HUT72084A - Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72084A HUT72084A HU9501184A HU9501184A HUT72084A HU T72084 A HUT72084 A HU T72084A HU 9501184 A HU9501184 A HU 9501184A HU 9501184 A HU9501184 A HU 9501184A HU T72084 A HUT72084 A HU T72084A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- hydrogen
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- -1 morpholinocarbonylphenyl Chemical group 0.000 claims description 287
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 259
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 176
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 89
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 75
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 56
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 41
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 19
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 15
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(N)=C1 HHSBHVJQXZLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 24
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 24
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 15
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 13
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 11
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 10
- 108090000973 Myeloblastin Proteins 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 5
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000010816 acute myeloblastic leukemia without maturation Diseases 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026784 acute myeloblastic leukemia with maturation Diseases 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- BEAHCKBDRXYCCB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCN1CCCNCC1 BEAHCKBDRXYCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPWDBFGTCPZSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1CCCNCC1 BPWDBFGTCPZSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 201000006778 chronic monocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- XIKPXMRPPFPOHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,4-diazepan-1-yl)ethyl]formamide Chemical compound O=CNCCN1CCCNCC1 XIKPXMRPPFPOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDDCVZDXLYJENO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCN1CCCNCC1 BDDCVZDXLYJENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZNHLSMEFPZYGX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxypiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1OCC1=CC=CC=C1 XZNHLSMEFPZYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 2
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000907681 Morpho Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- VBJDZSBRVDCILZ-UHFFFAOYSA-N N-butyl-2-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1CCC1=O VBJDZSBRVDCILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N (2r)-pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBWRMSQRFEIEB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JDJNSFSTSJWJFA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC1N1CCNCC1 JDJNSFSTSJWJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- SMGDZRHLYVLMIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]phenoxy]-3,3-diethyl-n-[1-(4-methylphenyl)butyl]-4-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(CCC)NC(=O)N(C(C1(CC)CC)=O)C1OC1=CC=C(C(=O)NCCN(C)C)C=C1 SMGDZRHLYVLMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- ADPNSZUEJITFFM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound CCCCC1CC(=O)N1C(N)=O ADPNSZUEJITFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFQUXIJGSLCEO-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-n-(pyridin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CNCCN1CCCCC1 XQFQUXIJGSLCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRCBSGJSEWRMKF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutane-1,2-diamine Chemical compound NCC(N)CCC1=CC=CC=C1 LRCBSGJSEWRMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102220519703 Cytosolic phospholipase A2 gamma_H44N_mutation Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101000650589 Mus musculus Roundabout homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044291 Tracheal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001796 anti-degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical group C[C@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CC1=CC=CC=C1 PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIZDGSXOMPEBF-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethyl-n'-(2-phenylethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 QFIZDGSXOMPEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOPCTHLUORMKA-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethyl-n'-(pyridin-3-ylmethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CC1=CC=CN=C1 CFOPCTHLUORMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N polymyxin B1 Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCC[C@H](C)CC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLGBNFWTAWEDJB-FZSMXKCYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide (2R)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)N1CCCC1.OC(=O)[C@H]1CCCN1 QLGBNFWTAWEDJB-FZSMXKCYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
HELYETTESÍTETT AZETIDINONOK, HATÓANYAGKÉNT EZEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK, VALAMINT ELJÁRÁS E VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
MERCK & Co., Inc., Rahway, NJ,
US
DOHERTY B.James/ Montvale, NJ,
DORN P. Conrad^ Plainfield, NJ,
DüRETTEíL. Philippe', New Providence, NJ,
FINKE <E. Paul, Milltown, NJ,
MACCOSS Malcolm, Freehold, NJ,
MILLS (G. Sander, Woodbridge, NJ,
SHAH (K. Shrenik/, Metuchen, NJ,
SAHOO P. Soumya), Old Bridge, NJ,
HALE(j,í Jef frey, Westfield, NJ,
LANZA J. Thomasy Edison, NJ,
HAGMANN;K% Willianí, Westfield, NJ, US
A bejelentés napja:
Elsőbbségei:
1993 .
10.
26.
1992 .
10.
A nemzetközi bejelentés száma:
A nemzetközi közzététel száma:
1992. 10. 27. (966,800) US
1992. 12. 17. (991,838) US PCT/US93/10268
WO 94/10142
1992 .
.
81367-2037 VO/LZs
A találmány új, helyettesített azetidinonokra, e ve* ...
gytlletek előállítási eljárására, valamint hatóanyagként 1» lyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményre vonatkozik .
Megállapítottuk, hogy az új, helyettesített azetidinonok csoportja hatásos elasztázgátló, és ezért gyulladás és degeneratív elváltozás ellen hasznos hatóanyag.
Szemcsés fehérvérsejtekből és makrofágokból származó proteázokról ismertették, hogy azok felelősek a gyulladással - beleértve a reumás ízületi gyulladást és kötőszöveti gázgyülemet - járó krónikus szövetroncsolódási folyamatokért. Ennek megfelelően ezen proteázok sajátos és szelektív inhibitorai esélyesek hatásos gyulladásellenes szerekként, amelyek hasznosak kötőszöveti roncsolódást, így reumás ízületi gyulladást, kötőszöveti gázgyülemet, hörgőgyulladást, krónikus bronchitist, glomerulonephritist, csont-ízületi gyulladást, csigolyagyulladást, bőrtuberkolózist, pikkelysömört, atherosclerosist, vérmérgezést, baktériumvérűséget, sokkot, szívizominfarktust, összehegedéses sérüléseket, fogínygyulladást, hólyagos rostos elfajulást és akut légúti kóros szindrómát okozó gyulladásos állapotok kezelésében.
A szemcsés fehérvérsejtekből, leukocitákból vagy makrofágokból eredő proteázok szerepe gyors eseménysorozatokhoz kapcsolódik, amelyek gyulladásos állapot kifejlődése során lépnek fel:
1) Prosztaglandinok (PG) és arachidonsavból szintetizált rokon vegyületek gyors termelése következik be. Er- 3 ről a PG-szintézisről kimutatták, hogy aszpirinnal rokon nemszteroid gyulladásellenes szerek, így az indometacin és fenilbutazon gátolják. Igazolást nyert, hogy proteázinhibitorok meggátolják PG termelését.
2) A véredények permeabilitása is megváltozik, ami a gyulladásos helyekre folyadékszivárgást okoz, és a keletkező ödémát általában a gyulladás fokmérőjeként használják. Megállapították, hogy ezt a folyamatot a proteázok proteolitikus vagy peptidhasító hatása váltja ki, különösen érvényes ez a szemcsés fehérvérsejtekben lévő proteázokra, ennek következtében ezt a folyamatot számos szintetikus proteázinhibitorral, így N-acil-benzizotiazolonokkal és a megfelelő 1,1-dioxidokkal gátolni lehet [Zimmermann és munkatársai: J. Bioi. Chem., 255, 9848 (1980)].
3) Nyiroksejtek, különösen makrofágok és karéjosmagvú fehérvérsejtek (PMN) jelennek meg és/vagy vannak jelen. Ismeretes, hogy számos proteázt makrofágok és PMN bocsátanak ki, ami további alátámasztása annak, hogy a proteázok fontos szerepet játszanak a gyulladásban.
A proteázok általában a peptidkötést hasító enzimek között az enzimek fontos családját alkotják, amelyhez tartozó enzimek alapvető fontosságúak számos szokásos biológiai folyamat, így az emésztés, vérrögök képződése és feloldása, hormonok aktív formáinak képződése, idegen sejtekre és organizmusokra adott immunreakció és hasonlók tekintetében, valamint kóros állapotokban, így reumás ízületi gyulladás és hasonlók esetén szerkezeti proteinek leépülése az ízületi porcnál vagy értartalmú kötőszövet kapcsolódásánál.
·····«·« ·· · β a _ • · · · · · · • ··· · · · ·' · 4 * · · · · · • · ··· ·· ·· ····
Az egyik proteáz az elasztáz. Ez a kötőszövet elasztin komponensének hidrolizálására képes enzim, amely tulajdonság az emlősökben jelen lévő proteázok zömében nincs meg. A proteinek alifás aminosavval szomszédos nemterminális kötéseire hat. Neutrofil elasztáz különösen fontos, minthogy a legszélesebb hatásspektrumot mutatja természetes kötőszöveti szubsztrátumokkal szemben. A fentiek értelmében szemcsés fehérvérsejtek szerepet játszanak akut gyulladásokban és számos, klinikailag fontos gyulladásos betegség krónikus formáinak fellobbanásában, így a szemcsés fehérvérsejtekből származó elasztáz jelentősége különösen nagy.
Proteázokat olyan inhibitorok gátolhatnak, amelyek az enzim aktív helyeit blokkolják azáltal, hogy erősen ahhoz kötődnek. A természetben előforduló proteáz inhibitorok részét képezik azon szabályozó vagy védekező mechanizmusoknak, amelyek az egyes szervezetek kedvező állapota szempontjából döntőek. Ezen szabályozó mechanizmusok nélkül a proteázok mindenféle proteint elroncsolnának, amellyel érintkeznek. A természetben előforduló enzim inhibitorokról kiderült, hogy alkalmas konfigurációjuk lehetővé teszi, hogy szorosan az enzimhez kötődjenek. Részben ez a konfiguráció is oka annak, hogy inhibitorok olyan szorosan kötődnek az enzimhez [Stroud: A Family of Protein-Cutting Proteins, Sci. Am., 1974. július, 74-88]. Például az egyik természetes inhibitor, ai-antitripszin az emberi vérsavóban előforduló olyan glükoprotein, amelynek széles gátló spektruma egyéb enzimek között a hasnyálmirigyből és a PMN-ből származó elasztázra kiterjed. Ezt az inhibitort a proteázok stabil acil-enzimmé hidrolizálják, amelyben az aktív hely már nem hozzáférhető. A vérsavóban lévő ai~antitripszin jelentős csökkenése - genetikai okokból vagy oxidánsok következtében - a tüdőben kötőszöveti gázgyülemmel jár, amely betegséget a tüdő egyre csökkenő rugalmassága és az ebből eredő légzési nehézség jellemzi. Beszámoltak arról, hogy a tüdő rugalmasságának ezen csökkenését az előrehaladó, szabályozatlan fehérjebontás vagy a tüdőszövet szerkezetének proteázok, így a fehérvérsejtekből kibocsátott elasztáz útján bekövetkező roncsolása okozza [J. C. Powers: TIBS, 211 (1976)].
A reumás ízületi gyulladást az ízületi porc előrehaladó roncsolódása jellemzi mind az illeszkedés helyét határoló szabad felületen, mind az ízületi szövet által a porcon kialakuló eróziós frontnál. Ez a roncsolódási folyamat viszont az elasztáz proteinhasító enzimhez kapcsolódik, amely az emberi szemcsés fehérvérsejtekben jelen lévő semleges proteáz. Ezt a következtetést a következő megfigyelések támasztják alá:
1) Újabb szövettani kémiai vizsgálatok reumás ízületi gyulladás esetén a porc/kötőszövet érintkezésénél a szemcsés fehérvérsejtek felhalmozódását mutatták; és
2) porc mechanikai viselkedésével kapcsolatos újabb vizsgálatok tisztított elasztáz által kifejtett támadással kapcsolatban azt mutatták, hogy a porc reumás roncsolódásában szemcsés fehérvérsejtek enzimjei, különösen az elasztáz közvetlenül részt vesznek [H. Menninger és munkatársai: Biological Functions of Proteinases (szerkesztők: H. Holzer • · · · «··« « *
- 6 ” és H. Tschesche), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 196-206, 1979].
Ez a találmány másrészt új azetidinonok alkalmazására vonatkozik bizonyos rákbetegségek, közöttük nem nyirokszövet-daganatos fehérvérűség, akut csontvelői fehérvérűség (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocyta fehérvérűség (FAB M3) , akut myelomonocyta fehérvérűség (FAB M4) , akut monocita fehérvérűség (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita fehérvérűség és a fehérvérűséggel kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció kezelésében. Megállapítottuk, hogy a leírásban ismertetett helyettesített azetidinonok a mieloblasztinként is ismert proteináz 3 (PR-3) inhibitorai.
A Wegner autoantigént és myeloblastint egyetlen mRNS kódolja [C. Labbaye és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 88., 9253-9256 (1991); a cDNS klónozása proteináz 3, szerin proteáz, antibiotikum és humán neutrofil eredetű autoantigén végett ismert [D. Campanelli és munkatársai: J. Exp. Med., 172, 1709-1714 (1990)]; szerin proteáz, myeloblasztin csökkenését előidéző szabályozás a premyelocita leukémiasejtek szaporodásának megszűnéséhez és differenciálódásához vezet [Bories és munkatársai: Cell, 59, 959-968 (1989)].
Újabban PR-3 csökkenést előidéző szabályozása bizonyos leukémiasejtek burjánzását és differenciálódott állapotának fenntartását eredményezte. Bories és munkatársai ·»·· · * « « « • · · ; · .· ·· ··· ·· ·· ···
- 7 igazolták, hogy ezen, a leírásban proteináz 3/mieloblasztin névvel jelölt enzim kifejezése gátolható HL-60 humán leukémiasejtek ellenkező értelmű oligodezoxi-nukleotiddal történő kezelésével, valamint azt, hogy ilyen kezelés ezen sejteknek differenciálódását váltja ki, burjánzásukat pedig gátolja. Ezenkívül szemléltettük azt, hogy humán leukémia sejtvonalú HL-60 sejtek kezelése - egyebek mellett a találmány szerinti vegyületekkel - ilyen sejtekben hasonlóképpen a burjánzás gátlását és differenciálódás kiváltását eredményezi .
Ennek megfelelően úgy véljük, hogy leukémia, így nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocita leukémia (FAB M3), akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció esetén (I) képletú vegyület terápiásán hatásos mennyiségének beadása a betegség helyzetének javulását eredményezi. A beadás lehet orális vagy parenterális.
A fentiek alapján a találmány (I) képletú, sajátosan helyettesített azetidinonokra vonatkozik.
Ezek a helyettesített azetidinonok hasznos gyulladásellenes és antidegeneratív hatóanyagok. A találmány gyógyászati készítményekre és ezen sajátosan helyettesített azetidinonok alkalmazására is vonatkozik. Ezek a vegyületek bizonyos típusú fehérvérűség és fehérvérűséggel kapcsolatos elasztáz·*·· ···· · -» ··· »·» • · * 9 · «4 állapotok kezelésében is hasznosak.
A találmány (I) általános képletű hatásos inhibitorokra vonatkozik, amelyek gyulladásos és degeneratív állapotok, különösen ízületi gyulladás és kötőszöveti szabályozásában és kezelésében hasznosak.
Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karboni1-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített , (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-feni1-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos ·«······ · · ·· ·· • · · · · · · • · ♦ · ··· ··· · • · · · · · · • · · · · · · ·· ····
- 10 alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 j elentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (g) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, • · • ··« ··· · * · 4 • · · · · · · (h) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Χχ és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (i) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (j) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (k) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (l) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (m) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (n) fenil-szulfonil-csoport, (o) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (p) benzil-oxi-csoport, (q) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (r) tetrahidropiranilcsoport, (s) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkiIcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (v) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, «· · ···· • · · · · · · * ··« ··· ··· · • · · · · · · (w) di-(l-3 szénatomos)alki1-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (x) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (y) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (z) pirazolidinilcsoport, (aa) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (cc) pirimidinilcsoport, (dd) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (ee) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2 , ahol jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ♦ · · · · · · (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil- (1-3 szénatomos)alkil-csoport;
Rio és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva öszszekapcsolódnak, amely lehet • ·
(1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy l,l-dioxo-4-tiomor- folinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletü csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Rio 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és r12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek,
5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rii 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Szakember számára ismert módon az alkil, így az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoportot foglal magában, amelyek ahol lehetséges - elágazó szénláncot alkothatnak, ezek lehetnek többek között izopropil- és terc-butilcsoport.
H
Szakember számára az is kézenfekvő, hogy a (_CRi2~)n általános képletű térköztartó csoport Y meghatározásában a • · · · ···· • · · · · · · • · · · ··· ··· · • · · · · · ·
- 16 CR10Rll általános képletű csoporttól jobbra is állhat.
Figyelembe veendő továbbá, hogy az -N általános R8 /R7 képletű csoport a megfelelő -NO általános képletű csoXr8 porttá oxidálható.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (2) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (3) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos al- kilcsoport , (4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (5) 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-cso- port ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
• 4 · 4 · 4 4 4 • · 4 · · 44 • 4 4 4 4 4 4 *44· • · ♦ « ·a · ♦ · ··· ·· 4 4··*«
- 17 R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport;
• · • ·
- 18 ···· ···· · · • · · · · · · • ·· · ··· ··· · • · · · · « « ·· · · · ·· · · ···»
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) hidroxicsoport, (9) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (10) hidroxi-metil-csoport, (11) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (12) cianocsoport, (13) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (14) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (15) morfolino-karbonil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi19 ··»···« · · · · «· • * · ♦ · · ♦ « ··· · · · ··· ·
-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
r4 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ···« ···« «· (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, ·»·· ««·« ·· • ν · * · · · • ··· ··# «·· · • · · · 4 « «
- 21 (χ) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinil- vagy pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) főszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők Χχ és X2,
Rg jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)- • » ·· « · · ν W «« • · ·4 ·« 4 ·«·« • · · » 4 ·»
- 22 alkil-csoport, ahol az X4 és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alki1-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)al23 • ••· ··*· ·* »· ·· • · * 49 4» • ··« ·»· «·· * · W · · 4· • · ··« »4 9««·· kil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyet- tesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(l-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol Xj jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil- (1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R10 és Rjj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport,
(2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy l,l-dioxo-4-tiomorfolinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy • · · · ·
- 26 Rg és R^o 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-szénatomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rn 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A találmány részben olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra irányul, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, • · · (3) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített lehet;
Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rb jelentése hidrogénatom, ···· ···· ♦ · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · «·· ·· ·· ····
- 28 akkor R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
r4 j elentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
Rj2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (o) amino-(l-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, • · • · · · · · ♦ • ··· ··· e * · · · · · · • · ··· ·· ·« ···«
- 29 ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (x) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített píridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők Χχ és X2, ahol
Χχ jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, ··«· ·«·· ·· ·· • · · « · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · ·· ··* ·· · · ·*·« (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rjq és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol R7 és R3 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénato···· ····
- 31 mos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy oxocsoport; vagy
R10 és r12 5-' 6~ vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és Rn azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, l- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az egyik alcsoportba a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyurut alkotva összekapcsolódnak;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
(c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-cso- port , (d) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (e) hidroxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (f) karbo-(1-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, (g) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
X1 és X2, ahol
Xj jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
Rg, Rjo R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport; vagy
R7 és R3 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb alcsoportját alkotják azok a vegyületek, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
• · · · «··« ·· • · · · · · · J «·« «« · ··· Λ • · · · · β « ·· ··· ·· ·· ·*··
- 33 R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
R9 és Rio jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R? és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) ciklopropilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , (e) hidroxi-etil-csoport vagy (f) karboetoxi-metil-csoport; vagy
R7 és Rg azzal együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely piperi34 ···««··« a · ·· ·« • < · « » · · * «·· 9 · · « » · » • · · · · · « ·· ··· ·· «· ·»·· dinil- vagy morfolinilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített, vagy Rg és Rig 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódik össze, amely piperazinilcsoport.
