HUT72084A - Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72084A
HUT72084A HU9501184A HU9501184A HUT72084A HU T72084 A HUT72084 A HU T72084A HU 9501184 A HU9501184 A HU 9501184A HU 9501184 A HU9501184 A HU 9501184A HU T72084 A HUT72084 A HU T72084A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
hydrogen
group
substituted
Prior art date
Application number
HU9501184A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501184D0 (en
Inventor
Paul E Finke
William K Hagmann
Conrad P Dorn
Sander G Mills
Shrenik K Shah
Jeffrey J Hale
James P Doherty
Philippe L Durette
Malcom Maccoss
Soumya P Sahoo
Thomas J Lanza
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9501184D0 publication Critical patent/HU9501184D0/hu
Publication of HUT72084A publication Critical patent/HUT72084A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

HELYETTESÍTETT AZETIDINONOK, HATÓANYAGKÉNT EZEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK, VALAMINT ELJÁRÁS E VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
MERCK & Co., Inc., Rahway, NJ,
US
DOHERTY B.James/ Montvale, NJ,
DORN P. Conrad^ Plainfield, NJ,
DüRETTEíL. Philippe', New Providence, NJ,
FINKE <E. Paul, Milltown, NJ,
MACCOSS Malcolm, Freehold, NJ,
MILLS (G. Sander, Woodbridge, NJ,
SHAH (K. Shrenik/, Metuchen, NJ,
SAHOO P. Soumya), Old Bridge, NJ,
HALE(j,í Jef frey, Westfield, NJ,
LANZA J. Thomasy Edison, NJ,
HAGMANN;K% Willianí, Westfield, NJ, US
A bejelentés napja:
Elsőbbségei:
1993 .
10.
26.
1992 .
10.
A nemzetközi bejelentés száma:
A nemzetközi közzététel száma:
1992. 10. 27. (966,800) US
1992. 12. 17. (991,838) US PCT/US93/10268
WO 94/10142
1992 .
.
81367-2037 VO/LZs
A találmány új, helyettesített azetidinonokra, e ve* ...
gytlletek előállítási eljárására, valamint hatóanyagként 1» lyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik .
Megállapítottuk, hogy az új, helyettesített azetidinonok csoportja hatásos elasztázgátló, és ezért gyulladás és degeneratív elváltozás ellen hasznos hatóanyag.
Szemcsés fehérvérsejtekből és makrofágokból származó proteázokról ismertették, hogy azok felelősek a gyulladással - beleértve a reumás ízületi gyulladást és kötőszöveti gázgyülemet - járó krónikus szövetroncsolódási folyamatokért. Ennek megfelelően ezen proteázok sajátos és szelektív inhibitorai esélyesek hatásos gyulladásellenes szerekként, amelyek hasznosak kötőszöveti roncsolódást, így reumás ízületi gyulladást, kötőszöveti gázgyülemet, hörgőgyulladást, krónikus bronchitist, glomerulonephritist, csont-ízületi gyulladást, csigolyagyulladást, bőrtuberkolózist, pikkelysömört, atherosclerosist, vérmérgezést, baktériumvérűséget, sokkot, szívizominfarktust, összehegedéses sérüléseket, fogínygyulladást, hólyagos rostos elfajulást és akut légúti kóros szindrómát okozó gyulladásos állapotok kezelésében.
A szemcsés fehérvérsejtekből, leukocitákból vagy makrofágokból eredő proteázok szerepe gyors eseménysorozatokhoz kapcsolódik, amelyek gyulladásos állapot kifejlődése során lépnek fel:
1) Prosztaglandinok (PG) és arachidonsavból szintetizált rokon vegyületek gyors termelése következik be. Er- 3 ről a PG-szintézisről kimutatták, hogy aszpirinnal rokon nemszteroid gyulladásellenes szerek, így az indometacin és fenilbutazon gátolják. Igazolást nyert, hogy proteázinhibitorok meggátolják PG termelését.
2) A véredények permeabilitása is megváltozik, ami a gyulladásos helyekre folyadékszivárgást okoz, és a keletkező ödémát általában a gyulladás fokmérőjeként használják. Megállapították, hogy ezt a folyamatot a proteázok proteolitikus vagy peptidhasító hatása váltja ki, különösen érvényes ez a szemcsés fehérvérsejtekben lévő proteázokra, ennek következtében ezt a folyamatot számos szintetikus proteázinhibitorral, így N-acil-benzizotiazolonokkal és a megfelelő 1,1-dioxidokkal gátolni lehet [Zimmermann és munkatársai: J. Bioi. Chem., 255, 9848 (1980)].
3) Nyiroksejtek, különösen makrofágok és karéjosmagvú fehérvérsejtek (PMN) jelennek meg és/vagy vannak jelen. Ismeretes, hogy számos proteázt makrofágok és PMN bocsátanak ki, ami további alátámasztása annak, hogy a proteázok fontos szerepet játszanak a gyulladásban.
A proteázok általában a peptidkötést hasító enzimek között az enzimek fontos családját alkotják, amelyhez tartozó enzimek alapvető fontosságúak számos szokásos biológiai folyamat, így az emésztés, vérrögök képződése és feloldása, hormonok aktív formáinak képződése, idegen sejtekre és organizmusokra adott immunreakció és hasonlók tekintetében, valamint kóros állapotokban, így reumás ízületi gyulladás és hasonlók esetén szerkezeti proteinek leépülése az ízületi porcnál vagy értartalmú kötőszövet kapcsolódásánál.
·····«·« ·· · β a _ • · · · · · · • ··· · · · ·' · 4 * · · · · · • · ··· ·· ·· ····
Az egyik proteáz az elasztáz. Ez a kötőszövet elasztin komponensének hidrolizálására képes enzim, amely tulajdonság az emlősökben jelen lévő proteázok zömében nincs meg. A proteinek alifás aminosavval szomszédos nemterminális kötéseire hat. Neutrofil elasztáz különösen fontos, minthogy a legszélesebb hatásspektrumot mutatja természetes kötőszöveti szubsztrátumokkal szemben. A fentiek értelmében szemcsés fehérvérsejtek szerepet játszanak akut gyulladásokban és számos, klinikailag fontos gyulladásos betegség krónikus formáinak fellobbanásában, így a szemcsés fehérvérsejtekből származó elasztáz jelentősége különösen nagy.
Proteázokat olyan inhibitorok gátolhatnak, amelyek az enzim aktív helyeit blokkolják azáltal, hogy erősen ahhoz kötődnek. A természetben előforduló proteáz inhibitorok részét képezik azon szabályozó vagy védekező mechanizmusoknak, amelyek az egyes szervezetek kedvező állapota szempontjából döntőek. Ezen szabályozó mechanizmusok nélkül a proteázok mindenféle proteint elroncsolnának, amellyel érintkeznek. A természetben előforduló enzim inhibitorokról kiderült, hogy alkalmas konfigurációjuk lehetővé teszi, hogy szorosan az enzimhez kötődjenek. Részben ez a konfiguráció is oka annak, hogy inhibitorok olyan szorosan kötődnek az enzimhez [Stroud: A Family of Protein-Cutting Proteins, Sci. Am., 1974. július, 74-88]. Például az egyik természetes inhibitor, ai-antitripszin az emberi vérsavóban előforduló olyan glükoprotein, amelynek széles gátló spektruma egyéb enzimek között a hasnyálmirigyből és a PMN-ből származó elasztázra kiterjed. Ezt az inhibitort a proteázok stabil acil-enzimmé hidrolizálják, amelyben az aktív hely már nem hozzáférhető. A vérsavóban lévő ai~antitripszin jelentős csökkenése - genetikai okokból vagy oxidánsok következtében - a tüdőben kötőszöveti gázgyülemmel jár, amely betegséget a tüdő egyre csökkenő rugalmassága és az ebből eredő légzési nehézség jellemzi. Beszámoltak arról, hogy a tüdő rugalmasságának ezen csökkenését az előrehaladó, szabályozatlan fehérjebontás vagy a tüdőszövet szerkezetének proteázok, így a fehérvérsejtekből kibocsátott elasztáz útján bekövetkező roncsolása okozza [J. C. Powers: TIBS, 211 (1976)].
A reumás ízületi gyulladást az ízületi porc előrehaladó roncsolódása jellemzi mind az illeszkedés helyét határoló szabad felületen, mind az ízületi szövet által a porcon kialakuló eróziós frontnál. Ez a roncsolódási folyamat viszont az elasztáz proteinhasító enzimhez kapcsolódik, amely az emberi szemcsés fehérvérsejtekben jelen lévő semleges proteáz. Ezt a következtetést a következő megfigyelések támasztják alá:
1) Újabb szövettani kémiai vizsgálatok reumás ízületi gyulladás esetén a porc/kötőszövet érintkezésénél a szemcsés fehérvérsejtek felhalmozódását mutatták; és
2) porc mechanikai viselkedésével kapcsolatos újabb vizsgálatok tisztított elasztáz által kifejtett támadással kapcsolatban azt mutatták, hogy a porc reumás roncsolódásában szemcsés fehérvérsejtek enzimjei, különösen az elasztáz közvetlenül részt vesznek [H. Menninger és munkatársai: Biological Functions of Proteinases (szerkesztők: H. Holzer • · · · «··« « *
- 6 ” és H. Tschesche), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 196-206, 1979].
Ez a találmány másrészt új azetidinonok alkalmazására vonatkozik bizonyos rákbetegségek, közöttük nem nyirokszövet-daganatos fehérvérűség, akut csontvelői fehérvérűség (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocyta fehérvérűség (FAB M3) , akut myelomonocyta fehérvérűség (FAB M4) , akut monocita fehérvérűség (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita fehérvérűség és a fehérvérűséggel kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció kezelésében. Megállapítottuk, hogy a leírásban ismertetett helyettesített azetidinonok a mieloblasztinként is ismert proteináz 3 (PR-3) inhibitorai.
A Wegner autoantigént és myeloblastint egyetlen mRNS kódolja [C. Labbaye és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 88., 9253-9256 (1991); a cDNS klónozása proteináz 3, szerin proteáz, antibiotikum és humán neutrofil eredetű autoantigén végett ismert [D. Campanelli és munkatársai: J. Exp. Med., 172, 1709-1714 (1990)]; szerin proteáz, myeloblasztin csökkenését előidéző szabályozás a premyelocita leukémiasejtek szaporodásának megszűnéséhez és differenciálódásához vezet [Bories és munkatársai: Cell, 59, 959-968 (1989)].
Újabban PR-3 csökkenést előidéző szabályozása bizonyos leukémiasejtek burjánzását és differenciálódott állapotának fenntartását eredményezte. Bories és munkatársai ·»·· · * « « « • · · ; · .· ·· ··· ·· ·· ···
- 7 igazolták, hogy ezen, a leírásban proteináz 3/mieloblasztin névvel jelölt enzim kifejezése gátolható HL-60 humán leukémiasejtek ellenkező értelmű oligodezoxi-nukleotiddal történő kezelésével, valamint azt, hogy ilyen kezelés ezen sejteknek differenciálódását váltja ki, burjánzásukat pedig gátolja. Ezenkívül szemléltettük azt, hogy humán leukémia sejtvonalú HL-60 sejtek kezelése - egyebek mellett a találmány szerinti vegyületekkel - ilyen sejtekben hasonlóképpen a burjánzás gátlását és differenciálódás kiváltását eredményezi .
Ennek megfelelően úgy véljük, hogy leukémia, így nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocita leukémia (FAB M3), akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció esetén (I) képletú vegyület terápiásán hatásos mennyiségének beadása a betegség helyzetének javulását eredményezi. A beadás lehet orális vagy parenterális.
A fentiek alapján a találmány (I) képletú, sajátosan helyettesített azetidinonokra vonatkozik.
Ezek a helyettesített azetidinonok hasznos gyulladásellenes és antidegeneratív hatóanyagok. A találmány gyógyászati készítményekre és ezen sajátosan helyettesített azetidinonok alkalmazására is vonatkozik. Ezek a vegyületek bizonyos típusú fehérvérűség és fehérvérűséggel kapcsolatos elasztáz·*·· ···· · -» ··· »·» • · * 9 · «4 állapotok kezelésében is hasznosak.
A találmány (I) általános képletű hatásos inhibitorokra vonatkozik, amelyek gyulladásos és degeneratív állapotok, különösen ízületi gyulladás és kötőszöveti szabályozásában és kezelésében hasznosak.
Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karboni1-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített , (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-feni1-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos ·«······ · · ·· ·· • · · · · · · • · ♦ · ··· ··· · • · · · · · · • · · · · · · ·· ····
- 10 alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 j elentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (g) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, • · • ··« ··· · * · 4 • · · · · · · (h) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Χχ és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (i) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (j) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (k) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (l) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (m) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (n) fenil-szulfonil-csoport, (o) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (p) benzil-oxi-csoport, (q) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (r) tetrahidropiranilcsoport, (s) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkiIcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (v) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, «· · ···· • · · · · · · * ··« ··· ··· · • · · · · · · (w) di-(l-3 szénatomos)alki1-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (x) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (y) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (z) pirazolidinilcsoport, (aa) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (cc) pirimidinilcsoport, (dd) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (ee) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2 , ahol jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ♦ · · · · · · (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil- (1-3 szénatomos)alkil-csoport;
Rio és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva öszszekapcsolódnak, amely lehet • ·
(1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy l,l-dioxo-4-tiomor- folinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletü csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Rio 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és r12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek,
5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rii 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Szakember számára ismert módon az alkil, így az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoportot foglal magában, amelyek ahol lehetséges - elágazó szénláncot alkothatnak, ezek lehetnek többek között izopropil- és terc-butilcsoport.
H
Szakember számára az is kézenfekvő, hogy a (_CRi2~)n általános képletű térköztartó csoport Y meghatározásában a • · · · ···· • · · · · · · • · · · ··· ··· · • · · · · · ·
- 16 CR10Rll általános képletű csoporttól jobbra is állhat.
Figyelembe veendő továbbá, hogy az -N általános R8 /R7 képletű csoport a megfelelő -NO általános képletű csoXr8 porttá oxidálható.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (2) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (3) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos al- kilcsoport , (4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (5) 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-cso- port ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
• 4 · 4 · 4 4 4 • · 4 · · 44 • 4 4 4 4 4 4 *44· • · ♦ « ·a · ♦ · ··· ·· 4 4··*«
- 17 R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport;
• · • ·
- 18 ···· ···· · · • · · · · · · • ·· · ··· ··· · • · · · · « « ·· · · · ·· · · ···»
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) hidroxicsoport, (9) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (10) hidroxi-metil-csoport, (11) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (12) cianocsoport, (13) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (14) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (15) morfolino-karbonil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi19 ··»···« · · · · «· • * · ♦ · · ♦ « ··· · · · ··· ·
-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
r4 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ···« ···« «· (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, ·»·· ««·« ·· • ν · * · · · • ··· ··# «·· · • · · · 4 « «
- 21 (χ) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) főszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők Χχ és X2,
Rg jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)- • » ·· « · · ν W «« • · ·4 ·« 4 ·«·« • · · » 4 ·»
- 22 alkil-csoport, ahol az X4 és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alki1-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)al23 • ••· ··*· ·* »· ·· • · * 49 4» • ··« ·»· «·· * · W · · 4· • · ··« »4 9««·· kil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyet- tesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(l-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol Xj jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil- (1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R10 és Rjj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport,
(2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy l,l-dioxo-4-tiomorfolinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy • · · · ·
- 26 Rg és R^o 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-szénatomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rn 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány részben olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra irányul, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, • · · (3) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített lehet;
Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rb jelentése hidrogénatom, ···· ···· ♦ · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · «·· ·· ·· ····
- 28 akkor R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
r4 j elentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Rj2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (o) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, • · • · · · · · ♦ • ··· ··· e * · · · · · · • · ··· ·· ·« ···«
- 29 ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (x) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített píridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők Χχ és X2, ahol
Χχ jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, ··«· ·«·· ·· ·· • · · « · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · ·· ··* ·· · · ·*·« (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rjq és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol R7 és R3 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénato···· ····
- 31 mos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy oxocsoport; vagy
R10 és r12 5-' 6~ vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és Rn azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, l- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az egyik alcsoportba a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyurut alkotva összekapcsolódnak;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
(c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-cso- port , (d) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (e) hidroxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (f) karbo-(1-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, (g) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
X1 és X2, ahol
Xj jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
Rg, Rjo R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport; vagy
R7 és R3 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb alcsoportját alkotják azok a vegyületek, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
• · · · «··« ·· • · · · · · · J «·« «« · ··· Λ • · · · · β « ·· ··· ·· ·· ·*··
- 33 R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R? és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) ciklopropilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , (e) hidroxi-etil-csoport vagy (f) karboetoxi-metil-csoport; vagy
R7 és Rg azzal együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely piperi34 ···««··« a · ·· ·« • < · « » · · * «·· 9 · · « » · » • · · · · · « ·· ··· ·· «· ·»·· dinil- vagy morfolinilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített, vagy Rg és Rig 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódik össze, amely piperazinilcsoport.
