe -NR4L für einen 5- bis 7gliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 einschließt; L für eine Bindung, O, NR29 oder C1-6-Alkyl steht; wobei das Alkyl gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 einschließt; und wobei das Alkyl gegebenenfalls weiter durch OH oder OMe substituiert ist; G2 für ein monocyclisches Ringsystem steht, ausgewählt aus: i) Phenyl oder Phenoxy, ii) einem 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiter eine Karbonylgruppe einschließt; oder G2 für ein bicyclisches Ringsystem steht, in dem die beiden Ringe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: i) Phenyl, ii) einem 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiter eine Carbonylgruppe einschließt; und die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine aus O, S(O)q oder CH2 ausgewählte Brücke getrennt sind, wobei das monocyclische oder bicyclische Ringsystem gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus CN, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(=NH)NH2, S(O)sR25, SO2NR26R27, durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy und durch SO2R39 oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl; oder wenn L nicht für eine Bindung steht, G2 auch für H stehen kann; p, q, s und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 stehen; R8 und R9 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; oder die Gruppe NR8R9 zusammen für einen 5- bis 7gliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR28 einschließt; R18 und R19 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl, C2-6-Alkanoyl, S(O)tR32 oder SO2NR33R34 stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter durch Halogen, ON, C1-4-Alkoxy oder CONR41R42 substituiert ist; R25 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus OH, ON, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, C3-6-Cycloalkyl, einen gesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR43 und Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N substituiert ist; wobei der aromatische Ring gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, OH, CONR44R45, CO2R46, S(O)sR25 oder NHCOCH3 substituiert ist; R32 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; R7, R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45 und R46 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei G1 für Phenyl steht.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 für H steht.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R5 für Cl, CH3, CN oder CF3 steht.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als Medikament.
  6. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten oder Leiden.
  8. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akutem Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS), cystischer Fibrose, Lungenemphysem, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), pulmonaler Hypertonie, Asthma, Rhinitis, ischämischer Reperfusionsverletzung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Krebs, Atherosklerose und Magenschleimhautverletzung.
  9. Verfahren zur Herstellung von wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindungen der Formel (I) und optischen Isomeren, Racematen und Tautomeren davon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00430001
    in welcher R1, R5, G1 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und L1 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon
    Figure 00430002
    in welcher R4, G2 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, und, falls gewünscht oder erforderlich, die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und, falls gewünscht, die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
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