DE69333563T2 - Substituierte Azetidinone als entzüngdungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe - Google Patents

Substituierte Azetidinone als entzüngdungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe Download PDF

Info

Publication number
DE69333563T2
DE69333563T2 DE69333563T DE69333563T DE69333563T2 DE 69333563 T2 DE69333563 T2 DE 69333563T2 DE 69333563 T DE69333563 T DE 69333563T DE 69333563 T DE69333563 T DE 69333563T DE 69333563 T2 DE69333563 T2 DE 69333563T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
hydrogen
mono
disubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69333563T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69333563D1 (de
Inventor
James B. Doherty
Paul E. Finke
Conrad P. Dorn
Malcolm Maccoss
Philippe L. Durette
Sander G. Mills
Shrenik K. Shah
Thomas J. Lanza
Soumya P. Sahoo
William K. Hagmann
Jeffrey J. Hale
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69333563D1 publication Critical patent/DE69333563D1/de
Publication of DE69333563T2 publication Critical patent/DE69333563T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Wir haben gefunden, daß eine Gruppe neuer substituierter Azetidinone wirksame Elastaseinhibitoren und daher geeignete antiinflammatorische und antidegenerative Mittel sind.
  • Es wurde berichtet, daß Proteasen von Granulozyten und Makrophagen für die chronischen Gewebezerstörungsmechanismen verantwortlich sind, die mit Entzündung verbunden sind, einschließlich rheumatoider Arthritis und Emphysem. Demgemäß sind spezifische und selektive Inhibitoren dieser Proteasen Kandidaten für wirksame antiinflammatorische Mittel, die sich zur Behandlung von Entzündungszuständen eignen, welche zu einer Bindegewebezerstörung führen, z. B. rheumatoider Arthritis, Emphysem, Lungenentzündung, chronischer Bronchitis, Glomerulonephritis, Osteoarthritis, Spondylitis, Lupus, Psoriasis, Atherosklerose, Sepsis, Septikämie, Schock, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Periodontitis, zystischer Fibrose und akutem Atemnotsyndrom.
  • Die Rolle von Proteasen von Granulozyten, Leukozyten oder Makrophagen betrifft eine schnelle Abfolge von Ereignissen, die während des Fortschreitens eines Entzündungszustandes auftreten:
    • (1) Es kommt zu einer raschen Erzeugung von Prostaglandinen (PG) und verwandten, aus Arachidonsäure synthetisierten Verbindungen. Es wurde gezeigt, daß diese PG-Synthese durch mit Aspirin verwandte nichtsteroidale antiinflammatorische Mittel, einschließlich Indomethacin und Phenylbutazon, inhibiert wird. Es gibt einige Hinweise darauf, daß Proteaseinhibitoren die PG-Erzeugung verhindern,
    • (2) Es kommt auch zu einer Änderung der Gefäßpermeabilität, die zu einem Eindringen von Fluid in die entzündete Stelle führt, und das resultierende Ödem wird im allgemeinen als Marker zur Messung des Entzündungsgrades verwendet. Es wurde gefunden, daß dieses Verfahren durch die proteolytische oder Peptidspaltungswirkung von Proteasen induziert wird, insbesondere derjenigen, die im Granulozyt enthalten sind, und sie können daher durch verschiedene synthetische Proteaseinhibitoren inhibiert werden, zum Beispiel N-Acylbenzisothiazolone und die entsprechenden 1,1-Dioxide. Morris Zimmerman et al., J. Biol. Chem., 255, 9848 (1980), und
    • (3) Es kommt zu einem Auftreten und/oder einer Anwesenheit von Lymphzellen, insbesondere Makrophagen und polymorphonuklearen Leukozyten (PMN). Es ist bekannt, daß eine Reihe von Proteasen von den Makrophagen und PMN freigesetzt werden, was weiter darauf hindeutet, daß die Proteasen eine wichtige Rolle bei der Entzündung spielen.
  • Allgemein sind Proteasen eine bedeutende Familie von Enzymen innerhalb der Peptidbindungsspaltungsenzyme, deren Mitglieder für eine Reihe von normalen biologischen Aktivitäten essentiell sind, wie z. B. zur Verdauung, zur Bildung und Auflösung von Blutgerinnsel, zur Bildung aktiver Formen von Hormonen, für die Immunreaktion auf Fremdzellen und -organismen usw. und bei pathologischen Zuständen, wie z. B. zur Zersetzung struktureller Proteine an der Gelenkknorpel/Pannus-Verbindungsstelle bei der rheumatoiden Arthritis usw.
  • Elastase ist eine der Proteasen. Sie ist ein Enzym, das in der Lage ist, die Bindegewebskomponente Elastin zu hydrolysieren, eine Eigenschaft, welche die Mehrzahl der in Säugetieren vorhandenen Proteasen nicht besitzt. Es wirkt auf die nicht endständigen Bindungen eines Proteins, die neben einer aliphatischen Aminosäure liegen. Neutrophilelastase ist von besonderem Interesse, da es das breiteste Wirkungsspektrum gegen natürliche Bindegewebesubstrate besitzt. Insbesondere ist die Elastase des Granulozyts von Bedeutung, da, wie oben beschrieben, Granulozyten bei der akuten Entzündung und bei der akuten Verschlechterung chronischer Entzündungsformen, welche viele klinisch wichtige Entzündungserkrankungen kennzeichnen, beteiligt sind.
  • Proteasen können durch Inhibitoren, welche die aktive Stelle des Enzyms blockieren, indem sie sich fest daran binden, deaktiviert werden. Natürlich vorkommende Proteaseinhibitoren bilden einen Teil der Kontroll- oder Abwehrmechanismen, die für die Gesundheit eines Organismus entscheidend sind. Ohne diese Kontrollmechanismen würden die Proteasen jedes Protein in Reichweite zerstören. Es wurde gezeigt, daß die natürlich vorkommenden Enzyminhibitoren geeignete Konfigurationen besitzen, die es ihnen ermöglichen, sich fest an das Enzym zu binden. Diese Konfiguration ist Teil des Grundes, warum sich Inhibitoren so fest an das Enzym binden (siehe Stroud, "A Family of Protein-Cutting Proteins" Sci. Am. Juli 1974, S. 74–88). Zum Beispiel ist einer der natürlichen Inhibitoren, α1-Antitrypsin, ein in Humanserum enthaltenes Glycoprotein, das ein breites inhibitorisches Spektrum besitzt, das, neben anderen Enzymen, Elastase sowohl vom Pankreas als von den PMN umfaßt. Dieser Inhibitor wird durch die Proteasen hydrolysiert, um ein stabiles Acylenzym zu bilden, in dem die aktive Stelle nicht länger verfügbar ist. Die markierte Reduktion in Serum-α1-Antitrypsin, entweder genetisch oder aufgrund von Oxidantien, wurde mit Lungenemphysem in Verbindung gebracht, welches eine Krankheit ist, die durch einen progressiven Verlust der Lungenelastizität und resultierende Atembeschwerden gekennzeichnet ist. Es wurde berichtet, daß dieser Verlust der Lungenelastizität durch die progressive unkontrollierte Proteolyse oder Zerstörung der Lungengewebestruktur durch Proteasen, wie z. B. Elastase, die von Leukozyten freigesetzt werden, verursacht wird. J. C. Powers, TIBS, 211 (1976).
  • Die rheumatoide Arthritis ist durch eine progressive Zerstörung des Gelenkknorpels sowohl an der freien Oberfläche, die an den Gelenkspalt angrenzt, als auch an der Erosionsfront, die durch das Gelenkgewebe zum Knorpel hin aufgebaut wird, gekennzeichnet. Dieser Zerstörungsprozeß wird wiederum dem Proteintrennungsenzym Elastase zugeschrieben, welches eine neutrale Protease ist, die in menschlichen Granulozyten vorhanden ist. Diese Schlußfolgerung wurde durch die folgenden Beobachtungen gestützt:
    • (1) Kürzliche histochemische Untersuchungen zeigten die Anreicherung von Granulozyten an der Gelenkknorpel/Pannus-Verbindungsstelle bei rheumatoider Arthritis, und
    • (2) eine kürzliche Untersuchung des mechanischen Verhaltens der Knorpel als Reaktion auf einen Angriff durch gereinigte Elastase zeigte die direkte Beteiligung von Granulozytenenzymen, insbesondere Elastase, bei der rheumatoiden Knorpelzerstörung. H. Menninger et al. in Biological Functions of Proteinases, H. Holzer und H. Tschesche, Hrsg., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, S. 196–206, 1979.
  • Bei einem zweiten Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung von neuen Azetidinonen bei der Behandlung bestimmter Krebsarten, einschließlich nichtlymphoblastischen Leukämien, akuter myelogener Leukämie (FAB M1 und FAB M2), akuter promyelozytischer Leukämie (FAB M3), akuter myelomonozytischer Leukämie (FAB M4), akuter monozytischer Leukämie (FAB M5), Erythroleukämie, chronischer myelogener Leukämie, chronischer myelomonozytischer Leukämie, chronischer monozytischer Leukämie und mit Leukämie verbundener Zustände, welche eine Aktivität von PMN-neutralen Proteasen umfassen, z. B. disseminierte intravasale Gerinnung. Wir haben gefunden, daß die substituierten Azetidinone, die hierin offenbart werden, Inhibitoren von Proteinase 3 (PR-3), auch bekannt als Myeloblastin, sind.
  • Siehe C. Labbaye et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 88, 9253–9256 (1991), Wegner autoantigen and myeloblastin are encoded by a single mRNA; D. Campanelli et al., J. Exp. Med. Band 172, 1709–1714 (1990), Cloning of cDNA for Proteinase 3: A serin protease, antibiotic, and autoantigen from human neutrophils; und Bories et al., Cell Band 59, 959–968 (1989) Down-regulation of a serine protease, myeloblastin, causes growth arrest and differentiation of promyelocytic leukemia cells.
  • Kürzlich wurde die Herunterregulierung von PR-3 bei der Proliferation und Beibehaltung eines differenzierten Zustands bestimmter Leukämiezellen impliziert. Insbesondere Bories et al. haben gezeigt, daß die Expression dieses Enzyms, hierin nachfolgend als Proteinase 3/Myeloblastin bezeichnet, durch Behandlung von menschlichen HL-60-Leukämiezellen mit einem Antisense-Oligodesoxynukleotid inhibiert werden kann, und daß eine solche Behandlung die Differenzierung induziert und die Proliferation dieser Zellen inhibiert. Darüber hinaus haben wir nun gezeigt, daß die Behandlung unter anderem der menschlichen HL-60-Zell-Leukämiezellinie mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Inhibierung der Proliferation und Induktion der Differenzierung in solchen Zellen führt.
  • Die EP-A-0337549 (Merck & Co, Inc.) offenbart substituierte Azetidinone als Elastaseinhibitoren.
  • Die EP-A-0481671 (Merck & Co, Inc.) offenbart substituierte Azetidinone als Elastaseinhibitoren.
  • Demgemäß glauben wir, daß die Behandlung von Leukämien, wie z. B. nichtlymphoblastischen Leukämien, akuter myelogener Leukämie (FAB M1 und FAB M2), akuter promyelozytischer Leukämie (FAB M3), akuter myelomonozytischer Leukämie (FAB M4), akuter monozytischer Leukämie (FAB M5), Erythroleukämie, chronischer myelogener Leukämie, chronischer myelomonozytischer Leukämie, chronischer monozytischer Leukämie und mit Leukämie verbundene Zustände, welche eine Aktivität von PMN-neutralen Proteasen umfassen, z. B. disseminierte intravasale Gerinnung, umfassend: Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, zur Remission des Erkrankungszustandes führen wird. Die Verabreichung kann entweder oral oder parenteral erfolgen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die augenblicklich beanspruchte Erfindung betrifft speziell substituierte Azetidinone der Formel I
  • Figure 00040001
  • Es wurde gefunden, daß diese substituierten Azetidinone geeignete antiinflammatorische und antidegenerative Mittel sind. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung dieser speziell substituierten Azetidinone. Diese Verbindungen werden auch bei der Behandlung bestimmter Leukämien und leukämiebezogenen Zuständen geeignet sein.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft wirksame Elastaseinhibitoren der Formel (I)
    Figure 00050001
    die bei der Prävention, Bekämpfung und Behandlung von Entzündungs- und degenerativen Zuständen, insbesondere Arthritis und Emphysem, geeignet sind.
  • Speziell betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00050002
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R C1-6-Alkyl ist,
    R1 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist,
    M ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Hydroxy-C1-6-alkyl,
    • (4) Halogen-C1-6-alkyl,
    • (5) C2-6-Alkenyl oder
    • (6) C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl,
    Ra und Rb jeweils unabhängig sind
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Halogen,
    • (4) Carboxy,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) Di-(C1-6-alkyl)amino,
    • (9) Hydroxy,
    R2 und R3 jeweils unabhängig sind
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Halogen,
    • (4) Carboxy,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) Amino-C2-3-alkyloxycarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (9) Amino-C2-3-alkylaminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (10) Hydroxy,
    • (11) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (12) Hydroxymethyl,
    • (13) Aminocarbonyloxy-C1-3-alkyloxy, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (14) Cyano,
    • (15) Morpholinocarbonylphenyl,
    • (16) Amino, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, oder R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden,
    • (17) Morpholinocarbonyl,
    R4 ist
    Figure 00070001
    wobei
    Q eine kovalente Bindung ist und
    Y
    Figure 00070002
    ist, R12 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist,
    R7 und R8 jeweils unabhängig sind
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl,
    • (c) C1-6-Alkyloxy-C2-3-alkyl,
    • (d) Hydroxy-C2-6-alkyl,
    • (e) Polyhydroxy-C2-6-alkyl,
    • (f) Carboxamido-C1-6-alkyl,
    • (h) C1-6-Alkanoyl,
    • (i) substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind, wie sie unmittelbar nachstehend definiert sind,
    • (j) C2-6-Alkenyl,
    • (k) C6-10-Cycloalkenyl,
    • (l) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl Pyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Benzylimidazolyl und Furyl ist,
    • (m) Carboxy-C1-6-alkyl,
    • (n) Carbo-C1-6-alkoxy-C1-3-alkyl,
    • (o) Phenylsulfonyl,
    • (p) C1-6-Alkylsulfonyl,
    • (q) Benzyloxy,
    • (r) Morpholinyl-C1-3-alkylsulfonyl,
    • (s) Tetrahydropyranyl,
    • (t) Amino-C1-3-alkylsulfonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (u) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (v) Aminocarbonyloxy-C2-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (w) Azabicyclo mit 7 bis 12 Atomen,
    • (x) Di-C1-3-alkylamino-C2-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (y) Bicycloalkyl mit 7 bis 12 Atomen,
    • (z) C3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert,
    • (aa) Pyrazolidinyl,
    • (bb) substituiertes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Substituent Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkylbenzyl, Carboxamido oder Amino ist, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (cc) substituiertes Pyrrolidinyl, wobei der Substituent Carboxamido oder Amino ist, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (dd) Pyrimidinyl,
    • (ee) N-Cyano-N'-phenylamidino,
    • (ff) Phosphono-C1-6-alkyl oder
    • (gg) α-C1-3-Alkylbenzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Pyridylmethyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind,
    wobei
    X1 ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Halogen,
    • (3) C1-6-Alkyl,
    • (4) Halogen-C1-6-alkyl,
    • (5) C2-6-Alkenyl,
    • (6) Hydroxy-C1-6-alkyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) C1-6-Alkylcarbonylamino,
    • (9) CN,
    • (10) CF3,
    • (11) CH3O,
    • (12) Amino, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6- Alkyl mono- oder disubstituiert ist,
    • (13) Carboxy oder
    • (14) Phenylsulfonylaminocarbonyl,
    X2 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl ist,
    n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,
    R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl und Pyridyl-C1-3-alkyl,
    R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl oder zusammen O= sind, oder
    R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten Ring mit 4, 5, 6 oder 7 Atomen oder 7 bis 12 Atomen zu bilden, wie z. B.
    • (1) Piperidinyl oder Homopiperidinyl,
    • (2) Piperazinyl,
    • (3) Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 1,1-Dioxo-4-thiomorpholinyl,
    • (4) Pyrrolidinyl,
    • (5) Pyrryl,
    • (6) Imidazolyl,
    • (7) Triazolyl,
    • (8) gesättigtes Azabicyclo mit 7 bis 12 Atomen,
    • (9) Azaspiro mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gesättigt ist,
    • (10) Tetrazolyl,
    • (11) Pyrazolidinyl,
    • (12) Dihydrodimethoxyisochinolinyl,
    • (13) Azetidinyl oder
    • (14) Diazabicycloring mit 7–12 Atomen,
    wobei die Substituenten jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxy, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinylmethyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, und Oxo, oder
    -N(R7)R8 ein Lysinrest sein kann oder
    R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden, wobei die Ringe Piperazinyl und Homopiperazinyl umfassen, oder
    R9 und R10 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten monocyclischen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen und mit 1 Heteroatom, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, zu bilden, oder
    R9 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, oder
    R10 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder
    R8 und R11 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R8 gebunden ist, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  • Wie die Fachleute erkennen werden, umfaßt die Bezeichnung "Alkyl", wie z. B. in C1-6-Alkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl und, wo passend, verzweigtkettige Formen, einschließlich Isopropyl und tert.-Butyl.
  • Wie die Fachleute ebenfalls erkennen werden, kann das
    Figure 00100001
    Kettenelement in Definition Y alternativ rechts von CR10R11 stehen.
  • Wie man ebenfalls erkennen wird, kann die Gruppe
    Figure 00100002
    auch zum entsprechenden Oxid
    Figure 00100003
    kann oxidiert werden.
  • In einer Klasse betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00100004
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei:
    R C1-6-Alkyl ist,
    R1 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist,
    M ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Hydroxy-C1-6-alkyl,
    • (4) Halogen-C1-6-alkyl,
    • (5) C2-6-Alkenyl oder
    • (6) C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl,
    Ra ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Halogen,
    • (4) Carboxy,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) Di-(C1-6-alkyl)amino,
    Rb Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig sind
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl,
    • (3) Halogen,
    • (4) Carboxy,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) Di-(C1-6-alkyl)amino oder
    R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden,
    R4 ist
    Figure 00110001
    wobei
    Q eine kovalente Bindung ist,
    Y
    Figure 00120001
    ist,
    R12 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist,
    R7 und R8 jeweils unabhängig sind
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl,
    • (c) C1-6-Alkyloxy-C2-3-alkyl,
    • (d) Hydroxy-C2-6-alkyl,
    • (e) Carboxamido-C1-6-alkyl,
    • (f) C1-6-Alkanoyl,
    • (g) Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl,
    • (h) C2-6-Alkenyl,
    • (i) C6-10-Cycloalkenyl,
    • (j) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl Pyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Benzylimidazolyl und Furyl ist,
    • (k) Carboxy-C1-6-alkyl,
    • (l) C1-6-Alkylsulfonyl,
    • (m) Carbo-C1-6-alkyloxy-C2-3-alkyl,
    • (n) Morpholinyl-C1-3-alkylsulfonyl,
    • (o) Amino-C1-3-alkylsulfonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
    • (p) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann,
    • (q) Aminocarbonyloxy-C1-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann,
    • (r) Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann,
    • (s) Pyrazolidinyl,
    • (t) Piperidinyl,
    • (u) Pyrrolidinyl,
    • (v) Pyrimidinyl,
    • (w) C3-10-Cycloalkyl,
    • (x) α-C1-3-Alkylbenzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Pyridylmethyl,
    wobei die Substituenten X1 und X2 sind,
    wobei
    X1 ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Halogen,
    • (3) C1-6-Alkyl,
    • (4) Halogen-C1-6-alkyl,
    • (5) C2-6-Alkenyl,
    • (6) Hydroxy-C1-6-alkyl,
    • (7) C1-6-Alkylcarbonyl,
    • (8) C1-6-Alkylcarbonylamino,
    • (9) Di-C1-3-alkylamino oder
    • (10) Carboxy,
    X2 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl ist,
    n 1, 2, 3 oder 4 ist,
    R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl,
    R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, oder
    R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus
    • (1) Piperidinyl,
    • (2) Piperazinyl,
    • (3) Morpholinyl,
    • (4) Pyrrolidinyl,
    • (5) Pyrryl,
    • (6) Imidazolyl,
    • (7) Triazolyl,
    • (8) Tetrazolyl,
    • (9) Pyrazolidinyl,
    • (10) Azetidinyl,
    wobei die Substituenten jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxy, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Methyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl und Oxo, oder R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden, wobei die Ringe Piperazinyl und Homopiperazinyl umfassen, oder R9 und R10 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten monocyclischen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen und mit 1 Heteroatom, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, zu bilden, oder R9 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, oder R10 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R8 und R11 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R8 gebunden ist, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  • In einer Unterklasse betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei
    R C1-3-Alkyl ist,
    R1 C1-3-Alkyl ist,
    M ist
    • (a) C1-6-Alkyl oder
    • (b) C2-6-Alkenyl,
    R2 ist
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy und
    R3 Wasserstoff ist oder
    R2 und R3 miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-3-Alkyl,
    • (c) C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl,
    • (d) C3-7-Cycloalkyl,
    • (e) Hydroxy-C2-3-alkyl,
    • (f) Carbo-C1-4-alkyloxymethyl,
    • (g) substituiertem Benzyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind,
    wobei X1 Wasserstoff ist und X2 ist
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Halogen oder
    • (3) C1-3-Alkyl,
    n 1, 2 oder 3 ist und
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, oder
    R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen substituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus
    • (a) Piperidinyl,
    • (b) Piperazinyl und
    • (c) Morpholinyl,
    oder
    R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden.
  • In einer engeren Unterklasse sind die Verbindungen,
    worin
    Q eine kovalente Bindung ist,
    R Methyl oder Ethyl ist,
    R1 Methyl oder Ethyl ist,
    M ist
    • (a) C1-4-Alkyl oder
    • (b) C2-3-Alkenyl,
    R2 ist
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy und
    R3 Wasserstoff ist oder
    R2 und R3 miteinander verbunden sind, um einen Furan- oder Dioxacyclopentanring zu bilden,
    n 1 oder 2 ist,
    R9 und R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
    • (a) C1-3-Alkyl,
    • (b) C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl,
    • (c) Wasserstoff,
    R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus
    • (a) C1-3-Alkyl,
    • (b) C1-3-Alkoxy-C2-3-alkyl,
    • (c) Wasserstoff,
    • (d) Hydroxyethyl,
    • (e) Carboethoxymethyl,
    • (f) Cyclopropyl,
    oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen substituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus
    • (a) Piperidinyl und
    • (b) Morpholinyl, oder
    R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen Piperazinring zu bilden.
  • Wie oben definiert, werden verschiedene Ringe gebildet, wenn R8, R9, R10 und R12 verbunden sind. Es folgt eine nichtlimitierende Beschreibung einiger der bevorzugten Ringe, die gebildet werden, wenn diese verschiedenen Substituenten verbunden sind.
  • R8 und R9 sind verbunden
    Figure 00160001
  • R9 und R10 sind verbunden
    Figure 00160002
  • R9 und R12 sind verbunden
    Figure 00170001
  • R10 und R12 sind verbunden
    Figure 00170002
  • Figure 00180001
  • R10 und R12 sind verbunden
    Figure 00180002
  • Bei einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung von Leukämien, wie z. B. nichtlymphoblastischen Leukämien, akuter myelogener Leukämie (FAB M1 und FAB M2), akuter promyelozytischer Leukämie (FAB M3), akuter myelomonozytischer Leukämie (FAB M4), akuter monozytischer Leukämie (FAB M5), Erythroleukämie, chronischer myelogener Leukämie, chronischer myelomonozytischer Leukämie, chronischer monozytischer Leukämie und mit Leukämie verbundenen Zuständen, welche eine Aktivität von PMN-neutralen Proteasen umfassen, z. B. disseminierte intravasale Gerinnung, mit Verbindungen der Formel I.
  • Die Behandlung von Leukämiezellen umfaßt:
    Die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I führt zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin, zur Inhibierung von Elastase, zur Inhibierung der Proliferation von Leukämiezellen, zur Induktion der Differenzierung von Leukämiezellen und zur Remission des Erkrankungszustandes.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform ist ein Verfahren zur Behandlung von Leukämie offenbart, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einer zweiten alternativen Ausführungsform ist ein Verfahren zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin offenbart, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, an einen Patienten, der eine solche Inhibierung benötigt.
  • Bei einer dritten alternativen Ausführungsform ist ein Verfahren zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin und Elastase offenbart, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie oben definiert, an einen Patienten, der eine solche Inhibierung benötigt.
  • Bei einer vierten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Induktion einer Zelldifferenzierung in Leukämiezellen offenbart, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie oben definiert, an einen Patienten, der eine solche Inhibierung benötigt.
  • Jede der obigen alternativen Ausführungsformen (d. h. diejenigen, die PR3 oder Krebs betreffen) betrifft auch die Zusammenverabreichung einer wie oben definierten Verbindung der Formel I mit einem Mittel oder mit Mitteln, das/die im Stand der Technik zur Behandlung von Leukämie bekannt sind, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol (Aprotinin); Prednisolon, Cytosin-Arabinosid; β-Mercaptopurin; Cytarabin; eines Anthracyclins (siehe Young et al. (1981) N. Engl. J. Med. 305: 139), wie z. B. Daunorubicin, Doxorubicin und Epidoxorubicin; Vitamin-A-Derivate, einschließlich Retinoide und All-Trans-Retinsäure (siehe Ellison R. R. et al. (1968) Blood 32: 507, Arabinosyl Cytosine: A useful agent in the treatment of leukemia in adults; Cytarabin: Therapeutic new dimensions, Semin. Oncol. 12: 1 (1985, Supp 3); Weinstein H. J. et al. (1983) Blood 62: 315, Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in children and adults results in an enhanced therapeutic response.
  • Demgemäß betrifft eine fünfte alternative Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:
    einen pharmazeutischen Träger, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, und eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I.
  • In einer sechsten alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Leukämie, umfassend:
    Zusammenverabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, und einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einer siebten alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin, umfassend:
    Zusammenverabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, und einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einer achten alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin und Elastase, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, und einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel 2 an einen Patienten, der eine solche Inhibierung benötigt.
  • Bei einer neunten alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Induktion der Zelldifferenzierung in Leukämiezellen, umfassend:
    Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, und einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Induktion benötigt.
  • Bei einer zehnten alternativen Ausführungsform der Erfindung können die vorliegenden Verbindungen auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Überexprimierung der cDNa verbunden sind, verwendet werden, wie z. B. von Lungenerkrankungen mit abnormalen, viskosen oder eingedickten eitrigen Absonderungen. Solche Zustände finden sich bei der akuten oder chronischen bronchopulmonalen Erkrankung, einschließlich der infektiösen Pneumonie, Bronchitis oder Tracheobronchitis, Bronchiektase, zystischen Fibrose, Asthma, Tuberkulose oder bei Pilzinfektionen. Sie sind auch geeignet bei Atelektase aufgrund von trachealer oder bronchialer Impaktbildung und Tracheotomie-Komplikationen.
  • Darüber hinaus können die vorliegenden Verbindungen zusammen mit cDNase verabreicht werden, die ebenfalls bei diesen Lungenerkrankungen geeignet ist und die in der WO 90/07572 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder werden neben anderen Verfahren durch die folgenden repräsentativen Schemata hergestellt. Zum Beispiel sind Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen in der EP 0 337 549 , veröffentlicht am 18. Oktober 1989, die hiermit durch Bezugnahme mitaufgenommen ist, offenbart.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündung bei Patienten durch Verwendung einer Verbindung der Formel (I), insbesondere einer bevorzugten Verbindung, als Wirkstoff.
  • Es ist gefunden worden, daß die folgenden Verbindungen, wie sie in den nachstehenden Tabellen 4 bis 10 gezeigt sind, wirksame Inhibitoren der proteolytischen Funktion von humaner neutrophiler Elastase sind.
  • TABELLE 4
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • TABELLE 5
    Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • TABELLE 6
    Figure 00270001
  • TABELLE 7
    Figure 00270002
  • TABELLE 8
    Figure 00270003
  • TABELLE 9
    Figure 00280001
  • TABELLE 10
    Figure 00290001
  • Enzym-Assays zur Inhibierung humaner polymorphonuklearer Leukozytenelastase durch Hydrolyse von N-t-Boc-Alanyl-Alanyl-Prolylalanin-p-Nitroanilid (Boc-AAPAN)- oder N-t-Boc-Alanyl-Prolylvalin-p-Nitroanilid (Boc-AAPVN)-Reagenz:
    0,05 M TES (N-Tris[hydroxymethyl]methyl-2-minoethansulfonsäure)-Puffer, pH 7,5.
    0,2 mM Boc-AAPAN oder Boc-AAPVN.
  • Zur Herstellung des Substrats wurde der Feststoff zunächst in 10,0 ml DMSO gelöst. Anschließend wurde Puffer bei pH 7,5 bis zu einem Endvolumen von 100 ml zugegeben.
  • Rohextrakt von humanen polymorphonuklearen Leukozyten (PMN), die Elastase-Aktivität enthalten.
  • Zu testende Inhibitoren (Azetidinone) unmittelbar vor der Verwendung in DMSO gelöst.
  • Zu 1,0 ml 0,2 mM Boc-AAPAN in einer Küvette wurden 0,01–0,1 ml DMSO mit oder ohne Inhibitor zugegeben. Nach dem Vermischen wurde eine Messung bei 410 mμ durchgeführt, um eine etwaige spontane Hydrolyse aufgrund der Anwesenheit von Testverbindung zu erfassen. 0,05 Milliliter PMN-Extrakt wurden anschließend zugegeben und die ΔOD/Minute bei 410 mμ gemessen und aufgezeichnet. Ein Beckman-Modell-35-Spektrophotometer wurde verwendet.
  • Die Ergebnisse wurden auf die nächstliegenden Tausend kobs/I gerundet, welches die Geschwindigkeitskonstante zweiter Ordnung in pro Mol pro Sekunden für die Reaktivierung des Enzyms ist.
  • Die Elastaseaktivität in dem PMN-Rohextrakt kann von einem Präparat zum nächsten variieren. Eine Kontrolle einer jeden neuen Charge wird durchgeführt, und das während des Assayverlaufs zugegebene Volumen wird entsprechend der Aktivität angepaßt.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündung bei Patienten durch Verwendung einer Verbindung der Formel (I), insbesondere einer bevorzugten Verbindung, als Wirkstoff.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) wirksame Inhibitoren der proteolytischen Funktion von humaner neutrophiler Elastase sind.
  • Demgemäß können die Verbindungen der Formel (I) zur Verringerung einer Entzündung und/oder zur Linderung von Schmerz bei Erkrankungen wie Emphysem, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, Lungenentzündung, chronischer oder akuter Bronchitis, zystischer Fibrose, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atherosklerose, Sepsis, Septikämie, Schock, Periodontitis, Glomerulonephritis oder -nephrose, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, infektiöser Arthritis, rheumatischem Fieber und dergleichen verwendet werden und können schwere Blutungen bei akuter promyelozytischer Leukämie und dergleichen verringern.
  • In dieser Eigenschaft und wie den Fachleuten bekannt, kann eine Therapie, welche die Verabreichung von Verbindungen der Formel I umfaßt, tatsächlich die Zusammenverabreichung von einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen umfassen. Wirkstoffklassen sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, β2-adrenerge Agonisten, anticholinerge Mittel, Steroide, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), schleimlösende Mittel, fast alle Stabilisatoren und Antibakterika.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen β2-adrenerge Agonisten Metaproterenol, Terbutalin, Isoetharin, Albuterol und Ritodrin, Carbuterol, Fenoterol, Chinterenol, Rimiterol, Salmefamol, Soterenol und Tretochinol umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen anticholinerge Mittel Atropin und Iptratropiumbromid umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen schleimlösende Mittel Acetylcystein und Guattenesin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen Steroide Prednison, Beclomethason, Budesonid, Solumedrol, Triamcinolon und Methylprednisolon umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen die meisten Zellstabilisatoren Cromolyn und Ketotafin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen nichtsteroidale Antiphlogistika Aspirin, Diflunisal, Naphthylsalicylat, Phenylbutazolon, Oxyphenbutazolon, Indomethacin, Sulindac, Mefenaminsäure, Meclofenamat-Natrium, Tometin, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen und Piroxicam umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sollen Antibakterika die umfangreichen Klassen der Penicilline, Cephalosporine und anderen beta-Lactame, Aminoglycoside, Chinolone, Makrolide, Tetracycline, Sulfonamide, Lincosamide und Polymyxine umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Penicilline sollen wiederum Penicillin G, Penicillin V, Methicillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Floxacillin, Ampicillin, Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulanat, Hetacillin, Cyclacillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Carbenicillinindanyl, Ticarcillin, Ticarcillin/Clavulanat, Azlocillin, Mezlocillin, Peperacillin und Mecillinam umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Cephalosporine und anderen beta-Lactame sollen Cephalothin, Cephapirin, Cephalexin, Cephradin, Cefazdin, Cefadroxil, Cefaclor, Cefamandol, Cefotetan, Cefoxitin, Ceruroxim, Cefonicid, Ceforadin, Cefixim, Cefotaxim, Moxalactam, Ceftizoxim, Cetriaxom, Ceftizoxim, Cetriaxon, Cephoperazon, Ceftazidim, Imipenem und Aztreonam umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Aminoglycoside sollen Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Kanamycin und Neomycin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Chinolone sollen Nalidixinsäure, Norfloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin und Temafloxacin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Makrolide sollen Erythromycin, Spiramycin und Azithromycin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Tetracycline sollen Doxycyclin, Minocyclin und Tetracyclin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Sulfonamide sollen Sulfanilamid, Sulfamethoxazol, Sulfacetamid, Sulfadiazin, Sulfisoxazol und Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Lincosamide sollen Clindamycin und Lincomycin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Polymyxine (Polypeptide) sollen Polymyxin B und Colistin umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
  • Alternativ eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung bestimmter Krebsarten, einschließlich nichtlymphoblastischer Leukämien, akuter myelogener Leukämie (FAB M1 und FAB M2), akuter promyelozytischer Leukämie (FAB M3), akuter myelomonozytischer Leukämie (FAB M4), akuter monozytischer Leukämie (FAB M5), Erythroleukämie, chronischer myelogener Leukämie, chronischer myelomonozytischer Leukämie, chronischer monozytischer Leukämie und mit Leukämie verbundenen Zuständen, welche eine Aktivität von PMN-neutralen Proteasen umfassen, z. B. disseminierte intravasale Gerinnung.
  • Ähnlich eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Inhibierung von Proteinase 3/Myeloblastin, zur Inhibierung von Elastase, zur Inhibierung der Proliferation von Leukämiezellen, zur Induktion der Differenzierung von Leukämiezellen und zur Remission des Leukämie-Erkrankungszustandes.
  • Darüber hinaus kann eine solche Behandlung gegebenenfalls die Zusammenverabreichung mit einem Mittel, wie z. B. einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Epsilon-Aminocapronsäure, Heparin, Trasylol, Prednisolon, Cytosinarabinosid, β-Mercaptopurin, Cytarabin, einem Anthracyclin und einem Vitamin-A-Derivat, wie z. B. Retinsäure, umfassen, wie es oben beschrieben ist.
  • Für jede der Anwendungen können die Verbindungen der Formel (I) und die optionalen Behandlungsmittel oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Für die oben beschriebene Behandlung können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthal ten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoffe mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, dargereicht werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z. B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung, Glucose in Wasser und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die antiinflammatorischen Mittel enthalten.
  • Die Menge an Wirkstoff(en), die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 5 mg bis 2000 mg oder 5000 mg des/der jeweiligen Wirkstoffe(s), compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Für die Zwecke dieser Beschreibung soll dieser breite Dosisbereich speziell einen Bereich von 5 mg bis 2000 mg, 25 mg bis 2000 mg, 5 mg bis 1000 mg, 25 mg bis 1000 mg, 5 mg bis 500 mg und 25 mg bis 500 mg umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 25 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff(e) enthalten.
  • Darüber hinaus ist es auch möglich, daß die wirksamste Behandlung die Verabreichung einer anfänglichen Dosis in einem Bereich (z. B. 1–5 mg Wirkstoff pro kg Patientengewicht), gefolgt von der Verabreichung eines zweiten Bereichs (z. B. 0,1 bis 1 mg Wirkstoff pro kg Patientengewicht), erfordern kann.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, daß die spezielle Dosismenge für einen beliebigen speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen eingesetzten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere des speziellen Zustandes, der therapiert wird.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der bei der vorliegenden Erfindung geeigneten Verbindungen, es schränkt jedoch den Umfang der Erfindung nicht ein. Die Ausgangsmaterialien können gegebenenfalls wie in der am 18. Oktober 1989 veröffentlichten EPA 337 549 offenbart hergestellt werden. Wo passend, können die Verbindungen in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hergestellt und verwendet werden. Zum Beispiel können die basischen Verbindungen in Form eines Hydrochlorids oder Mesylats oder eines anderen annehmbaren Salzes verwendet werden. Siehe "Preformulation" in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton PA.
  • SCHEMA 1
    Figure 00370001
  • SCHEMA 1 FORTS.
    Figure 00380001
  • SCHEMA 2
    Figure 00390001
  • SCHEMA 2 FORTS.
    Figure 00400001
  • Die hierin beschriebenen Glycolsäurederivate können gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden. Die Ausgangssäure (als Carboxylatanion) kann mit einem geeignet geschützten α-Halogenessigsäurederivat alkyliert werden (Bsp. 1A), um den Glycolatester 4 zu ergeben, der durch Entfernung der Schutzgruppen in den Gylcolsäureester 5 umgewandelt werden kann (Bsp. 1B). Die Behandlung von 5 mit einem Amin unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiindazol (Bsp. 2) ergibt das erwünschte Amid 6. Alternativ kann die Ausgangssäure 1 in ihr Säurechlorid 2 umgewandelt werden (Bsp. 3A) und mit einer geeignet geschützten α-Hydroxyalkansäure (Bsp. 3B) in Gegenwart einer Base behandelt werden, um den geschützten Ester 7 zu ergeben. Die Entfernung der Schutzgruppen (Bsp. 4), gefolgt von der Umwandlung in das Säurechlorid, und die Behandlung mit dem entsprechenden Amin (Bsp. 5) ergibt das erwünschte Amid 9.
  • Beispiel 10
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Zu einer Lösung von 0,104 g Carbonyldiimidazol in 2 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 0,227 g [S-(R*,S*)]-4-((3,3-Diethyl-1-((1-(4-methylphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoesäure in 3 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt, wonach 0,100 g N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben werden. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Benzol (50 ml) gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mittels Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgelchromatographie mit 5% Methanol in Methylenchlorid ergibt 0,160 g 2-[4-[[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid (Verbindung 73).
    Analyse: C30H42N4Ο4 + 0,4H2O
    Berechn.: C, 68,00; H, 8,14; N, 10,57.
    Gefunden: C, 68,01; H, 8,18; N, 10,62.
  • Beispiel 11
  • A. (S-(R*,S*))-4-((3,3-Diethyl-1-((1-(4-methylphenyl)butylamino)-carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid
  • Zu einer Lösung von 0,150 g [S-(R*,S*)]-4-((3,3-Diethyl-1-(((1-(4-methylphenyl)butyl)amino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoesäure in 5 ml Methylenchlorid, das eine katalytische Menge Dimethylformamid enthält, werden 0,5 ml Oxalylchlorid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt, um (S-(R*,S*))-4-((3,3-Diethyl-1-((1-(4-methylphenyl)butylamino)-carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid zu ergeben.
  • B. [S-(R*,s*)]-2-[4-[[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]carbonyl]-phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl]butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Das obige Säurechlorid wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 0,20 g N,N,N'-Trimethylethylendiamin in 2 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird durch Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgelchromatographie des Rückstandes (5% Methanol in Methylenchlorid) ergibt 0,117 g [S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino]-carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl]butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid (Verbindung 75).
    Analyse: C31H44N4Ο4 + 0,5H2O
    Berechn.: C, 68,23; H, 8,31; N, 10,27.
    Gefunden: C, 68,20; H, 8,41; N, 10,10.
  • Wenn das N,N,N'-Trimethylethylendiamin von Beispiel 11b durch die geeigneten Amine ersetzt wird, werden die entsprechenden Amide erhalten.
  • 1) Verbindung 76
    • Analyse: C32H46N4Ο
    • Berechn.: C, 69,79; H, 8,42; N, 10,17.
    • Gefunden: C, 69,02; H, 8,60; N, 9,54.
  • 2) Verbindung 77
    • Analyse: C32H46N4Ο4 + 0,75H2O
    • Berechn.: C, 68,12; H, 8,49; N, 9,93.
    • Gefunden: C, 68,22; H, 8,48; N, 10,17.
  • 3) Verbindung 78
    • Analyse: C32H44N4O5
    • Berechn.: C, 68,06; H, 7,85; N, 9,92.
    • Gefunden: C, 67,84; H, 8,07; N, 9,62.
  • 4) Verbindung 79
    • Analyse: C33H46N4Ο5 + H2O
    • Berechn.: C, 66,42; H, 8,11; N, 9,39.
    • Gefunden: C, 66,73; H, 8,19; N, 9,23.
  • 5) Verbindung 80
    • Analyse: C35H52N4O6
    • Berechn.: C, 67,28; H, 8,39; N, 8,97.
    • Gefunden: C, 67,08; H, 8,77; N, 8,41.
  • 6) Verbindung 81
    • Analyse: C33H48N4Ο4 + H2O
    • Berechn.: C, 68,01; H, 8,65; N, 9,61.
    • Gefunden: C, 68,42; H, 8,59; N, 9,17.
  • 7) Verbindung 82
    • Analyse: C36H46N4Ο4 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 71,14; H, 7,79; N, 9,21.
    • Gefunden: C, 71,41; H, 7,68; N, 9,10.
  • 8) Verbindung 83
    • Analyse: C32H46N4O4 + 1,2H2O
    • Berechn.: C, 67,15; H, 8,52; N, 9,79.
    • Gefunden: C, 67,21; H, 8,26; N, 9,47.
  • 9) Verbindung 84
  • 10) Verbindung 86
    • Analyse: C35H52N4O4
    • Berechn.: C, 70,91; H, 8,84; N, 9,45.
    • Gefunden: C, 70,37; H, 8,84; N, 8,77.
  • 11) Verbindung 89
    • Analyse: C31H39N5O4 + 0,7H2O
    • Berechn.: C, 66,71; H, 7,29; N, 12,54.
    • Gefunden: C, 66,91; H, 7,40; N, 12,14.
  • 12) Verbindung 90
    • Analyse: C33H46N4O4 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 68,67; H, 8,31; N, 9,70.
    • Gefunden: C, 68,82; H, 8,11; N, 9,70.
  • 13) Verbindung 91
    • Analyse: C34H48N4O4 + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 70,11; H, 8,41; N, 9,61.
    • Gefunden: C, 70,17; H, 8,64; N, 9,33.
  • 14) Verbindung 92
    • Analyse: C30H42N4O4 + 1,2H2O
    • Berechn.: C, 66,14; H, 8,22; N, 10,29.
    • Gefunden: C, 66,18; H, 8,12; N, 10,31.
  • 15) Verbindung 93
    • Analyse: C32H44N4O6 + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 65,57; H, 7,67; N, 9,56.
    • Gefunden: C, 65,72; H, 7,50; N, 9,34.
  • 16) Verbindung 94
    • Analyse: C32H44N4O4 + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 70,04; H, 8,08; N, 10,21.
    • Gefunden: C, 70,34; H, 8,90; N, 8,93.
  • 17) Verbindung 95
    • Analyse: C33H46N4O4 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 69,32; H, 8,28; N, 9,80.
    • Gefunden: C, 69,41; H, 8,25; N, 9,58.
  • 18) Verbindung 99
    • Analyse: C38H54N4O4 + 1,5H2O
    • Berechn.: C, 69,37; H, 8,72; N, 8,51.
    • Gefunden: C, 69,48; H, 8,44; N, 8,36.
  • 19) Verbindung 102
    • Analyse: C40H49N5O6 + 1,0H2O
    • Berechn.: C, 67,30; H, 7,20; N, 9,81.
    • Gefunden: C, 67,50; H, 7,24; N, 9,53
  • 20) Verbindung 104
    • Analyse: C32H41N5O4 + 0,75H2O
    • Berechn.: C, 67,04; H, 7,47; N, 12,21.
    • Gefunden: C, 67,16; H, 7,56; N, 11,95.
  • 21) Verbindung 105
    • Analyse: C32H44N4O5 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 66,99; H, 7,91; N, 9,77.
    • Gefunden: C, 67,00; H, 8,25; N, 9,50.
  • 22) Verbindung 106
    • Analyse: C32H45N5O5 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 64,69; H, 7,90; N, 11,78.
    • Gefunden: C, 64,93; H, 8,25; N, 11,12.
  • 23) Verbindung 107
    • Analyse: C31H44N3O6S + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 61,42; H, 7,41; N, 9,24.
    • Gefunden: C, 61,43; H, 7,54; N, 9,05.
  • 24) Verbindung 110
    • Analyse: C35H44N4O4
    • Berechn.: C, 71,89; H, 7,58; N, 9,58.
    • Gefunden: C, 71,65; H, 7,55; N, 9,34.
  • 25) Verbindung 111
    • Analyse: C34H42N4O4 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 70,44; H, 7,47; N, 9,66.
    • Gefunden: C, 70,82; H, 7,46; N, 9,20.
  • 26) Verbindung 113
    • Analyse: C34H42N4O4 + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 70.88; H, 7,45; N, 9,72.
    • Gefunden: C, 71,12; H, 7,44; N, 9,32.
  • 27) Verbindung 115
    • Analyse: C34H42N4O4 + 0,7H2O
    • Berechn.: C, 69,99; H, 7,50; N, 9,60.
    • Gefunden: C, 70,14; H, 7,63; N, 9,25.
  • 28) Verbindung 116
    • Analyse: C34H46N4O4 + 1,4H2O
    • Berechn.: C, 68,06; H, 8,19; N, 9,33.
    • Gefunden: C, 68,40; H, 8,14; N, 8,87.
  • 29) Verbindung 117
    • Analyse: C40H51N5O6 + 0,6H2O
    • Berechn.: C, 67,79; H, 7,42; N, 9,88.
    • Gefunden: C, 67,81; H, 7,58; N, 9,76.
  • 30) Verbindung 118
    • Analyse: C33H47N5O4 + 0,7H2O
    • Berechn.: C, 67,14; H, 8,26; N, 11,86.
    • Gefunden: C, 67,54; H, 8,51; N, 11,28.
  • 31) Verbindung 119
    • Analyse: C35H48N4O4 + 1,25H2O
    • Berechn.: C, 68,76; H, 8,32; N, 9,16.
    • Gefunden: C, 69,07; H, 8,19; N, 8,75.
  • 32) Verbindung 121
    • Analyse: C34H48N4O4 + 1H2O
    • Berechn.: C, 68,66; H, 8,47; N, 9,42.
    • Gefunden: C, 69,02; H, 8,32; N, 9,06.
  • 33) Verbindung 125
    • Analyse: C37H48N4O4 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 71,47; H, 7,94; N, 9,01.
    • Gefunden: C, 71,65; H, 7,91; N, 8,73.
  • 34) Verbindung 126
    • Analyse: C41H54N4O5 + 2H2O
    • Berechn.: C, 68,83; H, 8,25; N, 7,64.
    • Gefunden: C, 69,03; H, 7,79; N, 7,50.
  • 35) Verbindung 132
    • Analyse: C35H50N4O4
    • Berechn.: C, 71,15; H, 8,53; N, 9,48.
    • Gefunden: C, 70,90; H, 8,74; N, 9,12.
  • 36) Verbindung 133
    • Analyse: C40H52N4O4 + 0,9H2O
    • Berechn.: C, 71,80; H, 8,10; N, 8,37.
    • Gefunden: C, 71,86; H, 8,17; N, 8,18.
  • 37) Verbindung 137
    • Analyse: C37H48N4O4 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 70,85; H, 7,97; H, 8,93.
    • Gefunden: C, 71,01; H, 7,97; N, 8,54.
  • 38) Verbindung 139
    • Analyse: C39H51N5O4 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 70,09; H, 7,93; N, 10,48.
    • Gefunden: C, 70,18; H, 7,79; N, 10,42.
  • 39) Verbindung 142
    • Analyse: C38H55N5O6
    • Berechn.: C, 67,33; H, 8,18; N, 10,33.
    • Gefunden: C, 67,02; H, 8,31; N, 9,89.
  • 40) Verbindung 143
    • Analyse: C34H51N5O4
    • Berechn.: C, 68,77; H, 8,66; N, 11,80.
    • Gefunden: C, 68,57; H, 8,50; N, 11,53.
  • 41) Verbindung 144
    • Analyse: C38H59N5O4 + 0,4H2O
    • Berechn.: C, 69,45; H, 9,17; N, 10,65.
    • Gefunden: C, 69,69; H, 9,02; N, 10,35.
  • 42) Verbindung 145
    • Analyse: C36H47N5O4 + H2O
    • Berechn.: C, 68,44; H, 7,82; N, 11,08.
    • Gefunden: C, 68,69; H, 7,74; N, 10,76.
  • 43) Verbindung 148
    • Analyse: C36H47N5O4 + 0,4H2O
    • Berechn.: C, 69,62; H, 7,56; N, 11,27.
    • Gefunden: C, 69,79; H, 7,70; N, 11,12.
  • 44) Verbindung 149
    • Analyse: C39H50N4O4 + 0,4H2O
    • Berechn.: C, 72,50; H, 7,93; N, 8,67.
    • Gefunden: C, 72,44; H, 7,99; N, 8,87.
  • 45) Verbindung 150
    • Analyse: C36H47N5O4 + 0,3H2O
    • Berechn.: C, 69,83; H, 7,74; N, 11,31.
    • Gefunden: C, 69,93; H, 7,65; N, 11,10.
  • 46) Verbindung 151
    • Analyse: C33H47N5O4
    • Berechn.: C, 68,60; H, 8,20; N, 12,12.
    • Gefunden: C, 68,40; H, 8,19; N, 11,90.
  • 47) Verbindung 245
    • Analyse: C36H44N4O4
    • Berechn.: C, 72,46; H, 7,43; N, 9,39.
    • Gefunden: C, 72,49; H, 7,49; N, 9,25.
  • 48) Verbindung 246
    • Analyse: C37H46N4O4 + 0,25H2O
    • Berechn.: C, 72,26; H, 7,61; N, 9,10.
    • Gefunden: C, 72,35; H, 7,83; N, 8,73.
  • 49) Verbindung 154
    • Analyse: C35H48N4O4 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 69,70; H, 8,29; N, 9,29.
    • Gefunden: C, 69,65; H, 8,27; N, 9,35.
  • 50) Verbindung 158
    • Analyse: C35H48N4O4 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 73,29; H, 7,65; N, 8,33.
    • Gefunden: C, 73,71; H, 7,75; N, 7,75.
  • 51) Verbindung 159
    • Analyse: C35H48N4O4
    • Berechn.: C, 73,09; H, 7,66; N, 8,31.
    • Gefunden: C, 73,40; H, 7,75; N, 7,80.
  • 52) Verbindung 160
    • Analyse: C38H48N4O4 + 1,0H2O
    • Berechn.: C, 70,78; H, 8,12; N, 8,68.
    • Gefunden: C, 71,00; H, 8,05; N, 8,59.
  • 53) Verbindung 161
    • Analyse: C43H52N4O4 + 1H2O
    • Berechn.: C, 73,05; H, 7,70; N, 7,92.
    • Gefunden: C, 73,29; H, 7,95; N, 7,37.
  • 54) Verbindung 166
    • Analyse: C33H46N4O4 + 1,5H2O
    • Berechn.: C, 67,20; H, 8,37; N, 9,50.
    • Gefunden: C, 67,38; H, 7,98; N, 9,41.
  • 55) Verbindung 171
    • Analyse: C36H52N4O6 + 1,6H2O
    • Berechn.: C, 64,95; H, 8,36; N, 8,41.
    • Gefunden: C, 65,26; H, 8,15; N, 8,07.
  • 56) Verbindung 177
    • Analyse: C38H47N5O4
    • Berechn.: C, 71,56; H, 7,43; N, 10,98.
    • Gefunden: C, 71,64; H, 7,62; N, 10,93.
  • 57) Verbindung 178
    • Analyse: C38H50N4O4
    • Berechn.: C, 72,81; H, 8,04; N, 8,94.
    • Gefunden: C, 72,96; H, 8,17; N, 8,83.
  • 58) Verbindung 179
    • Analyse: C38H47N5O4
    • Berechn.: C, 71,56; H, 7,43; N, 10,98.
    • Gefunden: C, 72,00; H, 7,55; N, 10,87.
  • 59) Verbindung 180
    • Analyse: C38H47F3N4O4
    • Berechn.: C, 67,04; H, 6,96; N, 8,23.
    • Gefunden: C, 67,02; H, 7,25; N, 8,23.
  • 60) Verbindung 181
    • Analyse: C38H47F3N4O4
    • Berechn.: C, 67,04; H, 6,96; N, 8,23.
    • Gefunden: C, 66,63; H, 6,98; N, 7,94.
  • 62) Verbindung 185
    • Analyse: C34H48N4O4
    • Berechn.: C, 70,80; H, 8,39; N, 9,71.
    • Gefunden: C, 70,44; H, 8,45; N, 9,51.
  • 63) Verbindung 186
    • Analyse: C37H48N4O4 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 70,85; H, 7,97; N, 8,93.
    • Gefunden: C, 71,12; H, 8,25; N, 8,45.
  • 64) Verbindung 191
    • Analyse: C42H51N5O4 + 0,5CH2Cl2
    • Berechn.: C, 69,78; H, 7,16; N, 9,58.
    • Gefunden: C, 69,75; H, 7,31; N, 9,68.
  • 65) Verbindung 203
    • Analyse: C37H47N4O4 + 1,1H2O
    • Berechn.: C, 68,31; H, 7,62; N, 8,61.
    • Gefunden: C, 68,32; H, 7,57; N, 8,53.
  • 66) Verbindung 204
    • Analyse: C37H47ClN4O4
    • Berechn.: C, 68,66; H, 7,32; N, 8,66.
    • Gefunden: C, 68,32; H, 7,48; N, 8,42.
  • 67) Verbindung 205
    • Analyse: C38H50N4O5 + 0,7H2O
    • Berechn.: C, 69,63; H, 7,90; N, 8,54.
    • Gefunden: C, 69,72; N, 7,91; N, 8,54.
  • 68) Verbindung 206
    • Analyse: C39H52N4O6 + 0,8H2O
    • Berechn.: C, 68,15; H, 7,86; N, 8,15.
    • Gefunden: C, 68,01; H, 8,02; N, 8,15.
  • Beispiel 12
  • A) [S-(R*,S*)]-3,3-Diethyl-2-[4-[[[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethyl]-amino]carbonyl]phenoxy]-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azeti dincarboxamid
  • Wenn 1-(2-Aminoethyl)-4-benzyloxypiperidin anstelle von N,N,N'-Trimethylethylendiamin bei dem Verfahren von Beispiel 11b verwendet wird, wird [S-(R*,S*)]-3,3-Diethyl-2-[4-[[[2-(4-benzyloxy-1-piperidinyl)ethyl]-amino]carbonyl]phenoxy)-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid erhalten.
  • B) [S-(R+,S*)]-3,3-Diethyl-2-[4-[[[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethyl]-amino]carbonyl]phenoxy]-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Eine Lösung des Amids aus dem obigen Schritt A in 10 ml Eisessig, der 22 mg 10% Pd/C enthält, wird unter 42 lb Wasserstoffdruck hydriert. Wenn die DC das Ende der Reaktion anzeigt, wird die Mischung filtriert und im Vakuum eingeengt, nachdem 50 ml Toluol zugegeben wurden. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf 15 g Kieselgel mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert und ergibt 96 mg
  • [S-(R+,S*)]-3,3-Diethyl-2-[4-[[[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethyl]-amino]carbonyl]phenoxy]-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
    • Analyse: C33H46N4O5 + 1,3H2O
    • Berechn.: C, 65,83; H, 8,13; N, 9,30.
    • Gefunden: C, 66,10; H, 8,06; H, 8,91.
  • Wenn 1-(2-Aminoethyl)-4-benzyloxypiperidin in dem Verfahren von Beispiel 12 durch die geeigneten Amine ersetzt wird, werden die folgenden Verbindungen 123, 124, 129, 131 und 138 erhalten, zum Beispiel:
  • 1) Verbindung 129
    • Analyse: C34H48N4O5
    • Berechn.: C, 68,89; H, 8,16; N, 9,45.
    • Gefunden: C, 68,68; H, 8,18; N, 8,65.
  • 2) Verbindung 131
    • Analyse: C32H44N4O5 + 1H2O
    • Berechn.: C, 65,92; H, 7,96; N, 9,61
    • Gefunden: C, 66,07; H, 7,86; N, 9,45.
  • 3) Verbindung 138
    • Analyse: C33H46N4O5 + 0,5H2O
    • Berechn.: C, 67,43; H, 8,06; N, 9,53.
    • Gefunden: C, 67,61; H, 8,06; N, 9,37.
  • Diamin-Zwischenprodukte
  • Die zur Herstellung der hierin beschriebenen Aminoamide verwendeten Diamine waren im Handel erhältlich oder wurden gemäß den folgenden Verfahren hergestellt.
  • Figure 00520001
  • BEISPIEL 13
  • A N-Cyanomethylhomopiperazin
  • Zu einer Lösung von 1,98 g Homopiperazin in 50 ml Aceton werden 4,25 g pulverförmiges wasserfreies Natriumcarbonat und 1,3 ml Chloracetonitrit zugegeben. Nach 24 Stunden wird die Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen mit 100 ml Aceton gewaschen. Die vereinten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Ausbeute an N-Cyanomethylhomopiperazin beträgt 2,69 g.
  • B. N-(2-Aminoethyl)homopiperazin
  • Zu einer Suspension von 1,02 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Ether wird langsam eine Lösung von 2,65 g N-Cyanomethylhomopiperazin in 25 ml Ether zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit 1 ml Wasser, 1 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser gequencht. Die Mischung wird durch Natriumsulfat filtriert, der Filterkuchen gut mit Ether gewaschen, und die vereinten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, um 2,60 g N-(2-Aminoethyl)homopiperazin zu ergeben.
  • Figure 00530001
  • BEISPIEL 14
  • N-(2-Methylaminoethyl)homopiperazin
  • A). N-(2-Formamidoethyl)homopiperazin
  • Zu einer sorgsam hergestellten Lösung von 0,718 g 60%iger Natriumhydriddispersion in 75 ml absolutem Ethanol, die auf 0°C abgekühlt worden war, werden 7,3 ml Ethylformiat zugegeben. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 2,55 g N-(2-Aminoethyl)homopiperazin in 25 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) wird anschließen zugegeben und die Reaktionsmischung mit 150 ml Ethylacetat gerührt, durch MgSO4 filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes auf 150 g Kieselgel mit einem Elutionsmittel aus Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniumhydroxid (95/5/0,5) ergibt 2,78 g N-(2-Formamidoethyl)homopiperazin.
  • B). N-(2-Methylaminoethyl)homopiperazin
  • Zu einer Lösung von 2,75 g N-(2-Formamidoethyl)homopiperazin in 20 ml trockenem THF unter N2 werden vorsichtig 60 ml Boran-THF-Lösung zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wird die Reaktionsmischung 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch die vorsichtige Zugabe von 20 ml 6 N HCl gequencht, gefolgt von 1stündigem Refluxieren. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, 50 ml Wasser werden zugegeben und festes KOH wird vorsichtig bis zu einem alkalischen pH-Wert zugegeben. Die Extraktion mit Ether ergibt das erwünschte Produkt N-(2-Methylamino)homopiperazin.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00540001
  • A) N-Benzyl-N,N'-dimethyl-N'-(2-phenylethyl)ethylendiamin
  • Eine Mischung aus 0,900 g N-Benzyl-N,N'-dimethylethylendiamin, 1,10 g pulverförmiges Natriumcarbonat und 0,75 ml 2-Phenylethylbromid wird 5 Stunden lang refluxiert. Während dieser Zeit werden weitere 0,25 ml Bromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel mit einem Elutionsmittel aus CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3) chromatographiert, um 0,875 g N-Benzyl-N,N'-dimethyl-N'-(2-phenylethyl)-ethylendiamin zu ergeben.
  • B) N,N'-Dimethyl-N-(2-phenylethyl)ethylendiamin
  • Zu einer Lösung von 0,870 g N-Benzyl-N,N'-dimethyl-N'-(2-phenylethyl)ethylendiamin in 10 ml Ethanol und 5 ml Essigsäure werden 0,18 g Pd(OH2)/C zugegeben. Die Mischung wird 3,5 Stunden lang bei 40 psi hydriert, dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 N NaOH alkalisch gemacht und gut mit Ethylacetat (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte werden durch Natriumsulfat filtriert, um N,N'-Dimethyl-N-(2-phenylethyl)ethylendiamin zu ergeben.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00540002
    • A) Eine Lösung von 1,28 g 1-(2-Aminoethyl)piperidin und 1,07 g Pyridin-3-carboxaldehyd in 40 ml Toluol wird unter einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluß erhitzt. Nachdem 10 ml Toluol überdestilliert waren, zeigte das NMR eines Aliquots, daß kein Aldehyd mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Imin direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • B) Zu einer Suspension von 0,380 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml trockenem THF, die auf –10°C abgekühlt worden war, wird tropfenweise eine Lösung des obigen Imins in 20 ml trockenem THF zugegeben. Nach etwa 1 Stunde wird die kalte Reaktionsmischung durch die Zugabe von 5 ml 5 N NaOH gequencht, dann mit 100 ml Ether und 20 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt, um 2,17 g 1-[2-(3-Pyridylmethylamino)ethyl]-piperidin zu ergeben, das zur Verwendung bei nachfolgenden Reaktionen geeignet ist.
  • BEISPIEL 17
    Figure 00550001
  • Zu 7,50 g N,N'-Dimethylethylendiamin, das in einem Eis-Ethanol-Bad abgekühlt worden war, werden portionsweise innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten 1,40 g 3-Picolylchlorid zugegeben. Nachdem 1 Stunde lang nach Ende der Zugabe im kalten gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Ether und 10 ml 5 N NaOH-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 2mal mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden durch Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie auf 150 g Kieselgel mit CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (90/10/1) als Elutionsmittel ergibt 0,930 g N,N'-Dimethyl-N-(3-pyridylmethyl)ethylendiamin.
  • BEISPIEL 18
  • Aminosäure → Diamin
    • A) Zu einer eiskalten Lösung von 2,29 N-CBZ-D-Prolin in 50 ml CHCl2 werden 1,35 g 1-Hydroxybenzotriazolhydrat zugegeben, gefolgt von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 20 Minuten werden 0,85 ml Pyrrolidin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, wonach sie filtriert wird und das Filtrat im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Ethylacetat und 50 ml 2 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml 1,0 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, durch Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie auf 150 g Kieselgel mit Ethylacetat in Hexanen (30–100%) als Elutionsmittel ergibt 2,04 g des erwünschten Pyrrolidinamids.
    • B) Zu einer Lösung von 1,519 g des Amids (hergestellt in A) in 20 ml absolutem Ethanol werden 75 mg 10%-Pd-auf-Kohle-Katalysator zugegeben. Die Mischung wird etwa eine Stunde lang bei 40 psi hydriert, dann filtriert und das Filtrat eingeengt, um D-Prolinpyrrolidinamid zu ergeben.
    • C) Zu einer Suspension von 0,380 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird vorsichtig eine Lösung des D-Prolinamids (hergestellt in B, oben) in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang refluxiert, dann abgekühlt und mit 2 ml 2,5 N Natriumhydroxid gequencht. Die Mischung wird durch ein Natriumsulfatkissen filtriert und der Filterkuchen mit 2 × 50 ml Ether gewaschen. Die vereinten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, um 0,80 g des erwünschten 2-(1-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidins zu ergeben.
  • BEISPIEL 19
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Methyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Eine Lösung von S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((4-methylphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, in 50 ml Methylenchlorid wurde in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 0,70 g N-Methylpiperazin in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend in eine Mischung aus Eiswasser und 10%igem Kaliumcarbonat gegossen. Das Produkt wurde mit zwei Portionen Methylenchlorid extrahiert, und jede Methylenchloridschicht wurde mit einer Portion Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridschichten wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Ethylacetat, dann 2% Triethylamin/10% Methanol/88% Ethylacetat, gereinigt, um 2,1 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    Analyse: C30H42N4O4
    Berechn.: C, 69,64; H, 7,92; N, 10,48.
    Gefunden: C, 69,62; H, 8,23; N, 10,46.
  • Beispiel 20
  • (S-(R*,S*)]-2-(4-[[(4-Methyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • sWenn [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((3,4-methylendioxyphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, mit N-Methylpiperazin wie in Beispiel 19 umgesetzt wurde, wurden 1,75 g der Titelverbindung erhalten.
    Analyse: C31H40N4O4
    Berechn.: C, 65,94; H, 7,14; N, 9,92.
    Gefunden: C, 65,80; H, 7,31; N, 10,05.
  • Beispiel 21
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Wenn [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((4-methylphenyl)butylamino)-carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, mit N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (7,6 mmol) und Diisopropylethylamin (3,8 mmol) wie in Beispiel 19 umgesetzt wurde, wurden 2,1 g der Titelverbindung erhalten.
    Analyse: C32H44N4O5
    Berechn.: C, 68,06; H, 7,85; N, 9,92.
    Gefunden: C, 67,88; H, 7,87; N, 10,17.
  • Beispiel 22
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Wenn [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((3,4-methylendioxyphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, mit N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (6,2 mmol) und Diisopropylethylamin (3,1 mmol) wie in Beispiel 19 umgesetzt wurde, wurden 1,50 g der Titelverbindung erhalten.
    Analyse: C32H42N4O7·1,5H2O
    Berechn.: C, 61,94; H, 6,89; N, 9,06.
    Gefunden: C, 61,59; H, 6,92; N, 8,96.
  • Beispiel 23
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Cyclopropyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Zu einer Lösung von [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((4-methylphenyl)-butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, in 50 ml Methylenchlorid wurde N-(Cyclopropyl)piperazindihydrochlorid (5,7 mmol) zugegeben, und anschließend wurde eine Lösung von Diisopropylethylamin (15,8 mmol) in 10 ml Methylenchlorid innerhalb von 5 Minuten unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit zwei Portionen Methylenchlorid extrahiert und jede Methylenchloridschicht mit einer Portion Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridschichten wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und mit Ethylacetat/50% Hexanen, dann 70% Ethylacetat/30% Hexanen, chromatographiert, um 2,1 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    Analyse: C32H42N4O4
    Berechn.: C, 70,69; H, 7,91; N, 9,99.
    Gefunden: C, 70,62; H, 8,04; N, 9,95.
  • Beispiel 24
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Cyclopropyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Wenn [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((3,4-methylendioxyphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (3,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, mit N-(Cyclopropyl)piperazin (4,6 mmol) und Diisopropylethylamin (9,3 mmol) wie in Beispiel 23 umgesetzt wurde, wurden 1,80 g der Titelverbindung erhalten.
    Analyse: C32H42N4O7
    Berechn.: C, 67,10; H, 7,17; N, 9,49.
    Gefunden: C, 67,03; H, 7,31; N, 9,47.
  • Beispiel 25
  • [S-[R*,S*)]-2-[4-[[(4-Piperazin-1-yl)carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Schritt A: [S-R*,S*)]-2-[4-[[(4-(t-Butoxycarbonyl))piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[-1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((4-methylphenyl)butylamino)carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (0,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, wurde mit N-(t-Butoxycarbonyl)piperazin (0,6 mmol) und Triethylamin (1,2 mmol) wie in Beispiel 23 umgesetzt. Das dabei erhaltene rohe Titelprodukt wurde direkt im nachfolgenden Schritt B verwendet.
  • Schritt B: [S-R*,S*)]-2-[4-[(Piperazin-1-yl)carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(4-methylphenyl)butyl-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Das Produkt von Schritt A wurde in 0,5 ml Anisol gelöst und mit 2 ml kaltem TFA versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit 10%igem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 5, dann 10% Methanol/Methylenchlorid, gereinigt, um 0,212 g Titelprodukt zu ergeben.
    Analyse: C30H40N4O5·1H2O
    Berechn.: C, 66,89; H, 7,85; N, 10,40.
    Gefunden: C, 67,06; H, 7,55; N, 10,30.
  • Beispiel 26
  • [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Piperazin-1-yl)carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Schritt A: [S-R*,S*)]-2-[4-[[(4-Benzyloxycarbonyl)piperazin-1-yl]-carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Wenn [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-Diethyl-1-((3,4-methylendioxyphenyl)butylamino)-carbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchlorid (0,41 mmol), hergestellt wie in Beispiel 11A, mit N-(Benzyloxycarbonyl)piperazin (0,77 mmol) und Diisopropylethylamin (1,6 mmol) wie in Beispiel 23 umgesetzt wurde, wurden 290 mg der Titelverbindung erhalten.
  • Schritt B: [S-R*,S*)]-2-[4-[(Piperazin-1-yl)carbonyl]phenoxy]-((3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl-4-oxo-1-azetidincarboxamid
  • Eine Lösung von 250 mg Material aus Beispiel 26, Schritt A, in 10 ml Ethanol wurde bei 40 psi über 50 mg 10% Pd/C 16 Stunden lang hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC mit 2% TEA/10% Methanol/88% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 150 mg Titelprodukt zu ergeben.
    Analyse: C30H38N4O6·3H2O
    Berechn.: C, 59,59; H, 7,33; N, 9,29.
    Gefunden: C, 59,66; H, 7,65; N, 9,61.

Claims (13)

  1. Eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00610001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R C1-6-Alkyl ist, R1 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist, M ist (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Hydroxy-C1-6-alkyl, (4) Halogen-C1-6-alkyl, (5) C2-6-Alkenyl oder (6) C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Ra und Rb jeweils unabhängig sind (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Halogen, (4) Carboxy, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) Di-(C1-6-alkyl)amino, (9) Hydroxy, R2 und R3 jeweils unabhängig sind (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Halogen, (4) Carboxy, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) Amino-C2-3-alkyloxycarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (9) Amino-C2-3-alkylaminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (10) Hydroxy, (11) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (12) Hydroxymethyl, (13) Aminocarbonyloxy-C1-3-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (14) Cyano, (15) Morpholinocarbonylphenyl, (16) Amino, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, oder R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden, (17) Morpholinocarbonyl, R4 ist
    Figure 00620001
    wobei Q eine kovalente Bindung ist und Y
    Figure 00620002
    ist, R12 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R7 und R8 jeweils unabhängig sind (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, (c) C1-6-Alkyloxy-C2-3-alkyl, (d) Hydroxy-C2-6-alkyl, (e) Polyhydroxy-C2-6-alkyl, (f) Carboxamido-C1-6-alkyl, (h) C1-6-Alkanoyl, (i) substituiertes Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind, wie sie unmittelbar nachstehend definiert sind, (j) C2-6-Alkenyl, (k) C6-10-Cycloalkenyl, (l) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl Pyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Benzylimidazolyl oder Furyl ist, (m) Carboxy-C1-6-alkyl, (n) Carbo-C1-6-alkoxy-C1-3-alkyl, (o) Phenylsulfonyl, (p) C1-6-Alkylsulfonyl, (q) Benzyloxy, (r) Morpholinyl-C1-3-alkylsulfonyl, (s) Tetrahydropyranyl, (t) Amino-C1-3-alkylsulfonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (u) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (v) Aminocarbonyloxy-C2-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (w) Azabicyclo mit 7 bis 12 Atomen, (x) Di-C1-3-alkylamino-C2-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (y) Bicycloalkyl mit 7 bis 12 Atomen, (z) C3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert, (aa) Pyrazolidinyl, (bb) substituiertes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, wobei der Substituent Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkylbenzyl, Carboxamido oder Amino ist, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (cc) substituiertes Pyrrolidinyl, wobei der Substituent Carboxamido oder Amino ist, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (dd) Pyrimidinyl, (ee) N-Cyano-N'-phenylamidino, (ff) Phosphono-C1-6-alkyl oder (gg) α-C1-3-Alkylbenzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Pyridylmethyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind, wobei X1 ist (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkyl, (4) Halogen-C1-6-alkyl, (5) C2-6-Alkenyl, (6) Hydroxy-C1-6-alkyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) C1-6-Alkylcarbonylamino, (9) CN, (10) CF3, (11) CH3O, (12) Amino, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, (13) Carboxy oder (14) Phenylsulfonylaminocarbonyl, X2 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, n 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl und Pyridyl-C1-3-alkyl, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl oder zusammen O= sind, oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten Ring mit 4, 5, 6 oder 7 Atomen oder 7 bis 12 Atomen zu bilden, wie z. B. (1) Piperidinyl oder Homopiperidinyl, (2) Piperazinyl, (3) Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 1,1-Dioxo-4-thiomorpholinyl, (4) Pyrrolidinyl, (5) Pyrryl, (6) Imidazolyl, (7) Triazolyl, (8) gesättigtes Azabicyclo mit 7 bis 12 Atomen, (9) Azaspiro mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei der Ring gesättigt ist, (10) Tetrazolyl, (11) Pyrazolidinyl, (12) Dihydrodimethoxyisochinolinyl, (13) Azetidinyl oder (14) Diazabicycloring mit 7–12 Atomen, wobei die Substituenten jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxy, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinylmethyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl mono- oder disubstituiert ist, und Oxo, oder -N(R7)R8 ein Lysinrest sein kann oder R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden, wobei die Ringe Piperazinyl und Homopiperazinyl umfassen, oder R9 und R10 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten monocyclischen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen und mit 1 Heteroatom, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, zu bilden, oder R9 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, oder R10 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R8 und R11 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R8 gebunden ist, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R C1-6-Alkyl ist, R1 C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist, M ist (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Hydroxy-C1-6-alkyl, (4) Halogen-C1-6-alkyl, (5) C2-6-Alkenyl oder (6) C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Ra ist (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Halogen, (4) Carboxy, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) Di-(C1-6-alkyl)amino, Rb Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, R2 und R3 jeweils unabhängig sind (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, (3) Halogen, (4) Carboxy, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) Di-(C1-6-alkyl)amino oder R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden, R4 ist
    Figure 00660001
    wobei Q eine kovalente Bindung ist, Y
    Figure 00660002
    ist, R12 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist, R7 und R8 jeweils unabhängig sind (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, (c) C1-6-Alkyloxy-C2-3-alkyl, (d) Hydroxy-C2-6-alkyl, (e) Carboxamido-C1-6-alkyl, (f) C1-6-Alkanoyl, (g) Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, (h) C2-6-Alkenyl, (i) C6-10-Cycloalkenyl, (j) Heteroaryl-C1-6-alkyl, wobei das Heteroaryl Pyridinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Benzylimidazolyl oder Furyl ist, (k) Carboxy-C1-6-alkyl oder Carbo-C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl, (l) C1-6-Alkylsulfonyl, (m) Benzyloxy, (n) Morpholinyl-C1-3-alkylsulfonyl, (o) Amino-C1-3-alkylsulfonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, (p) Aminocarbonyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, (q) Aminocarbonyloxy-C1-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, (r) Di-C1-3-alkylamino-C1-6-alkyl, wobei das Amino gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sein kann, (s) Pyrazolidinyl, (t) Piperidinyl, (u) Pyrrolidinyl, (v) Pyrimidinyl, (w) C3-10-Cycloalkyl, (x) α-C1-3-Alkylbenzyl oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder mono- oder disubstituiertes Pyridylmethyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind, wobei X1 ist (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-6-Alkyl, (4) Halogen-C1-6-alkyl, (5) C2-6-Alkenyl, (6) Hydroxy-C1-6-alkyl, (7) C1-6-Alkylcarbonyl, (8) C1-6-Alkylcarbonylamino, (9) Di-C1-3-alkylamino oder (10) Carboxy, X2 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, n 1, 2, 3 oder 4 ist, R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus (1) Piperidinyl, (2) Piperazinyl, (3) Morpholinyl, (4) Pyrrolidinyl, (5) Pyrryl, (6) Imidazolyl, (7) Triazolyl, (8) Tetrazolyl, (9) Pyrazolidinyl oder (10) Azetidinyl, wobei die Substituenten jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxy, Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl, Pyrrolidinyl, Methyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-Alkyloxy, C1-4-Alkyloxycarbonyl und Oxo, oder R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden, wobei die Ringe Piperazinyl und Homopiperazinyl umfassen, oder R9 und R10 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten monocyclischen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen und mit 1 Heteroatom, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, zu bilden, oder R9 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R9 gebunden ist, oder R10 und R12 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituier ten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R8 und R11 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen zu bilden, wobei der Ring 1 Heteroatom besitzt, welches das Stickstoffatom ist, an das R8 gebunden ist, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R C1-3-Alkyl ist, R1 C1-3-Alkyl ist, M ist (a) C1-6-Alkyl oder (b) C2-6-Alkenyl, R2 ist (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy und R3 Wasserstoff ist oder R2 und R3 miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe oder einen Furanring zu bilden, R7 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (a) Wasserstoff, (b) C1-3-Alkyl, (c) C1-6-Alkoxy-C2-3-alkyl, (d) C3-7-Cycloalkyl, (e) Hydroxy-C2-3-alkyl, (f) Carbo-C1-4-alkoxymethyl, (g) substituiertem Benzyl, wobei die Substituenten X1 und X2 sind, wobei X1 Wasserstoff ist und X2 ist (1) Wasserstoff, (2) Halogen oder (3) C1-3-Alkyl, n 1, 2 oder 3 ist und R9, R10 und R11 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen substituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus (a) Piperidinyl, (b) Piperazinyl und (c) Morpholinyl, oder R8 und R9 miteinander verbunden sind, um einen mono- oder disubstituierten gesättigten monocyclischen Ring mit 6 bis 7 Atomen und mit zwei Heteroatomen, welche die Stickstoffatome sind, an die R8 und R9 gebunden sind, zu bilden.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00700001
    wobei A ist: -NHCH2CH2N(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 -NHCH2CH2N(Et)2 -NHCH2CH2-(4-Morpholinyl) -N(CH3)CH2CH2-(4-Morpholinyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 -NHCH2CH2N(i-Pr)2 -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 -NH-SO2CH2CH2-(4-Morpholinyl) -NH-SO2CH2CH2N(CH3)2 -NHCH2CH2-(4-Imidazolyl) -NHCH2CH2-(1-Piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2-(1-Piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2NHCH3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac -NHCH2CH2-(1-Pyrrolidinyl) -N(CH3)CH2CH2-(1-Pyrrolidinyl) -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl) -NH-CH2CH2-(1-Imidazolyl) -NH-CH2CH2-(3-Azabicyclo-[3.2.2]-non-3-yl) -NH-CH2CH2-(3-Azaspiro[5.5]undec-3-yl) -NH-CH2CH2-(2H-Tetrazol-2-yl) -NH-CH2CH2-(1H-Tetrazol-1-yl) -NHCH2C(O)-Pro-NHCH2Ph -N(CH3)CH2CH2-(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl) -N(CH3)CH2CH2-(4-Imidazolyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3 -N(CH3)CH2CH2(3-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl) -NHCH2CH2-(1,1-Dioxo-4-thiamorpholinyl) -N(CH3)CH2CH2-(1,1-Dioxo-4-thiamorpholinyl) 4-Dimethylaminoanilino -NHCH2CH2-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl) -N(CH3)CH2CH2(2-Pyridyl) -N(CH3)(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl -NHCH2CH2(4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl) 1,2-Diethylpyrazolidin-4-ylamino 2-(1-S-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidinyl -NHCH2CH2(4-Hydroxy-1-piperidinyl) -NHCH2CH2(1-Homopiperidinyl) -N(CH3)CH2CH2(1-Homopiperidinyl) -NHCH2CH2(3-Hydroxy-1-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2(3-Hydroxy-1-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH2(4-Benzyloxy-1-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2(4-Hydroxy-1-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2(4-Oxo-1-piperidinyl) -NHCH2CH2(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl) -N(Et)CH2CH2(1-Piperidinyl) -N(CH2Ph)CH2CH2(1-Piperidinyl) -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl) -N(3-Picolyl)CH2CH2(1-piperidinyl) -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2 -NHCH2CH2(2-S-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) -N(CH3)CH2CH2(4-t-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -N[CH2CH2N(CH3)2]2 -N[CH2CH2N(Et)2]2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-Picolyl) 3,5-Dimethyl-1-piperazinyl -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Picolyl) 2-S-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Picolyl) -N(CH3)CH2CH2(1-Piperazinyl) 1-Homopiperazinyl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph 2-(1-R-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidinyl 4-Benzyl-1-homopiperazinyl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-Naphthalinylmethyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Naphthalinylmethyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2 1-Ethyl-3-piperidinylamino -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Furfuryl) -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu -N(CH3)(1-Ethyl-3-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-ylamino -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Cyanobenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Methylbenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-Cyanobenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Trifluormethylbenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-Trifluormethylbenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Cyclopropylmethyl) -N-(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2 -N(CH3)(1-Benzyl-3-piperidinyl) -N(3-Picolyl)CH2CH2N(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Methoxybenzyl) -N(4-Picolyl)CH2CH2N(CH3)CH2Ph -N(2-Picolyl)CH2CH2N(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-Dimethylbenzyl) -N(CH3)CH2CH2(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(=N-CN)NHPh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-Fluorbenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Chlorbenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-Methoxybenzyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3,5-Dimethoxybenzyl) -N(CH3)(1-Benzyl-4-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Adamantyl) -N(CH3)(4-Piperidinyl) 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3 -N(CH3)(1-Methyl-4-piperidinyl) -N(CH3)(1-Propyl-4-piperidinyl) -N(CH3)(1-Ethyl-4-piperidinyl) -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl) -N(CH3)CH2CH2NH(2-Adamantyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-Cyclohexen-1-yl) -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2 2-S-Carboxamido-1-pyrrolidinyl 2-Hydroxymethyl-1-piperidinyl 3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Cyclohexylmethyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2CH=CH2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Ethylcyclohexyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Ethylcyclohexyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-Methylcyclohexyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(Cyclohexyl) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2H·TFA -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 -N(CH)CH2CH2N(CH3)(Cyclohexylmethyl)oder -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00740001
    wobei R ist: -CH3 4-Fluorphenyl 3-Fluorphenyl Phenyl Benzyl H i-Pr i-Bu -CH2CO2Et -CH2CO2H Et Pr 2-Pyrimidinyl -CH2CH2OC(O)NHCH3 Cyclopropyl oder -CH2CH2OH.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00740002
    wobei n 0 ist und A ist: -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-Methyl-1-piperazinyl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 4-Cyclopropyl-1-piperazinyl 1-Piperazinyl oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl.
  7. Ein Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00750001
    wobei n 0 ist und R4' und A wie nachstehend gezeigt sind: R4' A Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00750002
    wobei n 0 ist und R3 und A wie nachstehend gezeigt sind: R3 A H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00760001
    wobei n 0 ist und R2, R3 und A wie nachstehend gezeigt sind:
    Figure 00760002
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00770001
    wobei R2, R6 und A wie nachstehend gezeigt sind:
    Figure 00770002
  11. [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-Methyl)piperazin-1-yl]carbonyl]phenoxy]-3,3-diethyl-N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl]-4-oxo-1-azetidincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–11 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung humaner Leukozytenelastase.
DE69333563T 1992-10-27 1993-10-22 Substituierte Azetidinone als entzüngdungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe Expired - Lifetime DE69333563T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96680092A 1992-10-27 1992-10-27
US99183892A 1992-12-17 1992-12-17
US966800 1992-12-17
US991838 1992-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69333563D1 DE69333563D1 (de) 2004-08-05
DE69333563T2 true DE69333563T2 (de) 2005-08-18

Family

ID=27130493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69333563T Expired - Lifetime DE69333563T2 (de) 1992-10-27 1993-10-22 Substituierte Azetidinone als entzüngdungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0595557B1 (de)
JP (1) JPH082868B2 (de)
KR (1) KR950704250A (de)
CN (1) CN1043884C (de)
AT (1) ATE270273T1 (de)
AU (1) AU663806B2 (de)
CA (1) CA2108584C (de)
CY (1) CY2529B1 (de)
CZ (1) CZ106895A3 (de)
DE (1) DE69333563T2 (de)
DK (1) DK0595557T3 (de)
DZ (1) DZ1724A1 (de)
ES (1) ES2224095T3 (de)
FI (1) FI951992A0 (de)
HR (1) HRP931309A2 (de)
HU (2) HUT72084A (de)
IL (1) IL107321A (de)
LV (1) LV13338B (de)
MX (1) MX9306666A (de)
MY (1) MY128261A (de)
NO (1) NO305697B1 (de)
NZ (1) NZ257755A (de)
PL (1) PL308545A1 (de)
PT (1) PT595557E (de)
RU (1) RU2148056C1 (de)
SI (1) SI9300566A (de)
SK (1) SK53795A3 (de)
TW (1) TW275621B (de)
WO (1) WO1994010142A1 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
WO1996029307A1 (fr) * 1995-03-23 1996-09-26 Japan Tobacco Inc. Composes de diphenylmethyle-azetidinone et inhibiteur d'elastase
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
AU701386B2 (en) * 1995-10-31 1999-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
US5808056A (en) * 1995-10-31 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
WO1997021675A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
HUP9901359A3 (en) * 1996-04-26 2000-03-28 Smithkline Beecham Plc Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis, process for their producing and pharmaceutical compositions containing them
EP1099690A4 (de) * 1998-07-23 2001-10-17 Shionogi & Co Monozyklische beta-lactamverbindungen und chymase inhibitoren, die diese enthalten
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
FR2937972B1 (fr) * 2008-11-04 2013-03-29 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
PL2407466T3 (pl) * 2009-03-09 2016-06-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Związek piperazynowy zdolny do inhibitowania syntazy prostaglandyny d
FR2981933B1 (fr) * 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228600A (en) * 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000332A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2108584C (en) 1998-11-24
PL308545A1 (en) 1995-08-21
IL107321A (en) 1998-08-16
ES2224095T3 (es) 2005-03-01
EP0595557B1 (de) 2004-06-30
HU9501184D0 (en) 1995-06-28
HU211619A9 (en) 1995-12-28
FI951992A (fi) 1995-04-26
MY128261A (en) 2007-01-31
CA2108584A1 (en) 1994-04-28
MX9306666A (es) 1994-04-29
AU5028393A (en) 1994-05-12
CN1090272A (zh) 1994-08-03
DE69333563D1 (de) 2004-08-05
CY2529B1 (en) 2006-04-12
IL107321A0 (en) 1994-01-25
SI9300566A (en) 1994-09-30
HUT72084A (en) 1996-03-28
ATE270273T1 (de) 2004-07-15
NO305697B1 (no) 1999-07-12
KR950704250A (ko) 1995-11-17
CN1043884C (zh) 1999-06-30
SK53795A3 (en) 1995-09-13
RU2148056C1 (ru) 2000-04-27
NO951593L (no) 1995-06-23
HRP931309A2 (en) 1997-02-28
RU95109936A (ru) 1997-01-10
DZ1724A1 (fr) 2002-02-17
WO1994010142A1 (en) 1994-05-11
AU663806B2 (en) 1995-10-19
FI951992A0 (fi) 1995-04-26
PT595557E (pt) 2004-10-29
DK0595557T3 (da) 2004-10-25
NO951593D0 (no) 1995-04-26
NZ257755A (en) 1998-03-25
JPH06263723A (ja) 1994-09-20
EP0595557A1 (de) 1994-05-04
TW275621B (de) 1996-05-11
JPH082868B2 (ja) 1996-01-17
CZ106895A3 (en) 1996-03-13
LV13338B (en) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68924439T2 (de) Substituierte Azetidinone als entzündungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe.
US4680391A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
DE69333563T2 (de) Substituierte Azetidinone als entzüngdungshemmende und antidegenerative Wirkstoffe
DE69628856T2 (de) Substituierte n-[(aminoiminomethyl oder aminomethyl)phenyl]propylamide
DE4234295A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19851421A1 (de) Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
EP1060175B1 (de) Tryptase-inhibitoren
EP1073638A1 (de) Heterozyklische substituierte amide, deren herstellung und anwendung
DE102005054700B4 (de) Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
DE10041402A1 (de) Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
DE60126143T2 (de) Guanidin- und amidin-verbindungen, und ihre verwendung als faktor xa-inhibitoren
EP0509354B1 (de) Aminosäurederivate
DE10130374A1 (de) Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE69626554T2 (de) Benzamid derivate als thrombin-inhibitoren
EP0878467A1 (de) Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
DE69734764T2 (de) Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5747485A (en) Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1992349B1 (de) CGRP-antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE60222459T2 (de) 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide als factor xa inhibitoren
EP0666846A1 (de) Neue substituierte azetiddione als entzündungshemmende und antidegenerative mittel
DE60014932T2 (de) Diazocindionderivate und ihre verwendung als tryptase inhibitoren
US4845088A (en) Tetrazolyl derivatives of beta-lactams useful as elastase inhibitors
EP0755262A1 (de) Zubereitung für die behandlung von lungenerkrankungen
DE10204072A1 (de) Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., NEW JERSEY, N.J., US

R081 Change of applicant/patentee

Ref document number: 595557

Country of ref document: EP

Owner name: SCHERING CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., 07065-0900 RAHWAY, US

Effective date: 20121213

R082 Change of representative

Ref document number: 595557

Country of ref document: EP

Representative=s name: ABITZ & PARTNER, DE

Effective date: 20121213