A fenti meghatározások értelmében különböző gyűrűk keletkeznek, amikor Rg, Rg, Rio és Ri2 összekapcsolódnak. A következőkben nem korlátozó értelmű leírását adjuk némely előnyös gyűrűknek, amelyek akkor képződnek, ha ezekhez különböző helyettesítők kapcsolódnak.
Rg és Rg összekapcsolódása (f) , (g) és (h) általános képletü csoportot eredményezhet.
Rg és Rio összekapcsolódása (i), (j), (k) , (1), (m) , (η), (ο) , (p) vagy (q) általános képletü csoportot eredményezhet .
Rg és Ri2 összekapcsolódása (r) , (s) , (t) , (u) , (ν) , (x) / (y) vagy (z) általános képletü csoportot eredményezhet.
R10 és Ri2 összekapcsolódása (w) , (aa) , (bb) , (cc) , (dd) , (ee), (ff) vagy (gg) általános képletü csoportot eredményezhet.
R10 és Rii összekapcsolódása (hh) , (ii), (jj) , (kk) , (11), (mm), (nn) vagy (oo) általános képletü csoportot ered- ményezhet .
Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók fehérvérűség, így nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2) , akut premyelocita leukémia (FAB M3), akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus *·«· ««*<· « «
- 35 - *.·*·..· ..·.:..
csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció kezelésére.
Leukémiás sejtek kezelése abban áll, hogy (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be, ennek eredménye a proteináz 3/mieloblasztin gátlása, az elasztáz gátlása, a leukémiás sejtek burjánzásának gátlása, a leukémiás sejtek differenciálódásának indukálása és a beteg állapotának javulása.
A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak leukémia kezelésére, amely abban áll, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak proteináz 3/mieloblasztin gátlására, amelynek során ilyen gátlást igénylő betegnek a fenti (I) általános képletü vegyület terápiái szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek a fentieken kívül alkalmasak proteináz 3/mieloblasztin és elasztáz gátlására, amelynek során ilyen gátlást igénylő betegnek a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak még leukémiás sejtekben sejtdifferenciálódás indukálására, amelynek értelmében ilyen kezelést igénylő betegnek az előzőekben meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy gyógyásza• V •··· ·«»« • · · · « · « « V·· «·· ··· · * · ’ · · · · *· ««· ·· Ml ·*··
- 36 tilag elfogadható sójának terápiás szempontból hatásos menynyiségét adjuk be.
A fenti PR-3-ra vagy rákra vonatkozó esetekben a találmány szerinti, az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyület egyidejűleg olyan hatóanyaggal (vagy hatóanyagokkal) is beadható, amelyek a technika állása szerint fehérvérűség kezelésére ismertek, amelyeknek nem korlátozó értelmű felsorolása a következőket foglalja magában: e-amino-kapronsav, heparin, trazilol (aprotinin), predniszolon, kitozin-arabinozid, β-merkapto-purin, citarabin, egy antraciklin [lásd Young és munkatársai: N. Engl. J. Med., 305,
139 (1981)]; így daunorubicin, doxorubicin és epidoxorubicin; A-vitamin származékai, többek között a retinoidok és valamennyi transz-retinsav [lásd Ellison R.R. és munkatársai: Blood, 32*,~ 507 (1968)]; arabinozil-citozin: egy hasznos hatóanyag felnőttek fehérvérűségének kezelésében; citarabin: új terápiás dimenziók [Sémin. Oncol., 12., 1 (1985) 3];
Weinstein H.J. és munkatársai: Blood, 62, 315 (1983), gyermekek és felnőttek esetén akut csontvelői leukémia kemoterápiás kezelése fokozott terápiás reakciót eredményezett.
Ennek megfelelően a találmány továbbá gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely gyógyszerészeti hordozót, az e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget tartalmaz.
•9·· ·«»·
- 37 A fentiek értelmében tehát a fehérvérűség kezelhető olyan módon is, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A proteináz 3/mieloblasztin gátlási eljárása úgy is megvalósítható, hogy ilyen gátlást igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A proteináz 3/mieloblasztin és elasztáz olyan módon is gátolható, hogy ilyen gátlást igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A találmány szerinti vegyületekkel leukémiás sejtekben sejtdifferenciálódás is indukálható, amelynek során ilyen indukálást igénylő betegnek ε-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-mer• · • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · « · ·
- 38 kapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A találmány szerinti vegyületeket olyan betegségek ellen is használhatjuk, amelyek cDNS túl nagy mértékű kifejezésével kapcsolatosak, mint az abnormális, viszkózus vagy besűrűsödött gennyes váladékokkal járó betegségek. Ilyen állapotokat találhatunk a hörgők és a tüdőszövet akut vagy krónikus betegségei, így a fertőző tüdőgyulladás, bronchitis vagy légcső-hörghurut, hörgtágulat, hólyagos elfajulás, asztma, tuberkolózis vagy gombás fertőzések esetén. Hasznosságot állapítottunk meg a légcső vagy a hörgők beékelődése által kiváltott atelaktázis és légcsősipoly-készítés komplikációi kapcsán is.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket a WO 90/07572 dokumentumban ismertetett, ezen tüdőbetegségek esetén hasznosnak talált cDNázzal együtt is be lehet adni.
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, vagy előállításuk lehetséges a következő szemléltető reakcióvázlatokon bemutatott egyéb eljárásokkal. Ilyen vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat ismertettek például az 1989. október 18-án közrebocsátott EP 0 337 549 dokumentumban, amelyet hivatkozásunk útján beépítünk a leírásba.
A találmány szerinti vegyületek gyulladás elleni hatóanyagként is hasznosak, különösen az előnyösként megjelölt
- 39 (I) általános képletű vegyületek.
Megállapítottuk, hogy a következő vegyületek a humán neutrofil elasztáz fehérjebontó funkcióját hatásosan gátló anyagok, amint az alábbi 1-10. táblázatok mutatják.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A Kobs/[I]
1. -CH2CH2N(CH3)2 1,566,000
2. -ch2co2h 1,667,000
3. -CH2C(0)N(CH2CH2OH)2 3,428,000
4. -CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2 4,293,000
5. -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3 4,448,000
6. -CH2C(0)N(CH3)2 2,997,000
7. -CH2CH2N(CH3)Ac 1,558,000
8. -CH(CH3)CO2CH2Ph 2,891,000
9. -CH(CH3)CO2H 1,132,000
10. -CH(CH3)C(0)N(Et)2 2,815,000
11. -CH(CH3)CH2N(CH3)2 2,472,000
12. -CH2CH2CH2N(CH3)2 2,855,000
13 . -CH2CH2N(Et)2 2,291,000
14 . -CH2CH2(4-morfolinil) 4,733,000
15. -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 1,934,000
16. -CH2C(0)-Pro-NHCH2Ph 4,956,000
17. -CH2C(CH3)2N(CH3)2 1,470,000
18 . -CH2CH2N(i-Pr)2 1,671,000
19. -CH2CH2N(n-Bu)2 992,000
20. -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 1,988,000
21. -CH2CH2(1-piperazinil) 1,709,000
22 . -CH2CH2(4-metil-l-piperazinil) 4,685,000
23 . -CH2CH2N(Ph)2 188,000
24 . -CH2CH2N(CH2CH=CH2)2 891,000
25. -CH2CH(Ph)N(CH3)2 656,000
26. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,180,000
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
A Kobs/(I]
27. -CH2CH2N(CH3)2 1,993,000
28. -CH2CH2CH2N(CH3) 2 1,151,000
29. -CH2CH2N(Et)2 1,339,000
30. -CH2CH2(4-morfolinil) 1,725,000
31. -CH(CH3)CH2N(CH3) 2 1,688,000
32. -CH2-C(CH3)2N(CH3) 2 2,100,000
33. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 751,000
3. táblázat
dd) általános képletű vegyületek
A Kobs/[I]
34 . -N(CH2CH2OH)2 1,241,000
35. 4-metil-l-piperazinil-csoport 974,000
36. 4-morfolinil-csoport 1,088,000
37. -NHCH2CH2N(CH3)2 1,211,000
38. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,243,000
39. -NHCH2CH2CH2N(CH3)2 1,118,000
40. -NHCH2CH2-(4-piridil) 2,254,000
41. -NHCH2CO2H 876,000
42 . -NHCH(CH3)co2h 676,000
43 . -NHCH2C(Ο)N(CH2CH2OH)2 1,295,000
44 . -N(CH3)ch2co2h 989,000
45. -NHCH (CH3 ) C (0) N (CH2CH2OH) 2 939,000
46. -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2 273,000
47. -N(CH3)CH2 CH2-(4-morfolini1) 2,511,000
48. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3) 2 1,388,000
3. táblázat (folytatás) ········ · · ·· · · • · · · · · · • · · · ··· ··· · * * · ♦ · · · ♦ · ··· ·· ·· ····
A Kobs/[I]
49. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 1,316,000
50. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 1,047,000
51. -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2 1,344,000
52. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 1,634,000
53 . -N(n-Pr)2 1,144,000
54. -N(Et)2 1,079,000
55. 3-klór-anilino-csoport 733,000
56. 3-metoxi-anilino-csoport 1,621,000
57. 4-fluor-anilino-csoport
58. -N(CH3)ch2ch2ch2co2h 917,000
59. -N(CH3)CH2CH2CH2C(0)NHSO2Ph 1,335,000
60. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,355,000
61. -N(CH3)2 942,000
62. -N(CH3)CH2Ph 1,897,000
63 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,792,000
64. -NH-O-CH2Ph 2,371,000
65. -N(CH3)(4-karboxi-fenil) 1,508,000
66. -N(CH3)(4-benzol-szulfonil-amino-
-karbonil-fenil) 3,284,000
4. táblázat (le) általános képletű vegyületek
A Kobs/[I]
67. -NHCH2CH2N(CH3)2 968,000
68. -NH-CH2CO2H 1,434,000
69 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,916,000
70. -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 1,436,000
71. -NHCH2CH2N(Et)2 1,187,000
•··· ····
- 43 4. táblázat (folytatás)
A Kobs/[I]
72 . -NHCH2CH2-(4-morfolinil) 1,841,000
73 . -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil) 2,118,000
74. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3) 2 2,078,000
75. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 2,191,000
76. -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2 2,504,000
77. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 1,797,000
78. -NHCH2CH2N(i-Pr)2 2,100,000
79. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 2,449,000
80. -NHCH2CH2-(1-piperidinil) 941,000
81. -N(CH3)CH2CH2-(1-piperidinil) 892,000
82 . -N(CH3)ch2ch2nhch3 1,453,000
83. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac 1,960,000
84. -NHCH2CH2-(1-pirrolidinil) 1,239,000
85. -N(CH3)CH2CH2—(1-pirrolidinil) 1,005,000
86. -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-il) 1,397,000
87. -NH-CH2CH2-(1-imidazolil) 1,070,000
88 . -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il) 2,006,000
89. -NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il) 2,053,000
90. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac 2,398,000
91. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(0)NHCH3 2,486,000
92 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)so2ch3 2,530,000
···· ····
- 44 4. táblázat (folytatás)
A Kobs/[I]
93. -NHCH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil) 1,275,000
94. 4-dimetil-amino-benzil-amino 5,598,000
95. 3-dimetil-amino-anilino 2,286,000
96. -N(CH3)CH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil) 1,596,000
97. 4-dimetil-amino-anilino 2,591,000
98. -NHCH2CH2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il) 3,853,000
99. -N(CH3)CH2CH2(2-piridil) 2,272,000
100. -NHCH2CH2(4-benzil-oxi-karbonil-l-piperazinil) 6,231,000
101. -NHCH2CH2(4-hidroxi-1-piperidinil) 1,728,000
102. -NHCH2CH2(1-homopiperidinil) 2,069,000
103. -N(CH3)CH2CH2(1-homopiperidinil) 2,899,000
104. -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil) 1,534,000
105. -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil) 1,963,000
106. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,054,000
107. -N(CH3)CH2CH2(4-benzil-oxi-1-piperidinil) 3,476,000
108. -N(n-Pr)2 990,000
109. N(Et)2 1,454,000
110. -N(CH3)CH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil) 1,994,000
111. -N(CH3)CH2CH2(4-oxo-l-piperidinil) 2,297,000
112. -NHCH2CH2(3-hidroxi-1-pírrólidinil) 1,111,000
113. —N(Et)CH2CH2(1-piperidinil) 1,244,000
114. -N(CH2Ph)CH2CH2(1-piperidinil) 1,521,000
115. 4-fluor-anilinó- 724,000
116. 3-klór-anilino- 201,000
117. 3-metoxi-anilino-
118. -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2 1,380,000
···· ···· • ·
4. táblázat (folytatás)
A Kobs/[I]
119. -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-1-pirrolidinil) 960,000
120. -N(3-pikolil)CH2CH2(1-piperidinil) 1,189,000
121. -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2 1,361,000
122. -NHCH2CH2(2-S-hidroxi-metil-l-pirrolidinil) 1,507,000
123. -N(CH3)CH2CH2(4-terc-butoxi-karbonil- -1-piperazinil) 3,471,000
124. -N[CH2CH2N(CH3)2]2 1,878,000
125. -N[CH2CH2N(Et) 2]2 1,508,000
126. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-pikolil) 2,877,000
127. 3,5-dimetil-l-piperazinil 1,518,000
128. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-pikolil) 2,389,000
129. 2-S-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-1-pirrolidinil 3,268,000
130. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pikolil) 2,165,000
131. -N(CH3)CH2CH2(1-piperazinil) 1,191,000
132. 1-homopiperazinil 1,951,000
133. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph 2,797,000
134. 4-benzil-1-homopiperazinil 1,979,000
135. -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH 1,198,000
136. -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc 1,171,000
137. -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)CH(CH3)Ph 1,569,000
138. -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2 1,021,000
139. l-etil-3-piperidinil-amino 949,000
140. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfuril) 1,818,000
141. -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph 1,550,000
142. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)ch2ch=ch2 1,359,000
- 46 4. táblázat (folytatás) • · · · · ·· · ··
A Kobs/[I]
143 . -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,293,000
144 . -N(CH3)-(CH2)ö-N(CH3)CH2Ph 2,157,000
145. -N(CH3)ch2ch2oh 1,457,000
146. -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2 1,518,000
147. -N(CH3)CH2 CH2 N(CH3)CH2 C02-t-Bu 1,831,000
148. -N(CH3)(l-etil-3-piperidinil) 1,545,000
149. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil) 2,943,000
150. 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino 869,000
151. -N(CH3)(4-karboxi-fenil) 1,055,000
152 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-ciano-benzil) 2,201,000
153. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-benzil) 1,870,000
154. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-ciano-benzil) 2,448,000
155. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluor-metil-benzil) 905,000
156. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluor-metil-
-benzil) 564,000
157 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(ciklopropil-metil) 1,787,000
158. -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2 1,053,000
159 . -N(CH3)CH2Ph 1,837,000
160. -N(CH3)(l-benzil-3-piperidinil) 1,879,000
161. -N(3-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,538,000
162 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-metoxi-benzil) 1,785,000
163 . -N(4-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,243,000
164 . -N(2~pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,473,000
- 47 4. táblázat (folytatás) ··«·«»·« «4 · » Β, • · · · · · * • · · · ··· ··· <
• · · · · « ·
A Kobs/[I]
165. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-dimetil-benzil) 1,119,000
166. -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimeti1-4-morfolinil) 1,530,000
167. 4-morfolinil 2,376,000
168. cisz-2,6-dimetil-4-morfolinil 1,837,000
169. -NH-CH2CH2CH2CH3 2,460,000
170. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluor-benzil) 1,262,000
171. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-klór-benzil) 1,591,000
172 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-metoxi-benzil) 1,911,000
173. -N(CH3)(l-benzil-4-piperidinil) 1,948,000
174. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamanti1) 2,132,000
175. -N(CH3)(4-piperidinil) 85,000
176. 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.l]hept-2-il 860,000
177. -N(CH3)ch2co2h 984,000
178. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3 1,099,000
179. -N(CH3)(l-metil-4-piperidinil) 1,283,000
180. -N(CH3)(l-propil-4-piperidinil) 1,312,000
181. -N(CH3)(l-etil-4-piperidinil) 1,422,000
182 . -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph 2,123,000
