JPH06263723A - 抗炎症剤及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類 - Google Patents

抗炎症剤及び抗変性剤としての新規置換アゼチジノン類

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JPH06263723A
JPH06263723A JP5292692A JP29269293A JPH06263723A JP H06263723 A JPH06263723 A JP H06263723A JP 5292692 A JP5292692 A JP 5292692A JP 29269293 A JP29269293 A JP 29269293A JP H06263723 A JPH06263723 A JP H06263723A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉ で表される新規置換アゼチジノン類。代表的化合物を示
すと、2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル[S
-(R*,S*)]-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニ
ル)ブチル)アミノ)-カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチニ
ジル)オキシ)ベンゾエートになる。 【効果】 上記の化合物は、重要なエラスターゼ阻害剤
であり、抗炎症剤及び抗変性剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明者は、新規置換アゼチジノ
ン類が重要なエラスターゼ阻害剤であり、抗炎症剤及び
抗変性剤として有用であることをここに知見した。
【０００２】顆粒球及びマクロファージ由来のプロテア
ーゼは、リウマチ様の関節炎及び気腫を含む炎症と関連
した慢性の組織破壊機構に関与していると報告されてき
た。従って、これらのプロテアーゼの特異的且つ選択的
阻害剤は、連接性組織破壊、例えば、リウマチ様の関節
炎、気腫、気管支炎症、慢性の気管支炎、糸球体腎炎、
変形性関節症、脊椎炎、狼瘡、乾せん、アテローム性動
脈硬化症、セプシス、敗血症、ショック、心筋梗塞、再
潅流、歯周炎、嚢胞性線維症及び急性呼吸困難症候群と
なる炎症性の状態の治療に於いて有用な重要な抗炎症剤
となり得よう。
【０００３】顆粒球、白血球またはマクロファージ由来
のプロテアーゼの役割は、炎症性状態： （１）アラキドン酸から合成したプロスタグランジン
（PG）及び関連化合物が迅速に製造される。このPG合成
は、インドメタシン及びフェニルブタゾンを含むアスピ
リン-関連非-ステロイド系抗-炎症剤により阻害される
ことが知見された。プロテアーゼ阻害剤はPGの産生を阻
害する幾つかの確証がある； （２）体液が炎症部位に漏れてしまう脈管浸透性の変化
もあり、発生した浮腫は通常炎症度を測定するためのマ
ーカーとして使用される。この過程は、プロテアーゼの
蛋白質分解またはペプチド切断活性、特に顆粒球に含ま
れるものにより誘発されることが知見され、これにより
種々の合成プロテアーゼ阻害剤、例えば、N-アシルベン
ズイソチアゾロン及びその1,1-ジオキシドにより阻害さ
れ得る［Morris Zimmermanら.，J.Biol.Chem.，255，98
48(1980)］；及び （３）リンパ細胞、特にマクロファージ及び多形核白血
球（PMN）が出現及び/または存在する。種々のプロテア
ーゼはマクロファージ及びPMNから放出され、さらにプ
ロテアーゼは炎症に於いて重要な役割を果たすことは公
知である。
【０００４】の進行時に発生する急速な一連の事象に関
連している。
【０００５】通常、プロテアーゼは、その成員が通常の
生物学的活性（例えば、血餅の消化、形成及び溶解、ホ
ルモンの活性形の形成、外来細胞及び有機体などの免疫
反応）及び病状（リウマチ様関節炎の関節の軟骨/パン
ヌス接合部での構造蛋白質の劣化など）に重要なペプチ
ド結合切断酵素内の酵素の一種である。
【０００６】エラスターゼはプロテアーゼの一種であ
る。これは、哺乳動物に存在するプロテアーゼの多くに
は含まれない、連接性組織成分エラスチンを加水分解し
得る酵素である。エラスターゼは、脂肪族アミノ酸に隣
接する蛋白質の非-末端結合上で作用する。好中球エラ
スターゼは、天然の連接性組織基質に対して最も広範囲
の活性を有するので特に重要である。特に、顆粒球のエ
ラスターゼは、上記の如く、多くの臨床的に重要な炎症
性疾患を特徴付ける慢性の炎症の急速な再燃及び急性炎
症に関与するので重要である。
【０００７】プロテアーゼは、これに強く結合すること
により酵素の活性部位をブロックする阻害剤により失活
され得る。天然のプロテアーゼ阻害剤は、有機物の福利
に対して重要である制御または防御機構の一部を形成す
る。これらの制御機構なくしては、プロテアーゼは到達
範囲内の蛋白質を全て破壊するであろう。天然の酵素阻
害剤は、酵素に強く結合し得る好適な形状を有すること
が知見されている。この形状は、阻害剤が酵素に十分に
強く結合する理由の一つである（Stroud,“A Family of
Protein-Cutting Proteins”,Sci.Am.1974年7月,pp.74
-88）。例えば、天然の阻害剤の一種、α1-アンチトリ
プシンは、ヒト血清中に含まれる糖蛋白質であり、他の
酵素に加え脾臓及びPMNの両方からのエラスターゼをカ
バーする広範な阻害範囲を有する。この阻害剤はプロテ
アーゼにより加水分解されて、活性部位がもはや有効で
ない安定なアシル酵素を形成する。血清α1-アンチトリ
プシンに於ける遺伝的なまたは酸化体に基づく顕著な還
元は、肺の柔軟性が次第に失われ、呼吸困難になること
で特徴付けられる疾病の肺気腫と関連していた。肺の柔
軟性の損失は、プロテアーゼ（例えば、白血球から放出
されたエラスターゼ）により、肺組織の構造の進行性の
破壊または制御不可能な蛋白質分解または破壊により生
じる［J.C.Powers，TIBS,211（1976）］。
【０００８】リウマチ様関節炎は、関節部分の自由表面
と、軟骨となる髄液組織により作られるびらんの両方に
於ける関節の軟骨の進行性の破壊により特徴付けられ
る。この破壊過程は、続いて、ヒト顆粒球に存在する中
性プロテアーゼである蛋白質-切断酵素エラスターゼに
帰因する。この結論は、以下の観察： （１）最近の組織化学の研究でリウマチ様関節炎の軟骨
/パンヌス接合での顆粒球の集積が知見されたこと：及
び （２）純粋なエラスターゼによる攻撃に対する軟骨の機
械的挙動の近年の研究では、リウマチ様軟骨破壊に於い
て、顆粒球酵素、特にエラスターゼが直接関与したこと
を示したことにより支持された［H.Menningerら，Biolo
gical Functio ns of Proteinases，H.Holzer及びH.Tsch
esche,編集，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，N
ew York,pp.196-206,1979］。
【０００９】第２の態様では、本発明は、非-リンパ芽
球白血病、急性骨髄性白血病（FAB M1及びFAB M2）、急
性前骨髄球白血病（FAB M3）、急性骨髄単核細胞性白血
病（FAB M4）、急性単核細胞性白血病（FAB M5）、赤白
血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単核細胞白血病、慢
性単核細胞白血病及び、例えば、散在性血管内凝集など
のPMN天然プロテアーゼの活性を含む白血病と関連した
状態を含む特定の癌の治療に於いて新規アゼチジノン類
を使用することに係わる。本発明者は、本発明で開示し
た置換アゼチジノン類は、ミエロブラスチンとしても公
知のプロテイナーゼ３（PR-3）の阻害剤であることを知
見した。
【００１０】Labbayeら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.8
8,9253-9256,（1991）,“Wegner autoantigen and myel
obrastin are encoded by a single mRNA”；D.Campane
lliら,J.Exp.Med.,vol.172,1709-1714,（1990）,“Clon
ing of cDNA for proteinase 3”：“A serine proteas
e,antibiotic,and autoantigen from human neutrophil
s"；及びBoriesら,Cell vol.59,959-968,（1989）“Dow
n-regulation of a serine protease, myeloblastin,ca
uses growth arrest and differentiation ofpromyeloc
ytic leukemia cells.”を参照されたい。
【００１１】近年、PR-3のダウンレギュレーションは、
特定の白血病細胞の分化の状態の保持及び増殖と結びつ
いていた。特に、Boriesらは、この酵素、以後プロテイ
ナーゼ 3/ミエロブラスチンと呼ぶものの発現は、アン
チセンスオリゴデオキシヌクレオチドでHL-60ヒト白血
病細胞を処理することにより阻害でき、この処理は、こ
れらの細胞の分化を誘発し、増殖を阻害することを示し
た。さらに本発明者は、中でもHL-60細胞ヒト白血病細
胞系を本発明の化合物で処理すると、そのような細胞に
於いて同様に増殖を阻害し分化を誘発することを示し
た。
【００１２】従って、本出願人は、式Ｉの化合物の治療
的有効量を投与することを含む非-リンパ芽球白血病、
急性骨髄性白血病（FAB M1及びFAB M2）、急性前骨髄球
白血病（FAB M3）、急性骨髄単核細胞性白血病（FAB M
4）、急性単核細胞性白血病（FAB M5）、赤白血病、慢
性骨髄性白血病、慢性骨髄単核細胞白血病、慢性単核細
胞白血病及び、例えば、散在性血管内凝集などのPMN天
然プロテアーゼの活性を含む白血病と関連した状態など
の白血病の治療により、病状が寛解すると考えている。
投与経路は経口または非経口であってもよい。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化２８】 の特異的に置換したアゼチジノン類に関する。
【００１５】これらの置換アゼチジノンは、有用な抗炎
症剤及び抗変性剤であることが知見された。本発明は、
これらの特異的置換アゼチジノン類を使用する医薬組成
物及び方法にも関する。これらの化合物は、特定の白血
病及び白血病関連状態の治療にも有用である。
【００１６】本発明は、炎症、特に関節炎及び気腫の予
防、制御及び治療並びに変性条件、特に関節炎及び気腫
に有用な式（Ｉ）：
【００１７】
【化２９】 の重要なエラスターゼ阻害剤に関する。
【００１８】特に、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３０】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アル
キルであり；Ｍは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、（３）ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、（４）ハロＣ
1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、若しくは
（６）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒa及びＲbは、各々独立して（１）水素、（２）Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6
アルキルカルボニル、（８）ジ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）
アミノ、（９）ヒドロキシであり；Ｒ2及びＲ3は一緒に
結合してメチレンジオキシ基またはフラン環を形成する
という条件のもとで、Ｒ2及びＲ3は、各々独立して
（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（３）ハロ、
（４）カルボキシ、（５）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）
フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）
アミノＣ2〜Ｃ3アルキルオキシカルボニル（但し、アミ
ノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換さ
れている）、（９）アミノＣ2〜Ｃ3アルキルアミノカル
ボニル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで
一若しくは二置換されている）、（１０）ヒドロキシ、
（１１）アミノカルボニル（但し、アミノは場合により
Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、
（１２）ヒドロキシメチル、（１３）アミノカルボニル
オキシＣ1〜Ｃ3アルキルオキシ（但し、アミノは場合に
よりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されてい
る）、（１４）シアノ、（１５）モルフォリノカルボニ
ルフェニル、（１６）アミノ（但し、アミノは場合によ
りＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、
（１７）モルフォリノカルボニルであり；Ｒ4は、
【００２０】
【化３１】 または
【００２１】
【化３２】 （但し、Ｒxは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジ
ルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル若しくはｔ-ブト
キシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキルであり、但しＱは、共
役結合または
【００２２】
【化３３】 （但し、Ｒ5及びＲ6は、各々独立してＣ1〜Ｃ3アルキル
若しくは水素である）であり、Ｙは、
【００２３】
【化３４】 若しくは
【００２４】
【化３５】 または共役結合であり；Ｒ12は水素若しくはＣ1〜Ｃ3ア
ルキルであり；Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、（ａ）水
素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル
オキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ6ア
ルキル、（ｅ）ポリヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキル、
（ｆ）カルボキシアミドＣ1〜Ｃ6アルキル、（ｇ）ポリ
アシルオキシＣ2〜Ｃ6アルキル、（ｈ）Ｃ1〜Ｃ6アルカ
ノイル、（ｉ）置換フェニル若しくはフェニルＣ1〜Ｃ6
アルキル（但し、置換基は以下に定義するＸ1及びＸ2で
ある）、（ｊ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（ｋ）Ｃ6〜Ｃ10
シクロアルケニル、（ｌ）ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アル
キル（但し、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリル及びフリル
を含む）、（ｍ）カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、
（ｎ））カルボＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル、
（ｏ）フェニルスルホニル、（ｐ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルス
ルホニル、（ｑ）ベンジルオキシ、（ｒ）モルフォリニ
ルＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、（ｓ）テトラヒドロピ
ラニル、（ｔ）アミノＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル（但
し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは
二置換されている）、（ｕ）アミノカルボニル（但し、
アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置
換されている）、（ｖ）アミノカルボニルオキシＣ2〜
Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アル
キルで一若しくは二置換されている）、（ｗ）原子７個
〜12個のアザビシクロ、（ｘ）ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミ
ノＣ2〜Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜
Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、（ｙ）
原子７個〜12個のビシクロアルキル、（ｚ）場合により
Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換したＣ3〜Ｃ10シクロアルキ
ル、（aa）ピラゾリジニル、（bb）置換ピペリジニル若
しくはピロリジニル（但し、置換基は水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキルベンジル、カルボ
キシアミド若しくはアミノ（但し、アミノは場合により
Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）であ
る）、（cc）置換ピロリジニル（但し、置換基は、カル
ボキシアミドまたはアミノ（但し、アミノは場合により
Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）であ
る）、（dd）ピリミジニル、（ee）N-シアノ-N'-フェニ
ルアミジノ、（ff）ホスホノＣ1〜Ｃ6アルキル、若しく
は（gg）α-Ｃ1〜Ｃ3アルキルベンジル、一若しくは二
置換のベンジルまたは一若しくは二置換のピリジルメチ
ル（但し、置換基はＸ1及びＸ2である）であり、但し、
Ｘ1は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、（４）ハロ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6
アルケニル、（６）ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルカルボニルアミノ、（９）CN、（１０）CF3、
（１１）CH3O（１２）アミノ（但し、アミノは場合によ
りＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、
（１３）カルボキシ、若しくは（１４）フェニルスルホ
ニルアミノカルボニルであり；Ｘ2は、水素、ハロ若し
くはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ｎは、１、２、３、４若
しくは５であり；Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及び
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル；またはフェニ
ル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、ピリジル及びピリジル
Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；Ｒ10及びＲ11は、各々
独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコ
キシＣ1〜Ｃ3アルキル若しくは上記定義のアリールから
選択されるか、または一緒にＯ＝を形成するか；または
Ｒ7及びＲ8は、一緒に結合して原子４、５、６若しくは
７または７〜12原子の一若しくは二置換の環、例えば、
（１）ピペリジニル若しくはホモピペリジニル、（２）
ピペラジニル、（３）モルフォリニル、チオモフォホリ
ニル若しくは1,1-ジオキソ-4-チオモルフォリニル、
（４）ピロリジニル、（５）ピリル、（６）イミダゾリ
ル、（７）トリアゾリル、（８）７〜12原子の飽和アザ
ビシクロ、（９）炭素原子３〜９個の飽和アザスピロ、
（１０）テトラゾリル、（１１）ピラゾリジニル、（１
２）ジヒドロジメトキシイソキノリル、（１３）アゼチ
ジニル若しくは（１４）７〜12原子のジアザビシクロ
（但し、置換基は各々、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ベン
ジルオキシカルボニル、カルボキシ、フェニルＣ1〜Ｃ3
アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルメチル、ヒド
ロキシＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若し
くは二置換されている）及びオキソからなる群から選択
される）を形成するか；または-N（Ｒ7）Ｒ8は、天然の
アミノ酸、例えばリシンを含むアミノ酸であってもよ
く；またはＲ8及びＲ9は一緒に結合して、Ｒ8及びＲ9に
結合している窒素原子であるヘテロ原子２個を含む６〜
７原子の一若しくは二置換の飽和の単環であって、ピペ
ラジニル及びホモピペラジニルを含む環を形成するか；
またはＲ9及びＲ10は一緒に結合して、Ｒ9に結合してい
る窒素原子であるヘテロ原子１個を含む５〜７原子の一
若しくは二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ9
及びＲ12は一緒に結合して、Ｒ9に結合している窒素原
子であるヘテロ原子１個を含む５、６、７原子の一若し
くは二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ10及び
Ｒ12は一緒に結合して、炭素原子５、６若しくは７個の
一若しくは二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ
8及びＲ11は一緒に結合して、Ｒ8に結合している窒素原
子である、ヘテロ原子１個を含む５、６若しくは７原子
の一若しくは二置換の飽和の単環を形成し、置換基は水
素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから独立して選択される］の化
合物または医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００２５】当業者には理解されるように、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルなどの「アルキル」という用語は、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル並びに好
適な場合には、イソプロピル及びｔ-ブチルを含む分枝
鎖形を含む。
【００２６】当業者には理解され得るように、Ｙの定義
中、介在基：
【００２７】
【化３６】 は、あるいはＣＲ10Ｒ11の右に位置し得る。
【００２８】当業者には理解され得るように、基：
【００２９】
【化３７】 は、対応するオキシド：
【００３０】
【化３８】 に酸化され得る。
【００３１】一態様に於いて、本発明は、式（Ｉ）：
【００３２】
【化３９】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アル
キルであり；Ｍは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、（３）ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、（４）ハロＣ
1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、若しくは
（６）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒaは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（３）
ハロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、
（８）アミノ（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アル
キルで一若しくは二置換されている）であり；Ｒbは、
水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒbが水素であ
る場合、Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、メチレンジオキ
シ基またはフラン環を形成し得るという条件のもとで、
Ｒ2及びＲ3は各々独立して（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルカルボニル、（８）アミノ（但し、アミノは場合
によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されてい
る）であり；Ｒ4は、
【００３３】
【化４０】 若しくは
【００３４】
【化４１】 （但し、Ｒxはカルボキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル
オキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキル若しくはｔ-ブトキ
シカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキルである)であり、但し、
Ｑは、共役結合または、
【００３５】
【化４２】 但し、Ｒ5及びＲ6は各々独立してＣ1〜Ｃ3アルキル若し
くは水素であり；Ｙは、
【００３６】
【化４３】 若しくは
【００３７】
【化４４】 または共役結合であり；Ｒ12は、水素若しくはＣ1〜Ｃ3
アルキルであり；Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、（ａ）
水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルオキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ6
アルキル、（ｅ）カルボキシアミドＣ1〜Ｃ6アルキル、
（ｆ）Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、（ｇ）置換フェニル若し
くはフェニルＣ1〜Ｃ6アルキル（但し、置換基は、Ｘ1
及びＸ2である）、（ｈ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（ｉ）
Ｃ6〜Ｃ10シクロアルケニル、（ｊ）ヘテロアリールＣ1
〜Ｃ6アルキル（但し、ヘテロアリールは、ピリジニ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリ
ル及びフリルから選択される）、（ｋ）カルボキシＣ1
〜Ｃ6アルキル、（ｌ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
（ｍ）カルボＣ1〜Ｃ6アルキルオキシＣ2〜Ｃ3アルキ
ル、（ｎ））モルフォリニルＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニ
ル、（ｏ）アミノＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル（但し、
アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置
換されている）、（ｐ）アミノカルボニル（但し、アミ
ノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換さ
れている）、（ｑ）アミノカルボニルオキシ（但し、ア
ミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換
されている）、（ｒ）ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミノＣ1〜
Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アル
キルで一若しくは二置換されている）、（ｓ）ピラゾリ
ジニル、（ｔ）上記定義の置換ピペリジニル、（ｕ）上
記定義の置換ピロリジニル、（ｖ）ピリミジニル、
（ｗ）ベンジルオキシ、（ｘ）Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキ
ル、（ｚ）α-Ｃ1〜Ｃ3アルキルベンジル、一若しくは
二置換のベンジルまたは一若しくは二置換のピリジルメ
チル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2である）であり、但
し、Ｘ1は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、（４）ハロ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、（６）ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルカルボニルアミノ、（９）ジ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル
アミノ、若しくは（１３）カルボキシであり；Ｘ2は、
水素、ハロ若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ｎは、
１、２、３、４若しくは５であり；Ｒ9は、水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル
から選択され；Ｒ10及びＲ11は各々独立して、水素、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキ
ルから選択されるか；またはＲ7及びＲ8は、一緒に結合
して（１）ピペリニジル、（２）ピペラジニル、（３）
モルフォリニル、（４）ピロリジニル、（５）ピリル、
（６）イミダゾリル、（７）トリアゾリル、（８）テト
ラゾリル、（９）ピラゾリジニル若しくは、（１０）ア
ゼチジニルなどの４、５、６若しくは７原子の一若しく
は二置換の環（但し、置換基は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ3
アルキル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、フ
ェニルＣ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ピロリジニ
ル、メチル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシカルボニル及び
オキソからなる群から選択される）を形成するか；また
はＲ8及びＲ9は一緒に結合して、５〜７個の原子と２個
のヘテロ原子を含む飽和環を形成するか；またはＲ9及
びＲ10は一緒に結合して、５〜７個の原子と１個のヘテ
ロ原子を含む飽和環を形成するか；またはＲ9及びＲ12
は一緒に結合して、５、６若しくは７個の原子の飽和環
を形成するか；またはＲ10及びＲ12は一緒に結合して、
５、６若しくは７個の原子の飽和環を形成するか；また
はＲ8及びＲ11は一緒に結合して、５〜７個の原子と１
個のヘテロ原子を含む飽和環を形成する］の化合物及び
医薬的に許容可能なその塩に関する。
【００３８】一態様に於いて、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ1は、Ｃ1〜
Ｃ3アルキルであり；Ｍは、（ａ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであり；Ｒ2は、
（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6
アルコキシであり、及びＲ3は、水素であり、またはＲ2
及びＲ3は一緒に結合して、メチレンジオキシ基または
フラン環を形成し；Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素若
しくはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ7及びＲ8は各々独立
して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）Ｃ3〜Ｃ7シ
クロアルキル、（ｅ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ3アルキル、
（ｆ）カルボＣ1〜Ｃ4アルキルオキシメチル、（ｇ）置
換ベンジル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2である）であ
り、但し、Ｘ1は水素であり、Ｘ2は、（１）水素、
（２）ハロ、若しくは（３）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
ｎは１、２または３であり、及びＲ9、Ｒ10及びＲ11は
各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3ア
ルコキシＣ1〜Ｃ3アルキルから選択されるか；またはＲ
7及びＲ8は一緒に結合して（ａ）ピペリジニル、（ｂ）
ピペラジニル及び（ｃ）モルフォリニルから選択される
置換された環を形成するか、またはＲ8及びＲ9は一緒に
結合して、６〜７個の原子及び２個のヘテロ原子を含む
環を形成し；Ｒ9及びＲ10は一緒に結合して、５〜７個
の原子及び１個のヘテロ原子を含む飽和環をを形成する
か；またはＲ9及びＲ12は一緒に結合して、５、６若し
くは７原子の飽和環を形成するか；またはＲ10及びＲ12
は一緒に結合して、５、６若しくは７原子の飽和環を形
成するか；またはＲ8及びＲ11は一緒に結合して、５、
６若しくは７原子と１個のヘテロ原子を含む飽和環を形
成する］化合物に関する。
【００３９】より狭いサブクラスに於いて、化合物中、
Ｑは、共役結合であり；Ｒは、メチル若しくはエチルで
あり；Ｒ1は、メチル若しくはエチルであり；Ｍは、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ3アルケ
ニルであり；Ｒ2は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アル
キル若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、及びＲ3は、
水素であるか、またはＲ2及びＲ3は一緒に結合してフラ
ン環若しくはジオキサシクロペンタン環を形成し；ｎは
１若しくは２であり；Ｒ9及びＲ10は各々独立して、
（ａ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ
2〜Ｃ3アルキル（ｃ）水素から選択され；Ｒ7及びＲ8は
独立して、（ａ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3ア
ルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｃ）水素、（ｄ）ヒドロ
キシエチル、（ｅ）カルボエトキシメチル、（ｆ）シク
ロプロピルから選択されるか、またはＲ7及びＲ8は一緒
に結合して、（ａ）ピペリジニル、及び（ｃ）モルフォ
リニルから選択される置換された環を形成するか；また
はＲ8及びＲ9は一緒に結合して、ピペラジン環を形成す
る。
【００４０】上記定義の如く、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12
が結合するとき、種々の環が形成する。以下に、種々の
置換基が結合して形成される幾つかの非限定的な好まし
い環を示す。
【００４１】Ｒ8及びＲ9が結合した場合
【００４２】
【化４５】 Ｒ9及びＲ10が結合した場合
【００４３】
【化４６】 Ｒ9及びＲ12が結合した場合
【００４４】
【化４７】 Ｒ10及びＲ12が結合した場合
【００４５】
【化４８】 Ｒ10及びＲ12が結合した場合
【００４６】
【化４９】 もう一つの態様に於いて、本発明は、式Ｉの化合物を用
いる非-リンパ芽球白血病、急性骨髄性白血病（FAB M1
及びFAB M2）、急性前骨髄球白血病（FAB M3）、急性骨
髄単核細胞性白血病（FAB M4）、急性単核細胞性白血病
（FAB M5）、赤白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単
核細胞白血病、慢性単核細胞白血病及び、例えば、散在
性血管内凝集などのPMN天然プロテアーゼの活性を含む
白血病と関連した状態を含む白血病の治療に関する。
【００４７】白血病細胞の治療は、式Ｉの化合物の治療
的有効量を投与して、プロテイナーゼ 3/ミエロブラス
チンを阻害し、エラスターゼを阻害し、白血病細胞の増
殖を阻害し、白血病細胞の分化を誘発し、且つ病状を寛
解させることを含む。
【００４８】第１の態様に於いて、本発明は、式Ｉの化
合物の治療的有効量を治療の必要な患者に投与すること
を含む。
【００４９】第２の態様に於いて、本発明は、上記定義
の式Ｉの化合物の治療的有効量を阻害の必要な患者に投
与することを含むプロテイナーゼ3/ミエロブラスチンの
阻害方法に関する。
【００５０】第３の態様に於いて、本発明は、上記定義
の式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩の治療
的有効量を阻害の必要な患者に投与することを含む、プ
ロテイナーゼ3/ミエロブラスチンの阻害方法に関する。
【００５１】第４の態様に於いて、本発明は、上記定義
の式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩の治療
的有効量を阻害の必要な患者に投与することを含む、白
血病細胞に細胞分化を誘発させるための方法に関する。
【００５２】上記態様（即ち、ＰＲ３または癌に関連す
るもの）は各々、上記定義の式Ｉの化合物と、白血病を
治療するための従来公知の単数若しくは複数の薬剤［ε
-アミノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール（アプロ
チンニン）；プレドニソロン；チトシンアラビノシド；
β-メルカプトプリン；チトアラビン；アントラサイク
リン（Youngら，1981，N.Engl.J.Med.305:139）例え
ば、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びエピドキソル
ビシン；ビタミンＡ誘導体（レチノイド及び全-トラン
ス-レチノイン酸：Ellison R.R.ら,1968,Blood,32:50
7）、アラビノシルチトシン（A useful agent in the t
reatment of leukemia in adults）；チトアラビン（Th
erapeutic new dimensions，Semin.Oncol.12:1,1985,su
pp 3）；Weinstein H.J.ら.（1983）Blood 62:315，Che
motherapy for acute myelogenousleukemia in childre
n and adults results in an enhanced therapeutic re
sponse）を含むが、これに限定されない］を一緒に投与
することを含む。
【００５３】従って第５の態様に於いて、本発明は、ε
-アミノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール、プレド
ニソロン、チトシンアラビノシド、β-メルカプトプリ
ン、チトアラビン、アントラサイクリン及びビタミンＡ
誘導体からなる群から選択される化合物の治療的有効
量、医薬的キャリヤ、並びに上記定義の式Ｉの化合物の
治療的有効量を含む医薬組成物を包含する。
【００５４】第６の態様に於いて、本発明は、ε-アミ
ノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール、プレドニソロ
ン、チトシンアラビノシド、β-メルカプトプリン、チ
トアラビン、アントラサイクリン及びビタミンＡ誘導体
からなる群から選択される化合物の治療的有効量並びに
上記定義の式Ｉの化合物の治療的有効量を治療の必要な
患者に一緒に投与することを含む白血病の治療方法に関
する。
【００５５】第７の態様に於いて、本発明は、ε-アミ
ノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール、プレドニソロ
ン、チトシンアラビノシド、β-メルカプトプリン、チ
トアラビン、アントラサイクリン及びビタミンＡ誘導体
からなる群から選択される化合物の治療的有効量並びに
上記定義の式Ｉの化合物の治療的有効量を阻害の必要な
患者に一緒に投与することを含むプロテイナーゼ3/ミエ
ロブラスチンを阻害する方法に関する。
【００５６】第８の態様に於いて、本発明は、ε-アミ
ノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール、プレドニソロ
ン、チトシンアラビノシド、β-メルカプトプリン、チ
トアラビン、アントラサイクリン及びビタミンＡ誘導体
からなる群から選択される化合物の治療的有効量並びに
上記定義の式Ｉの化合物の治療的有効量を阻害の必要な
患者に一緒に投与することを含むプロテイナーゼ3/ミエ
ロブラスチン及びエラスターゼを阻害する方法に関す
る。
【００５７】第９の態様に於いて、本発明は、ε-アミ
ノカプロン酸、ヘパリン、トラシロール、プレドニソロ
ン、チトシンアラビノシド、β-メルカプトプリン、チ
トアラビン、アントラサイクリン及びビタミンＡ誘導体
からなる群から選択される化合物の治療的有効量並びに
上記定義の式Ｉの化合物の治療的有効量を誘導の必要な
患者に一緒に投与することを含む白血病細胞に於いて細
胞分化を誘発させる方法に関する。
【００５８】さらに本発明の第１０の態様に於いて、本
化合物は、例えば、通常でない、粘稠な即ち濃縮化膿性
分泌を伴う肺の病気などのcDNAの過剰発現と関連する病
気の治療にも使用し得る。このような症状は、急性若し
くは慢性の気管支肺の病気（感染性肺炎、気管支炎若し
くは気管気管支炎、気管支拡張、嚢胞性線維症、喘息、
結核若しくは細菌の感染を含む）に知見される。気管若
しくはbtonchialの嵌入及び気管開口が複雑であること
から、アテレクタシスにも使用し得る。
【００５９】さらに、本発明の化合物は、WO 90/07572
に記載されているこれらの肺の病気に於いて有用である
cDNAaseと一緒に投与し得る。
【００６０】本発明の化合物は、公知方法により製造で
き、他の方法の中でも以下の代表的なスキームにより製
造できる。例えば、このような化合物の製造法は、本明
細書中参照として含まれる欧州特許第0 337 549号(1989
年10月18日発行)に開示されている。
【００６１】本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に活性成
分として好ましい化合物を使用して患者の炎症を治療す
る方法にも関する。
【００６２】以下の化合物は、表１〜１０に示されてい
るように、ヒト好中球エラスターゼの蛋白質分解作用の
有効な阻害剤であることが知見された。
【００６３】表 １
【００６４】
【化５０】
【００６５】
【表１】 表 ２
【００６６】
【化５１】
【００６７】
【表２】 表 ３
【００６８】
【化５２】
【００６９】
【表３】 表 ４
【００７０】
【化５３】
【００７１】
【表４】
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】 表 ５
【００７７】
【化５４】
【００７８】
【表１０】 表 ６
【００７９】
【化５５】
【００８０】
【表１１】 表 ７
【００８１】
【化５６】
【００８２】
【表１２】 表 ８
【００８３】
【化５７】
【００８４】
【表１３】 表 ９
【００８５】
【化５８】
【００８６】
【表１４】 表１０
【００８７】
【化５９】
【００８８】
【表１５】 N-t-Boc-アラニル-アラニル-プロリルアラニン-p-ニト
ロアニリド( Boc-AAPAN)または N-t-Boc-アラニル-プロリ
ルバリン-p-ニトロ-アニリド(Boc-A APVN)試薬の加水分
解を 介するヒト多形核白血球エラスターゼの阻害に関す
る酵素アッセイ： 0.05M TES（N-Tris[ヒドロキシメチル]メチル-2-アミノ
-エタンスルホン酸）緩衝液,pH7.5. 0.2mM Boc-AAPANまたはBoc-AAPVN. 基質を製造するために、固体をまずDMSO（10.0ml）に溶
解させた。pH7.5の緩衝液を添加して、最終容積を100ml
とした。
【００８９】エラスターゼ活性を含むヒト多形核白血球
（PMN）の粗な抽出物。
【００９０】試験すべき阻害剤（アゼチジノン）を使用
直前にDMSOに溶解した。
【００９１】キュベット中の0.2mMBoc-AAPANの1.0ml
に、阻害剤を含むDMSOまたは含まないDMSO 0.01〜0.1ml
を添加した。混合後、試験化合物の存在による自然の加
水分解を総て検出するために410mμで測定を実施した。
次いでPMN抽出物0.05mlを添加し、410mμで△OD/分を測
定し記録した。Beckman model 35 分光器を使用した。
【００９２】結果を酵素の不活化に関して１mol当たり
１秒当たり、二次速度定数kobs/Ｉを最も近い1000単位
で表した。
【００９３】粗なPMN抽出物中のエラスターゼ活性は、
調製の度毎に変動し得る。各々の新しいバッチにつき対
照実験を実施し、アッセイ方法で添加すべき容積を当該
活性に従って調節する。
【００９４】本発明は、式（Ｉ）の化合物、特に活性成
分として好ましい化合物を使用して、患者の炎症を治療
する方法にも関する。
【００９５】式（Ｉ）の化合物は、ヒト好中球エラスタ
ーゼのタンパク分解作用の有効な阻害剤であることが知
見された。
【００９６】従って、式（Ｉ）の化合物は、気腫、リウ
マチ様関節炎、変形性関節症、通風、気管支の炎症、慢
性または急性の気管支炎、嚢胞性線維症、大人の呼吸困
難症候群、アテローム性動脈硬化症、セプシス、敗血
症、ショック、歯周炎、糸球体腎炎またはネフローゼ、
心筋梗塞、再潅流障害、感染性関節炎、リウマチ熱等の
病気で、炎症をしずめ及び/または傷みを緩和するため
に使用し得、且つ急性前骨髄球白血病等で出血を減少さ
せ得る。
【００９７】この能力に於いて、及び当業者には理解さ
れるように、式Ｉの化合物を投与することを含む治療
は、実際には、１種以上の追加の活性成分を一緒に投与
することも含む。活性成分の種類としては、β2-アドレ
ナリン作用のアゴニスト；抗-コリン作用のアゴニス
ト；ステロイド；非-ステロイドの抗-炎症剤（NSAI
D）；粘液破壊剤；殆ど全種類の安定剤；及び抗菌剤が
挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】この特異的な目的に関しては、β2-アドレ
ナリン作用のアゴニストとしては、メタプロテレノー
ル、テルブタリン、イソエタリン、アルブテロール及び
リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテ
レノール、リミテロール、サルメファモール、ソテレノ
ール及びトレトキノールが挙げられるが、これに限定さ
れない。
【００９９】この特異的な目的に関しては、抗-コリン
作用のアゴニスト、アトロピン及びイプトラトロピウム
-ブロミドが挙げられるが、これに限定されない。
【０１００】この特異的な目的に関しては、粘液破壊剤
としてアセチルシステイン及びグアトテンシンが挙げら
れるが、これに限定されない。
【０１０１】この特異的な目的に関しては、ステロイド
として、プレドニソン、ベクロメタソン、ブデソニド、
ソルメドロール、トリアンシノロン及びメチル-プレド
ニソロンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１０２】この特異的な目的に関しては、殆どの細胞
安定剤、クロモリン及びケトタフィンが含まれるが、こ
れに限定されない。
【０１０３】この特異的な目的に関しては、非-ステロ
イドの抗-炎症剤として、アスピリン、ジフルニサル、
ナフチルサリシレート、フェニルブタゾロン、オキシフ
ェンブタゾロン、インドメタシン、スリンダック、メフ
ェナミン酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチ
ン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン
及びピロキシカムが挙げられるが、これに限定されな
い。
【０１０４】この特異的な目的に関しては、抗菌剤とし
て、広範囲のペニシリン、セファロスポリン及び他のβ
-ラクタム、アミノグリコシド、キノロン、マクロライ
ド、テトラサイクリン、スルホンアミド、リンコサミド
及びポリミキシンが挙げられるが、これに限定されな
い。ペニシリン類には、非限定的にペニシリンＧ、ペニ
シリンＶ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ク
ロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ア
ンピシリン、アンピシリン/スルバクタム、アモキシリ
ン、アモキシリン/クラルブラナート、ヘタシリン、シ
クラシリン、バクアンピシリン、カルベニシリン、カル
ベニシリンインダニル、チカルシリン、チカルシリン/
クラブラナート、アゾロシリン、メゾロシリン、ペペラ
シリン及びメシリナムが挙げられる。セファロスポリン
及び他のβ-ラクタム類には、非限定的にセファロチ
ン、セファピリン、セファレキシン、セフラジン、セフ
ァゾリン、セファドロキシル、セファクロール、セファ
マンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セルロキ
シム、セフォニシド、セホラジン、セフィキシム、セホ
タキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セトリア
キソム、セフチゾキシム、セトリアキソン、セフォペラ
ゾン、セファタジジム、イミペネム及びアゼトロナムが
挙げられる。アミノグリコシド類には、非限定的にスト
レプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ア
ミカシン、ネチルマイシン、カナマイシン及びネオマイ
シンが挙げられる。キノロン類には、非限定的にナリジ
キシン酸、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフ
ロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン及び
テマフロキサシンが挙げられる。マクロライド類には、
非限定的にエリトマイシン、スピラマイシン及びアジト
ロマイシンが挙げられる。テトラサイクリン類には、非
限定的にドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラ
サイクリンが挙げられる。スルホンアミド類には、非限
定的にスルファニルアミド、スルファメトキサゾール、
スルフアセトアミド、スルフアジアジン、スルフイソキ
サゾール及びコ-トリモキサゾール（トリメトプリム/ス
ルフアメトキサゾール）が挙げられる。リンコサミド類
には、非限定的にクリンダマイシン及びリンコマイシン
が挙げられる。ポリミキシン（ポリペプチド）類には、
非限定的にポリミキシンＢ及びコリスチンが挙げられ
る。
【０１０５】あるいは、式Ｉの化合物は、非-リンパ芽
球白血病、急性骨髄性白血病（FAB M1及びFAB M2）、急
性前骨髄球白血病（FAB M3）、急性骨髄単核細胞性白血
病（FAB M4）、急性単核細胞性白血病（FAB M5）、赤白
血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単核細胞白血病、慢
性単核細胞白血病及び、例えば、散在性血管内凝集など
のPMN天然プロテアーゼの活性を含む白血病と関連した
状態を含む特定の癌の治療に有用である。
【０１０６】同様に、式Ｉの化合物は、プロテイナーゼ
３/ミエロブラスチンの阻害、エラスターゼの阻害、白
血病細胞の増殖の阻害、白血病細胞の分化の誘発及び白
血病の病状の寛解に有用である。
【０１０７】さらに上記の如く、このような治療は場合
により、ε-アミノカプロン酸、ヘパリン、トラシロー
ル、プレドニソロン、チトシンアラビノシド、ｂ-メル
カプトプリン、チトアラビン、アントラサイクリン及び
ビタミンＡ誘導体（例えば、レチノイン酸）からなる群
から選択される化合物などを一緒に投与することも含
む。
【０１０８】これらを使用する際には、式（Ｉ）の化合
物及び場合により使用する治療薬は、慣用の非毒の医薬
的に許容可能なキャリヤ、アジュバント及びビヒクルを
含む単位投与製剤として、経口、局所、非経口（吸入ス
プレーにより）または直腸投与し得る。本明細書中で使
用する「非経口」という用語は、皮下注射、静脈注射、
筋肉内注射、胸骨内注射または注入を含む。温血動物
（例えば、ネズミ、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等）の治
療以外に、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効であ
る。
【０１０９】上記の治療に関して、式（Ｉ）の化合物
は、慣用の非毒の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュ
バント及びビヒクルを含む単位投与製剤として、経口、
局所、非経口（吸入スプレーにより）または直腸投与し
得る。本明細書中で使用する「非経口」という用語は、
皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注
入法を含む。温血動物（例えば、ネズミ、ラット、ウ
マ、イヌ、ネコ等）の治療以外に、本発明の化合物は、
ヒトの治療に有効である。
【０１１０】活性成分を含む医薬組成物は、経口で使用
するのに好適な形、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り
錠剤、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末若しくは
粒子、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、また
はシロップ若しくはエリキシルとし得る。経口使用する
ための組成物は、医薬組成物の製造業者には公知の方法
で製造し得、そのような組成物は、医薬的にエレガント
で且つ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、フレー
バー剤、着色剤及び防腐剤を含む群から選択される１種
以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非
毒の医薬的に許容可能な賦形剤と活性成分を混合して含
む。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤
（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム）；粒
状化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ若しくはアル
ギン酸）；結合剤（例えば、スターチ、ゼラチン若しく
はアカシア）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸若しくはタルク）が挙げられる。
錠剤は、コートしなくてもよく、または消化管系で崩壊
及び吸収を遅延させるのに公知の方法によりコートして
もよく、これによって、長期間に渡って作用を持続させ
得る。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノ
ステアレートまたはグリセリルジステアレート）を使用
し得る。
【０１１１】経口使用するための製剤は、活性成分を不
活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム若しくはカオリン）と混合する硬質ゼラチンカプ
セルとして、または活性成分を水若しくは油性媒質（例
えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ
油）と混合する軟質ゼラチンとしてもよい。
【０１１２】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な
賦形剤と活性物質と混和して含む。このような賦形剤
は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントガム及びアカシアガム）であって
もよく；分散または湿潤剤は、天然のリン脂質（例え
ば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の
縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの
縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノ
ール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシト
ールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（例え
ば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー
ト）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシ
トールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（例え
ば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）で
あってもよい。前記水性懸濁液は、１種以上の防腐剤
（例えば、エチル若しくはｎ-プロピル、ｐ-ヒドロキシ
ベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上のフレー
バー剤及び１種以上の甘味剤（例えば、蔗糖若しくはサ
ッカリン）も含み得る。
【０１１３】油性懸濁液は、植物油（例えば、ピーナッ
ツ油、オリーブ油、ごま油若しくはココヤシ油）または
鉱油（例えば、液体パラフィン）中に活性成分を懸濁さ
せて製造し得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜
蝋、硬質パラフィン若しくはセチルアルコール）を含み
得る。上述の甘味剤及びフレーバー剤は、味の良い経口
調製物を提供するために添加し得る。これらの組成物
は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加する
ことにより防腐処理し得る。
【０１１４】水を添加することにより水性懸濁液を製造
するのに好適な分散可能な粉末及び粒子にあっては、分
散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と活性
成分と混合することができる。好適な分散若しくは湿潤
剤及び懸濁剤は、列記済みである。追加の賦形剤（例え
ば、甘味剤、フレーバー剤及び着色剤）も配合し得る。
【０１１５】本発明の医薬組成物は、水中油型エマルシ
ョンの形であってもよい。油相は、植物油（例えば、オ
リーブ油若しくはピーナッツ油）、鉱油（例えば、液体
パラフィン）またはこれらの混合物であってもよい。好
適な乳化剤は、天然ガム（例えば、アカシアガム若しく
はトラガカントガム）、天然リン脂質（例えば、大豆、
レシチン）及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導した
エステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノ
オレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドと
の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）があり得る。エマルションは、甘味剤
及びフレーバー剤も含み得る。
【０１１６】シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例え
ば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトー
ル若しくは蔗糖）と配合し得る。このような製剤は、粘
滑剤、防腐剤、フレーバー剤及び着色剤も含み得る。医
薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液
の形とし得る。この懸濁液は、上述のこれらの好適な分
散若しくは湿潤剤と懸濁剤を使用して従来法により配合
し得る。滅菌の注射可能な調製物は、非毒の非経口的に
許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液
または懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液）
であってもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で
も、水、リンゲル液、水中のグルコース及び等張の塩化
ナトリウム溶液を使用し得る。さらに、滅菌の不揮発性
油は、溶媒または懸濁媒体として慣用に使用し得る。こ
の目的に関しては、合成のモノまたはジグリセリドを含
む任意の口当たりのよい油を使用し得る。さらに、脂肪
酸（例えばオレイン酸）は、注射可能な調製物中で使用
できることが知見された。
【０１１７】式（Ｉ）の化合物は、薬剤を直腸から投与
するための坐薬の形でも投与し得る。これらの組成物
は、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、
従って直腸内で溶けて薬剤を放出する、好適な非-刺激
性の賦形剤と一緒に薬剤を混合することにより製造し得
る。このような物質は、ココアバター及びポリエチレン
グリコールである。
【０１１８】局所使用するために、抗炎症剤を含むクリ
ーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用す
る。
【０１１９】１回分の投与形とするためにキャリヤ物質
と混合し得る活性成分量は、治療する宿主、特定の投与
形態に依存して変動し得る。例えば、ヒトに経口投与す
るための製剤は、全組成物の約５〜約95%の範囲で変動
し得るキャリヤ物質の好適且つ好都合な量と一緒に調合
した各薬剤を、５mg〜2000mgまたは5000mg含み得る。こ
の特異的な目的に関しては、この広範囲の投与量は特
に、５mg〜2000mg；25mg〜2000mg；５mg〜1000mg；25mg
〜1000mg；5mg〜500mg；及び25mg〜500mgを含むが、こ
れに限定されない。投与単位形は、通常、活性成分約25
mg〜約500mgを含む。
【０１２０】さらに、最も効果的な治療は、安全のため
まず第１の範囲（例えば、患者の体重１kg当たり活性剤
１〜５mg）で投与し、次いで第２の範囲（例えば、患者
の体重１kg当たり活性剤0.1〜１mg）ずつ投与していく
投与であってもよい。
【０１２１】しかしながら、任意の特別な患者のための
特異的な投与レベルは、使用する特異的な化合物の活
性、年令、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投
与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける
特別な病気の重篤度を含む種々の因子に依存する。
【０１２２】以下の実施例は、本発明の治療方法で有用
な化合物の製造法を示すが、本発明の範囲を限定するも
のではない。出発物質は、場合により、本明細書中参照
として含まれる欧州特許第0 337 549号（1989年10月18
日）に記載の通りに製造し得る。場合によっては、化合
物を製造し、医薬的に許容可能な塩の形で使用し得る。
例えば、基本の化合物は、塩酸塩、メシレート塩または
他の許容可能な塩の形で使用し得る［“Preformulation
in Remington's Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub
lishing,Easton PA.参照］。
【０１２３】
【化６０】
【０１２４】
【化６１】
【０１２５】
【化６２】
【０１２６】
【化６３】 本明細書中に記載のグリコール酸誘導体は、以下の通り
に製造し得る。出発物質の酸（カルボキシレートアニオ
ンとして）を、好適に保護したα-ハロ酢酸誘導体でア
ルキル化（実施例１Ａ）すると、グリコレートエステル
４が得られ、これを脱保護（実施例１Ｂ）すると、グリ
コール酸エステル５が得られる。化合物５を縮合剤（例
えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニ
ルジイミダゾール）を使用してアミンで処理（実施例
２）すると、予期のアミド６が得られる。あるいは、出
発物質の酸１をその酸クロリド２に転換（実施例３Ａ）
し、塩基の存在下、好適に保護したα-ヒドロキシアル
カン酸（実施例３Ｂ）で処理すると、保護エステル７が
得られる。脱保護（実施例４）、次いで酸クロリドに転
換し、好適なアミンで処理（実施例５）すると、所望の
アミド９が得られる。
【０１２７】実施例１ Ａ． ｔ-ブトキシカルボニルメチル[S-(R*,S*)]4-((3,3-
ジエチル-1-(((1-(4-メチルフェニル)ブチル)アミノ)-
カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾ
エート DMF（約3ml）中の［S-(R*,S*)］4-((3,3-ジエチル-1-
(((1-(4-メチルフェニル)ブチル)アミノ)-カルボニル)-
4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)安息香酸（0.806g）
溶液に、トリエチルアミン（0.23g）、次いでｔ-ブチル
ブロモアセテート（0.50g）を添加し、混合物を室温で
一晩撹拌した。酢酸エチル（25ml）を添加し、得られた
混合物を水（10ml×２)、飽和重炭酸ナトリウム（10m
l）及び塩水（20ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、真空濃縮した。シリカゲル60のクロマト
グラフィー（350mlカラム，ヘキサン中10%酢酸エチルで
溶出）により、ｔ-ブトキシカルボニルメチル[S-(R*,S
*)]4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチルフェニル)ブチ
ル)アミノ)-カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オ
キシ)ベンゾエート（0.67g）が得られた。
【０１２８】同様にして、2-(ジメチルアミノ)-2-オキ
ソエチル(S-(R*,S*)）-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メ
チル-フェニル)ブチル)-アミノ)カルボニル)-4-オキソ-
2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエート（化合物６）及
び、2-(N-メチルアセトアミド)エチル{2-(R*,S*)}-4-
{{3,3-ジエチル-1-{{{1-(4-メチル-フェニル)ブチル}ア
ミノ}カルボニル}-4-オキソ-2-アゼチジニル}オキシ}ベ
ンゾエート(化合物７)を製造し得る。
【０１２９】Ｂ．カルボキシメチル［S-(R*,S*)］4-
((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)ア
ミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベ
ンゾエート 上記エステルに、アニソール（2ml）を添加し、得られ
た混合物を氷浴中で冷却し、氷冷したトリフルオロ酢酸
（５ml）を添加した。反応混合物を３時間冷却しながら
撹拌し、次いで室温に放温した。30分後、反応混合物を
真空濃縮し、残渣をシリカゲル60のクロマトグラフィー
にかけた。１%酢酸を含むヘキサン中酢酸エチル20%で溶
離すると、所望のカルボキシメチル［S-(R*,S*)］4-
((3,3ージエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)
アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)
ベンゾエート（0.53g）が得られた。
【０１３０】化合物２ 分析：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ7＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，65.19；Ｈ，6.75；Ｎ，5.43． 実測値：Ｃ，65.30；Ｈ，6.76；Ｎ，5.23．化合物６ 分析：Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ6＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，65.91；Ｈ，7.38；Ｎ，7.60． 実測値：Ｃ，65.71；Ｈ，7.63；Ｎ，7.50．化合物７ 分析：Ｃ31Ｈ41Ｎ3Ｏ6＋0.6EtOAc 計算値：Ｃ，66.35；Ｈ，7.64；Ｎ，6.95． 実測値：Ｃ，66.52；Ｈ，7.89；Ｎ，6.83．実施例２ 2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル
(S-(R*,-S*))-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フ
ェニル)-ブチル)アミノ)カルボニル-4-オキソ-2-アゼチ
ジニル)オキシ)ベンゾエート 塩化メチレン（２〜３ml）中の酸の形の化合物１Ｂ(0.1
25g)の溶液に、カルボニルジイミダゾール（0.050g）を
添加した。混合物を室温で30分撹拌し、この時ジエタノ
ールアミン（0.060g）をDMF（１ml）及び塩化メチレン
(２ml)と一緒に添加した。得られた混合物を室温で一晩
撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を塩化メチレン中2.
5〜5.0%メタノールを用いてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけると、所望の化合物３，2-(ビス(2-ヒドロ
キシエチル)アミノ)-2-オキソエチル(S-(R*,-S*))-4-
((3,3-ジエチル-1-（((1-(4-メチル-フェニル)-ブチル)
アミノ)カルボニル-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)
ベンゾエート(0.123g)が得られた。
【０１３１】化合物３ 分析：Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ8＋0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，63.53；Ｈ，7.30；Ｎ，6.95． 実測値：Ｃ，63.51；Ｈ，7.45；Ｎ，6.95． 同様にして以下の化合物を製造した。
【０１３２】化合物４ 分析：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ7 計算値：Ｃ，64.12；Ｈ，6.94；Ｎ，9.65． 実測値：Ｃ，64.12；Ｈ，7.18；Ｎ，9.44．化合物５ 分析：Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ9＋0.3H2O 計算値：Ｃ，62.08；Ｈ，7.09；Ｎ，6.79． 実測値：Ｃ，61.89；Ｈ，7.39；Ｎ，6.88．化合物８ 分析：Ｃ40Ｈ47Ｎ3Ｏ8 計算値：Ｃ，68.85；Ｈ，6.79；Ｎ，6.02． 実測値：Ｃ，68.79；Ｈ，7.06；Ｎ，5.88．実施例３ 1-メチル-2-オキソ-2-(フェニルメトキシ)エチル(2S-(1
(S*),R*,(R)))-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチルフ
ェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチ
ジニル)オキシ)ベンゾエート，化合物１０の製造Ａ． 塩化メチレン（10ml）中の[S-(R*,S*)]-4-((3,3-ジ
エチル-1-(((1-(4-メチルフェニル)ブチル)アミノ)カル
ボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)安息香酸
（1.0g）の溶液に、塩化オキサリル（２ml）、次いで触
媒量のDMFを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで真空濃縮すると、酸クロリドが得られ、これ
をこのまま次段階に使用した。
【０１３３】Ｂ．塩化メチレン（10ml）中の上記酸クロ
リドの溶液を氷浴中で冷却し、塩化メチレン（10ml）中
のベンジルＬ-アセテート（1.25g）及びトリエチルアミ
ン（2.0g）溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌
し、真空濃縮した。残渣を溶離液として塩化メチレンを
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、所
望の1-メチル-2-オキソ-2-(フェニルメトキシ)エチル(2
S-(1(S*),R*,(R)))-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチ
ルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-ア
ゼチジニル)オキシ)ベンゾエート，化合物１０（0.795
g）が得られた。
【０１３４】分析：Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ7 計算値：Ｃ，70.34；Ｈ，6.89；Ｎ，4.56． 実測値：Ｃ，70.45；Ｈ，7.05；Ｎ，4.48．実施例４ 1-カルボキシエチル[S-(R*,S*)]4-((3,3-ジエチル-1-
(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-
4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエートの製造 EtOAc（10ml）中の実施例３で製造したベンジルエステ
ル（0.69g）と10%Pd/C（0.2g）の混合物を、40psiで水
素処理した。反応完了時、混合物を濾過し、真空濃縮す
ると、1-カルボキシエチル[S-(R*,S*)]4-((3,3-ジエチ
ル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミノ)カルボ
ニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエー
ト，化合物１１（0.56g）が得られた。
【０１３５】分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ7 計算値：Ｃ，66.40；Ｈ，6.92；Ｎ，5.34． 実測値：Ｃ，66.66；Ｈ，7.26；Ｎ，5.05．実施例５ 2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル[S-(R*,S
*)]-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブ
チル)アミノ)-カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)
オキシ)ベンゾエート 実施例4の酸(0.250g)を実施例３Ａに従って塩化オキサ
リルで処理すると、対応する酸クロリドが得られた。こ
の物質を塩化メチレン（５ml）に溶解し、ジエチルアミ
ン（0.4ml）を添加した。１時間後、反応混合物を真空
濃縮し、酢酸エチルに吸収させた残渣を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけた。塩化メチレン中の５%酢酸エチルで溶離する
と、化合物１２が得られた。
【０１３６】分析：Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ6 計算値：Ｃ，68.37；Ｈ，7.82；Ｎ，7.25． 実測値：Ｃ，68.40；Ｈ，7.93；Ｎ，7.40．実施例６ (S(R*,S*))-1-(((4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-
フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼ
チジニル)-オキシ)ベンゾイル)オキシ)アセチル)-L-プ
ロリンＡ． 実施例３の方法に於いて、ベンジルL-ラクテートを
L-プロリンベンジルエステル塩酸塩とトリエチルアミン
に置き換えると、L-プロリンベンジルエステルとの対応
するアミド，化合物８が得られた。
【０１３７】分析：Ｃ40Ｈ47Ｎ3Ｏ8 計算値：Ｃ，68.85；Ｈ，6.79；Ｎ，6.02． 実測値：Ｃ，68.79；Ｈ，7.06；Ｎ，5.88．Ｂ． 実施例４の方法に従って実施例６Ａで得られた物質
を還元すると、化合物９が得られた。
【０１３８】分析：Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ8＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，64.27；Ｈ，6.86；Ｎ，6.81． 実測値：Ｃ，64.49；Ｈ，6.90；Ｎ，6.68．実施例７ [S-(R*,S*)]1-(((4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-
フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル-4-オキソ-2-アゼ
チジニル)-オキシ)ベンゾイル)オキシ)アセチル-N-ベン
ジル-L-プロリンアミド 実施例３Ａに従って塩化オキサリルで、実施例６Ｂで得
られた酸，化合物９を処理すると、対応する酸クロリド
が得られ、次いでこれをベンジルアミンで処理すると、
所望のベンジルアミド，化合物１９が得られた。
【０１３９】分析：Ｃ40Ｈ48Ｎ4Ｏ7 計算値：Ｃ，68.95；Ｈ，6.94；Ｎ，8.04． 実測値：Ｃ，68.93；Ｈ，7.02；Ｎ，7.96．実施例８ （実施例３Ａの方法により、[S-(R*,S*)]-4-((3,3-ジエ
チル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミノ)カル
ボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)安息香酸0.5
5gから製造した）酸クロリドの塩化メチレン（３ml）中
溶液に、N,N-ジメチルアミノエタノール（0.15g）を添
加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮し、
酢酸エチル（25ml）に吸収させて飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真
空濃縮した。塩化メチレン中2.5%メタノールを使用して
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、化
合物１，2-(ジメチルアミノ)エチル(S-(R*,S*))-4-((3,
3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミ
ノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベン
ゾエート（0.59g）が得られた。
【０１４０】分析：Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，68.81；Ｈ，7.89；Ｎ，8.02． 実測値：Ｃ，68.85；Ｈ，8.09；Ｎ，7.97． N,N-ジメチルアミノエタノールアミンを好適なアミノア
ルコールと置き換えると、対応するエステルが得られ
た。
【０１４１】化合物１３ 1-ジメチルアミノ-2-プロピル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエ
ート 分析：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.25；Ｈ，8.06；Ｎ，7.82． 実測値：Ｃ，68.97；Ｈ，8.01；Ｎ，7.80．化合物１４ 3-ジメチルアミノ-1-プロピル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ］ベンゾエ
ート 分析：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.25；Ｈ，8.06；Ｎ，7.81． 実測値：Ｃ，68.85；Ｈ，8.19；Ｎ，7.72．化合物１６ 2-ジエチルアミノエチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチル
-1-［[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カルボニ
ル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ］ベンゾエート 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ6 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，8.22；Ｎ，7.62． 実測値：Ｃ，69.37；Ｈ，8.41；Ｎ，7.51．化合物１７ 2(1-[4-モルフォリノ]エチル)[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエ
ート 分析：Ｃ32Ｈ43Ｎ3Ｏ6 計算値：Ｃ，67.94；Ｈ，7.66；Ｎ，7.43． 実測値：Ｃ，67.67；Ｈ，7.90；Ｎ，7.26．化合物１８ 4-ジメチルアミノブチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチル
-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カルボニ
ル］-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエート 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ5＋0.2Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.21；Ｈ，8.24；Ｎ，7.56． 実測値：Ｃ，69.35；Ｈ，8.24；Ｎ，7.29．化合物２０ 2-ジメチルアミノ-2-メチル-1-プロピル[S-(R*,S*)]-4-
[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
ミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベ
ンゾエート 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，8.22；Ｎ，7.62． 実測値：Ｃ，69.52；Ｈ，8.47；Ｎ，7.59．化合物２１ 2-(ジイソプロピルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-
ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
エート 分析：Ｃ34Ｈ49Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，70.44；Ｈ，8.52；Ｎ，7.25． 実測値：Ｃ，70.28；Ｈ，8.76；Ｎ，7.13．化合物２２ ベンジル[S-(R*,S*)]-4-[2-[[4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1
-(4-メチルフェニル)ブチル]アミノ]-カルボニル]-4-オ
キソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾイル]オキシ]-エチ
ル]-1-ピペラジン-カルボキシレート 分析：Ｃ40Ｈ50Ｎ4Ｏ7 計算値：Ｃ，68.75；Ｈ，7.21；Ｎ，8.02． 実測値：Ｃ，68.39；Ｈ，7.30；Ｎ，7.84．化合物２３ 2-(ジブチルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチ
ル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カルボ
ニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエート 分析：Ｃ36Ｈ53Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，71.14；Ｈ，8.79；Ｎ，6.91． 実測値：Ｃ，71.00；Ｈ，9.03；Ｎ，6.81．化合物２４ [S-(R*,S*)]-6-(ジメチルアミノ)ヘキシル-4-[[3,3-ジ
エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-ベンゾエ
ート 分析：Ｃ34Ｈ49Ｎ3Ｏ5＋１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.31；Ｈ，8.60；Ｎ，7.03． 実測値：Ｃ，68.34；Ｈ，8.29；Ｎ，6.86．化合物２６ 2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル[S-(R*,S*)]-4-
[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
ミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベ
ンゾエート 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ5＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.82；Ｈ，8.09；Ｎ，9.44． 実測値：Ｃ，67.28；Ｈ，8.10；Ｎ，8.96．化合物２８ 2-(ジフェニルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエ
チル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カル
ボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエー
ト 分析：Ｃ40Ｈ45Ｎ3Ｏ5＋1.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，71.40；Ｈ，7.16；Ｎ，6.25． 実測値：Ｃ，71.62；Ｈ，6.99；Ｎ，5.99．化合物２９ 2-(ジ-2-プロピニルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3
-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
-カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
エート 分析：Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，70.93；Ｈ，7.88；Ｎ，7.30． 実測値：Ｃ，71.18；Ｈ，8.06；Ｎ，7.34．化合物３０ 2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル[S-(R*,S*)]-4-
[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
ミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベ
ンゾエート 分析：Ｃ36Ｈ45Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，72.09；Ｈ，7.56；Ｎ，7.00． 実測値：Ｃ，71.75；Ｈ，7.67；Ｎ，6.70．化合物３１ 2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチル[S-(R*,S*)]-
4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]
アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]
ベンゾエート [S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチルフェ
ニル)ブチル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジ
ニル]オキシ]-2,6-ジメチル安息香酸を実施例３Ａの方
法の[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル
フェニル)ブチル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼ
チジニル]オキシ]安息香酸と置き換えて、好適なアミノ
アルコールと反応させると、以下のエステルが得られ
た。
【０１４２】化合物３０４ 2-(ジメチルアミノ)エチル[S,(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチ
ル-1-[[[1-(4-メチルフェニル)ブチル]アミノ]カルボニ
ル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-2,6-ジメチル-
ベンゾエート.化合物３０５ 2-(ジエチルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチ
ル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]-カルボ
ニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-2,6-ジメチル
-ベンゾエート.化合物３０６ 2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]-エチル[S-(R*,S*)]-4
-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]
アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]
-2,6-ジメチル-ベンゾエート. [S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチルフェ
ニル)ブチル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジ
ニル]オキシ]ベンゼン酢酸を実施例３Ａの方法に従って
塩化オキサリルで処理すると、対応する酸クロリドが得
られ、これを実施例８に従って好適なアミノアルコール
と反応させると、以下のアミノエステルが得られた。
【０１４３】化合物３２ 分析：Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.25；Ｈ，8.06；Ｎ，7.82． 実測値：Ｃ，69.02；Ｈ，7.86；Ｎ，7.74．実施例３３ 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，8.22；Ｎ，7.62． 実測値：Ｃ，69.10；Ｈ，8.17；Ｎ，7.50．化合物３４ 分析：Ｃ33Ｈ47Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，70.06；Ｈ，8.38；Ｎ，7.43 実測値：Ｃ，69.70；Ｈ，8.41；Ｎ，7.15．化合物３５ 分析：Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ6 計算値：Ｃ，68.37；Ｈ，7.82；Ｎ，7.25． 実測値：Ｃ，68.55；Ｈ，8.19；Ｎ，7.08．化合物３６ 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ5 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，8.22；Ｎ，7.62． 実測値：Ｃ，69.60；Ｈ，8.49；Ｎ，7.55．実施例９ 酢酸エチル（２ml）中の化合物１（0.247g）の溶液に、
m-クロロペルオキシ安息香酸（0.125g）を添加した。室
温で30分後、反応混合物を真空濃縮した。残渣のシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール/
水 85/15/1.5）から、所望のN-オキシド，化合物１５
が得られた。
【０１４４】分析：Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ8＋1.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，63.79；Ｈ，7.82；Ｎ，7.44． 実測値：Ｃ，63.89；Ｈ，7.85；Ｎ，7.27．実施例１０ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)-エチル]アミ
ノ］カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メ
チルフェニル)-ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボ
キシアミド. 塩化メチレン（２ml）中のカルボニルジイミダゾール
（0.104g）の溶液に、塩化メチレン(3ml)中の[S-(R*,S
*)]-4-((3,3-ジエチル-1-((-1-(4-メチルフェニル)ブチ
ルアミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)-オキ
シ)安息香酸(0.227g)の溶液を添加した。混合物を周囲
温度で30分撹拌し、この時にN,N-ジメチルエチレンジア
ミン（0.100g）を添加した。室温で一晩撹拌後、反応混
合物をベンゼン（50ml）中に注ぎ、水で洗浄した。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。
塩化メチレン中５%メタノールを使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけると、2-[4-[[[2-(ジメチル
アミノ)-エチル]アミノ］カルボニル]フェノキシ]-3,3-
ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニル)-ブチル]-4-オキソ-
1-アゼチジンカルボキシアミド（化合物７３）（0.160
g）が得られた。
【０１４５】分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ4＋0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.00；Ｈ，8.14；Ｎ，10.57． 実測値：Ｃ，68.01；Ｈ，8.18；Ｎ，10.62．実施例１１ Ａ．（S-(R*,S*))-4-((3,3-ジエチル-1-((1-(4-メチル
フェニル)ブチルアミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼ
チジニル-オキシ)-ベンゾイルクロリド. 触媒量のジメチルホルムアミドを含む塩化メチレン（５
ml）中の［S-(R*,S*)］4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メ
チルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-
アゼチジニル-オキシ)-安息香酸（0.150g）の溶液に、
塩化オキサリル（0.5ml）を添加した。混合物を室温で3
0分撹拌し、次いで真空濃縮すると、（S-(R*,S*))-4-
((3,3-ジエチル-1-((1-(4-メチルフェニル)ブチルアミ
ノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル-オキシ)-ベ
ンゾイルクロリドが得られた。
【０１４６】Ｂ．[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(ジメチルア
ミノ)エチル]メチル-アミノ]カルボニル]フェノキシ]-
3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニル))ブチル]-4-オ
キソ-1-アゼチジン-カルボキシアミド． 上記の酸クロリドを塩化メチレン（３ml）に溶解し、塩
化メチレン（２ml）中のN,N,N'-トリメチルエチレンジ
アミン（0.2g）の溶液を添加した。混合物を一晩撹拌
し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭
酸ナトリウム溶液の間で抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、真空濃縮した。残渣のシリカゲルのクロ
マトグラフィー（塩化メチレン中５%メタノール）か
ら、[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]
メチルアミノ]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N
-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジ
ンカルボキシアミド（化合物７５）（0.117g）が得られ
た。
【０１４７】分析：Ｃ31Ｈ44Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.23；Ｈ，8.31；Ｎ，10.27． 実測値：Ｃ，68.20；Ｈ，8.41；Ｎ，10.10． 実施例１１ｂのN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンを
好適なアミンと置き換えると、対応するアミドが得られ
た。
【０１４８】１）化合物７６ 分析：Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，69.79；Ｈ，8.42；Ｎ，10.17． 実測値：Ｃ，69.02；Ｈ，8.60；Ｎ， 9.54． ２）化合物７７ 分析：Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋0.75Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.12；Ｈ，8.49；Ｎ， 9.93． 実測値：Ｃ，68.22；Ｈ，8.48；Ｎ，10.17． ３）化合物７８ 分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ5 計算値：Ｃ，68.06；Ｈ，7.85；Ｎ，9.92． 実測値：Ｃ，67.84；Ｈ，8.07；Ｎ，9.62． ４）化合物７９ 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ5＋Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.42；Ｈ，8.11；Ｎ，9.39． 実測値：Ｃ，66.73；Ｈ，8.19；Ｎ，9.23． ５）化合物８０ 分析：Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6 計算値：Ｃ，67.28；Ｈ，8.39；Ｎ，8.97． 実測値：Ｃ，67.08；Ｈ，8.77；Ｎ，8.41． ６）化合物８１ 分析：Ｃ33Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.01；Ｈ，8.65；Ｎ，9.61． 実測値：Ｃ，68.42；Ｈ，8.59；Ｎ，9.17． ７）化合物８２ 分析：Ｃ36Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，71.14；Ｈ，7.79；Ｎ，9.21． 実測値：Ｃ，71.41；Ｈ，7.68；Ｎ，9.10． ８）化合物８３ 分析：Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋1.2Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.15；Ｈ，8.52；Ｎ，9.79． 実測値：Ｃ，67.21；Ｈ，8.26；Ｎ，9.47． ９）化合物８４ １０）化合物８６ 分析：Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，70.91；Ｈ，8.84；Ｎ，9.45． 実測値：Ｃ，70.37；Ｈ，8.84；Ｎ，8.77． １１）化合物８９ 分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ4＋0.7Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.71；Ｈ，7.29；Ｎ，12.54． 実測値：Ｃ，66.91；Ｈ，7.40；Ｎ，12.14． １２）化合物９０ 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.67；Ｈ，8.31；Ｎ，9.70． 実測値：Ｃ，68.82；Ｈ，8.11；Ｎ，9.70． １３）化合物９１ 分析：Ｃ34Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.11；Ｈ，8.41；Ｎ，9.61． 実測値：Ｃ，70.17；Ｈ，8.64；Ｎ，9.33． １４）化合物９２ 分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ4＋1.2Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.14；Ｈ，8.22；Ｎ，10.29． 実測値：Ｃ，66.18；Ｈ，8.12；Ｎ，10.31． １５）化合物９３ 分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ6＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，65.57；Ｈ，7.67；Ｎ，9.56． 実測値：Ｃ，65.72；Ｈ，7.50；Ｎ，9.34． １６）化合物９４ 分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ4＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.04；Ｈ，8.08；Ｎ，10.21． 実測値：Ｃ，70.34；Ｈ，8.90；Ｎ， 8.93． １７）化合物９５ 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.32；Ｈ，8.28；Ｎ，9.80． 実測値：Ｃ，69.41；Ｈ，8.25；Ｎ，9.58． １８）化合物９９分析：Ｃ38Ｈ54Ｎ4Ｏ4＋1.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.37；Ｈ，8.72；Ｎ，8.51． 実測値：Ｃ，69.48；Ｈ，8.44；Ｎ，8.36． １９）化合物１０２ 分析：Ｃ40Ｈ49Ｎ5Ｏ6＋1.0Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.30；Ｈ，7.20；Ｎ，9.81． 実測値：Ｃ，67.50；Ｈ，7.24；Ｎ，9.53． ２０）化合物１０４ 分析：Ｃ32Ｈ41Ｎ5Ｏ4＋0.75Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.04；Ｈ，7.47；Ｎ，12.21． 実測値：Ｃ，67.16；Ｈ，7.56；Ｎ，11.95． ２１）化合物１０５ 分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ5＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.99；Ｈ，7.91；Ｎ，9.77． 実測値：Ｃ，67.00；Ｈ，8.25；Ｎ，9.50． ２２）化合物１０６ 分析：Ｃ32Ｈ45Ｎ5Ｏ5＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，64.69；Ｈ，7.90；Ｎ，11.78． 実測値：Ｃ，64.93；Ｈ，8.25；Ｎ，11.12． ２３）化合物１０７ 分析：Ｃ31Ｈ44Ｎ3Ｏ6Ｓ＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，61.42；Ｈ，7.41；Ｎ，9.24． 実測値：Ｃ，61.43；Ｈ，7.54；Ｎ，9.05． ２４）化合物１１０ 分析：Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，71.89；Ｈ，7.58；Ｎ，9.58． 実測値：Ｃ，71.65；Ｈ，7.55；Ｎ，9.34． ２５）化合物１１１ 分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.44；Ｈ，7.47；Ｎ，9.66． 実測値：Ｃ，70.82；Ｈ，7.46；Ｎ，9.20． ２６）化合物１１３ 分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ4＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.88；Ｈ，7.45；Ｎ，9.72． 実測値：Ｃ，71.12；Ｈ，7.44；Ｎ，9.32． ２７）化合物１１５ 分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ4＋0.7Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.99；Ｈ，7.50；Ｎ，9.60． 実測値：Ｃ，70.14；Ｈ，7.63；Ｎ，9.25． ２８）化合物１１６ 分析：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋1.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.06；Ｈ，8.19；Ｎ，9.33． 実測値：Ｃ，68.40；Ｈ，8.14；Ｎ，8.87． ２９）化合物１１７ 分析：Ｃ40Ｈ51Ｎ5Ｏ6＋0.6Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.79；Ｈ，7.42；Ｎ，9.88． 実測値：Ｃ，67.81；Ｈ，7.58；Ｎ，9.76． ３０）化合物１１８ 分析：Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ4＋0.7Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.14；Ｈ，8.26；Ｎ，11.86． 実測値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.51；Ｎ，11.28． ３１）化合物１１９ 分析：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋1.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.76；Ｈ，8.32；Ｎ，9.16． 実測値：Ｃ，69.07；Ｈ，8.19；Ｎ，8.75． ３２）化合物１２１ 分析：Ｃ34Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.66；Ｈ，8.47；Ｎ，9.42．実測値：
Ｃ，69.02；Ｈ，8.32；Ｎ，9.06． ３３）化合物１２５ 分析：Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，71.47；Ｈ，7.94；Ｎ，9.01． 実測値：Ｃ，71.65；Ｈ，7.91；Ｎ，8.73． ３４）化合物１２６ 分析：Ｃ41Ｈ54Ｎ4Ｏ5＋２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.83；Ｈ，8.25；Ｎ，7.64． 実測値：Ｃ，69.03；Ｈ，7.79；Ｎ，7.50． ３５）化合物１３２ 分析：Ｃ35Ｈ50Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，71.15；Ｈ，8.53；Ｎ，9.48． 実測値：Ｃ，70.90；Ｈ，8.74；Ｎ，9.12． ３６）化合物１３３ 分析：Ｃ40Ｈ52Ｎ4Ｏ4＋0.9Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，71.80；Ｈ，8.10；Ｎ，8.37． 実測値：Ｃ，71.86；Ｈ，8.17；Ｎ，8.18． ３７）化合物１３７ 分析：Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.85；Ｈ，7.97；Ｎ，8.93． 実測値：Ｃ，71.01；Ｈ，7.97；Ｎ，8.54． ３８）化合物１３９ 分析：Ｃ39Ｈ51Ｎ5Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.09；Ｈ，7.93；Ｎ，10.48． 実測値：Ｃ，70.18；Ｈ，7.79；Ｎ，10.42． ３９）化合物１４２ 分析：Ｃ38Ｈ55Ｎ5Ｏ6 計算値：Ｃ，67.33；Ｈ，8.18；Ｎ，10.33． 実測値：Ｃ，67.02；Ｈ，8.31；Ｎ， 9.89． ４０）化合物１４３ 分析：Ｃ34Ｈ51Ｎ5Ｏ4 計算値：Ｃ，68.77；Ｈ，8.66；Ｎ，11.80． 実測値：Ｃ，68.57；Ｈ，8.50；Ｎ，11.53． ４１）化合物１４４ 分析：Ｃ38Ｈ59Ｎ5Ｏ4＋0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.45；Ｈ，9.17；Ｎ，10.65． 実測値：Ｃ，69.69；Ｈ，9.02；Ｎ，10.35． ４２）化合物１４５ 分析：Ｃ36Ｈ47Ｎ5Ｏ4＋Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.44；Ｈ，7.82；Ｎ，11.08． 実測値：Ｃ，68.69；Ｈ，7.74；Ｎ，10.76． ４３）化合物１４８ 分析：Ｃ36Ｈ47Ｎ5Ｏ4＋0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.62；Ｈ，7.56；Ｎ，11.27． 実測値：Ｃ，69.79；Ｈ，7.70；Ｎ，11.12． ４４）化合物１４９ 分析：Ｃ39Ｈ50Ｎ4Ｏ4＋0.4Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，72.50；Ｈ，7.93；Ｎ，8.67． 実測値：Ｃ，72.44；Ｈ，7.99；Ｎ，8.87． ４５）化合物１５０ 分析：Ｃ36Ｈ47Ｎ5Ｏ4＋0.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.83；Ｈ，7.74；Ｎ，11.31． 実測値：Ｃ，69.93；Ｈ，7.65；Ｎ，11.10． ４６）化合物１５１ 分析：Ｃ33Ｈ47Ｎ5Ｏ4 計算値：Ｃ，68.60；Ｈ，8.20；Ｎ，12.12． 実測値：Ｃ，68.40；Ｈ，8.16；Ｎ，11.90． ４７）化合物２４５分析：Ｃ36Ｈ44Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，72.46；Ｈ，7.43；Ｎ，9.39． 実測値：Ｃ，72.49；Ｈ，7.49；Ｎ，9.25． ４８）化合物２４６ 分析：Ｃ37Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋0.25Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，72.26；Ｈ，7.61；Ｎ，9.10． 実測値：Ｃ，72.35；Ｈ，7.83；Ｎ，8.73． ４９）化合物１５４ 分析：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.70；Ｈ，8.29；Ｎ，9.29． 実測値：Ｃ，69.65；Ｈ，8.27；Ｎ，9.35． ５０）化合物１５８ 分析：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，73.29；Ｈ，7.65；Ｎ，8.33． 実測値：Ｃ，73.71；Ｈ，7.75；Ｎ，7.75． ５１）化合物１５９ 分析：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，73.09；Ｈ，7.66；Ｎ，8.31． 実測値：Ｃ，73.40；Ｈ，7.75；Ｎ，7.80． ５２）化合物１６０ 分析：Ｃ38Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋1.0Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.78；Ｈ，8.12；Ｎ，8.68． 実測値：Ｃ，71.00；Ｈ，8.05；Ｎ，8.59． ５３）化合物１６１ 分析：Ｃ43Ｈ52Ｎ4Ｏ4＋１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，73.05；Ｈ，7.70；Ｎ，7.92． 実測値：Ｃ，73.29；Ｈ，7.95；Ｎ，7.37． ５４）化合物１６６ 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ4＋1.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.20；Ｈ，8.37；Ｎ，9.50． 実測値：Ｃ，67.38；Ｈ，7.98；Ｎ，9.41． ５５）化合物１７１ 分析：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ6＋1.6Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，64.95；Ｈ，8.36；Ｎ，8.41． 実測値：Ｃ，65.26；Ｈ，8.15；Ｎ，8.07． ５６）化合物１７７ 分析：Ｃ38Ｈ47Ｎ5Ｏ4 計算値：Ｃ，71.56；Ｈ，7.43；Ｎ，10.98． 実測値：Ｃ，71.64；Ｈ，7.62；Ｎ，10.93． ５７）化合物１７８ 分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，72.81；Ｈ，8.04；Ｎ，8.94． 実測値：Ｃ，72.96；Ｈ，8.17；Ｎ，8.83． ５８）化合物１７９ 分析：Ｃ38Ｈ47Ｎ5Ｏ4 計算値：Ｃ，71.56；Ｈ，7.43；Ｎ，10.98． 実測値：Ｃ，72.00；Ｈ，7.55；Ｎ，10.87． ５９）化合物１８０ 分析：Ｃ38Ｈ47Ｆ3Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，67.04；Ｈ，6.96；Ｎ，8.23． 実測値：Ｃ，67.02；Ｈ，7.25；Ｎ，8.23． ６０）化合物１８１ 分析：Ｃ38Ｈ47Ｆ3Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，67.04；Ｈ，6.96；Ｎ，8.23． 実測値：Ｃ，66.63；Ｈ，6.98；Ｎ，7.94． ６１）化合物１８２ 分析：Ｃ37Ｈ47ＦＮ4Ｏ4 計算値：Ｃ，70.45；Ｈ，7.51；Ｎ，8.88． 実測値：Ｃ，70.28；Ｈ，7.74；Ｎ，8.82． ６２）化合物１８５ 分析：Ｃ34Ｈ48Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，70.80；Ｈ，8.39；Ｎ，9.71． 実測値：Ｃ，70.44；Ｈ，8.45；Ｎ，9.51． ６３）化合物１８６ 分析：Ｃ37Ｈ48Ｎ4Ｏ4＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，70.85；Ｈ，7.97；Ｎ，8.93． 実測値：Ｃ，71.12；Ｈ，8.25；Ｎ，8.45． ６４）化合物１９１ 分析：Ｃ42Ｈ51Ｎ5Ｏ4＋0.5CH2Cl2 計算値：Ｃ，69.78；Ｈ，7.16；Ｎ，9.58． 実測値：Ｃ，69.75；Ｈ，7.31；Ｎ，9.68． ６５）化合物２０３ 分析：Ｃ37Ｈ47Ｎ4Ｏ4＋1.1Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.31；Ｈ，7.62；Ｎ，8.61． 実測値：Ｃ，68.32；Ｈ，7.57；Ｎ，8.53． ６６）化合物２０４ 分析：Ｃ37Ｈ47ＣlＮ4Ｏ4 計算値：Ｃ，68.66；Ｈ，7.32；Ｎ，8.66． 実測値：Ｃ，68.32；Ｈ，7.48；Ｎ，8.42． ６７）化合物２０５ 分析：Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ5＋0.7Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，69.63；Ｈ，7.90；Ｎ，8.54． 実測値：Ｃ，69.72；Ｈ，7.91；Ｎ，8.54． ６８）化合物２０６ 分析：Ｃ39Ｈ52Ｎ4Ｏ6＋0.8Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，68.15；Ｈ，7.86；Ｎ，8.15． 実測値：Ｃ，68.01；Ｈ，8.02；Ｎ，8.15．実施例１２ Ａ）[S-(R*,S*)]3,3-ジエチル-2-[4-[[[2-(4-ヒドロキ
シ-1-ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]フェノ
キシ]-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-ア
ゼチジンカルボキシアミド. 1-(2-アミノエチル)-4-ベンジルオキシピペラジンを実
施例１１ｂのN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンの代
わりに使用すると、[S-(R*,S*)]3,3-ジエチル-2-[4-
[[[2-(4-ベンジルオキシ-1-ピペリジニル]エチル]アミ
ノ]カルボニル]フェノキシ]-N-[1-(4-メチルフェニル)
ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミドが得
られた。
【０１４９】Ｂ）[S-(R+,S*)]-3,3-ジエチル-2-[4-[[[2
-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボ
ニル]フェノキシ]-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-
オキソ-1-アゼチジン-カルボキシアミド． 10%Pd/C（22mg）を含む氷酢酸（10ml）中の上記段階Ａ
由来のアミドの溶液を42 lb水素圧力下で水素化した。T
LCから反応の終了を確認後、混合物を濾過し、トルエン
（50ml）を添加後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣を塩化
メチレン中５%メタノールを使用してシリカゲル（15g）
のクロマトグラフィーにかけると、[S-(R+,S*)]-3,3-ジ
エチル-2-[4-[[[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]エチ
ル]アミノ]カルボニル]フェノキシ]-N-[1-(4-メチルフ
ェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン-カルボキシア
ミド（96mg）が得られた。
【０１５０】分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ5＋1.3Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，65.83；Ｈ，8.13；Ｎ，9.30． 実測値：Ｃ，66.10；Ｈ，8.06；Ｎ，8.91． 実施例１２の方法に於いて、1-(2-アミノエチル)-4-ベ
ンジルオキシピペリジンを好適なアミンと置き換える
と、以下の化合物１２３、１２４、１２９、１３１及び
１３８が得られた。
【０１５１】１）化合物１２９ 分析：Ｃ34Ｈ48Ｎ4Ｏ5 計算値：Ｃ，68.89；Ｈ，8.16；Ｎ，9.45． 実測値：Ｃ，68.68；Ｈ，8.18；Ｎ，8.65． ２）化合物１３１ 分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ5＋１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，65.92；Ｈ，7.96；Ｎ，9.61． 実測値：Ｃ，66.07；Ｈ，7.86；Ｎ，9.45． ３）化合物１３８ 分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ4Ｏ5＋0.5Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，67.43；Ｈ，8.06；Ｎ，9.53． 実測値：Ｃ，67.61；Ｈ，8.06；Ｎ，9.37．ジアミン中間体 本明細書中で記載したアミノアミドを製造するために使
用したジアミンは、市販品を使用したか、以下の経路に
より製造した。
【０１５２】
【化６４】 実施例１３ Ａ N-シアノメチルホモピペラジン． アセトン（50ml）中のホモピペラジン（1.98g）の溶液
に、粉末の無水炭酸ナトリウム（4.25g）及びクロロア
セトニトリト（1.3ml）を添加した。24時間後、反応混
合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン（100ml）
で洗浄した。混和した濾液を真空濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）に
かけた。N-シアノメチルホモピペラジンの収量は、2.69
gであった。
【０１５３】Ｂ N-(2-アミノエチル）ホモピペラジ
ン． エーテル（50ml）中の水素化リチウムアルミニウム（1.
02g）の懸濁液に、エーテル（25ml）中のN-シアノメチ
ルホモピペラジン（2.65g）の溶液をゆっくり添加し
た。添加終了時、混合物を還流下１時間加熱し、室温に
冷却し、水（１ml）、15%水酸化ナトリウム溶液（１m
l）及び水（３ml）で注意深く停止した。混合物を硫酸
ナトリウムを通して濾過し、フィルターケーキをエーテ
ルで十分に洗浄し、混和した濾液を真空濃縮すると、N-
(2-アミノエチル）ホモピペラジン（2.60g）が得られ
た。
【０１５４】
【化６５】 実施例１４ N-(2-メチルアミノエチル)ホモピペラジン Ａ）N-(2-ホルムアミドエチル）ホモピペラジン． ０℃に冷却した無水エタノール（75ml）中の60%水素化
ナトリウム（0.718g）の懸濁液の注意深く製造した溶液
に、エチルフォーメート（7.3ml）を添加した。５分
後、無水エタノール（25ml）中のN-(2-アミノエチル）
ホモピペラジン（2.55g）の溶液を添加した。混合物を
室温で一晩撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（15ml）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（150m
l）と撹拌し、MgSO4を通して濾過し、濾液を真空濃縮し
た。残渣のシリカゲル（150g）のクロマトグラフィー
［溶離液：塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニ
ウム（95/5/0.5）］にかけると、N-(2-ホルムアミドエ
チル）ホモピペラジン（2.78g）が得られた。
【０１５５】Ｂ）N-(2-メチルアミノエチル）ホモピペ
ラジン． 乾燥窒素下、乾燥THF（20ml）中のN-(2-ホルムアミドエ
チル）ホモピペラジン（2.75g）の溶液を、ホウ素THF溶
液（60ml）に注意深く添加した。添加終了後、反応混合
物を５時間還流下加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。
反応混合物を6NHCl（20ml）を注意深く添加して停止
し、次いで１時間還流した。反応混合物を冷却し、水
（50ml）を添加し、固体KOHを注意深く添加してpHをア
ルカリ性にした。エーテルで抽出すると、所望の生成物
N-(2-メチルアミノエチル）ホモピペラジンが得られ
た。
【０１５６】実施例１５
【０１５７】
【化６６】 Ａ）N-ベンジル-N,N'-ジメチル-N'-(2-フェニルエチル)
-エチレンジアミン． N-ベンジル-N,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.900
g）、粉末炭酸ナトリウム（1.10g）及び2-フェニルエチ
ルブロミド（0.75ml）の混合物を５時間還流した。この
とき、さらに臭素（0.25ml）を添加した。反応混合物を
冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィー［溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH
（97/3/0.3）］にかけると、N-ベンジル-N,N'-ジメチル
-N'-(2-フェニルエチル)-エチレンジアミン（0.875g）
が得られた。
【０１５８】Ｂ）N,N'-ジメチル-N-(2-フェニルエチ
ル）エチレンジアミン． エタノール（10ml）及び酢酸（５ml）中のN-ベンジル-
N,N'-ジメチル-N'-(2-フェニルエチル)-エチレンジアミ
ン（0.870g）溶液に、Pd(OH）2/C（0.18g）を添加し
た。混合物を40psiで3.5時間、水素化し、次いで濾過
し、真空濃縮した。残渣を1N NaOHでアルカリ性とし、
酢酸エチル（25ml×５）で十分に抽出した。混和した抽
出物を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮すると、N,
N'-ジメチル-N-(2-フェニルエチル）エチレンジアミン
が得られた。
【０１５９】実施例１６
【０１６０】
【化６７】 Ａ）トルエン（40ml）中の1-（2-アミノ-エチル）-ピペ
リジン（1.28g）及びピリジン-3-カルボキシアルデヒド
（1.07g）の溶液をディーンスタークトラップで還流下
加熱した。トルエン10mlを蒸留後、アリコートのNMRか
ら全くアルデヒドが残っていないことが解った。反応混
合物を濃縮し、イミンを直接次段階で使用した。
【０１６１】Ｂ）-10℃に冷却した乾燥THF（30ml）中の
水素化リチウムアルミニウム（0.380g）の懸濁液を、乾
燥THF（20ml）中の上記イミン溶液に滴下添加した。約
１時間後、冷反応混合物を5N NaOH（5ml）を添加して停
止し、次いでエーテル（100ml）及び水（20ml）で希釈
した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して濾過し、濃縮すると、次の反応で使用するのに
安定な1-[2-(3-ピリジル-メチルアミノ)エチル]-ピペラ
ジン(2.17g)が得られた。
【０１６２】実施例１７
【０１６３】
【化６８】 氷-エタノール浴中で冷却したN,N'-ジメチルエチレンジ
アミン（7.50g）に、3-ピコリルクロリド（1.40g）を30
分間隔で少しずつ添加した。添加終了後１時間、冷却し
て撹拌し、反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテル
（50ml）と5N NaOH溶液（10ml）の間で分離した。有機
層を分離し、水層をエーテル（50ml）で２回抽出した。
混和した有機抽出物を硫酸ナトリウムを通して脱水し、
真空濃縮した。シリカゲル（150g）のクロマトグラフィ
ー［溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH（90/10/1）］にかけ
ると、N,N'-ジメチル-N-(3-ピリジルメチル)エチレンジ
アミン（0.930g）が得られた。
【０１６４】実施例１８ アミノ酸 → ジアミン Ａ）CHCl2（50ml）中のN-CBZ-D-プロリン（2.29g）の氷
冷溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレー
ト（1.35g）、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.06g）を添加した。20分後、ピロリジン（0.85ml）
を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、その後、濾過し、
濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（100ml）と2N
塩酸（50ml）の間で分けた。有機層を分離し、1.0N 水
酸化ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、真空濃縮した。シリカゲル（150g）のクロマ
トグラフィー［溶離液：ヘキサン中の酢酸エチル（30〜
100%）］にかけると、所望のピロリジンアミド（2.04
g）が得られた。
【０１６５】Ｂ）無水エタノール（20ml）中のアミド
（Ａで製造したもの；1.519g）の溶液に、触媒炭素に担
持させた10%Pd（75mg）を添加した。混合物を40psiで約
１時間水素化し、次いで濾過し、濾液を濃縮すると、D-
プロリンピロリジンアミドが得られた。
【０１６６】Ｃ）乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の
水素化リチウムアルミニウム（0.380g）の懸濁液に、テ
トラヒドロフラン（10ml）中のD-プロリンアミド（Ｂで
製造したもの）溶液を添加した。混合物を２時間還流
し、冷却し、2.5N 水酸化ナトリウム（2ml）で停止し
た。混合物を硫酸ナトリウム床を通して濾過し、フィル
ターケーキをエーテル（50ml×２）で洗浄した。混和し
た濾液を真空濃縮すると、所望の2-(1-ピロリジニルメ
チル）ピロリジン（0.80g）が得られた。
【０１６７】実施例１９ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-メチル)ピペラジン-1-イル]カ
ルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-(メチルフ
ェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミ
ド. 塩化メチレン(50ml)中の実施例１１Ａで製造した、[S-
(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチル-1-((4-メチルフェニル)ブ
チルアミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オ
キシ)ベンゾイルクロリド(3.8mmol)の溶液を氷浴中で冷
却し、塩化メチレン(10ml)中のN-メチルピペラジン(0.7
0g)を５分で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次
いで氷水及び10%炭酸カリウム中に注いだ。生成物を塩
化メチレン２回で抽出し、各塩化メチレン層を塩水で洗
浄した。塩化メチレン層を混和し、硫酸ナトリウムで脱
水し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル、次いで２%トリエチルアミン/10%メタ
ノール/88%酢酸エチル）にかけると、表記化合物（2.1
g）が白色固体として得られた。
【０１６８】分析：Ｃ30Ｈ42Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，69.64；Ｈ，7.92；Ｎ，10.48． 実測値：Ｃ，69.62；Ｈ，8.23；Ｎ，10.46．実施例２０ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-メチル)ピペラジン-1-イル]カ
ルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチ
レンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
カルボキシアミド． 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチルアミノ)
カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾ
イルクロリド(3.1mmol)を実施例１９のようにN-メチル
ピペラジンと反応させると、表記化合物(1.75g)が得ら
れた。
【０１６９】分析：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ6 計算値：Ｃ，65.94；Ｈ，7.14；Ｎ， 9.92． 実測値：Ｃ，65.80；Ｈ，7.31；Ｎ，10.05．実施例２１ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ヒドロキシエチル)ピペラジン-
1-イル]カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-
(メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカル
ボキシアミド． 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((4-メチルフェニル)ブチルアミノ)カルボニル)-4
-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾイルクロリド
（3.8mmol）を実施例１９のようにN-(2-ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン（7.6mmol）及びジイソプロピルエチレ
ンアミン（3.8mmol）と反応させると、表記化合物（2.1
g）が得られた。
【０１７０】分析：Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ5 計算値：Ｃ，68.06；Ｈ，7.85；Ｎ， 9.92． 実測値：Ｃ，67.88；Ｈ，7.87；Ｎ，10.17．実施例２２ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ヒドロキシエチル)ピペラジン-
1-イル]カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-
(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-
アゼチジンカルボキシアミド． 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチルアミノ)
カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾ
イルクロリド(3.1mmol)を実施例１９のようにN-(2-ヒド
ロキシエチル）ピペラジン（6.2mmol）及びジイソプロ
ピルエチルアミン（3.1mmol）と反応させると、表記化
合物（1.50g）が得られた。
【０１７１】分析：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ7・1.5H2Ｏ 計算値：Ｃ，61.94；Ｈ，6.89；Ｎ，9.06． 実測値：Ｃ，61.95；Ｈ，6.92；Ｎ，8.96．実施例２３ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-シクロプロピル)ピペラジン-1-
イル]カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-(4
-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカル
ボキシアミド． 塩化メチレン（50ml）中の実施例１１Ａで製造した[S-
(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチル-1-((4-メチルフェニル)ブ
チルアミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オ
キシ)ベンゾイルクロリド（3.8mmol）に、N-(シクロプ
ロピル)ピペラジン二塩酸塩（5.7mmol）、次いで塩化メ
チレン（10ml）中のジイソプロピルエチレンアミン（1
5.8mmol）を氷浴で冷却しながら５分で添加した。反応
混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水に注いだ。生成物を
塩化メチレンで２回抽出し、各塩化メチレン層を塩水で
１回洗浄した。塩化メチレン層を混和し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、酢酸エチル/50%ヘキサン、次いで酢酸エチ
ル/30%ヘキサンから、白色固体の表記化合物（2.1g）が
得られた。
【０１７２】分析：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ4 計算値：Ｃ，70.69；Ｈ，7.91；Ｎ，9.99． 実測値：Ｃ，70.62；Ｈ，8.04；Ｎ，9.95．実施例２４ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-シクロプロピル)ピペラジン-1-
イル]カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-
(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-
アゼチジンカルボキシアミド. 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチルアミノ)
カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾ
イルクロリド(3.1mmol)を実施例２３のようにN-(シクロ
プロピル)ピペラジン(4.6mmol)及びジイソプロピルエチ
ルアミン(9.3mmol)と反応させると、表記化合物(1.8g)
が得られた。
【０１７３】分析：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ7 計算値：Ｃ，67.10；Ｈ，7.17；Ｎ，9.49． 実測値：Ｃ，67.03；Ｈ，7.31；Ｎ，9.47．実施例２５ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ピペラジン-1-イル)カルボニ
ル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニ
ル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド.段階Ａ： [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-(t-ブトキシカルボニ
ル))ピペラジン-1-イル]カルボキシ]フェノキシ]-((3,3
-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-
1-アゼチジンカルボキシアミド. 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((4-メチルフェニル)ブチルアミノ)カルボニル)-4
-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾイルクロリド
(0.4mmol)を、実施例２３と同様にN-(t-ブトキシカルボ
ニル)ピペラジン(0.6mmol)及びトリエチルアミン(1.2mm
ol)と反応させた。得られた粗な表記化合物を直接以下
の段階Ｂで使用した。
【０１７４】段階Ｂ．[S-(R*,S*)]-2-[4-[(ピペラジン-
1-イル)カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-
(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカ
ルボキシアミド. 段階Ａの生成物をアニソール(0.5ml)に溶解させ、冷TFA
(2ml)を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、
次いで塩化メチレンで希釈して蒸発させた。残渣を塩化
メチレンに吸収させ、10%炭酸ナトリウム及び塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/塩化メチレ
ン)にかけると、表記化合物(0.212g)が得られた。
【０１７５】分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ5・１Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，66.89；Ｈ，7.85；Ｎ，10.40． 実測値：Ｃ，67.06；Ｈ，7.55；Ｎ，10.30．実施例２６ [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ピペラジン-1-イル)カルボニ
ル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチレンジ
オキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボ
キシアミド.段階Ａ． [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ベンジルオキシカルボ
ニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-((3,
3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチ
ル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド. 実施例１１Ａで製造した[S-(R*,S*)]-4-(((3,3-ジエチ
ル-1-((3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチルアミノ)
カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾ
イルクロリド（0.41mmol）を実施例２３と同様にN-(ベ
ンジルオキシカルボニル)ピペラジン（0.77mmol）及び
ジイソプロピルエチルアミン（1.6mmol）と反応させる
と、表記化合物（290mg）が得られた。
【０１７６】段階Ｂ．[S-(R*,S*)]-2-[4-[(ピペラジン-
1-イル)カルボニル]フェノキシ]-((3,3-ジエチル-N-[1-
(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-
アゼチジンカルボキシアミド. エタノール（10ml）中の実施例２６、段階Ａからの物質
（250mg）の溶液を、10%Pd/C（50mg）と40p.s.i.で16時
間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣
を分取TLC（２%TEA/10%メタノール/88%酢酸エチル）で
精製すると、表記化合物（150mg）が得られた。
【０１７７】分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ6・３Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，59.59；Ｈ，7.33；Ｎ，9.29． 実測値：Ｃ，59.66；Ｈ，7.65；Ｎ，9.61．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ 31/55 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０５ 7602−4Ｃ 413/12 ２０５ 7602−4Ｃ (72)発明者 コンラド・ピー・ドーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07062、プレインフイールド、フアーンウ ツド・アベニユー・972 (72)発明者 フイリツプ・エル・ダレツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07974、ニユー・プロビデンス、パイン・ ウエイ・187 (72)発明者 ポール・イー・フインク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08850、ミルタウン、インウツド・ドライ ブ・34 (72)発明者 マルコム・マツコス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07729、フリーホールド、ローズ・コー ト・48 (72)発明者 サンダー・ジー・ミルズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07095、ウツドブリツジ、ウツドブリツ ジ・テラス・13・エイ (72)発明者 シユレニツク・ケイ・シヤウ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08840、メトチエン、デニス・コート・25 (72)発明者 スーミヤ・ピー・サフー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、イーグル・ コート・５ (72)発明者 ジエフリー・ジエイ・ホール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、ヘイゼル・ アベニユー・233 (72)発明者 トーマス・ジエイ・ランザ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、デイナ・サークル・ 16 (72)発明者 ウイリアム・ケイ・ヘイグマン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、シヤカマク ソン・ドライブ・871

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1は、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｍは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、（３）ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、（４）ハロＣ
    1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、若しくは
    （６）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒa及びＲbは、各々独立して（１）水素、（２）Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6
    アルキルカルボニル、（８）ジ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）
    アミノ、（９）ヒドロキシであり；Ｒ2及びＲ3は一緒に
    結合してメチレンジオキシ基またはフラン環を形成して
    もよいという条件のもとで、Ｒ2及びＲ3は、各々独立し
    て（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（３）ハロ、
    （４）カルボキシ、（５）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）
    フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）
    アミノＣ2〜Ｃ3アルキルオキシカルボニル（但し、アミ
    ノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換さ
    れている）、（９）アミノＣ2〜Ｃ3アルキルアミノカル
    ボニル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで
    一若しくは二置換されている）、（１０）ヒドロキシ、
    （１１）アミノカルボニル（但し、アミノは場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、
    （１２）ヒドロキシメチル、（１３）アミノカルボニル
    オキシＣ1〜Ｃ3アルキル（但し、アミノは場合によりＣ
    1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、（１
    ４）シアノ、（１５）モルフォリノカルボニルフェニ
    ル、（１６）アミノ（但し、アミノは場合によりＣ1〜
    Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、（１
    ７）モルフォリノカルボニルであり；Ｒ4は、 【化２】 または 【化３】 但し、Ｒxは、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル
    オキシカルボニルＣ1〜Ｃ3アルキルまたはｔ-ブトキシ
    カルボニルＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｑは、共役結合ま
    たは 【化４】 （但し、Ｒ5及びＲ6は、各々独立してＣ1〜Ｃ3アルキル
    若しくは水素である）であり、Ｙは、 【化５】 若しくは 【化６】 または共役結合であり；Ｒ12は水素若しくはＣ1〜Ｃ3ア
    ルキルであり；Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、（ａ）水
    素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    オキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ6ア
    ルキル、（ｅ）ポリヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキル、
    （ｆ）カルボキシアミドＣ1〜Ｃ6アルキル、（ｇ）ポリ
    アシルオキシＣ2〜Ｃ6アルキル、（ｈ）Ｃ1〜Ｃ6アルカ
    ノイル、（ｉ）置換フェニル若しくはフェニルＣ1〜Ｃ6
    アルキル（但し、置換基は以下に定義するＸ1及びＸ2で
    ある）、（ｊ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（ｋ）Ｃ6〜Ｃ10
    シクロアルケニル、（ｌ）ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アル
    キル（但し、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾ
    リル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリル及びフリル
    を含む）、（ｍ）カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル、
    （ｎ））カルボＣ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル、
    （ｏ）フェニルスルホニル、（ｐ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルス
    ルホニル、（ｑ）ベンジルオキシ、（ｒ）モルフォリニ
    ルＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、（ｓ）テトラヒドロピ
    ラニル、（ｔ）アミノＣ1〜Ｃ3アルキルスルホニル（但
    し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは
    二置換されている）、（ｕ）アミノカルボニル（但し、
    アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置
    換されている）、（ｖ）アミノカルボニルオキシＣ2〜
    Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アル
    キルで一若しくは二置換されている）、（ｗ）原子７個
    〜12個のアザビシクロ、（ｘ）ジＣ1〜Ｃ3アルキルアミ
    ノＣ2〜Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜
    Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、（ｙ）
    原子７個〜12個のビシクロアルキル、（ｚ）場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換したＣ3〜Ｃ10シクロアルキ
    ル、（aa）ピラゾリジニル、（bb）置換ピペリジニル若
    しくはピロリジニル（但し、置換基は水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキルベンジル、カルボ
    キシアミド若しくはアミノ（但し、アミノは場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）であ
    る）、（cc）置換ピロリジニル（但し、置換基は、カル
    ボキシアミドまたはアミノ（但し、アミノは場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）であ
    る）、（dd）ピリミジニル、（ee）N-シアノ-N'-フェニ
    ルアミジノ、（ff）ホスホノＣ1〜Ｃ6アルキル、若しく
    は（gg）α-Ｃ1〜Ｃ3アルキルベンジル、一若しくは二
    置換のベンジルまたは一若しくは二置換のピリジルメチ
    ル（但し、置換基はＸ1及びＸ2である）であり、但し、
    Ｘ1は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、（４）ハロ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6
    アルケニル、（６）ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    （７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキルカルボニルアミノ、（９）CN、（１０）CF3、
    （１１）CH3O（１２）アミノ（但し、アミノは場合によ
    りＣ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換されている）、
    （１３）カルボキシ、若しくは（１４）フェニルスルホ
    ニルアミノカルボニルであり；Ｘ2は、水素、ハロ若し
    くはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ｎは、１、２、３、４若
    しくは５であり；Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及び
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル；またはフェニ
    ル、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキル、ピリジル及びピリジル
    Ｃ1〜Ｃ3アルキルから選択され；Ｒ10及びＲ11は、各々
    独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコ
    キシＣ1〜Ｃ3アルキル若しくは上記定義のアリールから
    選択されるか、または一緒にＯ＝を形成するか；または
    Ｒ7及びＲ8は、一緒に結合して原子４、５、６若しくは
    ７または７〜12原子の一若しくは二置換の環、例えば
    （１）ピペリジニル若しくはホモピペリジニル、（２）
    ピペラジニル、（３）モルフォリニル、チオモルフォリ
    ニル若しくは1,1-ジオキソ-4-チオモルフォリニル、
    （４）ピロリジニル、（５）ピリル、（６）イミダゾリ
    ル、（７）トリアゾリル、（８）７〜12原子の飽和アザ
    ビシクロ、（９）炭素原子３〜９個の飽和アザスピロ、
    （１０）テトラゾリル、（１１）ピラゾリジニル、（１
    ２）ジヒドロジメトキシイソキノリル、（１３）アゼチ
    ジニル若しくは（１４）７〜12原子のジアザビシクロ
    （但し、置換基は各々、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ベン
    ジルオキシカルボニル、カルボキシ、フェニルＣ1〜Ｃ3
    アルキルアミノカルボニル、ピロリジニルメチル、ヒド
    ロキシＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ
    1〜Ｃ4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
    （但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで一若し
    くは二置換されている）及びオキソからなる群から選択
    される）を形成するか；または-N（Ｒ7）Ｒ8は、天然の
    アミノ酸、例えばリシンを含むアミノ酸であり得るか；
    またはＲ8及びＲ9は一緒に結合して、Ｒ8及びＲ9に結合
    している窒素原子であるヘテロ原子２個を含む６〜７原
    子の一若しくは二置換の飽和の単環であって、ピペラジ
    ニル及びホモピペラジニルを含む環を形成するか；また
    はＲ9及びＲ10は一緒に結合して、Ｒ9に結合している窒
    素原子であるヘテロ原子１個を含む５〜７原子の一若し
    くは二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ9及び
    Ｒ12は一緒に結合して、Ｒ9に結合している窒素原子で
    あるヘテロ原子１個を含む５、６若しくは７原子の一若
    しくは二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ10及
    びＲ12は一緒に結合して、炭素原子５、６若しくは７個
    の一若しくは二置換の飽和の単環を形成するか；または
    Ｒ8及びＲ11は一緒に結合して、Ｒ8に結合している窒素
    原子であるヘテロ原子１個を含む５、６若しくは７原子
    の一若しくは二置換の飽和の単環を形成し、置換基は水
    素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから独立して選択される）であ
    る］の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｑは共役結合、Ｙは、 【化７】 であり、及びＲ4は、 【化８】 であることを特徴とする式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ-
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｍは、（１）水素、（２）Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル、（３）ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、
    （４）ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、若しくは（６）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒaは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    カルボニル、（８）アミノ（但し、アミノは場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルで一若しくは二置換され得る）であ
    り；Ｒbは、水素若しくはＣ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒb
    が水素である場合、Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、メチ
    レンジオキシ基またはフラン環を形成し得るという条件
    のもとで、Ｒ2及びＲ3は各々独立して（１）水素、
    （２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（３）ハロ、（４）カルボキ
    シ、（５）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）フェニル、
    （７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）ジ-（Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル）アミノであり；Ｒ4は、 【化９】 （但し、Ｑは共役結合であり、Ｙは、 【化１０】 （但し、Ｒ12は水素若しくはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシＣ2〜Ｃ
    3アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ6アルキル、
    （ｅ）カルボキシアミドＣ1〜Ｃ6アルキル、（ｆ）Ｃ1
    〜Ｃ6アルカノイル、（ｇ）フェニル若しくはフェニル
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ｈ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（ｉ）
    Ｃ6〜Ｃ10シクロアルケニル、（ｊ）ヘテロアリールＣ1
    〜Ｃ6アルキル（但し、ヘテロアリールは、ピリジニ
    ル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンジルイミダゾリ
    ル及びフリルから選択される）、（ｋ）カルボキシＣ1
    〜Ｃ6アルキル、（ｌ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
    （ｍ）ベンジルオキシ、（ｎ））モルフォリニルＣ1〜
    Ｃ3アルキルスルホニル、（ｏ）アミノＣ1〜Ｃ3アルキ
    ルスルホニル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アル
    キルで置換されている）、（ｐ）アミノカルボニル（但
    し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されて
    いる）、（ｑ）アミノカルボニルオキシ（但し、アミノ
    は場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されている）、
    （ｒ）アミノＣ2〜Ｃ6アルキル（但し、アミノは場合に
    よりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されている）、（ｓ）ピラ
    ゾリジニル、（ｔ）ピペリジニル、（ｕ）ピロリジニ
    ル、（ｖ）ピリミジニル、（ｗ）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ
    ル、（ｘ）α-Ｃ1〜Ｃ3アルキルベンジル、一若しくは
    二置換のベンジルまたは一若しくは二置換のピリジルメ
    チル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2である）であり、Ｘ
    1は、（１）水素、（２）ハロ、（３）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、（４）ハロ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルケニル、（６）ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
    （７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、（８）Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキルカルボニルアミノ、（９）アミノ（但し、アミノ
    は場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されている）、
    （１０）カルボキシ；Ｘ2は、水素、ハロ若しくはＣ1〜
    Ｃ6アルキルであり；ｎは、１、２、３若しくは４であ
    り；Ｒ10及びＲ11は各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキルから選択
    されるか；またはＲ7及びＲ8は、一緒に結合して（１）
    ピペリニジル、（２）ピペラジニル、（３）モルフォリ
    ニル、（４）ピロリジニル、（５）ピリル、（６）イミ
    ダゾリル、（７）トリアゾリル、（８）テトラゾリル、
    （９）ピラゾリジニル若しくは、（１０）アゼチジニル
    から選択される一若しくは二置換の環（但し、置換基
    は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、カルボキシ、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキルアミ
    ノカルボニル、ピロリジニル、メチル、ヒドロキシＣ1
    〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルオキシカルボニル及びオキソからなる群から選択
    される）を形成するか、または；Ｒ10及びＲ12は一緒に
    結合して、炭素原子５、６若しくは７個の一若しくは二
    置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ8及びＲ11は
    一緒に結合して、Ｒ8に結合している窒素原子であるヘ
    テロ原子１個を含む５、６若しくは７原子の一若しくは
    二置換の飽和の単環を形成し、置換基は水素及びＣ1〜
    Ｃ3アルキルから独立して選択される）である請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｍは、（ａ）Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであ
    り；Ｒ2は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル若し
    くはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、及びＲ3は、水素であ
    るか、またはＲ2及びＲ3は一緒に結合してメチレンジオ
    キシ基若しくはフラン環を形成し；Ｒ7及びＲ8は各々独
    立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）置換ベン
    ジル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2である）から選択さ
    れ、但し、Ｘ1は水素であり、Ｘ2は、（１）水素、
    （２）ハロ、若しくは（３）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ｎは１、２若しくは３であり、及びＲ10及びＲ11は各々
    独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコ
    キシＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され；またはＲ7及びＲ8
    は一緒に結合して（ａ）ピペリジニル、（ｂ）シクロプ
    ロピル、（ｃ）ピペラジニル及び（ｄ）モルフォリニル
    から選択され置換された環を形成するか、またはＲ10及
    びＲ12は一緒に結合して、炭素原子５、６若しくは７個
    の一若しくは二置換の飽和の単環を形成するか；または
    Ｒ8及びＲ11は一緒に結合して、Ｒ8に結合している窒素
    原子であるヘテロ原子１個を含む５、６若しくは７原子
    の一若しくは二置換の飽和の単環を形成し、置換基は水
    素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから独立して選択される請求項
    ３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｒは、メチル若しくはエチルであ
    り；Ｒ1は、メチル若しくはエチルであり；Ｍは、
    （ａ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ3アルケ
    ニルであり；Ｒ2は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アル
    キル若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、及びＲ3は、
    水素であるか、またはＲ2及びＲ3は一緒に結合してメチ
    レンジオキシ基若しくはフラン環を形成し；ｎは１若し
    くは２であり；Ｒ10は、（ａ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、
    （ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル（ｃ）水素
    から選択され；Ｒ7及びＲ8は独立して、（ａ）水素、
    （ｂ）シクロプロピル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、
    （ｄ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキルから選択さ
    れるか、またはＲ7及びＲ8は一緒に結合して、（ａ）ピ
    ペリジニル、及び（ｃ）モルフォリニルから選択される
    置換された環を形成するか；またはＲ10及びＲ12は一緒
    に結合して、炭素原子５、６若しくは７個の一若しくは
    二置換の飽和の単環を形成するか；またはＲ8及びＲ11
    は一緒に結合して、Ｒ8に結合している窒素原子である
    ヘテロ原子１個を含む５、６若しくは７原子の一若しく
    は二置換の飽和の単環を形成し、置換基は水素及びＣ1
    〜Ｃ3アルキルから独立して選択される請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｑは共有結合であり、Ｒ4は、 【化１１】 Ｙは、 【化１２】 または共有結合である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル若しくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ-
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｍは、（１）水素、（２）Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル、（３）ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、
    （４）ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、若しくは（６）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アル
    キルであり；Ｒaは、（１）水素、（２）Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    カルボニル、（８）ジ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノで
    あり；Ｒbは、水素若しくはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
    Ｒ2及びＲ3は、各々独立して（１）水素、（２）Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル、（３）ハロ、（４）カルボキシ、（５）
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、（６）フェニル、（７）Ｃ1〜Ｃ6
    アルキルカルボニル、（８）ジ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）
    アミノであるか；またはＲ2及びＲ3は一緒に結合してメ
    チレンジオキシ基若しくはフラン環を形成し；Ｒ4は、 【化１３】 （但し、Ｑは共役結合であり、Ｙは、 【化１４】 若しくは共役結合であり；Ｒ12は水素若しくはＣ1〜Ｃ3
    アルキルであり；Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、（ａ）
    水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ルオキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ6
    アルキル、（ｅ）カルボキシアミドＣ1〜Ｃ6アルキル、
    （ｆ）Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、（ｇ）フェニル若しくは
    フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、（ｈ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、（ｉ）Ｃ6〜Ｃ10シクロアルケニル、（ｊ）ヘテロ
    アリールＣ1〜Ｃ6アルキル（但し、ヘテロアリールは、
    ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンジルイ
    ミダゾリル及びフリルから選択される）、（ｋ）カルボ
    キシＣ1〜Ｃ6アルキル若しくはカルボＣ1〜Ｃ6アルコキ
    シＣ1〜Ｃ6アルキル、（ｌ）Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニ
    ル、（ｍ）ベンジルオキシ、（ｎ））モルフォリニルＣ
    1〜Ｃ3アルキルスルホニル、（ｏ）アミノＣ1〜Ｃ3アル
    キルスルホニル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6ア
    ルキルで置換されている）、（ｐ）アミノカルボニル
    （但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換さ
    れている）、（ｑ）アミノカルボニルオキシＣ1〜Ｃ6ア
    ルキル（但し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで
    置換されている）、（ｒ）アミノＣ1〜Ｃ6アルキル（但
    し、アミノは場合によりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されて
    いる）、（ｓ）ピラゾリジニル、（ｔ）ピペリジニル、
    （ｕ）ピロリジニル、（ｖ）ピリミジニル、（ｗ）Ｃ3
    〜Ｃ7シクロアルキル、（ｘ）α-Ｃ1〜Ｃ3アルキルベン
    ジル、一若しくは二置換のベンジルまたは一若しくは二
    置換のピリジルメチル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2で
    ある）であり、但し、Ｘ1は、（１）水素、（２）ハ
    ロ、（３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（４）ハロ-Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、（５）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（６）ヒドロキシ
    -Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（７）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニ
    ル、（８）Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、（９）
    ジ-Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは（１３）カルボ
    キシであり；Ｘ2は、水素、ハロ若しくはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり；ｎは、１、２、３若しくは４であり；Ｒ9
    は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシＣ
    1〜Ｃ3アルキルから選択されるか；またはＲ10及びＲ11
    は各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3
    アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキルから選択されるか；または
    Ｒ7及びＲ8は、一緒に結合して（１）ピペリニジル、
    （２）ピペラジニル、（３）モルフォリニル、（４）ピ
    ロリジニル、（５）ピリル、（６）イミダゾリル、
    （７）トリアゾリル、（８）テトラゾリル、（９）ピラ
    ゾリジニル若しくは、（１０）アゼチジニルから選択さ
    れる一若しくは二置換の環（但し、置換基は、各々、水
    素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ベンジルオキシカルボニル、カ
    ルボキシ、フェニルＣ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニ
    ル、ピロリジニル、メチル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ3アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシ
    カルボニル及びオキソからなる群から選択される）を形
    成するか；またはＲ8及びＲ9は一緒に結合して、Ｒ8及
    びＲ9に結合している窒素原子であるヘテロ原子２個を
    含む６〜７個の原子の一若しくは二置換の飽和の単環で
    あって、ピペラジニル及びホモピペラジニルを含む環を
    形成するか；またはＲ9及びＲ10は一緒に結合して、Ｒ9
    に結合している窒素原子であるヘテロ原子１個を含む５
    〜７個の原子の一若しくは二置換の飽和の単環を形成す
    るか；またはＲ9及びＲ12は一緒に結合して、Ｒ9に結合
    している窒素原子であるヘテロ原子１個を含む５、６、
    ７個の原子の一若しくは二置換の飽和の単環を形成する
    か；またはＲ10及びＲ12は一緒に結合して、炭素原子
    ５、６若しくは７個の一若しくは二置換の飽和の単環を
    形成するか；またはＲ8及びＲ11は一緒に結合して、Ｒ8
    に結合している窒素原子であるヘテロ原子１個を含む
    ５、６若しくは７原子の一若しくは二置換の飽和の単環
    を形成し、置換基は水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから独立
    して選択される請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｍは、（ａ）Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ6アルケニルであ
    り；Ｒ2は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル若し
    くはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり、及びＲ3は、水素であ
    るか、またはＲ2及びＲ3は一緒に結合して、メチレンジ
    オキシ基またはフラン環を形成し；Ｒ7及びＲ8は各々独
    立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ2〜Ｃ3アルキル、（ｄ）Ｃ3〜Ｃ7
    シクロアルキル、（ｅ）ヒドロキシＣ2〜Ｃ3アルキル、
    （ｆ）カルボＣ1〜Ｃ4アルコキシメチル、（ｇ）置換ベ
    ンジル（但し、置換基は、Ｘ1及びＸ2である）から選択
    され、但し、Ｘ1は水素であり、Ｘ2は、（１）水素、
    （２）ハロ、若しくは（３）Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり；
    ｎは１、２若しくは３であり；及びＲ9、Ｒ10及びＲ11
    は各々独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1〜Ｃ3
    アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキルから選択されるか；または
    Ｒ7及びＲ8は一緒に結合して（ａ）ピペリジニル、
    （ｂ）ピペラジニル、及び（ｃ）モルフォリニルから選
    択された置換された環を形成するか、またはＲ8及びＲ9
    は一緒に結合して、Ｒ8及びＲ9に結合している窒素原子
    であるヘテロ原子２個を含む６〜７個の原子の一若しく
    は二置換の飽和の単環を形成する請求項７に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒは、メチル若しくはエチルであ
    り；Ｒ1は、メチル若しくはエチルであり；Ｍは、
    （ａ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル若しくは（ｂ）Ｃ2〜Ｃ3アルケ
    ニルであり；Ｒ2は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アル
    キル若しくはＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、及びＲ3は、
    水素であるか、またはＲ2及びＲ3は一緒に結合してメチ
    レンジオキシ基若しくはフラン環を形成し；ｎは１若し
    くは２であり；Ｒ9及びＲ10は、各々独立して（ａ）水
    素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキ
    シＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され；Ｒ7及びＲ8は独立し
    て、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）シク
    ロプロピル、（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキ
    ル、（ｅ）ヒドロキシエチル、（ｆ）カルボエトキシメ
    チルから選択されるか、またはＲ7及びＲ8は一緒に結合
    して、場合により水素若しくはメチルで置換されてい
    る、一若しくは二置換の飽和の単環であって、ピペリジ
    ニル若しくはモルフォリニルを含む前記環を形成する
    か；またはＲ8及びＲ9は一緒に結合して、一若しくは二
    置換の飽和の単環であって、ピペラジニルを含む前記環
    を形成する請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式中、Ｒ4は、 【化１５】 であり、及びＲ7及びＲ8は各々独立して、（ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（ｃ）シクロプロピル、
    （ｄ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシＣ1〜Ｃ3アルキル、（ｅ）ヒ
    ドロキシエチル、（ｆ）カルボエトキシメチルから選択
    されるか、またはＲ7及びＲ8は一緒に結合して、場合に
    より水素若しくはメチルで置換されている、一若しくは
    二置換の飽和の単環であって、ピペリジニル若しくはモ
    ルフォリニルを含む前記環を形成する請求項７に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１６】 ［式中、Ａは、 １ -CH2CH2N（CH3）2， ２ -CH2CO2H， ３ -CH2-C（O）N（CH2CH2OH）2， ４ -CH2-C（O）N（CH3）CH2C（O）NH2， ５ -CH2C（O）NH-C（CH2OH）3， ６ -CH2C（O）N（CH3）2， ７ -CH2CH2N（CH3）Ac， ８ -CH2C（O）-Pro-OCH2Ph， ９ -CH2C（O）-Pro-OH， １０ -CH（CH3）CO2CH2Ph， １１ -CH（CH3）CO2H １２ -CH（CH3）C（O）N（Et）2， １３ -CH（CH3）CH2N（CH3）2， １４ -CH2CH2CH2N（CH3）2， １５ -CH2CH2N（O）（CH3）2， １６ -CH2CH2N（Et）2， １７ -CH2CH2（4-モルフォリニル）, １８ -CH2CH2CH2CH2N（CH3）2, １９ -CH2C（O）-Pro-NHCH2Ph, ２０ -CH2C（CH3）2N（CH3）2, ２１ -CH2CH2N（i-Pr）2, ２２ -CH2CH2（4-カルボベンジルオキシ-1-ピペラジニ
    ル）, ２３ -CH2CH2N（n-Bu）2, ２４ -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N（CH3）2, ２５ -CH2CH2（1-ピペラジニル）, ２６ -CH2CH2（4-メチル-1-ピペラジニル）, ２７ -CH2CH2（4-アセチル-1-ピペラジニル）, ２８ -CH2CH2N（Ph）2, ２９ -CH2CH2N（CH2CH=CH2）2, ３０ -CH2CH（Ph）N（CH3）2,または ３１ -CH2CH2N（CH3）CH2Ph である］の請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１７】 ［式中、Ａは、 １ -CH2CH2N（CH3）2, ２ -CH2CH2CH2N（CH3）2, ３ -CH2CH2N（Et）2, ４ -CH2CH2-（4-モルフォリニル）, ５ -CH（CH3）CH2N（CH3）2, ６ -CH2-C（CH3）2N（CH3）2, ７ CH2CO2H,または ８ -CH2CH2N（CH3）CH2Ph である］の請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１８】 ［式中、Ａは、 １ -N（CH2CH2OH）2, ２ 4-メチル-1-ピペラジニル, ３ 4-モルフォリニル, ４ -NHCH2CH2N（CH3）2, ５ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ６ -NHCH2CH2CH2N（CH3）2, ７ -NHCH2CH2-（4-ピリジル）, ８ -NHCH2CO2H, ９ -NHCH（CH3）CO2H, １０ -NHCH2C（O）N（CH2CH2OH）2, １１ -N（CH3）CH2CO2H, １２ -NHCH（CH3）C（O）N（CH2CH2OH）2, １３ -N（CH3）CH2C（O）N（CH2CH2OH）2, １４ -N（CH3）CH2CH2-（4-モルフォリニル）, １５ -N（CH3）CH2CH2N（CH2CH2OCH3）2, １６ -N（CH3）CH2CH2N（Et）2, １７ -N（CH3）CH2CH2CH2N（CH3）2, １８ -NHCH2CH（CH3）N（CH3）2, １９ -N（CH3）CH2CH2N（i-Pr）2, ２０ -N（n-Pr）2, ２１ -N（Et）2, ２２ 3-クロロアニリノ-, ２３ 3-メトキシアニリノ-, ２４ 4-フルオロアニリノ-, ２５ -N（CH3）CH2CH2CH2CO2H, ２６ -N（CH3）CH2CH2CH2C（O）NHSO2Ph, ２７ -N（CH3）CH2CH2CH2N（CH3）CH2Ph, ２８ -N（CH3）2, ２９ -N（CH3）CH2Ph, ３０ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, ３１ -NH-O-CH2Ph, ３２ -N（CH3）（4-カルボキシフェニル）,または ３３ -N（CH3）（4-ベンゼンスルホニル-アミノカルボ
    ニルフェニル） である］の請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１９】 ［式中、Ａは、 １ -NHCH2CH2N（CH3）2, ２ -NH-CH2CO2H, ３ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ４ -N（Et）CH2CH2N（CH3）2, ５ -NHCH2CH2N（Et）2, ６ -NHCH2CH2-（4-モルフォリニル）, ７ -N（CH3）CH2CH2-（4-モルフォリニル）, ８ -N（CH3）CH2CH2N（CH2CH2OCH3）2, ９ -N（CH3）CH2CH2N（Et）2, １０ -N（Ph）CH2CH2N（CH3）2, １１ -N（CH3）CH2CH2CH2N（CH3）2, １２ -NHCH2CH2N（i-Pr）2, １３ -N（CH3）CH2CH2N（O）（CH3）2, １４ -N（CH3）CH2CH2N（i-Pr）2, １５ -NH-SO2CH2CH2-（4-モルフォリニル）, １６ -NH-SO2CH2CH2N（CH3）2, １７ -NHCH2CH2-（4-イミダゾリル）, １８ -NHCH2CH2-（1-ピペリジニル）, １９ -N（CH3）CH2CH2-（1-ピペリジニル）, ２０ -N（CH3）CH2CH2NHCH3, ２１ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）Ac, ２２ -NHCH2CH2-（1-ピロリジニル）, ２３ -N（CH3）CH2CH2-（1-ピロリジニル）, ２４ -NHCH2CH2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）, ２５ -NH-CH2CH2-（1-イミダゾリル）, ２６ -NH-CH2CH2-（3-アザビシクロ-[3.2.2]-ノン-3-
    イル）, ２７ -NH-CH2CH2-（3-アザスピロ[5.5]-ウンデク-3-イ
    ル）, ２８ -NH-CH2CH2-（2H-テトラゾル-2-イル）, ２９ -NH-CH2CH2-（1H-テトラゾル-1-イル）, ３０ -NHCH2C（O）-Pro-NHCH2Ph, ３１ -N（CH3）CH2CH2-（3-アザビシクロ-[3.2.2]ノン
    -3-イル）, ３２ -N（CH3）CH2CH2-（4-イミダゾリル）, ３３ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）Ac, ３４ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）C（O）NHCH3, ３５ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）SO2CH3, ３６ -N（CH3）CH2CH2（3-アザビシクロ-[3.2.2]-ノン
    -3-イル）, ３７ -NHCH2CH2-（1,1-ジオキソ-4-チアモルフォリニ
    ル）, ３８ 4-ジメチルアミノベンジルアミノ, ３９ 3-ジメチルアミノアニリノ, ４０ -N（CH3）CH2CH2-（1,1-ジオキソ-4-チア-モルフ
    ォリニル）, ４１ 4-ジメチルアミノアニリノ, ４２ -NHCH2CH2-（1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イ
    ル）, ４３ -N（CH3）CH2CH2（2-ピリジル）, ４４ -N（CH3）（1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イ
    ル）, ４５ -NHCH2CH2（4-ベンジルオキシカルボニル-1-ピペ
    ラジニル）, ４６ 1,2-ジエチルピラゾリジン-4-イルアミノ, ４７ 2-（1-S-ピロリジニルメチル）-1-ピロリジニル, ４８ -NHCH2CH2（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）, ４９ -NHCH2CH2（1-ホモピペリジニル）, ５０ -N（CH3）CH2CH2（1-ホモピペリジニル）, ５１ -NHCH2CH2（3-ヒドロキシ-1-ピペリジニル）, ５２ -N（CH3）CH2CH2（3-ヒドロキシ-1-ピペリジニ
    ル）, ５３ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, ５４ -N（CH3）CH2CH2（4-ベンジルオキシ-1-ピペリジ
    ニル）, ５５ -N（n-Pr）2, ５６ -N（Et）2, ５７ -N（CH3）CH2CH2（4-ヒドロキシ-1-ピペリジニ
    ル）, ５８ -N（CH3）CH2CH2（4-オキソ-1-ピペリジニル）, ５９ -NHCH2CH2（3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル）, ６０ -N（Et）CH2CH2（1-ピペリジニル）, ６１ -N（CH2Ph）CH2CH2（1-ピペリジニル）, ６２ 4-フルオロアニリノ-, ６３ 3-クロロアニリノ-, ６４ 3-メトキシアニリノ-, ６５ -N（CH2Ph）CH2CH2N（CH3）2, ６６ -N（CH3）CH2CH2（3-ヒドロキシ-1-ピロリジニ
    ル）, ６７ -N（3-ピコリル）CH2CH2（1-ピペリジニル）, ６８ -NHCH（CH3）CH2CH2CH2N（Et）2, ６９ -NHCH2CH2（2-S-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニ
    ル）, ７０ -N（CH3）CH2CH2（4-t-ブトキシカルボニル-1-ピ
    ペラジニル）, ７１ -N[CH2CH2N（CH3）2]2, ７２ -N[CH2CH2N（Et）2]2, ７３ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（3-ピコリル）, ７４ 3,5-ジメチル-1-ピペラジニル, ７５ -N（CH3）CH2CH2N（O）（CH3）CH2Ph, ７６ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（4-ピコリル）, ７７ 2-S-（N-ベンジル-N-メチルアミノメチル）-1-ピ
    ロリジニル, ７８ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（2-ピコリル）, ７９ -N（CH3）CH2CH2（1-ピペラジニル）, ８０ 1-ホモピペラジニル, ８１ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2CH2Ph, ８２ 2-（1-R-ピロリジニルメチル）-1-ピロリジニル, ８３ 4-ベンジル-1-ホモピペラジニル, ８４ -N（CH3）CH2-[CH（OH）]4CH2OH, ８５ -N（CH3）CH2-[CH（OAc）]4CH2OAc, ８６ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（1-ナフタレニルメチ
    ル）, ８７ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（2-ナフタレニルメチ
    ル）, ８８ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH（CH3）Ph, ８９ -N（CH3）CH2CH2N（CH2Ph）2, ９０ 1-エチル-3-ピペリジニルアミノ, ９１ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（2-フルフリル）, ９２ -N（CH3）CH2CH2CH2CO2H, ９３ -N（CH3）CH2CH2CH2C（O）NHSO2Ph, ９４ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2CH=CH2, ９５ -N（CH3）CH2CH2CH2N（CH3）CH2Ph, ９６ -N（CH3）-（CH2）6-N（CH3）CH2Ph, ９７ -N（CH3）CH2CH2OH, ９８ -N（CH3）CH2CH2OC（O）N（CH3）2, ９９ -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2CO2-t-Bu, 100 -N（CH3）（1-エチル-3-ピペリジニル）, 101 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(テトラヒドロ-2H-ピラ
    ン-2-イル-メチル）, 102 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ, 103 -N（CH3）（4-カルボキシフェニル）, 104 -N（CH3）（4-ベンゼンスルホニルアミノカルボ
    ニル）-フェニル, 105 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（4-シアノベンジル）, 106 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（4-メチルベンジル）, 107 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（3-シアノベンジル）, 108 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（4-トリフルオロ-メチ
    ルベンジル）, 109 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（3-トリフルオロメチ
    ル-ベンジル）, 110 -N（CH3）CH2CH2（CH3）（4-フルオロベンジ
    ル）, 111 -NHCH（CH3）PH（O）OH, 112 L-リシン（α-N）, 113 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（シクロプロピルメチ
    ル）, 114 -N（CH3）CH2CH（Ph）N（CH3）2, 115 -N（CH3）2, 116 -N（CH3）CH2Ph, 117 -N（CH3）（1-ベンジル-3-ピペリジニル）, 118 -NH-O-CH2Ph, 119 -N（3-ピコリル）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, 120 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）（4-メトキシベンジ
    ル）, 121 -N（4-ピコリル）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, 122 -N（2-ピコリル）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, 123 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(2,4-ジメチルベンジ
    ル), 124 -N（CH3）CH2CH2(2,6-ジメチル-4-モルフォリニ
    ル), 125 -NH2, 126 -NHCH3, 127 4-モルフォリニル, 128 シス-2,6-ジメチル-4-モルフォリニル, 129 -NH-CH2CH2CH2CH3, 130 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）C（=N-CN)NHPh, 131 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(3-フルオロベンジル), 132 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(2-クロロベンジル), 133 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(3-メトキシベンジル), 134 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(3,5-ジメトキシベンジ
    ル), 135 3,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-(1H)-イソ-キノ
    リニル, 136 -N（CH3）(1-ベンジル-4-ピペリジニル), 137 L-リシン(ε-N), 138 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(2-アダマンチル), 139 -N（CH3）(4-ピペリジニル), 140 5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-
    イル, 141 -N（CH3）CH2CO2H, 142 -N（CH3）CH2CH2CH2N（CH3）CH2CH3, 143 -N（CH3）(1-メチル-4-ピペリジニル), 144 -N（CH3）(1-プロピル-4-ピペリジニル), 145 -N（CH3）(1-エチル-4-ピペリジニル), 146 -N（CH3）CH2CH（CH3）N（CH3）CH2Ph, 147 -N（CH3）CH2CH（CH3）N（CH3）2, 148 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(ビシクロ[2.2.1]-ヘプ
    ト-2-イル), 149 -N（CH3）CH2CH2NH(2-アダマンチル), 150 -N（CH3)CH2CH2N（CH3）(6,6-ジメチルビシクロ
    [3.1.1]ヘプト-2-イル), 151 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(ビシクロ[3.2.1]-オク
    ト-2-イル), 152 -NH（t-Bu）, 153 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(1-シクロヘキセン-1-
    イル), 154 -N（CH3）CH2CH2NHC（CH3）2CH=CH2, 155 2-S-カルボキシアミド-1-ピロリジニル, 156 2-ヒドロキシメチル-1-ピペリジニル, 157 3-ジメチルアミノ-1-ピロリジニル, 158 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(シクロヘキシルメチ
    ル), 159 -N（CH3）CH2CH2N(CH2CH=CH2)C（CH3）2CH=CH2, 160 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(4-エチルシクロヘキシ
    ル), 161 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(2-エチルシクロヘキシ
    ル), 162 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(4-メチルシクロヘキシ
    ル), 163 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(シクロヘキシル), 164 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2CO2H・TFA, 165 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2C（O）N（CH3）2, 166 3-ジメチルアミノ-1-アゼチジニル, 167 1-ジフェニルメチル-3-アゼチジニル, 168 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）(シクロヘキシルメチ
    ル)，または 169 -NHCH2CH2N（Et）CH2CH2OCH3 である］の請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化２０】 ［式中、Ｒは、 １ -CH3, ２ 4-フルオロフェニル, ３ 3-クロロフェニル, ４ フェニル, ５ ベンジル, ６ H, ７ i-Pr, ８ i-Bu, ９ -CH2CO2Et, １０ -CH2CO2H, １１ Et, １２ Pr, １３ 2-ピリミジニル, １４ -CH2CH2OC（O）NHCH3, １５ シクロプロピル,または １６ -CH2CH2OH である］の請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化２１】 ［式中、ｎ及びＡは、 ｎ Ａ １ 1 NH2， ２ 1 4-モルフォリニル, ３ 1 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ４ 0 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ５ 0 -N（Et）2, ６ 0 -N（CH3）(n-Bu), ７ 0 4-メチル-1-ピペラジニル, ８ 0 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）CH2Ph, ９ 0 4-シクロプロピル-1-ピペラジニル, １０ 0 1-ピペラジニル, １１ 0 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル,または １２ 0 4-モルフォリニル である］の請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化２２】 ［式中、ｎ，Ｒ2及びＡは、 ｎ Ｒ 2 Ａ １ 1 H 4-モルフォリニル, ２ 1 H -N（Et）2, ３ 1 H -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ４ 1 CH3 NH2, ５ 1 CH3 N（Et）2, ６ 1 CH3 N(n-Pr)2, ７ 0 Et -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2,または ８ 0 Et -N（CH3）(n-Bu) である］の請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化２３】 ［式中、ｎ、Ｒ3及びＡは、 である］の請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化２４】 ［式中、ｎ、Ｒ2、Ｒ3及びＡは、 ｎ Ｒ 2 Ｒ 3 Ａ １ 1 H CO2H 4-モルフォリニル, ２ 1 H -CO2CH2CH2N（CH3）2 4-モルフォリニル, ３ 1 H -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-モルフォリニル, ４ 1 H -OH -N（CH3)CH2CH2N（CH3）2, ５ 1 H OCH3 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ６ 0 H -CON（CH3）2 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ７ 0 H -CO2H, -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ８ 0 H -CH2OH -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ９ 1 H OCH3 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, 10 0 H OCH3 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, 11 0 OCH3 H -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, 12 1 -CH2OCON(Et)2 CH3 4-モルフォリニル, 13 1 -CON(n-Pr)2 CH3 -N（Et）2, 14 1 CON(n-Pr)2 CH3 4-モルフォリニル, 15 0 H CN -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, 16 0 H OEt -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, 17 0 H 2-(4-モルフォリニノカルボニルフェニル) -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, 18 0 H OCH3 4-メチル-1-ピペラジニル, 19 0 H Cl -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, 20 0 H Cl -N（CH3）CH2CH2N（Et）2, 21 0 H Cl -N（CH3）CH2CH2N(i-Pr)2, 22 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, 23 0 OCH3 CH3 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2. である］の請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】式： 【化２５】 ［式中、ｎ、Ｒa、Ｒb及びＡは、番号 Ｒ a Ｒ b Ａ １ CH3 CH3 -OCH2CH2N（CH3）2, ２ CH3 CH3 -OCH2CH2N（Et）2, ３ CH3 CH3 -OCH2CH2N(i-Pr)2, ４ CH3 CH3 -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2, ５ CH3 CH3 -N（CH3）CH2CH2N（Et）2, ６ CH3 CH3 -N（Et）CH2CH2N（CH3）2,または ７ H OH -N（CH3）CH2CH2N（CH3）2. である］の請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 以下の： (a)t-ブトキシカルボニルメチル[S-(R*,S*)]4-((3,3-ジ
    エチル-1-(((1-(4-メチルフェニル)ブチル)アミノ)-カ
    ルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエ
    ート、 (b)2-(ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエチ
    ル(S-(R*,-S*))-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-
    フェニル)-ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-ア
    ゼチジニル)オキシ)ベンゾエート、 (c)1-メチル-2-オキソ-2-(フェニルメチルオキシ)エチ
    ル(2S-(1(S*),2R*,(R)))-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-
    メチルフェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-
    2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエート、 (d)1-カルボキシエチル[S-(R*,S*)]4-((3,3-ジエチル-1
    -(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)
    -4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエート、 (e)2-(ジエチルアミノ)-1-メチル-2-オキソエチル[S-(R
    *,S*)]-4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)
    ブチル)-アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニ
    ル)オキシ)ベンゾエート、 (f)(S(R*,S*))-1-(((4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチ
    ル-フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-
    アゼチジニル)-オキシ)ベンゾイル)オキシ)アセチル)-L
    -プロリン、 (g)[S-(R*,S*)]1-(((4-((3,3-ジエチル-1-(((1-(4-メチ
    ル-フェニル)ブチル)アミノ)カルボニル)-4-オキソ-2-
    アゼチジニル)-オキシ)ベンゾイル)オキシ)アセチル)-N
    -ベンジル-L-プロリンアミド、 (h)2-(ジメチルアミノ)エチル(S-(R*,S*))-4-((3,3-ジ
    エチル-1-(((1-(4-メチル-フェニル)ブチル)アミノ)カ
    ルボニル)-4-オキソ-2-アゼチジニル)オキシ)ベンゾエ
    ート、 (i)1-ジメチルアミノ-2-プロピル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-
    ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
    カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
    エート、 (j)3-ジメチルアミノ-1-プロピル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-
    ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
    カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
    エート、 (k)2-ジエチルアミノエチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエ
    チル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カル
    ボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエー
    ト、 (l)2-(1-[4-モルフォリノ]エチル)[S-(R*,S*)]-4-[[3,3
    -ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
    カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
    エート、 (m)4-ジメチルアミノブチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジエ
    チル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カル
    ボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエー
    ト、 (n)2-ジメチルアミノ-2-メチル-1-プロピル[S-(R*,S*)]
    -4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチ
    ル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキ
    シ]ベンゾエート、 (o)2-(ジイソプロピルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-
    [[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
    ミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベ
    ンゾエート、 (p)ベンジル[S-(R*,S*)]-4-[2-[[4-[[3,3-ジエチル-1-
    [[[1-(4-メチルフェニル)ブチル]アミノ]-カルボニル]-
    4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾイル]オキシ]-
    エチル]-1-ピペラジン-カルボキシレート、 (q)2-(ジブチルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
    エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
    ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾエ
    ート、 (r)[S-(R*,S*)]-6-(ジメチルアミノ)ヘキシル4-[[3,3-
    ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
    カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-ベンゾ
    エート、 (s)2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル[S-(R*,S*)]-4-
    [[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
    ミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベ
    ンゾエート、 (t)2-(ジフェニルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-
    ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]
    カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]ベンゾ
    エート、 (u)2-(ジ-2-プロペニルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-
    [[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]ア
    ミノ]-カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]
    ベンゾエート、 (v)2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルエチル[S-(R*,S*)]-
    4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]
    アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]
    ベンゾエート、 (w)2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチル[S-(R*,S
    *)]-4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブ
    チル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オ
    キシ]ベンゾエート、 (x)2-(ジメチルアミノ)エチル[S,(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
    エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]カ
    ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-2,6-ジメ
    チル-ベンゾエート、 (y)2-(ジエチルアミノ)エチル[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-ジ
    エチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブチル]アミノ]-カ
    ルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オキシ]-2,6-ジメ
    チル-ベンゾエート、 (z)2-[ビス(1-メチルエチル)アミノ]-エチル[S-(R*,S
    *)]-4-[[3,3-ジエチル-1-[[[1-(4-メチル-フェニル)ブ
    チル]アミノ]カルボニル]-4-オキソ-2-アゼチジニル]オ
    キシ]-2,6-ジメチル-ベンゾエート からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 以下の： (a)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メ
    チル-アミノ]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
    カルボキシアミド、 (b)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メ
    チル-アミノ]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(3,4-メチレンジオキシ-フェニル)ブチル]-4-オキソ
    -1-アゼチジン-カルボキシアミド、 (c)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[4-メチルピペラジン-1-イル]
    カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチル
    フェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシア
    ミド、 (d)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[4-メチルピペラジン-1-イル]
    カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチ
    レンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
    カルボキシアミド、 (e)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[4-シクロプロピルピペラジン-
    1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4
    -メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカル
    ボキシアミド、 (f)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[[4-シクロプロピルピペラジン-
    1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-
    (3,4-メチレン-ジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-
    アゼチジンカルボキシアミド、 (g)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[ピペラジン-1-イル]カルボニ
    ル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニ
    ル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド、 (h)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[ピペラジン-1-イル]カルボニ
    ル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチレンジオ
    キシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキ
    シアミド、 (i)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[((2-ジメチルアミノ)エチル)エ
    チルアミノ]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
    カルボキシアミド、 (j)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[((2-ジエチルアミノ)エチル)エ
    チルアミノ]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
    カルボキシアミド、 (k)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-(2-ヒドロキシエチル))ピペ
    ラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-
    N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジ
    ンカルボキシアミド、 (l)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-(2-ヒドロキシエチル))ピペ
    ラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-
    N-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキ
    ソ-1-アゼチジンカルボキシアミド、または (m)[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-(エトキシカルボニルメチ
    ル))ピペラジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-
    ジエチル-N-[1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチ
    ル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
  23. 【請求項２３】（ａ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[(4-モルフォ
    リニル)カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4
    -メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカル
    ボキシアミドまたは（ｂ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[(4-モル
    フォリニル)カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-
    1-アゼチジンカルボキシアミドであることを特徴とする
    請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】（ａ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[[((2-ジメチ
    ルアミノ)エチル)メチル-アミノ]カルボニル]フェノキ
    シ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-
    オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド、 （ｂ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-メチル)ピペラジン-1-イ
    ル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メ
    チルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキ
    シアミド、 （ｃ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-メチル)ピペラジン-1-イ
    ル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-
    メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチ
    ジンカルボキシアミド、 （ｄ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-シクロプロピル)ピペラ
    ジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(4-メチルフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジン
    カルボキシアミド、 （ｅ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-シクロプロピル)ピペラ
    ジン-1-イル]カルボニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-
    [1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-
    1-アゼチジンカルボキシアミド、 （ｆ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[(ピペラジン-1-イル)カルボ
    ニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(4-メチルフェニ
    ル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボキシアミド、
    または （ｇ）[S-(R*,S*)]-2-[4-[(ピペラジン-1-イル)カルボ
    ニル]フェノキシ]-3,3-ジエチル-N-[1-(3,4-メチレンジ
    オキシフェニル)ブチル]-4-オキソ-1-アゼチジンカルボ
    キシアミド であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物の非毒性の治
    療的有効量と医薬的に許容可能なキャリヤを含むヒト白
    血球エラスターゼを阻害するための医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項１の化合物の非毒性の治療的有
    効量を、阻害の必要な非ヒト患者に投与することを含む
    白血球エラスターゼを阻害するための治療方法。
  27. 【請求項２７】 式： 【化２６】 の化合物を、式： 【化２７】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、
    Ｍ、Ｑ及びＹは、請求項１の定義通りである］の化合物
    で処理することを含む請求項１に記載の化合物の製造
    法。
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