A fenti meghatározások értelmében különböző gyűrűk keletkeznek, amikor Rg, Rg, Rio és Ri2 összekapcsolódnak. A következőkben nem korlátozó értelmű leírását adjuk némely előnyös gyűrűknek, amelyek akkor képződnek, ha ezekhez különböző helyettesítők kapcsolódnak.
Rg és Rg összekapcsolódása (f) , (g) és (h) általános képletü csoportot eredményezhet.
Rg és Rio összekapcsolódása (i), (j), (k) , (1), (m) , (η), (ο) , (p) vagy (q) általános képletü csoportot eredményezhet .
Rg és Ri2 összekapcsolódása (r) , (s) , (t) , (u) , (ν) , (x) / (y) vagy (z) általános képletü csoportot eredményezhet.
R10 és Ri2 összekapcsolódása (w) , (aa) , (bb) , (cc) , (dd) , (ee), (ff) vagy (gg) általános képletü csoportot eredményezhet.
R10 és Rii összekapcsolódása (hh) , (ii), (jj) , (kk) , (11), (mm), (nn) vagy (oo) általános képletü csoportot ered- ményezhet .
Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók fehérvérűség, így nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2) , akut premyelocita leukémia (FAB M3), akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus *·«· ««*<· « «
- 35 - *.·*·..· ..·.:..
csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció kezelésére.
Leukémiás sejtek kezelése abban áll, hogy (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be, ennek eredménye a proteináz 3/mieloblasztin gátlása, az elasztáz gátlása, a leukémiás sejtek burjánzásának gátlása, a leukémiás sejtek differenciálódásának indukálása és a beteg állapotának javulása.
A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak leukémia kezelésére, amely abban áll, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak proteináz 3/mieloblasztin gátlására, amelynek során ilyen gátlást igénylő betegnek a fenti (I) általános képletü vegyület terápiái szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek a fentieken kívül alkalmasak proteináz 3/mieloblasztin és elasztáz gátlására, amelynek során ilyen gátlást igénylő betegnek a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak még leukémiás sejtekben sejtdifferenciálódás indukálására, amelynek értelmében ilyen kezelést igénylő betegnek az előzőekben meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy gyógyásza• V •··· ·«»« • · · · « · « « V·· «·· ··· · * · ’ · · · · *· ««· ·· Ml ·*··
- 36 tilag elfogadható sójának terápiás szempontból hatásos menynyiségét adjuk be.
A fenti PR-3-ra vagy rákra vonatkozó esetekben a találmány szerinti, az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyület egyidejűleg olyan hatóanyaggal (vagy hatóanyagokkal) is beadható, amelyek a technika állása szerint fehérvérűség kezelésére ismertek, amelyeknek nem korlátozó értelmű felsorolása a következőket foglalja magában: e-amino-kapronsav, heparin, trazilol (aprotinin), predniszolon, kitozin-arabinozid, β-merkapto-purin, citarabin, egy antraciklin [lásd Young és munkatársai: N. Engl. J. Med., 305,
139 (1981)]; így daunorubicin, doxorubicin és epidoxorubicin; A-vitamin származékai, többek között a retinoidok és valamennyi transz-retinsav [lásd Ellison R.R. és munkatársai: Blood, 32*,~ 507 (1968)]; arabinozil-citozin: egy hasznos hatóanyag felnőttek fehérvérűségének kezelésében; citarabin: új terápiás dimenziók [Sémin. Oncol., 12., 1 (1985) 3];
Weinstein H.J. és munkatársai: Blood, 62, 315 (1983), gyermekek és felnőttek esetén akut csontvelői leukémia kemoterápiás kezelése fokozott terápiás reakciót eredményezett.
Ennek megfelelően a találmány továbbá gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely gyógyszerészeti hordozót, az e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget tartalmaz.
•9·· ·«»·
- 37 A fentiek értelmében tehát a fehérvérűség kezelhető olyan módon is, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A proteináz 3/mieloblasztin gátlási eljárása úgy is megvalósítható, hogy ilyen gátlást igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A proteináz 3/mieloblasztin és elasztáz olyan módon is gátolható, hogy ilyen gátlást igénylő betegnek e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-merkapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A találmány szerinti vegyületekkel leukémiás sejtekben sejtdifferenciálódás is indukálható, amelynek során ilyen indukálást igénylő betegnek ε-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, citozin-arabinozid, β-mer• · • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · « · ·
- 38 kapto-purin és citarabin közül választott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, egy antraciklint és egy A-vitamin-származékot, továbbá a fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag hatásos mennyiséget adunk be.
A találmány szerinti vegyületeket olyan betegségek ellen is használhatjuk, amelyek cDNS túl nagy mértékű kifejezésével kapcsolatosak, mint az abnormális, viszkózus vagy besűrűsödött gennyes váladékokkal járó betegségek. Ilyen állapotokat találhatunk a hörgők és a tüdőszövet akut vagy krónikus betegségei, így a fertőző tüdőgyulladás, bronchitis vagy légcső-hörghurut, hörgtágulat, hólyagos elfajulás, asztma, tuberkolózis vagy gombás fertőzések esetén. Hasznosságot állapítottunk meg a légcső vagy a hörgők beékelődése által kiváltott atelaktázis és légcsősipoly-készítés komplikációi kapcsán is.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket a WO 90/07572 dokumentumban ismertetett, ezen tüdőbetegségek esetén hasznosnak talált cDNázzal együtt is be lehet adni.
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, vagy előállításuk lehetséges a következő szemléltető reakcióvázlatokon bemutatott egyéb eljárásokkal. Ilyen vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat ismertettek például az 1989. október 18-án közrebocsátott EP 0 337 549 dokumentumban, amelyet hivatkozásunk útján beépítünk a leírásba.
A találmány szerinti vegyületek gyulladás elleni hatóanyagként is hasznosak, különösen az előnyösként megjelölt
- 39 (I) általános képletű vegyületek.
Megállapítottuk, hogy a következő vegyületek a humán neutrofil elasztáz fehérjebontó funkcióját hatásosan gátló anyagok, amint az alábbi 1-10. táblázatok mutatják.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
| A | Kobs/[I] | |
| 1. | -CH2CH2N(CH3)2 | 1,566,000 |
| 2. | -ch2co2h | 1,667,000 |
| 3. | -CH2C(0)N(CH2CH2OH)2 | 3,428,000 |
| 4. | -CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2 | 4,293,000 |
| 5. | -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3 | 4,448,000 |
| 6. | -CH2C(0)N(CH3)2 | 2,997,000 |
| 7. | -CH2CH2N(CH3)Ac | 1,558,000 |
| 8. | -CH(CH3)CO2CH2Ph | 2,891,000 |
| 9. | -CH(CH3)CO2H | 1,132,000 |
| 10. | -CH(CH3)C(0)N(Et)2 | 2,815,000 |
| 11. | -CH(CH3)CH2N(CH3)2 | 2,472,000 |
| 12. | -CH2CH2CH2N(CH3)2 | 2,855,000 |
| 13 . | -CH2CH2N(Et)2 | 2,291,000 |
| 14 . | -CH2CH2(4-morfolinil) | 4,733,000 |
| 15. | -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 | 1,934,000 |
| 16. | -CH2C(0)-Pro-NHCH2Ph | 4,956,000 |
| 17. | -CH2C(CH3)2N(CH3)2 | 1,470,000 |
| 18 . | -CH2CH2N(i-Pr)2 | 1,671,000 |
| 19. | -CH2CH2N(n-Bu)2 | 992,000 |
| 20. | -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 | 1,988,000 |
| 21. | -CH2CH2(1-piperazinil) | 1,709,000 |
| 22 . | -CH2CH2(4-metil-l-piperazinil) | 4,685,000 |
| 23 . | -CH2CH2N(Ph)2 | 188,000 |
| 24 . | -CH2CH2N(CH2CH=CH2)2 | 891,000 |
| 25. | -CH2CH(Ph)N(CH3)2 | 656,000 |
| 26. | -CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 1,180,000 |
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
| A | Kobs/(I] |
| 27. -CH2CH2N(CH3)2 | 1,993,000 |
| 28. -CH2CH2CH2N(CH3) 2 | 1,151,000 |
| 29. -CH2CH2N(Et)2 | 1,339,000 |
| 30. -CH2CH2(4-morfolinil) | 1,725,000 |
| 31. -CH(CH3)CH2N(CH3) 2 | 1,688,000 |
| 32. -CH2-C(CH3)2N(CH3) 2 | 2,100,000 |
| 33. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 751,000 |
| 3. táblázat |
dd) általános képletű vegyületek
| A | Kobs/[I] | |
| 34 . | -N(CH2CH2OH)2 | 1,241,000 |
| 35. | 4-metil-l-piperazinil-csoport | 974,000 |
| 36. | 4-morfolinil-csoport | 1,088,000 |
| 37. | -NHCH2CH2N(CH3)2 | 1,211,000 |
| 38. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 1,243,000 |
| 39. | -NHCH2CH2CH2N(CH3)2 | 1,118,000 |
| 40. | -NHCH2CH2-(4-piridil) | 2,254,000 |
| 41. | -NHCH2CO2H | 876,000 |
| 42 . | -NHCH(CH3)co2h | 676,000 |
| 43 . | -NHCH2C(Ο)N(CH2CH2OH)2 | 1,295,000 |
| 44 . | -N(CH3)ch2co2h | 989,000 |
| 45. | -NHCH (CH3 ) C (0) N (CH2CH2OH) 2 | 939,000 |
| 46. | -N(CH3)CH2C(O)N(CH2CH2OH)2 | 273,000 |
| 47. | -N(CH3)CH2 CH2-(4-morfolini1) | 2,511,000 |
| 48. | -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3) 2 | 1,388,000 |
3. táblázat (folytatás) ········ · · ·· · · • · · · · · · • · · · ··· ··· · * * · ♦ · · · ♦ · ··· ·· ·· ····
| A | Kobs/[I] | |
| 49. | -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 | 1,316,000 |
| 50. | -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 | 1,047,000 |
| 51. | -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2 | 1,344,000 |
| 52. | -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 | 1,634,000 |
| 53 . | -N(n-Pr)2 | 1,144,000 |
| 54. | -N(Et)2 | 1,079,000 |
| 55. | 3-klór-anilino-csoport | 733,000 |
| 56. | 3-metoxi-anilino-csoport | 1,621,000 |
| 57. | 4-fluor-anilino-csoport | |
| 58. | -N(CH3)ch2ch2ch2co2h | 917,000 |
| 59. | -N(CH3)CH2CH2CH2C(0)NHSO2Ph | 1,335,000 |
| 60. | -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 1,355,000 |
| 61. | -N(CH3)2 | 942,000 |
| 62. | -N(CH3)CH2Ph | 1,897,000 |
| 63 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 2,792,000 |
| 64. | -NH-O-CH2Ph | 2,371,000 |
| 65. | -N(CH3)(4-karboxi-fenil) | 1,508,000 |
| 66. | -N(CH3)(4-benzol-szulfonil-amino- | |
| -karbonil-fenil) | 3,284,000 |
4. táblázat (le) általános képletű vegyületek
| A | Kobs/[I] | |
| 67. | -NHCH2CH2N(CH3)2 | 968,000 |
| 68. | -NH-CH2CO2H | 1,434,000 |
| 69 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 1,916,000 |
| 70. | -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 | 1,436,000 |
| 71. | -NHCH2CH2N(Et)2 | 1,187,000 |
•··· ····
- 43 4. táblázat (folytatás)
| A | Kobs/[I] | |
| 72 . | -NHCH2CH2-(4-morfolinil) | 1,841,000 |
| 73 . | -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil) | 2,118,000 |
| 74. | -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3) 2 | 2,078,000 |
| 75. | -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 | 2,191,000 |
| 76. | -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2 | 2,504,000 |
| 77. | -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2 | 1,797,000 |
| 78. | -NHCH2CH2N(i-Pr)2 | 2,100,000 |
| 79. | -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 | 2,449,000 |
| 80. | -NHCH2CH2-(1-piperidinil) | 941,000 |
| 81. | -N(CH3)CH2CH2-(1-piperidinil) | 892,000 |
| 82 . | -N(CH3)ch2ch2nhch3 | 1,453,000 |
| 83. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac | 1,960,000 |
| 84. | -NHCH2CH2-(1-pirrolidinil) | 1,239,000 |
| 85. | -N(CH3)CH2CH2—(1-pirrolidinil) | 1,005,000 |
| 86. | -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-il) | 1,397,000 |
| 87. | -NH-CH2CH2-(1-imidazolil) | 1,070,000 |
| 88 . | -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il) | 2,006,000 |
| 89. | -NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il) | 2,053,000 |
| 90. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac | 2,398,000 |
| 91. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(0)NHCH3 | 2,486,000 |
| 92 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)so2ch3 | 2,530,000 |
···· ····
- 44 4. táblázat (folytatás)
| A | Kobs/[I] | |
| 93. | -NHCH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil) | 1,275,000 |
| 94. | 4-dimetil-amino-benzil-amino | 5,598,000 |
| 95. | 3-dimetil-amino-anilino | 2,286,000 |
| 96. | -N(CH3)CH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil) | 1,596,000 |
| 97. | 4-dimetil-amino-anilino | 2,591,000 |
| 98. | -NHCH2CH2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il) | 3,853,000 |
| 99. | -N(CH3)CH2CH2(2-piridil) | 2,272,000 |
| 100. | -NHCH2CH2(4-benzil-oxi-karbonil-l-piperazinil) | 6,231,000 |
| 101. | -NHCH2CH2(4-hidroxi-1-piperidinil) | 1,728,000 |
| 102. | -NHCH2CH2(1-homopiperidinil) | 2,069,000 |
| 103. | -N(CH3)CH2CH2(1-homopiperidinil) | 2,899,000 |
| 104. | -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil) | 1,534,000 |
| 105. | -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil) | 1,963,000 |
| 106. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 2,054,000 |
| 107. | -N(CH3)CH2CH2(4-benzil-oxi-1-piperidinil) | 3,476,000 |
| 108. | -N(n-Pr)2 | 990,000 |
| 109. | N(Et)2 | 1,454,000 |
| 110. | -N(CH3)CH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil) | 1,994,000 |
| 111. | -N(CH3)CH2CH2(4-oxo-l-piperidinil) | 2,297,000 |
| 112. | -NHCH2CH2(3-hidroxi-1-pírrólidinil) | 1,111,000 |
| 113. | —N(Et)CH2CH2(1-piperidinil) | 1,244,000 |
| 114. | -N(CH2Ph)CH2CH2(1-piperidinil) | 1,521,000 |
| 115. | 4-fluor-anilinó- | 724,000 |
| 116. | 3-klór-anilino- | 201,000 |
| 117. | 3-metoxi-anilino- | |
| 118. | -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2 | 1,380,000 |
···· ···· • ·
4. táblázat (folytatás)
| A | Kobs/[I] | |
| 119. | -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-1-pirrolidinil) | 960,000 |
| 120. | -N(3-pikolil)CH2CH2(1-piperidinil) | 1,189,000 |
| 121. | -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2 | 1,361,000 |
| 122. | -NHCH2CH2(2-S-hidroxi-metil-l-pirrolidinil) | 1,507,000 |
| 123. | -N(CH3)CH2CH2(4-terc-butoxi-karbonil- -1-piperazinil) | 3,471,000 |
| 124. | -N[CH2CH2N(CH3)2]2 | 1,878,000 |
| 125. | -N[CH2CH2N(Et) 2]2 | 1,508,000 |
| 126. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-pikolil) | 2,877,000 |
| 127. | 3,5-dimetil-l-piperazinil | 1,518,000 |
| 128. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-pikolil) | 2,389,000 |
| 129. | 2-S-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-1-pirrolidinil | 3,268,000 |
| 130. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pikolil) | 2,165,000 |
| 131. | -N(CH3)CH2CH2(1-piperazinil) | 1,191,000 |
| 132. | 1-homopiperazinil | 1,951,000 |
| 133. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph | 2,797,000 |
| 134. | 4-benzil-1-homopiperazinil | 1,979,000 |
| 135. | -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH | 1,198,000 |
| 136. | -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc | 1,171,000 |
| 137. | -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)CH(CH3)Ph | 1,569,000 |
| 138. | -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2 | 1,021,000 |
| 139. | l-etil-3-piperidinil-amino | 949,000 |
| 140. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfuril) | 1,818,000 |
| 141. | -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph | 1,550,000 |
| 142. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)ch2ch=ch2 | 1,359,000 |
- 46 4. táblázat (folytatás) • · · · · ·· · ··
| A | Kobs/[I] | |
| 143 . | -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 1,293,000 |
| 144 . | -N(CH3)-(CH2)ö-N(CH3)CH2Ph | 2,157,000 |
| 145. | -N(CH3)ch2ch2oh | 1,457,000 |
| 146. | -N(CH3)CH2CH2OC(O)N(CH3)2 | 1,518,000 |
| 147. | -N(CH3)CH2 CH2 N(CH3)CH2 C02-t-Bu | 1,831,000 |
| 148. | -N(CH3)(l-etil-3-piperidinil) | 1,545,000 |
| 149. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil) | 2,943,000 |
| 150. | 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino | 869,000 |
| 151. | -N(CH3)(4-karboxi-fenil) | 1,055,000 |
| 152 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-ciano-benzil) | 2,201,000 |
| 153. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-benzil) | 1,870,000 |
| 154. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-ciano-benzil) | 2,448,000 |
| 155. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluor-metil-benzil) | 905,000 |
| 156. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluor-metil- | |
| -benzil) | 564,000 | |
| 157 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(ciklopropil-metil) | 1,787,000 |
| 158. | -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2 | 1,053,000 |
| 159 . | -N(CH3)CH2Ph | 1,837,000 |
| 160. | -N(CH3)(l-benzil-3-piperidinil) | 1,879,000 |
| 161. | -N(3-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 2,538,000 |
| 162 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-metoxi-benzil) | 1,785,000 |
| 163 . | -N(4-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 2,243,000 |
| 164 . | -N(2~pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 2,473,000 |
- 47 4. táblázat (folytatás) ··«·«»·« «4 · » Β, • · · · · · * • · · · ··· ··· <
• · · · · « ·
| A | Kobs/[I] | |
| 165. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-dimetil-benzil) | 1,119,000 |
| 166. | -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimeti1-4-morfolinil) | 1,530,000 |
| 167. | 4-morfolinil | 2,376,000 |
| 168. | cisz-2,6-dimetil-4-morfolinil | 1,837,000 |