183 . -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2 1,588,000
184 . -N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil) 3,010,000
185. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimeti1-bicik- lo[3.1.l]hept-2-il) 2,288,000
4. táblázat (folytatás) ···««·«· · · · · «· • * · « · · · • · · · ♦·· ··« · • · « « · β ·
A Kobs/[I]
186. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-ciklohexen-l-il) 1,839,000
187. -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2ch=ch2 1,309,000
188. 2-S-karboxamido-l-pirrolidinil 931,000
189 . 2-hidroxi-meti1-1-piperidinil 50,000
190. 3-dimetil-amino-l-pirrolidinil 1,336,000
191. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil)
192 . -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2ch=ch2 925,000
193. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-etil-ciklohexil) 2,476,000
194. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-etil-ciklohexil) 2,030,000
195. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-ciklohexil) 2,166,000
196. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil) 1,952,000
197 . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 2,679,000
198. —N(CH)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil) 3,003,000
199. -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3 1,090,000
- 49 • · «· «· • · « 9 9 ♦ • · · · ··· ·99· • · · · « 9· ·· «*« «· «»···
5. táblázat (If) általános képletü vegyületek
A Kobs/[I]
200. -ch3 1,700,000
201. 4-fluor-fenil- 7,486,000
202 . 3-klór-fenil- 2,453,000
203. fenil- 5,276,000
204 . benzilcsoport 5,171,000
205. hidrogénatom 1,100,000
206. i-Pr 2,392,000
207. i-Bu 2,476,000
208. -CH2CO2Et 1,571,000
209. -CH2CO2H 1,947,000
210. Et 2,324,000
211. Pr 1,768,000
212 . 2-pirimidinil 2,142,000
213 . -CH2CH2OC(0)NHCH3 2,548,000
214 . ciklopropil- 3,587,000
215. -CH2CH2OH 2,000,000
6. táblázat (lg) általános képletü vegyületek
n A Kobs/[I]
216. 1 4-morfolinil- 1,785,000
217. 1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 2,522,000
218. 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 3,317,000
219. 0 -N(Et)2 3,207,000
220. 0 -N(CH3)(n-Bu) 3,125,000
221. 0 4-metil-l-piperazinil- 3,805,000
222. 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 3,427,000
223 . 0 4-ciklopropil-l-piperazinil- 4,500,000
224. 0 1-piperazinil- 3,250,000
225. 0 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil- 4,800,000
226. 0 4-morfolinil-csoport. 3,700,000
7. táblázat (Ih) általános képletü vegyületek
n r4 A Kobs/[I]
227 . 1 H-atom 4-morfolinil- 169,000
228 1 H-atom -N(Et)2 334,000
229 . 1 H-atom -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 142,000
230 . 1 ch3 N(Et)2 740,000
231. 1 ch3 N(n-Pr)2 826,000
232 . 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 2,423,000
233 . 0 Et -N(CH3)(n-Bu) 3,258,000
8. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
n *3 A Kobs/[I]
234. 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 290,000
235. 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 548,000
236. 0 H -OCH2CH2N(CH3)2 135,000
237. 0 H -N(Et)2 566,000
238. 0 H 4-morfolinil-csoport 577,000
9. táblázat (Ιί) általános képletű vegyületek
n ”3 «2 A kobs/ÍI]
239. 1 H co2h 4-morfolinil 62,000
240. 1 H -CO2CH2CH2N(CHj)2 4-morfoli nil 421,000
241. 1 H -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil 393,000
242. 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 309,000
243. 1 H och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 566,000
244. 0 H -CON(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 551,000
245. 0 H -co2h -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 113,000
246. 0 H -ch2oh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 854,000
247. 1 H och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 754,000
248. 0 H och3 -n(Ch3)Ch2ch2n(ch3>2 1,010,000
249. 0 OCHj H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,754,000
250. 1 -CH2OCON(Et)2 ch3 4-morfolinil 807,000
251. 1 -C0N(n-Pr)2 ch3 -N(Et)2 457,000
252. 1 -CON(n-Pr)2 ch3 4-morfolinil 255,000
253. 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 846,000
254. 0 H OEt -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 776,000
255. 0 H 2-(4-morfolino-karbonil)fenil -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,077,000
256. 0 H och3 4-meti1-1-piperazini l 1,845,000
257. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,475,000
258. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 1,282,000
259. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 1,497,000
260. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 1,462,000
261. 0 OCHj ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
10. táblázat (Ik) általános képletű vegyületek
«2 Re A Kobs/[I]
262. ch3 ch3 -OCH2CH2N(CH3)2 563,000
263 . ch3 ch3 -OCH2CH2N(Et)2 749,000
264. ch3 ch3 -OCH2CH2N(i-Pr)2 612,000
265. ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 352,000
266. ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 377,000
267 . ch3 ch3 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 398,000
268. H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 838,000
Humán polimorf magvú leukocita elasztáz enzim vizsgálata N-terc-Boc-alanil-alanil-prolil-alanin-p-nitro-anilid (Boc-ΆΑΡΑΝ) vagy N-terc-Boc-alanil-prolil-valin-p-nitro-anilid (Boc-AAPVN) hidrolízise útján
Reagensek:
0,05 mol/1 TES [N-tris(hidroxi-metil)-metil-2-amino-etánszulfonsav] puffer, pH: 7,5;
0,2 mmol/1 Boc-AAPAN vagy Boc-AAPVN.
A szubsztrátum előállítására a szilárd anyagot először 10,0 ml DMSO-ban oldottuk. Ekkor 100 ml végtérfogatig 7,5 pH-jú puffért adagoltunk. Humán polimorf magvú leukociták (PMN) elasztáz aktivitást mutató nyers extraktumát állítottuk elő.
A vizsgálandó (azetidinon) inhibitorokat használat előtt oldottuk DMSO-ban.
Egy küvettában lévő 1,0 ml 0,2 mmol/1 koncentrációjú tormentes DMSO-t adtunk. Keverés után 410 nm hullámhoszszúságnál végeztünk mérést a vizsgált vegyület jelenlétében lejátszódó esetleges spontán hidrolízis kimutatására. Ezután 0,05 ml PMN extraktumot adagoltunk, és 410 nm hullámhosszúságnál megmértük és regisztráltuk AoD/min értékét. Ehhez Beckman 35 típusú spektrofotométert használtunk.
Az eredményeket Kobs/[I] legközelebbi 1000-re kerekített értékeként adtuk meg, amely az enzim inaktiválásának másodrendű sebességi állandója l/mol«s mértékegységben kifejezve.
A nyers PMN extraktumban az elasztáz aktivitása készítményről készítményre változhat. Mindegyik új adagot ellenőrizzük, és a vizsgálati eljárásban az adagolt térfogatot az aktivitásnak megfelelően szabjuk meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, különösen az előnyös vegyületek hatóanyagként gyulladások kezelésére is alkalmasak.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán neutrofil elasztáz fehérjebontó funkciójának hatásos inhibitorai.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk gyulladás csökkentésére és/vagy fájdalomcsillapításra olyan betegségek esetén, mint a kötőszöveti gázgyülem, reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvény, hörgőgyulladás, krónikus vagy akut bronchitis, cisztás rostos elfajulás, felnőttkori légúti feszültségszindróma, atherosclerosis, vérmérgezés, baktériumvérű• · • · · · · · • · · · · · • · · » · ·· · · ····
- 55 ség, sokk, fogínygyulladás, glomeruláris vesegyulladás vagy nefrózis, szívizominfarktus, varasodásos sérülés, fertőző arthritis, reumás láz és hasonlók, továbbá csökkenthetik a vérzést akut premielocita fehérvérűség és hasonló betegségek esetén.
Ennek alapján a szakember számára érthető módon az (I) általános képletü vegyületek beadását alkalmazó terápia magában foglalhatja egy vagy több kiegészítő hatóanyag együttes beadását. A hatóanyagok nem korlátozó jellegű felsorolásához tartoznak többek között a ű2-adrenergiás antagonisták, anti-kolinergiás hatóanyagok, szteroidok, nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyagok (NSAID), nyákoldószerek, a legtöbb stabilizálószer és a baktériumellenes szerek.
E leírás szempontjából a B2-adrenergiás antagonisták nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: metaproterenol, terbutalin, izoetarin, albuterol, ritodrin, karbuterol, fenoterol, kinterenol, rimiterol, salmefamol, soterenol és tretokinol.
E leírás szempontjából az antikolinergiás hatóanyagok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: atropin és iptratrópium-bromid.
E leírás szempontjából a nyákoldószerek nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: acetil-cisztein és guattenezin.
E leírás szempontjából a szteroidok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: predniszon, beklometaszon, budeszonid, szolumedrol, triakinolon és metil-predniszolon.
• · til-predniszolon.
E leírás szempontjából a sejtstabilizátorok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: kromolin és ketotafin.
E leírás szempontjából a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: aszpirin, difluniszal, naftil-szalicilát, fenil-butazolon, oxifenbutazolon, indometacin, szulindak, mefenamiksav, meklofenamát-nátrium, tolmetin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen és piroxikam.
E leírás szempontjából a baktériumellenes szerek nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: penicillinek, cefalosporinok és egyéb β-laktámok, amino-glikozidok, kinolonok, makrolidek, tetraciklinek, szulfonamidok, linkozamidok és polimixinek. A penicillineken viszont nem korlátozó jelleggel a következőket értjük: penicillin G, penicillin V, meticillin, nafcillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin, floxacillin, ampicillin, ampicillin/szulbaktam, amoxicillin, amoxicillin/klavulanát, hetacillin, ciklacillin, bakampicillin, karbenicillin, karbenicillin-indanil, tikarcillin, tikarcillin/klavulanát, azlocillin, mezlocillin, peperacillin és mecillinam. A cefalosporinok és egyéb β-laktámok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: cefalotin, cefapirin, cefalexin, cefradin, cefazolin, cefadroxil, cefaklor, cefamandol, cefotetan, cefoxitin, ceruroxim, cefonicid, ceforadin, cefixim, cefotaxim, moxalaktám, ceftizoxim, cetriaxom, ceftizoxim, cetriaxon, cefoperazon, ceftazidim, imipenem és • ·
- 57 aztreonam. Az amino-glikozidok nem korlátozó jelleggel a következőket jelentik: sztreptomicin, gentamicin, tobramicin, amikacin, netilmicin, kanamicin és neomicin. A kinolonok nem korlátozó jellegű felsorolása: nalidixinsav, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin és temafloxacin. A makrolidek nem korlátozó jelleggel a következőket jelentik: eritomicin, spiramicin és azitromicin. A tetraciklinek nem korlátozó jellegű felsorolása: doxiciklin, minociklin és tetraciklin. A szulfonamidok nem korlátozó jellegű felsorolása a következőket foglalja magában: szulfanilamid, szulfametoxazol, szulfacetamid, szulfadiazin, szulfizoxazol és ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) . A linkozamidok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: klindamicin és linkomicin. A polimixinek (polipeptidek) nem korlátozó jellegű felsorolása: polimicin B és kolisztin.
Az (I) általános képletü vegyületek másrészt hasznosak bizonyos rákbetegségek kezelésében, amelyekbe beleértendő nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocita leukémia (FAB M3) , akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció.
Hasonlóképpen hasznosak az (I) általános képletü vegyületek proteináz 3/mieloblasztin gátlásában, elasztáz •♦·· · · · · ·· ·· • · · · · · · « ··· ··· ··· · — c^p — ·····♦· gátlásában, leukémiasejtek burjánzásának gátlásában, leukémiasejtek differenciálódásának indukálásában és leukémiás betegségi állapotból való felépülésben.
Ezenkívül az előzőekben leírt módon a találmány szerinti hatóanyagot adott esetben beadhatjuk egy másik hatóanyag egyidejű beadása mellett, ahol a hatóanyagként beadott vegyület lehet e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, kitozin-arabinozid, β-merkapto-purin, kitarabin, antraciklin vagy A-vitamin-származék, így retinsav.
Mindegyik használat esetén az (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben a kezeléshez használt hatóanyagokat beadhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalálható permet útján vagy rektálisan olyan egységadagformulálásokban, amelyek szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, hatásfokozó anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A leírásban a parenterális kifejezésen szubkután injekciót, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót vagy infúziós technikákat értünk. Melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek emberek kezelésében is hatásosak.
A fenti esetekben az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalálható permet útján vagy rektálisan olyan egységadag formulálásokban, amelyek szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, hatásfokozó anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A leírásban a parenterális kifejezésen szubkután injekciót, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót vagy infúziós technikákat értünk.
Melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek emberek kezelésében is hatásosak.
A hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek orális használat számára alkalmas alakban, például tabletták, pasztillák, gyógycukor, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák vagy szirupok vagy elixírek alakjában. Orális használatra szánt készítmények előállíthatok gyógyászati készítmények gyártásában ismert bármilyen eljárásnak megfelelően, és az ilyen készítmények az édesítőszerek, illatosító anyagok, színezőanyagok és konzerválószerek közül tartalmazhatnak egy vagy több anyagot gyógyszerészeti szempontból kitűnő és kellemes készítmény előállítása céljából. Tabletták a hatóanyagot nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható, tabletták előállítására alkalmas hordozóanyagokkal alkotott keverékben tartalmazzák. Ezek a kötőanyagok lehetnek például inért hígítók, így kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló- és szétesést fokozó szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácia és kenőanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonatmentesek, vagy azokat ismert eljárásokkal bevonhatjuk a szétesés és a gyomor/bél traktusban bekövetkező abszorpció késleltetésére, és ezáltal hosszabb időtartamon keresztül tartó hatás biztosítására. Alkalmazhatunk • ·
- 60 például késleltető anyagot, így gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.
Orális használatra szolgáló formulálásokat kialakíthatunk kemény zselatinkapszulaként is, ahol a hatóanyagot inért szilárd hígítóval, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverjük, vagy pedig lágy zselatinkapszulaként, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, például földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal keverjük.
Vizes szuszpenziók tartalmazhatják a hatóanyagokat vizes szuszpenziók előállítására alkalmas kötőanyagokkal alkotott keverékben. Ilyen kötőanyagok szuszpendálószerek, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakantgyanta és akáciagyanta; diszpergálóvagy nedvesítőszerek lehetnek természetben előforduló foszfatidok, például lecitin vagy alkilén-oxidok zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például polioxietilén-sztearát vagy etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal, például heptadekaetilén-oxi-cetanollal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitolból, így polioxietilén-szorbitol-monooleátból származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitolanhidridekből, például polioxietilén-szorbitán-monooleátból származó részleges éterekkel alkotott kondenzációs termékei. A fenti vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több konzerválószert, például etil-, η-propil- vagy p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több ···· ···· · · • ··· ··· ··· · • · · · · · « ·* *·· ·· · · ·*«·
- 61 színezőanyagot, egy vagy több illatosító anyagot és egy vagy több édesítőszert, szacharózt vagy szacharint is.
Olajos szuszpenziót formulálhatunk azáltal, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachinolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy ásványi olajban, így folyékony paraffinban szuszpendáltatjuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak viszkozitásnövelő szert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. Édesítőszereket, így azok fentiekben felsorolt változatait és illatosító anyagokat kellemes orális készítmény biztosítása céljából adhatunk a többi alkotórészhez. Ezek a készítmények antioxidáns, így aszkorbinsav hozzáadása útján konzerválhatok.
Víz hozzáadása útján előállítható vizes szuszpenziókhoz alkalmas diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel lévő keverékben biztosítják. Alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek a korábban már felsorolt példák. További kötőanyagok, például édesítő- és illatosító anyagok és színezékek is jelen lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek ólaj-a-vízben emulziók alakjában is. Az olajos fázis lehet növényi olaj, például olívaolaj vagy arachinolaj vagy ásványi olaj, például folyékony paraffin vagy azok elegye. Alkalmas emulgeálószerek lehetnek természetes előfordulású gyanták, például akáciagyanta vagy tragakantgyanta, természetes előfordulású foszfatidok, például szójabab, lecitin • V ♦ · ···« • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · a · • · · · a a « aa a · a ·
- 62 és zsírsavakból és hexitolanhidridekből, például szorbitán-monooleátból származtatott észterek vagy részleges észterek és a fenti részleges észterek etilén-oxiddal, például polioxietilén-szorbitán-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei. Az emulziók is tartalmazhatnak édesítőszereket és illatosító anyagokat.
Szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel, például glicerinnel, propilénglikollal, szorbitollal vagy szacharózzal formulálhatunk. Ilyen formulálások puhító, konzerváló és illatosító anyagokat és színezékeket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények lehetnek steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió alakjában. Ilyen szuszpenziót formulálhatunk ismert eljárásokkal a fentiekben említett alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel és szuszpendálószerekkel. A steril, injektálható készítmény lehet nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóban vagy oldószerben lévő oldat vagy szuszpenzió, például 1,3-butándiolban lévő oldat. Az alkalmazható, elfogadható vivőanyagok és oldószerek között említhetők a víz, Ringer-oldat, vízben lévő glükóz és izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezenkívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként hagyományosan alkalmaznak steril, kompaundált olajokat. E célból bármilyen édeskés kompaundált olajat alkalmazhatunk, beleértve szintetikus mono- vagy diglicerideket. Injektálható szerek előállításában alkalmazást nyernek továbbá zsírsavak, így az olajsav.
Az (I) általános képletű vegyületek a hatóanyag rektális beadására szolgáló kúpok alakjában is beadhatók. Ezé• ♦· ·· ·« • · · · · ··· ··· · • · · · · • · * · ··♦·
- 63 két a készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot alkalmas, nem irritáló kötőanyaggal keverjük, amely szokásos hőmérsékleteken szilárd, azonban a végbél hőmérsékletén folyékony, és így a végbélben a hatóanyag kibocsátására megolvad. Ilyen anyagok a kakaóvaj és a polietilén-glikolok.
Helyi használatra a gyulladásellenes szereket tartalmazó krémeket, kenőcsöket, géleket, oldatokat vagy szuszpenziókat használjuk.
A hatóanyag(ok) mennyisége, amelyet egyetlen adagolási egység előállítására a hordozóanyagokkal kombinálhatunk, a kezelt gazdaszervezettől vagy a beadás sajátos módjától függően változik. Embereknek orális beadásra szánt formulálás így 5 mg-tól 2000 mg-ig vagy 5000 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyago(ka)t tartalmazhat alkalmas és megfelelő mennyiségű hordozóanyaggal kompaundálva, amelynek mennyisége a teljes készítményre vonatkozóan 5-95 tömeg% lehet. A leírásba ezen széles adagolási tartományt építjük be, amely nem korlátozó értelemben 5 mg - 2000 mg; 25 mg - 2000 mg; 5 mg - 1000 mg; 25 mg - 1000 mg; 5 mg - 500 mg és 25 mg - 500 mg. Adagolási egységek általában 25 mg - 500 mg hatóanyago (ka) t tartalmaznak.
Az is lehetséges továbbá, hogy a leghatásosabb kezelés valamely első tartományba (például 1-5 mg hatóanyag/1 kg testtömeg) eső megnövelt beadás, amit egy második tartományba (például 0,1-1 mg hatóanyag/1 kg testtömeg) eső beadás követ.
Ez azonban úgy értelmezendő, hogy minden egyes beteg számára a sajátos dózis számos tényezőtől függ, amelyek az • · • ♦ · · · · · • ··· ··· ··« · • · · · · · · ·· · · ♦ ·· ·« «···
- 64 alkalmazandó sajátos vegyület aktivitását, a beteg korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét, táplálkozását, a beadás idejét, a beadás útvonalát, a kiválasztás sebességét, a hatóanyagkombinációt és a kezelt konkrét betegség súlyosságát foglalják magukban.
A következő példák a találmány szerinti kezelési eljárásban hasznos vegyületek előállítását szemléltetik, azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Kiindulási anyagok előállíthatók az 1989. október 18-án közrebocsátott EPO 337 549 dokumentumban ismertetettek szerint is, amelyet a hivatkozás útján beépítünk a leírásba. Ahol az megfelelő, a vegyületeket előállíthatjuk és használhatjuk gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában. A bázikus vegyületek például használhatók hidroklorid vagy mezilát vagy egyéb elfogadható só alakjában. Az előformulálást lásd: Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton PA.
A leírásban ismertetett glikolsavszármazékokat előállíthatjuk a következő 1. és 2. reakcióvázlat szerint. A kiindulási savat (mint karboxilátaniont) alkalmasan védett a-halogén-ecetsavszármazékkal alkilezhetjük (1A. példa), így (4) általános képletű glikolát-észtert kapunk, amelynek védőcsoportjait eltávolítva (IB. példa) az (5) általános képletű glikolsav-észterhez jutunk. Az (5) általános képletű vegyület kezelése aminnal kondenzálószert, így diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt használva (2. példa) a tervezett (6) általános képletű amidot biztosítja. Egy további lehetőségként az (1) általános képletű kiindulási savat átalakíthatjuk (2) általános képletű savkloridjává • e·· ···« ·· · · • » · · · · · • ··· *·· ··« · • · · · · · · • · «·· ·· · « ·*·«
- 65 (3A. példa), és a védett (7) általános képletü észter előállítására bázis jelenlétében alkalmasan védett a-hidroxi-alkánsavval kezelhetjük (3B. példa). A védőcsoportok eltávolítása (4. példa), majd a savkloriddá alakítás és a megfelelő aminnal lefolytatott kezelés (5. példa) a kívánt (9) általános képletü amint eredményezi.
1. példa
A. terc-Butoxi—karbonil-metíl-Γ5-(R*, S*) 1-4-Γ(3,3-dietil—1—Γ{ri-(4-metil-fenil)-butill-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát előállítása
0,806 g [S-(R* ,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil) -butil] -amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi] -benzoesav 3 ml DMF-ban lévő oldatához 0,23 g trietil-amint, majd 0,5 g terc-butil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután (25 ml) etil-acetátot adunk hozzá, majd a kapott elegyet 2 x 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 20 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 60-as szilikagélen (350 ml-es oszlopban) végzett kromatográfiás eljárással, hexánban lévő 10 térfogat% etil-acetáttal eluálva 0,67 g terc-butoxi-karbonil-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[ { [1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
Hasonló módon állítható elő 2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil-[S-(R*,S*) ] -4 -[ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil) -butil ] -amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil·}-oxi]-benzoát (6. vegyület) és 2-(N-metil-acetamido)-etil-[2-(R*,S*)]-4• ·
- 66 - [ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát (7. vegyület).
B« Karboxi-metil-rs-(R*,8*)1-4-Γ13,3-dietil-l-r< Γ1-(4-metil-fenil)-butin-aminol-karbonilΊ-4-oxo-2-azétidinill-oxil-benzoát előállítása
A fenti észterhez 2 ml anizolt adunk, és a kapott elegyet jeges fürdőben hűtjük, és 5 ml jéghideg trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 60-as szilikagélen kromatografáljuk. Hexánban lévő 20 térfogat% etil-acetáttal, amely 1 térfogat% ecetsavat tartalmaz, 0,53 g kívánt karboxi-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
2. vegyület
A C2gH34N2O7 +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,19, H % = 6,75, N % = 5,43; talált: C % = 65,30, H % = 6,76, N % = 5,23.
6. vegyület
A C30H39N3O6 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,91, H % - 7,38, N % = 7,60; talált: C % = 65,71, H % = 7,63, N % = 7,50.
7. vegyület
A C31H41N3O5 + 0,6 EtOAc összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % - 66,35, H % - 7,64, N % = 6,95;
talált: C % = 66,52, H % = 7,89, N % = 6,83.
• ♦ 4 ·
2. példa
2-Tbisz(2-hidroxi-etil)-amino1-2-oxo-eti1-Γ8-(R*,S*)1-4-Γ <3,3-dietil-l-r < Γ1-(4-metil-fenil)-butil!-amino}-karbonil 1 -4-oxo-2-azétidinil)-oxi1-benzoát előállítása
0,125 g 1B. példa szerinti sav 2-3 ml metilén-kloridban lévő oldatához 0,050 g karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, amely idő alatt 1 ml DMF és 2 ml metilén-klorid mellett 0,060 g dietanol-amint adunk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradék szilikagélen, metilén-kloridban lévő 2,5-5,0 térfogat% metanollal végzett kromatografálása útján 0,123 g kívánt 3. vegyületet, 2-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil-[S—(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil ] -amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
3. vegyület
A C32H43N30g +0,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 63,53, H % = 7,30, N % = 6,95;
talált: C % = 63,51, H % = 7,45, N % = 6,95.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
4. vegyület
A C31H40N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,12, H % = 6,94, N % = 9,65; talált: C % = 64,12, H % = 7,18, N % = 9,44.
5. vegyület
A C32H43N3O9 +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
*··· ·· · ·«
számított: C % = 62,08, H % = 7,09, N % = 6,79;
talált: C % = 61,89, H % = 7,39, N % = 6,88.
8. vegyület
A C40H47N3O3 összegképletre vonatko: zó elemanalízis:
számított: C % = 68,85, H % = 6,79, N % = 6,02;
talált: C % = 68,79, H % = 7,06, N % = 5,88.
3. példa l-Metil-2-oxo-2-(fenil-metoxi)-etil-{2S-ri(S*) ,R*f (R) Π-4-Γ Ϊ3,3-dietil-l-Γ 1 Γ1-(4-metil-fenil)-bútil 1 -amino)-karbonill-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát, a 10. vegyület előállítása
A.
1,0 g [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoesav 10 ml metilén-kloridban lévő oldatához 2 ml oxalil-kloridot adunk, majd ezt követően DMF katalitikus menynyiségét. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítve savkloridot kapunk, amelyet ebben a minőségben használunk a következő lépéshez.
A fenti savklorid 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát jeges fürdőben hütjük, majd 1,25 g benzi1-L-laktát és 2,0 g trietil-amin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradék szilikagélen metilén-klorid eluens használatával lefolytatott kromatográfiás kezelése 0,795 g kívánt l-metil-2-oxo-2-(fenil-metoxi)-etil-{2S-[1(S*),R*,(R)]}-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil69 »»·· ···· »· « V* • · · · « * · < ··· ··· · • · « · · · ·
-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot, 10. vegyületet eredményez.
A C36H42N2O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,34, H % = 6,89, N % = 4,56; talált: C % = 70,45, H % = 7,05, N % = 4,48.
4. példa l-Karboxi-etil-rs-(R*,S*)]-4-r<3,3-dietil-l-r í Γ1-(4-metil-fenil)-butill-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát előállítása
0,69 g 3. példában előállított benzil-észter és 0,2 g 10 tömeg%-os Pd/C 10 ml EtOAc-ban lévő elegyét hidrogénnel kezeljük 275,8 kPa nyomáson. A reakció befejeződése után az elegyet szűrjük, majd vákuumban betöményítve 0,56 g 1-karboxi-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-
-benzoátot, 11. vegyületet kapunk.
A C29H36N2°7 összegképletre vonatkozó elemanalízis
számított: C % = 66,40, H % = 6,92, N % = 5,34;
talált: C % = 66,66, H % = 7,26, N % = 5,05.
5. példa
2-(Dietil-amino)-l-metil-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)1 -4-Γ <3,3-dietil-l- Γ -f Γ1- (4-metil-fenil)-butil}-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát előállítása (0,250 g) 4. példa szerinti savat a 3A. példa szerinti eljárásnak megfelelően oxalil-kloriddal kezelünk, és a megfelelő savkloridot kapjuk. Ezt az anyagot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,4 ml dietil-amint adunk hozzá. Egy óra múlva a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és
ΊΟ «··· ···· ·· ·· ·» • 9 4 4· V * • *·· ··♦··· V • · · * ♦ · · • · ««4 99 99«94 a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Metilén-kloridban lévő 5 térfogat% etil-acetáttal eluálva a 12. vegyületet kapjuk.
A C33H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,37, H % = 7,82, N % = 7,25; talált: C % = 68,40, H % = 7,93, N % = 7,40.
6. példa
Γ8—(R*, S*) 1-1--f Γ í 4-Γ í 313-dietil-l-Γ í Γ1-(4-metil-f enil)-butill-aminol-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill·-oxi1-benzoil>-oxil-acetill-L-prolin előállítása
A 3. példa szerinti eljárásban benzil-L-laktátot L-prolin-benzil-észter-hidrokloriddal és trietil-aminnal helyettesítve a megfelelő amidot kapjuk L-prolin-benzil-észter, a 8. vegyület mellett.
A C4qH47N3Oq összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,85, H % = 6,79, N % = 6,02; talált: C % = 68,79, H % = 7,06, N % = 5,88.
A 6A. példában kapott anyagot a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően redukálva a 9. vegyületet kapjuk.
A 0331143^303 + 0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,27, H % = 6,86, N % = 6,81;
talált:
64,49, H
6,90, N
6,68.
»··· ···« ···· V» • * · 4 · ·· * »·· ··· ··· « • · tf V · ·· ·· ··· ·· ·· ··«
7. példa rs-(R*,8*)Ί-1-ίΓΪ4-Γ <3,3-dietil-l-r{Γ1-(4-metil-fenil)-butill -amino!-karbonil!-4-oxo-2-azetidinil>-oxi1-benzoil!-οχίΊ-acetill-N-benzil-L-prolin-amid előállítása
A 6B. példában kapott 9. vegyület 3A. példának megfelelően oxalil-kloriddal történő kezelése a megfelelő savkloridot eredményezi, amelyet benzil-aminnal kezelve a kívánt benzil-amidot, a 19. vegyületet kapjuk.
A C4QH48N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,95, H % = 6,94, N % = 8,04; talált: C % = 68,93, H % = 7,02, N % = 7,96.
8. példa ml metilén-kloridban lévő (0,55 g [S-(R*,S*)]-4-[ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoesavból a 3A. példában közölt leírásnak megfelelően előállított) savklorid oldatához 0,15 g N,N-dimetil-amino-etanolt adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban betöményít jük, majd (25 ml) etil-acetátban felvesszük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradék metilén-kloridban lévő 2,5 térfogat% metanollal szilikagélen lefolytatott kromatográfiás kezelésével 0,59 g 1. vegyületet, 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karboni1]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátót kapunk. A C30H41N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• ·
- 72 számított: C % = 68,81, H % = 7,89, N % = 8,02;
talált: C % = 68,85, H % = 8,09, N % = 7,97.
N,N-dimeti1-amino-etanol-amint a megfelelő amino-alkoholokkal helyettesítve a megfelelő észtereket kapjuk.
13. vegyület
1- (Dimetil-amino) -2-propil- Γ S-(R*,S*) Ί — 4 — Γ 43,3-dietil-l- Γ4Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-οχο-2-azetidinil}-oxil-benzoát
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,82; talált: C % = 68,97, H % = 8,01, N % = 7,80.
14. vegyület
3-(Dimetil-amino)-1-propil-Γ S-(R*,S*)]-4-Γ 43,3-dietil-l-Γ 4 Γ1 —
-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,81; talált: C % = 68,85, H % = 8,19, N % = 7,72.
16. vegyület
2- (Dietil-amino)-etil-TS-(R*,S*)1-4-Γ 43,3-dietil-l-Γ 4Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,37, H % = 8,41, N % = 7,51.
17. vegyület
2-Γ1-(4-morfolino)-etil1 -TS-(R* ,S*)1 -4-f 43,3-dietil-l-Γ{Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidi• ·
ni1}-oxi1-benzoát
A C32H43N3O(5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,94, H % = 7,66, N % = 7,43;
talált: C % = 67,67, H % = 7,90, N % = 7,26.
18. vegyület
4-dimetil-amino-butil- Γ S-(R*,S*) 1-4-Γ13,3-dietil-l- Γ -ί Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2~azetidinil}-oxi}-benzoát
A C32H45N3O5 + 0,2 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,21, H % = 8,24, N % = 7,56;
talált: C % = 69,35, H % = 8,24, N % = 7,29.
20. vegyület
2-dimetil-amino-2-metil-l-propil-Γ S-(R*, S*) }-4-Γ {3,3-dietil-1-Γ{Γ1-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil}-oxi}-benzoát előállítása
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62;
talált: C % = 69,52, H % = 8,47, N % = 7,59.
21. vegyület
2-(diizopropil-amino)-etil-rS-(R*,S*)1-4-Γ{3,3-dietil-l-Γ < Γ1—
- í 4-metil-fenil)-butil1-amino}-karboni1}-4-οχο-2-azetidinil}-oxi]-benzoát
A C34H49N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,44, H % = 8,52, N % = 7,25;
talált: C % = 70,28, H % = 8,76, N % = 7,13.
22. vegyület
Benzil-fS-(R*,S*)1-4-{2-Γ{4-Γ{3,3-dietil-l-Γ < Γ1-(4-metil-fenil)-butil}-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxi}74
-benzoil)-oxi1-etil}-1-piperazin-karboxilát
A C4QH50N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,75, H % = 7,21, N % = 8,02; talált: C % = 68,39, H % = 7,30, N % = 7,84.
23. vegyület
2- (dibutil-amino) -etil- Γ S- (R* , S*) Ί — 4 — Γ -f 3,3-dietil-l~ [-((1-
- (4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill-oxi ~|-benzoát
A C36H53N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,14, H % = 8,79, N % = 6,91; talált: C % = 71,00, H % = 9,03, N % = 6,81.
24. vegyület rs-(R*,S*)1-6-(dimetil-amino)-hexil-4-[{3,3-dietil-l-Γ<Γ1—
- (4-metil-fenil) -butil~|-amino}-karbonil'l-4-oxo-2-azetidi- nil}-oxi1-benzoát
A C34H49N3O5 + 1 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,31, H % = 8,60, N % = 7,03;
talált: C % = 68,34, H % = 8,29, N % = 6,86.
26. vegyület
- (4-metil-l-piperazinil)-etil-(S-(R*,S*)1-4-Γ{3,3-dietil-1- Γ1Γ1— (4-metil-f enil) -butil ] -amino '· -karbonil ] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi}-benzoát
A C33H45N4O5 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,82, H % = 8,09, X % = 9,44;
talált: C % = 67,28, H % = 8,10, N % = 8,96.
28. vegyület
2- (difenil-amino)-etil-Γ S-(R*,S*)1—4-í<3,3-dietil-l-[{(1-
- (4-metil-fenil)-butil1-amino)-karboni11-4-oxo-2-azetidi- 75 - nil}-oxi]-benzoát
A C4QH45N3O5 +1,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,40, H % = 7,16, N % = 6,25;
talált: C % = 71,62, H % = 6,99, N % = 5,99.
29. vegyület
2-(di-2-propenil-amino)-etil-ΓS-(R*,S*)1 —4 — Γ<3,3-dietil-l— Γ -Γ Γ1-(4-metil-fenil) -butil1-amino}-karbonil'|-4-oxo-2-azetidinill-oxil-benzoát
A C34H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,93, H % = 7,88, N % = 7,30;
talált: C % = 71,18, H % = 8,06, N % = 7,34.
30. veavület
2-(dimetil-amino)-2-fenil-etil-Γ S-(R*,S*)1-4-Γ13,3-dietil—1—Γ<Γ1—(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil 1 -4-oxo-2-azetidinil}-oxi1-benzoát
A C36H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,09, H % = 7,56, N % = 7,00; talált: C % = 71,75, H % = 7,67, N % = 6,70.
31. vegyület
2-rmetil-(fenil-metil)-amino1-etil-[S-(R*,S*)}-4-Γ{3,3-dietil-1-Γ < Γ1-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karboni11-4-oxo-2-azetidinil}-oxi~|-benzoát előállítása
Az [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil] -amino}-karboni 1 ]-4-οχο-2-azetidinil}-oxi]-benzoesav helyett a 3A. példa szerinti eljárásban [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoesavat használva és a megfelelő amino-alkoholokkal reagáltatva a következő ········ · · · · , , • · · · · · · • ··· ··· ·*· · *·»· · · · · ·
- 76 észtereket kapjuk.
304. vegyület
2-(dimetil-amino)-etil-rS-(R*,S*)1-4-Γ(3,3-dieti1-1-Γ{Γ1- (4-metil-fenil) -butil 1 -amino]·-karbonil 1 -4-oxo-2-azétídinül-oxi 1-2,6-dimetil-benzoát
305. vegyület
2-(dietil-amino)-etil-ΓS-(R*,S*)] -4- Γ 4 3,3-dietil-l-[ 4 Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxil-2,6-dimetil-benzoát
306. vegyület
2-íbisz(1-metil-etil)-amino]-etil-fS-(R*,S*)1 —4 — Γ4 3,3-dietil-l- Γ -í Γ1- (4-metil-fenil)-butil]-amino]-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill-oxi]-2,6-dimetil-benzoát
Az [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil;-oxi]-benzol-ecetsavat a 3A. példában ismertetett eljárásnak megfelelően oxalil-kloriddal kezelve a megfelelő savkloridot kapjuk, amelyet a 8. példa szerinti eljárással alkalmas amino-alkohollal reagáltatva a következő amino-észtereket kapjuk:
32. vegyület
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,82; talált: C % = 69,02, H % = 7,86, N % = 7,74.
33. vegyület
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,10, H % = 8,17, N % = 7,50.
• · · • ·
34. veqyület
A C33H47N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,06, H % = 8,38, N % = 7,43;
talált: C % = 69,70, H % = 8,41, N % = 7,05.
35. veqyület
A C33H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,37, H % = 7,82, N % = 7,25; talált: C % = 68,55, H % = 8,19, N % = 7,08.
36. veqyület
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,60, H % = 8,49, N % = 7,55.
9. példa
0,247 g 1. vegyület 2 ml etil-acetátban lévő oldatához 0,125 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/metanol/víz 85/15/1,5 térfogatarányú eleggyel kromatografálva a kívánt N-oxidot, a 15. vegyületet kapjuk.
A C3QH4xN30g + 1,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 63,79, H % = 7,82, N % = 7,44;
talált: C % = 63,89, H % = 7,85, N % = 7,27.
10. példa
TS-(R*,S*) 1—2 — <4 — Γ { Γ2 - (dinietil-amino) -etil] -aminol-karbonil'l -fenoxi}-3,3-dietil-N-ri- (4-metil-fenil) -buti 11 -4-oxo-1-azetidin-karboxamid
0,104 g karbonil-diimidazol 2 ml metilén-kloridban lévő oldatához 3 ml metilén-kloridban oldott 0,227 g [S···· ···· • · · · · · * · · ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· «·«·
- 78 -(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino} -karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoesavat adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt 0,100 g Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, (50 ml) benzolba öntjük és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanollal lefolytatott kromatográfiás eljárással 0,160 g 2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-meti1-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk (73. vegyület).
A C3QH42N4O4 + 0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,00, H % = 8,14, N % = 10,57; talált: C % = 68,01, H % = 8,18, N % = 10,62.
11. példa
A. rS- (R* , S*) 1-4-{r3,3-dietil-l--fri-( 4-met i 1-f enil) -butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil1-oxi}-benzol1-klorid
0,150 g [S-(R*,S*)]-4-{[3,3-dietil-l-{[l-(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidini1]-oxi}-benzoesav 5 ml metilén-kloridban lévő, dimetil-formamid katalitikus mennyiségét tartalmazó oldatához 0,5 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítve [S-(R*,S*)]-4-{[3,3-dietil-l-{[1-(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot kapunk.
B. [S-(R*,S*)]-2-{4-Γ{Γ 2-(dimetil-amino)-etilΊ-metil-ami-
- Ί9 - no}-karboni11-fenoxi}-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azétidin-karboxamid
A fenti savkloridot 3 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,20 g Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilén-diamin 2 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen (metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanollal) kromatografálva 0,117 g [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino} -karbonil ] -fenoxi} -3 ,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk (75. vegyület).
A C31H44N4O4 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,23, H % = 8,31, N % = 10,27; talált: C % = 68,20, H % = 8,41, N % = 10,10.
Ha a 11B. példában a N,N,N'-trimetil-etilén-diamint az alkalmas aminokkal helyettesítjük, a megfelelő amidokat kapjuk.
1) 76. vegyület
A C32H46N4C>4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,79, H % = 8,42, N % = 10,17;
talált: C % = 69,02, H % = 8,60, N % = 9,54.
2) 77. vegyület
A C32H4gN4O4 + 0,75 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,12, H % = 8,49, N % = 9,93;
talált:
= 68,22, H % = 8,48, N %
10,17.
3) 78. vegyület
A C32H44N4C>5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,06, H % = 7,85, N % = 9,92;
talált: C % = 67,84, H % = 8,07, N % = 9,62.
4) 79. vegyület
A C33H46N4O5 + H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,42, H % = 8,11, N % = 9,39;
talált: C % = 66,73, H % = 8,19, N % = 9,23.
5) 80. vegyület
A C35H52N4Ö6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,28, H % = 8,39, N % = 8,97;
talált: C % = 67,08, H % = 8,77, N % = 8,41.
6) 81. vegyület
A 0331143^04 + H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,01, H % = 8,65, N % = 9,61;
talált: C % = 68,42, H % = 8,59, N % = 9,17.
7) 82. vegyület
A C36H46N4O4 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,14, H % = 7,79, N % = 9,21;
talált: C % = 71,41, H % = 7,68, N % = 9,10.
8) 83. vegyület
A C32H45N4O4 +1,2 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,15, H % = 8,52, N % = 9,79;
talált: C % = 67,21, H % = 8,26, N % = 9,47.
9) 84. vegyület
10) 86, vegyület
A C35Ü52N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• · számított: C % = 70,91, H % - 8,84, N % = 9,45;
• · ··· talált: C % = 70,37, H % = 8,84, N % = 8,77.
11) 89. vegyület A c31h39n5°4 + 0 számított: C % = talált: C %=
12) 90. vegyület
A C33H46N4O4 + 0 számított: C % = talált: C %=
13) 91. vegyület
A C34H4gN4O4 + 0 számított: C % = talált: C %=
14) 92. vegyület
A C3QH42N4O4 + 1 számított: C % = talált: C %=
15) 93. vegyület A C32H44N4O5 + 0 számított: C % = talált: C %=
16) 94. vegyület
A C32H44N4O4 + 0, számított: C % = talált: C %=
17) 95. vegyület A C33H46N4°4 +
H20 összegképletre
66.71, H % = 7,29, N
66,91, H % = 7,40, N
H2O összegképletre
68,67, H % = 8,31, N
68,82, H % = 8,11, N
H2O összegképletre
70,11, H % = 8,41, N
70.17, H % = 8,64, N
H20 összegképletre
66,14, H % = 8,22, N
66.18, H % = 8,12, N
H20 összegképletre
65,57, H % = 7,67, N
65.72, H % = 7,50, N
H2O összegképletre
70,04, H % = 8,08, N
70,34, H % = 8,90, N
H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
% = 12,54;
% = 12,14.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,70;
% = 9,70.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,61;
% = 9,33.
vonatkozó elemanalízis:
% = 10,29;
% = 10,31.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,56;
% = 9,34.
vonatkozó elemanalízis:
% = 10,21;
% = 8,93.
vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 69,32, H % = 8,28, N % = 9,80;
talált: C % = 69,41, H % = 8,25, N % = 9,58.
18) 99. vegyület
A C33H54N4O4 +1,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 69,37, H % = 8,72, N % = 8,51;
talált: C % = 69,48, H % = 8,44, N % = 8,36.
19) 102. vegyület
A C4QH49N5O6 + 1,0 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,30, H % = 7,20, N % = 9,81;
talált: C % = 67,50, H % = 7,24, N % = 9,53.
20) 104. vegyület
A C32H4iN5C>4 + 0,75 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,04, H % = 7,47, N % = 12,21;
talált: C % = 67,16, H % = 7,56, N % = 11,95.
21) 105. vegyület
A C32H44N4C>5 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,99, H % = 7,91, N % = 9,77;
talált: C % = 67,00, H % = 8,25, N % = 9,50.
22) 106. vegyület
A C32H45N5O5 + 0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,69, H % = 7,90, N % = 11,78;
talált: C % = 64,93, H % = 8,25, N % = 11,12.
23) 107. vegyület
A C31H44N3O6S +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 61,42, H % = 7,41, N % = 9,24;
talált: C % = 61,43, H % = 7,54, N % = 9,05.
24) 110. vegyület
A C35H44N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
···· · * * 4 · *
számított: C % = 71,89, H % = 7,58, N % = 9,58;
talált: C % = 71,65, H % = 7,55, N % = 9,34.
25) 111. vegyület
A C34H42N4O4 +0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,44, H % = 7,47, N % = 9,66;
talált: C % = 70,82, H % = 7,46, N % = 9,20.
26) 113. vegyület
A C34H42N4O4 + 0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,88, H % = 7,45, N % = 9,72;
talált: C % = 71,12, H % = 7,44, N % = 9,32.
27) 115. vegyület
A C34H42N4C>4 + 0,7 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,99, H % = 7,50, N % = 9,60;
talált: C % = 70,14, H % = 7,63, N % = 9,25.
28) 116. vegyület
A C34H46N4O4 + 1,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,06, H % = 8,19, N % = 9,33;
talált: C % = 68,40, H % = 8,14, N % = 8,87.
29) 117. vegyület
A C40H51N5O6 + 0,6 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,79, H % = 7,42, N % = 9,88;
talált: C % = 67,81, H % = 7,58, N % = 9,76.
30) 118. vegyület
A C33H47N5O4 +0,7 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,14, H % = 8,26, N % = 11,86;
talált: C % = 67,54, H % = 8,51, N % = 11,28.
31) 119. vegyület
A C35H48N4O4 + 1,25 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• ·· · ···· ·· • · · • · · ·· a *
- 84 számított: C % = 68,76, H % = 8,32, N % =9,16;
talált: C % = 69,07, H % = 8,19, N % =8,75.
32) 121. vegyület
A C34H48N4O4 + 1 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,66, H % = 8,47, N % -9,42;
talált: C % = 69,02, H % = 8,32, N % =9,06.
33) 125. vegyület
A C37H48N4O4 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,47, H % = 7,94, N % =9,01;
talált: C % = 71,65, H % = 7,91, N % =8,73.
34) 126. vegyület
A C41H54N4O5 + 2 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,83, H % = 8,25, N % =7,64;
talált: C % = 69,03, H % = 7,79, N % =7,50.
35) 132. vegyület
A C35H50N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,15, H % = 8,53, N % = 9,48;
talált: C % = 70,90, H % = 8,74, N % = 9,12.
36) 133. vegyület
A C40H52N4O4 + 0,9 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,80, H % = 8,10, N % = 8,37;
talált: C % = 71,86, H % = 8,17, N % = 8,18.
37) 137. vegyület
A C37H48N4O4 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,85, H % = 7,97, N % = 8,93;
talált: C % = 71,01, H % = 7,97, N % = 8,54.
38) 139. vegyület
A C39H53N5O4 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,09, Η % = 7,93, N % = 10,48;
talált: C % = 70,18, H % = 7,79, N % = 10,42.
39) 142. vegyület
A C33H55N5O6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,33, H % = 8,18, N % = 10,33;
talált: C % = 67,02, H % = 8,31, N % = 9,89.
40) 143. vegyület
A C34H51N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,77, H % = 8,66, N % = 11,80;
talált: C % = 68,57, H % = 8,50, N % = 11,53.
41) 144. vegyület
A C3gH5gN5O4 + 0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,45, H % = 9,17, N % = 10,65;
talált: C % = 69,69, H % = 9,02, N % = 10,35.
42) 145. vegyület
A C35H47N5O4 + H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = <58,44 , H % = 7,82, N % = 11,08;
talált: C % = 68,69, H % = 7,74, N % - 10,76.
43) 148. vegyület
A C35H47N5O4 +0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,62, H % = 7,56, N % = 11,27;
talált: C % = 69,79, H % = 7,70, N % = 10,12.
44) 149, vegyület
A C39H5QN4O4 +0,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,50, H % = 7,93, N % = 8,67;
talált: C % = 72,44, H % = 7,99, N % = 8,87.
45) 150. vegyület
A C35H47N5O4 +0,3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
**«« ·«·· ·« • » Λ • ··· ··« * · « · « ·· »♦· ·· ·· ··· ·
számított: C % = 69,83, H % = 7,74, N % = 11,31;
talált: C % = 69,93, H 0 o = 7,65, N % = 11,10.
46) 151. vegyület
A C33H47N5°4 összegképletre vonatkozó elemanalízis
számított: C % = 68,60, H % = 8,20, N % = 12,12;
talált: C % = 68,40, H % = 8,16, N % = 11,90.
47) 245. vegyület
A C35H44N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis
számított: C % = 72,46, H % = 7,43, N % = 9,39;
talált: C % = 72,49, H % = 7,49, N % = 9,25.
48) 246. vegyület
A C37H45N4O4 + 0,25 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,26, H % = 7,61, N % = 9,10;
talált: C % = 72,35, H % = 7,83, N % = 8,73.
49) 154, vegyület
A C35H48N4O4 + 0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,70, H % = 8,29, N % = 9,29;
talált: C % = 69,65, H % = 8,27, N % = 9,35.
50) 158, vegyület
A C35H43N4O4 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 73,29, H % = 7,65, N % = 8,33;
talált: C % = 73,71, H % = 7,75, N % = 7,75.
51) 159. vegyület
A C35H48N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 73,09, H % = 7,66, N % = 8,31;
talált: C % = 73,40, H % = 7,75, N % = 7,80.
52) 160. vegyület
A C38H48N4O4 + 1,0 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,78, H % = 8,12, N % = 8,68;
talált: C % = 71,00, H % = 8,05, N % =8,59.
53) 161. vegyület
A C43H52N4O4 + 1 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 73,05, H % = 7,70, N % =7,92;
talált: C % = 73,29, H % = 7,95, N % =7,37.
54) 166. vegyület
A C33H46N4O4 +1,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,20, H % = 8,37, N % = 9,50;
talált: C % = 67,38, H % = 7,98, N % = 9,41.
55) 171. vegyület
A C35H52N4O6 +1,6 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,95, H % = 8,36, N % = 8,41;
talált: C % = 65,26, H % = 8,15, N % = 8,07.
56) 177. vegyület
A C38H47N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,56, H % = 7,43, N % = 10,98;
talált: C % = 71,64, H % = 7,62, N % = 10,93.
57) 178. vegyület
A C38H50N4°4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 72,81, H % = 8,04, N % = 8,94;
talált: C % = 72,96, H % = 8,17, N % = 8,83.
58) 179. vegyület
A C38H47N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 71,56, H % - 7,43, N % = 10,98;
talált: C % = 72,00, H % = 7,55, N % = 10,87.
59) 180. vegyület
A C38H47F3N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % - 67,04, H % = 6,96, N % = 8,23;
talált: C % = 67,02, H % = 7,25, N % = 8,23.
60) 181. vegyület
A C38H47F3N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,04, H % = 6,96, N % = 8,23;
talált: C % = 66,03, H % = 6,98, N % = 7,94.
61) 182. vegyület
A C37H47FN4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,45, H % = 7,51, N % = 8,88;
talált: C % = 70,28, H % = 7,74, N % = 8,82.
62) 185. vegyület
A C34H4gN404 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,80, H % = 8,39, N % = 9,71;
talált: C % = 70,44, H % = 8,45, N % = 9,51.
63) 186. vegyület
A C37H4gN4O4 + 0,8 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,85, H % = 7,97, N % = 8,93;
talált: C % = 71,12, H % = 8,25, N % = 8,45.
64) 191. vegyület
A C42H51N5O4 +0,5 CH2CI2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,78, H % = 7,16, N % = 9,58;
talált: C % = 69,75, H % = 7,31, N % = 9,68.
65) 203. vegyület
A C37H47N4O4 + 1,1 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,31, H % = 7,62, N 0, 'o = 8,61;
talált: C % = 68,32, H % = 7,57, N % = 8,53.
66) 204. vegyület
A C37H47CIN4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,66, H % = 7,32, N % - 8,66;
talált: C % = 68,32, H % = 7,48, N % = 8,42.
67) 205. veqyület
A C38H5QN4O5 + 0,7 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,63, H % = 7,90, N % = 8,54;
talált: C % = 69,72, H % = 7,91, N % = 8,54.
68) 206. veqyület
A C3gH52N40g +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,15, H % = 7,86, N % = 8,15;
talált: C % = 68,01, H % = 8,02, N % = 8,15.
12. példa
A. Γ S- (R* , S*) 1 -3,3-Dietil-2-{4- Γ -f Γ 2 — (4-hidroxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil1-fenoxi}-N-Γ1-(4-metil-fenil)-buti! 1 -4-oxo-l -a zetidin-karboxamid
A 11B. példában ismertetett eljárásban Ν,Ν,N'-trimetil-etilén-diamin helyett 1-(2-amino-etil)-4-benzil-oxi-piperidint használva [S-(R*,S*)]-3,3-dietil-2-{4-[{[2-(4-benzil-oxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-N-[1- (4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk .
B. Γ S-(R+,S*)1-3,3-Dietil-2-{4-Γ{Γ 2 - (4-hidroxi-1-piperidinil)-etil 1 -amino}-karbonil1-fenoxi}—Ν— Γ1~(4-metil-fenil)-butil ] -4-oxo-1-azétidin-karboxamid
A fenti A. lépésben kapott amid 10 ml vízmentes ecetsavban lévő, 22 mg 10 tömeg%-os Pd/C-t tartalmazó oldatát 289,6 kPa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Miután TLC a reakció befejeződését jelzi, az elegyet szűrjük, majd 50 ml toluol hozzáadása után vákuumban betöményítjük. A maradékot e
til-acetátban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 15 g szilikagélen metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanolt használva kromatografáljuk, és 96 mg [S-(R+,S*)]-3,3-dietil-2-{4-[{[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azétidin-karboxamidot kapunk.
A C33H45N4O5 + 1,3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,83, H % = 8,13, N % = 9,30;
talált: C % = 66,10, H % = 8,06, N % = 8,91.
A 12. példa szerinti eljárásban l-(2-amino-etil)-4-benzil-oxi-piperidint a megfelelő aminokkal helyettesítve a következő 123., 124., 129., 131. és 138. vegyületet kapjuk, például:
1) 129. vegyület
A C34H48N4O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68, 89, H % = 8,16, N % = 9,45;
talált: C % = 68 , 68, H % = 8,18, N % = 8,65.
2) 131. vegyület
A C32H44N4O5 + 1 h2o összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 65, 92, H % = 7,96, N % = 9,61;
talált: C % = 66, 07, H % = 7,86, N 0, Ό = 9,45.
3) 138. vegyület
A C33H46N4O5 + 0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,43, H % = 8,06, N % = 9,53;
% = 8,06, N % = 9,37.
talált:
= 67,61, H
Diamin köztitermékek
A leírásban ismertetett amino-amidok előállítására használt diaminokat kereskedelmi forgalomban szereztük be vagy a következő reakcióutakon keresztül állítottuk elő.
13. példa (3. reakcióvázlat)
A. N-ciano-metil-homopiperazin
1,98 g homopiperazin 50 ml acetonban lévő oldatához 4,25 g porított, vízmentes nátrium-karbonátot és 1,3 ml klór-acetonitritet adunk. 24 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőlepényt 100 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélen, eluálószerként metilén-kloridot használva kromatografáljuk. Az N-ciano-metil-homopiperazin kitermelése 2,69 g.
B. N-(2-amino-etil)-homopiperazin
1,02 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml dietil-éterben lévő szuszpenziójához lassan 2,65 g N-ciano-metil-homopiperazin 25 ml dietil-éterben lévő oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 ml vízzel, 1 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml vízzel a reakciót óvatosan befagyasztjuk. Az elegyet nátrium-szulfáton keresztül szűrjük, a szűrőlepényt dietil-éterrel alaposan mossuk, és az egyesített szőrieteket vákuumban betöményítve 2,60 g N-(2-amino-etil)-homopiperazint kapunk.
·«······ · · · · · · • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · ·· ··· ·· ·· ····
14. példa
N-(2-metil-amino-etil)-homopiperazin, (4. reakcióvázlat)
A) N-(2-formamido-etil)-homopiperazin
0,718 g 60 %-os nátrium-hidrid diszperzió 75 ml abszolút etanolban óvatosan elkészített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 7,3 ml etil-formiátot adunk. 5 perc múlva 2,55 g N-(2-amino-etil)-homopiperazin 25 ml abszolút etanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután (15 ml) telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal keverjük, MgS04~on keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 150 g szilikagélen eluálószerként (95/5/0,5 térfogatarányú) metilén-klorid/metanol/koncentrált ammóniumhidroxid eluálószerrel kromatografálva 2,78 g N-(2-formamido-etil)-homopiperazint kapunk.
B) N-(2-metil-amino-etil)-homopiperazin
2,75 g N-(2-formamido-etil)-homopiperazin 20 ml száraz THF-ban lévő oldatához nitrogénatmoszféra alatt óvatosan THF-ban készített 60 ml boránoldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml 6 mol/1 koncentrációjú HC1 óvatos hozzáadása útján befagyasztjuk, ezt követően 1 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és lúgos pH eléréséig óvatosan szilárd KOH-t adagolunk hozzá. Dietil-éterrel lefolytatott extrahálás útján a kívánt N-(2-metil-amino)-homopiperazint kapjuk.
········ ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· · · · β
15. példa (5. reakcióvázlat)
A) N-benzil-N,N1-dimetil-N1 -(2-fenil-etil)-étilén-diamin
0,900 g N-benzil-N,N'-dimetil-etilén-diamin, 1,10 g porított nátrium-karbonát és 0,75 ml 2-fenil-etil-bromid elegyét 5 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. Eközben további 0,25 ml bromidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményít jük, és a maradékot szilikagélen, eluálószerként (97/3/0,3 térfogatarányú) CH2CI2/CH3OH/NH4OH eleggyel kromatografálva 0,875 g N-benzil-N,N'-dimetil-N'-(2-fenil-etil) -etilén-diamint kapunk.
B) N,N*-dimetil-N-(2-fenil-etil)-étilén-diamin
0,870 g N-benzil-N,N1-dimetil-N'-(2-fenil-etil)-etilén-diamin 10 ml etanolban és 5 ml ecetsavban lévő oldatához 0,18 g Pd(0H)2/C-t adunk. Az elegyet 3,5 órán át 275,8 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 1 mol/1 koncentrációjú NaOH-dal meglúgosítjuk, és (5 x 25 ml) etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szűrjük, és betöményítve N,N'-dimetil-N-(2-fenil-etil)-etilén-diamint kapunk.
16. példa (6. reakcióvázlat)
AL
1,28 g 1-(2-amino-etil)-piperidin és 1,07 g piridin-3-karboxaldehid 40 ml toluolban lévő oldatát Dean Stark típusú csapda alatt reflux hőmérsékleten tartjuk. Miután 10 ml toluolt átdesztillálunk, egy alikvot NMR adatai azt mutatják, hogy nem marad aldehid. A reakcióelegyet betöményít···· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· ··· · A ······· ·— Z| — ·· ··· ·· ·· ··»· jük, és az imint közvetlenül a következő lépésben használjuk fel.
Bl
0,380 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml száraz THF-ban lévő, -10 ’C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként a fenti imin 20 ml száraz THF-ban készített oldatát adjuk. Egy óra múlva a hideg reakcióelegyet 5 ml 5 mol/1 koncentrációjú NaOH adagolása útján befagyasztjuk, majd 100 ml dietil-éterrel és 20 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szűrjük, majd betöményítve 2,17 g, a következő reakciókban való használatra alkalmas l-[2-(3-piridil-metil-amino)-etil]-piperidint kapunk.
17. példa (7. reakcióvázlat)
7,50 g N,N'-dimetil-etilén-diaminhoz - amelyet jég/etanol fürdőn hűtünk - 30 percen keresztül részletenként 1,40 g 3-pikolil-kloridot adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet hűtés közben 1 órán át keverjük, vákuumban betöményítjük, és a maradékot 50 ml dietil-éter és 10 ml 5 mol/1 koncentrációjú NaOH-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 150 g szilikagélen, eluálószerként (90/10/1 térfogatarányú) CH2CI2/CH3OH/NH4OH eleggyel lefolytatott kromatografálással 0,930 g N,N'-dimetil-N-(3-piridil-metil)-etilén-diamint kapunk.
18. példa
Aminosav —diamin
Μ
2,29 g N-CBZ-D-prolin 50 ml Cl^C^-ban lévő, jéggel hűtött oldatához 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, majd 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. 20 perc múlva 0,85 ml pirrolidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, ezt követően szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetát és 50 ml 2 mol/1 koncentrációjú hidrogén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 150 g szilikagélen, eluálószerként hexánban lévő etil-acetáttal (30-100 térfogat%) lefolytatott kromatografálással 2,04 g kívánt pirrolidin-amidot kapunk.
BI
1,519 g (A. lépés szerint előállított) amid 20 ml abszolút etanolban lévő oldatához 75 mg, szénre felvitt 10 tömeg%-os Pd katalizátort adunk. Az elegyet 1 órán át 275,8 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, és a szűrletet betöményítve D-prolin-pirrolidin-amidot kapunk.
cl
0,380 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához óvatosan hozzáadjuk a (fenti B. lépés szerint előállított) D-prolin-amid 10 ml tetrahidrofuránban lévő oldatát. Az elegyet 2 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és a reakciót • « · · *··· 4 · • · ·· • · · · · · ♦ • ··· ··· ··· · • · · · · « ·
- 96 - ............
ml 2,5 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxiddal befagyasztjuk. Az elegyet nátrium-szulfát anyagú rétegszűrőn keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt 2 x 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítve 0,80 g kívánt 2-(1-pirrolidinil-metil)-pirrolidint kapunk.
19, példa
Γ8-(R*,S*)Ί-2-Γ4-{Γ(4-Metil)-piperazin-l-il)-karbonilV-fenoxil-3,3-dietil-N-ri-(metil-fenil)-butill-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S- (R*, S*) ]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloridban készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és 5 perc időtartam alatt 0,70 g N-metil-piperazin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd jeges víz és 10 %-os kálium-karbonát elegyébe öntjük. A terméket metilén-klorid két részletével extraháljuk, és mindegyik metilén-klorid fázist sóoldat egy részletével mossuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etil-acetátot, majd 2 térfogat% trietil-amin/10 térfogat% metanol/88 térfogat% etilacetát elegyet használva fehér szilárd anyagként 2,1 g cím szerinti terméket kapunk.
A C30H42N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
········ «* ·· <· • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· · β ···«
- 97 számított: C % = 69,64, Η % = 7,92, Ν % = 10,48;
talált: C % = 69,62, Η % = 8,23, Ν % = 10,46.
20. példa
Γ8-(R*,8*)Ί-2-Γ4-ί Γ(4-Metil)-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi]-3,3-dietil-N-Γ1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butill-4-oxo-1-azétidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 19. példának megfelelően N-metil-piperazinnal reagáltatva 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C31H40N4O6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,94, H % = 7,14, N % = 9,92; talált: C % = 65,80, H % = 7,31, N % = 10,05.
21. példa rs-(R*,S*)Ί—2 — Γ4 — fr(4-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ill-karbonil} -fenoxi1-3,3-dietil-N-Γ1-(metil-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 19. példának megfelelően (7,6 mmol) N-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal és (3,8 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C32H44N4O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,06, H % = 7,85, N % = 9,92;
talált:
C % = 67,88, H % = 7,87, N
10,17.
• · « · 1(44 4· • · · · · · · • ··· ♦·· ··· · • · · · · · · *·»·· ·· ······
22. példa rs-(R*,8*)Ί-2-Γ4-ΪΓ (4-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ill-karbonil }-fenoxiΊ-3,3-dietil-N-Γ1-(3. 4-metilén-dioxi-fenil)-butil 1 -4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidinil]-oxi}-benzoi1-kloridőt a 19. példának megfelelően (6,2 mmol) N-(2-hidroxi-etil)piperazinnal és (3,1 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C32H42N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 61,94, H % = 6,89, N % = 9,06; talált: C % = 61,95, H % = 6,92, N % = 8,96.
23. példa (S-(R*,s*) 1 —2 —Γ4 —-f Γ (4-Ciklopropil)-piperazin-l-il1-karbonill-fenoxil-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-butill-4-oxo-1-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloridban lévő oldatához jeges fürdőben végzett hűtés közben 5 perc alatt (5,7 mmol) N-(ciklopropil)-piperazin-dihidrokloridot és (15,8 mmol) diizopropil-etil-amin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket metilén-klorid két részletével extraháljuk, és a metilén-kloridos fázisokat sóoldattal mossuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szá99 rítjuk és betöményítjük. A maradékot etil-acetát/50 térfogat% hexán, majd 70 térfogat% etil-acetát/30 térfogat% hexán elegyével kromatografálva fehér szilárd anyag alakjában 2,1 g cím szerinti terméket kapunk.
A C32H42N4°4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,69, H % = 7,91, N % = 9,99;
talált: C % = 70,62, H % = 8,04, N % = 9,95.
24. példa
rs-(R*,S*) ~|-2-Γ4-·ί Γ (4-Ciklopropil)-piperazin-l-ill-karbonil 1 -fenoxi 1 -3 ,3-dietil-N-Γ1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butin -4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*, S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil -amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidinil]-oxi}-benzoil-kloridőt a 23. példának megfelelően (4,6 mmol) N-(ciklopropil)-piperazinnal és (9,3 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C32H42N4°7 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,10, H % = 7,17, N % = 9,49;
talált: C % = 67,03, H % = 7,31, N % = 9,47.
25. példa
TS-(R*,S*)]-2-Γ4-{Γ (4-Piperazin-l-il)-karbonil}-fenoxi1-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-bútill-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A. lépés
Γ S-(R*,S*) 1—2 — <4 — Γ { Γ 4- (terc-Butoxi-karbonil) 1 - piperazin-1-il}-karbonil}-fenoxi}-3,3-dietil-N-Γ1-(4-meti1-fenil)-butil ]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
Ί A 11A. példa szerint előállított (0,4 mmol) [S«
-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 23. példának megfelelően (0,6 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinnal és (1,2 mmol) trietil-aminnal reagáltatunk. Az így kapott nyers, cím szerinti terméket közvetlenül a következő B. lépésben használjuk.
B. lépés
Γ S- (R* , S*)1—2 — <4 — Γ(Piperazin-l-il)-karbonill-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil1-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
Az A. lépésből kapott terméket 0,5 ml anizolban oldjuk, és 2 ml hideg TFA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és betöményítjük. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez 5, majd 10 térfogat% metanol/meti-
lén-klorid elegyet használva 0,212 g cím szerinti terméket
kapunk.
A c30H40N4°5 • 1 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 66,89, H % = 7,85, N % = 10,40;
talált: c % = 67,06, H % = 7,55, N g, __ o — 10,30.
26. példa
Γ5- (R*, S*)1-2-Γ4-f Γ(4-Piperazin-l-il)-karbonilj-fenoxil-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l···· «··« ·* V · · • ··· ··· • · 9 9 · • 4 ···
101
-azetidin-karboxamid előállítása *
v A. lépés
TS- (R* , S*) 1-2-(4-(( (4-Benzil-oxi-karbonil) 1 -piperazin-1-il}-karbonil} - fenoxi}-3,3-dietil-N-í 1- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
A 11A. példa szerint előállított (0,41 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butilamino] -karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoi 1-klor időt a 23. példának megfelelően (0,77 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-piperazinnal és (1,6 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B. lépés
ΓS- (R* , S*) 1-2--(4-( (Piperazin-l-il) -karbonil} -fenoxi}-3,3-dietil-N-(1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
A 26. példa A. lépéséből származó 250 mg anyag 10 ml etanolban lévő oldatát 16 órán át 50 mg 10 %-os Pd/C fölött hidrogénezzük 275,8 kPa nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és betöményítjük. A maradékot preparatív TLC útján tisztítjuk, ennek során 2 % TEA/10 % metanol/88% etil-acetát elegygyel eluálva 150 mg cím szerinti terméket kapunk.
A C3QH3gN4Ö5 · 3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 59,59, H % = 7,33, N % = 9,29;
talált:
59,66, H = 7,65, N % = 9,61.
102

Claims (88)

1. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
103
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport,
104 azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 j elentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol r12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (g) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (h) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, • · · · ·
- 105 - (i) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (j) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (k) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (l) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (m) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (n) fenil-szulfonil-csoport, (o) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (p) benzil-oxi-csoport, (q) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (r) tetrahidropiranilcsoport, (s) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (v) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (w) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen
106 helyettesített, (x) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (y) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (z) pirazolidinilcsoport, (aa) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (cc) pirimidinilcsoport, (dd) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (ee) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők X3 és X2, ahol jelentése
(1) h idrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
107 (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport;
Rjq és R^i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva öszszekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy 1,l-dioxo-4-tiomor ♦ · · · · · ·
- 108 - folinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített , (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R10 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogén109
.. ..
. ·. ··· ··· ··· · ·· ♦·.· ·«.· · · • ·· ·· ··«· atom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 6-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rjq és Rj2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek,
5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rn 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
2. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (2) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (3) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (5) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-cso···· ···«
- 110 - port;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
R2 j elentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2- • ··
111
-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karboni1-csoport;
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) hidroxicsoport, (9) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, ···· ···« «·
- 112 ·· ·· • · · · ··· · • · • · · ·· *>
(10) hidroxi-metil-csoport, (11) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (12) cianocsoport, (13) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (14) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (15) morfolino-karbonil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi
-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport -, benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletü csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletü csoport, ahol r12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport,
113 ···: :···.......
• ·. -. : ··: .·' ’· ··· ·· .. .:,.
(b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Χχ és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott « · esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinil- vagy pirrolidinilcso- port, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2
- 115 -szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők X3 és X2,
Rg jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (q) tetrahidropiranilcsoport, •»·· «*«·
- 116 - (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyet- tesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített,
117 (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X3, ahol Xj jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített , (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ϊ !··· ·· _ * · · · ··« ...
* · · ♦ •· ··· ··
118 ·< «· » · · · ··· « • ^ · · ·· b··
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R10 θε R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy 1,l-dioxo-4-tiomorfolinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénato119 mos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Rio 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Ri2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-szénatomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és Ri2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hid120 rogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely képletben
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, és r4 jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletekben R7, Rg, R^o, R11 θΞ R12 jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, • · • ·
- 121 - (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített lehet;
Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rb jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil• «
- 122 -
-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (o) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített , (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített,
123 (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (x) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rjq és Rgg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport,
124 ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy oxocsoport; vagy
R10 és R12 5_> 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rs és R11 azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
• ·
- 125 ·«·· *··· • · · · · · · • ··· ··· , • · · · · ·
5. Α 4. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
R? és Re j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-cso- port , (d) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
Xj_ és X2, ahol
X1 jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
Rjq és Rpi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
•♦·· ····
126
R7 és Rg együtt helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport;
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és Rji 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
R4· jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt
127 alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
Rjq jelentése (a) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport vagy (c) hidrogénatom,
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , vagy
R7 és Rg együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, ahol a gyűrű lehet (a) piperidinilcsoport vagy (b) morfolinilcsoport;
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 128 -
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
Q jelentése vegyértékkötés, r4 jelentése (a) általános képletű csoport, és
Y jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletekben R7, Rg, Rg, R^q és Rji jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos kilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil- port; jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
(7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
• ♦ · t · · · • · ·· ·· «.· • · · · · • · · · · · · • · · · • ♦ ·· ····
- 129 Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (d) képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ·· ···· ··
- 130 - (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy karbo-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport , (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (o) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
131 (χ) α-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol
X1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R10 és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet • «
- 132 - (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport, vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy oxocsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik, amely gyűrűk magukban foglalják a piperazinil- és homopiperazinilcsoportot; vagy
Rg és R10 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolód133 nak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez R9 kapcsolódik; vagy
Rj_0 és R12 azokkal a szénatomokkkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
134 (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , (d) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (e) hidroxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (f) karbo-(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, (g) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
Χχ és X2, ahol
X^ jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3)
1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
R9, Rio θε R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport; vagy
R7 és Rg együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
···
- 135 R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
Rg és Riq jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) ciklopropilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (e) hidroxi-etil-csoport vagy (f) karboetoxi-metil-csoport; vagy
R7 és Rg azzal együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely piperi··«· ·· w · ·
- 136 dinil- vagy morfolinilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített, vagy Rg és R19 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódik össze, amely piperazinilcsoport.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 2-szeresen helyettesített aminocsoport;
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom,
137 • · .·* ** ·· - ·. ··· ··· *··· · ·* • · * · · · · ·· *·· ·· ·· .
(3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 2-szeresen helyettesített aminocsoport, vagy
R3 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
II r4 j elentése -C-N(R7)Rg általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-etil-csoport, (e) karboetoxi-metil-csoport,
Rg jelentése (a) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-etil-csoport, (e) karboetoxi-metil-csoport,
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített monociklusos gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet piperidinil- vagy morfolinilcsoport, amely gyűrű adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített.
138
12. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyület, amely képletben A jelentése
1. -CH2CH2N(CH3)2,
2. -CH2CO2H,
3. -CH2C(0)N(CH2CH2OH)2,
4. -CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2,
5. -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3,
6. -CH2C(0)N(CH3)2,
7. -CH2CH2N(CH3)Ac,
8. -CH(CH3)CO2CH2Ph,
9. -CH(CH3)C02H,
10. - CH (CH3) C (Ο) N (Et) 2 ,
11. -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
12. -CH2CH2CH2N(CH3)2,
13. -CH2CH2N(Et)2,
14. -CH2CH2(4-morfolinil),
15. -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 ,
16. -CH2C(0)-Pro-NHCH2Ph,
17. -CH2C(CH3)2N(CH3)2,
18. -CH2CH2N(i-Pr)2,
19. -CH2CH2N(n-Bu)2,
20. -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2,
21. -CH2CH2(1-piperazinil),
22. -CH2CH2(4-metil-l-piperazinil) ,
23. -CH2CH2N(Ph)2,
24. -CH2CH2N(CH2CH=CH2 ) 2z
25. -CH2CH(Ph)N(CH3)2 vagy
26. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph
139 képletű csoport.
13. Az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyület, amely képletben A jelentése
1. -ch2ch2n(ch3)2,
2. -CH2CH2CH2N(CH3)2,
3. -CH2CH2N(Et)2,
4. -CH2CH2(4-morfolinil),
5. -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
6. -CH2-C(CH3)2N(CH3)2, vagy
7. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph képletű csoport.
14. A 2. igénypont szerinti (Id) általános képletű vegyület, amely képletben A jelentése
1. -N(CH2CH2OH)2,
2. 4-metil-l-piperazinil-csoport vagy
3. 4-morfolinil-csoport,
4. -NHCH2CH2N(CH3)2,
5. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
6. -NHCH2CH2CH2N(CH3)2,
7. -NHCH2CH2-(4-piridil),
8. -NHCH2CO2H,
9. -NHCH(CH3)CO2H,
10. -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2,
11. -N(CH3)CH2CO2H,
12. -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2,
13. -N(CH3)CH2C(Ο)N(CH2CH2OH)2,
140
14. -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
15. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2 ,
16. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
17. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
18. -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2,
19. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
20. -N(n-Pr)2,
21. -N(Et)2,
22. 3-klór-anilino-csoport,
23. 3-metoxi-anilino-csoport,
24. 4—fluor-anilino-csoport,
25. -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H,
26. -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
27. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
28. -N(CH3)2,
29. -N(CH3)CH2Ph,
30. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
31. -NH-O-CH2Ph,
32. -N(CH3)(4-karboxi-fenil) vagy
33. -N(CH3)(4-benzol-szulfonil-amino-karbonil-fenil) képletű csoport.
15. A 2. igénypont szerinti (le) általános képletű ve gyület, amely képletben A jelentése
1. -NHCH2CH2N(CH3)2,
2. -NH-CH2CO2H,
3. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
4. —N(Et)CH2CH2N(CH3)2,
141
5. -NHCH2CH2N(Et)2,
6. -NHCH2CH2-(4-morfolinil),
7. -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
8. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2,
9. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
10. -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2,
11. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
12. -NHCH2CH2N(i-Pr)2,
13. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
14. -NHCH2CH2-(1-piperidinil),
15. -N(CH3)CH2CH2-(1-piperidinil),
16. -N(CH3)CH2CH2NHCH3,
17. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
18. -NHCH2CH2-(1-pirrolidinil),
19. -N(CH3)CH2CH2-(1-pirrolidinil),
20. -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-il) ,
21. -NH-CH2CH2-(1-imidazolil) ,
22. -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il),
23. -NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il),
24. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
25. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3,
26. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3,
27. -NHCH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil),
28. 4-dimetil-amino-benzil-amino,
29. 3-dimetil-amino-anilino,
30. -N(CH3)CH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil),
31. 4-dimetil-amino-anilino,
32. -NHCH2CH2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il),
- 142 -
33. -N(CH3)CH2CH2(2-piridil),
34. -NHCH2CH2(4-benzil-oxi-karbonil-l-piperazinil),
35. —NHCH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil),
36. -NHCH2CH2(1-homopiperidinil),
37. -N(CH3)CH2CH2(1-homopiperidinil),
38. -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil),
39. -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil),
40. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
41. -N(CH3)CH2CH2(4-benzil-oxi-l-piperidinil),
42. -N(n-Pr)2,
43. -N(Et)2,
44. -N(CH3)CH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil) ,
45. -N(CH3)CH2CH2(4-oxo-l-piperidinil),
46. -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-pirrolidinil),
47. -N(Et)CH2CH2(1-piperidinil),
48. -N(CH2Ph)CH2CH2(1-piperidinil),
49. 4-fluor—anilino-,
50. 3-klór-anilino-,
51. 3-metoxi-anilino-,
52. -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2,
53. -Ν(ΟΗ3)CH2CH2(3-hidroxi-l-pirrolidinil),
54. -N(3-pikolil)CH2CH2(1-piperidinil),
55. -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2 ,
56. -NHCH2CH2(2-S-hidroxi-metil-l-pirrolidinil),
57. -N(CH3)CH2CH2(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil),
58. -N[CH2CH2N(CH3)2]2,
59. -N[CH2CH2N(Et)2]2,
60. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-pikolil) , • · · · · · · « · · · ··· ··· · • · · · · » ' ·· ·♦· ·· ·· ·*··
- 143 -
61. 3,5-dimetil-l-piperazinil,
62. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-pikolil),
63. 2-S-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-1-pirrolidinil,
64. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pikolil),
65. -N(CH3)CH2CH2(1-piperazinil),
66. 1-homopiperazinil,
67. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph,
68. 4-benzil-l-homopiperazinil,
69. -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH,
70. -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc,
71. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph,
72. -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2,
73. l-etil-3-piperidinil-amino,
74. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfuril),
75. -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
76. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2,
77. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
78. -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph,
79. -N(CH3)CH2CH2OH,
80. -N(CH3)CH2CH2OC(Ο)N(CH3)2,
81. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu,
82. -N(CH3)(l-etil-3-piperidinil),
83. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil),
84. 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino,
85. -N(CH3)(4-karboxi-fenil),
86. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-ciano-benzil),
87. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-benzil),
88. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-ciano-benzil), • · • · · · · · « ··· ··· ··· · * · · · · · · ·♦ ♦♦· ·· ·· ···
- 144 . —N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluor-metil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluor-metil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(ciklopropil-metil), . -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2z . -N(CH3)CH2Ph, . -N(CH3)(l-benzil-3-piperidinil), . -N(3-píkoÜl) CH2CH2N (CH3 ) CH2Ph, . —N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-metoxi-benzil), . -N(4-pÍkolíl)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, . -N(2-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2,4-dimetil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimetil-4-morfolinil), . 4-morfolinil, . cisz-2,6-dimetil-4-morfolinil, . -NH-CH2CH2CH2CH3, . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluor-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-klór-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-metoxi-benzil), . -N(CH3)(l-benzil-4-piperidinil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamantil), . -N(CH3)(4-piperidinil), . 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, . -N(CH3)CH2CO2H, . -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3, . -N(CH3) (l-metil-4-piperidinil) , . -N(CH3)(l-propil-4-piperidinil), . -N(CH3)(l-etil-4-piperidinil), . -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph, ····»··· ·· , · ,, • · · · · · · • ··· ··« ··· · • · · · · · · ·· ♦·· · ♦ · · ····
- 145 -
117. -Ν(CH3)CH2CH(CH3)Ν(CH3)2.
118. -Ν(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil) ,
119. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il),
120. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-ciklohexen-l-il),
121. -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2,
122. 2-S-karboxamido-l-pirrolidinil,
123. 2-hidroxi-metil-l-piperidinil,
124. 3-dimetil-amino-l-pirrolidinil,
125. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil),
12 6. -N(CH3)CH2 CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2 CH=CH2,
127. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-etil-ciklohexil),
128. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-etil-ciklohexil),
129. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-ciklohexil),
130. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil),
131. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2,
132. -N(CH)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil) vagy
133. -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3 képletű csoport.
16. Az 1. igénypont szerinti (If) általános képletű ve- gyület, amely képletben R jelentése
1. -ch3,
2. 4-fluor-fenil-,
3. 3-klór-fenil-,
4. fenil- vagy
5. benzilcsoport,
6. hidrogénatom,
7. i-Pr,
8. i-Bu,
9. -CH2CO2Et,
10. -CH2CO2H,
146 ·«······ ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· ··· · ♦ · · · · * · • · ··· ·· ·· ····
11. Et,
12. Pr,
13. 2-pirimidinil,
14. -CH2CH2OC(O)NHCH3,
15. ciklopropilcsoport vagy
16. -CH2CH2OH képletű csoport.
17. A 2. igénypont szerinti (lg) általános képletű ve- gyület, amely képletben n értéke és A jelentése az alábbi:
1. 1
4-morfolinil-,
2.1
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
-N(Et)2,
-N(CH3)(n-Bu),
4-metil-l-piperazinil-,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
4-ciklopropil-1-piperazinil-,
1-piperazinil-,
4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil- vagy
4-morfolinil-csoport.
18. A 2. igénypont szerinti (Ih) általános képletű ve gyület, amely képletben n értéke, valamint R2 és A jelentése az alábbi:
n R2 A 1. 1 H-atom 4-morfolinilcsoport, 2 . 1 H-atom -N(Et)2, 3 . 1 H-atom -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 4 . 1 ch3 N(Et)2, 5. 1 ch3 N(n-Pr)2, 6. 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 vagy 7. 0 Et -N(CH3)(n-Bu)
képletű csoport. 19. A 2. igénypont szerinti (Ii) általános gyület, amely képletben n értéke, valamint R3 és az alábbi: n —3. A 1. 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 2. 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 , 3. 0 H -OCH2CH2N(CH3)2, 4. 0 H -N(Et)2 vagy 5. 0 H 4-morfolinil-csoport. 20. A 2 . igénypont szerinti (Ij) általános ) gyület, amely képletben n értéke, valamint R3, R
és A képletű veA jelentése képletű vejelentése az alábbi:
η Rg r2
148 ········ ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· ····
1. 1 H co2h 4-morfolinil 2. 1 H -CO2CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil 3. 1 H -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morfolinil 4. 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 5. 1 H och3 -N(CHg)CH2CH2N(CH3)2 6. 0 H -CON(CH3)2 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 7. 0 H -co2h -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 8. 0 H -ch2oh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 9. 1 H -och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 10. 0 H -och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 11. 0 och3 H -N(CHg)CH2CH2N(CH3)2 12. 1 -CHgOCON(Et)2 ch3 4-morfolinil 13. 1 -C0N(n-Pr)2 ch3 -N(Et)2 14. 1 -C0N(n-Pr)2 ch3 4-morfolinil 15. 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 16. 0 H OEt -N(CHg)CH2CH2N(CHg)CH2Ph 17. 0 H 2—(4- morfolino-karbonil)fenil -N(CH3)CH2CH2N(CHg)CH2Ph 18. 0 H och3 4-metil-l-piperazinil 19. 0 H Cl -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2 20. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 21. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 22. 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 23. 0 OCHg ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
21. Az 1. igénypont szerinti (Ik) általános képletű ve- gyület, amely képletben R2, Rg és A jelentése az alábbi:
149
R2 Re A 1. ch3 ch3 -OCH2CH2N(CH3)2, 2. ch3 ch3 -OCH2CH2N(Et)2, 3 . ch3 ch3 -OCH2CH2N(i-Pr)2, 4 . ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 5. ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2, 6. ch3 ch3 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2,
7.
Η
OH -Ν(CH3)CH2CH2N(CH3)2·
22. Az 1. igénypont szerinti, a következő csoportból választott vegyület:
(a) t-Butoxi-karbonil-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karboni1]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(b) 2-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(c) l-metil-2-oxo-2-(fenil-metil-oxi)-etil-{2S-[1(S*),2R*,- (R)]}-4-[{3,3-dietil-l-[ {[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino } -karbonil] -4 -oxo-2 -azét idinil} -oxi] -benzoát ;
(d) 1-karboxi-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(e) 2-(dietil-amino)-l-metil-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(f) [S-(R*,S*)]-l-{[{4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-
-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoil] -oxi ]-acetil}-L-prolin;
(g) [S-(R*,S*)]-l-{[{4—[{3,3-dietil-l-[{[1—(4-metil-fenil)• · · · · · · · « · • · · · ··· ·«· · • · · · · · · • · · · · ·· « * ····
- 150 -butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoil]-oxi]-acetil}-N-benzil-L-prolinamid;
(h) 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-aze- tidinil}-oxi]-benzoát;
(i) 1-(dimetil-amino)-2-propil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(j) 3-(dimetil-amino)-l-propil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(k) 2-(dietil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(l) 2-[1-(4-morfolino)-etil]-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(m) 4-dimetil-amino-butil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(n) 2-dimetil-amino-2-meti1-1-propi1-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(o) 2-(diizopropil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(p) benzil-[S-(R*,S*)]-4-{2-[{4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-
151
-oxi]-etil}-1-piperazin-karboxilát;
(q) 2-(dibutil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(r) [S-(R*,S*)]-6-(dimetil-amino)-hexil-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(s) 2 —(4-metil-l-piperazinil)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát ;
(t) 2-(difenil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(u) 2-(di-2-propenil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1—(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(v) 2-(dimetil-amino)-2-fenil-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]- —4—oxo—2—azétidinil}—oxi]-benzoát;
(w) 2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(x) 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(y) 2-(dietil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoát;
• · • ·
- 152 - - ·· • · · • · r · • · • · · ♦ · * (z) 2-[bisz(1-metil-etil)-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoát.
23. Az alábbi csoportból kiválasztott vegyület:
(a) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino} -karbonil] -fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidinil-karboxamid;
(b) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidinil-karboxamid;
(c) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil-piperazin)-1-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(d) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil-piperazin)-1-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil] -4 -oxo-1 -az etidin-karboxamid;
(e) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil-piperazin)-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(f) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil-piperazin)-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil) -butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(g) [S-(R*,S*)]—2—<4—[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(h) [S-(R*,S*)]—2—{4—[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo153 • · * · · · * • ··· ··· ··« · • · · » · · · ♦· «·· ·· ·· ·<·»
-1-azetidin-karboxamid;
(i) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[(2-dimetil-amino)-etil]-etil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(j) [S—(R*,S*)]—2—{4-[{[(2-dietil-amino)-etil]-etil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(k) [S—(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(2-hidroxi-etil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(l) (S-(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(2-hidroxi-etil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (m) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(etoxi-karbonil-metil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
24. A 2. igénypont szerinti (a) (S-(R*,S*)]—2—{4—[(4-morfolinil)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (b) [S-(R*,S*)]—2-{4-[(4-morfolinil)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
25. Az 1. igénypont szerinti (a) (S-(R*,S*)]—2—{4—[{[4-(2-dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fe154 ·»······ ·· ·· «*· • · · · « « · e ··· ν·· ··· · • · · » * · · ·· ·«· ·· ·« ·»·« nil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(b) [S-(R*,S*)]—2 —[4-{[(4-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(c) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(d) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-ciklopropil)-piperazin-l-il]-karbonil} -fenoxi ]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(e) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil)-piperazin-l-il]-karbonil} -fenoxi ]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil) -butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(f) [S—(R*,S*)]-2-{4-[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (g) [S-(R*,S*)]-2-{4-[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
26. Gyógyászati készítmény humán leukocita elasztáz gátlására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
27. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) álta- ···· ··«· ·« • · V a ··· ««·
- 155 lános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol R, R1, R2, R3, R7, Rg, Ra, M, Q és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
28. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (2) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
Rg, RXq ésRXi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R7 ésRg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport,
156 (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy oxocsoport.
29. A 28. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (1) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (2) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom vagy (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására.
31. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
32. Az 1. igénypont szerinti [S-(R*,S*)]-2-{4-[(4-me- til-piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-
157
-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
33. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a
32. igénypont szerinti vegyületet vagy annak sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
34. A 32. igénypont szerinti vegyület vagy annak sójának alkalmazása humán leukocia gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
35. Az 1-25. vagy 32. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására.
HU9501184A 1992-10-27 1993-10-26 Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them HUT72084A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96680092A 1992-10-27 1992-10-27
US99183892A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501184D0 HU9501184D0 (en) 1995-06-28
HUT72084A true HUT72084A (en) 1996-03-28

Family

ID=27130493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501184A HUT72084A (en) 1992-10-27 1993-10-26 Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00639P HU211619A9 (en) 1992-10-27 1995-06-30 Novel substituted azetidinone derivatives having antiinflammatory and antidegenerative activity

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00639P HU211619A9 (en) 1992-10-27 1995-06-30 Novel substituted azetidinone derivatives having antiinflammatory and antidegenerative activity

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0595557B1 (hu)
JP (1) JPH082868B2 (hu)
KR (1) KR950704250A (hu)
CN (1) CN1043884C (hu)
AT (1) ATE270273T1 (hu)
AU (1) AU663806B2 (hu)
CA (1) CA2108584C (hu)
CY (1) CY2529B1 (hu)
CZ (1) CZ106895A3 (hu)
DE (1) DE69333563T2 (hu)
DK (1) DK0595557T3 (hu)
DZ (1) DZ1724A1 (hu)
ES (1) ES2224095T3 (hu)
FI (1) FI951992A (hu)
HR (1) HRP931309A2 (hu)
HU (2) HUT72084A (hu)
IL (1) IL107321A (hu)
LV (1) LV13338B (hu)
MX (1) MX9306666A (hu)
MY (1) MY128261A (hu)
NO (1) NO305697B1 (hu)
NZ (1) NZ257755A (hu)
PL (1) PL308545A1 (hu)
PT (1) PT595557E (hu)
RU (1) RU2148056C1 (hu)
SI (1) SI9300566A (hu)
SK (1) SK53795A3 (hu)
TW (1) TW275621B (hu)
WO (1) WO1994010142A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
WO1996029307A1 (fr) * 1995-03-23 1996-09-26 Japan Tobacco Inc. Composes de diphenylmethyle-azetidinone et inhibiteur d'elastase
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
US5808056A (en) * 1995-10-31 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
WO1997016448A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
EP0869943A1 (en) * 1995-12-08 1998-10-14 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
CZ341098A3 (cs) * 1996-04-26 1999-03-17 Smithkline Beecham Plc Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
WO2000005204A1 (fr) * 1998-07-23 2000-02-03 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE β-LACTAME MONOCYCLIQUES ET INHIBITEURS DE LA CHYMASE LES RENFERMANT
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
FR2937972B1 (fr) * 2008-11-04 2013-03-29 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
BRPI1009212B8 (pt) * 2009-03-09 2024-03-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto de piperazina capaz de inibir a prostaglandina d sintase, seus usos e composição farmacêutica
FR2981933B1 (fr) * 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000332A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994010142A1 (en) 1994-05-11
DE69333563T2 (de) 2005-08-18
IL107321A0 (en) 1994-01-25
RU95109936A (ru) 1997-01-10
SK53795A3 (en) 1995-09-13
HU9501184D0 (en) 1995-06-28
CZ106895A3 (en) 1996-03-13
TW275621B (hu) 1996-05-11
PL308545A1 (en) 1995-08-21
EP0595557A1 (en) 1994-05-04
DK0595557T3 (da) 2004-10-25
JPH06263723A (ja) 1994-09-20
CN1090272A (zh) 1994-08-03
CY2529B1 (en) 2006-04-12
AU5028393A (en) 1994-05-12
FI951992A0 (fi) 1995-04-26
FI951992A (fi) 1995-04-26
NZ257755A (en) 1998-03-25
PT595557E (pt) 2004-10-29
KR950704250A (ko) 1995-11-17
MX9306666A (es) 1994-04-29
ATE270273T1 (de) 2004-07-15
AU663806B2 (en) 1995-10-19
DE69333563D1 (de) 2004-08-05
SI9300566A (en) 1994-09-30
CA2108584C (en) 1998-11-24
CA2108584A1 (en) 1994-04-28
IL107321A (en) 1998-08-16
HU211619A9 (en) 1995-12-28
NO951593L (no) 1995-06-23
MY128261A (en) 2007-01-31
NO305697B1 (no) 1999-07-12
CN1043884C (zh) 1999-06-30
JPH082868B2 (ja) 1996-01-17
DZ1724A1 (fr) 2002-02-17
HRP931309A2 (en) 1997-02-28
RU2148056C1 (ru) 2000-04-27
LV13338B (en) 2006-01-20
NO951593D0 (no) 1995-04-26
ES2224095T3 (es) 2005-03-01
EP0595557B1 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6411390B2 (ja) トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
HUT72084A (en) Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
EP1188754B1 (en) Substituted pyrazole compounds
JPH04261170A (ja) キナゾリン誘導体およびそれらの製造法
IE922049A1 (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and¹antidegenerative agents
US5348953A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5747485A (en) Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5952321A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP0470686B1 (en) (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
WO1994013636A1 (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
AU686780B2 (en) Composition for the treatment of lung disease
CN1812974B (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂的n-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-n-羟基甲酰胺化合物
JPH01203378A (ja) ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal