SI9300566A - Novel substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents - Google Patents

Novel substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents Download PDF

Info

Publication number
SI9300566A
SI9300566A SI9300566A SI9300566A SI9300566A SI 9300566 A SI9300566 A SI 9300566A SI 9300566 A SI9300566 A SI 9300566A SI 9300566 A SI9300566 A SI 9300566A SI 9300566 A SI9300566 A SI 9300566A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
amino
carbonyl
hydrogen
oxo
Prior art date
Application number
SI9300566A
Other languages
English (en)
Inventor
B James Doherty
P Conrad Dorn
L Philippe Durette
E Paul Finke
Malcolm Maccoss
G Sander Mills
K Shrenik Shah
P Soumya Sahoo
J Jeffrey Hale
J Thomas Lanza
K William Hagmann
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SI9300566A publication Critical patent/SI9300566A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Ozadje izuma
Ugotovili smo, da so skupina novih substituiranih azetidinonov učinkoviti inhibitorji elastaze in so zato koristna antiinflamatoma in antidegenerativna sredstva.
Opisano je bilo, da so proteaze iz granulocitov in makrofagov odgovorne za mehanizme kroničnega propadanja tkiva povezane z vnetjem, vključno z revmatroidnim artritisom in emfizemo. Zatorej so specifični in selektivni inhibitorji teh proteaz kandidati za učinkovita antiinflamatoma sredstva, uporabna za zdravljenje vnetnih stanj, ki imajo za posledico propadanje veznega tkiva, npr. revmatoidnega artritisa, emfizema, bronhialnega vnetja, kroničnega brohitisa, glomerulonefritisa, osteoartritisa, spondilitisa, kožne turberkuloze, psoriaze, ateroskleroze, sepse, septikemije, šoka, miokardialnega infarkta, reperfuzijske poškodbe, periodontitisa, cistične fibroze in sindroma akutne respiratorne izčrpanosti.
Vloga proteaz iz granulocitov, levkocitov ali makrofagov je povezana s hitrimi serijami dogodkov, ki se pojavijo med napredovanjem vnetnega stanja:
(1) Prisotna je hitra produkcija prostaglandinov (PG) in sorodnih spojin, sintetiziranih iz arahidonske kisline. Prikazano je bilo, da to PG sintezo inhibirajo aspirinu sorodna nesteroidna antiinflamatoma sredstva, vključno z indometacinom in fenilbutazonom. Obstaja nekaj dokazov, da inhibitorji proteaze preprečujejo PG produkcijo;
(2) Prisotna je tudi sprememba v vaskularni permeabilnosti, ki povzroči prepuščanje tekočine v vneto mesto in nastali edem je splošno uporaben kot znamenje, za merjenje stopnje vnetja. Ugotovili so, da je ta postopek povzročen s proteolitsko ali peptidno cepitveno aktivnostjo proteaz, še posebno tistih, ki so vsebovane v granulocitu in na ta način ga lahko inhibiramo z različnimi sintetičnimi inhibitorji proteaze, npr. N-acilbenzizotiazoloni in zadevnimi 1,1-dioksidi. Morris Zimmerman et al., J. Biol., Chem., 255,9848 (1980); in (3) Prisoten je pojav in/ali prisotnost limfoidnih celic, še posebno makrofagov in polimorfonuklearnih levkocitov (PMN). Znano je, da se iz makrofagov in PMN sprošča vrsta proteaz, kar nadalje kaže, da igrajo proteaze pomembno vlogo pri vnetju.
Splošno so proteaze pomembna družina encimov znotraj encimov, ki cepijo peptidno vez, katerih člani so nujni za vrsto običajnih bioloških aktivnosti, kot je prebava, tvorba in razkroj krvnih strdkov, tvorba aktivnih oblik hormonov, imunska reakcija na tuje celice in organizme, itd., in v patoloških stanjih kot je propad strukturnih proteinov pri sklepnem hrustančnem/panusnem stiku pri revmatoidnem artritisu itd.
Elastaza je ena izmed proteaz. Je encim, sposoben, da hidrolizira komponento veznega tkiva elastin, kar je lastnost, ki je večina proteaz prisotnih v sesalcih, ne vsebuje. Deluje na proteinske nekončne vezi, ki so sosednje alifatski amino kislini. Posebno zanimiva je nevtrofilna elastaza, ker ima najširši spekter delovanja proti naravnim substratom veznega tkiva. Še posebno je pomembna elastaza granulocita, ker, kot je opisano zgoraj, granulociti sodelujejo pri akutnem vnetju in pri akutnem poslabšanju kroničnih oblik vnetja, ki so značilna za številne klinično pomembne vnetne bolezni.
Proteaze so lahko deaktivirane z inhibitorji, ki blokirajo aktivno mesto encima s tesno vezavo nanj. Naravno navzoči inhibitorji proteaze tvorijo del kontrolnih ali obrambnih mehanizmov, ki so odločilni za dobro stanje organizma. Brez teh kontrolnih mehanizmov bi proteaze uničile vsak dosegljiv protein. Pokazali so, da imajo naravno navzoči inhibitorji encima primerne konfiguracije, ki jim omogočajo čvrsto vezavo na encim. Ta konfiguracija je delni razlog, da se inhibitorji vežejo na encime tako čvrsto (glej Stroud, A Family of Protein-Cutting Proteins Sci. Am. July 1974, str. 74-88). Npr., eden izmed naravnih inhibitorjev, α^-antitripsin, je glikoprotein, ki ga vsebuje človeški serum, ki ima širok inhibitorni spekter, ki pokriva med drugimi encimi elastazo, tako od pankreasa kot od PMN. Ta inhibitor hidrolizirajo proteaze, da tvorijo stabilen acil encim, v katerem aktivno mesto ni več na razpolago. Izrazito zmanjšanje serumskega α^-antitripsin, ali genetsko ali zaradi oksidantov, so povezali s pljučno emfizemo, ki je bolezen, za katero je značilna napredovana izguba pljučne elastičnosti in ima za posledico dihalne težave. Poročali so, da to izgubo pljučne elastičnosti povzroči napredovana, nenadzorovana proteoliza ali propad strukture pljučnega tkiva s proteazami, kot je elastaza, ki se sprošča iz levkocitov. J. C. Powers, TIBS, 211 (1976).
Za revmatoidni artritis je značilen napredovan propad sklepnega hrustanca, tako na prosti površini, ki meji na sklepni prostor, kot pri erozijskemu čelu, ojačanim s sklepnim tkivom proti hrustancu. Ta proces propadanja pa pripisujemo proteincepitvenemu encimu elastazi, ki je naravna proteaza, prisotna v človeških granulocitih. Ta zaključek podpirajo naslednja opažanja:
(1) Nedavne histokemične raziskave so pokazale akumulacijo granulocitov na hrustančnem/panusnem stiku pri revmatoidnem artritisu; in (2) Nedavne raziskave mehanskega obnašanja hrustanca v odzivu na napad s prečiščeno elastazo so pokazale neposredno sodelovanje granulocitnih encimov, še posebno elastaze, v revmatoidnem propadanju hrustanca. H. Menniger et al., v Biological Functions of Proteinases, H. Holzer in H. Tschesche, eds. SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, New York, str. 196-206,1979.
V drugem vidiku se predloženi izum nanaša na uporabo novih azetidinonov pri zdravljenju določenih karcinomov, vključno z nelimfoblastičnimi lekvemijami, akutno mielogeno levkemijo (FAB Ml in FAB M2), akutno promielocitno levkemijo (FAB M3), akutno mielomonocitno levkemijo (FAB M4), akutno monocitno levkemijo (FAB M5), eritrolevkemijo, kronično mielogeno levkemijo, kronično mielomonocitno levkemijo, kronično monocitno levkemijo in stanji, povezanimi z levkemijo, ki vključujejo delovanje PMN nevralnih proteaz, npr. širjenjem intravaskularne koagulacije. Ugotovili smo, da so substituirani azetidinoni, opisani tukaj, inhibitorji proteinaze 3 (PR-3), tudi znane kot mieloblastin.
Glej C. Labbaye, et al., Proč. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 9253-9256, (1991), Wegner avtoantigen in mieloblastin sta kodirana z enojno mRNA; D. Campanelli, et al.,
J. Exp. Med., vol. 172, 1709-1714, (1990), kloniranje cDNA za proteinazo 3: serinska proteaza, antibiotik in avtoantigen iz človeških nevtrofilov; in Bories, et al., Celi vol. 59, 959-968, (1989). Spodnja regulacija serinske proteaze, mieloblastina, povzroča ustavitev rasti in diferenciacijo promielocitnih levkemijskih celic.
Nedavno so spodnjo regulacijo PR-3 vpletli v zvezo z rastjo in vzdrževanjem diferenciranega stanja določenih levkemijskih celic. Še posebno je Bories, et al., pokazal, da lahko ekspresijo tega encima, v nadaljevanju imenovanega proteinaza 3/mieloblastin, inhibiramo z obdelavo HL-60 človeških levkemijskih celic z antisense oligodeoksi nukleotidom in da takšna obdelava inducira diferenciacijo in inhibira rast teh celic. Še več, sedaj smo prikazali, da ima obdelava celične linije HL-60 celične človeške levkemije, med drugim s spojinami predloženega izuma, podobno za posledico inhibicijo rasti in indukcijo diferenciacije v takšnih celicah.
Zatorej mislimo, da zdravljenje levkemije, kot so nelimfoblastne levkemije, akutna mielogena levkemija (FAB Ml in FAB M2), akutna promielocitna levkemija (FAB M3), akutna mielomonocitna levkemija (FAB M4), akutna monocitna levkemija (FAB M5), eritrolevkemija, kronična mielogena levkemija, kronična mielomonocitna levkemija, kronična monocitna levkemija in stanja, povezana z levkemijo, ki vključujejo delovanje PMN nevtralnih proteaz, npr. razširjenje intravaskularne koagulacije, vključuje: dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I, ki ima za posledico remisijo bolezenskega stanja. Dajanje je lahko ali oralno ali parenteralno.
Kratek opis izuma
Predloženi izum, za katerega zahtevamo zaščito, je usmerjen k specifično substituiranim azetidinonom s formulo I
Ra
O
CONHCH'
R'
-R'
Ugotovili smo, da so ti substituirani azetidinoni uporabna antiinflamatorna in antidegenerativna sredstva. Predloženi izum je tudi usmerjen k farmacevtskim sestavkom in postopkom uporabe teh specifično substituiranih azetidinonov. Te spojine bodo tudi uporabne pri zdravljenju določenih levkemij in levkemiji sorodnih stanj.
Natančen opis izuma
Predloženi izum se nanaša na učinkovite inhibitorje elastaze s formulo (I)
ki so uporabni pri preprečevanju, kontroli in zdravljenju vnetnih in degenerativnih stanj, še posebno artritisa in emfizema.
Podrobneje je predloženi izum usmerjen k spojinam s formulo (I)
in njihovim farmacevtsko sprejemljivim solem, kjer:
jeR C^alkil;
jeR' alkil ali C, ,alkoksi-C. > l-o
je M (1) vodik,
(2) C^alkil;,
(3) hidroksi C^alkil,
(4) halo C^alkil,
(5) C^alkenil, ali
(6) Cj ^alkoksi-Cj 6a 1 ki 1;
sta Ra in Rb vsak posamezno (1) vodik, (2) C^alkil;, (3) halo, (4) karboksi, (5) C^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) di-(C1^alkil)amino;
(9) hidroksi;
sta R2 in R3 vsak neodvisno (1) vodik, (2) C^alkil, (3) halo, (4) karboksi, (5) C^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) aminoC2 3alkiloksi karbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C^alkilom, (9) aminoC2 3alkilamino karbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C1 ^alkilom, (10) hidroksi, (11) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s C1 ^alkilom, kjer (12) hidroksimetil, (13) aminokarboniloksi Ct 3alkiloksi, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C] ^alkilom, (14) ciano, (15) morfolinokarbonilfenil, kjer je amino v danem primeru monoali di-substituiran s C^alkilom, s pridržkom, da sta R2 in R3 lahko združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč, (17) morfolinokarbonil;
II je (a) Q-C-Y-N ali
II /
(b) Q-C-ORX kjer je R karboksi C,-6 alkil, benziloksikarbonilC^ 3alkil, ali t-butoksikarbonilCj 3alkil, je Q kovalenta vez ali
kjer sta R5 in R6 vsak posamezno C13alkil ali vodik, je Y -NM Rl° ali
R, 2\ R1o n “C
-oRo \ H / R11 n ~C — \
R1 q ali kovalentna vez:
R12 je vodik ali Cj 3alkil;
R? in Rg sta vsak pomamezno (a) vodik, (b) C^alkil, (c) C^alkiloksi C23alkil, (d) hidroksi C26alkil, (e) polihidroksiC2^alkil, (f) karboksamido C ^alkil, (g) poliaciloksiC^alkil (h) C^alkanoil, (i) substituiran fenil ali fenil C alkil, kjer je substituent Xp kot je definiran takoj spodaj,
Cj) C^alkenil, (k) C610cikloalkenil, (l) heteroaril C^alkil, kjer hetero aril vključuje piridinil, imidazolil, triazolil, benzilimidazolil in furil, (m) karboksi C^alkil, (n) karbo C^alkoksi C 3alkil, (o) fenilsulfonil, (p) C^alkilsulfonil, (q) benziloksi, (r) morfolinil Cj 3alkilsulfonil, (s) tetrahidropiranil, (t) aminoCj 3alkilsulfonil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C^alkilom, (u) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s CJ 6alkilom, (v) aminokarboniloksiC2 6alkil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C3 6alkilom, (w) azabiciklo s 7 do 12 atomi, (x) di CJ 3alkilamino C2 6alkil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C3 6alkilom, (y) bicikloalkil s 7 do 12 atomi, (z) C310cikloalkil, v danem primeru substituiran s C3 6alkilom, (aa) pirazolidinil, (bb) substituiran piperidinil ali pirolidinil, kjer je substituent vodik,
Cx 3alkil, hidroksiC13alkilbenzil, karboksamido ali amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s Cj 6alkilom, (cc) substituiran pirolidinil, kjer je substituent karboksamido ali amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s C3 6alkilom, (dd) pirimidinil, (ee) N-ciano-N’-fenilamidino, (ff) fosfonoCj 6alkil, ali (gg) a-C13alkil benzil ali mono ali di substituiran benzil, ali mono ali di substituiran piridilmetil, kjer sta substituenta X3 in K?
J'e\ (l) vodik, (2) halo, (3) Cb6alkil, (4) halo-C16alkil, (5) C26alkenil, (6) hidroksi-C16alkil, (7) Cj 6alkilkarbonil, (8) Q 6alkilkarbonilamino;
(9) CN, (10) cf3, (11) ch3o, (12) amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s Cj 6alkilom, (13) karboksi, ali (14) fenilsulfonilaminokarbonil; je vodik, halo ali C^alkil;
nje 1,2, 3, 4 ali 5;
R9 je izbran izmed vodika, C^alkila in C13alkoksiC13alkila; ali fenila, fenil C13alkila, piridila, in piridil C13alkila;
Rin in R„ sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C, .alkila in C. -alkoksi C13alkila, ali arila, kot je definirano zgoraj, ali sta skupaj - O; ali kjer sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran obroč s 4, 5, 6, ali 7 atomi ali 7 do 12 atomi, kot so (1) piperidinil ali homopiperidinil, (2) piperazinil, (3) morfolinil, tiomorfolinil ali l,l-diokso-4-tiomorfolinil, (4) piroilidinil, (5) piril, (6) imidazolil, (7) triazolil, (8) nasičen azabiciklo s 7 do 12 atomi ogljika, (9) azaspiro, ki ima 3 do 9 ogljikovih atomov, pri čemer je omenjeni obroč nasičen, (10) tetrazolil, (11) pirazolidinil, (12) dihidrodimetoksiizokinolil, (13) azetidinil, ali (14) diazabiciklo obroč s 7-12 atomi, kjer so substituenti vsak zase izbrani iz skupine, ki sestoji iz vodika in C13alkila, benziloksikarbonila, karboksi, fenil C13alkil amino karbonila, pirolidinilmetila, hidroksi C13alkila, C^alkiloksi, CMalkiloksi karbonila, aminokarbonila, kjer je amino v danem primeru mono- ali di substituiran s C^alkilom in okso; ali je lahko -N(R7)R8 amino kislinski ostanek, ki vključuje naravne amino kisline, kot je lizin; ali sta Rg in R9 združena skupaj, da tvorita mono- ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 6 do 7 atomi in ima dva hetero atoma, ki sta dušika, na katera sta pritrjena Rg in R9; omenjeni obroči vključujejo piperazinil in homopiperazinil; ali sta R9 in R10 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran monocikličen nasičen obroč s 5 do 7 atomi, in ima en hetero atom, kije dušik, na katerega je pritrjen R9; ah kjer sta R9 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6, ali 7 atomi, pri čemer ima omenjen obroč en heteroatom, kije dušik, na katerega je pritrjen R9. ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen Rg; in so lahko substituenti neodvisno izbrani iz vodika in C13alkila.
Kot upoštevajo strokovnjaki, izraz alkil kot je C^alkil, vključuje metil, etil, propil, butil, pentil in heksil, in kjer je primerno, razvejene oblike, ki vključujejo izopropil in terc-butil.
H
I
Kot lahko upoštevajo strokovnjaki, lahko (-CR12-)n distančnik v definiciji Y, alternativno namestimo na desno od CR10Rn.
Kot je lahko tudi upoštevano, je lahko skupina - N
\
R8 tudi oksidirana do ustreznega oksida - N =
V enem razredu je predloženi izum usmerjen k spojinam s formulo (I)
in njihovim farmacevtsko sprejemljivim solem, kjer:
jeR C^alkil;
je R1 alkil ali C^alkoksi-C^alkil;
je M
(1) vodik,
(2) C^alkil;,
(3) hidroksi C^alkil,
(4) halo C^alkil,
(5) C2^alkenil, ali
(6) C j ^alkoksi-Cj 6a lkil;
je Ra
(1) vodik,
(2) C^alkil;
(3) halo,
(4) karboksi,
(5) Cj ^alkoksi,
(6) fenil,
(7) C^alkilkarbonil,
(8) amino, pri čemer je amino v danem primeru mono ali di sub-
stituiran s C^alkilom;
je Rb vodik ali C^alkil; sta R2 in R3 vsak neodvisno (1) vodik, (2) C^alkil, (3) halo, (4) karboksi, (5) C j ^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) amino, pri čemer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s C^alkilom, s pridržkom, da sta R2 in R3 lahko združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
R, je (a) -Q-C-Υ-Ν , ali r8 o
(b) -Q-C-ORX kjer je Rx karboksi-C,
-Cgalkil benziloksikarbonilC13alkil, ali t-butoksikarbonilC13alkil, kjer je Q kovalenta vez ali r5 —c —
R6 kjer sta R5 in R6 vsak posamezno C13alkil ali vodik,
ali
-Όali kovalentna vez;
C
R12 je vodik ali C13alkil;
R7 in Rg sta vsak pomamezno (a) vodik, (b) C^alkil, (c) C^alkiloksi C2 3alkil, (d) hidroksi C2^alkil, (e) karboksamido C^alkil, (f) C^alkanoil, (g) substituiran fenil ali fenil C^alkil, kjer sta substituenta X4 in (h) C2^alkenil, (i) C610cikloalkenil,
0) heteroaril C^alkil, kjer hetero aril vključuje piridinil, imidazolil, triazolil, benzimidazolil in furil, (k) karboksi C^alkil, (l) C^alkilsulfonil, (m) karboC^alkiloksiC^alkil, (n) morfolinil C13alkilsulfonil, (o) aminoC13alkilsulfonil, kjer je amino v danem primeru monoali di-substituiran s Cj ^alkilom, (p) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s C j ^alkilom, (q) aminokarboniloksiC^alkil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s Cx ^alkilom, (r) di Cj 3alkilamino Cj^alkil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s Cj ^alkilom, (s) pirazolidinil, (t) substituiran piperidinil, kot je definiran zgoraj, (u) substituiran pirolidinil, kot je definiran zgoraj, (v) pirimidinil, (w) benziloksi, (x) C310cikloalkil, (z) α-Cj 3alkil benzil ali mono ali di substituiran benzil ali mono ali di substituiran piridilmetil, kjer sta substituenta X2 in Χ^, kjer je^ (1) vodik, (2) halo, (3) C^alkil, (4) halo-C^alkil, (5) C2^alkenil, (6) hidroksi-Cj^alkil, (7) C^alkilkarbonil, (8) Cj^alkilkarbonilamino;
(9) di-Cx 3alkilamino; ali (10) karboksi, je vodik, halo ali C^alkil; nje 1,2, 3,4 ali 5;
R9 je izbran izmed vodika, C^alkila in C13alkoksiC13alkila;
R,n in R„ sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C, .alkila in C, ..alkoksiC13alkila, ali kjer sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran obroč s 4, 5, 6, ali 7 atomi ali 7 atomi, kot so (1) piperidinil, (2) piperazinil, (3) morfolinil, (4) piroildinil, (5) piril, (6) imidazolil, (7) triazolil, (8) tetrazolil, (9) pirazolidinil, (10) azetidinil, kjer so substituenti vsak zase izbrani iz skupine, ki sestoji iz vodika in Cx 3alkila, benziloksikarbonila, karboksi, fenil C13alkil amino karbonila, pirolidinila, metila, hidroksi C13alkila, C^alkiloksi, C^alkiloksi karbonila in okso; ali sta Rg in R9 združena skupaj, da tvorita nasičen obroč s 5 do 7 atomi in ima dva hetero atoma; ali sta R9 in Rlo združena skupaj, da tvorita nasičen obroč s 5 do 7 atomi, in ki ima en hetero atom; ali kjer sta R9 in R12 združena skupaj, da tvorita obroč s 5, 6, ali 7 atomi, pri čemer je omenjen obroč nasičen; ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer je omenjen obroč nasičen; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer je omenjeni obroč nasičen in ima en hetero atom.
V enem podrazredu se izum nanaša na spojine s formulo I kjer je:
R Cj 3alkil;
R1 C13alkil;
M (a) Cj^alkil, ali (b) C2^alkenil;
R2 (a) vodik, (b) C^alkil, ali C ^alkoksi in R3 vodik ali sta R2 in R3 lahko združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
R5 in R6 sta vsak posamezno vodik ali Cx 3alkil;
R7 in R8 sta vsak neodvisno izbrana izmed (a) vodika, (b) C13alkila, (c) C13alkoksi C2 3alkila, (d) C3 7cikloalkila, (e) hidroksiC2 3alkila, (d) karbo C^alkiloksimetila, (g) substituiranega benzila, kjer sta substituenta in X^ kjer je Xj vodik in je (1) vodik, (2) halo ali (3) C13alkil, nje 1, 2, ali 3 in
R9, R10 in Rn je vsak neodvisno izbran izmed vodika, C14alkila in C13alkoksiC13alkila; ali sta R7 in Rg združena skupaj, da tvorita substituiran obroč izbran iz (a) piperidinila, (b) piperazinila, in (c) morfolinila; ali sta Rg in R9 združena skupaj, da tvorita obroč s 6 do 7 atomi in ki ima dva hetero atoma;
R9 in R10 sta združena skupaj, da tvorita nasičen obroč s 5 do 7 atomi in ki ima en hetero atom; ali kjer sta R9 in R12 združena skupaj, da tvorita obroč s 5,6, ali 7 atomi, pri čemer je omenjeni obroč nasičen; ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita obroč s 5,6 ali 7 atomi, pri čemer je omenjeni obroč nasičen;
ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer je omenjen obroč nasičen in ima en hetero atom.
V ožjem podrazredu so spojine, kjer je Q kovalentna vez; je R metil ali etil; je R1 metil ali etil;
je M
(a) C14alkil, ali
jeR2 (b) C23alkenil,
(a) vodik,
(b) Cj 3alkil ali C13alkoksi, in
je R3 vodik ali sta R2 in R3 združena skupaj, da tvorita furanski ali dioksaciklopentanski obroč;
n je 1 ali 2;
R9 in R10 sta vsak neodvisno izbrana izmed (a) C13alkila, (b) C13alkoksi C13alkila, (c) vodika, sta R? in Rg vsak neodvisno izbrana izmed (a) C13alkila, (b) C13alkoksi C2 3alkila, (c) vodika, (d) hidroksietila, (e) karboetoksimetila, (f) ciklopropila, sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita substituiran obroč izbran izmed (a) piperidinila in (b) morfolinila; ali sta R8 in R9 združena skupaj, da tvorita piperazinski obroč.
Kot je definirano zgoraj, se tvorijo različni obroči kadar so združeni R8, R9, RIO in R12. Sledeče je neomejujoč opis nekaterih prednostnih obročev, ki se tvorijo, kadar se združijo ti različni substituenti.
Združena sta R8 in R9.
Združena sta Rg in R^
A” / TNRzRe I<R12
Z11 Rl2^C~yNR7R8
Združena sta Rg in R12
Združena sta ϊ^θ i
V še enem vidiku je predloženi izum usmerjen k zdravljenju levkemije, kot so nelimfoblastne levkemije, akutna promielocitnalevkemija (FAB M3) so ne-limfoblastne levkemije, akutna mielogena levkemija (FAB MI in FAB M2), akutna mielomonocitna levkemija (FAB M4), akutna monocitna levkemija (FAB M5), eritrolevkemija, kronična mielogena levkemija, kronična mielomonolcitna levkemija, kronična monocitna levkemija in stanja, povezana z levkemijo, ki vključujejo delovanje PMN nevtralnih proteaz, npr. razširjenja intravaskularna koagulacija s spojinami s formulo I.
Zdravljenje levkemijskih celic vključuje:
dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I ima za posledico inhibicijo proteinaze 3/mieloblastina, inhibicijo elastaze, inhibicijo rasti levkemijskih celic, indukcijo diferenciacije levkemijskih celic in remisijo bolezenskega stanja.
V eni alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek za zdravljenje levkemije, ki vsebuje:
dajanje pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I.
V drugi alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek inhibiranja proteinaze 3/mieloblastina, ki obsega:
dajanje pacientu, ki potrebuje takšno inhibicijo, terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V tretji alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek inhibiranja proteinaze 3/mieloblastina in elastaze, ki obsega:
dajanje pacientu, ki takšno inhibicijo potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, kot je definirano zgoraj.
V četrti izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek induciranja celularne diferenciacije v levkemijskih celicah, ki obsega:
dajanje pacientu, ki takšno inhibicijo potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, kot je definirana zgoraj.
Vsaka izmed zgornjih alternativnih izvedb (t.j. tistih, ki se nanašajo na PR3 ali rak), se nanaša tudi na so-dajanje spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj, s sredstvom ali sredstvi, ki so znana v stroki za zdravljenje levkemije, vključno z, toda ne omejeno, epsilon-aminokaprojsko kislino, heparinom, trazilolom (aprotininom); prednisolonom; citozinom arabinozidom; /3-merkaptopurinom; citarabinom; antraciklinom (glej Young et al. (1981) N. Engl. J. med. 305:139) kot so daunorubicin, doksorubicin in epidoksorubicin; derivati vitamina A , ki vključujejo retinoide in vsotrans-retinojsko kislino (glej Ellison R.R. et al. (1968) Blood 32:507, Arabinozil Cytozin: Uporabno sredstvo pri zdravljenju levkemije pri odraslih; Citarabin: terapevtske nove dimenzije, Semin. Oncol. 12:1 (1985, supp 3); Weinstein H.J. et. al. (1983) Blood 63:315, kemoterapija za akutno mielogeno levkemijo pri otrocih in odraslih ima za posledico povečan terapevtski odziv.
Torej, v peti alternativni izvedbi se izum nanaša na farmacevtski sestavek, ki vsebuje: farmacevtski nosilec, terapevtsko učinkovito količino spojine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz epsilon-aminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozin arabinozida, /3-merkaptopurina, citarabina, antraciklina in derivata vitamina A; in terapevtsko učinkovite količina spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V šesti alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek za zdravljenje levkemije, ki obsega:
so-dajanje pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz epsilon-aminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozin arabinozida, /3-merkaptopurina, citarabina, antraciklina in derivata vitamina A; in terapevtsko učinkovite količina spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V sedmi alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek inhibiranja proteinaze 3/mieloblastina, ki obsega:
so-dajanje pacientu, ki takšno inhibicijo potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz epsilon-aminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozin arabinozida, β-merkaptopurina, citarabina, antraciklina in derivata vitamina A; in terapevtsko učinkovite količina spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V osmi alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek inhibiranja proteinaze 3/mieloblastina in elastaze, ki obsega:
dajanje pacientu, ki takšno inhibicijo potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz epsilon-aminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozin arabinozida, /3-merkaptopurina, citarabina, antracik24 lina in derivata vitamina A; in terapevtsko učinkovite količina spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V deveti alternativni izvedbi se izum nanaša na postopek induciranja celične diferenciacije v levkemijskih celicah, ki obsega:
dajanje pacientu, ki takšno induciranje potrebuje, terapevtsko učinkovite količine spojine, izbrane iz skupine, ki sestoji iz epsilon-aminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozin arabinozida, /3-merkaptopurina, citarabina, antraciklina in derivata vitamina A; in terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I, kot je definirano zgoraj.
V deseti alternativni izvedbi izuma lahko predložene spojine uporabimo tudi pri zdravljenu bolezni, povezanih s prekomerno ekspresijo cDNa, kot so tiste pljučne bolezni z nenormalnimi, viskoznimi ali zgoščenimi gnojnimi izločki. Takšna stanja najdemo pri akutni ali kronični bronhialno pljučni bolezni, ki vključuje infekcijsko pljučnico, bronhitis ali traheobronhitis, bronhiektazo, cistično fibrozo, astmo, tuberkulozo ali glivične infekcije. Uporabnost najdemo tudi v atelaktazi zaradi trahealne ali bronhialne impakcije in komplikacij traheostomije.
Poleg tega lahko predložene spojine so-dajemo s cDNazo, ki je tudi uporabna pri teh pljučnih boleznih in kije opisana v WO 90/07572.
Spojine v smislu izuma pripravimo po znanih postopkih ali jih pripravimo z drugimi metodami po naslednjih predstavitvenih shemah. Npr. postopki za izdelavo takšnih spojin so opisani v EP 0 337 549, objavljenem 18. oktobra 1989, ki je tu vljučen z referenco.
Predloženi izum se tudi nanaša na postopek za zdravljenje vnetja pri pacientih, pri čemer uporabimo spojino s formulo (I), posebno prednostno spojino, kot aktivni sestavni del.
Ugotovili smo, da so naslednje spojine učinkoviti inhibitorji proteolitske funkcije človeške nevtrofilne elastaze, kot smo prikazali spodaj v tabeli 1 do 10.
TABELA 1
A Kobs/ΓΠ
-CH2CH2N(CH3)2 1,566,000
-ch2co2h 1,667,000
-CH2-C(0)N(CH2CH20H)2 3,428,000
-CH2-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2 4,293,000
-CH2C(0)NH-C < CH20H)3 4,448,000
-CH2C(O)N(CH3)2 2,997,000
-CH2CH2N(CH3)Ac 1,558,000
-CH2C(0)-Pro-0CH2Ph 12,501,000
-CH2C(0)-Pro-OH 1,571,000
-CH(CH3)CO2CH2Ph 2,891,000
-CH(CH3)CO2H 1,132,000
-CH(CH3)C(O)N(Et)2 2,815,000
-CH(CH3)CH2N(CH3)2 2,472,000
-ch2ch2ch2n(ch3)2 2,855,000
-CH2CH2N(O)(CH3)2 2,162,000
-CH2CH2N(Et)2 2,291,000
-CH2CH2 (4-ffiorfolinil) 4,733,000
-ch2ch2ch2ch2n(ch3)2 1,934,000
-CH2C(0)-Pro-NHCH2Ph 4,956,000
-CH2C(CH3)2N(CH3)2 1,470,000
-CH2CH2N(i-Pr)2 1,671,000
-CH2CH2 (4-karbobenziloksi-1-piperazinil) 4,115,000
-CH2CH2N(n-Bu)2 992,000
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 1,988,000
-CH2CH2 (1-piperazinil) 1,709,000
-CH2CH2( 4-metil-1-piperazinil) 4,685,000
-CH2CH2(4- acetil-1-piperazinil) 3,262,000
-CH2CH2N(Ph)2 188,000
-ch2ch2n(ch2ch=ch2)2 891,000
-CH2CH(Ph)N(CH3)2 656,000
-CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,180,000
- 27 TABELA 2
št. A Kobs/ΓΙ1
32 -ch2ch2n<ch3)2 1,993,000
33 -CH2CH2CH2N(CH3)2 1,151,000
34 -CH2CH2N(Et)2 1,339,000
35 -CH2CH2- ( 4-.roorfolinil) 1,725,000
36 -CH(CH3)CH2N(CH3)2 1,688,000
37 -ch2-c(ch3)2n<ch3)2 2,100,000
38 -ch2co2h 1,008,000
39 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 751,000
TABELA 3
A
-N(CH2CH20H)2
4-metil-1-piperazinil
A- morfolinil
-nhch2ch2n<ch3)2
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2-(4-plridll)
-nhch2co2h
-NHCH(CH3)C02H
-NHCH2C(0)N(CH2CH20H)2 _N(CH3)CH2C02H
-NHCH(CH3)C(0)N(CH2CH20H)2
-N(CH3)CH2C(0)N(CH2CH20H)2
-N(CH3 )CH2CH2-(4-morfolinil)
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2
-N(CH3)CH2CH2N(Et)2
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH(CH3)N(CH3)2
Kobs/rn
1,241,000
974,000
1,088,000
1,211,000
1,243,000
1,118,000
2,254,000
876,000
676,000
1,295,000
989,000
939,000
273,000
2,511,000
1,388,000
1,316,000
1,047,000
1,344,000
- 29 A Kobs/ΓΠ
-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 1,634,000
-N(n-Pr)2 1,144,000
-N(Et)2 1,079,000
3- kloroanilino- 733,000
3-metoksianilino- 1,621,000
4- flu©r oa ni 1 in o-
-N(CH3)CH2CH2CH2CO2H 917,000
-N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph 1,335,000
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,355,000
-N(CH3)2 942,000
-N(CH3)CH2Ph 1,897,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,792,000
-NH-0-CH2Ph 2,371,000
-N( CH3 ) ( 4-karboksifenil) 1,508,000
-N(CH3 ) ( 4-benzensulfonil-
amino-karbonilfeni1) 3,284,000
TABELA 4
Et
- 30 A
-NHCH2CH2N(CH3)2
-nh-ch2co2h
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
-N(Et)CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2N(Et)2
-NHCH2CH2- ( 4-morf olinil)
-N(CH3 )CH2CH2-(4-morfolinil)
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH20CH3)2
-N(CH3)CH2CH2N(Et)2
-N(Ph)CH2CH2N(CH3)2
-n(ch3)ch2ch2ch2n(ch3)2
-NHCH2CH2N(i-Pr)2
-N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)2
-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2
-NH-S02CH2CH2-(4-morfolinil)
-NH-SO2CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2-( 4-imidazolil)
-NHCH2CH2-( 1-piperidinil)
-N(CH3 )CH2CH2-( 1 - piperidinil)
-n(ch3)ch2ch2nhch3
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac
-NHCH2CH2- (1-pirolidinil)
-N(CII3 )CH2CH2-( 1-pirolidinil)
-NHCH2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)
-NH-CH2CH2-(1-imidazolil)
-NH-CH2CH2-(3-azabiciklo-[3.2.2-non-3-il) -NH-CH2CH2-(3-azaspiro[5.5]-undec-3-i1) -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il)
-NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il)
-NHCH2C(0)-Pro-NHCH2Ph
Kobs/rII
968,000 1,434,000 1,916,000 1,436,000 1,187,000 1,841,000 2,118,000 2,078,000 2,191,000 2,504,000 1,797,000 2,100,000 1,589,000 2,449,000
775,000
788,000 2,092,000
941,000
892,000 1,453,000 1,960,000 1,239,000 1,005,000 1,397,000 1,070,000 3,043,000 2,583,000 2,006,000 2,053,000 2,747,000
- 31 A
-N(CH3 )CH2CH2-(3-azabicik lo[3.2.2]non--3-il)
-N(CH3)CH2CH2-(4-imidazoli 1)
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3
-N(CH3)CH2CH2(3-azabiciklo-[3.2.2]non-3-il)
-NHCH2CH2-< 1 , l-diokso-4-tiamorfolinil) 4-dimetilarainobenzilaraino
3- dimetilaminoanilino
-N(CH3 )CH2CH2-( 1, l-diokso-4-tiamorfolinil)
4- dimetilaminoanilino
-NHCH2CII2-<. 1- benzil- 1H-imidazol-2-il) -N(CH3)CH2CII2(2-piridil)
-N(CH3)(l-azabiciclo[2.2.2]okt-3-il -NHCH2CH2 (4-benziloksikarbonil-1piperazinil)
1,2-dietilpirazolidin-4-ilamino 2-(1-S-pirolidinilmetil)-1-pirolidinil -NHCH2CH2 (4- hidroksi-1 -piperidinil) -NHCH2CH2(1-homopiper id in il )
-N(CH3)CH2CH2(l-homopiperid in il) -NHCII2CH2( 3-hidroksi-1-piperidinil)
-N(CH3 )CH2CH2(3-hidroksi-1-piperidinil·) -N(CH3)CH2Cli2N(CH3)CH2Ph -N(CH3 )CH2CH2(4-benziloksi-1-piperidinil) -N(n-Pr)2
N(Et)2
Kobs/ΓΙ1
2,996,000
2,389,000
2,398,000
2,486,000
2,530,000
2,953,000 1,275,000 5,598,000 2,286,000
1,596,000 2,591,000 3,853,000 2,272,000 3,480,000
6,231,000
1,001,000
2,692,000
1,728,000
2,069,000
2,899,000
1,534,000
1,963,000
2,054,000
3,476,000
990,000
1,454,000
- 32 Kobs / TU
-N(CH3) CH2CH2 (4-hidroksi-1-piperidinil) 1,994,000
-N(CH3 )CH2CH2(4- okso-1-piperidinil) 2,297,000
-NHCH2CH2( 3-hidroksi-1-pirolidinil) 1,111,000
-N(Et)CH2CH2(1-piperidinil) 1,244,000
-N(CH2Ph)CH2CH2(1-piperidinil) 1,521,000
4-fluoroanilino- 724,000
3-kloroanilino- 201,000
3-metoksianilino
-N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2 1,380,000
-N(CH3 )CH2CH2 (3-hidroksi-1-pirolidinil) 960,000
-N(3-pikolil)CH2CH2<1-piperidinil) 1,189,000
-NHCH(CH3)CH2CH2CH2N<Et)2 1,361,000
-NHCH2CH2 (2-S- hidroksimetil-1 -
pirolidinil 1,507,000
-N (CH3) CH2CH2 < 4-1 - butoksikarbonil-1 -
piperazinil) 3,471,000
-N[CH2CH2N(CH3)2]2 1,87.8,000
-N[CH2CH2N(Et)2]2 1,508,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-pikolil) 2,877,000
3,5-dimetil-1-piperazinil 1,518,000
-N(CH3)CH2CH2N(O)<CH3)CH2Ph 2,493,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (4-pikoiii) 2,389,000
2-S- ( N-benzil-N-metilaminometil)-1-
pirolidinil 3,268,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( 2-pikolil) 2,165,000
-N(CH3 )CH2CH2 (1- piperazinil) 1,191,000
1-homopiperazinil 1,951,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph 2,797,000
2-( 1-R-pirolidinilraetil)-1-pirolidinil 1,666,000
4-benzil-1-homopiperazinil 1,979,000
A Kobs/ΓΠ
-N(CH3)CH2-CCH(OH)]4CH2OH 1,198,000
-N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc 1,171,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(l-naftaleniimetil) 1,075,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3) (2-naftalenilmetil) 1,337,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph 1,569,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2 1,021,000
1-etil-3-piperidinilamino 949,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfur il) 1,818,000
-h(ch3)ch2ch2ch2co2h 1,064,000
-M(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph 1,550,000
-n(ch3)ch2ch2n(ch3)ch2ch=ch2 1,359,000
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,293,000
-N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph 2,157,000
-N(CH3)CH2CH2OH 1,457,000
-N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2 1,518,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu 1,831,000
-N(CH3 ) (l-etil-3-piperidinil) 1,545,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (tetrahidro-2H-
piran-2-il-metil 2,943,000
2,2,6,6- tetraraetilpiperidin-4-ilamino 869,000
-N(CH3) (4-karboksifenil) 1,055,000
-N(Cii3 ) (4-benzensulfonilaniinokarbonil- 3,231,000
fenil
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( 4-cianobenzil) 2,201,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (4-metilbenzil) 1,870,000
-N ( CH3 )CH2CH2N( CH3 ) ( 3 -cianobenzil) 2,448,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluoro-
metilbenzil 905,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluorcmetil-
benzil) 564,000
A Kobs/ Γ Π
-N<CH3)CH2CH2 (CH3 ) ( 4-fluorobenzil) 2,137,000
-NHCH(CH3)PH(0)0H 977,000
L-lizine (a-N) 755,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (ciklopropilmetil) 1,787,000
-N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2 1,053,000
-n<ch3)2 1,749,000
-N(CH3)CH2Ph 1,837,000
-N(CH3) (l-benzil-3-piperidinil) 1,879,000
-NH-0-CH2Ph 1,797,000
-N<3-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2PH 2,538,000
~N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (4-metoksibenzil) 1,785,000
-N(4-pi kolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,243,000
-N(2-pik0lil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,473,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-dimetilbenzil) 1,119,000
-N(CH3)CH2CH2(2,6-dimetil-4-morfolinil) 1,530,000
-nh2 1,638,000
-nhch3 1,825,000
4-morfolinil 2,376,000
cis-2,6-dimetil-4-morfolinil 1,837,000
-NH-CH2CH2CH2CH3 2,460,000
-N(CH3)CH2CH2N<CH3)C(=N-CN)NHPh 1,763,000
-N ( CH3 ) CH2CH2N( CH3 ) ( 3- fluorobenzil) 1,262,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (2-klorobenzil) 1,591,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3) (3-metoksibenzil) 1,911,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (3 ,5-dimetoksibenzil) 1,735,000
3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-2-(1H)izo-
kinolinil 2,698,000
-N(CH3)(l-benzil-4-piperidinil) 1,948,000
L-liz in (ε-Ν) 929,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamant il) 2,132,000
A Kobs/rn
-N<CH3)(4-piperidinil) 85,000
5- «eti1-2,5-diazabic iklo[2.2.l]hept-2-il 860,000
-N(CH3)CH2C02H 984,000
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3 1,099,000
-N( CH3) (l-raetil-4-piperidinil) 1,283,000
-N(CH3 ) (1 -propil-4-piperidinil) 1,312,000
-N(CH3) (l-etil-4-piperidinil) 1.422,000
-N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph 2,123,000
-N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2 1.588,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(biciklo[2.2.1]-
hept-2-il) 1,874,000
-N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil) 3,010,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3) (6,6-dimetilbiciklo-
[3.1.l]hept-2-il 2,288,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(biciklo[3.2.1]-
okt-2-il 2,584,000
-NH(t-Bu)
-N(CH3)CH2CH2N(CH3) (l-cikloheksen-1-il) 1,839,000
-n<ch3)ch2ch2nhc<ch3)2ch=ch2 1,309,000
2-S-karboksamido-1-pirolidinil 931,000
2-hidroksimetil-1-piperidinil 50,000
3-dimetilamino-1-pirolidinil 1,336,000
-N( CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( cikloheksilmetil)
-n(ch3)ch2ch2n<ch2ch=ch2)c(ch3)2ch=ch2 925,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( 4_etilcikloheksil) 2,476,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (2-etilcikloheksil) 2,030,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( 4-metilcikloheksil) 2,166,000
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) icikloheksil) 1,952,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2H-TFA 31,000
-N(CII3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 2,679,000
- 36 A Kobs Z ΓΙ1
3-dimetilaniino-1 -azetidinil
1-difenilmetil-3-azetidinil
-N<CH)CH2CH2N(CH3 ) (cikloheksilmetil) 3,003,000
-NHCH2CH2N(Et)CH2CH20CH3 1,090,000
TABELA 5
R Kobs/ ΓΠ
-ch3 1,700,000
4-fluorofenil 7,486,000
3-klorofenil 2,453,000
fenil 5,276,000
benzil 5,171,000
H 1,100,000
i-Pr 2,392,000
r-Bu 2,476,000
-CH2C02Et 1,571,000
-ch2co2h 1,947,000
Et 2,324,000
Pr 1,768,000
R Kobs/ril
254 2-pirimidinil 2,142,000
255 -CH2CH2OC(O)NHCH3 2,548,000
256 ciklopropil 3,587,000
256a -ch2ch2oh 2,000,000
TABELA 6
Št. n A Kobs/ril
257 1 nh2 2,342,000
258 1 morfolinil 1,785,000
259 1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 2,522,000
260 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 3,317,000
261 0 -N(Et)2 3,207,000
262 0 -N(CH3)(n-Bu) 3,125,000
263 0 4-metil-1-piperazinil 3,805,000
264 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 3,427,000
265 0 4-ciklopropi1-1-piperazinil 4,500,000
265a 0 l-piperazinil 3,250,000
265c 0 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil 4,800,000
265d 0 4-morfolinil 3,700,000
- 38 TABELA 7
Et
Pr
št. n A Kobs / m
266 1 H 4-morfolinil 169,000
267 1 H -N(Et)2 334,000
268 1 H -n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 142,000
269 1 ch3 nh2 637,000
270 1 ch3 N(Et)2 740,000
271 1 ch3 N(n-Pr)2 826,000
272 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 2,423,000
273 0 Et -N(CH3)(n-Bu) 3,258,000
- 39 TABELA 8
Et
Pr
št. n Ro A Kobs/ΓΙ1
27 A 1 —J H nh2 430,000
275 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3>2 290,000
276 1 H -OCH3 440,000
27 7 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 548,000
278 0 H -0CH2CH2N(CH3)2 135,000
279 0 H -N(Et)2 566,000
280 0 H 4-morfolinil 577,000
TABELA 9
Et
Pr
n r9 A Kobs/fll
1 -3- H Z C02H 4-morfolinil 62,000
1 H -C02CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil 421 ,000
1 H -C0N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil 393,000
1 H -OK -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2· 309,000
1 H 0CK3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 566,000
0 H -C0N(CH3)2 -n(ch3)ch2ch2n(Ch3)2 551,000
0 H -C02H -N(CH3)CH2CH2N(CK3)2 113,000
0 H -CH20H -N(CH3)CH2CHzN(CH3)2 854,000
1 H OCK3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 754,000
0 H OCK3 -N(CH3)CHzCH2N(CH3)2 1 ,010,000
0 0CH3 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,754,000
1 -CH20C0N(Et)2 CK3 4-morfolinil 807,000
1 -C0N(n-Pr)2 CH3 -N(Et)2 457,000
1 C0H(n-Pr)2 CK3 4-morfolinil 255,000
0 H CN -n(Ch3)ch2ch2n(Ch7)2 846,000
0 H OEC -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 776,000
0 h 2-(4-morfolinokarbonil- -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CK2Ph 1,077,000
št. (1 «3- H4-
298 0 H OCH
299 0 H Cl
300 0 H Cl
301 0 H Cl
302 0 H Cl
303 0 OCH, CH,
A Kobs/ΓΠ
4-metil-1-piperazinil 1,845,000
-n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 1,475.000
-N(CH3)CH2CH2N(Et)2 1,282,000
-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 1,497,000
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,462,000
-n(ch3)Ch2ch2n(ch3)2
- 42 TABELA 10
št. ._r2_ -6- Λ KQbs/ΓΙ1
3 0 & CH-} ch3 -OCH?CH2N(CH3)2 563,000
305 ch3 ch3 -OCH?CH2N(Et)2 749,000
306 ch3 ch3 -OCH2CH2N(i-Pr)2 612,000
307 ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CII3)2 352,000
3 03 CH-} ch3 -N(CH3)CH2CH?N(Et)? 377,000
r f < 0 ch3 ch3 -N(E1. )CH2CH2N(CH3)2 398,000
OTO H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 838,000
f
Analize encimov za inhibicijo človeške polimorfonuklearne levkoci tne elastaze preko hidrolize N-t-Boc-alanil-alanil-prolilalanin-p-nitroanilida (Boc-AAPAN) ali N-tBoc-alanil-prolilvalin-p-nitroanilida (Boc-AAPVN) Reagent:
0,05M TES (N-tris[hidroksimetil]metil-2-mino-etansulfonska kislina) pufer, pH 7,5.
0,2 mM Boc-AAPAN ali Boc-AAPVN.
Za pripravo substrata najprej raztopimo trdno snov v 10,0 ml DMSO. Nato dodamo pufer pri pH 7,5 do končnega volumna 100 ml.
Surov ekstrakt človeških polimorfonuklearnih levkocitov (PMN), ki vsebuje elastazno aktivnost.
Inhibitorje (azetidinone), ki naj bodo testirani, raztopimo v DMSO tik pred uporabo.
K 1,0 ml 0,2 mM Boc-AAPAN v kiveti dodamo 0,01 - 0,1 ml DMSO z ali brez inhibitorja. Po mešanju izvedemo meritev pri 410 μτη, da detektiramo kakršnokoli spontano hidrolizo zaradi prisotnosti testne spojine. Nato dodamo 0,05 ml PMN ekstrakta in merimo in posnamemo AOD/min pri 410 μτη. Uporabimo Beckman model 35 spektofotometer.
Rezultate izrazimo kot najbližji tisoč kQbs/I, ki je konstanta drugega hitrostnega reda, v molih na sekundo za inaktivacijo encima.
Elastazna aktivnost v surovem PMN ekstraktu lahko od enega do drugega pripravka variira. Izvajamo nadzor vsake nove šarže in volumen, dodan v analiznem postopku naravnamo v skladu z aktivnostjo.
Predloženi izum se nanaša tudi na postopek za zdravljenje vnetja pri pacientih, pri čemer uporabimo spojino s formulo (I), še posebno, prednostno spojino kot aktivni sestavni del.
Ugotovili smo, da so spojine s formulo (I) učinkoviti inhibitorji proteolitske funkcije človeške nevtrofilne elastaze.
Zatorej lahko spojine s formulo (I) uporabimo za zmanjšanje vnetja in/ali lajšanje bolečine pri boleznih, kot so emfizem, revmatoidni artritis, osteoartritis, protin, bronhialno vnetje, kronični ali akutni bronhitis, cistična fibroza, sindrom odrasle respiratorne izčrpanosti, ateroskleroze, sepsa, septikemija, šok, periodontitis, glomerulo-nefritis ali nefoza, miokardialni infarkt, reperfuzijska poškodba, infekcijski artritis, revmatična vročica ipd., in zmanjšajo lahko hemoragijo pri akutni promielocitni levkemiji ipd.
V tem obsegu in kot ocenjujejo strokovnjaki, lahko zdravljenje, ki obsega dajanje spojin s formulo (I) dejansko vključuje so-dajanje enega ali več dodatnih aktivnih sredstev. Razredi aktivnih sredstev vključujejo, toda na to niso omejeni, β2adrenergične agoniste; anti-holinergična sredstva; steroide; ne-steroidna antiinflamatorna sredstva (NSAID- je); mukolitična sredstva; večino vseh stabilizatorjev; in antibakterijska sredstva.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da /32-adrenergični agonisti vključujejo, toda ne omejejujoče metaproterenol, terbutalin, izoetarin, albuterol in ritodrin, karbuterol, fenoterol, kinterenol, rimiterol, salmefamol, soterenol, in tretokinol.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da antiholinergična sredstva vključujejo, toda ne omejujoče, atropin in iptratropijev bromid.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da mukolitična sredstva vključujejo, toda neomejujoče, acetilcistein in gvatenezin.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da steroidi vključujejo, toda ne omejujoče, prednizon, beklometazon, budezonid, solumedrol, triamcinolon in metilprednizolon.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da večina celičnih stabilizatorjev vključuje, toda neomejujoče, kromolin in ketotafin.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva vključujejo, toda ne omejujoče, aspirin, diflunizal, naftilsalicilat, fenilbutazolon, oksifenbutazolon, indometacin, sulindak, mefenamsko kislino, meklofenamat natrij, tolmetin, ibuprofen, naproksen, fenoprofen in piroksikam.
Za namene predloženega opisa je mišljeno, da anti-bakterijska sredstva vključujejo široke razrede penicilinov, cefalosporinov in druge beta-laktame, aminoglikozide, kinolone, makrolide, tetracikline, sulfonamide, linkozamide in polimiksine. Mišljeno je, da pa penicilini vključujejo, toda ne omejujoče, penicilin G, penicilin V, meticilin, nafcilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin, floksacilin, ampicilin, ampicilin sulbaktam, amoksicilin, amoksicilin/klavulanat, hetacilin, ciklacilin, bakampicilin, karbenicilin, karbenicilin indanil, tikarcilin, tikarcilin/klavulanat, azlocilin, mezlocilin, peperacilin in mecilinam. Mišljeno je, da cefalosporini in drugi beta-laktami vključujejo, toda ne omejujoče, cefalotin, cefapirin, cefaleksin, cefaradin, cefazolin, cefadroksil, cefaklor, cefamandol, cefotetan, cefoksitin, ceruroksim, cefonicid, ceforadin, cefiksim, cefotaksim, moksalaktam, ceftizoksim, cetriaksom, ceftizoksim, cetriakson, cefoperazon, ceftazidim, imipenem in aztreonam. Mišljeno je, da aminoglikozidi vključujejo, toda neomejujoče, streptomicin, gentamicin, tobramicin, amikacin, netilmicin, kanamicin in neomicin. Mišljeno je, da kinoloni vključujejo, toda neomejujoče, nalidiksinsko kislino, norfloksacin, enoksacin, ciprofloksacin, ofloksacin, sparfloksacin in temafloksacin. Mišljeno je, da makrolidi vključujejo, toda ne omejujoče, eritomicin, spiramicin in azitromicin. Mišljeno je, da tetraciklini vključujejo, toda neomejujoče, doksiciklin, minociklin in tetraciklin. Mišljeno je, da sulfonamidi vključujejo, toda neomejujoče, sulfanilamid, sulfametoksazol, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfizoksazol in ko-trimokazol (trimetoprim/sulfametoksazol). Mišljeno je, da linkozamidi vključujejo, toda neomejujoče, klindamicin in linkomicin. Mišljeno je, da polimiksini (polipeptidi) vključujejo, toda ne omejujoče, polimiksin B in kolistin.
Alternativno so spojine s formulo I uporabne pri zdravljenju določenih karcinomov vključno z nelimfoblastnimi levkemijami, akutno mielogeno levkemijo (FAB Ml in FAB M2), akutno promielocitno levkemijo (FAB M3), akutno mielomonocitno levkemijo (FAB M4), akutno monocitno levkemijo (FAB M5), eritrolevkemijo, kronično mielogeno levkemijo, kronično mielomonocitno levkemijo, kronično monocitno levkemijo, in stanj, povezanih z levkemijo, ki vključujejo delovanje PMN nevtralnih proteaz, npr. razširjeno intravaskularno koagulacijo.
Podobno so spojine s formulo I uporabne za inhibicijo proteinaze 3/mieloblastina, inhibicijo elastaze, inhibicijo rasti levkemijskih celic, induciranje diferenciacije levkemijskih celic in remisijo bolezenskega stanja levkemije.
Razen tega, kot je opisano zgoraj, lahko takšno zdravljenje v danem primeru obsega so-dajanje sredstva, kot je spojina, izbrana iz skupine, ki sestoji iz epsilonaminokaprojske kisline, heparina, trazilola, prednizolona, citozina, arabinozida, b-merkaptopurina, citarabina, antraciklina in derivata vitamina A, kot je retinojska kislina.
Za vsako izmed teh uporab lahko spojine s formulo (I) in fakultativna zdravilna sredstva, dajemo oralno, lokalno, parenteralno, z inhalacijskim sprejem ali rektalno v dozirnih enotskih pripravkih, ki vsebujejo običajne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvante in vehikle. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tu, vključuje subkutane injekcije, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne injekcijske ali infuzijske tehnike. Poleg zdravljenja toplokrvnih živali, kot so miši, podgane, konji, psi, mačke itd., so spojine v smislu izuma učinkovite pri zdravljenju ljudi.
Za zdravljenje, kot je opisano zgoraj, lahko spojine s formulo (I) dajemo oralno, lokalno , parenteralno, z inhalacijskim sprejem ali rektalno v dozirnih enotskih pripravkih, ki vsebujejo običajne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvante in vehikle. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tu, vključuje subkutane injekcije, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne injekcijske ali infuzijske tehnike. Poleg zdravljenja toplokrvnih živali, kot so miši, podgane, konji, psi, mačke itd., so spojine v smislu izuma učinkovite pri zdravljenju ljudi.
Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo aktivno sestavino, so lahko v obliki, ustrezni za oralno uporabo, npr. kot tablete, pastile, vodne ali oljne suspenzije, disperzibilni praški ali granule, emulzije, trde ali mehke kapsule, ali sirupi ali eliksirji. Sestavke, namenjene za oralno uporabo, lahko pripravimo po kateremkoli postopku, znanem v stroki za izdelavo farmacevtskih sestavkov in takšni sestavki lahko vsebujejo eno ali več sredstev, izbranih iz skupine, ki sestoji iz sladilnih sredstev, aromatizirnih sredstev, barvil in konzervimih sredstev, da zagotovimo farmacevtsko eleganten in okusen pripravek. Tablete vsebujejo aktivno sestavino v primesi z netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti, ki so primerni za izdelavo tablet. Ti ekscipienti so lahko npr. inertna razredčila, kot je kalcijev karbonat, natrijev karbonat, laktoza, kalcijev fosfat ali natrijev fosfat; granulirna in dezintegrima sredstva, npr. koruzni škrob ali alginska kislina; vezivna sredstva, npr. škrob, želatina ali akacija in mazivna sredstva, npr. magnezijev stearat, stearinska kislina ali smukec. Tablete so lahko neprevlečene, ali pa so lahko prevlečene z znanimi tehnikami za zakasnitev dezintegracije in absorpcije v gastrointestinalnem traktu in tako zagotavljajo zakasnjeno delovanje preko daljšega obdobja. Npr. uporabimo lahko časovno zakasnitveni material, kot je gliceril monostearat ali gliceril distearat.
Pripravke za oralno uporabo lahko predstavimo tudi kot trde želatinske kapsule, pri čemer aktivno sestavino zmešamo z inertnim trdnim razredčilom, npr. kalcijevim karbonatom, kalcijevim fosfatom ali kaolinom, ali kot mehke želatinske kapsule, pri čemer aktivno sestavino zmešamo z vodo ali oljnim medijem, npr. kokosovim oljem, tekočim parafinom ali olivnim oljem.
Vodne suspenzije vsebujejo aktivne materiale v primesi z ekscipienti, primernimi za izdelavo vodnih suspenzij. Takšni ekscipienti so suspendirna sredstva, npr. natrijeva karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksilpropilmetil celuloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, gumi tragant in gumi akacija; dispergirna ali omočilna sredstva so lahko v naravi prisotni fosfatidi, npr. lecitin ali kondenzacijski produkti alkilen oksida z maščobnimi kislinami, npr. polioksietilen stearat, ali kondenzacijski produkti etilen oksida z alifatskimi alkoholi z dolgo verigo, npr. heptadekaetil-enoksicetanol ali kondenzacijski produkti etilen oksida z delnimi estri, izvedenimi iz maščobnih kislin in heksitola, kot je polioksietilen sorbitol monooleat, ali kondenzacijski produkti etilen oksida z delnimi estri, izvedenimi iz maščobnih kislin in heksitol anhidridov, npr. polioksietilen sorbitan monooleat. Omenjene vodne suspenzije lahko vsebujejo tudi enega ali več konzervansov, npr. etil ali n-propil, p-hidroksibenzoat, eno ali več barvilnih sredstev, eno ali več aromatizirnih sredstev in eno ali več sladilnih sredstev, kot je saharoza ali saharin.
Oljne suspenzije lahko formuliramo s suspendiranjem aktivne sestavine v rastlinskem olju, npr. arašidovem olju, olivnem olju, sezamovem olju ali kokosovem olju, ali v mineralnem olju, kot je tekoč parafin. Oljne suspenzije lahko vsebujejo gostilno sredstvo, npr. čebelji vosek, trdi parafin ali cetil alkohol. Dodamo lahko sladilna sredstva, kot so tista, navedena zgoraj, in aromatizirna sredstva, da zagotovimo okusen oralni pripravek. Te sestavke lahko konzerviramo z dodatkom antioksidanta, kot je askorbinska kislina.
Disperzibilni praški in granule, ustrezni za pripravo vodne suspenzije z dodatkom vode, zagotavljajo aktivno sestavino v primesi z dispergirnim ali omočilnim sredstvom, suspendirnim sredstvom in enim ali več konzervansi. Ustrezna dispergirna ali omočilna sredstva in suspendirna sredstva so ponazorjena s tistimi, omenjenimi zgoraj. Prisotni so lahko tudi dodatni ekscipienti, npr. sladilna, aromatizirna in barvilna sredstva.
Farmacevtski sestavki v smislu izuma so lahko tudi v obliki olje-v-vodi emulzij. Oljnata faza je lahko rastlinsko olje, npr. olivno olje ali arašidna olja ali mineralno olje, npr. tekoč parafin ali zmesi le-teh. Ustrezna emulgirna sredstva so lahko v naravi prisotni gumiji, npr. gumi akacija ali gumi tragant, v naravi prisotni fosfatidi, npr. soja, lecitin in estri ali delni estri, izvedeni iz maščobnih kislin in heksitol anhidridov, npr. sorbitan monooleat in kondenzacijski produkti omenjenih delnih estrov z etilen oksidom, npr. polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije lahko vsebujejo tudi sladilna in aromatizirna sredstva.
Sirupe in eliksirje lahko formuliramo s sladilnimi sredstvi, npr. glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ali saharozo. Takšni pripravki lahko vsebujejo tudi blažilo, konzervans in aromatizirna in barvilna sredstva. Farmacevtski sestavki so lahko v obliki sterilne injekcijske vodne ali oljnate suspenzije. To suspenzijo lahko formuliramo v skladu s stroko, pri čemer uporabimo tista ustrezna dispergirna ali omočilna sredstva in suspendirna sredstva, ki smo jih omenili zgoraj. Sterilen injekcijski pripravek je lahko tudi sterilna injekcijska raztopina ali suspenzija v netoksičnem parenteralno sprejemljivem razredčilu ali topilu, npr. kot raztopina v 1,3-butan diolu. Med sprejemljivimi vehikli in topili, ki jih lahko uporabimo, so voda, Ringerjeva raztopina glukoze v vodi in izotonična raztopina natrijevega klorida. Poleg tega običajno uporabljamo sterilna, fiksirana olja kot topila ali suspendirni medij. Za ta namen lahko uporabimo katerokoli blago fiksirano olje, vključno s sintetičnimi mono- ali digliceridi. Poleg tega pri pripravi injekcij uporabljamo še maščobne kisline, kot je oleinska kislina.
Spojine s formulo (I) lahko dajemo tudi v obliki supozitorijev za rektalno dajanje zdravila. Te sestavke lahko pripravimo z mešanjem zdravila z ustreznim nedražljivim ekscipientom, ki je trden pri običajnih temperaturah, toda tekoč pri rektalni temperaturi in se zato raztopi v danki, da sprosti zdravilo. Takšni materiali so kakavovo maslo in polietilen glikoli.
Za lokalno uporabo uporabljamo kreme, mazila, želeje, raztopine ali suspenzije, itd., ki vsebujejo antiinflamatorna sredstva.
Količina aktivne sestavine(in), ki jo lahko združimo z nosilnimi materiali, da iz49 delamo posamezno dozirno obliko, bo variirala v odvisnosti od gostitelja, ki ga zdravimo in posameznega načina dajanja. Npr., pripravek, namenjen za oralno dajanje ljudem, lahko vsebuje od 5 mg do 2000 mg ali 5000 mg vsakega aktivnega sredstva(ev) združenega z ustrezno in primerno količino nosilnega materiala, ki lahko variira od okoli 5 do okoli 95 odstotkov celotne sestave. Za namene tega opisa je to široko dozirno območje specifično mišljeno da vključuje, toda ne omejeno,območje od 5 mg do 2000 mg; 25 mg do 2000 mg; 5 mg do 1000 mg; 25 mg do 1000 mg, 5 mg do 500 mg; in 25 mg do 500 mg. Dozirne enotske oblike bodo splošno vsebovale med od okoli 25 mg do okoli 500 mg aktivne sestavine(in).
Razen tega je tudi možno, da lahko najbolj učinkovito zdravljenje zagotovi dajanje začetne doze enega območja (npr. 1-5 mg aktivnega sredstva na kg pacientove teže), čemur sledi dajanje drugega območja (npr. 0,1 do 1 mg aktivnega sredstva na kg pacientove teže).
Seveda je razumljivo, da bo specifični dozirni nivo za kateregakoli določenega pacienta odvisen od različnih faktorjev, ki vključujejo aktivnost uporabljene specifične spojine, starost, telesno težo, splošno zdravje, spol, dieto, čas dajanja, pot dajanja, stopnjo ekskrecije, kombinacijo zdravil in resnost določene bolezni, ki je podvržena zdravljenju.
Naslednji primer ponazarja pripravo spojin, uporabnih pri postopku zdravljenja v smislu predložega izuma, toda ne omejuje obsega izuma. Izhodni materiali so lahko v danem primeru pripravljeni, kot je opisano v EPO 337 549, objavljenem 18. oktobra 1989, ki je tu vključen z referenco. Kjer je primerno, lahko spojine izdelamo in uporabimo v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli. Npr., osnovne spojine lahko uporabimo v obliki hidroklorida ali mezilata ali druge sprejemljive soli. Glej predformulacijo v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mačk Publishing, Easton PA.
- 50 SHEMA 1
SHEMA 1 (nadaljevanje)
- 52 SHEMA 2
klorid Primer 3a
Br2CH2CO2 — baza — Primer 1A
C Ho
Primer
3B
HO-CH-CO2Bn
TEA
-C-O-CH2-CO2 —
TFA Primer IB anizol
- 53 SHEMA 2 (nadaljevanje)
O CH, < II I
Q-C-O-CH-CO2Bn
Primer 4
H,/kat q-c-o-ch2-co2h ,r7 pppj Primer 2
CDI O O
X II II
Q-C-O-CH2-C-N'
R1 ) oksalil klorid
ZR? j HN Primer 5 \
R«
O CH,
Q-C-O-CH-CO2H
O CH3O
JRQ-C-O-CH-C-N
Tu opisane derivate glikolne kisline lahko pripravimo v skladu z naslednjo shemo. Izhodno kislino (kot karboksilatni anion) lahko alkiliramo (prim. IA) s primerno zaščitenim derivatom α-haloocetne kisline, da dobimo glikolatni ester 4, kateremu lahko odstranimo zaščito (prim. IB) do estra glikolne kisline 5. Obdelava 5 z aminom ob uporabi kondenzirnega sredstva, kot je dicikloheksilkarbodiimid ali karbomildiinidazol (prim. 2) da želen amid 6. Izmenično lahko izhodno kislino 1 pretvorimo do njenega kislinskega klorida 2 (prim. 3A) in obdelamo z ustrezno zaščiteno «-hidroksialkanojsko kislino (prim. 3B) v prisotnosti baze, da dobimo zaščiten ester 7. Odstranitev zaščite (prim. 4), čemur sledi pretvorba do kislinskega klorida in obdelava z ustreznim aminom (prim. 5) da želen amid 9.
Primer 1
A t-butoksikarbonilmetil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidnil)oksi)benzoat
K raztopini 0,806 g [S-(R*, S*)] 4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzojske kisline v 3 ml DMF dodamo 0,23 g trietilamina, čemur sledi 0,50 g t-butil bromoacetata in zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Nato dodamo etil acetat (25 ml) in nastalo zmes speremo z 2 x 10 ml vode, 10 ml nasičenega natrijevega bikarbonata in 20 ml slanice. Organski sloj posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Kromatografija na silikagelu 60 (350 ml kolona) in elucija z 10% etil acetatom v heksanih da 0,67 g t-butoksikarbonilmetil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)-butil)amino)karbpnil)-4-okso-2-azetidnil)oksi)benzoata. i;
Na podoben način lahko pripravimo 2-(dimetilamino)-2-oksoetil, [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidnil)oksi)benzoat, (spojina 6) in 2-(N-metilacetamido)etil. {2-(R*, S*)}4-{{3,3-dietill-{{{l-(4-metil-fenil)-butil}amino}-karbonil}-4-okso-2-azetidinil}oksi}benzoat, (spojina 7).
B karboksimetil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat
K zgornjemu estru dodamo 2 ml anizola in nastalo zmes ohladimo v ledeni kopeli in dodamo 5 ml ledeno hladne trifluoroocetne kisline. Reakcijsko zmes mešamo hladno ure, nato pustimo, da pride do sobne temperature. Po 30 minutah reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na silikagelu 60. Elucija z 20% etil acetatom v heksanih, ki vsebujejo ocetno kislino, da 0,53 g želenega karboksimetil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoata.
Spojina 2
Analiza: C2gH34N2O7+0,3H2O
Izrač.: C 65,19 H 6,75 N 5,43
Ugot: C 65,30 H 6,76 N 5,23
Spojina 6
Analiza: C%H39N3O6+0,5H2O
Izrač.: C 65,91 H 7,38 N 7,60
Ugot: C 65,71 H 7,63 N 7,50
Spojina 7
Analiza: C31H41N3O6+0,6EtOAc
Izrač.: C 66,35 H 7,64 N 6,95
Ugot: C 66,52 H 7,89 N 6,83
Primer 2
2-(bis(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil(S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l(((l-(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat
K raztopini 0,125 g kisline iz IB v 2-3 ml metilen klorida dodamo 0,050 g karbonildiimidazola. Zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi, ob tem času dodamo 0,060 g dietanolamina skupaj z 1 ml DMF in 2 ml metilen klorida. Nastalo zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, jo nato koncentriramo v vakuumu. Silikagelna kromatografija ostanka, ob uporabi 2,5 do 5,0% metanola v metilen kloridu, da 0,123 g želene spojine 3, 2-(bis(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil(S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoata.
Spojina 3
Analiza: C32H43N3O8+0,4H2O
Izrač.: C 63,53 H 7,30 N 6,95
Ugot.: C 63,51 H 7,45 N 6,95
Podobno pripravimo:
Spojina 4
Analiza: C31H40N4°7
Izrač.: C 64,12 H 6,94 N 9,65
Ugot.: C 64,12 H 7,18 N 9,44
Spojina 5
Analiza: ^32^43^3θ9 +0,31^0
Izrač.: C 62,08 H 7,09 N 6,79
Ugot.: C 61,89 H 7,39 N 6,88
Spojina 8
Analiza: ^40^47^3θ8
Izrač.: C 68,85 H 6,79 N 6,02
Ugot.: C 68,79 H 7,06 N 5,88
Primer 3 - priprava l-metil-2-okso-2-(fenilmetoksi)etil(2S-(l(R*), R*,-(R)))-4-((3,3-dietil-l(((l-(4-metilfenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoata, spojine 10
A. K raztopini 1,0 g [S-(R*, S*)] 4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzojske kisline v 10 ml metilen klorida dodamo ml oksalil klorida, čemur sledi katalitska količina DMF. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo kislinski klorid, ki ga uporabimo kot takega v naslednji stopnji.
B. Raztopino zgornjega kislinskega klorida v 10 ml metilen klorida ohladimo v ledeni kopeli in dodamo raztopino 1,25 g benzil L-laktata in 2,0 g trietilamina v 10 ml metilen klorida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato koncentriramo v vakuumu. Kromatografija ostanka na silikagelu, pri čemer uporabimo metilen klorid kot eluent, da 0,795 želenega l-metil-2-okso-2-(fenilmetoksi)etil(2S(1(S*), R*,-(R)))-4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2azetidinil)oksi)benzoata, spojino 10.
Analiza: C36H42N2O?
Izrač.: C 70,34 H 6,89 N 4,56
Ugot.: C 70,45 H 7,05 N 4,48.
Primer 4 - priprava
1-karboksietil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoata
Zmes 0,69 g benzilestra, pripravljenega v primeru 3 in 0,2 g 10% Pd/C v 10 ml EtOAc obdelamo z vodikom pri 275,79 kPa. Ko je reakcija končana, zmes filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 0,56 g 1-karboksietil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietill-(((l-(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoata, spojino 11.
Analiza: C29HJ6N2O7
Izrač.: C 66,40 H 6,92 N 5,34
Ugot.: C 66,66 H 7,26 N 5,05
Primer 5
2-(dietilamino)-l-metil-2-oksoetil[S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat
Kislino (0,250 g) iz primera 4 obdelamo z oksalil kloridom po postopku primera 3A in pridobimo ustrezen kislinski klorid. Ta material raztopimo v 5 ml metilen klorida in dodamo 0,4 ml dietilamina. Po 1 uri reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek prevzamemo v etil acetat in speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Organski sloj posušimo preko natrijevega sulfata, koncentriramo in ostanek kromatografiramo na silikagelu. Elucija s 5% etil acetata v metilen kloridu da spojino 12.
Analiza: C33H45N3O6
Izrač.: C 68,37 H 7,82 N 7,25
Ugot: C 68,40 H 7,93 N 7,40
Primer 6 (S(R*,S*))-l-(((4-(3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)karbonil)4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil)oksi)acetil) L-prolin
A. Kadar benzil L-laktat nadomestimo s hidrokloridom L-prolin benzil estra in trietilaminom v postopku primera 3, pridobimo ustrezen amid z L-prolin benzil estrom, spojino 8.
Analiza: C40H47N3Og
Izrač.: C 68,85 H 6,79 N 6,02
Ugot.: C 68,79 H 7,06 N 5,88
B. Redukcija materiala, pridobljenega v primeru 6A po postopku primera 4, da spojino 9.
Analiza: C33H41N3Og+0,5H2O
Izrač.: C 64,27 H 6,86 N 6,81
Ugot.: C 64,49 H 6,90 N 6,68
Primer 7 (S(R*,S*))-l-(((4-(3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino) karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil)oksi)acetil-N-benzil-L-prolinamid
Obdelava kisline, pridobljene v primeru 6B, spojine 9, z oksalilil kloridom po primeru 3A, da ustrezen kislinski klorid, ki da, ko ga obdelamo z benzil aminom, želen benzil amid, spojino 19.
Analiza: C40H4gN4O7
Izrač.: C 68,95 H 6,94 N 8,04
Ugot.: C 68,93 H 7,02 N 7,96
Primer 8
K raztopini kislinskega klorida (pripravljenega iz 0,55 g [S-(R*, S*)] 4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzojske kisline po postopku primera 3A) v 3 ml metilen klorida dodamo 0,15 g N,Ndimetil-aminoetanola. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi preko noči, koncentriramo v vakuumu, nato prevzamemo v etil acetat (25 ml) in speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Organsko plast poosušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Silikagelna kromatografija ostanka, pri čemer uporabimo 2,5% metanol v metilen kloridu, da 0,59 g spojine 1, 2-(dimetilamino)etil [S-(R*, S*)] 4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat
Analiza: U.,H,,NQOC
41 3 5
Izrač.: C 68,81 H 7,89 N 8,02
Ugot.: C 68,85 H 8,09 N 7,97
Kadar Ν,Ν-dimetilaminoetanolamin nadomestimo z ustreznimi amino alkoholi, pridobimo ustrezne estre.
Spojina 13 l-dimetilamino-2-propil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat
Analiza: CLLUN.O,
43 3 5
Izrač.: C 69,25 H 8,06 N 7,82
Ugot: C 68,97 H 8,01 N 7,80
Spojina 14
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 16
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 17
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 18
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
3- dimetilamino-l-propil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3 dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat ^31^43^3θ5
C 69,25 H 8,06 N 7,81
C 68,85 H 8,19 N 7,72
2-dietilaminoetil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat ^32^45^3θ6
C 69,66 H 8,22 ' N 7,62
C 69,37 H 8,41 N 7,51
2-(l-[4-morfolino]etil) [S-(R*, S*)] 4-[[3,3dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat ^32^43^3θ6
C 67,94 H 7,66 N 7,43
C 67,67 H 7,90 N 7,26
4- dimetilaminobutil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil) butil] amino karbonil]-4-okso-2 -azetidinil)oksi]benzoat C32H45N3O5 + 0>2H2O
C 69,21 H 8,24 N 7,56
C 69,35 H 8,24 N 7,29
Spojina 20
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 21
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 22
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 23
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
2-dietilamino-2-metil- 1-propil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l(4-metil-fenil)butil] aminojkarbonilj -4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat ^32^45^3θ5
C 69,66 H 8,22 N 7,62
C 69,52 H 8,47 N 7,59
2-diizopropilamino)etil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil) butil] amino] karbonil]-4-okso-2 -azetidinil)oksi]benzoat ^34^49^3θ5
C 70,44 H 8,52 N 7,25
C 70,28 H 8,76 N 7,13
Benzil [S-(R*, S*)] 4-[2-[[3,3-di etil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butil] amino] karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi] benzoil] oksi]-etil]-l-piperazinkarboksilat C4<A0n4o7
C 68,75 H 7,21 N 8,02
C 68,39 H 7,30 N 7,84
2-(dibutilamino)etil [S-(R*, S*)] 4[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)bu til] amino] karbonil] -4-okso-2-azetidinil) oksi]benzoat ^36^53^3θ5 C 71,14 C 71,00
N 6,91 N 6,81
H 8,79
H 9,03
Spojina 24
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 26 [S-(R*, S*)] 6-(dimetilamino)heksil-4[(3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidin iljoksijbenzoat
C^N^+l^O
C 68,31 H 8,60 N 7,03
C 68,34 H 8,29 N 6,86
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 28
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
Spojina 29
Analiza:
Izrač.:
Ugot.:
2-(4-metil- l-piperazinil)etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metil-fenil) -butil] amino] karbonil] -4okso-2-azetidinil] oksi]benzoat
C 66,82 H 8,09 N 9,44
C 67,28 H 8,10 N 8,96
2-(difenilamino)etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil] oksi]benzoat ^45^05+1,4^0
C 71,40 H 7,16 N 6,25
C 71,62 H 6,99 N 5,99
2-(di-2-propenilamino)etil[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil]oksi]benzoat ^η45ν3ο5 C 70,93 C 71,18
N 7,30 N 7,34
H 7,88
H 8,06
Spojina 30 2-(dimetilamino)-2-feniletil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil]oksi]benzoat
Analiza: Izrač.: Ugot.: ^η45ν3ο5 C 72,09 H 7,56 N 7,00 C 71,75 H 7,67 N 6,70
Spojina 31 2-(metil(fenilmetil)amino]etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil]oksi]benzoat
Kadar uporabimo [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]-2,6 dimetil benzojsko kislino namesto [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidiniljoksi] benzojske kisline v postopku primera 3A in pustimo zreagirati z ustreznimi amino alkoholi, pridobimo naslednje estre.
Spojina 304 2-(dimetilamino)etil [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso2-azetidinil]-oksi]-2, 6-dimetil-benzoat
Spojina 305 2-(dietilamino)etil [S-(R*,S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil]oksi]-2,6-dimetil-benzoat
Spojina 306 2-[bis(l-metiletil)amino)etil [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4okso-2-azetidinil]oksi]-2,6-dimetil-benzoat
Obdelava kisline [S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)-butil]amino] karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]benzenocetne kisline z oksalil kloridom po pos64 topku primera 3A, da ustrezen kislinski klorid, ki, kadar dopustimo, da reagira z ustreznim aminoalkoholom v skladu s postopkom primera 8, da naslednje amino estre:
Spojina 32
Analiza: CaiH„N-O,
43 3 5
Izrač.: C 69,25 H 8,06 N 7,82
Ugot.: C 69,02 H 7,86 N 7,74
Spojina 33
Analiza: C.oH.cNaO,
45 3 5
Izrač.: C 69,66 H 8,22 N 7,62
Ugot.: C 69,10 H 8,17 N 7,50
Spojina 34
Analiza: C32H4?N3O5
Izrač.: C 70,06 H 8,38 N 7,43
Ugot.: C 69,70 H 8,41 N 7,05
Spojina 35
Analiza: C„H.,N,O,
45 3 6
Izrač.: C 68,37 H 7,82 N 7,25
Ugot.: C 68,55 H 8,19 N 7,08
Spojina 36
Analiza: C32H45N3O5
Izrač.: C 69,66 H 8,22 N 7,62
Ugot.: C 69,60 H 8,49 N 7,55
Primer 9
K raztopini 0,247 g spojine 1 v 2 ml etil acetata dodamo 0,125 g m-kloroperoksi benzojske kisline. Po 30 minutah pri sobni temperaturi reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu. Kromatografija ostanka na silikagelu, ob uporabi metilen klorida/metanola/vode 85/15/1,5 da želen N-oksid, spojino 15.
Analiza: C3oH41N3C ^+1,4^0
Izrač.: C 63,79 H 7,82 N 7,4
Ugot.: C 63,89 H 7,85 N 7,2
Primer 10
[S-(R*, S*)] 2-[4[[[2-dietilamino)-etil]amino]-karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N[l-(4-metilfenil)-butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
K raztopini 0,104 g karbonildiimidazola v 2 ml metilen klorida dodamo raztopino 0,227 g [S-(R*, S*)]-4-((3,3-dietil-l-((-l-(4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4okso-2-azetidnil)-oksi)benzojske kisline v 3 ml metilen klorida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 minut, ob tem času dodamo 0,100 g N,N-dimetiletilendiaminp. Po mešanju preko noči pri sobni temperaturi reakcijsko zmes zlijemo v benzen (50 ml) in speremo z vodo. Organsko plast ločimo, posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Silikagelna kromatografija, ob uporabi 5% metanola v metilen kloridu, da 0,160 g 2-[4-[[[2-(dimetilamino)-etil]amino]karbonil]fenoksi3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamida. (Spojina 73).
Analiza: C^H^N^+O^P^O
Izrač.: C 68,00 H 8,14 N 10,57
Ugot.: C 68,01 H 8,18 N 10,62
Primer 11
A. [S-(R*, S*))-4-((3,3-dietil-l-((l-(4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4-okso-2-azetidnil)oksi)-benzoil klorid
K raztopini 0,150 g [S-(R*, S*)]-4-((3,3-dietil-l-(((-l-(4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4-okso-2-azetidnil)-oksi)benzojske kisline v 5 ml metilen klorida, ki vsebuje katalitsko količino dimetilformamida, dodamo 0,5 ml oksalil klorida. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 minut in nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo [S-(R*, S*))-4-((3,3-dietil-l-((l-(4-metil-fenil)butilamino)karbonil)-4okso-2-azetidinil)-oksi)-benzoil klorid.
B. [S-(R*, S*))-2-[4-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino)karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(4metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Zgornji kislinski klorid raztopimo v 3 ml metilen klorida in dodamo raztopino 0,20 g Ν,Ν,Ν’-trimetiletilendiamina v 2 ml metilen klorida. Zmes mešamo preko noči in nato koncentriramo v vakuumu. Ostanek ekstrahiramo med etil acetat in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Organsko plast posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Silikagelna kromatografija ostanka (5% metanol v metilen kloridu) da 0,117 g [S-(R*, S*))-2-[4-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino)karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamida. (Spojina 75).
Analiza: C31H44N4O4+0,5H2O
Izrač.: C 68,23 H 8,31 N 10,27
Ugot.: C 68,20 H 8,41 N 10,10
Kadar Ν,Ν,Ν’-trimetiletilendiamin iz primera llb nadomestimo z ustreznimi amini, pridobimo ustrezne amide.
1) Spojina 76
Analiza:
Izrač.: C 69,79
Ugot.: C 69,02
H 8,42 H 8,60
N 10,17 N 9,54
21 Spojina 77 Analiza: Izrač.: Ugot.:
C 68,12 C 68,22 H 8,49 H 8,48 N 9,93 N 10,17
31 Spojina 78
Analiza: 32 44 4 5
Izrač.: C 68,06 H 7,85 N 9,92
Ugot.: C 67,84 H 8,07 N 9,62
4) Spojina 79
Analiza: C33H46N4O5+H20
Izrač.: C 66,42 H 8,11 N 9,39
Ugot.: C 66,73 H 8,19 N 9,23
51 Spojina 80
Analiza: ςκχο, 35 52 4 6
Izrač.: C 67,28 H 8,39 N 8,97
Ugot.: C 67,08 H 8,77 N 8,41
6) Spojina 81
Analiza: C33H4gN4O4 + 1^0
Izrač.: C 68,01 H 8,65 N 9,61
Ugot,: C 68,42 H 8,59 N 9,17
71 Spojina 82
Analiza: ^Η46Ν4θ4 + θ’5Η2Ο
Izrač.: C 71,14 H 7,79 N 9,21
Ugot.: C 71,41 H 7,68 N 9,10
81 Spoiina 83
Analiza: C32H46N4O4 + (U H2°
Izrač.: C 67,15 H 8,52 N 9,79
Ugot.: C 67,21 H 8,26 N 9,47
10) Spojina 86
Analiza: WA
Izrač.: C 70,91 H 8,84 N 9,45
Ugot.: C 70,37 H 8,84 N 8,77
11) Spojina 89
Analiza: c31h39n5o4+0,711,0
Izrač.: C 66,71 H 7,29 N 12,54
Ugot.: C 66,91 H 7,40 N 12,14
12) Spojina 90
Analiza: Ο^Ν,Ο,+Ο,δΗ,Ο
Izrač.: C 68,67 H 8,31 N 9,70
Ugot.: C 68,82 H 8,11 N 9,70
13) Spojina 91 Analiza: C34H48N4O4+0,314,0 Izrač.: C 70,11 H 8,41 N 9,61
Ugot.: C 70,17 H 8,64 N 9,33
14) Spojina 92
Analiza: qoH42N4c >4+l,2H,O
Izrač.: C 66,14 H 8,22 N 10,29
Ugot.: C 66,18 H 8,12 N 10,31
15) Spoiina 93
Analiza: C„H44N dC 32 44 4 >6+0,314,0
Izrač.: C 65,57 H 7,67 N 9,56
Ugot.: C 65,72 H 7,50 N 9,34
16) Spojina 94
Analiza: Ο,,Η^Ν,Ο,+Ο,314,0
Izrač.: C 70,04 H 8,08 N 10,21
Ugot.: C 70,34 H 8,90 N 8,93
17) Spojina 95
Analiza: canA+W
Izrač.: C 69,32 H 8,28 N 9,80
Ugot.: C 69,41 H 8,25 N 9,58
18) Spojina 99 Analiza: 1,5H2O Izrač.: C 69,37 H 8,72 N 8,51
Ugot.: C 69,48 H 8,44 N 8,36
19) Spojina 102
Analiza: Izrač.: Ugot.: ^Ανα+ι,οη,ο
C 67,30 C 67,50 H 7,20 H 7,24 N 9,81 N 9,53
20) Spojina 104 Analiza: C32H41N5O4+0,75H2O
Izrač.: C 67,04 H 7,47 N 12,21
Ugot.: C 67,16 H 7,56 N 11,95
211 Spojina 105
Analiza: Izrač.: Ugot.: ^Η^Ν,Ο,+Ο,δΗ,Ο
C 66,99 C 67,00 H 7,91 H 8,25 N 9,77 N 9,50
22) Spojina 106 Analiza: C32H45N5O5+0,8H2O
Izrač.: C 64,69 H 7,90 N 11,78
Ugot.: C 64,93 H 8,25 N 11,12
23) Spojina 107
Analiza: ^^+0,3^0
Izrač.: C 61,42 H 7,41 N 9,24
Ugot.: C 61,43 H 7,54 N 9,05
241 Spojina 110
Analiza: Izrač.: Ugot.: C35H44N4O4 C 71,89 C 71,65 H 7,58 H 7,55 N 9,58 N 9,34
251 Spojina 111 Analiza: C34H42N4O4+0,5H2O
Izrač.: C 70,44 H 7,47 N 9,66
Ugot.: C 70,82 H 7,46 N 9,20
26) Spojina 113
Analiza: Izrač.: Ugot.: C^N^+O,3Η,Ο
C 70,88 C 71,12 H 7,45 H 7,44 N 9,72 N 9,32
271 Spojina 115 Analiza: C34H42N4O4+0,7H2O
Izrač.: C 69,99 H 7,50 N 9,60
Ugot.: C 70,14 H 7,63 N 9,25
28) Spojina 116
Analiza: «vvv >4+1,414,0
Izrač.: C 68,06 H 8,19 N 9,33
Ugot.: C 68,40 H 8,14 N 8,87
291 Spojina 117
Analiza: C40H51N5O6+0’6H2°
Izrač.: C 67,79 H 7,42 N 9,88
Ugot.: C 67,81 H 7,58 N 9,76
30) Spojina 118
Analiza: Izrač.: C33H47N5O4+0,7H2O
C 67,14 H 8,26 N 11,86
Ugot.: C 67,54 H 8,51 N 11,28
31) Spojina 119 N 9,16 N 8,75
Analiza: Izrač.: Ugot.: C^N^+l,2511,0
C 68,76 C 69,07 H 8,32 H 8,19
32) Spojina 121 Analiza: C34H48N4O4 + 1H2O
Izrač.: C 68,66 H 8,47 N 9,42
Ugot.: C 69,02 H 8,32 N 9,06
33) Spojina 125
Analiza: C^N^+O^O
Izrač.: C 71,47 H 7,94 N 9,01
Ugot.: C 71,65 H 7,91 N 8,73
34) Spojina l 126
Analiza: C^O^O
Izrač.: C 68,83 H 8,25 N 7,64
Ugot.: C 69,03 H 7,79 N 7,50
35) Spojina 132
Analiza: c35h50n4o4
Izrač.: C 71,15 H 8,53 N 9,48
Ugot.: C 70,90 H 8,74 N 9,12
36) Spojina 133
Analiza: C40H52N4O4+0,9H2°
Izrač.: C 71,80 H 8,10 N 8,37
Ugot.: C 71,86 H 8,17 N 8,18
37) Spojina 137
Analiza: ς,Η^Ν,Ο,+0,8H2O
Izrač.: C 70,85 H 7,97 N 8,93
Ugot.: C 71,01 H 7,97 N 8,54
38) Spojina 139
Analiza: C^N^+O^O
Izrač.: C 70,09 H 7,93 N 10,48
Ugot.: C 70,18 H 7,79 N 10,42
39) Spojina 142
Analiza: ^η55ν5ο6
Izrač.: C 67,33 H 8,18 N 10,33
Ugot.: C 67,02 H 8,31 N 9,89
40) Spojina 143
Analiza: C34H51N5O4
Izrač.: C 68,77 H 8,66 N 11,80
Ugot.: C 68,57 H 8,50 N 11,53
41) Spoiina 144
Analiza: C38H59N5O4+0,4H2O
Izrač.: C 69,45 H 9,17 N 10,65
Ugot.: C 69,69 H 9,02 N 10,35
42) Spojina 145
Analiza: Izrač.: Ugot.: ^Ν,Ο,+Η,Ο
C 68,44 C 68,69 H 7,82 H 7,74 N 11,08 N 10,76
43) Spoiina 148 Analiza: C36H47N5O4+0,4H2O
Izrač.: C 69,62 H 7,56 N 11,27
Ugot.: C 69,79 H 7,70 N 11,12
44) Spojina 149
Analiza: C39H50N4O4+0,4H2O
Izrač.: C 72,50 H 7,93 N 8,67
Ugot.: C 72,44 H 7,99 N 8,87
45) Spojina 150 N 11,31 N 11,10
Analiza: Izrač.: Ugot.: C36H47N5O4+0,3H2O
C 69,83 C 69,93 H 7,74 H 7,65
46) Spoiina 151
Analiza:
Izrač.: C 68,60 H 8,20 N 12,12
Ugot.: C 68,40 H 8,16 N 11,90
47) Spojina 245
Analiza:
Izrač.: C 72,46 H 7,43 N 9,39
Ugot.: C 72,49 H 7,49 N 9,25
48) Spoiina 246
Analiza: C37H46N4O4+0,25 Η,Ο
Izrač.: C 72,26 H 7,61 N 9,10
Ugot.: C 72,35 H 7,83 N 8,73
49) Spojina 154
Analiza: Izrač.: Ugot.: Ο^Η^Ν,Ο,+Ο,δΗ,Ο
C 69,70 C 69,65 H 8,29 H 8,27 N 9,29 N 9,35
50) Spoiina 158 Analiza: C35H48N4O4+0,5H2O
Izrač.: C 73,29 H 7,65 N 8,33
Ugot.: C 73,71 H 7,75 N 7,75
51) Spojina 159
Analiza: Izrač.: C35HA°4 C 73,09 H 7,66 N 8,31
Ugot.: C 73,40 H 7,75 N 7,80
52) Spojina 160
Analiza: ^38^48^4θ4 + ΙΗ,Ο
Izrač.: C 70,78 H 8,12 N 8,68
Ugot.: C 71,00 H 8,05 N 8,59
53) Spojina 161
Analiza: ς^Ν^+ΙΗ,Ο
Izrač.: C 73,05 H 7,70 N 7,92
Ugot.: C 73,29 H 7,95 N 7,37
54) Spojina 166
Analiza: WA + 1,51^0
Izrač.: C 67,20 H 8,37 N 9,50
Ugot.: C 67,38 H 7,98 N 9,41
55) Spojina 171
Analiza:
Izrač.: C 64,95 H 8,36 N 8,41
Ugot.: C 65,26 H 8,15 N 8,07
56) Spojina 177
Analiza: ^38^47^5θ4
Izrač.: C 71,56 H 7,43 N 10,98
Ugot.: C 71,64 H 7,62 N 10,93
57) Spojina 178
Analiza: ^38^50^4θ4
Izrač.: C 72,81 H 8,04 N 8,94
Ugot.: C 72,96 H 8,17 N 8,83
58) Spojina 179
Analiza: Izrač.: C38H47N5O4 C 71,56 H 7,43 N 10,98
Ugot.: C 72,00 H 7,55 N 10,87
593 Spoiina 180
Analiza: Izrač.: Ugot.: W3n4o4 C 67,04 H 6,96 C 67,02 H 7,25 N 8,23 N 8,23
603 Spojina 181
Analiza:
Izrač.: C 67,04 H 6,96 N 8,23
Ugot.: C 66,63 H 6,98 N 7,94
61) Spojina 182
Analiza: C,7H.7FN,O, 37 47 4 4
Izrač.: C 70,45 H 7,51 N 8,88
Ugot.: C 70,28 H 7,74 N 8,82
623 Spojina 185
Analiza:
Izrač.: C 70,80 H 8,39 N 9,71
Ugot.: C 70,44 H 8,45 N 9,51
63) Spojina 186
Analiza: CHNO 37 48 4 4 +0,81^0
Izrač.: C 70,85 H 7,97 N 8,93
Ugot.: C 71,12 H 8,25 N 8,45
643 Spoiina 191
Analiza: c42h51n5o4 +O,5CH2C12
Izrač.: C 69,78 H 7,16 N 9,58
Ugot.: C 69,75 H 7,31 N 9,68
65) Spojina 203
Analiza: c37h47n4o4+Ι,ΙΙ^Ο
Izrač.: C 68,31 H 7,62 N 8,61
Ugot.: C 68,32 H 7,57 N 8,53
661 Spojina 204
Analiza: C37H47C1N4O 4
Izrač.: C 68,66 H 7,32 N 8,66
Ugot.: C 68,32 H 7,48 N 8,42
671 Spojina 205
Analiza: C^oN^+O^O
Izrač.: C 69,63 H 7,90 N 8,54
Ugot.: C 69,72 H 7,91 N 8,54
68) Spojina 206
Analiza: Izrač.:
C 68,15 H 7,86 N 8,15
Ugot.: C 68,01 H 8,02 N 8,15
Primer 12
A. [S-(R*, S*)]3,3-dietil-2-[4-[[[2-(4-hidroksi-lpiperidinil)etil]amino]karbonil]fenoksi]-N-[l-(4metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Kadar l-(2-aminoetil)-4-benziloksipiperidin uporabimo namesto Ν,Ν,Ν’trimetiletilen diamina v postopku primera llb, pridobimo [S-(R*, S*)j 3,3-dietil-2-[4-[[[2-(4-benziloksi-l-piperidinil)etil]amino]karboml]fenoksi]-N-[l-(4-metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid.
B. [S-(R+, S*)]3,3-dietil-2-[4-[[[2-(4-hidroksi-lpiperidinil)etil]amino]karbonil]fenoksi]-N-[l-(4metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Raztopino amida iz stopnje A zgoraj v 20 ml ocetne kisline, ki vsebuje 22 mg 10% Pd/C hidrogeniramo pod 19,0 kg vodikovega pritiska. Ko TLC p jkaže dokončanje reakcije, zmes filtriramo in po dodatku 50 ml toluena koncentriramo v vakuumu. Ostanek raztopimo v etil acetatu, speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Organsko plast posušimo z natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu. Ostanek kromatografiramo na 15 g silikagela, ob uporabi 5% metanola v metilen kloridu in dobimo 96 mg [S-(R+, S*)]3,3-dietil-2-[4-[[[2-(4-hidroksi-lpiperidinil)etil]amino]karbonil]fenoksi]-N-[l-(4metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamida
Analiza: C33H46N4O5 +1,3H2O
Izrač.: C 65,83 H 8,13 N 9,30
Ugot.: C 66,10 H 8,06 N 8,91
Kadar l-(2-aminoetil)-4-benziloksipiperidin nadomestimo v postopku primera 12 ustreznimi amini, dobimo naslednje spojine 123,124,129,131 in 138, npr.:
11 Spojina 129
Analiza: C^N.O,
Izrač.: C 68,89 H 8,16 N 9,45
Ugot.: C 68,68 H 8,18 N 8,65
21 Spojina 131
Analiza: ΧΧΛΟ,+ΐΗρ
Izrač.: C 65,92 H 7,96 N 9,61
Ugot.: C 66,07 H 7,86 N 9,45
3) Spojina 138
Analiza: C^NA+O.SH.O
Izrač.: C 67,43 H 8,06 N 9,53
Ugot.: C 67,61 H 8,06 N 9,37
Diaminski intermediati
Diamini, ki smo jih uporabili za pripravo tu opisanih amino amidov, so tržno dos topni ali jih pripravimo po naslednjih poteh:
Rt
NH1 . ) Cl-CH2CN
Ri
R:
2. ) LAH
N-CH2 ch2-nh2
R78
Primer 13
A N-cianometilhomopiperazin
K raztopini 1,98 g homopiperazina v 50 ml acetona dodamo 4,25 g uprašenega brezvodnega natrijevega karbonata in 1,3 ml kloroacetonitrita. Po 24 urah reakcijsko zmes filtriramo in filtrsko pogačo speremo s 100 ml acetona. Združene filtrate koncentriramo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na silikagelu, pri čemer uporabimo metilen klorid kot eluent. Dobitek N-cianometil homopiperazina je 2,69 g·
B. N-(2-aminoetil)homopiperazin
K suspenziji 1,02 g litijevega aluminijevega hidrida v 50 ml etra počasi dodamo raztopino 2,65 g N-cianometil homopiperazina v 25 ml etra. Ko je dodajanje končano, zmes segrevamo pri refluksu 1 uro, jo nato ohladimo do sobne temperature in pogasimo previdno z 1 ml vode, 1 ml 15%-ne raztopine natrijevega hidroksida in 3 ml vode. Zmes filtriramo skozi natrijev sulfat, filtrsko pogačo dobro speremo z etrom in združene filtrate koncentriramo v vakuumu, da dobimo 2,60 g N-(2aminoetil)homopiperazina.
n-ch2ch2-nh2
1.) HCO2Et, NaOEt,
2. ) BH3 THF
N-CH2CH2-NH-CH3
Primer 14
N-(2-metilaminoetil)homopiperazin
A) . N-(2-formamidoetil)homopiperazin.
K previdno pripravljeni raztopini 0,718 g 60% disperzije natrijevega hidrida v 75 ml abs. etanola, ki je ohlajen na 0°C, dodamo 7,3 ml etil formata. Po 5 minutah dodamo raztopino 2,55 g N-(2-aminoetil)homopiperazina v 25 ml abs. etanolu. Zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Nato dodamo nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (15 ml) in reakcijsko zmes mešamo s 150 ml etil acetata, filtriramo preko MgSO4 in filtrat koncentriramo v vakuumu. Kromatografija ostanka na 150 g silikagela, pri čemer uporabimo eluent metilen klorid/metanol/konc. amonijev hidroksid (95/5/0,5) da 2,78 g N-(2-formamidoetil)homopiperazin.
B) . N-(2-metilaminoetil)homopiperazin
K raztopini 2,75 g N-(2-formamidoetil)homopiperazin v 20 ml suhega THF pod N2 previdno dodamo 60 ml boranske THF raztopine. Ko je dodajanje končano, reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 5 ur, nato jo mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes pogasimo s previdnim dodajanjem 20 ml HC1, čemur sledi refluktiranje 1 uro. Reakcijsko zmes ohladimo, dodamo 50 ml vode in previdno dodamo trden KOH do alkalnega pH. Ekstrakcija z etrom da želen produkt N-(2metilamino)homopiperazin.
Primer 15
C H, ch3nh-ch2ch2-n
CH3
1. ) R-Χ, Na2CO3
2. ) H2/HOAcPd(OH)2C
CH3- N- CH2CH2- NH- ch3
A) N-benzil-N,N’-dimetil-N’-(2-feniletil)etilendiamin
Zmes 0,900 g N-benzil-N,N’-dimetiletilendiamina, 1,10 g uprašenega natrijevega karbonata in 0,75 ml 2-feniletilbromida refluktiramo 5 ur. Med tem časom dodamo dodatnega 0,25 ml bromida. Reakcijsko zmes nato ohladimo in filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek kromatografiramo na silikagelu, pri čemer uporabimo eluent CH^l^CHgOH/NHjOH (97/3/0,3) da dobimo 0,875 g N-benzilN,N’-dimetil-N’-(2-feniletil)etilendiamina.
B) N,N’-dimetil-N-(2-feniletil)etilendiamin
K raztopini 0,870 g N-benzil-N-N’-dimetil-N’-(2-feniletil)etilendiamina v 10 ml etanola in 5 ml ocetne kisline dodamo 0,18 g Pd (OH)2/C. Zmes hidrogeniramo pri 275,79 kPa 3,5 ure, jo nato filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek naalkalimo z IN NaOH in dobro ekstrahiramo z etil acetatom (5 x 25 ml). Združene ekstrakte filtriramo preko natrijevega sulfata in koncentriramo, da dobimo N,N’dimetil-N-(2-feniletil)etilendiamin.
Primer 16
Rt
R2 \ 1.) Ar-CHO n-ch2ch2-nh2/ 2. ) LAH
Rt
N-CH2CH2-NH-CH2-Ar r2
A) Raztopino 1,28 g l-(2-amino-etil)-piperidina in 1,07 g piridin-3karboksaldehida v 40 ml toluena segrevamo do refluksa pod Dean Starkovo pastjo. Ko je 10 ml toluena predestiliranega NMR alikvota pokaže, da ni več aldehida. Reakcijsko zmes koncentriramo in imin uporabimo neposredno v naslednji stopnji.
B) K suspenziji 0,380 g litijevega aluminijevega hidrida v 30 ml suhega THF, ki jo ohladimo do -10°, po kapljicah dodamo raztopino zgornjega imina v 20 ml suhega THF. Po okoli 1 uri hladno reakcijsko zmes pogasimo z dodatkom 5 ml 5N NaOH, nato razredčimo z 100 ml etra in 20 ml vode. Organsko plast ločimo, speremo s slanico, filtriramo preko natrijevega sulfata in koncentriramo, da dobimo 2,17 g l-[2-(3-piridilmetilamino)etil]-piperidina, primernega za uporabo v kasnejših reakcijah.
Primer 17
ArCH2Cl
R-NH-CH2-CH2-NH-R CH2 Ar
R-NH-CH2 CH2-N-R
K 7,50 g Ν,Ν’-dimetiletilendiamina, ki smo ga ohladili v kopeli ledu-etanola, dodamo po delih v teku 30 minut 1,40 g 3-pikolil klorida. Po hladnem mešanju 1 uro, ko je dodajanje končano, reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med 50 ml etra in 10 ml 5N NaOH raztopine. Organsko plast ločimo in vodno plast ekstrahiramo 2-krat s 50 ml etra. Združene organske ekstrakte posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Kromatografija na 150 g silikagela, pri čemer uporabimo ΟΗ^ψΟΗ^ΟΗ/ΝΗ^ΟΗ (90/10/1) kot eiuent, da 0,930 g N,N’-dimetil-N-(3-piridilmetil)etilendiamina.
Primer 18
Amino kislina-> diamin
A) K ledeno ohlajeni raztopini 2,29 N-CBZ-D-prolina v 50 ml CHC12 dodamo 1,35 g 1-hidroksibenzotriazol hidrata, čemur sledi 2,06 g dicikloheksilkarbodiimida. Po 20 minutah dodamo 0,85 ml pirolidina in reakcijsko zmes mešamo preko noči, nakar jo po tem času filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Ostanek porazdelimo med 100 ml etil acetata in 50 ml 2N klorovodikove kisline. Organsko plast ločimo, speremo s 50 ml l,0N raztopine natrijevega hidroksida, posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo v vakuumu. Kromatografija na 150 g silikagela, pri čemer uporabimo etil acetat v heksanih (30 - 100%) kot eluent, da 2,04 g želenega pirolidin amida.
B) K raztopini 1,519 g amida (pripravljenega v A) v 20 ml abs. etanola dodamo 75 mg 10% Pd na ogljiku katalizatorja. Zmes hidrogeniramo pri 275,79 kPa okoli 1 uro, nato filtriramo in filtrat koncentriramo, da dobimo D-prolin pirolidin amid.
C) K suspenziji 0,380 g litijevega aluminijevega hidrida v 15 ml suhega tetrahidrofurana previdno dodamo raztopino D-prolin amida (pripravljenega v B zgoraj) v 10 ml tetrahidrofurana. Zmes refluktiramo 2 uri, jo nato ohladimo in pogasimo z 2 ml 2,5 N natrijevega hidroksida. Zmes filtriramo preko blazinice natrijevega sulfata in filtrsko pogačo speremo z 2 x 50 ml etra. Združene filtrate koncentriramo v vakuumu, da dobimo 0,80 g želenega 2-(l-pirolidinilmetil)pirolidina.
Primer 19 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-metil)piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l(metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Raztopino S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4-okso-2azetidinil)oksi)benzoil klorida (3,8 mmol), pripravljeno kot v primeru 11A, v 50 ml metilen klorida, ohladimo v ledeni kopeli in dodamo v teku 5 minut raztopino 0,70 g N-metilpiperazina v 10 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro in jo nato zlijemo v zmes led voda in 10% kalijevega karbonata. Produkt ekstrahiramo z dvemi deli metilen klorida in vsako metilen kloridno plast speremo z delom slanice. Metilen kloridne plasti združimo, posušimo preko natrijevega sulfata in uparimo. Ostanek očistimo s flash kromatografijo, pri čemer uporabimo etil acetat, nato 2% trietilamin/10% metanol/88% etil acetat, da dobimo 2,1 g naslovne spojine, kot belo trdno snov.
Analiza:
Izrač.: C 69,64 H 7,92
Ugot.: C 69,62 H 8,23
N 10,48 N 10,46
Primer 20 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-metil)piperazin-l-il]karbonil] fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil) butil] -4-okso- 1-azetidinkarboksamid
Kadar [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((3,4-metilendioksifenil)butilamino)karbonil)4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorid (3,1 mmol), pripravljen kot v primeru 11A, presnovimo z N-metilpiperazinom, kot v primeru 19, pridobimo 1,75 g naslovne spojine.
Analiza: C31H40N4O6
Izrač.: C 65,94 H 7,14 N 9,92
Ugot.: C 65,80 H 7,31 N 10,05
Primer 21 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-hidroksietil)piperazin-l-il] karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-metilfenil) butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid f
Kadar [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4-okso-2azetidinil)oksi)benzoil klorid (3,8 mmol), pripravljen kot v primeru 11A, presnovimo z N-(2-hidroksietil)piperazinom (7,6 mmol) in diizopropiletilaminom (3,8 mmol), kot v primeru 19, pridobimo 2,1 g naslovne spojine.
C 68,06 C 67,88
Analiza
Izrač.:
Ugot.:
H 7,85 H 7,87
N 9,92 N 10,17
Primer 22 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-hidroksietil)piperazin-l-il] karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(3,4-metilen) dioksifenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Kadar [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((3,4-metilendioksifenil)butilamino)karbonil)-4okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorid (3,1 mmol), pripravljen kot v primeru 11A, presnovimo z N-(2-hidroksietil)piperazinom (6,2 mmol) in diizopropiletilaminom (3,1 mmol), kot v primeru 19, pridobimo 1,50 g naslovne spojine.
Analiza: C32H42N4O7.1,5H2O
Izrač.: C 61,94 H 6,89 N 9,06
Ugot.: C 61,95 H 6,92 N 8,96
Primer 23 [S-(R* ,S *) ] - 2-[ 4- [ [(4-ciklopropil)piper azin-1 -il] karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil) butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
K raztopini [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorida (3,8 mmol), pripravljenega kot v primeru 11 A, v 50 ml metilen klorida, dodamo N-(ciklopropil)piperazin dihidroklorid (5,7 mmol) in nato dodamo v teku 5 minut z ohlajanjem v ledeni kopeli raztopino diizopropiletilamina (15,8 mmol) v 10 ml metilen klorida. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri 0°C in jo nato zlijemo v ledeno vodo. Produkt ekstrahiramo z dvemi deli metilen klorida in vsako metilen kloridno plast speremo z delom slanice. Metilen kloridne plasti združimo, posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo z etil acetatom/50% heksani, nato 70% etil acetata/30% heksani, da dobimo 2,1 g naslovne spojine, kot bele trdne snovi.
Analiza: C32H42N4O4
Izrač.: C 70,69 H 7,91 N 9,99
Ugot.: C 70,62 H 8,04 N 9,95
Primer 24 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-ciklopropil)piperazin-l-il] karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(3,4-metilen) dioksifenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid .
Kadar [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((3,4-metilendioksifenil)butilamino)karbonil)-4okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorid (3,1 mmol), pripravljen kot v primeru 11 A, presnovimo z N-(ciklopropil)piperazinom (4,6 mmol) in diizopropiletilaminom (9,3 mmol), kot v primeru 23, pridobimo 1,80 g naslovne spojine.
Analiza: C32H42N4O7
Izrač.: C 67,10 H 7,17 N 9,49
Ugot.: C 67,03 H 7,31 N 9,47
Primer 25 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]
-((3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Stopnja A: [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-t-butoksikarbonil))piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l(4-metilfenil)butil] -4-okso-1 -azetidinkarboksamid [S-(R*,S*)]-[4-(((3,3-dietil-l-((4-metilfenil)butilamino)karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorid (0,4 mmol), pripravljen kot v primeru 11 A, presnovimo z N-(t-butoksikarbonil)piperazinom (0,6 mmol) in trietilaminom (1,2 mmol) kot v primeru 23. Tako pridobljen surov naslovni produkt uporabimo neposredno v naslednji stopnji B.
Stopnja B: [S-(R*,S*)]-2-[4-[(piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Produkt iz stopnje A raztopimo v 0,5 ml anizola in dodamo 2 ml hladnegaTFA. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri 0°C in jo nato razredčimo z metilen kloridom in uparimo. Ostanek prevzamemo v metilen klorid, speremo z 10% natrijevim karbonatom in slanico, posušimo preko natrijevega sulfata in koncentriramo. Ostanek prečistimo s flash kromatografijo, pri čemer uporabimo 5, nato 10% metanola/metilen klorida, da dobimo 0,212 g naslovnega produkta.
Analiza: CmH40N4O<..1H2O
Izrač.: C 66,89 H 7,85 N 10,40
Ugot.: C 67,06 H 7,55 N 10,30
Primer 26 [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l(3,4-metilendioksifenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Stopnja A: [S-(R*,S*)]-2-[4-[[(4-benziloksikarbonil))piperazinl-il]karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-l-N-[l-3,4metilendioksifenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
Kadar [S-(R*,S*)]-4-(((3,3-dietil-l-((3,4-metilendioksifenil)butilamino)karbonil)4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil klorid (0,41 mmol), pripravljen kot v primeru 11 A, presnovimo z N-(benziloksikarbonil)piperazinom (0,77 mmol) in diizopropiletilaminom (1,6 mmol) kot v primeru 23, pridobimo 290 mg naslovne spojine.
Stopnja B: [S-(R*,S*)]-2-[4-[(piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]((3,3-dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil)butil]-4-okso-lazetidinkarboksamid
Raztopino 250 mg materiala iz primera 26, stopnja A, v 10 ml etanola hidrogeniramo pri 275,79 kPa 16 ur preko 50 mg 10% Pd/C. Reakcijsko zmes filtriramo in uparimo. Ostanek prečistimo s preparativno TLC, pri čemer eluiramo z 2% TEA/10% metanola/88% etil acetata, da dobimo 150 mg naslovnega produkta.
Analiza: C30H3gN4O6.3H2O
Izrač.: C 59,59 H 7,33 N 9,29
Ugot.: C 59,66 H 7,65 N 9,61
Za

Claims (33)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo (I):
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, označena s tem, da :
    jeR .alkil; je R1 ς. alkil ali C, ,alkoksi-C. > l-o je M (1) vodik, (2) C^alkil;, (3) hidroksi C^alkil, (4) halo C^alkil, (5) C2^alkenil, ali (6) C]6alkoksi-C16alkil;
    sta Ra in Rb vsak posamezno (1) vodik, (2) C^alkil;, (3) halo, (4) karboksi, (5) Ct ^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) di-(C1^alkil)amino;
    (9) hidroksi;
    sta R2 in R3 vsak neodvisno (1) vodik, (2) C^alkil, (3) halo, (4) karboksi, (5) Cj ^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) aminoC, 3alkiloksi karbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C^alkilom, (9) aminoC, 3alkilamino karbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C^alkilom, (10) hidroksi, (11) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s C^alkilom, (12) hidroksimetil, (13) aminokarboniloksi C13alkil, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C^alkilom, (14) ciano, (15) morfolinokarbonilfenil, kjer je amino v danem primeru monoali di-substituiran s C^alkilom, s pridržkom, da sta R2 in R3 lahko združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč, (17) morfolinokarbonil;
    0 R7
    II /
    R,. je (a) Q-C-Y-N , ali
    Ο
    II
    C b) Q-C-ORX kjer je p* karboks C-ι “6 alkil, benziloksikarbonilCj 3alkil, ali t-b utoksikarbonilC^ 3a 1 ki 1, je Q kovalenta vez ali
    Rs —c —kjer sta R5 in R6 vsak posamezno Cj 3alkil ali vodik,
    M 'i1
    Y je -NI
    Ro ali
    I ?'2'
    -oC b —C
    Ri ali kovalentna vez;
    R12 je vodik ali C3 3alkil;
    R7 in Rg sta vsak pomamezno (a) vodik, (b) C16alkil, (c) Cj 6alkiloksi C2 3alkil, (d) hidroksi C2 6alkil, (e) polihidroksiC^alkil, (f) karboksamido C16alkil, (g) poliaciloksiC2^alkil (h) C16alkanoil, (i) substituiran fenil ali fenil C^alkil, kjer sta substituenta Χχ in kot sta definiran takoj spodaj, (j) C26alkenil, (k) C610cikloalkenil, (l) heteroaril C7_6alkil, kjer hetero aril vključuje piridinil, imidazolil, triazolil, benzilimidazolil in furil, (m) karboksi C16alkil, (n) karbo Cx 6alkoksi alkil, (o) fenilsulfonil, (p) C 6alkilsulfonil, (q) benziloksi, (r) morfolinil C3 3alkilsulfonil, (s) tetrahidropiranil, (t) aminoC^ 3alkilsulfonil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C, .alkilom, (u) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C, .alkilom, (v) aminokarboniloksiC2 6alkil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s C16alkilom, (w) azabiciklo s 7 do 12 atomi, (x) di C13alkilamino C2 6alkil, kjer je amino v danem primeru mono ali di-substituiran s Cx 6alkilom, (y) bicikloalkil s 7 do 12 atomi, (z) C3 cikloalkil, v danem primeru substituiran s C7 6alkilom, (aa) pirazolidinil, (bb) substituiran piperidinil ali pirolidinil, kjer je substituent vodik, Cj 3alkil, hidroksiC^ 3alkilbenzil, karboksamido ali amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C 6alkilom, (cc) substituiran pirolidinil, kjer je substituent karboksamido ali amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali disubstituiran s Cj 6alkilom, (dd) pirimidinil, (ee) N-ciano-N’-fenilamidino, (ff) fosfonoCj 6alkil, ali (gg) α-Cj 3alkil benzil ali mono ali di substituiran benzil, ali mono ali di substituiran piridilmetil, kjer sta substituenta Xj in Χ^ kjer (1) vodik, (2) halo, (3) C^alkil, (4) halo-Cj 6alkil, (5) C26alkenil, (6) hidroksi-C^alkil, (7) Cj 6alkilkarbonil, (8) Cj 6alkilkarbonilamino;
    (9) CN, (10) cf3, (H) ch3o, (12) amino, kjer je amino v danem primeru mono- ali di-substituiran s C2 6alkilom, (13) karboksi, ali (14) fenilsulfonilaminokarbonil; je X2 vodik, halo ali C3 6alkil;
    nje 1, 2, 3, 4 ali 5;
    R9 je izbran izmed vodika, Ct 4alkila in C7 3alkoksiC2 3alkila; ali fenila, fenil C3 3alkila, piridila, in piridil C3 3alkila;
    R10 in Rn sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C^alkila in C13alkoksi C alkila, ali arila, kot je definirano zgoraj, ali sta skupaj = O; ali kjer sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran obroč s 4, 5, 6, ali 7 atomi ali 7 do 12 atomi, kot so (I) piperidinil ali homopiperidinil, (2) piperazinil, (3) morfolinil, tiomorfolinil ali l,l-diokso-4-tiomorfolinil, (4) piroilidinil, (5) piril, (6) imidazolil, (7) triazolil, (8) nasičen azabiciklo s 7 do 12 atomi ogljika, (9) azaspiro, ki ima 3 do 9 ogljikovih atomov, pri čemer je omenjeni obroč nasičen, (10) tetrazolil, (11) pirazolidinil, (12) dihidrodimetoksiizokinolil, (13) azetidinil, ali (14) diazabiciklo obroč s 7-12 atomi, kjer so substituenti vsak zase izbrani iz skupine, ki sestoji iz vodika in C13alkila, benziloksikarbonila, karboksi, fenil C13alkil amino karbonila, pirolidinilmetila, hidroksi C13alkila, C^alkiloksi, C^alkiloksi karbonila, aminokarbonila, kjer je amino v danem primeru mono- ali di substituiran s C^alkilom in okso; ali je lahko -N(R7)R8 amino kislinski ostanek, ki vključuje naravne amino kisline, kot je lizin; ali sta Rg in R9 združena skupaj, da tvorita mono- ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 6 do 7 atomi in ima dva hetero atoma, ki sta dušika, na katera sta pritrjena Rg in R9; omenjeni obroči vključujejo piperazinil in homopiperazinil; ali sta R9 in R10 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran monocikličen nasičen obroč s 5 do 7 atomi, in ima en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen R9; ali kjer sta R9 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6, ali 7 atomi, pri čemer ima omenjen obroč en heteroatom, kije dušik, na katerega je pritrjen R9. ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen Rg; in so lahko substituenti neodvisno izbrani iz vodika in C13alkila.
  2. 2.
    Spojina s formulo I, označena s tem, daje Q kovalentna vez,
    Υ je
    -oin n “C — ,R7
    Q-C-Υ-Ν r8
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je R C^alkil;
    je R1 C10alkil ali C16alkoksi-C16alkil; je M (1) vodik, (2) C^alkil;, (3) hidroksi C^alkil, (4) halo C^alkil, (5) C2^alkenil, ali (6) C^alkoksi-C^alkil;
    je Ra (1) vodik, (2) C^alkil;
    (3) halo, (4) karboksi, (5) C^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) amino, pri čemer je amino lahko v danem primeru mono ali di-substituiran s C^alkilom;
    je Rb vodik ali CJ 3alkil;
    sta R2 in R3 vsak neodvisno (1) vodik, (2) C^alkil, (3) halo, (4) karboksi, (5) CJ ^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) di-(Cwalkil))amino, ali s pridžkom, da, kadar je Rb vodik, sta lahko R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    -Q-C-Y- N kjer je Q kovalentna vez;
    / ?12
    Y Je
    -o n “C — kjer
    R12 je vodik ali C13alkil;
    R? in Rg sta vsak posamezno (a) vodik, (b) C^alkil, (c) C^alkiloksi C2 3alkil, (d) hidroksi C2^alkil, (e) karboksamidoC^alkil, (f) C^alkanoil, (g) fenil ali fenil C^alkil (h) C2^alkenil, (i) C640cikloalkenil, (j) heteroaril C^alkil, kjer je heteroaril izbran iz piridinila, imidazolila, triazolila, benzilimidazolila in furila, (k) karboksi C^alkil, (l) C14alkilsulfonil, (m) benziloksi, (n) morfolinil C3 3alkilsulfonil, (o) aminoCj 3alkilsulfonil, kjer je amino v danem primeru substituiran s ^alkilom, (p) aminokarbonil, kjer je amino v danem primeru substituiran s C^alkilom, (q) aminokarboniloksiC^alkil, kjer je. amino v danem primeru substituiran s C^alkilom, (r) amino C24alkil, kjer je amino v danem primeru substituiran s ^alkilom, (s) pirazolidinil, (t) piperidinil, (u) pirolidinil, (v) pirimidinil, (w) C3 7cikloalkil, (x) a-C13alkil benzil ali mono ali di substituiran benzil ali mono ali di substituiran piridilmetil, kjer sta substituenta X3 in Χ^ jeX, (1) vodik, (2) halo, (3) C^alkil, (4) halo-C^alkil, (5) C^alkenil, (6) hidroksi-C^alkil, (7) C^alkilkarbonil, (8) Cj^alkilkarbonilamino;
    (9) amino,kjer je amino v danem primeru substituiran s Cj^alkilom; ali (10) karboksi, je vodik, halo ali C^alkil; nje 1,2,3 ali 4;
    R10 in Rn sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C^alkila in C13alkoksi C13alkila; ali kjer sta R7 in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran obroč izbran iz skupine, v kateri so:
    (1) piperidinil, (2) piperazinil, (3) morfolinil, (4) pirolidinil, (5) piril, (6) imidazolil, (7) triazolil, (8) tetrazolil, (9) pirazolidinil, ali (10) azetidinil, kjer je vsak izmed substituentov izbran iz skupine, ki sestoji iz vodika in C13alkila, benziloksikarbonila, karboksi, fenil C13alkil amino karbonila, pirolidinila, metila, hidroksi C13alkila, C^alkiloksi, C^alkiloksi karbonila in okso; ali kjer sta R1() in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono- ali disubstituiran nasičen monociklični obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritijen Rg; in so lahko substituenti neodvisno izbrani iz vodika in C13alkila.
    Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da jeR Cl-3 .alkil; je R1 ς. (alkil; je M (a) C1-0alkil, ali (b) C^alkenil; je R2 (a) vodik, (b) C^alkil, ali C4 ^alkoksi in jeR3 vodik ali
    sta R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    sta R7 in R8 vsak neodvisno izbrana izmed (a) vodika, (b) Cj 3alkila, (c) Cx 3alkiloksi C2 3alkila, (d) substituiranega benzila, kjer sta substituenta X1 in kjer je X2 vodik in je (1) vodik, (2) halo ali (3) C13alkil, nje 1, 2 ali 3 in
    R10 in Rn sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, C14alkila in Cx^alkoksiCj 3alkila; ali sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita substituiran obroč, izbran iz:
    (a) piperidinila, (b) ciklopropila, (c) piperazinila, in (d) morfolinila; ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di-substituiran nasičen monocikličen obroč s 5,6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono- ali disubstituiran nasičen monociklični obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen Rg; in so lahko substituenti neodvisno izbrani izmed vodika in C7 3alkila.
    5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da je R metil ali etil, je Rx metil ali etil, je M (a) CMalkil, ali (b) C23alkenil;
    jeR2 (a) vodik, (b) C13alkil, ali C7 3alkoksi in je R3 vodik ali sta R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    je n 1 ali 2; je R10 izbran iz (a) C ^alkila, (b) C13alkoksi C2 3alkila, (c) vodika, sta R7 in R8 neodvisno izbrana iz (a) vodika, (b) ciklopropila, (c) Cx 3alkila, (d) Q 3alkiloksi C2 3alkila, ali sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita substituiran obroč izbran iz (a) piperidinila in (c) morfolinila ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali di-substituiran nasičen monocikličen obroč s 5,6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono- ali disubstituiran nasičen monociklični obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen Rg; in so lahko substituenti neodvisno izbrani izmed vodika in C13alkila.
    6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je Q kovalentna vez, je R.
    -Q-C-Y-N je Y
    RRc ali kovalentna vez.
    Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da je M je Ra
    C^alkil; C^alkil ali C^alkoksi- < (1) vodik, (2) Clj6alkil;, (3) hidroksi C^alkil, (4) halo C^alkil, (5) C2^alkenil, ali (6) C^alkoksi-C^alkil; (1) vodik, (2) C^alkil; (3) halo, (4) karboksi, (5) C^alkoksi, (6) fenil, (7) C^alkilkarbonil, (8) di-(C1^alkil)aminom;
    1-6^
    100 je Rb vodik ali C^alkil;
    sta R2 in R3 vsak neodvisno (1) vodik, (2) C^alkil, (3) halo, (4) karboksi, (5) C^alkoksi, (6) fenil, (7) Cj^alkilkarbonil, (8) di(C1^alkil)amino, ali sta lahko R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    RJe «4 kjer
    -Q-C-Y-N
    R<
    je Q kovalentna vez, je Y
    -Nr9 o
    n —c —
    R-, q ali kovalentna vez;
    je R12 vodik ali Cj 3alkil;
    sta R? in Rg vsak neodvisno (a) vodik, (b) C^alkil, (c) C^alkiloksi C2 3alkil, (d) hidroksi C2^alkil, (e) karboksamido C^alkil, (f) Cj^alkanoil, (g) fenil ali fenil Cj^alkil, (h) C^alkenil,
    101 (i) (j) (k)
    0) (m) (n) (o) (P) (q) (r) (s) (t) (u) (v) (w) (x) (1) (2) (3) (4) (5) (6) (Ό (8) (9) (10)
    C610cikloalkenil, heteroaril C^alkil, kjer je hetero aril izbran izmed piridinila, imidazolila, triazolila, benzilimidazolila in furila, karboksi C, ,alkil ali karbo C^alkoksi C^alkil,
    C^alkilsulfonil, benziloksi, morfolinil C13alkilsulfonil, amino C13alkilsulfonil, kjer je amino lahko v danem primeru mono ali di-substituiran s Cx ^alkilom, aminokarbonil, kjer je amino lahko v danem primeru substituiran s C16alkilom, aminokarboniloksiC1 6alkil, kjer je amino lahko v danem primeru substituiran s C^alkilom, amino C^alkil, kjer je amino lahko v danem primeru substituiran s C^alkilom, pirazolidinil piperidinil, pirolidinil pirimidinil
    C3 7cikloalkil, a-Cx 3alkil benzil ali mono ali di substituiran benzil ali mono ali di-substituiran piridilmetil, kjer sta substituenta Χχ in X?
    vodik, halo,
    C^alkfl, halo-C^alkil,
    C2^alkenil, hidroksi-C^alkil,
    C^alkilkarbonil,
    Cx ^alkilkarbonilamino; di-Cx 3alkilamino; ali karboksi, je Χ^ vodik, halo ali C^alkil;
    102 je n 1, 2, 3 ali 4;
    je R9 izbran izmed CJ^alkila, in CJ 3alkoksiCJ 3alkila;
    sta R10 in Rn sta vsak neodvisno izbrana izmed vodika, CJ 4alkila in
    CJ 3alkoksi C13alkila; ali kjer sta R7 in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran obroč, izbran izmed (1) piperidinila, (2) piperazinila, (3) morfolinila, (4) pirolidinila, (5) pirila, (6) imidazolila, (7) triazolila, (8) tetrazolila, (9) pirazolidinila, ali (10) azetidinila, pri čemer je vsak izmed substituentov izbran iz skupine, ki sestoji iz vodika in C13alkila, benziloksikarbonila, karboksi, fenil C13alkil amino karbonila, pirolidinila, metila, hidroksi C3 3alkila, C^alkiloksi, C14alkiloksi karbonila in okso;
    ah sta Rg in R9 združena skupaj, da tvorita mono ali di substituiran nasičen monocikličen obroč s 6 do 7 atomi in, ki ima dva hetero atoma, ki sta dušika, na katera sta pritrjena Rg in R9; omenjeni obroči vključujejo piperazinil in homopiperazinil; ali sta R9 in R10 združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran monocikličen nasičen obroč s 5 do 7 atomi, in ki ima en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen R9; ali kjer sta R9 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6, ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, ki je dušik, na katerega je pritrjen R9; ali kjer sta R10 in R12 združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monocikličen obroč s 5,6 ali 7 ogljikovimi atomi; ali kjer sta Rg in Rn združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monocikličen obroč s 5, 6 ali 7 atomi, pri čemer ima omenjeni obroč en hetero atom, kije dušik, na katerega je pritrjen Rg.
    in so substituenti neodvisno izbrani izmed vodika in C13alkila.
    103
    8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da je R C] 3alkil; je R1 Cj 3alkil; je M (a) Cj^alkil, ali (b) C2^alkenil;
    jeR2 (a) vodik, (b) C^alkil, ali C1 ^alkoksi in je R3 vodik ali sta R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    sta R7 in R8 vsak neodvisno izbrana izmed (a) vodika, (b) C13alkila, (c) Cj 3alkoksi C, 3alkila, (d) C3 7cikloalkila, (e) hidroksiC2 3alkila, (0 karboCwalkoksimetila, (g) substituiranega benzila, kjer sta substituenta X1 in X2 kjer je Χχ vodik in je X2 (1) vodik, (2) halo ali (3) C13alkil,
    nje 1,2,3 in so R9, R10 in Rn vsak neodvisno izbrani izmed vodika, C^alkila in C7 ^lkoksiCj 3alkila; ali sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita substituiran obroč, izbran izmed (a) piperidinila, (b) piperazinila, in (d) morfolinila; ali sta R8in R9združena skupaj, da tvorita mono ali di-substituiran nasičen monocikličen obroč s 6 do 7 atomi in, ki ima dva hetero atoma, ki sta dušika, na katera sta pritrjena Rg in R9
    104
    9. Spojina po zahtevku 8, označena s tem, da je R metil ali etil, je Rj metil ali etil,
    je M (a) CMalkil, ali jeR2 (b) C23alkenil; (a) vodik, (b) Cj 3alkil, ali C13alkoksi in jeR3 vodik ali
    sta R2 in R3 združena skupaj, da tvorita metilendioksi skupino ali furanski obroč;
    je n 1 ali 2, sta R9 in R10 sta vsak neodvisno izbrana iz (a) vodika, (b) C13alkila, (c) 3alkoksi C13alkila, sta R, in Rg vsak neodvisno izbrana izmed (a) vodika, (b) C13alkila, (c) ciklopropila, (d) Cj 3alkoksi C, 3alkila, (e) hidroksietila, (f) karboetoksimetila, ali sta R? in Rg združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monociklični obroč, ki je piridinil ali morfolinil, pri čemer je omenjeni obroč v danem primeru substituiran z vodikom ali metilom; ali sta
    Rg in R9 združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monociklični obroč, kije pipiperazinil.
    10. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da
    105 jeR4 -C-N(R7)R8, in sta R7 in R8 vsak neodvisno izbrana izmed (a) vodika, (b) (c) (d) (e) (0 ali sta R7 in Rg
    Cj 3alkila, ciklopropila,
    C13alkoksi Cj 3alkila, hidroksietila, karboetoksimetila, združena skupaj, da tvorita mono ali disubstituiran nasičen monocikličen obroč, ki je piperidinil ali morfolinil, pri čemer je omenjeni obroč v danem primeru substituiran z vodikom ali metilom.
    11. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, daje A:
    1 -C^CH^CH^,
    2 -CH2CO2H,
    3 -CH2-qO)N(CH2CH2OH)2,
  4. 4 -CH2-QO)N(CH3)CH2C(O)NH2,
  5. 5 -CH2qO)NH-qCH2OH)3,
  6. 6 -CH2qO)N(CH3)2,
  7. 7 -CH2CH2N(CH3)Ac,
  8. 8 -CH2qO)-Pro-OCH2Ph,
  9. 9 -CH^Oj-Pro-OH,
    106
  10. 10 -CH(CH3)CO2CH2Ph,
  11. 11 -CH(CH3)CO2H,
  12. 12 -CH(CH3)C(O)N(Et)2,
  13. 13 -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
  14. 14 -CH2CH2CH2N(CH3)2,
  15. 15 -CH2CH2N(O)(CH3)2,
  16. 16 -CH2CH2N(Et)2,
  17. 17 -CH2CH2 (4-morfolinil),
  18. 18 -ch2ch2-ch2ch2n(-ch3)2,
  19. 19 -CH2C(O)-Pro-NHCH2Ph,
  20. 20 -CH2C(CH3)2N(CH3)2,
  21. 21 -CH2CH2N(i-Pr)2,
  22. 22 -CII.,CH.1(4-karbobenziloksi-l-piperazinil),
  23. 23 -CH2CH2N(n-Bu)2,
  24. 24 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2,
  25. 25 -CHoCH2(l-piperazinil),
  26. 26 -CH2CH2(4-metil-l-piperazinil),
  27. 27 -CH2CH2(4-acetil-l-piperazinil),
  28. 28 -CH2CH2N(Ph)2,
  29. 29 -CH2CH2N(CH2CH=CH2)2,
  30. 30 -CH2CH(Ph)N(CH3)2, ali
  31. 31 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
    12. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, daje A
    107
    1 -CH2CH2N(CH3)2,
    2 -CH2CH2CH2N(CH3)2,
    3 -CH2CH2N(Et)2,
    4 -CH2CH2-(4-morfolinil),
    5 -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
    6 -CH2-C(CH3)2N(CH3)2,
    7 -CH2CO2H, ali
    8 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph.
    13. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, daje A
    1 -N(CH2CH2OH2,
    2 4-metil-l-piperazinil,
    3 4-morfolinil,
    4 -NHCH2CH2N(CH3)2,
    5 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
    6 -NHCH2CH2CH2N(CH3)2,
    7 -NHCH2CH2-(4-piridil),
    8 -NHCH2CO2H,
    9 -NHCH(CH3)CO2H,
    10 -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2,
    11 -N(CH3)CH2CO2H,
    12 -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2,
    13 -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2,
    14 -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
    15 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2,
    10S
    16 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
    17 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
    18 -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2,
    19 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
    20 -N(n-Pr)2,
    21 -N(Et)2,
    22 3-kloroanilino-,
    23 3-metoksianilino-,
    24 4-fluoroanilino-,
    25 -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H,
    26 -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
    27 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    28 -N(CH3)2,
    29 -N(CH3)CH2Ph,
    30 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    31 -NH-O-CH2Ph,
  32. 32 -N(CH3)(4-karboksifenil), ali
  33. 33 -N (CH3) (4-benzensulfonil-aminokarbonilfenil).
    14. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, daje A:
    1 -NHCH2CH2N(CH3)2,
    2 -NH-CH2CO2H,
    3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
    4 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2,
    109
    -NHCH2CH2N(Et)2,
    -NHCH2CH2-(4-morfolinil),
    -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
    -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
    -NHCH2CH2N(i-Pr)2,
    -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
    -NH-SO2CH2CH2-(4-morfolinil),
    -nh-so2ch2ch2n(ch3)2,
    -NHCH2CH2-(4-imidazolil),
    -NHCH2CH2-(1 -piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2-(l-piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2NHCH3,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
    -NHCH2CH2-(l-pirolidinil),
    -N(CH3)CH2CH2-(l-pirolidinil),
    -NHCH2CH2-(lH-l,2,4-triazol-l-il),
    -NH-CH2CH2-(l-imidazolil),
    -NH-CH2CH2-(3-azabiciklo-[3.2.2-non-3-il),
    -NH-CH2CH2-(3-azaspiro[5.5]-undek-3-il,
    -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il),
    -NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il),
    -NHCH2C(O)-Pro-NHCH2Ph,
    -N(CH3)CH2CH2-(3-azabiciklo-[3.2.2]non-3-il),
    -N(CH3)CH2CH2-(4-imidazolil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3,
    -N(CH3)CH2CH2(3-azabiciklo-[3.2.2]-non-3-il,
    -NHCH2CH2-(l,l-diokso-4-tiamorfolinil),
    4-dimetilaminobenzilamino,
    3- dimetilaminoanilino,
    -N(CH3)CH2CH2-(l,l-diokso-4-tiamorfolinil),
    4- dimetilaminoanilino,
    110
    -NHCH2CH2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il),
    -N(CH3)CH2CH2(2-piridil),
    -N(CH3)(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il,
    -NHCH2CH2(4-benziloksikarbonil-l-piperazinil), l,2-dietilpirazolidin-4-ilamino,
    2- (l-S-pirolidinilmetil)-l-pirolidinil,
    -NHCH2CH2(4-hidroksi-l-piperidinil),
    -NHCH2CH2( 1-homopiperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2(l-homopiperidinil),
    -NHCH2CH2(3-hidroksi-l-piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2(3-hidroksi-l-piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3) CH2CH2(4-benziloksi- 1-piperidinil), -N(n-Pr)2,
    -N(Et)2,
    -N (CH3)CH2CH2(4-hidroksi- 1-piperidinil), -N(CH3)CH2CH2(4-okso-l-piperidinil), -NHCH2CH2(3-hidroksi-l-pirolidinil), -N(Et)CH2CH2( 1-piperidinil), -N(CH2Ph)CH2CH2(l-piperidinil),
    4-fluoroanilino-,
    3- kloroanilino-,
    3-metoksianilino,
    -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2(3-hidroksi-l-pirolidinil),
    -N(3-pikolil)CH2CH2(l-piperidinil),
    -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2,
    -NHCH2CH2(2-S-hidroksimetil-l-pirolidinil,
    -N(CH3)CH2CH2(4-t-butoksikarbonil-l-piperazinil),
    -N[CH2CH2N(CH3)2]2,
    -N[CH2CH2N(Et)2]2,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-pikolil),
    3,5-dimetil-l-piperazinil,
    -N(CH3)CH2CH2N(O)(CH3)Ph,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-pikolil),
    2-S-(N-benzil-N-metilaminometil)-l-pirolidinil,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pikolil),
    111
    -N(CH3)CH2CH2(l-piperazinil),
    1- homopiperazinil,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph,
    2- (l-R-pirolidinilmetil)-l-pirolidinil,
    4-benzil-l-homopiperazinil,
    -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH,
    -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(l-naftalenilmetil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-naftalenilmetil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2, l-etil-3-piperidinilamino,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfuril),
    -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H,
    -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2,
    -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3)CH2CH2OH,
    -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu,
    -N(CH3)(l-etil-3-piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil),
    2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilamino,
    -N(CH3)(4-karboksifenil),
    -N(CH3)(4-benzensulfonilammokarbonilfenil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-cianobenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metilbenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-cianobenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluorometilbenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluorometilbenzil),
    -N(CH3)CH2CH2(CH3)(4-fluorobenzil),
    -NHCH(CH3)PH(O)OH,
    L-lizin (a-N),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklopropilmetil),
    -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2,
    -N(CH3)2,
    112
    -N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3)(l-benzil-3-piperidinil),
    -NH-O-CH2Ph,
    -N(3-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2PH,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metoksibenzil),
    -N(4-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    -N(2-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-dimetilbenzil),
    -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimetil-4-morfolinil),
    -nh2
    -nhch3,
    4- morfolinil, cis-2,6-dimetil-4-morfolinil,
    -nh-ch2ch2ch2ch3,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(=N-CN)NHPh,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluorobenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-klorobenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-metoksibenzil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3,5-dimetoksibenzil),
    3,4-dihidro-6,7-dimetoksi-2-(lH)izokinolinil,
    -N(CH3) (1 -benzil-4-piperidinil),
    L-lizin (e-N),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamantil),
    -N(CH3)(4-piperidinil),
    5- metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il,
    -N(CH3)CH2CO2H,
    -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3,
    -N(CH3)(l-metil-4-piperidinil),
    -N(CH3)(l-propil-4-piperidinil),
    -N(CH3)(l-etil-4-piperidinil),
    -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph,
    -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(biciklo[2.2.1]hept-2-il),
    -N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil),
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]hept-2-il,
    -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(biciklo[3.2.1]okt-2-il,
    -NH(t-Bu),
    113
    153 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(l-cikloheksen-l-il,
    154 -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2,
    155 2-S-karboksamido-l-pirolidinil,
    156 2-hidroksimetil-l-piperidinil,
    157 3-dimetilamino-l-pirolidinil,
    158 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(cikloheksilmetil),
    159 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2CH=CH2,
    160 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-etilcikloheksil),
    161 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-etilcikloheksil),
    162 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metilcikloheksil),
    163 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(cikloheksil),
    164 N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2H.TFA,
    165 N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2,
    166 3-dimetilamino-l-azetidinil,
    167 l-difenilmetil-3-azetidinil,
    168 -N(CH)CH2CH2N(CH3)(cikloheksilmetil) ali
    169 -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3.
    15. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, da je R
    -ch3,
    4-fluorofenil,
    114
    3 3-klorofenil,
    4 fenil,
    5 benzil,
    6 H,
    7 i-Pr,
    8 i-Bu,
    9 -CH2CO2Et,
    10 -ch2co2h,
    11 Et,
    12 Pr,
    13 2-plrimidinil,
    14 -CH2CH2OC(O)NHCH3,
    15 ciklopropil ali
    16 -CH2CH2OH.
    16. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, da sta n in A: n A
    1 1 NH,,
    2 1 4-morfolinil
    3 1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
    115
    4 O -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
    5 Ο -N(Et)2,
    6 Ο -N(CH3)(n-Bu),
    7 Ο 4-metil-l-piperazinil,
    8 Ο -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
    9 Ο 4-ciklopropil-l-piperazinil ali
    10 O 1-piperazinil,
    11 O 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinil ali
    12 O 4-morfolinil.
    17. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, da so n, R4 in A:
    1 n 1 H A 4-morfolinil 2 1 H -N(Et)2, 3 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 4 1 ch3 nh2, 5 1 ch3 N(Et)2, 6 1 ch3 -N(n-Pr)2, 7 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 ali 8 0 Et -N(CH3)(n-Bu).
    116
    18. Spojina po zahtevku 1 s formulo označena s tem, da so n, R3 in A:
    n r3 A 1 1 H nh2 2 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 3 1 H -och3, 4 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 5 0 H -OCH2CH2N(CH3)2, 6 0 H -N(Et)2 ali 7 0 H 4-morfolinil.
    19. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    117 označena s tem, da so n, R3, R4 in A:
    n % —4 A 1 1 H co2h 4-morfoli n i1, 2 1 H -CO2CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil, 3 1 H -C0N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morfolini 1, 4 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 5 1 H -och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 6 0 H -CON(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 7 0 H -co2h -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 8 0 H -ch2oh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 9 1 H -och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 10 0 H -och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 11 0 -och3 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 12 1 -CH2OCON(Et)2 ch3 4-morfolinil, 13 1 -C0N(n-Pr)2 ch3 -N(Et)2, 14 1 -C0N(n-Pr)2 ch3 4-morfolinil, 15 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 16 0 H OEt -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, 17 0 H 2-(4-morfolino- -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, 18 0 H karbonilfenil) och3 4-metil-1-piperazinil, 19 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 20 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)2, 21 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2, 22 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph al i 23 0 och3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
    118
    20. Spojina po zahtevku 1 s formulo
    označen a s tem, da so n, R2, R6 in A: št. r2 β6 A 1 ch3 ch3 -OCH2CH2N(CH3)2, 2 ch3 ch3 -OCH2CH2N(Et)2, 3 ch3 ch3 -OCH2CH2N(i-Pr)2 4 ch3 ch3 -N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2 5 ch3 ch3 -N(CH3)(CH2CH2N(Et)2, 6 ch3 ch3 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2, 7 H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
    21. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so:
    (a) t-butoksikarbonilmetil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat, (b) 2-(bis(2-hidroksietil)amino)-2-oksoetil(S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l(4-metil-fenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat (c) l-metil-2-okso-2-(fenilmetiloksi)etil(2S-(l(S*), 2R*,(R)))-4-((3,3-dietil-l(((l-(4-metilfenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat, (d) 1-karboksietil [S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat, (e) 2-(dietilamino)-l-metil-2-oksoetil[S-(R*, S*)]4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil)-butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat,
    119 (f) (S(R*,S*))-l-(((4-(3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino)karbonil)4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil)oksi)acetil) L-prolin, (g) (S(R*,S*))-l-(((4-(3,3-dietil-l-(((l-(4-metil-fenil)butil)amino) karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoil)oksi)acetil-N-benzil-L-prolinamid, (h) 2-(dimetilamino)etil [S-(R*, S*)] 4-((3,3-dietil-l-(((l-(4-metilfenil) butil)amino)-karbonil)-4-okso-2-azetidinil)oksi)benzoat, (i) l-dimetilamino-2-propil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-1 -[[[ 1 -(4metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (j) 3-dimetilamino-l-propil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (k) 2-dietiIaminoetil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietiI-l-[[[l-(4metilfenil)butil]amino]-karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (l) 2-(l-[4-morfolino]etil) [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l[[[l-(4-metilfenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (m) 4-dimetilaminobutil [S-(R*, S*)]4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butiljamino karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (n) 2-dimetilamino-2-metil-l-propil[S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metil-fenil)butil] amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (o) 2-diizopropilamino)etil [S-(R*, S*)]4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil) butil] amino] karbonil]'4-okso-2-azetidinil)oksi]benzoat (p) Benzil [S-(R*, S*)] 4-[2-[[4-[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butil] amino] karbonil]-4-okso-2-azetidinil)oksi]-benzoil]oksi]-etil]1-piperazin-karboksilat (q) 2-(dibutilamino)etil [S-(R*, S*)] 4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil)-]oksi]benzoat
    120 (r) [S-(R*, S*)] 6-(dimetilamino)heksil-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4-metil-fenil)butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidin-il]oksi]benzoat (s) 2-(4-metil-l-piperazinil)etil-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metil-fenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]benzoat (t) 2-(difenilamino)etil-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil] amino] karbonil]-4-okso-2-azetidinil] oksi]benzoat (u) 2-(di-2-propenilamino)etil-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]benzoat (v) 2-(dimetilamino)-2-feniletil-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]benzoat (w) 2-(metil(fenilmetil)amino]etil-[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]benzoat (x) 2-(dimetilamino)etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metiIfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]-oksi]2,6-dimetil-benzoat (y) 2-(dietilamino)etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l-(4metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]2.6- dimetil-benzoat (z) 2-[bis(l-metiletil)amino)etil[S-(R*, S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[[[l(4-metilfenil)-butil]amino]karbonil]-4-okso-2-azetidinil]oksi]2.6- dimetil-benzoat.
    22. Spojina, označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so:
    (a) [S-(R*, S*)]2-[4[[[2-dimetilamino)-etil]amino]-karbonil]fenoksi]3.3- dietil-N-[l-(4-metilfenil)-butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (b) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[2-(dimetilamino)etil]metil-amino)karbonil]fenoksi]3.3- dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
    121 (c) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[(4-metilpiperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3-dietilN-[l-(4-metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (d) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[(4-metilpiperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3-dietilN-[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (e) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[4-ciklopropilpiperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N-[l-(4-metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (f) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[4-ciklopropilpiperazin-l-il)karbonil]fenoksi]3,3-dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (g) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(4metilfenil]butiI]-4-okso-l-azetidinkarboksamid ali (h) [S-(R*, S*))-2-[4-[[[piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(3,4rnetilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (i) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(2-dimetilamino)etil)etilamino]karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N-[l-(4'metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (j) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(2-dietilamino)etil)etilamino]karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N-[l-(4-metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (k) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-(2-hidroksietil))piperazin-lil]karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N- [ l-(4-metilfenil]butil]-4-okso- 1-azetidinkarboksamid, (l) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-(2-hidroksietil))piperazin-lil]karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, ali (m) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-(etoksikarbonilmetil))piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(3,4metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid.
    23. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje (a) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-(morfolinil)karbonil]fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(4metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid ali
    122 (b) [S-(R*, S*))-2-[4-[(4-(morfolinil)karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid
    24. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje (a) [S-(R*, S*)]2-[4[[((2-dimetilamino)-etil]metil-amino]-karbonil] fenoksi]-3,3-dietil-N-[l-(4-metilfenil)-butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (b) [S-(R*, S*))-2-[4-[[((4-metil)piperazin-l-il]karbonil]fenoksi]((-3,3dietil-N-[l-(4-metilfenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (c) [S-(R*, S*)]-2-[4-[[((4-metil)piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-((3,3dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil)butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (d) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-ciklopropil)piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-3,3dietil-N-[l-(4-metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (e) [S-(R*, S*))-2-[4-[[(4-ciklopropilpiperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-((3,3dietil-N-[l-(3,4-metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, (f) [S-(R*, S*))-2-[4-[(piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(4metilfenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid, ali (g) [S-(R*, S*))-2-[4-[(piperazin-l-il)karbonil]fenoksi]-((3,3-dietil-N-[l-(3,4metilendioksifenil]butil]-4-okso-l-azetidinkarboksamid.
    25. Farmacevtski sestavek za inhibicijo človeške levkocitne elastaze, označen s tem, da vključuje netoksično terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
    123
    26. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da obsega ob delavo spojine s formulo s spojino s formulo
    R;
    Η-Υ-Ν
    Rf kjer so R, R1, R2, R3, R7, R8, Ra, M, Q in Y kot je definirano v zahtevku 1.
    Za
SI9300566A 1992-10-27 1993-10-27 Novel substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents SI9300566A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96680092A 1992-10-27 1992-10-27
US99183892A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300566A true SI9300566A (en) 1994-09-30

Family

ID=27130493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300566A SI9300566A (en) 1992-10-27 1993-10-27 Novel substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0595557B1 (sl)
JP (1) JPH082868B2 (sl)
KR (1) KR950704250A (sl)
CN (1) CN1043884C (sl)
AT (1) ATE270273T1 (sl)
AU (1) AU663806B2 (sl)
CA (1) CA2108584C (sl)
CY (1) CY2529B1 (sl)
CZ (1) CZ106895A3 (sl)
DE (1) DE69333563T2 (sl)
DK (1) DK0595557T3 (sl)
DZ (1) DZ1724A1 (sl)
ES (1) ES2224095T3 (sl)
FI (1) FI951992A (sl)
HR (1) HRP931309A2 (sl)
HU (2) HUT72084A (sl)
IL (1) IL107321A (sl)
LV (1) LV13338B (sl)
MX (1) MX9306666A (sl)
MY (1) MY128261A (sl)
NO (1) NO305697B1 (sl)
NZ (1) NZ257755A (sl)
PL (1) PL308545A1 (sl)
PT (1) PT595557E (sl)
RU (1) RU2148056C1 (sl)
SI (1) SI9300566A (sl)
SK (1) SK53795A3 (sl)
TW (1) TW275621B (sl)
WO (1) WO1994010142A1 (sl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
AU5014496A (en) * 1995-03-23 1996-10-08 Japan Tobacco Inc. Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
US5808056A (en) * 1995-10-31 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
AU701386B2 (en) * 1995-10-31 1999-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
WO1997021675A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
JP2000509049A (ja) * 1996-04-26 2000-07-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体
AU4654199A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Monocyclic beta-lactam compounds and chymase inhibitors containing the same
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
FR2937972B1 (fr) * 2008-11-04 2013-03-29 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
CA2754613C (en) * 2009-03-09 2016-07-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase
FR2981933B1 (fr) * 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000332A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO951593L (no) 1995-06-23
DK0595557T3 (da) 2004-10-25
PL308545A1 (en) 1995-08-21
IL107321A0 (en) 1994-01-25
NO305697B1 (no) 1999-07-12
MX9306666A (es) 1994-04-29
JPH06263723A (ja) 1994-09-20
DE69333563D1 (de) 2004-08-05
CY2529B1 (en) 2006-04-12
CA2108584A1 (en) 1994-04-28
SK53795A3 (en) 1995-09-13
ES2224095T3 (es) 2005-03-01
CN1043884C (zh) 1999-06-30
TW275621B (sl) 1996-05-11
CZ106895A3 (en) 1996-03-13
AU5028393A (en) 1994-05-12
FI951992A0 (fi) 1995-04-26
IL107321A (en) 1998-08-16
DZ1724A1 (fr) 2002-02-17
NO951593D0 (no) 1995-04-26
RU95109936A (ru) 1997-01-10
HU211619A9 (en) 1995-12-28
JPH082868B2 (ja) 1996-01-17
ATE270273T1 (de) 2004-07-15
EP0595557B1 (en) 2004-06-30
KR950704250A (ko) 1995-11-17
CA2108584C (en) 1998-11-24
AU663806B2 (en) 1995-10-19
FI951992A (fi) 1995-04-26
WO1994010142A1 (en) 1994-05-11
DE69333563T2 (de) 2005-08-18
HU9501184D0 (en) 1995-06-28
NZ257755A (en) 1998-03-25
CN1090272A (zh) 1994-08-03
EP0595557A1 (en) 1994-05-04
HUT72084A (en) 1996-03-28
PT595557E (pt) 2004-10-29
MY128261A (en) 2007-01-31
HRP931309A2 (en) 1997-02-28
RU2148056C1 (ru) 2000-04-27
LV13338B (en) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LV13338B (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1188754B1 (en) Substituted pyrazole compounds
AU660026B2 (en) Intermediates and process for the preparation of new substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EA012111B1 (ru) Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
EP0481342A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
JP2013507416A (ja) Ｍｄｍ２−ｐ５３相互作用の阻害剤として新規なｎ−置換ピロリジン
KR20010083087A (ko) 벤즈이미다졸, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
KR20110063862A (ko) 피롤리딘 ｎ-벤질 유도체
US20080234280A1 (en) Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds
JP4108123B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
US5747485A (en) Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1311501B1 (en) Antithrombotic agents
US5952321A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ZA200300170B (en) Pyrrolidine derivatives as metalloprotease inhibitors.
AU686780B2 (en) Composition for the treatment of lung disease