| 169. | -NH-CH2CH2CH2CH3 | 2,460,000 |
| 170. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluor-benzil) | 1,262,000 |
| 171. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-klór-benzil) | 1,591,000 |
| 172 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-metoxi-benzil) | 1,911,000 |
| 173. | -N(CH3)(l-benzil-4-piperidinil) | 1,948,000 |
| 174. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamanti1) | 2,132,000 |
| 175. | -N(CH3)(4-piperidinil) | 85,000 |
| 176. | 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.l]hept-2-il | 860,000 |
| 177. | -N(CH3)ch2co2h | 984,000 |
| 178. | -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3 | 1,099,000 |
| 179. | -N(CH3)(l-metil-4-piperidinil) | 1,283,000 |
| 180. | -N(CH3)(l-propil-4-piperidinil) | 1,312,000 |
| 181. | -N(CH3)(l-etil-4-piperidinil) | 1,422,000 |
| 182 . | -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph | 2,123,000 |
| 183 . | -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2 | 1,588,000 |
| 184 . | -N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil) | 3,010,000 |
| 185. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimeti1-bicik- lo[3.1.l]hept-2-il) | 2,288,000 |
4. táblázat (folytatás) ···««·«· · · · · «· • * · « · · · • · · · ♦·· ··« · • · « « · β ·
| A | Kobs/[I] | |
| 186. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-ciklohexen-l-il) | 1,839,000 |
| 187. | -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2ch=ch2 | 1,309,000 |
| 188. | 2-S-karboxamido-l-pirrolidinil | 931,000 |
| 189 . | 2-hidroxi-meti1-1-piperidinil | 50,000 |
| 190. | 3-dimetil-amino-l-pirrolidinil | 1,336,000 |
| 191. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil) | |
| 192 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2ch=ch2 | 925,000 |
| 193. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-etil-ciklohexil) | 2,476,000 |
| 194. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-etil-ciklohexil) | 2,030,000 |
| 195. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-ciklohexil) | 2,166,000 |
| 196. | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil) | 1,952,000 |
| 197 . | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 | 2,679,000 |
| 198. | —N(CH)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil) | 3,003,000 |
| 199. | -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3 | 1,090,000 |
- 49 • · «· «· • · « 9 9 ♦ • · · · ··· ·99· • · · · « 9· ·· «*« «· «»···
5. táblázat (If) általános képletü vegyületek
| A | Kobs/[I] | |
| 200. | -ch3 | 1,700,000 |
| 201. | 4-fluor-fenil- | 7,486,000 |
| 202 . | 3-klór-fenil- | 2,453,000 |
| 203. | fenil- | 5,276,000 |
| 204 . | benzilcsoport | 5,171,000 |
| 205. | hidrogénatom | 1,100,000 |
| 206. | i-Pr | 2,392,000 |
| 207. | i-Bu | 2,476,000 |
| 208. | -CH2CO2Et | 1,571,000 |
| 209. | -CH2CO2H | 1,947,000 |
| 210. | Et | 2,324,000 |
| 211. | Pr | 1,768,000 |
| 212 . | 2-pirimidinil | 2,142,000 |
| 213 . | -CH2CH2OC(0)NHCH3 | 2,548,000 |
| 214 . | ciklopropil- | 3,587,000 |
| 215. | -CH2CH2OH | 2,000,000 |
6. táblázat (lg) általános képletü vegyületek
| n | A | Kobs/[I] | |
| 216. | 1 | 4-morfolinil- | 1,785,000 |
| 217. | 1 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 2,522,000 |
| 218. | 0 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 3,317,000 |
| 219. | 0 | -N(Et)2 | 3,207,000 |
| 220. | 0 | -N(CH3)(n-Bu) | 3,125,000 |
| 221. | 0 | 4-metil-l-piperazinil- | 3,805,000 |
| 222. | 0 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 3,427,000 |
| 223 . | 0 | 4-ciklopropil-l-piperazinil- | 4,500,000 |
| 224. | 0 | 1-piperazinil- | 3,250,000 |
| 225. | 0 | 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil- | 4,800,000 |
| 226. | 0 | 4-morfolinil-csoport. | 3,700,000 |
7. táblázat (Ih) általános képletü vegyületek
| n | r4 | A | Kobs/[I] | |
| 227 . | 1 | H-atom | 4-morfolinil- | 169,000 |
| 228 | 1 | H-atom | -N(Et)2 | 334,000 |
| 229 . | 1 | H-atom | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 142,000 |
| 230 . | 1 | ch3 | N(Et)2 | 740,000 |
| 231. | 1 | ch3 | N(n-Pr)2 | 826,000 |
| 232 . | 0 | Et | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 2,423,000 |
| 233 . | 0 | Et | -N(CH3)(n-Bu) | 3,258,000 |
8. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
| n | *3 | A | Kobs/[I] | |
| 234. | 1 | H | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 290,000 |
| 235. | 0 | H | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 548,000 |
| 236. | 0 | H | -OCH2CH2N(CH3)2 | 135,000 |
| 237. | 0 | H | -N(Et)2 | 566,000 |
| 238. | 0 | H | 4-morfolinil-csoport | 577,000 |
9. táblázat (Ιί) általános képletű vegyületek
| n | ”3 | «2 | A | kobs/ÍI] |
| 239. 1 | H | co2h | 4-morfolinil | 62,000 |
| 240. 1 | H | -CO2CH2CH2N(CHj)2 | 4-morfoli nil | 421,000 |
| 241. 1 | H | -CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 4-morfolinil | 393,000 |
| 242. 1 | H | -OH | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 309,000 |
| 243. 1 | H | och3 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 566,000 |
| 244. 0 | H | -CON(CH3)2 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 551,000 |
| 245. 0 | H | -co2h | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 113,000 |
| 246. 0 | H | -ch2oh | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 854,000 |
| 247. 1 | H | och3 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 754,000 |
| 248. 0 | H | och3 | -n(Ch3)Ch2ch2n(ch3>2 | 1,010,000 |
| 249. 0 | OCHj | H | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 1,754,000 |
| 250. 1 | -CH2OCON(Et)2 | ch3 | 4-morfolinil | 807,000 |
| 251. 1 | -C0N(n-Pr)2 | ch3 | -N(Et)2 | 457,000 |
| 252. 1 | -CON(n-Pr)2 | ch3 | 4-morfolinil | 255,000 |
| 253. 0 | H | CN | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 846,000 |
| 254. 0 | H | OEt | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 776,000 |
| 255. 0 | H 2-(4-morfolino-karbonil)fenil | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 1,077,000 | |
| 256. 0 | H | och3 | 4-meti1-1-piperazini l | 1,845,000 |
| 257. 0 | H | Cl | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 1,475,000 |
| 258. 0 | H | Cl | -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 | 1,282,000 |
| 259. 0 | H | Cl | -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 | 1,497,000 |
| 260. 0 | H | Cl | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph | 1,462,000 |
| 261. 0 | OCHj | ch3 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 |
10. táblázat (Ik) általános képletű vegyületek
| «2 | Re | A | Kobs/[I] | |
| 262. | ch3 | ch3 | -OCH2CH2N(CH3)2 | 563,000 |
| 263 . | ch3 | ch3 | -OCH2CH2N(Et)2 | 749,000 |
| 264. | ch3 | ch3 | -OCH2CH2N(i-Pr)2 | 612,000 |
| 265. | ch3 | ch3 | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 352,000 |
| 266. | ch3 | ch3 | -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 | 377,000 |
| 267 . | ch3 | ch3 | -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 | 398,000 |
| 268. | H | OH | -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 | 838,000 |
Humán polimorf magvú leukocita elasztáz enzim vizsgálata N-terc-Boc-alanil-alanil-prolil-alanin-p-nitro-anilid (Boc-ΆΑΡΑΝ) vagy N-terc-Boc-alanil-prolil-valin-p-nitro-anilid (Boc-AAPVN) hidrolízise útján
Reagensek:
0,05 mol/1 TES [N-tris(hidroxi-metil)-metil-2-amino-etánszulfonsav] puffer, pH: 7,5;
0,2 mmol/1 Boc-AAPAN vagy Boc-AAPVN.
A szubsztrátum előállítására a szilárd anyagot először 10,0 ml DMSO-ban oldottuk. Ekkor 100 ml végtérfogatig 7,5 pH-jú puffért adagoltunk. Humán polimorf magvú leukociták (PMN) elasztáz aktivitást mutató nyers extraktumát állítottuk elő.
A vizsgálandó (azetidinon) inhibitorokat használat előtt oldottuk DMSO-ban.
Egy küvettában lévő 1,0 ml 0,2 mmol/1 koncentrációjú tormentes DMSO-t adtunk. Keverés után 410 nm hullámhoszszúságnál végeztünk mérést a vizsgált vegyület jelenlétében lejátszódó esetleges spontán hidrolízis kimutatására. Ezután 0,05 ml PMN extraktumot adagoltunk, és 410 nm hullámhosszúságnál megmértük és regisztráltuk AoD/min értékét. Ehhez Beckman 35 típusú spektrofotométert használtunk.
Az eredményeket Kobs/[I] legközelebbi 1000-re kerekített értékeként adtuk meg, amely az enzim inaktiválásának másodrendű sebességi állandója l/mol«s mértékegységben kifejezve.
A nyers PMN extraktumban az elasztáz aktivitása készítményről készítményre változhat. Mindegyik új adagot ellenőrizzük, és a vizsgálati eljárásban az adagolt térfogatot az aktivitásnak megfelelően szabjuk meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, különösen az előnyös vegyületek hatóanyagként gyulladások kezelésére is alkalmasak.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán neutrofil elasztáz fehérjebontó funkciójának hatásos inhibitorai.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk gyulladás csökkentésére és/vagy fájdalomcsillapításra olyan betegségek esetén, mint a kötőszöveti gázgyülem, reumás ízületi gyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvény, hörgőgyulladás, krónikus vagy akut bronchitis, cisztás rostos elfajulás, felnőttkori légúti feszültségszindróma, atherosclerosis, vérmérgezés, baktériumvérű• · • · · · · · • · · · · · • · · » · ·· · · ····
- 55 ség, sokk, fogínygyulladás, glomeruláris vesegyulladás vagy nefrózis, szívizominfarktus, varasodásos sérülés, fertőző arthritis, reumás láz és hasonlók, továbbá csökkenthetik a vérzést akut premielocita fehérvérűség és hasonló betegségek esetén.
Ennek alapján a szakember számára érthető módon az (I) általános képletü vegyületek beadását alkalmazó terápia magában foglalhatja egy vagy több kiegészítő hatóanyag együttes beadását. A hatóanyagok nem korlátozó jellegű felsorolásához tartoznak többek között a ű2-adrenergiás antagonisták, anti-kolinergiás hatóanyagok, szteroidok, nem-szteroid gyulladásellenes hatóanyagok (NSAID), nyákoldószerek, a legtöbb stabilizálószer és a baktériumellenes szerek.
E leírás szempontjából a B2-adrenergiás antagonisták nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: metaproterenol, terbutalin, izoetarin, albuterol, ritodrin, karbuterol, fenoterol, kinterenol, rimiterol, salmefamol, soterenol és tretokinol.
E leírás szempontjából az antikolinergiás hatóanyagok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: atropin és iptratrópium-bromid.
E leírás szempontjából a nyákoldószerek nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: acetil-cisztein és guattenezin.
E leírás szempontjából a szteroidok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: predniszon, beklometaszon, budeszonid, szolumedrol, triakinolon és metil-predniszolon.
• · til-predniszolon.
E leírás szempontjából a sejtstabilizátorok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: kromolin és ketotafin.
E leírás szempontjából a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: aszpirin, difluniszal, naftil-szalicilát, fenil-butazolon, oxifenbutazolon, indometacin, szulindak, mefenamiksav, meklofenamát-nátrium, tolmetin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen és piroxikam.
E leírás szempontjából a baktériumellenes szerek nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: penicillinek, cefalosporinok és egyéb β-laktámok, amino-glikozidok, kinolonok, makrolidek, tetraciklinek, szulfonamidok, linkozamidok és polimixinek. A penicillineken viszont nem korlátozó jelleggel a következőket értjük: penicillin G, penicillin V, meticillin, nafcillin, oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin, floxacillin, ampicillin, ampicillin/szulbaktam, amoxicillin, amoxicillin/klavulanát, hetacillin, ciklacillin, bakampicillin, karbenicillin, karbenicillin-indanil, tikarcillin, tikarcillin/klavulanát, azlocillin, mezlocillin, peperacillin és mecillinam. A cefalosporinok és egyéb β-laktámok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: cefalotin, cefapirin, cefalexin, cefradin, cefazolin, cefadroxil, cefaklor, cefamandol, cefotetan, cefoxitin, ceruroxim, cefonicid, ceforadin, cefixim, cefotaxim, moxalaktám, ceftizoxim, cetriaxom, ceftizoxim, cetriaxon, cefoperazon, ceftazidim, imipenem és • ·
- 57 aztreonam. Az amino-glikozidok nem korlátozó jelleggel a következőket jelentik: sztreptomicin, gentamicin, tobramicin, amikacin, netilmicin, kanamicin és neomicin. A kinolonok nem korlátozó jellegű felsorolása: nalidixinsav, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin és temafloxacin. A makrolidek nem korlátozó jelleggel a következőket jelentik: eritomicin, spiramicin és azitromicin. A tetraciklinek nem korlátozó jellegű felsorolása: doxiciklin, minociklin és tetraciklin. A szulfonamidok nem korlátozó jellegű felsorolása a következőket foglalja magában: szulfanilamid, szulfametoxazol, szulfacetamid, szulfadiazin, szulfizoxazol és ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) . A linkozamidok nem korlátozó jelleggel a következőket foglalják magukban: klindamicin és linkomicin. A polimixinek (polipeptidek) nem korlátozó jellegű felsorolása: polimicin B és kolisztin.
Az (I) általános képletü vegyületek másrészt hasznosak bizonyos rákbetegségek kezelésében, amelyekbe beleértendő nem nyirokszövetdaganatos fehérvérűség, akut csontvelői leukémia (FAB Ml és FAB M2), akut premyelocita leukémia (FAB M3) , akut myelomonocita leukémia (FAB M4) , akut monocita leukémia (FAB M5), erythroleukémia, krónikus csontvelői leukémia, krónikus myelomonocita leukémia, krónikus monocita leukémia és leukémiával kapcsolatos állapotok, többek között PMN semleges proteázok aktivitása, így szétszórt érrendszeri koaguláció.
Hasonlóképpen hasznosak az (I) általános képletü vegyületek proteináz 3/mieloblasztin gátlásában, elasztáz •♦·· · · · · ·· ·· • · · · · · · « ··· ··· ··· · — c^p — ·····♦· gátlásában, leukémiasejtek burjánzásának gátlásában, leukémiasejtek differenciálódásának indukálásában és leukémiás betegségi állapotból való felépülésben.
Ezenkívül az előzőekben leírt módon a találmány szerinti hatóanyagot adott esetben beadhatjuk egy másik hatóanyag egyidejű beadása mellett, ahol a hatóanyagként beadott vegyület lehet e-amino-kapronsav, heparin, trazilol, predniszolon, kitozin-arabinozid, β-merkapto-purin, kitarabin, antraciklin vagy A-vitamin-származék, így retinsav.
Mindegyik használat esetén az (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben a kezeléshez használt hatóanyagokat beadhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalálható permet útján vagy rektálisan olyan egységadagformulálásokban, amelyek szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, hatásfokozó anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A leírásban a parenterális kifejezésen szubkután injekciót, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót vagy infúziós technikákat értünk. Melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek emberek kezelésében is hatásosak.
A fenti esetekben az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalálható permet útján vagy rektálisan olyan egységadag formulálásokban, amelyek szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, hatásfokozó anyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak. A leírásban a parenterális kifejezésen szubkután injekciót, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciót vagy infúziós technikákat értünk.
Melegvérű állatok, így egerek, patkányok, lovak, kutyák, macskák és hasonlók kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek emberek kezelésében is hatásosak.
A hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek orális használat számára alkalmas alakban, például tabletták, pasztillák, gyógycukor, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák vagy szirupok vagy elixírek alakjában. Orális használatra szánt készítmények előállíthatok gyógyászati készítmények gyártásában ismert bármilyen eljárásnak megfelelően, és az ilyen készítmények az édesítőszerek, illatosító anyagok, színezőanyagok és konzerválószerek közül tartalmazhatnak egy vagy több anyagot gyógyszerészeti szempontból kitűnő és kellemes készítmény előállítása céljából. Tabletták a hatóanyagot nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható, tabletták előállítására alkalmas hordozóanyagokkal alkotott keverékben tartalmazzák. Ezek a kötőanyagok lehetnek például inért hígítók, így kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló- és szétesést fokozó szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácia és kenőanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonatmentesek, vagy azokat ismert eljárásokkal bevonhatjuk a szétesés és a gyomor/bél traktusban bekövetkező abszorpció késleltetésére, és ezáltal hosszabb időtartamon keresztül tartó hatás biztosítására. Alkalmazhatunk • ·
- 60 például késleltető anyagot, így gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.
Orális használatra szolgáló formulálásokat kialakíthatunk kemény zselatinkapszulaként is, ahol a hatóanyagot inért szilárd hígítóval, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverjük, vagy pedig lágy zselatinkapszulaként, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, például földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal keverjük.
Vizes szuszpenziók tartalmazhatják a hatóanyagokat vizes szuszpenziók előállítására alkalmas kötőanyagokkal alkotott keverékben. Ilyen kötőanyagok szuszpendálószerek, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakantgyanta és akáciagyanta; diszpergálóvagy nedvesítőszerek lehetnek természetben előforduló foszfatidok, például lecitin vagy alkilén-oxidok zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például polioxietilén-sztearát vagy etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal, például heptadekaetilén-oxi-cetanollal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitolból, így polioxietilén-szorbitol-monooleátból származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitolanhidridekből, például polioxietilén-szorbitán-monooleátból származó részleges éterekkel alkotott kondenzációs termékei. A fenti vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több konzerválószert, például etil-, η-propil- vagy p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több ···· ···· · · • ··· ··· ··· · • · · · · · « ·* *·· ·· · · ·*«·
- 61 színezőanyagot, egy vagy több illatosító anyagot és egy vagy több édesítőszert, szacharózt vagy szacharint is.
Olajos szuszpenziót formulálhatunk azáltal, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachinolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy ásványi olajban, így folyékony paraffinban szuszpendáltatjuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak viszkozitásnövelő szert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. Édesítőszereket, így azok fentiekben felsorolt változatait és illatosító anyagokat kellemes orális készítmény biztosítása céljából adhatunk a többi alkotórészhez. Ezek a készítmények antioxidáns, így aszkorbinsav hozzáadása útján konzerválhatok.
Víz hozzáadása útján előállítható vizes szuszpenziókhoz alkalmas diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel lévő keverékben biztosítják. Alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek a korábban már felsorolt példák. További kötőanyagok, például édesítő- és illatosító anyagok és színezékek is jelen lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek ólaj-a-vízben emulziók alakjában is. Az olajos fázis lehet növényi olaj, például olívaolaj vagy arachinolaj vagy ásványi olaj, például folyékony paraffin vagy azok elegye. Alkalmas emulgeálószerek lehetnek természetes előfordulású gyanták, például akáciagyanta vagy tragakantgyanta, természetes előfordulású foszfatidok, például szójabab, lecitin • V ♦ · ···« • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · a · • · · · a a « aa a · a ·
- 62 és zsírsavakból és hexitolanhidridekből, például szorbitán-monooleátból származtatott észterek vagy részleges észterek és a fenti részleges észterek etilén-oxiddal, például polioxietilén-szorbitán-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei. Az emulziók is tartalmazhatnak édesítőszereket és illatosító anyagokat.
Szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel, például glicerinnel, propilénglikollal, szorbitollal vagy szacharózzal formulálhatunk. Ilyen formulálások puhító, konzerváló és illatosító anyagokat és színezékeket is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények lehetnek steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenzió alakjában. Ilyen szuszpenziót formulálhatunk ismert eljárásokkal a fentiekben említett alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel és szuszpendálószerekkel. A steril, injektálható készítmény lehet nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóban vagy oldószerben lévő oldat vagy szuszpenzió, például 1,3-butándiolban lévő oldat. Az alkalmazható, elfogadható vivőanyagok és oldószerek között említhetők a víz, Ringer-oldat, vízben lévő glükóz és izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezenkívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként hagyományosan alkalmaznak steril, kompaundált olajokat. E célból bármilyen édeskés kompaundált olajat alkalmazhatunk, beleértve szintetikus mono- vagy diglicerideket. Injektálható szerek előállításában alkalmazást nyernek továbbá zsírsavak, így az olajsav.
Az (I) általános képletű vegyületek a hatóanyag rektális beadására szolgáló kúpok alakjában is beadhatók. Ezé• ♦· ·· ·« • · · · · ··· ··· · • · · · · • · * · ··♦·
- 63 két a készítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot alkalmas, nem irritáló kötőanyaggal keverjük, amely szokásos hőmérsékleteken szilárd, azonban a végbél hőmérsékletén folyékony, és így a végbélben a hatóanyag kibocsátására megolvad. Ilyen anyagok a kakaóvaj és a polietilén-glikolok.
Helyi használatra a gyulladásellenes szereket tartalmazó krémeket, kenőcsöket, géleket, oldatokat vagy szuszpenziókat használjuk.
A hatóanyag(ok) mennyisége, amelyet egyetlen adagolási egység előállítására a hordozóanyagokkal kombinálhatunk, a kezelt gazdaszervezettől vagy a beadás sajátos módjától függően változik. Embereknek orális beadásra szánt formulálás így 5 mg-tól 2000 mg-ig vagy 5000 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyago(ka)t tartalmazhat alkalmas és megfelelő mennyiségű hordozóanyaggal kompaundálva, amelynek mennyisége a teljes készítményre vonatkozóan 5-95 tömeg% lehet. A leírásba ezen széles adagolási tartományt építjük be, amely nem korlátozó értelemben 5 mg - 2000 mg; 25 mg - 2000 mg; 5 mg - 1000 mg; 25 mg - 1000 mg; 5 mg - 500 mg és 25 mg - 500 mg. Adagolási egységek általában 25 mg - 500 mg hatóanyago (ka) t tartalmaznak.
Az is lehetséges továbbá, hogy a leghatásosabb kezelés valamely első tartományba (például 1-5 mg hatóanyag/1 kg testtömeg) eső megnövelt beadás, amit egy második tartományba (például 0,1-1 mg hatóanyag/1 kg testtömeg) eső beadás követ.
Ez azonban úgy értelmezendő, hogy minden egyes beteg számára a sajátos dózis számos tényezőtől függ, amelyek az • · • ♦ · · · · · • ··· ··· ··« · • · · · · · · ·· · · ♦ ·· ·« «···
- 64 alkalmazandó sajátos vegyület aktivitását, a beteg korát, testtömegét, általános egészségi állapotát, nemét, táplálkozását, a beadás idejét, a beadás útvonalát, a kiválasztás sebességét, a hatóanyagkombinációt és a kezelt konkrét betegség súlyosságát foglalják magukban.
A következő példák a találmány szerinti kezelési eljárásban hasznos vegyületek előállítását szemléltetik, azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Kiindulási anyagok előállíthatók az 1989. október 18-án közrebocsátott EPO 337 549 dokumentumban ismertetettek szerint is, amelyet a hivatkozás útján beépítünk a leírásba. Ahol az megfelelő, a vegyületeket előállíthatjuk és használhatjuk gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában. A bázikus vegyületek például használhatók hidroklorid vagy mezilát vagy egyéb elfogadható só alakjában. Az előformulálást lásd: Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton PA.
A leírásban ismertetett glikolsavszármazékokat előállíthatjuk a következő 1. és 2. reakcióvázlat szerint. A kiindulási savat (mint karboxilátaniont) alkalmasan védett a-halogén-ecetsavszármazékkal alkilezhetjük (1A. példa), így (4) általános képletű glikolát-észtert kapunk, amelynek védőcsoportjait eltávolítva (IB. példa) az (5) általános képletű glikolsav-észterhez jutunk. Az (5) általános képletű vegyület kezelése aminnal kondenzálószert, így diciklohexil-karbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt használva (2. példa) a tervezett (6) általános képletű amidot biztosítja. Egy további lehetőségként az (1) általános képletű kiindulási savat átalakíthatjuk (2) általános képletű savkloridjává • e·· ···« ·· · · • » · · · · · • ··· *·· ··« · • · · · · · · • · «·· ·· · « ·*·«
- 65 (3A. példa), és a védett (7) általános képletü észter előállítására bázis jelenlétében alkalmasan védett a-hidroxi-alkánsavval kezelhetjük (3B. példa). A védőcsoportok eltávolítása (4. példa), majd a savkloriddá alakítás és a megfelelő aminnal lefolytatott kezelés (5. példa) a kívánt (9) általános képletü amint eredményezi.
1. példa
A. terc-Butoxi—karbonil-metíl-Γ5-(R*, S*) 1-4-Γ(3,3-dietil—1—Γ{ri-(4-metil-fenil)-butill-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát előállítása
0,806 g [S-(R* ,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil) -butil] -amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi] -benzoesav 3 ml DMF-ban lévő oldatához 0,23 g trietil-amint, majd 0,5 g terc-butil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután (25 ml) etil-acetátot adunk hozzá, majd a kapott elegyet 2 x 10 ml vízzel, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 20 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 60-as szilikagélen (350 ml-es oszlopban) végzett kromatográfiás eljárással, hexánban lévő 10 térfogat% etil-acetáttal eluálva 0,67 g terc-butoxi-karbonil-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[ { [1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
Hasonló módon állítható elő 2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil-[S-(R*,S*) ] -4 -[ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil) -butil ] -amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil·}-oxi]-benzoát (6. vegyület) és 2-(N-metil-acetamido)-etil-[2-(R*,S*)]-4• ·
- 66 - [ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát (7. vegyület).
B« Karboxi-metil-rs-(R*,8*)1-4-Γ13,3-dietil-l-r< Γ1-(4-metil-fenil)-butin-aminol-karbonilΊ-4-oxo-2-azétidinill-oxil-benzoát előállítása
A fenti észterhez 2 ml anizolt adunk, és a kapott elegyet jeges fürdőben hűtjük, és 5 ml jéghideg trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet hidegen 3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 60-as szilikagélen kromatografáljuk. Hexánban lévő 20 térfogat% etil-acetáttal, amely 1 térfogat% ecetsavat tartalmaz, 0,53 g kívánt karboxi-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
2. vegyület
A C2gH34N2O7 +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,19, H % = 6,75, N % = 5,43; talált: C % = 65,30, H % = 6,76, N % = 5,23.
6. vegyület
A C30H39N3O6 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,91, H % - 7,38, N % = 7,60; talált: C % = 65,71, H % = 7,63, N % = 7,50.
7. vegyület
A C31H41N3O5 + 0,6 EtOAc összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % - 66,35, H % - 7,64, N % = 6,95;
talált: C % = 66,52, H % = 7,89, N % = 6,83.
• ♦ 4 ·
2. példa
2-Tbisz(2-hidroxi-etil)-amino1-2-oxo-eti1-Γ8-(R*,S*)1-4-Γ <3,3-dietil-l-r < Γ1-(4-metil-fenil)-butil!-amino}-karbonil 1 -4-oxo-2-azétidinil)-oxi1-benzoát előállítása
0,125 g 1B. példa szerinti sav 2-3 ml metilén-kloridban lévő oldatához 0,050 g karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, amely idő alatt 1 ml DMF és 2 ml metilén-klorid mellett 0,060 g dietanol-amint adunk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradék szilikagélen, metilén-kloridban lévő 2,5-5,0 térfogat% metanollal végzett kromatografálása útján 0,123 g kívánt 3. vegyületet, 2-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil-[S—(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil ] -amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot kapunk.
3. vegyület
A C32H43N30g +0,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 63,53, H % = 7,30, N % = 6,95;
talált: C % = 63,51, H % = 7,45, N % = 6,95.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
4. vegyület
A C31H40N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,12, H % = 6,94, N % = 9,65; talált: C % = 64,12, H % = 7,18, N % = 9,44.
5. vegyület
A C32H43N3O9 +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
*··· ·· · ·«
| számított: C | % = 62,08, | H | % | = 7,09, | N | % = 6,79; |
| talált: C | % = 61,89, | H | % | = 7,39, | N | % = 6,88. |
| 8. vegyület | ||||||
| A C40H47N3O3 | összegképletre | vonatko: | zó | elemanalízis: | ||
| számított: C | % = 68,85, | H | % | = 6,79, | N | % = 6,02; |
| talált: C | % = 68,79, | H | % | = 7,06, | N | % = 5,88. |
3. példa l-Metil-2-oxo-2-(fenil-metoxi)-etil-{2S-ri(S*) ,R*f (R) Π-4-Γ Ϊ3,3-dietil-l-Γ 1 Γ1-(4-metil-fenil)-bútil 1 -amino)-karbonill-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát, a 10. vegyület előállítása
A.
1,0 g [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoesav 10 ml metilén-kloridban lévő oldatához 2 ml oxalil-kloridot adunk, majd ezt követően DMF katalitikus menynyiségét. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítve savkloridot kapunk, amelyet ebben a minőségben használunk a következő lépéshez.
A fenti savklorid 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát jeges fürdőben hütjük, majd 1,25 g benzi1-L-laktát és 2,0 g trietil-amin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradék szilikagélen metilén-klorid eluens használatával lefolytatott kromatográfiás kezelése 0,795 g kívánt l-metil-2-oxo-2-(fenil-metoxi)-etil-{2S-[1(S*),R*,(R)]}-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil69 »»·· ···· »· « V* • · · · « * · < ··· ··· · • · « · · · ·
-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátot, 10. vegyületet eredményez.
A C36H42N2O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,34, H % = 6,89, N % = 4,56; talált: C % = 70,45, H % = 7,05, N % = 4,48.
4. példa l-Karboxi-etil-rs-(R*,S*)]-4-r<3,3-dietil-l-r í Γ1-(4-metil-fenil)-butill-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát előállítása
0,69 g 3. példában előállított benzil-észter és 0,2 g 10 tömeg%-os Pd/C 10 ml EtOAc-ban lévő elegyét hidrogénnel kezeljük 275,8 kPa nyomáson. A reakció befejeződése után az elegyet szűrjük, majd vákuumban betöményítve 0,56 g 1-karboxi-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-
| -benzoátot, | 11. | vegyületet | kapunk. | ||
| A C29H36N2°7 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis | ||
| számított: C | % | = 66,40, H % | = 6,92, | N | % = 5,34; |
| talált: C | % | = 66,66, H % | = 7,26, | N | % = 5,05. |
5. példa
2-(Dietil-amino)-l-metil-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)1 -4-Γ <3,3-dietil-l- Γ -f Γ1- (4-metil-fenil)-butil}-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát előállítása (0,250 g) 4. példa szerinti savat a 3A. példa szerinti eljárásnak megfelelően oxalil-kloriddal kezelünk, és a megfelelő savkloridot kapjuk. Ezt az anyagot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,4 ml dietil-amint adunk hozzá. Egy óra múlva a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és
ΊΟ «··· ···· ·· ·· ·» • 9 4 4· V * • *·· ··♦··· V • · · * ♦ · · • · ««4 99 99«94 a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Metilén-kloridban lévő 5 térfogat% etil-acetáttal eluálva a 12. vegyületet kapjuk.
A C33H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,37, H % = 7,82, N % = 7,25; talált: C % = 68,40, H % = 7,93, N % = 7,40.
6. példa
Γ8—(R*, S*) 1-1--f Γ í 4-Γ í 313-dietil-l-Γ í Γ1-(4-metil-f enil)-butill-aminol-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill·-oxi1-benzoil>-oxil-acetill-L-prolin előállítása
A 3. példa szerinti eljárásban benzil-L-laktátot L-prolin-benzil-észter-hidrokloriddal és trietil-aminnal helyettesítve a megfelelő amidot kapjuk L-prolin-benzil-észter, a 8. vegyület mellett.
A C4qH47N3Oq összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,85, H % = 6,79, N % = 6,02; talált: C % = 68,79, H % = 7,06, N % = 5,88.
A 6A. példában kapott anyagot a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően redukálva a 9. vegyületet kapjuk.
A 0331143^303 + 0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,27, H % = 6,86, N % = 6,81;
talált:
64,49, H
6,90, N
6,68.
»··· ···« ···· V» • * · 4 · ·· * »·· ··· ··· « • · tf V · ·· ·· ··· ·· ·· ··«
7. példa rs-(R*,8*)Ί-1-ίΓΪ4-Γ <3,3-dietil-l-r{Γ1-(4-metil-fenil)-butill -amino!-karbonil!-4-oxo-2-azetidinil>-oxi1-benzoil!-οχίΊ-acetill-N-benzil-L-prolin-amid előállítása
A 6B. példában kapott 9. vegyület 3A. példának megfelelően oxalil-kloriddal történő kezelése a megfelelő savkloridot eredményezi, amelyet benzil-aminnal kezelve a kívánt benzil-amidot, a 19. vegyületet kapjuk.
A C4QH48N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,95, H % = 6,94, N % = 8,04; talált: C % = 68,93, H % = 7,02, N % = 7,96.
8. példa ml metilén-kloridban lévő (0,55 g [S-(R*,S*)]-4-[ {3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoesavból a 3A. példában közölt leírásnak megfelelően előállított) savklorid oldatához 0,15 g N,N-dimetil-amino-etanolt adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban betöményít jük, majd (25 ml) etil-acetátban felvesszük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradék metilén-kloridban lévő 2,5 térfogat% metanollal szilikagélen lefolytatott kromatográfiás kezelésével 0,59 g 1. vegyületet, 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karboni1]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoátót kapunk. A C30H41N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• ·
- 72 számított: C % = 68,81, H % = 7,89, N % = 8,02;
talált: C % = 68,85, H % = 8,09, N % = 7,97.
N,N-dimeti1-amino-etanol-amint a megfelelő amino-alkoholokkal helyettesítve a megfelelő észtereket kapjuk.
13. vegyület
1- (Dimetil-amino) -2-propil- Γ S-(R*,S*) Ί — 4 — Γ 43,3-dietil-l- Γ4Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-οχο-2-azetidinil}-oxil-benzoát
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,82; talált: C % = 68,97, H % = 8,01, N % = 7,80.
14. vegyület
3-(Dimetil-amino)-1-propil-Γ S-(R*,S*)]-4-Γ 43,3-dietil-l-Γ 4 Γ1 —
-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,81; talált: C % = 68,85, H % = 8,19, N % = 7,72.
16. vegyület
2- (Dietil-amino)-etil-TS-(R*,S*)1-4-Γ 43,3-dietil-l-Γ 4Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxil-benzoát
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,37, H % = 8,41, N % = 7,51.
17. vegyület
2-Γ1-(4-morfolino)-etil1 -TS-(R* ,S*)1 -4-f 43,3-dietil-l-Γ{Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidi• ·
| ni1}-oxi1-benzoát |
| A C32H43N3O(5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: |
| számított: C % = 67,94, H % = 7,66, N % = 7,43; |
| talált: C % = 67,67, H % = 7,90, N % = 7,26. |
18. vegyület
4-dimetil-amino-butil- Γ S-(R*,S*) 1-4-Γ13,3-dietil-l- Γ -ί Γ1-
-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2~azetidinil}-oxi}-benzoát
A C32H45N3O5 + 0,2 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,21, H % = 8,24, N % = 7,56;
talált: C % = 69,35, H % = 8,24, N % = 7,29.
20. vegyület
2-dimetil-amino-2-metil-l-propil-Γ S-(R*, S*) }-4-Γ {3,3-dietil-1-Γ{Γ1-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil}-oxi}-benzoát előállítása
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62;
talált: C % = 69,52, H % = 8,47, N % = 7,59.
21. vegyület
2-(diizopropil-amino)-etil-rS-(R*,S*)1-4-Γ{3,3-dietil-l-Γ < Γ1—
- í 4-metil-fenil)-butil1-amino}-karboni1}-4-οχο-2-azetidinil}-oxi]-benzoát
A C34H49N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,44, H % = 8,52, N % = 7,25;
talált: C % = 70,28, H % = 8,76, N % = 7,13.
22. vegyület
Benzil-fS-(R*,S*)1-4-{2-Γ{4-Γ{3,3-dietil-l-Γ < Γ1-(4-metil-fenil)-butil}-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinil}-oxi}74
-benzoil)-oxi1-etil}-1-piperazin-karboxilát
A C4QH50N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,75, H % = 7,21, N % = 8,02; talált: C % = 68,39, H % = 7,30, N % = 7,84.
23. vegyület
2- (dibutil-amino) -etil- Γ S- (R* , S*) Ί — 4 — Γ -f 3,3-dietil-l~ [-((1-
- (4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill-oxi ~|-benzoát
A C36H53N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,14, H % = 8,79, N % = 6,91; talált: C % = 71,00, H % = 9,03, N % = 6,81.
24. vegyület rs-(R*,S*)1-6-(dimetil-amino)-hexil-4-[{3,3-dietil-l-Γ<Γ1—
- (4-metil-fenil) -butil~|-amino}-karbonil'l-4-oxo-2-azetidi- nil}-oxi1-benzoát
A C34H49N3O5 + 1 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,31, H % = 8,60, N % = 7,03;
talált: C % = 68,34, H % = 8,29, N % = 6,86.
26. vegyület
- (4-metil-l-piperazinil)-etil-(S-(R*,S*)1-4-Γ{3,3-dietil-1- Γ1Γ1— (4-metil-f enil) -butil ] -amino '· -karbonil ] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi}-benzoát
A C33H45N4O5 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,82, H % = 8,09, X % = 9,44;
talált: C % = 67,28, H % = 8,10, N % = 8,96.
28. vegyület
2- (difenil-amino)-etil-Γ S-(R*,S*)1—4-í<3,3-dietil-l-[{(1-
- (4-metil-fenil)-butil1-amino)-karboni11-4-oxo-2-azetidi- 75 - nil}-oxi]-benzoát
A C4QH45N3O5 +1,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,40, H % = 7,16, N % = 6,25;
talált: C % = 71,62, H % = 6,99, N % = 5,99.
29. vegyület
2-(di-2-propenil-amino)-etil-ΓS-(R*,S*)1 —4 — Γ<3,3-dietil-l— Γ -Γ Γ1-(4-metil-fenil) -butil1-amino}-karbonil'|-4-oxo-2-azetidinill-oxil-benzoát
| A C34H45N3O5 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis: | |||
| számított: | C | % = 70,93, | H % | = 7,88, | N | % = 7,30; |
| talált: | C | % = 71,18, | H % | = 8,06, | N | % = 7,34. |
| 30. | veavület |
2-(dimetil-amino)-2-fenil-etil-Γ S-(R*,S*)1-4-Γ13,3-dietil—1—Γ<Γ1—(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karbonil 1 -4-oxo-2-azetidinil}-oxi1-benzoát
A C36H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,09, H % = 7,56, N % = 7,00; talált: C % = 71,75, H % = 7,67, N % = 6,70.
31. vegyület
2-rmetil-(fenil-metil)-amino1-etil-[S-(R*,S*)}-4-Γ{3,3-dietil-1-Γ < Γ1-(4-metil-fenil)-butil1-amino}-karboni11-4-oxo-2-azetidinil}-oxi~|-benzoát előállítása
Az [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil] -amino}-karboni 1 ]-4-οχο-2-azetidinil}-oxi]-benzoesav helyett a 3A. példa szerinti eljárásban [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoesavat használva és a megfelelő amino-alkoholokkal reagáltatva a következő ········ · · · · , , • · · · · · · • ··· ··· ·*· · *·»· · · · · ·
- 76 észtereket kapjuk.
304. vegyület
2-(dimetil-amino)-etil-rS-(R*,S*)1-4-Γ(3,3-dieti1-1-Γ{Γ1- (4-metil-fenil) -butil 1 -amino]·-karbonil 1 -4-oxo-2-azétídinül-oxi 1-2,6-dimetil-benzoát
305. vegyület
2-(dietil-amino)-etil-ΓS-(R*,S*)] -4- Γ 4 3,3-dietil-l-[ 4 Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxil-2,6-dimetil-benzoát
306. vegyület
2-íbisz(1-metil-etil)-amino]-etil-fS-(R*,S*)1 —4 — Γ4 3,3-dietil-l- Γ -í Γ1- (4-metil-fenil)-butil]-amino]-karbonil1-4-oxo-2-azetidinill-oxi]-2,6-dimetil-benzoát
Az [S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil;-oxi]-benzol-ecetsavat a 3A. példában ismertetett eljárásnak megfelelően oxalil-kloriddal kezelve a megfelelő savkloridot kapjuk, amelyet a 8. példa szerinti eljárással alkalmas amino-alkohollal reagáltatva a következő amino-észtereket kapjuk:
32. vegyület
A C31H43N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,25, H % = 8,06, N % = 7,82; talált: C % = 69,02, H % = 7,86, N % = 7,74.
33. vegyület
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,10, H % = 8,17, N % = 7,50.
• · · • ·
34. veqyület
A C33H47N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,06, H % = 8,38, N % = 7,43;
talált: C % = 69,70, H % = 8,41, N % = 7,05.
35. veqyület
A C33H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,37, H % = 7,82, N % = 7,25; talált: C % = 68,55, H % = 8,19, N % = 7,08.
36. veqyület
A C32H45N3O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,66, H % = 8,22, N % = 7,62; talált: C % = 69,60, H % = 8,49, N % = 7,55.
9. példa
0,247 g 1. vegyület 2 ml etil-acetátban lévő oldatához 0,125 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/metanol/víz 85/15/1,5 térfogatarányú eleggyel kromatografálva a kívánt N-oxidot, a 15. vegyületet kapjuk.
A C3QH4xN30g + 1,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 63,79, H % = 7,82, N % = 7,44;
talált: C % = 63,89, H % = 7,85, N % = 7,27.
10. példa
TS-(R*,S*) 1—2 — <4 — Γ { Γ2 - (dinietil-amino) -etil] -aminol-karbonil'l -fenoxi}-3,3-dietil-N-ri- (4-metil-fenil) -buti 11 -4-oxo-1-azetidin-karboxamid
0,104 g karbonil-diimidazol 2 ml metilén-kloridban lévő oldatához 3 ml metilén-kloridban oldott 0,227 g [S···· ···· • · · · · · * · · ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· «·«·
- 78 -(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino} -karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoesavat adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt 0,100 g Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, (50 ml) benzolba öntjük és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanollal lefolytatott kromatográfiás eljárással 0,160 g 2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-meti1-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk (73. vegyület).
A C3QH42N4O4 + 0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,00, H % = 8,14, N % = 10,57; talált: C % = 68,01, H % = 8,18, N % = 10,62.
11. példa
A. rS- (R* , S*) 1-4-{r3,3-dietil-l--fri-( 4-met i 1-f enil) -butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil1-oxi}-benzol1-klorid
0,150 g [S-(R*,S*)]-4-{[3,3-dietil-l-{[l-(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidini1]-oxi}-benzoesav 5 ml metilén-kloridban lévő, dimetil-formamid katalitikus mennyiségét tartalmazó oldatához 0,5 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítve [S-(R*,S*)]-4-{[3,3-dietil-l-{[1-(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot kapunk.
B. [S-(R*,S*)]-2-{4-Γ{Γ 2-(dimetil-amino)-etilΊ-metil-ami-
- Ί9 - no}-karboni11-fenoxi}-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azétidin-karboxamid
A fenti savkloridot 3 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,20 g Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilén-diamin 2 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen (metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanollal) kromatografálva 0,117 g [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino} -karbonil ] -fenoxi} -3 ,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk (75. vegyület).
A C31H44N4O4 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,23, H % = 8,31, N % = 10,27; talált: C % = 68,20, H % = 8,41, N % = 10,10.
Ha a 11B. példában a N,N,N'-trimetil-etilén-diamint az alkalmas aminokkal helyettesítjük, a megfelelő amidokat kapjuk.
1) 76. vegyület
A C32H46N4C>4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,79, H % = 8,42, N % = 10,17;
talált: C % = 69,02, H % = 8,60, N % = 9,54.
2) 77. vegyület
A C32H4gN4O4 + 0,75 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,12, H % = 8,49, N % = 9,93;
talált:
= 68,22, H % = 8,48, N %
10,17.
| 3) 78. vegyület |
| A C32H44N4C>5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: |
| számított: C % = 68,06, H % = 7,85, N % = 9,92; |
| talált: C % = 67,84, H % = 8,07, N % = 9,62. |
4) 79. vegyület
A C33H46N4O5 + H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,42, H % = 8,11, N % = 9,39;
talált: C % = 66,73, H % = 8,19, N % = 9,23.
5) 80. vegyület
A C35H52N4Ö6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,28, H % = 8,39, N % = 8,97;
talált: C % = 67,08, H % = 8,77, N % = 8,41.
6) 81. vegyület
A 0331143^04 + H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,01, H % = 8,65, N % = 9,61;
talált: C % = 68,42, H % = 8,59, N % = 9,17.
7) 82. vegyület
A C36H46N4O4 +0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,14, H % = 7,79, N % = 9,21;
talált: C % = 71,41, H % = 7,68, N % = 9,10.
8) 83. vegyület
A C32H45N4O4 +1,2 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,15, H % = 8,52, N % = 9,79;
talált: C % = 67,21, H % = 8,26, N % = 9,47.
9) 84. vegyület
10) 86, vegyület
A C35Ü52N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• · számított: C % = 70,91, H % - 8,84, N % = 9,45;
• · ··· talált: C % = 70,37, H % = 8,84, N % = 8,77.
11) 89. vegyület A c31h39n5°4 + 0 számított: C % = talált: C %=
12) 90. vegyület
A C33H46N4O4 + 0 számított: C % = talált: C %=
13) 91. vegyület
A C34H4gN4O4 + 0 számított: C % = talált: C %=
14) 92. vegyület
A C3QH42N4O4 + 1 számított: C % = talált: C %=
15) 93. vegyület A C32H44N4O5 + 0 számított: C % = talált: C %=
16) 94. vegyület
A C32H44N4O4 + 0, számított: C % = talált: C %=
17) 95. vegyület A C33H46N4°4 +
H20 összegképletre
66.71, H % = 7,29, N
66,91, H % = 7,40, N
H2O összegképletre
68,67, H % = 8,31, N
68,82, H % = 8,11, N
H2O összegképletre
70,11, H % = 8,41, N
70.17, H % = 8,64, N
H20 összegképletre
66,14, H % = 8,22, N
66.18, H % = 8,12, N
H20 összegképletre
65,57, H % = 7,67, N
65.72, H % = 7,50, N
H2O összegképletre
70,04, H % = 8,08, N
70,34, H % = 8,90, N
H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
% = 12,54;
% = 12,14.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,70;
% = 9,70.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,61;
% = 9,33.
vonatkozó elemanalízis:
% = 10,29;
% = 10,31.
vonatkozó elemanalízis:
% = 9,56;
% = 9,34.
vonatkozó elemanalízis:
% = 10,21;
% = 8,93.
vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 69,32, H % = 8,28, N % = 9,80;
talált: C % = 69,41, H % = 8,25, N % = 9,58.
18) 99. vegyület
A C33H54N4O4 +1,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 69,37, H % = 8,72, N % = 8,51;
talált: C % = 69,48, H % = 8,44, N % = 8,36.
19) 102. vegyület
A C4QH49N5O6 + 1,0 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,30, H % = 7,20, N % = 9,81;
talált: C % = 67,50, H % = 7,24, N % = 9,53.
20) 104. vegyület
A C32H4iN5C>4 + 0,75 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,04, H % = 7,47, N % = 12,21;
talált: C % = 67,16, H % = 7,56, N % = 11,95.
21) 105. vegyület
A C32H44N4C>5 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 66,99, H % = 7,91, N % = 9,77;
talált: C % = 67,00, H % = 8,25, N % = 9,50.
22) 106. vegyület
A C32H45N5O5 + 0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,69, H % = 7,90, N % = 11,78;
talált: C % = 64,93, H % = 8,25, N % = 11,12.
23) 107. vegyület
A C31H44N3O6S +0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 61,42, H % = 7,41, N % = 9,24;
talált: C % = 61,43, H % = 7,54, N % = 9,05.
24) 110. vegyület
A C35H44N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
···· · * * 4 · *
számított: C % = 71,89, H % = 7,58, N % = 9,58;
talált: C % = 71,65, H % = 7,55, N % = 9,34.
25) 111. vegyület
A C34H42N4O4 +0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,44, H % = 7,47, N % = 9,66;
talált: C % = 70,82, H % = 7,46, N % = 9,20.
26) 113. vegyület
A C34H42N4O4 + 0,3 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 70,88, H % = 7,45, N % = 9,72;
talált: C % = 71,12, H % = 7,44, N % = 9,32.
27) 115. vegyület
A C34H42N4C>4 + 0,7 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,99, H % = 7,50, N % = 9,60;
talált: C % = 70,14, H % = 7,63, N % = 9,25.
28) 116. vegyület
A C34H46N4O4 + 1,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,06, H % = 8,19, N % = 9,33;
talált: C % = 68,40, H % = 8,14, N % = 8,87.
29) 117. vegyület
A C40H51N5O6 + 0,6 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,79, H % = 7,42, N % = 9,88;
talált: C % = 67,81, H % = 7,58, N % = 9,76.
30) 118. vegyület
A C33H47N5O4 +0,7 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,14, H % = 8,26, N % = 11,86;
talált: C % = 67,54, H % = 8,51, N % = 11,28.
31) 119. vegyület
A C35H48N4O4 + 1,25 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
• ·· · ···· ·· • · · • · · ·· a *
- 84 számított: C % = 68,76, H % = 8,32, N % =9,16;
talált: C % = 69,07, H % = 8,19, N % =8,75.
32) 121. vegyület
A C34H48N4O4 + 1 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,66, H % = 8,47, N % -9,42;
talált: C % = 69,02, H % = 8,32, N % =9,06.
33) 125. vegyület
A C37H48N4O4 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,47, H % = 7,94, N % =9,01;
talált: C % = 71,65, H % = 7,91, N % =8,73.
34) 126. vegyület
A C41H54N4O5 + 2 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,83, H % = 8,25, N % =7,64;
talált: C % = 69,03, H % = 7,79, N % =7,50.
35) 132. vegyület
A C35H50N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,15, H % = 8,53, N % = 9,48;
talált: C % = 70,90, H % = 8,74, N % = 9,12.
36) 133. vegyület
A C40H52N4O4 + 0,9 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,80, H % = 8,10, N % = 8,37;
talált: C % = 71,86, H % = 8,17, N % = 8,18.
37) 137. vegyület
A C37H48N4O4 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,85, H % = 7,97, N % = 8,93;
talált: C % = 71,01, H % = 7,97, N % = 8,54.
38) 139. vegyület
A C39H53N5O4 +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,09, Η % = 7,93, N % = 10,48;
talált: C % = 70,18, H % = 7,79, N % = 10,42.
39) 142. vegyület
A C33H55N5O6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,33, H % = 8,18, N % = 10,33;
talált: C % = 67,02, H % = 8,31, N % = 9,89.
40) 143. vegyület
A C34H51N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,77, H % = 8,66, N % = 11,80;
talált: C % = 68,57, H % = 8,50, N % = 11,53.
41) 144. vegyület
A C3gH5gN5O4 + 0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,45, H % = 9,17, N % = 10,65;
talált: C % = 69,69, H % = 9,02, N % = 10,35.
42) 145. vegyület
A C35H47N5O4 + H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = <58,44 , H % = 7,82, N % = 11,08;
talált: C % = 68,69, H % = 7,74, N % - 10,76.
43) 148. vegyület
A C35H47N5O4 +0,4 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,62, H % = 7,56, N % = 11,27;
talált: C % = 69,79, H % = 7,70, N % = 10,12.
44) 149, vegyület
A C39H5QN4O4 +0,4 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,50, H % = 7,93, N % = 8,67;
talált: C % = 72,44, H % = 7,99, N % = 8,87.
45) 150. vegyület
A C35H47N5O4 +0,3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
**«« ·«·· ·« • » Λ • ··· ··« * · « · « ·· »♦· ·· ·· ··· ·
| számított: C | % = 69,83, | H | % | = 7,74, | N | % = 11,31; |
| talált: C | % = 69,93, | H | 0 o | = 7,65, | N | % = 11,10. |
| 46) 151. vegyület | ||||||
| A C33H47N5°4 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis | |||
| számított: C | % = 68,60, | H | % | = 8,20, | N | % = 12,12; |
| talált: C | % = 68,40, | H | % | = 8,16, | N | % = 11,90. |
47) 245. vegyület
| A C35H44N4O4 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis |
| számított: C | % = 72,46, H % | = 7,43, N | % = 9,39; |
| talált: C | % = 72,49, H % | = 7,49, N | % = 9,25. |
48) 246. vegyület
A C37H45N4O4 + 0,25 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 72,26, H % = 7,61, N % = 9,10;
talált: C % = 72,35, H % = 7,83, N % = 8,73.
49) 154, vegyület
A C35H48N4O4 + 0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,70, H % = 8,29, N % = 9,29;
talált: C % = 69,65, H % = 8,27, N % = 9,35.
50) 158, vegyület
A C35H43N4O4 + 0,5 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 73,29, H % = 7,65, N % = 8,33;
talált: C % = 73,71, H % = 7,75, N % = 7,75.
51) 159. vegyület
A C35H48N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 73,09, H % = 7,66, N % = 8,31;
talált: C % = 73,40, H % = 7,75, N % = 7,80.
52) 160. vegyület
A C38H48N4O4 + 1,0 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,78, H % = 8,12, N % = 8,68;
talált: C % = 71,00, H % = 8,05, N % =8,59.
53) 161. vegyület
A C43H52N4O4 + 1 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 73,05, H % = 7,70, N % =7,92;
talált: C % = 73,29, H % = 7,95, N % =7,37.
54) 166. vegyület
A C33H46N4O4 +1,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,20, H % = 8,37, N % = 9,50;
talált: C % = 67,38, H % = 7,98, N % = 9,41.
55) 171. vegyület
A C35H52N4O6 +1,6 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 64,95, H % = 8,36, N % = 8,41;
talált: C % = 65,26, H % = 8,15, N % = 8,07.
56) 177. vegyület
A C38H47N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 71,56, H % = 7,43, N % = 10,98;
talált: C % = 71,64, H % = 7,62, N % = 10,93.
57) 178. vegyület
A C38H50N4°4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 72,81, H % = 8,04, N % = 8,94;
talált: C % = 72,96, H % = 8,17, N % = 8,83.
58) 179. vegyület
A C38H47N5O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 71,56, H % - 7,43, N % = 10,98;
talált: C % = 72,00, H % = 7,55, N % = 10,87.
59) 180. vegyület
A C38H47F3N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % - 67,04, H % = 6,96, N % = 8,23;
talált: C % = 67,02, H % = 7,25, N % = 8,23.
60) 181. vegyület
A C38H47F3N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 67,04, H % = 6,96, N % = 8,23;
talált: C % = 66,03, H % = 6,98, N % = 7,94.
61) 182. vegyület
A C37H47FN4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,45, H % = 7,51, N % = 8,88;
talált: C % = 70,28, H % = 7,74, N % = 8,82.
62) 185. vegyület
A C34H4gN404 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,80, H % = 8,39, N % = 9,71;
talált: C % = 70,44, H % = 8,45, N % = 9,51.
63) 186. vegyület
A C37H4gN4O4 + 0,8 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 70,85, H % = 7,97, N % = 8,93;
talált: C % = 71,12, H % = 8,25, N % = 8,45.
64) 191. vegyület
A C42H51N5O4 +0,5 CH2CI2 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| számított: C | % | = 67,78, H % = 7,16, | N | % | = 9,58; |
| talált: C | % | = 69,75, H % = 7,31, | N | % | = 9,68. |
| 65) 203. vegyület | |||||
| A C37H47N4O4 | + | 1,1 H2O összegképletre | vonatkozó elemanalízis: | ||
| számított: C | % | = 68,31, H % = 7,62, | N | 0, 'o | = 8,61; |
| talált: C | % | = 68,32, H % = 7,57, | N | % | = 8,53. |
66) 204. vegyület
A C37H47CIN4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
számított: C % = 68,66, H % = 7,32, N % - 8,66;
talált: C % = 68,32, H % = 7,48, N % = 8,42.
67) 205. veqyület
A C38H5QN4O5 + 0,7 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 69,63, H % = 7,90, N % = 8,54;
talált: C % = 69,72, H % = 7,91, N % = 8,54.
68) 206. veqyület
A C3gH52N40g +0,8 H20 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,15, H % = 7,86, N % = 8,15;
talált: C % = 68,01, H % = 8,02, N % = 8,15.
12. példa
A. Γ S- (R* , S*) 1 -3,3-Dietil-2-{4- Γ -f Γ 2 — (4-hidroxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil1-fenoxi}-N-Γ1-(4-metil-fenil)-buti! 1 -4-oxo-l -a zetidin-karboxamid
A 11B. példában ismertetett eljárásban Ν,Ν,N'-trimetil-etilén-diamin helyett 1-(2-amino-etil)-4-benzil-oxi-piperidint használva [S-(R*,S*)]-3,3-dietil-2-{4-[{[2-(4-benzil-oxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-N-[1- (4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamidot kapunk .
B. Γ S-(R+,S*)1-3,3-Dietil-2-{4-Γ{Γ 2 - (4-hidroxi-1-piperidinil)-etil 1 -amino}-karbonil1-fenoxi}—Ν— Γ1~(4-metil-fenil)-butil ] -4-oxo-1-azétidin-karboxamid
A fenti A. lépésben kapott amid 10 ml vízmentes ecetsavban lévő, 22 mg 10 tömeg%-os Pd/C-t tartalmazó oldatát 289,6 kPa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Miután TLC a reakció befejeződését jelzi, az elegyet szűrjük, majd 50 ml toluol hozzáadása után vákuumban betöményítjük. A maradékot e
til-acetátban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot 15 g szilikagélen metilén-kloridban lévő 5 térfogat% metanolt használva kromatografáljuk, és 96 mg [S-(R+,S*)]-3,3-dietil-2-{4-[{[2-(4-hidroxi-l-piperidinil)-etil]-amino}-karbonil]-fenoxi}-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azétidin-karboxamidot kapunk.
A C33H45N4O5 + 1,3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,83, H % = 8,13, N % = 9,30;
talált: C % = 66,10, H % = 8,06, N % = 8,91.
A 12. példa szerinti eljárásban l-(2-amino-etil)-4-benzil-oxi-piperidint a megfelelő aminokkal helyettesítve a következő 123., 124., 129., 131. és 138. vegyületet kapjuk, például:
1) 129. vegyület
A C34H48N4O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
| számított: C % = | 68, | 89, | H | % = 8,16, | N | % | = 9,45; |
| talált: C % = | 68 , | 68, | H | % = 8,18, | N | % | = 8,65. |
| 2) 131. vegyület | |||||||
| A C32H44N4O5 + 1 | h2o | összegképletre | vonatkozó elemanalízis: | ||||
| számított: C % = | 65, | 92, | H | % = 7,96, | N | % | = 9,61; |
| talált: C % = | 66, | 07, | H | % = 7,86, | N | 0, Ό | = 9,45. |
| 3) 138. vegyület |
A C33H46N4O5 + 0,5 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 67,43, H % = 8,06, N % = 9,53;
% = 8,06, N % = 9,37.
talált:
= 67,61, H
Diamin köztitermékek
A leírásban ismertetett amino-amidok előállítására használt diaminokat kereskedelmi forgalomban szereztük be vagy a következő reakcióutakon keresztül állítottuk elő.
13. példa (3. reakcióvázlat)
A. N-ciano-metil-homopiperazin
1,98 g homopiperazin 50 ml acetonban lévő oldatához 4,25 g porított, vízmentes nátrium-karbonátot és 1,3 ml klór-acetonitritet adunk. 24 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőlepényt 100 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélen, eluálószerként metilén-kloridot használva kromatografáljuk. Az N-ciano-metil-homopiperazin kitermelése 2,69 g.
B. N-(2-amino-etil)-homopiperazin
1,02 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml dietil-éterben lévő szuszpenziójához lassan 2,65 g N-ciano-metil-homopiperazin 25 ml dietil-éterben lévő oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 ml vízzel, 1 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml vízzel a reakciót óvatosan befagyasztjuk. Az elegyet nátrium-szulfáton keresztül szűrjük, a szűrőlepényt dietil-éterrel alaposan mossuk, és az egyesített szőrieteket vákuumban betöményítve 2,60 g N-(2-amino-etil)-homopiperazint kapunk.
·«······ · · · · · · • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · ·· ··· ·· ·· ····
14. példa
N-(2-metil-amino-etil)-homopiperazin, (4. reakcióvázlat)
A) N-(2-formamido-etil)-homopiperazin
0,718 g 60 %-os nátrium-hidrid diszperzió 75 ml abszolút etanolban óvatosan elkészített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 7,3 ml etil-formiátot adunk. 5 perc múlva 2,55 g N-(2-amino-etil)-homopiperazin 25 ml abszolút etanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután (15 ml) telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal keverjük, MgS04~on keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 150 g szilikagélen eluálószerként (95/5/0,5 térfogatarányú) metilén-klorid/metanol/koncentrált ammóniumhidroxid eluálószerrel kromatografálva 2,78 g N-(2-formamido-etil)-homopiperazint kapunk.
B) N-(2-metil-amino-etil)-homopiperazin
2,75 g N-(2-formamido-etil)-homopiperazin 20 ml száraz THF-ban lévő oldatához nitrogénatmoszféra alatt óvatosan THF-ban készített 60 ml boránoldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 20 ml 6 mol/1 koncentrációjú HC1 óvatos hozzáadása útján befagyasztjuk, ezt követően 1 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, és lúgos pH eléréséig óvatosan szilárd KOH-t adagolunk hozzá. Dietil-éterrel lefolytatott extrahálás útján a kívánt N-(2-metil-amino)-homopiperazint kapjuk.
········ ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· · · · β
15. példa (5. reakcióvázlat)
A) N-benzil-N,N1-dimetil-N1 -(2-fenil-etil)-étilén-diamin
0,900 g N-benzil-N,N'-dimetil-etilén-diamin, 1,10 g porított nátrium-karbonát és 0,75 ml 2-fenil-etil-bromid elegyét 5 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk. Eközben további 0,25 ml bromidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményít jük, és a maradékot szilikagélen, eluálószerként (97/3/0,3 térfogatarányú) CH2CI2/CH3OH/NH4OH eleggyel kromatografálva 0,875 g N-benzil-N,N'-dimetil-N'-(2-fenil-etil) -etilén-diamint kapunk.
B) N,N*-dimetil-N-(2-fenil-etil)-étilén-diamin
0,870 g N-benzil-N,N1-dimetil-N'-(2-fenil-etil)-etilén-diamin 10 ml etanolban és 5 ml ecetsavban lévő oldatához 0,18 g Pd(0H)2/C-t adunk. Az elegyet 3,5 órán át 275,8 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 1 mol/1 koncentrációjú NaOH-dal meglúgosítjuk, és (5 x 25 ml) etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szűrjük, és betöményítve N,N'-dimetil-N-(2-fenil-etil)-etilén-diamint kapunk.
16. példa (6. reakcióvázlat)
AL
1,28 g 1-(2-amino-etil)-piperidin és 1,07 g piridin-3-karboxaldehid 40 ml toluolban lévő oldatát Dean Stark típusú csapda alatt reflux hőmérsékleten tartjuk. Miután 10 ml toluolt átdesztillálunk, egy alikvot NMR adatai azt mutatják, hogy nem marad aldehid. A reakcióelegyet betöményít···· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· ··· · A ······· ·— Z| — ·· ··· ·· ·· ··»· jük, és az imint közvetlenül a következő lépésben használjuk fel.
Bl
0,380 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml száraz THF-ban lévő, -10 ’C-ra hűtött szuszpenziójához cseppenként a fenti imin 20 ml száraz THF-ban készített oldatát adjuk. Egy óra múlva a hideg reakcióelegyet 5 ml 5 mol/1 koncentrációjú NaOH adagolása útján befagyasztjuk, majd 100 ml dietil-éterrel és 20 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szűrjük, majd betöményítve 2,17 g, a következő reakciókban való használatra alkalmas l-[2-(3-piridil-metil-amino)-etil]-piperidint kapunk.
17. példa (7. reakcióvázlat)
7,50 g N,N'-dimetil-etilén-diaminhoz - amelyet jég/etanol fürdőn hűtünk - 30 percen keresztül részletenként 1,40 g 3-pikolil-kloridot adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet hűtés közben 1 órán át keverjük, vákuumban betöményítjük, és a maradékot 50 ml dietil-éter és 10 ml 5 mol/1 koncentrációjú NaOH-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 150 g szilikagélen, eluálószerként (90/10/1 térfogatarányú) CH2CI2/CH3OH/NH4OH eleggyel lefolytatott kromatografálással 0,930 g N,N'-dimetil-N-(3-piridil-metil)-etilén-diamint kapunk.
18. példa
Aminosav —diamin
Μ
2,29 g N-CBZ-D-prolin 50 ml Cl^C^-ban lévő, jéggel hűtött oldatához 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, majd 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. 20 perc múlva 0,85 ml pirrolidint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, ezt követően szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml etil-acetát és 50 ml 2 mol/1 koncentrációjú hidrogén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 1,0 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. 150 g szilikagélen, eluálószerként hexánban lévő etil-acetáttal (30-100 térfogat%) lefolytatott kromatografálással 2,04 g kívánt pirrolidin-amidot kapunk.
BI
1,519 g (A. lépés szerint előállított) amid 20 ml abszolút etanolban lévő oldatához 75 mg, szénre felvitt 10 tömeg%-os Pd katalizátort adunk. Az elegyet 1 órán át 275,8 kPa nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, és a szűrletet betöményítve D-prolin-pirrolidin-amidot kapunk.
cl
0,380 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához óvatosan hozzáadjuk a (fenti B. lépés szerint előállított) D-prolin-amid 10 ml tetrahidrofuránban lévő oldatát. Az elegyet 2 órán át reflux hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és a reakciót • « · · *··· 4 · • · ·· • · · · · · ♦ • ··· ··· ··· · • · · · · « ·
- 96 - ............
ml 2,5 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxiddal befagyasztjuk. Az elegyet nátrium-szulfát anyagú rétegszűrőn keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt 2 x 50 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítve 0,80 g kívánt 2-(1-pirrolidinil-metil)-pirrolidint kapunk.
19, példa
Γ8-(R*,S*)Ί-2-Γ4-{Γ(4-Metil)-piperazin-l-il)-karbonilV-fenoxil-3,3-dietil-N-ri-(metil-fenil)-butill-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S- (R*, S*) ]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloridban készített oldatát jeges fürdőben lehűtjük, és 5 perc időtartam alatt 0,70 g N-metil-piperazin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd jeges víz és 10 %-os kálium-karbonát elegyébe öntjük. A terméket metilén-klorid két részletével extraháljuk, és mindegyik metilén-klorid fázist sóoldat egy részletével mossuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etil-acetátot, majd 2 térfogat% trietil-amin/10 térfogat% metanol/88 térfogat% etilacetát elegyet használva fehér szilárd anyagként 2,1 g cím szerinti terméket kapunk.
A C30H42N4O4 összegképletre vonatkozó elemanalízis:
········ «* ·· <· • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· · β ···«
- 97 számított: C % = 69,64, Η % = 7,92, Ν % = 10,48;
talált: C % = 69,62, Η % = 8,23, Ν % = 10,46.
20. példa
Γ8-(R*,8*)Ί-2-Γ4-ί Γ(4-Metil)-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi]-3,3-dietil-N-Γ1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butill-4-oxo-1-azétidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 19. példának megfelelően N-metil-piperazinnal reagáltatva 1,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C31H40N4O6 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 65,94, H % = 7,14, N % = 9,92; talált: C % = 65,80, H % = 7,31, N % = 10,05.
21. példa rs-(R*,S*)Ί—2 — Γ4 — fr(4-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ill-karbonil} -fenoxi1-3,3-dietil-N-Γ1-(metil-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 19. példának megfelelően (7,6 mmol) N-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal és (3,8 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C32H44N4O5 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 68,06, H % = 7,85, N % = 9,92;
talált:
C % = 67,88, H % = 7,87, N
10,17.
• · « · 1(44 4· • · · · · · · • ··· ♦·· ··· · • · · · · · · *·»·· ·· ······
22. példa rs-(R*,8*)Ί-2-Γ4-ΪΓ (4-Hidroxi-etil)-piperazin-l-ill-karbonil }-fenoxiΊ-3,3-dietil-N-Γ1-(3. 4-metilén-dioxi-fenil)-butil 1 -4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidinil]-oxi}-benzoi1-kloridőt a 19. példának megfelelően (6,2 mmol) N-(2-hidroxi-etil)piperazinnal és (3,1 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A C32H42N4O7 összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 61,94, H % = 6,89, N % = 9,06; talált: C % = 61,95, H % = 6,92, N % = 8,96.
23. példa (S-(R*,s*) 1 —2 —Γ4 —-f Γ (4-Ciklopropil)-piperazin-l-il1-karbonill-fenoxil-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-butill-4-oxo-1-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,8 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloridban lévő oldatához jeges fürdőben végzett hűtés közben 5 perc alatt (5,7 mmol) N-(ciklopropil)-piperazin-dihidrokloridot és (15,8 mmol) diizopropil-etil-amin 10 ml metilén-kloridban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A terméket metilén-klorid két részletével extraháljuk, és a metilén-kloridos fázisokat sóoldattal mossuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szá99 rítjuk és betöményítjük. A maradékot etil-acetát/50 térfogat% hexán, majd 70 térfogat% etil-acetát/30 térfogat% hexán elegyével kromatografálva fehér szilárd anyag alakjában 2,1 g cím szerinti terméket kapunk.
| A C32H42N4°4 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis: | |||
| számított: C | % = 70,69, | H | % | = 7,91, N | % | = 9,99; |
| talált: C | % = 70,62, | H | % | = 8,04, N | % | = 9,95. |
| 24. példa |
rs-(R*,S*) ~|-2-Γ4-·ί Γ (4-Ciklopropil)-piperazin-l-ill-karbonil 1 -fenoxi 1 -3 ,3-dietil-N-Γ1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butin -4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A 11A. példa szerint előállított (3,1 mmol) [S-(R*, S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil -amino]-karbonil}-4-oxo-2-azétidinil]-oxi}-benzoil-kloridőt a 23. példának megfelelően (4,6 mmol) N-(ciklopropil)-piperazinnal és (9,3 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk.
| A C32H42N4°7 | összegképletre | vonatkozó | elemanalízis: | ||||
| számított: | C | % = 67,10, H | % | = 7,17, | N | % | = 9,49; |
| talált: | C | % = 67,03, H | % | = 7,31, | N | % | = 9,47. |
| 25. | példa |
TS-(R*,S*)]-2-Γ4-{Γ (4-Piperazin-l-il)-karbonil}-fenoxi1-3,3-dietil-N-Γ1-(4-metil-fenil)-bútill-4-oxo-l-azetidin-karboxamid előállítása
A. lépés
Γ S-(R*,S*) 1—2 — <4 — Γ { Γ 4- (terc-Butoxi-karbonil) 1 - piperazin-1-il}-karbonil}-fenoxi}-3,3-dietil-N-Γ1-(4-meti1-fenil)-butil ]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
Ί A 11A. példa szerint előállított (0,4 mmol) [S«
-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(4-metil-fenil)-butil-amino]-karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoil-kloridot a 23. példának megfelelően (0,6 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinnal és (1,2 mmol) trietil-aminnal reagáltatunk. Az így kapott nyers, cím szerinti terméket közvetlenül a következő B. lépésben használjuk.
B. lépés
Γ S- (R* , S*)1—2 — <4 — Γ(Piperazin-l-il)-karbonill-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil1-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
Az A. lépésből kapott terméket 0,5 ml anizolban oldjuk, és 2 ml hideg TFA-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk és betöményítjük. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ehhez 5, majd 10 térfogat% metanol/meti-
| lén-klorid | elegyet használva 0,212 | g | cím | szerinti terméket | ||
| kapunk. | ||||||
| A c30H40N4°5 | • | 1 H2O összegképletre | vonatkozó elemanalízis: | |||
| számított: | C | % | = 66,89, H % = 7,85, | N | % = | 10,40; |
| talált: | c | % | = 67,06, H % = 7,55, | N | g, __ o — | 10,30. |
26. példa
Γ5- (R*, S*)1-2-Γ4-f Γ(4-Piperazin-l-il)-karbonilj-fenoxil-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l···· «··« ·* V · · • ··· ··· • · 9 9 · • 4 ···
101
-azetidin-karboxamid előállítása *
v A. lépés
TS- (R* , S*) 1-2-(4-(( (4-Benzil-oxi-karbonil) 1 -piperazin-1-il}-karbonil} - fenoxi}-3,3-dietil-N-í 1- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
A 11A. példa szerint előállított (0,41 mmol) [S-(R*,S*)]-4-{[{3,3-dietil-l-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butilamino] -karbonil}-4-oxo-2-azetidinil]-oxi}-benzoi 1-klor időt a 23. példának megfelelően (0,77 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-piperazinnal és (1,6 mmol) diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B. lépés
ΓS- (R* , S*) 1-2--(4-( (Piperazin-l-il) -karbonil} -fenoxi}-3,3-dietil-N-(1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil}-4-oxo-l-azetidin-karboxamid
A 26. példa A. lépéséből származó 250 mg anyag 10 ml etanolban lévő oldatát 16 órán át 50 mg 10 %-os Pd/C fölött hidrogénezzük 275,8 kPa nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és betöményítjük. A maradékot preparatív TLC útján tisztítjuk, ennek során 2 % TEA/10 % metanol/88% etil-acetát elegygyel eluálva 150 mg cím szerinti terméket kapunk.
A C3QH3gN4Ö5 · 3 H2O összegképletre vonatkozó elemanalízis: számított: C % = 59,59, H % = 7,33, N % = 9,29;
talált:
59,66, H = 7,65, N % = 9,61.
102
Claims (88)
1. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
103
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karbonil-csoport,
104 azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 j elentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol r12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (g) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (h) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, • · · · ·
- 105 - (i) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (j) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (k) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (l) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (m) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (n) fenil-szulfonil-csoport, (o) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (p) benzil-oxi-csoport, (q) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (r) tetrahidropiranilcsoport, (s) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (v) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (w) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen
106 helyettesített, (x) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (y) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (z) pirazolidinilcsoport, (aa) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (cc) pirimidinilcsoport, (dd) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (ee) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők X3 és X2, ahol jelentése
107 (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport;
Rjq és R^i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva öszszekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy 1,l-dioxo-4-tiomor ♦ · · · · · ·
- 108 - folinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített , (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R10 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogén109
.. ..
. ·. ··· ··· ··· · ·· ♦·.· ·«.· · · • ·· ·· ··«· atom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 6-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rjq és Rj2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek,
5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és Rn 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
2. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (2) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (3) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (5) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-cso···· ···«
- 110 - port;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (9) hidroxicsoport;
R2 j elentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (9) hidroxicsoport, (10) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2- • ··
111
-szeresen helyettesített, (11) hidroxi-metil-csoport, (12) amino-karbonil-oxi-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1vagy 2-szeresen helyettesített, (13) cianocsoport, (14) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (15) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (16) morfolino-karboni1-csoport;
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) amino-(2-3 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (7) amino-(2-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (8) hidroxicsoport, (9) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, ···· ···« «·
- 112 ·· ·· • · · · ··· · • · • · · ·· *>
(10) hidroxi-metil-csoport, (11) amino-karbonil-oxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (12) cianocsoport, (13) morfolino-karbonil-fenil-csoport, (14) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy (15) morfolino-karbonil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 együtt metilén-dioxi
-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport - ahol
Rx jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport -, benzil-oxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil- vagy terc-butoxi-karbonil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés vagy (c) általános képletü csoport, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése (d) vagy (e) általános képletü csoport, ahol r12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport,
113 ···: :···.......
• ·. -. : ··: .·' ’· ··· ·· .. .:,.
(b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Χχ és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (q) tetrahidropiranilcsoport, (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott « · esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinil- vagy pirrolidinilcso- port, ahol a helyettesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2
- 115 -szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők X3 és X2,
Rg jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (c) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (d) polihidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) helyettesített fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az Xj és X2 helyettesítők jelentése a közvetlenül alább megadott, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) karbo-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport , (m) fenil-szulfonil-csoport, (n) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (o) benzil-oxi-csoport, (p) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (q) tetrahidropiranilcsoport, •»·· «*«·
- 116 - (r) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (s) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (t) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (u) 7-12 szénatomos aza-biciklo-csoport, (v) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (w) 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, (x) 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben
1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve, (y) pirazolidinilcsoport, (z) helyettesített piperidinilcsoport, ahol a helyet- tesítő hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-3 szénatomos)alkil-benzil-, karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, (aa) helyettesített pirrolidinilcsoport, ahol a helyettesítő karboxamido- vagy aminocsoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített,
117 (bb) pirimidinilcsoport, (cc) foszfono-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy (dd) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X3, ahol Xj jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) CN képletű csoport, (10) CF3 képletű csoport, (11) CH3O képletű csoport, (12) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített , (13) karboxicsoport vagy (14) fenil-szulfonil-amino-karbonil-csoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ϊ !··· ·· _ * · · · ··« ...
* · · ♦ •· ··· ··
118 ·< «· » · · · ··· « • ^ · · ·· b··
1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil- vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, piridil- vagy piridil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R10 θε R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy e szubsztituensek együtt 0= csoportot alkotnak;
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinil- vagy homopiperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinil-, tiomorfolinil- vagy 1,l-dioxo-4-tiomorfolinil-csoport, (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) 7-12 atomos telített aza-biciklo-csoport, (9) 3-9 szénatomos aza-spiro-csoport, amely gyűrű telített, (10) tetrazolilcsoport, (11) pirazolidinilcsoport, (12) azetidinilcsoport vagy (13) 7-12 atomos diaza-biciklo-gyűrű, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénato119 mos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil- vagy amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített, vagy oxocsoport; vagy
-N(R7)R8 jelenthet -NH-(CH2)3-C(H)(NH2)-C(0)OH vagy
NH2-(CH2)3-C(H)(NH)-C(0)OH képletű csoportot; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Rio 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és Ri2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak 5-, 6- vagy 7-szénatomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
R10 és Ri2 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak öszsze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hid120 rogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely képletben
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, és r4 jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletekben R7, Rg, R^o, R11 θΞ R12 jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport , (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (6) 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport ;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) karboxicsoport, • · • ·
- 121 - (5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (6) fenilcsoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 1- vagy 2-szeresen helyettesített lehet;
Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rb jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (e) általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil• «
- 122 -
-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, (o) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített , (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített,
123 (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (x) a-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) aminocsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rjq és Rgg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport,
124 ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(l-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy oxocsoport; vagy
R10 és R12 5_> 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rs és R11 azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
• ·
- 125 ·«·· *··· • · · · · · · • ··· ··· , • · · · · ·
5. Α 4. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
R? és Re j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-cso- port , (d) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
Xj_ és X2, ahol
X1 jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3) 1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
Rjq és Rpi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
•♦·· ····
126
R7 és Rg együtt helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport;
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és Rji 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
R4· jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt
127 alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
Rjq jelentése (a) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (b) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport vagy (c) hidrogénatom,
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , vagy
R7 és Rg együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, ahol a gyűrű lehet (a) piperidinilcsoport vagy (b) morfolinilcsoport;
R10 és R12 azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 128 -
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
Q jelentése vegyértékkötés, r4 jelentése (a) általános képletű csoport, és
Y jelentése (d) általános képletű csoport, amely képletekben R7, Rg, Rg, R^q és Rji jelentése, valamint n értéke az 1. igénypontban megadott.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport;
M jelentése
(7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
• ♦ · t · · · • · ·· ·· «.· • · · · · • · · · · · · • · · · • ♦ ·· ····
- 129 Rb jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Q jelentése vegyértékkötés,
Y jelentése (d) képletű csoport, ahol
R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (c) 1-6 szénatomos alkil-oxi-(2-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, (e) karboxamido-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (f) 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (g) fenil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (h) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (i) 6-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, ·· ···· ··
- 130 - (j) heteroaril-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol a heteroarilcsoport magában foglalja a piridinil-, imidazolil-, triazolil-, benzil-imidazolil- és furilcsoportot, (k) karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy karbo-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport , (l) 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (m) benzil-oxi-csoport, (n) morfolinil-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport , (o) amino-(1-3 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (p) amino-karbonil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (q) amino-karbonil-oxi-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (r) amino-(2-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, (s) pirazolidinilcsoport, (t) piperidinilcsoport, (u) pirrolidinilcsoport, (v) pirimidinilcsoport, (w) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
131 (χ) α-(1-3 szénatomos)alkil-benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített benzil- vagy 1- vagy 2-szeresen helyettesített piridil-metil-csoport, ahol a helyettesítők és X2, ahol
X1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (5) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (6) hidroxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (8) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, (9) di-(l-3 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (10) karboxicsoport;
X2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R10 és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, vagy ahol R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet • «
- 132 - (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport, (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport, vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy oxocsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik, amely gyűrűk magukban foglalják a piperazinil- és homopiperazinilcsoportot; vagy
Rg és R10 5-7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik; vagy
Rg és R12 azzal a nitrogénatommal, amelyhez Rg kapcsolódik, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolód133 nak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez R9 kapcsolódik; vagy
Rj_0 és R12 azokkal a szénatomokkkal, amelyekhez kötődnek, 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze; vagy
Rg és R11 5-, 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely egy heteroatomot tartalmaz, amely az a nitrogénatom, amelyhez Rg kapcsolódik;
ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
134 (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport , (d) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (e) hidroxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (f) karbo-(l-4 szénatomos)alkoxi-metil-csoport, (g) helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők
Χχ és X2, ahol
X^ jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) halogénatom vagy (3)
1-3 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 1, 2 vagy 3, és
R9, Rio θε R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport; vagy
R7 és Rg együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (a) piperidinilcsoport, (b) piperazinilcsoport vagy (c) morfolinilcsoport; vagy
Rg és Rg 6- vagy 7-atomos, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely két heteroatomot tartalmaz, ezek azon nitrogénatomok, amelyekhez Rg és Rg kapcsolódik.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
···
- 135 R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (a) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (b) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
n értéke 1 vagy 2;
Rg és Riq jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport ;
R? és R8 j elentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (c) ciklopropilcsoport, (d) 1-3 szénatomos alkoxi-(2-3 szénatomos)alkil-csoport, (e) hidroxi-etil-csoport vagy (f) karboetoxi-metil-csoport; vagy
R7 és Rg azzal együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódnak össze, amely piperi··«· ·· w · ·
- 136 dinil- vagy morfolinilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített, vagy Rg és R19 1- vagy 2-szeresen helyettesített, telített monociklusos gyűrűvé kapcsolódik össze, amely piperazinilcsoport.
11. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) di-(l-6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) halogénatom, (4) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (5) fenilcsoport, (6) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (7) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 2-szeresen helyettesített aminocsoport;
R3 jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (2) halogénatom,
137 • · .·* ** ·· - ·. ··· ··· *··· · ·* • · * · · · · ·· *·· ·· ·· .
(3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (4) fenilcsoport, (5) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, (6) 1-6 szénatomos alkilcsoporttal 2-szeresen helyettesített aminocsoport, vagy
R3 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódhat;
II r4 j elentése -C-N(R7)Rg általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése (a) etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-etil-csoport, (e) karboetoxi-metil-csoport,
Rg jelentése (a) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (b) ciklopropilcsoport, (c) 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-
-csoport, (d) hidroxi-etil-csoport, (e) karboetoxi-metil-csoport,
R7 és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
1- vagy 2-szeresen helyettesített monociklusos gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet piperidinil- vagy morfolinilcsoport, amely gyűrű adott esetben hidrogénatommal vagy metilcsoporttal helyettesített.
138
12. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyület, amely képletben A jelentése
1. -CH2CH2N(CH3)2,
2. -CH2CO2H,
3. -CH2C(0)N(CH2CH2OH)2,
4. -CH2C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2,
5. -CH2C(O)NH-C(CH2OH)3,
6. -CH2C(0)N(CH3)2,
7. -CH2CH2N(CH3)Ac,
8. -CH(CH3)CO2CH2Ph,
9. -CH(CH3)C02H,
10. - CH (CH3) C (Ο) N (Et) 2 ,
11. -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
12. -CH2CH2CH2N(CH3)2,
13. -CH2CH2N(Et)2,
14. -CH2CH2(4-morfolinil),
15. -CH2CH2CH2CH2N(CH3)2 ,
16. -CH2C(0)-Pro-NHCH2Ph,
17. -CH2C(CH3)2N(CH3)2,
18. -CH2CH2N(i-Pr)2,
19. -CH2CH2N(n-Bu)2,
20. -CH2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2,
21. -CH2CH2(1-piperazinil),
22. -CH2CH2(4-metil-l-piperazinil) ,
23. -CH2CH2N(Ph)2,
24. -CH2CH2N(CH2CH=CH2 ) 2z
25. -CH2CH(Ph)N(CH3)2 vagy
26. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph
139 képletű csoport.
13. Az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyület, amely képletben A jelentése
1. -ch2ch2n(ch3)2,
2. -CH2CH2CH2N(CH3)2,
3. -CH2CH2N(Et)2,
4. -CH2CH2(4-morfolinil),
5. -CH(CH3)CH2N(CH3)2,
6. -CH2-C(CH3)2N(CH3)2, vagy
7. -CH2CH2N(CH3)CH2Ph képletű csoport.
14. A 2. igénypont szerinti (Id) általános képletű vegyület, amely képletben A jelentése
1. -N(CH2CH2OH)2,
2. 4-metil-l-piperazinil-csoport vagy
3. 4-morfolinil-csoport,
4. -NHCH2CH2N(CH3)2,
5. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
6. -NHCH2CH2CH2N(CH3)2,
7. -NHCH2CH2-(4-piridil),
8. -NHCH2CO2H,
9. -NHCH(CH3)CO2H,
10. -NHCH2C(O)N(CH2CH2OH)2,
11. -N(CH3)CH2CO2H,
12. -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2,
13. -N(CH3)CH2C(Ο)N(CH2CH2OH)2,
140
14. -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
15. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2 ,
16. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
17. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
18. -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2,
19. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
20. -N(n-Pr)2,
21. -N(Et)2,
22. 3-klór-anilino-csoport,
23. 3-metoxi-anilino-csoport,
24. 4—fluor-anilino-csoport,
25. -N(CH3)CH2CH2CH2CO2H,
26. -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
27. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
28. -N(CH3)2,
29. -N(CH3)CH2Ph,
30. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
31. -NH-O-CH2Ph,
32. -N(CH3)(4-karboxi-fenil) vagy
33. -N(CH3)(4-benzol-szulfonil-amino-karbonil-fenil) képletű csoport.
15. A 2. igénypont szerinti (le) általános képletű ve gyület, amely képletben A jelentése
1. -NHCH2CH2N(CH3)2,
2. -NH-CH2CO2H,
3. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
4. —N(Et)CH2CH2N(CH3)2,
141
5. -NHCH2CH2N(Et)2,
6. -NHCH2CH2-(4-morfolinil),
7. -N(CH3)CH2CH2-(4-morfolinil),
8. -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2,
9. -N(CH3)CH2CH2N(Et)2,
10. -N(Ph)CH2CH2N(CH3)2,
11. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2,
12. -NHCH2CH2N(i-Pr)2,
13. -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2,
14. -NHCH2CH2-(1-piperidinil),
15. -N(CH3)CH2CH2-(1-piperidinil),
16. -N(CH3)CH2CH2NHCH3,
17. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
18. -NHCH2CH2-(1-pirrolidinil),
19. -N(CH3)CH2CH2-(1-pirrolidinil),
20. -NHCH2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-il) ,
21. -NH-CH2CH2-(1-imidazolil) ,
22. -NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-il),
23. -NH-CH2CH2-(lH-tetrazol-l-il),
24. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac,
25. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(O)NHCH3,
26. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3,
27. -NHCH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil),
28. 4-dimetil-amino-benzil-amino,
29. 3-dimetil-amino-anilino,
30. -N(CH3)CH2CH2-(1,l-dioxo-4-tiamorfolinil),
31. 4-dimetil-amino-anilino,
32. -NHCH2CH2-(l-benzil-lH-imidazol-2-il),
- 142 -
33. -N(CH3)CH2CH2(2-piridil),
34. -NHCH2CH2(4-benzil-oxi-karbonil-l-piperazinil),
35. —NHCH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil),
36. -NHCH2CH2(1-homopiperidinil),
37. -N(CH3)CH2CH2(1-homopiperidinil),
38. -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil),
39. -N(CH3)CH2CH2(3-hidroxi-l-piperidinil),
40. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
41. -N(CH3)CH2CH2(4-benzil-oxi-l-piperidinil),
42. -N(n-Pr)2,
43. -N(Et)2,
44. -N(CH3)CH2CH2(4-hidroxi-l-piperidinil) ,
45. -N(CH3)CH2CH2(4-oxo-l-piperidinil),
46. -NHCH2CH2(3-hidroxi-l-pirrolidinil),
47. -N(Et)CH2CH2(1-piperidinil),
48. -N(CH2Ph)CH2CH2(1-piperidinil),
49. 4-fluor—anilino-,
50. 3-klór-anilino-,
51. 3-metoxi-anilino-,
52. -N(CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2,
53. -Ν(ΟΗ3)CH2CH2(3-hidroxi-l-pirrolidinil),
54. -N(3-pikolil)CH2CH2(1-piperidinil),
55. -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(Et)2 ,
56. -NHCH2CH2(2-S-hidroxi-metil-l-pirrolidinil),
57. -N(CH3)CH2CH2(4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinil),
58. -N[CH2CH2N(CH3)2]2,
59. -N[CH2CH2N(Et)2]2,
60. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(3-pikolil) , • · · · · · · « · · · ··· ··· · • · · · · » ' ·· ·♦· ·· ·· ·*··
- 143 -
61. 3,5-dimetil-l-piperazinil,
62. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-pikolil),
63. 2-S-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-1-pirrolidinil,
64. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pikolil),
65. -N(CH3)CH2CH2(1-piperazinil),
66. 1-homopiperazinil,
67. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph,
68. 4-benzil-l-homopiperazinil,
69. -N(CH3)CH2-[CH(OH)]4CH2OH,
70. -N(CH3)CH2-[CH(OAc)]4CH2OAc,
71. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Ph,
72. -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2,
73. l-etil-3-piperidinil-amino,
74. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-furfuril),
75. -N(CH3)CH2CH2CH2C(O)NHSO2Ph,
76. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH=CH2,
77. -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
78. -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph,
79. -N(CH3)CH2CH2OH,
80. -N(CH3)CH2CH2OC(Ο)N(CH3)2,
81. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CO2-t-Bu,
82. -N(CH3)(l-etil-3-piperidinil),
83. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil),
84. 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-amino,
85. -N(CH3)(4-karboxi-fenil),
86. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-ciano-benzil),
87. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-benzil),
88. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-ciano-benzil), • · • · · · · · « ··· ··· ··· · * · · · · · · ·♦ ♦♦· ·· ·· ···
- 144 . —N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-trifluor-metil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-trifluor-metil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(ciklopropil-metil), . -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2z . -N(CH3)CH2Ph, . -N(CH3)(l-benzil-3-piperidinil), . -N(3-píkoÜl) CH2CH2N (CH3 ) CH2Ph, . —N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(4-metoxi-benzil), . -N(4-pÍkolíl)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, . -N(2-pikolil)CH2CH2N(CH3)CH2Ph, . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-(2,4-dimetil-benzil), . -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimetil-4-morfolinil), . 4-morfolinil, . cisz-2,6-dimetil-4-morfolinil, . -NH-CH2CH2CH2CH3, . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluor-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-klór-benzil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-metoxi-benzil), . -N(CH3)(l-benzil-4-piperidinil), . -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamantil), . -N(CH3)(4-piperidinil), . 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, . -N(CH3)CH2CO2H, . -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3, . -N(CH3) (l-metil-4-piperidinil) , . -N(CH3)(l-propil-4-piperidinil), . -N(CH3)(l-etil-4-piperidinil), . -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph, ····»··· ·· , · ,, • · · · · · · • ··· ··« ··· · • · · · · · · ·· ♦·· · ♦ · · ····
- 145 -
117. -Ν(CH3)CH2CH(CH3)Ν(CH3)2.
118. -Ν(CH3)CH2CH2NH(2-adamantil) ,
119. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il),
120. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-ciklohexen-l-il),
121. -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2,
122. 2-S-karboxamido-l-pirrolidinil,
123. 2-hidroxi-metil-l-piperidinil,
124. 3-dimetil-amino-l-pirrolidinil,
125. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil),
12 6. -N(CH3)CH2 CH2N(CH2CH=CH2)C(CH3)2 CH=CH2,
127. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-etil-ciklohexil),
128. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-etil-ciklohexil),
129. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-metil-ciklohexil),
130. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil),
131. -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2,
132. -N(CH)CH2CH2N(CH3)(ciklohexil-metil) vagy
133. -NHCH2CH2N(Et)CH2CH2OCH3 képletű csoport.
16. Az 1. igénypont szerinti (If) általános képletű ve- gyület, amely képletben R jelentése
1. -ch3,
2. 4-fluor-fenil-,
3. 3-klór-fenil-,
4. fenil- vagy
5. benzilcsoport,
6. hidrogénatom,
7. i-Pr,
8. i-Bu,
9. -CH2CO2Et,
10. -CH2CO2H,
146 ·«······ ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· ··· · ♦ · · · · * · • · ··· ·· ·· ····
11. Et,
12. Pr,
13. 2-pirimidinil,
14. -CH2CH2OC(O)NHCH3,
15. ciklopropilcsoport vagy
16. -CH2CH2OH képletű csoport.
17. A 2. igénypont szerinti (lg) általános képletű ve- gyület, amely képletben n értéke és A jelentése az alábbi:
1. 1
4-morfolinil-,
2.1
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
-N(Et)2,
-N(CH3)(n-Bu),
4-metil-l-piperazinil-,
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
4-ciklopropil-1-piperazinil-,
1-piperazinil-,
4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil- vagy
4-morfolinil-csoport.
18. A 2. igénypont szerinti (Ih) általános képletű ve gyület, amely képletben n értéke, valamint R2 és A jelentése az alábbi:
és A képletű veA jelentése képletű vejelentése az alábbi:
η Rg r2
148 ········ ·· ·· • · · · · · · • ··· ··· ··· · • · · · · · · • · ··· ·· ·· ····
21. Az 1. igénypont szerinti (Ik) általános képletű ve- gyület, amely képletben R2, Rg és A jelentése az alábbi:
149
7.
Η
OH -Ν(CH3)CH2CH2N(CH3)2·
22. Az 1. igénypont szerinti, a következő csoportból választott vegyület:
(a) t-Butoxi-karbonil-metil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karboni1]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(b) 2-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(c) l-metil-2-oxo-2-(fenil-metil-oxi)-etil-{2S-[1(S*),2R*,- (R)]}-4-[{3,3-dietil-l-[ {[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino } -karbonil] -4 -oxo-2 -azét idinil} -oxi] -benzoát ;
(d) 1-karboxi-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(e) 2-(dietil-amino)-l-metil-2-oxo-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(f) [S-(R*,S*)]-l-{[{4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-
-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoil] -oxi ]-acetil}-L-prolin;
(g) [S-(R*,S*)]-l-{[{4—[{3,3-dietil-l-[{[1—(4-metil-fenil)• · · · · · · · « · • · · · ··· ·«· · • · · · · · · • · · · · ·· « * ····
- 150 -butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoil]-oxi]-acetil}-N-benzil-L-prolinamid;
(h) 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-aze- tidinil}-oxi]-benzoát;
(i) 1-(dimetil-amino)-2-propil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(j) 3-(dimetil-amino)-l-propil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(k) 2-(dietil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(l) 2-[1-(4-morfolino)-etil]-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(m) 4-dimetil-amino-butil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(n) 2-dimetil-amino-2-meti1-1-propi1-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(o) 2-(diizopropil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(p) benzil-[S-(R*,S*)]-4-{2-[{4-[{3,3-dietil-l-[{[l-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-
151
-oxi]-etil}-1-piperazin-karboxilát;
(q) 2-(dibutil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(r) [S-(R*,S*)]-6-(dimetil-amino)-hexil-4-[{3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(s) 2 —(4-metil-l-piperazinil)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát ;
(t) 2-(difenil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(u) 2-(di-2-propenil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1—(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-benzoát;
(v) 2-(dimetil-amino)-2-fenil-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]- —4—oxo—2—azétidinil}—oxi]-benzoát;
(w) 2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(x) 2-(dimetil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[[3,3-dietil-l-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azétidinil}-oxi]-benzoát;
(y) 2-(dietil-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-l-
-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil]-4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoát;
• · • ·
- 152 - - ·· • · · • · r · • · • · · ♦ · * (z) 2-[bisz(1-metil-etil)-amino)-etil-[S-(R*,S*)]-4-[{3,3-dietil-1-[{[1-(4-metil-fenil)-butil]-amino}-karbonil] -4-oxo-2-azetidinil}-oxi]-2,6-dimetil-benzoát.
23. Az alábbi csoportból kiválasztott vegyület:
(a) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino} -karbonil] -fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidinil-karboxamid;
(b) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[2-(dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidinil-karboxamid;
(c) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil-piperazin)-1-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(d) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil-piperazin)-1-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil] -4 -oxo-1 -az etidin-karboxamid;
(e) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil-piperazin)-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(f) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil-piperazin)-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil) -butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(g) [S-(R*,S*)]—2—<4—[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(h) [S-(R*,S*)]—2—{4—[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo153 • · * · · · * • ··· ··· ··« · • · · » · · · ♦· «·· ·· ·· ·<·»
-1-azetidin-karboxamid;
(i) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[(2-dimetil-amino)-etil]-etil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(j) [S—(R*,S*)]—2—{4-[{[(2-dietil-amino)-etil]-etil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(k) [S—(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(2-hidroxi-etil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(l) (S-(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(2-hidroxi-etil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (m) [S-(R*,S*)]-2-{4-[{[4-(etoxi-karbonil-metil)]-piperazin-l-il}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
24. A 2. igénypont szerinti (a) (S-(R*,S*)]—2—{4—[(4-morfolinil)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (b) [S-(R*,S*)]—2-{4-[(4-morfolinil)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
25. Az 1. igénypont szerinti (a) (S-(R*,S*)]—2—{4—[{[4-(2-dimetil-amino)-etil]-metil-amino}-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fe154 ·»······ ·· ·· «*· • · · · « « · e ··· ν·· ··· · • · · » * · · ·· ·«· ·· ·« ·»·« nil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(b) [S-(R*,S*)]—2 —[4-{[(4-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-1-azetidin-karboxamid;
(c) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-fenoxi]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil] -4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(d) [S-(R*,S*)]-2-[4-{[(4-ciklopropil)-piperazin-l-il]-karbonil} -fenoxi ]-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(e) [S-(R*,S*)]—2—[4—{[(4-ciklopropil)-piperazin-l-il]-karbonil} -fenoxi ]-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil) -butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid;
(f) [S—(R*,S*)]-2-{4-[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(4-metil-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy (g) [S-(R*,S*)]-2-{4-[(piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-
-3,3-dietil-N-[1-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid.
26. Gyógyászati készítmény humán leukocita elasztáz gátlására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület nem-toxikus, terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
27. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) álta- ···· ··«· ·« • · V a ··· ««·
- 155 lános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel kezelünk, ahol R, R1, R2, R3, R7, Rg, Ra, M, Q és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
28. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
M jelentése (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (2) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom, (b) 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt metilén-dioxi-csoportot vagy furángyűrűt alkotva összekapcsolódnak;
Rg, RXq ésRXi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport;
R7 ésRg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 1vagy 2-szeresen helyettesített gyűrűt alkotva összekapcsolódnak, amely lehet (1) piperidinilcsoport, (2) piperazinilcsoport, (3) morfolinilcsoport (4) pirrolidinilcsoport, (5) pirrilcsoport,
156 (6) imidazolilcsoport, (7) triazolilcsoport, (8) tetrazolilcsoport, (9) pirazolidinilcsoport vagy (10) azetidinilcsoport, ahol a szubsztituensek hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, pirrolidinil-metil-, hidroxi-(1-3 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil- vagy oxocsoport.
29. A 28. igénypont szerinti vegyület, ahol
R jelentése metil- vagy etilcsoport;
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
M jelentése (1) 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (2) 2-3 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése (a) hidrogénatom vagy (b) 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására.
31. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
32. Az 1. igénypont szerinti [S-(R*,S*)]-2-{4-[(4-me- til-piperazin-l-il)-karbonil]-fenoxi}-3,3-dietil-N-[1-(3,4-
157
-metilén-dioxi-fenil)-butil]-4-oxo-l-azetidin-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
33. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a
32. igénypont szerinti vegyületet vagy annak sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
34. A 32. igénypont szerinti vegyület vagy annak sójának alkalmazása humán leukocia gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
35. Az 1-25. vagy 32. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása humán leukocita elasztáz gátlására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96680092A | 1992-10-27 | 1992-10-27 | |
| US99183892A | 1992-12-17 | 1992-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501184D0 HU9501184D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT72084A true HUT72084A (en) | 1996-03-28 |
Family
ID=27130493
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501184A HUT72084A (en) | 1992-10-27 | 1993-10-26 | Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00639P HU211619A9 (en) | 1992-10-27 | 1995-06-30 | Novel substituted azetidinone derivatives having antiinflammatory and antidegenerative activity |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00639P HU211619A9 (en) | 1992-10-27 | 1995-06-30 | Novel substituted azetidinone derivatives having antiinflammatory and antidegenerative activity |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0595557B1 (hu) |
| JP (1) | JPH082868B2 (hu) |
| KR (1) | KR950704250A (hu) |
| CN (1) | CN1043884C (hu) |
| AT (1) | ATE270273T1 (hu) |
| AU (1) | AU663806B2 (hu) |
| CA (1) | CA2108584C (hu) |
| CY (1) | CY2529B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ106895A3 (hu) |
| DE (1) | DE69333563T2 (hu) |
| DK (1) | DK0595557T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1724A1 (hu) |
| ES (1) | ES2224095T3 (hu) |
| FI (1) | FI951992A0 (hu) |
| HR (1) | HRP931309A2 (hu) |
| HU (2) | HUT72084A (hu) |
| IL (1) | IL107321A (hu) |
| LV (1) | LV13338B (hu) |
| MX (1) | MX9306666A (hu) |
| MY (1) | MY128261A (hu) |
| NO (1) | NO305697B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ257755A (hu) |
| PL (1) | PL308545A1 (hu) |
| PT (1) | PT595557E (hu) |
| RU (1) | RU2148056C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300566A (hu) |
| SK (1) | SK53795A3 (hu) |
| TW (1) | TW275621B (hu) |
| WO (1) | WO1994010142A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420010A (en) * | 1993-07-30 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones |
| WO1996029307A1 (en) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Japan Tobacco Inc. | Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor |
| US5523233A (en) * | 1995-05-03 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters |
| US5808056A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted azetidinones |
| AU701386B2 (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted azetidinones |
| EP0869943A1 (en) * | 1995-12-08 | 1998-10-14 | Smithkline Beecham Plc | Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis |
| IL126696A0 (en) * | 1996-04-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinone derivatives for the treatment of atherosclerosis |
| EP1089973B1 (en) * | 1998-06-25 | 2005-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Amidino and guanidino azetidinone tryptase inhibitors |
| WO2000005204A1 (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Shionogi & Co., Ltd. | MONOCYCLIC β-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME |
| RU2191570C1 (ru) * | 2001-04-25 | 2002-10-27 | Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" | Твердая лекарственная форма антимикробного средства |
| RU2207115C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-06-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Противомикробное средство тариферид |
| RU2217196C2 (ru) * | 2002-02-28 | 2003-11-27 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Способ индукции дифференцировки клеток |
| FR2861991B1 (fr) * | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
| FR2937972B1 (fr) * | 2008-11-04 | 2013-03-29 | Galderma Res & Dev | Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| MX2011009423A (es) * | 2009-03-09 | 2011-09-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto de piperazina capaz de inhibir prostaglandina d sintasa. |
| FR2981933B1 (fr) * | 2011-11-02 | 2013-11-15 | Galderma Res & Dev | Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ228600A (en) * | 1988-04-11 | 1992-02-25 | Merck & Co Inc | 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives |
| IL99658A0 (en) * | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1993000332A1 (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
-
1993
- 1993-10-18 MY MYPI93002128A patent/MY128261A/en unknown
- 1993-10-18 CA CA002108584A patent/CA2108584C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-18 TW TW082108642A patent/TW275621B/zh active
- 1993-10-19 IL IL10732193A patent/IL107321A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 HR HR07/991,838A patent/HRP931309A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-10-22 ES ES93308421T patent/ES2224095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-22 DK DK93308421T patent/DK0595557T3/da active
- 1993-10-22 AT AT93308421T patent/ATE270273T1/de active
- 1993-10-22 PT PT93308421T patent/PT595557E/pt unknown
- 1993-10-22 EP EP93308421A patent/EP0595557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-22 DE DE69333563T patent/DE69333563T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-26 AU AU50283/93A patent/AU663806B2/en not_active Expired
- 1993-10-26 NZ NZ257755A patent/NZ257755A/en unknown
- 1993-10-26 MX MX9306666A patent/MX9306666A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-26 WO PCT/US1993/010268 patent/WO1994010142A1/en not_active Ceased
- 1993-10-26 SK SK537-95A patent/SK53795A3/sk unknown
- 1993-10-26 RU RU95109936A patent/RU2148056C1/ru active
- 1993-10-26 CN CN93119648A patent/CN1043884C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-26 HU HU9501184A patent/HUT72084A/hu unknown
- 1993-10-26 CZ CZ951068A patent/CZ106895A3/cs unknown
- 1993-10-26 PL PL93308545A patent/PL308545A1/xx unknown
- 1993-10-27 JP JP5292692A patent/JPH082868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-27 SI SI9300566A patent/SI9300566A/sl unknown
- 1993-10-27 DZ DZ930115A patent/DZ1724A1/fr active
-
1995
- 1995-04-26 NO NO951593A patent/NO305697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 FI FI951992A patent/FI951992A0/fi unknown
- 1995-04-27 KR KR1019950701629A patent/KR950704250A/ko not_active Ceased
- 1995-06-30 HU HU95P/P00639P patent/HU211619A9/hu unknown
-
2005
- 2005-06-08 LV LVP-05-69A patent/LV13338B/en unknown
- 2005-08-29 CY CY0500046A patent/CY2529B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72084A (en) | Process for the production of substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6411390B2 (ja) | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 | |
| EP1188754B1 (en) | Substituted pyrazole compounds | |
| HUP9903248A2 (hu) | Indazolszármazékok és azokat tartalmazó IV típusú foszfodiészteráz (PDE) inhibitor és tumor nekrózis faktor termelés gátló hatású gyógyszerkészítmények | |
| CA2072215A1 (en) | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| US5348953A (en) | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| US5952321A (en) | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| US5747485A (en) | Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| US5591737A (en) | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| EP0470686B1 (en) | (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma | |
| AU686780B2 (en) | Composition for the treatment of lung disease | |
| CN1812974B (zh) | 作为金属蛋白酶抑制剂的n-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-n-羟基甲酰胺化合物 | |
| HK1008333A (en) | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| JPH01203378A (ja) | ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 | |
| HK1101284A1 (zh) | 烷基哌嗪-和烷基高哌嗪-羧酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |