CZ106895A3 - Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ106895A3
CZ106895A3 CZ951068A CZ106895A CZ106895A3 CZ 106895 A3 CZ106895 A3 CZ 106895A3 CZ 951068 A CZ951068 A CZ 951068A CZ 106895 A CZ106895 A CZ 106895A CZ 106895 A3 CZ106895 A3 CZ 106895A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
oxo
amino
Prior art date
Application number
CZ951068A
Other languages
English (en)
Inventor
James P Doherty
Conrad P Dorn
Philippe L Durette
Paul E Finke
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Shrenik K Shah
Soumya P Sahoo
Jeffrey J Hale
Thomas J Lanza
William K Hagmann
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ106895A3 publication Critical patent/CZ106895A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Azetidinonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných azetidinoncvých derivátů, které jsou použitelné jako protizánětlivé a antidegenerativní látky, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Uvádí se, že proteázy z granulocytů a makrofágů jsou odpovědné za chronické destrukce tkání, spojené se zánětlivými pochody včetně rheumatoidní arthritidy a rozedmy. Z toho důvodu se považují specifické i selektivní inhibitory těchto proteáz za látky s potenciálním protizánětlivým účinkem, použitelné při léčení zánětlivých stavů, které vedou k destrukci pojivových tkání, jako jsou rheumatoidní arthritis, rozedma plic, zánětlivé pochody v průduškách, chronický zánět průdušek, zánět ledvin, osteoarthritis, spondylitis, lupus, lupenka, atherosklerosa, otrava krve, septikemie, šok, infarkt srdečního svalu, poškození při reperfusi, zánět okostice, cystická fibrosa a akutní syndrom nedostatečnosti dýchacích cest.
Úloha proteáz z granulocytů, leukocytů nebo makrofágů souvisí s rychlým nástupem celé řady jevů, které následují za sebou při postupu zánětlivých stavů:
1) dochází k rychlé produkci prostaglandinů PG a příbuzných sloučenin z kyseliny arachidonové. Bylo prokázáno, že syntéza PG je brzděna nesteroidními protizánětlivými látkami typu aspirinu, jako jsou například indo2
2)
3) methacin a fenylbutazon. Některé zkoušky prokazují, že by inhibitory proteázy mohly také bránit produkci látek typu PC-, dochází ke změně prostupnosti cév a k prostupu tekutin do zaníceného místa. Výsledný otok se obvykle používá jako měřítko, jímž se vyjadřuje stupeň zánětu. Sylo prokázáno, že zvýšení prostupnosti cév je vyvoláno činností proteázy, která štěpí bílkoviny nebo peptidy, jde zvláště o proteázy z granulocytů, jejichž inhibice je možno dosáhnout různými syntetickými inhibitory proteázy, jako jsou N-acylbenzisothiazolony a jejich 1,1-dioxidy, jak bylo popsáno v Morris Zimmerman a další, J. Biol. Chem., 255, 9848, 1980, a dochází ke zvýšené přítomnosti a/nebo k objevení se lymfoidních buněk, zvláště makrofágů a polymorfonukleár nich leukocytú PMN. Je známo, že z makrofágů a z PMN se uvolní celá řada proteáz, což opět prokazuje, že proteázy hrají v průběhu zánětlivých pochodů velmi důležitou úlohu.
Obecně je možno uvést, že proteázy jsou důležitou skupinou enzymů, které štěpí peptidovou vazbu, látky z této skupiny jsou nezbytné pro celou řadu normálních biologických pochodů, jako je trávení, tvorba a rozpouštění krevních sraženin, vznik účinných forem hormonů, imunologické reakce na přítomnost cizorodých buněk a organismů a podobně, tytéž enzymy však mají důležitou úlohu také v případě vzniku pathologických stavů, jako je degradace strukturních bílkovin v místě spojení kloubní chrupavky a vazivové tkáně u kloubů, zasažených rheumatoidní arthritidou a podobně.
Enzym elastáza rovněž patří do skupiny proteáz. Jde o enzym, schopný hydrolyzovat elastin, který je složkou pojivové tkáně. Schopnost hydrolyzovat elaezin není běžnou vlastností proteáz ssavců. Tento enzym působí na neterminální vazby bílkoviny, nacházející se v sousedství zbytků alifatických aminokyselin. Zvláštní význam má elastáza z neutrcfilních leukocytů vzhledem k tomu, že má širší spektrum účinku proti přirozené pojivové tkáni jako substrátu. Zvláště důležité je elastáza z granulocytů vzhledem k tomu, že, jak již bylo svrchu popsáno, granulocyty se účastní akutních zánětů a také akutních exacerbací chronických forem těchto zánětů, které jsou charakteristické pro klinický průběh řady zánětlivých onemocnění.
Proteázy mohou být inaktivovány působením inhibitorů, které blokují účinnou skupinu enzymu tak, že se vážou na tuto skupinu. Přirozeně se vyskytující inhibitory proteázy tvoří část řízení obranných mechanismů, které mají zásadní význam pro zdraví organismu. Bez těchto řídících mechanismů by proteázy rozštěpily každou bílkovinu ve své blízkosti. Přirozeně se vyskytující inhibitory enzymu mají, jak bylo prokázáno řadou pokusů, odpovídající konfiguraci, která dovoluje pevnou vazbu těchto inhibitorů na příslušné enzymy. Tato konfigurace je příčinou pevné vazby inhibitorů na odpovídající enzymy, jak bylo popsáno v Stroud, A Family of Protein.Cutting Proteins, Sci. Am., červenec 1974, str. 74 až 88. Například jeden z přírodních inhibitorů, alfa-^-antitrypsin je glykoprotein, obsažený v lidském krevním séru.
Tato látka má velmi široké inhibiční spektrum, které kromě jiných enzymů způsobuje také inhibici elastázy ze slinivky břišní i z PMN. Tento inhibitor je proteázami hydrolyzován za vzniku proteázy ve formě stálého acylovaného enzymu, v : němž účinné místo štěpení již není k dispozici. K význačnému snížení obsahu alfa^-antitrypsinu v krevném séru z genetických důvodů nebo v důsledku přítomnosti oxidačních látek •w dochází v případě rozedmy plic, což je onemocnění, které je charakterizováno postupnou ztrátou elasticity plicní tkáně a v důsledků toho dýchacími obtížemi. Uvádí se, že tato ztráta elasticity plicní tkáně je způsobena progre-sivní, neřízenou proteolýzcu a v důsledku toho destrukcí scruktury plicní tkáně proteázami, například elastázou, uvolněnou z leukocytů, jak bylo popsáno v J. C. Powers, TIBS, 211, 1275.
Rheumatoidní arthritis je charakterizována prograsivní destrukcí kloubní chrupavky na volném povrchu, který vymezuje vnitřní prostor kloubů a také na rozhraní mezi chrupavkou a vazivovou kloubní tkání. Tato destrukce je pravděpodobně způsobena proteolytickým enzymem elastázou. Jde o neutrální proteázu, přítomnou v lidských granulocytech. Tento závěr je podložen následujícím pozorováním:
1) histochemické výzkumy v poslední době prokazují, že dochází k nahromadění granulocytů na rozhraní chrupavky a vazivové kloubní tkáně v průběhu rheumatoidní arthritidy a
2) současné výzkumy mechanických vlastností chrupavek a jejich změn v důsledku činnosti čištěné elastázy prokazují přímý vliv enzymů z granulocytů, zvláště elastázy, na destrukci chrupavky v průběhu rheumatoidní arthritidy, jak bylo popsáno v H. Menninger a další, Biological Functions of Proteinases, H. Holzer a H. Tschesche, eds. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg,
New York, str. 196 až 206, 1979.
V poslední době se ukazuje, že inhibitory proteáz by mohly být cennými látkami také při léčení některých nádorových onemocnění, včetně nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3 a dalších onemocnění.
Podle publikace C. Labbaye a další, Proč. Nati. Acad Sci. USA, sv. 88, 9253 - 9256, 1991, je kódem pro Wegnerův autcar.cigen a myeloblastin jediná společná m?á’A. V publikac D. Campanelli a další, J. Exp. Med., sv. 172, 1709 - 1714, 1990 Cloning of cDNA for proteinase 3: A serir.e protease, antíbiotic and autoanfigen from human neutrophils·a podle publikace Bories a další, sv. 59, 959 - 968, 1989 může snížení hladiny myeloblastinu, proteázy serinového typu způsob zástavu růstu a diferenciace buněk při promyelocytární leukémii .
V poslední době se uvádí, že snížení množství PR-3 má za následek změnu proliferace a diferenciace některých leukemických buněk, zejména ve svrchu uvedené publikaci Bories a další, se uvádí, že expresi tohoto enzymu, který je označován jako proteináza 3/myeloblastin je možno zbrzdi tak, že se na buňky lidské leukemie HL-60 působí antimediát rovým oligodeoxynukleotidem, čímž dochází ke zvýšené difere ciaci a snížené prolyferaci těchto buněk. V poslední době bylo prokázáno, že i sloučeninami podle vynálezu je při jejich působení na buněčnou linii HL-60 lidské leukemie možno dosáhnout obdobných výsledků, to znamená, inhibice proliferace a zvýšené diferenciace těchto buněk.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že určitá skupina azetidinonových derivátů působí jako inhibitory některých proteáz a že tytc látky je možno použít jako protizánětlivě a antidegenerativní látky a také k léčení některých typů leukémií.
Jde například o nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomonocytarni leukemie FAB M4, akutní monocytární leukemie FAB M5 , erythroleukemie, chronické myelogenní leukemie, chronické myelomonccytární leukemie, chronické monocytární leukemie, mimoto je uvedené atky možno použit taxe u stavu je například vznik mnonočetných prokázáno, že azetidinonové der hibitory proteinázy 3, která je nebo jako myeloblastin.
Sloučeniny podle vynález k léčebným účelům možno podávat spojenýcn s leuKemu, jako sraženin uvnitř cév. Bylo váty uvedeného typu jsou in označována také jako PR-3 dále uvedeného vzorce I je perorálně nebo parenterálně
Podstatu vynálezu tvoří azetidinonové deriváty obecn ho vzorce I
a také farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jako i farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek, určené k léčení zánětů, degenerativních onemocnění a také některých leukémií a příbuzných stavů, typickými degenerativními chorobami, pro které jsou tyto prostředky určeny, jsou kloubní záněty a rozedma plic. Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených derivátů.
Podstatu vynálezu tedy tvoří azetidinonové deriváty obecného vzorce I
Ra
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, v nichž
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
M znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4; halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) aikenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo
6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části
Ra a Rb nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
4) karboxylovou skupinu,
5) alkoxyskupinu o 1 až δ atomech uhlíku,
o) fenyl,
7) alkylkarbonyl o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové čászi,
8) dialkylaminoskupinu o 1 až δ alkylové části,
3) hydroxyskupinu, íku v každ
3
R a R nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
4) karboxylovou skupinu,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) fenyl,
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
8) aminoalkyloxykarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
9) aminoalkylaminokarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupinš, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
10) hydroxyskupinu,
11) aminokarbonylovou skupinu, v níž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
12) hydroxymethyl,
13) aminokarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
14) kyanoskupinu,
15) morfolinkarbonylfenylovou skupinu,
16) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituova nou alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,
17) morfolinkarbonyl, za předpokladu, že R“ a RJ mohou společně tvoři” také methylen dioxyskupinu nebo furanový kruh, znamena .Rr
a) skupinu
II nebo
b) kde R
II
Q - C
OR znamená karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo ter butoxykarbonylaiky1 o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
Q znamená kovalentní vazbu nebo skupinu
Rr
Rr kde R& a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku, nsbo
h12 >
C
H / n~C·
Ei nebo znamená kovalentní vazbu,
R^2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,
R? a Rg nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
e) polyhydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
f) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
g) polyacyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
h) alkanoýl o 1 až 6 atomech uhlíku,
j)
k)
l)
n)
o)
p)
q)
r)
s)
t)
u)
v)
w)
X) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž substituentem je X^ v dále uvedeném významu, alkeny1 se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkenyl o δ až 10 atomech uhlíku, heteroarylalky1 o 1 až δ atomech, uhlíku v alkylové části, v němž heteroarylevým zbytkem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylim.idazciyl nebo furyl, karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, fenylsulfonyl, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxyskupinu, morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, tetrahydropyranyl, aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyl, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 i až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, azabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
y) bicykloalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku,
z) cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku, aa) pyrazolidinyl, bb) substituovaný piperidinyl nebo pyrrolidinyl, v němž substituentem je atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyalkylbenzyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, karboxamidoskupinu nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mononebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cc) substituovaný pyrrolidinyl, v němž substituentem je karboxamidoskupina nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dd) pyrimidinyl, ee) N-kyano-N”-fenylaminidinovou skupinu, ff) fosfonoalkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo gg) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridilmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X2, kde X^ znamená
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
8) alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 6 ato-i mech uhlíku v alkylové části,
9) kyanoskupinu,
10) trifluormethyl,
11) methoxyskupinu,
12) aminoskupinu, popřípadě mcr.t- nebo disubstituovanou alkylovým zbyrkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
13) karboxyskupinu nebo
14) fenylsulfonylaminokarbonyl,
Xg znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,
Rθ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyridylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, a ^11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, aryl ve svrchu uvedeném význameu, nebo společně znamenají atom kyslíku nebo
R? a Rθ společně tvoří mono- nebo disubstituováný kruh, obsahující 4, 5, 6, nebo 7 atomů nebo 7 až 12 atomů, například
1) piperidinyl nebo homopiperidinyl,
2) piperazinyl,
3) morfolinyl, thiomorfolinyl, nebo l,l-dioxo-4 -thiomorfolinyl,
4) pyrrolidinyl,
5) pyrryl,
6) imidazolyl,
7) triazolyl,
8) nasycenou azabicykloskupiru o f až 12 acomech uhlíku,
9) nasycenou azaspiroskupinu, obsahující 3 až S atomů uhlíku,
10) tetrazolyl,
11) pyrazolidinyl,
12) dihydrodimethoxyisochinolyl,
13) azetidinyl, nebo
14) diazabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykárbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylmeťnyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a oxoskupina nebo může .· skupina -N(R7).Rg tvořit zbytek aminokyseliny včetně přírodních zbytků aminokyselin, jako lysinu, nebo
Rg a Rg jsou spojeny na mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech, obsahující dva heteroatomy, a to atomy dusíku, na něž jsou vázány Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo
Rg a R1q jsou spojeny za vzniku mono- nebo disubstituovaného monocyklického nasyceného kruhu o 5 nebo 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, nebo
Rg a R^g jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebo disubssituovaného nasyceného monocyklického kruhu o 5, δ nebo 7 atomech s obsahem 1 heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, nebo R10 a Ri? Jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebe disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu o 5, o nebo 7 atomech uhlíku, nebo
Rg a R11 jsou spolu spojeny za vzniku mono- nebo disubstituo váného nasyceného monocyklického kruhu o 5, 6 nebo 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku.
Je zřejmé, že pod pojmem alkyl, například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku se rozumí methyl, ethyl, propyl, butyl pentyl a hexyl a rozvětvené řetězce zahrnují isopropyl a terč.butyl.
Je skupina
Je rovněž zřejmé, že ve významu symbolu Y může být H uložena také na pravé straně vzhledem ke (~^R12~)n skuPině CRlORll* z R7 rovněž zřejmé, že skupina obecného vzorce -N R3 může být také oxidována za vzniku odpovídajícího oxidu, to znamená skupinu obecného vzorce
Jedna ze skupin sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I
Ra a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo 5) alkoxyalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé části, znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
4) karboxylovou skupinu,
- 17 5) alkoxyskupinu o 1 až 6 a: 5) fenyl,
7) alkylkarbonyl o 1 až 5 a části, £2 : 3. i*l >_/ S u. Γ*Ι ti j C O X* _ a ct~ alkylovým zbytkem o 1 až
Rb ,2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až
Λ
R a P. nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
4) karboxylovou skupinu,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) fenyl,
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové
části,
8) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituova
nou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
3 nebo mohou R a R spolu tvořit methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, znamena
a) skupinu ,R, nebo
-¼ o
b) Q - C - On , x ’ kde R znamená karboxyalkyl v alkylové části, cen až 3 atomech uhlíku v dutoxy x ar c ony — a—xy — c v alkylové Části a
Q znamená kovalentní va
R, kde a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku,
nebo
-O•12
C
I
H /
E,o
In-C\
E11 nebo znamená kovalentní vazbu.
znamená atom vodíku nebe alkylový zbvtek o atomech uhlíku,
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyý lové části,
f) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
g) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty volí z dále uvedených skupin a
h) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
i) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,
j) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde heteroarylovým kruhem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzimidazolyl nebo furyl,
k) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové ) části,
l) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové^ části,
m) karboalkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkýloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
n) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku i v alkylové části,
o) aminoalkylsulfonyl ο 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
p) aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mcnonebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
q) aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
r) dialkylaminoalkylová skupina s alkylaminoskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
s) pyrazolidinyl,
t) substituovaný piperidinyl ve svrchu uvedeném významu ,
u) substituovaný pyrrolidinyl ve svrchu uvedeném významu,
v) pyrimidinyl,
w) benzyloxyskupinu,
x) cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku,
z) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, kde substituenty se volí ze skupin λ1 a ,
znamená
1) atom vodíku,
2) atom halogenu,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
5)
5)
7)
8)
9)
10) alkeny1 o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alky lové části, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až δ atomech uhlíku v alkylové části, dialkylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo karboxylovou skupinu,
Xg znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5, znamená atom vodíku, alkyl uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 v každé části a o 1 až 4 atomech až 3 atomech uhlíku R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo
R? a Rg spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh, obsahující 4, 5, 6 nebo 7 atomů, například
1) piperidinyl,
2) piperazinyl,
3) morfolinyl,
4) pyrrolidinyl,
5) pyryl,
6) imidazolyl,
7) triazolyl,
8) tetrazolyl,
9) pyrazolidinyl,
10) azetidinyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karbcxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyicxyskupinš a oxoskupinu, nebo
Ro a Rn jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu o 5 až 7 ato o y mech s obsahem dvou heteroatomů nebo
Rg a R1q jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5 až 7 atomů s obsahem jednoho heteroatomů nebo
Rg a R^2 jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů nebo R10 a R12 Jsou sP°Jeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů nebo
Rq a R.. jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem o Xx
5, 6 nebo 7 atomů, obsahujícího jeden heteroatom.
Další podskupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
M znamená
a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
b) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená
a) atom vodíku,
R
Rr
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo ,
a R spolu tvoři methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh a R„ nezávisle tvoří atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 o atomech uhlíku,
R_ a Rq se nezávisle volí ze skupiny /o
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části;
d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,
e) hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku,
f) karboalkyloxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
g) substituovaný benzyl, kde substituenty jsou skupiny ve významu a , je atom vodíku a Xg znamená
1) atom vodíku,
2) atom halogenu nebo
3) alkyl o 1 až 3 atomechuhlíku, n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a
Rg, R1q a R^ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, nebo
R7 a Rg jsou spojeny za vzniku substituovaného kruhu ze skupiny
a) piperidinyl,
b) piperazinyl a
c) morfolinyl, nebo
Rg a Rg jsou spojeny za vzniku kruhu o 6 nebo 7 atomech s obsahem dvou heteroatomů. nebo
Rg a R10 jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu o 5 až 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomů nebo
Rg a R12 jsou spojeny za vzniku kruhu o 5, 6,nebo 7 atomech, přičemž tento kruh je nasycen, nebo
R^g a R^2 jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů, nebo
Rg a R^ jsou spojeny za vzniku nasyceného kruhu s obsahem 5, 6 nebo ý atomů, obsahujícího jeden heteroatom.
Další užší podskupinu tvoří sloučeniny, v nichž
Q znamená kovalentní vazbu,
R znamená methyl nebo ethyl,
R1 znamená methyl nebo ethyl,
M znamená
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
b) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku o2
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu ; o 1 až 3 atomech uhlíku a
R znamená atom vodíku nebo
R“ a RJ společně tvoří furanový nebo dicxacyklopentanový kruh, n znamená celé číslo 1 nebo 2,
Rg a R10 se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části
c) atom vodíku,
R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny
a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
c) atom'vodíku,
d) hydroxyethyl,
e) karboethoxymethyl,
f) cyklopropyl, nebo
R? a Rg spolu tvoří substituovaný kruh ze skupiny
a) piperidinyl nebo
b) morfolinyl, nebo
Rg a Rg jsou spolu spojeny a tvoří piperazinový kruh.
Jak již byle svrohu uvedeno, tvoří spřípadě, že Rg, Rg, R1Q a R12 jsou spojeny, neomezující popis některých výhodných kruhu ’sou sco -srv :
Rio ,N,
Rg a R1q jsou spojeny:
O / r-NR7R8 byt·
R10 R7 /-'(
Rl2*^
R11
NR7R8
N‘
I
ZR? rvt
R11
-27Rq a R12 jsou spojeny.
-28R10 a R12 Jsou· spojeny:
%
%
%
%
%
-29R10 a R12 Jsou sP°Jeny:
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení leukemie, například nelymfobiastické leukemie, akutní myelogenní leukemie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomcr.ocytární leukemie FA3 M4, akutní monocytární leukemie FAB ΜΞ , erythroleukemie, chronické myelogenní leukemie, chronické myelcmonocytární leukemie, chronické monocytární leukemie a také stavů, které jsou s leukémií spojeny a jsou důsledkem působení proteáz z PMM, například roztroušené tvorby krevních sraženin v cévách.
Při léčbě leukemie se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I, které způsobí inhibici proteinázy 3/myeloblastinu, inhibici elastázy, inhibici proliferace leukemických buněk, diferenciaci leukemických buněk a tím i remisi chorobného stavu.
Při léčení leukemie je možno postupovat tak, že se nemocnému podá léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
V případě, že je zapotřebí dosáhnout .inhibice proteinázy 3/myeloblastinu, je rovněž možno postupovat tak, že se nemocnému podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce
I, tak jak je svrchu uveden.
Rovněž v případě, že je zapotřebí dosáhnout inhibice proteinázy 3/myeloblastinu a současně elastázy, postupuje se tak, že se nemocnému podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V případě, že je zapotřebí dosáhnout diferenciace leukemických buněk, podává se rovněž nemocnému účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno také podávač společně se známými látkami, obvykle podávanými při léčení například leukemie, jako jsou kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol (aprotinin), prednisolon, cytcsir.arabinosid, beta-merkaptofurin, cytarabin, anchraoyklin, tak jak bylo popsáno v publikace Young a další, 19S1, N. Sngl. J. Med., 305:139, vhodnou látkou z této skupiny je například daunorubicin, doxorubicin a epidoxorubicin, dále je možno uvedené látky podávat společně s deriváty vitaminu A včetně retinoidů a odpovídajících trans-kyselin podle Ellison R. R. a další, 1968, Blood 32:507, s arabinosylcytosinem a podobně. Dalším vhodným prostředkem pro léčení leukemie u dospělých, který je možno podávat společně se sloučeninami podle vynálezu je cytarabin, popsaný v publikaci Weinstein H. J. a další, 1983, Blood 62:315. Tato publikace se týká chemotherapie akutní myelogenní leukemie u dětí i u dospělých, jíž je možno dosáhnout dobrých léčebných výsledků.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat tedy také tak, že farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutický nosič obsahuje současně také účinné množství sloučeniny ze skupin kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednis Ion, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anth cyklin a deriváty vitaminu A.
y o— rae ol, in,
Podle dalšího možného provedení je v případě leukemi možno podávat nemocným současně účinné množství sloučeniny ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasyl prednisolon, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarab anthracyklin a deriváty vitaminu A a účinné množství slouče niny obecného vzorce I.
Podle dalšího možného provedení je při inhibici proteinázy 3/myeloblastinu možno nemocným současně podávat účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolon, cytcsinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A a účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.
Podle dalšího provedení je k inhibici proteinázy 3/myeloblastinu a elastázy možno nemocným podávat účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilonaminokapronová, heparin, trasylol, prednisolan, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.
Podle dalšího možného provedení je v případě potřeby vyvolat diferenciaci leukemických buněk možno podávat nemocným účinné množství některé ze sloučenin ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolan, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, anthracyklin a derivát vitaminu A a účinné množství některé ze sloučenin obecného vzorce I.
Podle dalšího provedení je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, vhodné pro léčení onemocnění, spojených s příliš vysokou expresí cDNA, jde například o plicní onemocnění s příliš velkým množstvím sekretu, s viskosním sekretem nebo s purulentním vysychavým sekretem. Takové stavy nastávají v případě akutních nebo chronických onemocnění průdušek a plic, jako jsou infekční zánět plic, zánět průdušek, tracheobronchitis, bronchiektasie, cystická fibrosa, plicní asthma, tuberkulosa a některé houbové infekce. Tyto prostředky mohou mít své použití také při vzniku atelaktasií v důsledku infekce průdušek nebo průdušnice nebo se mohou používat také v případě vzniku komplikací po tracheostomii.
postupy r.sbo podle základních reakčních s dou dále uvedena. Postupy, které jsou vhc děných látek, je možno nalézt například v října 1989.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou jako svou účinnou složku obsahovat jakoukoliv sloučeninu ohecnéh vzorce I, obvykle však obsahují některou ze skupiny výhodných sloučenin tohoto typu.
Bylo prokázáno, že dále uvedené sloučeniny jsou účin nými inhibitory proteolytického účinku lidské neutrofilní elastázy, jak je zřejmé z následujících tabulek 1 až 10.
Tabulka
c A Kobs/ΓΠ
1 -ce2ch2n(ch3)2 1 ,'566,000
2 -cb2co2b 1,667,000
3 -C32-C(0)N(CH2CH20E)2 3,428,000
4 -C32-C(0)N(CS3)CE2C<0)NE2 4,293,000
5 -C32 C(0)N3-C(CS203)3 4,448,000
6 -CH2C(0)N(C33)2 2,997,000
7 -C32CH2N(C33)Ac 1,558,000
8 -C32C(0)-Pro-0CB2Ph 12,501,000
9 -CS2C(0)-Pro-03 1,571,000
10 -C3(C33)C02CH2Ph 2,891,000
11 -CS(CE3)C02H 1,132,000
12 -CS(C33)C(0)N(Et)2 2,815,000
13 -03(033)0Β2Ν(033)2 2,472,000
14 —C32CB2CB2N(CB3)2 2,855,000
15 -CB2CB2N(0)(CH3)2 2,162,000
16 -CB2C32N(Et)2 2,291,000
17 -C32CB2(4-morpholinyl) 4,733,000
18 —CB2CB2CB2CB2N(C33)2 1,934,000
19 -CB2 C(0)-Pr o-NHCB2Ph 4,956,000
20 -CB2C(C33)2N(C33)2 1,470,000
21 -CB2CB2N(i-Pr)2 1,671,000
22 -CB2CE2(4-karbobenzyloxy-l-piperazinyl) 4,115,000
23 —CB2CB2N(n—Bu)2 992,000
24 —CE2C32CB2CB2CB2C32N(C33)2 1,988,000
25 -CB2CB2(1-piperazinyl) 1,709,000
26 -CB2CB2(4-methyl-l-piperazinyl) 4,685,000
27 -CB2CB2(4-acetyl-l-piperazinyl) 3,262,000
28 -C32CB2N(Pb)2 188,000
29 -CB2C32N(CS2C3=CB2)2 891,000
30 -CB2CB(Ph)N(CB3)2 656,000
31 -C32CB2N(CB3)C32Ph 1,180,000
Tabulka 2
č .. A Kobs/ΓΠ
32 -CH2CH2N(CH3)2 1,993,000
33 -ch2ch2ch2n(ch3)2 1,151,000
34 -CH2CH2N(Et)2 1,339,000
35 -CH2CH2-<4-morpholinyl) 1,725,000
36 -CH<CH3)CH2N<CH3)2 1,688,000
37 -CH2-C(CH3)2N(CE3)2 2,100,000
38 —ch2co2h 1,008,000
39 -CH2CH2N(CH3)CH2Ph 751,000
Tabulka 3
_ č. A Kobs/ΓΠ
40 -N(CE2CH20H)2 1,241,000
41 4-methyl-l-pipe raz inyl 974,000
42 4-morpholinyl 1,088,000
43 -NHCH2CH2N(CH3)2 1,211,000
44 -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2 1,243,000
45 -nhch2ch2ch2n<ch3)2 1,118,000
46 -NHCH2CH2-(4-pyri dyl) 2,254,000
47 -nhch2co2h 876,000
48 -NHCH(CH3)C02H 676,000
49 -NHCH2C(0)N(CH2CH20H)2 1,295,000
50 -N(CH3)CH2CO2H 989,000
51 -NHCH(CH3)C(0)N(CH2 CH2 OH)2 939,000
52 -N(CH3)CH2C(0)N(CH2CH20H)2 273,000
53 -N(CH3)CH2CH2-(^-morpholinyl) 2,511,000
54 -N(CH3)CH2CH2N(CH2CH20CH3)2 1,388,000
55 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 1,316,000
56 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3) 2 1,047,000
57 -nhch2 ch< ch3)N(ch3)2 1,344,000
c . A Kobs/ril
53 -N(CH3)CH2CH2N(i-P r)2 1,634,000
59 -N(n-Pr)2 1,1--,001
60 -N(Zt)2 1,079.000
61 3-chloroanilino- 733,000
62 3-me thoxy anilino- 1,621,000
63 4-fluoroanilino-
64 -N(CH3 )CH2CH2CH2C02H 917,000
65 -N( CH3 ) CH2CH2CH2C ( 0 )NHS 02Ph 1,335,000
66 -N(CH3 )CH2CH2CH2N(CH3 )CH2Ph 1,355,000
67 -ncch3)2 942,000
68 -N(CH3)CH2Ph 1,897,000
69 -N(CH3 )CH2CH2N(CH3 )CH2Ph 2,792,000
70 -NH-0-CH2Ph 2,371,000
71 -N(CH3 ) ( 4-k.arboxyphenyl) 1,508,000
72 -N(CH3)(4-benzenesulfonylamino-karbonylphenyl) 3,284,000
Tabulka 4
C .. A Kobs/ΓΠ
73 -NHCE2CE2N(CE3)2 968,000
74 -ne-ce2co2e 1,434,000
75 -N(CE3)CH2CH2N(CH3)2 1,916,000
76 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2 1,436,000
77 -NHCE2CH2N(Et)2 1,187,000
78 -NECE2CE2-(4-morpholiny1) 1,841,000
79 -N(CE3)CE2CE2-(4-morpholinyl) 2,118,000
80 -N(ce3)ce2ch2n(ce2ce2 oce3)2 2,078,000
81 -N(CE3)CE2CE2N(Et)2 2,191,000
82 -N(Ph)CE2CE2N(CE3)2 2,504,000
83 -N(CE3)CE2CE2CE2N(CE3)2 1,797,000
84 -NHCE2CE2N(i-Pr)2 2,100,000
85 -N(CE3)CE2CE2N(0)<ce3>2 1,589,000
86 -N(CH3)CE2CE2N(i-Pr)2 2,449,000
87 -NE-S02CE2CE2-(4-morpholinyl) 775,000
88 -NH-S02CE2CE2N(CE3)2 788,000
89 -NHCH2CE2-(4-imidazolyl) 2,092,000
90 -NECE2CE2-(l-piperidinyl) 941,000
91 -N(CE3)CE2CE2-(l-piperidinyl) 892,000
92 -N(CE3)CE2CE2NECE3 1,453,000
93 -N(CE3)CE2CE2N(CE3)Ac 1,960,000
94 -NHCH2 CH2-(1-pyrrolidinyl) 1,239,000
95 -N(CH3)CH2CE2-(1-pyrr01idiny1) 1,005,000
96 -NECE2CE2-(1E-1,2,4-tr i azol-l-y1) 1,397,000
97 -NH-CE2CH2-(l-imidazolyl) 1,070,000
98 -NH-CE2CE2-(3-azabicjk:lo-[3.2.2f-non-3-yl) 3,043,000
99 -NE-CE2CE2-(3-azaspiro[5. 5]-undec-3-yl) 2,583,000
100 ,-NH-CH2CH2-(2H-tetrazol-2-yl) 2,006,000
101 -NE-CE2CE2-(lH-tetrazol-l-yl) . 2,053,000
102 -NECE2C(0)-PrO-NECE2Ph 2,747,000
A
103 -N(CH3)CH2CH2-(3-azabicyKLo[3.2.2]non-3-yl)
104 -N(CH3)CH2CH2-(4-imidazolyl)
105 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)Ac
106 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(0)NHCH3
107 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)SO2CH3
108 -N(CH3)CH2CH2(3-azabicyklo-C3.2.2]non-3-yl)
109 -NHCH2CH2-(1, l-dioxo-4-thiamorpholinyl)
110 4-dimethylaminobenzylamino
111 3-dimethylaminoanilino
112 -N< CH3)CH2CH2-(1,1-d i oxo-4-thiamorpholinyl)
113 4-dimethylaminoanilino
114 -NHCH2CH2-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)
115 -N(CH3)CH2CH2(2-pyridyl)
116 -N(CH3)(l-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl
117 -NHCH2 CH2(4-b enzy1oxyka r bony1-1piperazinyl)
118 1,2-diethylpyrazolidin-4-ylamino
119 2-(l-£-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl
120 -NHCH2CH2(4-hydroxy-l-piperidinyl)
121 -NHCH2CH2(l-homopiperidinyl)
122 -N(CH3)CH2CH2<l-homopiperidinyl)
123 -NHCH2CH2(3-hydroxy-l-piperidinyl)
124 -N(CH3 )CH2CH2(3-hydroxy-l-piper id inyl)
125 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph
126 -N(CH3)CH2CH2(4-benzyloxy-l-piperidinyl)
127 -N(n-Pr)2
128 -N(Et)2
Kobs/ril
2,996,000
2,389,000
2,398,000
2,486,000
2,530,000
2,953,000
1,275,000
5,598,000
2,286,000
1,596,000
2,591,000
3,853,000
2,272,000
3,480,000
6,231,000 1,001,000 2,692,000 1,728,000 2,069,00p 2,899,000 1,534,000 1,963,000 2,054,000 3,476,000
990,000
1,454,000
A·. A
129 -Ν(0Ή3)CH2CH2(4-hydroxy-l-piperidinyl)
130 -Ν(0Ξβ)CH2CH2(4-oxo-l-piperidinyl)
131 -NSCH2C32(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)
132 -N(St)CH2CH2(l-piperidinyl)
133 -N(CH2Ph)CH2CH2(l-piperidinyl)
134 4-fluoroanilin 135 3-chloroanilin<
136 3-methoxyanilin
137 -N<CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2
138 -N(CH3)CH2CH2(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)
139 -N(3-picolyl)CH2CH2(l-piperidinyl)
140 -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N<Et)2
141 -NSCH2CH2(2-£-hydroxymethyl-lpyrrolidinyl
142 -N(CH3)CH2CH2(4-t-butoxykarbonyl-1piperazinyl)
143 -N[CH2CH2N(CH3)2]2
144 -N[CH2CH2N(Et)2]2
145 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-pikolyl)
146 3,5-dimethyl-l-piperazinyl
147 -N(CH3)CH2CH2N(0)(CH3)CH2Ph
148 -N(CH3)CH2 CH2N < CH3)< 4-p ikolyl)
149 2-JS.-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-lpyrrolidinyl
150 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-pi kolyl)
151 -N(CH3)CH2CH2(l-piperazinyl)
152 1-homopiperazinyl
153 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2CH2Ph
154 2-(l-R-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl
155 4-benzyl-l-homopiperazinyl
Kobs/rn
1,994,000
2,297,000
1,111,000
1,244,000
1,521,000
724,000
201,000
1,380,000
960,000
1,189,000
1,361,000
1,507,000
3,471,000
1,878,000
1,508,000
2,877,000
1,518,000
2,493,000
2,389,000
3,268,000
2,165,000
1,191,000
1,951,000
2,797,000
1.666,000
1,979,000
-č... A
156 -N(CH3)CH2-CCH(0H)]4CH20H
157 -N(CH3)CH2-[CH(0Ac)]4CH20Ac
158 -N(CH3) CH2C32N( CE3) (1-Napht hal eny Ime thy 1)
159 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-Naphthaleny Imethyl)
160 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CE3)Ph
161 -N(CE3)CB2CE2N(CE2Ph)2
162 l-ethyl-3-piperidinylamino
163 -N(CE3)CB2CE2N(CE3)(2-furfuryl)
164 -N(CH3)CH2CE2CH2CO2H
165 -N(CH3)CE2CE2CE2C(0)NHS02Ph
166 -N<CS3)CE2CE2N<CE3)CE2CE=CB2
167 -N(CE3)CE2CE2CE2N(CH3)CE2Ph
168 -N(CH3>-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph
169 -N(CH3)CH2CH2OH
170 -N(CE3)CH2CE2OC(O)N(CH3)2
171 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CE2CO2-t-Bu
172 -N(CH3)(l-ethyl-3-piperidinyl)
173 -N(CB3)CE2CE2N<CH3)<tetrahydro-2Epyran-2-yl-methyl)
174 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamino
175 -N(CE3)(4-karboxyphenyl)
6 -N(CE3 ) (4-benzenesulf onylaminokarbonylphenyl
177 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-kyanobenzyl)
178 -N(CH3)CH2CE2N(CH3)(4-methylbenzyl)
179 -N(CE3)CH2CE2N(CH3)(3-kyanobenzyl)
180 ~N<CB3)CH2CE2N(CH3)(4-trifluoromethylbenzyl
181 -N(CH3)CH2CE2N(CH3)(3-trif luoromethylbenzyl)
KoDs/m
1,198,000
1,171,000
1,075,000
1,337,000
1,569,000
1,021,000
949,000
1,818,000
1,064,000
1,550,000
1,359,000
1,293,000
2,157,000
1,457,000
1,518,000
1,831,000
1,545,000
2,943,000
869,000
1,055,000
3,231,000
2,201,000
1,870,000
2,448,000
905,000
564,000
č. A Kobs/m
182 -N(CH3)CH2CH2(CH3)(4-fluorobenzyl> 2,137,000
183 -NECH(CH3)PH(O)OE 977,000
184 L-lysine (a-N) 755,000
185 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(cyklopropylmethyl) 1,787,000
186 -N(CH3)CH2CH(Ph)N(CH3)2 1,053,000
187 -N(CH3)2 1,749,000
188 -N(CH3)CH2Ph 1,837,000
189 -N(CH3)(l-benzyl-3-piperidinyl) 1,879,000
190 -NH-0-CH2Ph 1,797,000
191 -N(3-picolyl)CH2CH2N(CH3)CH2PH 2,538,000
192 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-methoxybenzyl) 1,785,000
193 -N(4-picoly1)CH2CH2N(GH3)CH2Ph 2,243,000
194 -N(2-p i coly1)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 2,473,000
195 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-d imethylb enzy1) 1,119,000
196 -N(CH3)CH2CH2(2,6-dimethyl-4-morpholinyl) 1,530,000
197 -NH2 1,638,000
198 -NHCH3 1,825,000
199 4-morpholinyl 2,376,000
200 cis-2,6-dimethyl-4-morpholinyl 1,837,000
201 -NH-CH2CH2CH2CH3 2,460,000
202 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)C(=N-CN)NHPh 1,763,000
203 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-fluorobenzyl) 1,262,000
204 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-chlorobenzyl) 1,591,000
205 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-methoxybenzyl) 1,911,000
206 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3,5-dimethoxybenzyl) 1,735,000
207 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-(lH)iso-
chinolinyl 2,698,000
208 -N(CH3)(l-benzyl-4-piperidinyl) 1,948,000
209 L-lysine (ε-Ν) 929,000
210 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamantyl) 2,132,000
. C* A Kobs Z ΓΠ
211 -N(CH3)(4-piperidinyl) 85,000
212 5-Methyl-2,5-diazabicy W.o[2.2.l]hept-2-yl 860,000
213 -N(CH3)CH2C02H 934,000
214 -N(CH3)CH2CE2CH2N(CE3)CH2CH3 1,099,000
215 -N (CH3)(1-methy1-4-pipe ri d inyl) 1,283,000
216 -N(CE3)(l-propyl-4-piperidinyl) 1,312,000
217 -N(CE3)(l-ethyl-4-piperidinyl) 1,422,000
218 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CH2Ph 2,123,000
219 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2 1,588,000
220 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(bicyklo[2.2.1]-
hept-2-yl) 1,874,000
221 -N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantyl) 3,010,000
222 -N(CH3)CH2CH2N<CH3)<6,6-dimethylbicyklo-
[3.l.l]hept-2-yl 2,288,000
223 -N(CH3)CH2CH2N<CH3)(bicyklo[3.2.1]-
oct-2-yl) 2,584,000
224 -NE(t-Bu)
225 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(1-cyklohexen-1-y1) 1,839,000
226 -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2 1,309,000
227 2-5,-karboxamido-l-pyrrolidinyl 931,000
228 2-hydroxymethyl-l-piperidiny1 50,000
229 3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl 1,336,000
230 -N < CH3 ) CH2CH2N < CH3) ( cyk lohexy lme thy 1)
231 -N < CH3)CH2 CH2N < CH2 CH=CH2)C < CH3)2 CH=CH2 925,000
232 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-ethylcyklohexyl) 2,476,000
233 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-ethylcyklohexyl) 2.030,000
234 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(4-methylcyklohexyl) 2,166,000
235 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(cyklohexyl) 1,952,000
236 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C02H-TFA 31,000
237 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C(O)N(CH3)2 2,679,000
. č .. A Kobs/ΓΠ
238 3-dimethylamino-l-azetidinyl
239 l-dxphenylmethyl-3-azetidinyl
240 -N(CH)CH2CH2N(CH3)(cyklohexylmethyl) 3,003,000
241 -NSCH2CH2N(Et)cs2CH2 ocs3 1,090,000
Tabulka 5
Č „ . R Kobs/ril
242 -ch3 1,700,000
243 4-fluorophenyl 7,486,000
244 3-chlorophenyl 2,453,000
245 phenyl 5,276,000
246 benzyi 5,171,000
247 H 1,100,000
248 i-Pr 2,392,000
249 i-Bu 2,476,000
250 —CH2C02Et 1,571,000
251 -ch2co2h 1,947,000
252 Et 2,324,000
253 Pr 1,768,000
. č · R
254 2-pyrimidinyl
255 -CH2CH2OC(O)NHCH:
256 cyklopropyl
256a -ch2ch2oh
Kobs/ΓΠ
2,1^-2,000
2,548,000
3,587,000
2,000,000
Tabulka δ
ν' c. n A Kobs/ΓΠ
257 1 nh2 2,342,000
258 1 4-morpholinyl 1,785,000
259 1 -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2 2,522,000
260 0 -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2 3,317,000
261 0 -N(Et>2 3,207,000
262 0 -N(CH3)(n-Bu) 3,125,000
263 0 4-methyl-l-piperazinyl 3,805,000
264 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph 3,427,000
265 0 4-cyklopropyl-l-piperazinyl 4,500,000
265a 0 1-piperazinyl 3,250,000
265c 0 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl 4,800,000
265d 0 4-morpholinyl 3,700,000
- 46 Tabulka Ί
kz- η A Kobs/rn
266 1 Η 4-morpholinyl 169,000
267 1 Η -N(Et)2 334,000
268 1 Η -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 142,000
269 1 ch3 nh2 637,000
270 1 ch3 N(Et)2 740,000
271 1 ch3 N<n-Pr)2 826,000
272 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 2,423,000
273 0 Et -N(CH3)(n-Bu) 3,258,000
Tabulka 3
Et
Pr —A... Kobs/ril
274 1 H nh2 430,000
275 1 H -N(CH3)CH2 CH2N(CH3)2 290,000
276 1 H -och3 440,000
277 0 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 548,000
278 0 E -0CE2CH2N(CH3)2 135,000
279 0 E -N(Et>2 566,000
280 0 E 4-morpholinyl 577,000
<□ “fU
Et
Pr
, c . Π £3- -2- A Kobs/íl!
281 1 H co2h 4-morphoHnyl 62,000
252 1 H -C02CH2CH2N(CH3)2 4-morphol i nyl 421,000
283 1 H -C0N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morpholinyl 393,000
284 1 H -OH -n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 309,000
285 1 H och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 566,000
286 0 H -C0N(CH3)2 -n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 551,000
287 0 H -co2h -N(CH3)CH2CH2N{CH3)2 113,000
288 0 H -ch2oh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 854,000
289 1 H och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 754,000
290 0 H 0CH3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,010,000
291 0 och3 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 1,754,000
292 1 -CH2OCON(Et)2 CH3 4-fflorphol i nyl 807,000
293 1 -C0N(n-Pr)2 CH3 -N(Et)2 457,000
294 1 CON(n-Pr)2 ch3 4-morpholínyl 255,000
295 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 846,000
296 0 H OEt -N (CH3) CH2CH2N (CH3) CH2Ph 776,000
297 0 H 2-{4-fliorphoHnotarbonylphenyl) -N {CH3) CH2CH2N (CH3) CH2Ph 1,077,000
-ě-s n r3_ V 4 Kc5s/'i2
293 0 H och3 4—nethyl-l-pi pe razinv’ 1,543,00
295 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2H( 1,473.00
30Q 0 H Cl -ních3}ch2ck2h; i. » ** 1,2=2.00
301 0 H Cl -‘|(:h3)c:,2:h2n' 'Z 1,43',00
302 0 H Cl -N(CH,)CH-CH,N( 0 4- u >r- z*“3’ *'2 1,433.00
303 0 och3 CH3 -n(CH3>ch2ck2m; Λ·· · X -3'2
c. -&2- S6 A Kobs/ri.l
304 ch3 ch3 “0CH2CH2N(CH3 >2 563,000
305 ch3 ch3 -0CH2CH2N<Et)2 749,000
306 ch3 ch3 -0CH2CH2N(i-Pr)2 612,000
307 ch3 ch3 -F(CH3)CH2CH2N(CH3)2 352,000
308 ch3 ch3 -N<CH3)CH2CH2N<Et)2 377,000
309 ch3 ch3 -N(Et)CH2CH2N(CH3>2 398,000
310 B OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3 > 2 838,000
Enzymatické zkoušky na inhibici elastázy z lidských polymorfonukieárních leukocytů hydrolýzou N-terc.-Boc-alanyi-alanyl-prolylalanin-p-nitroanilidu, 3cc-AAPA.N nebo N-terc.-Boc-alany1-proly1valin-p-nitroanilidu, 3oc-AA?7N
Užívá se 0,05 M TES pufr (kyselina N-tris/hydroxymefhyi/ methy1-2-aminoethansulfonová), pK 7,5.
0,2 mM Boc-AAPAN nebo Boc-AAPVN.
Při přípravě substrátu se nejprve pevná látka rozpustí v 10,0 ml DMSO. Pak se přidá pufr o pH 7,5 do konečného objemu 100 ml.
Užije se surový extrakt lidských polymorfonukieárních leukocytů PMN s obsahem elastázy.
Inhibitory (azetidinony), jejichž účinek má být prokázán, se rozpustí v DMSO těsně před použitím.
K 1,0 ml roztoku s obsahem 0,2 mM Boc-AAPAN v kyvetě se přidá 0,01 až 0,1 ml DMSO s inhibitorem nebo bez této látky. Po promíchání se provádí měření při vlnové délce 410 mikrometrů tak, aby bylo možno prokázat jakoukoliv samovolnou hydrolýzu, k níž by docházelo v přítomnosti zkoumané látky. Pak se přidá 0,05 ml extraktu PMN a měří a zaznamenává se deltaOD/min při 410 mikrometrech. Užije se spektrofotometru Beckman model 35.
Výsledky byly vyjádřeny v nejbližším tisícinásobku Kobs/I, jde o konstantu druhého řádu na mol a za sekundu pro inaktivaci enzymu.
Účinnost elastázy v surovém extraktu PMM se může měnit od jednoho prostředku ke druhému. Proto se vždy provádí kontrola každé nové vsázky a objem, přidávaný při provádění zkoušky se upravuje podle účinnosti.
Podáváním sloučenin obecného vzorce 1 je možno léčit zánětlivá onemocnění u nemocných, vhodné je zejména podávám ní výhodných látek jako účinné složky běžných typů farmaceutických prostředků.
3ylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými inhibitory proteolytické funkce elastázy z lidských neutrofilú.
V důsledku toho je možno sloučeniny obecného vzorce I použít ke zmírnění zánětu a/nebo bolestivých stavů u řady onemocnění, jako jsou rozedma plic, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis, dna, zánět průdušek, chronický i akutní, cystická fibrosa, syndrom akutní nedostatečnosti dýchacích cest u dospělých, atherosklerosa, sepse, septikemie, šok, zánět okostice, zánět ledvin nebo nefrosa, infarkt srdečního svalu, poškozeni po reperfusi, infekční záněty kloubů, rheumatická horečka a podobně, uvedené látky však také mohou snížit krvácivost při akutní promyelocytární leukémii a při podobných onemocněních.
Vzhledem k těmto svým schopnostem mohou být sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu podávány jako takové nebo také společně s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek. Z těchto dalších látek je možno uvést například beta2~adrenergní agonistické sloučeniny, anticho linergní látky, steroidy, nesteroidní protizánětlivé látky, to znamená látky ze skupiny NSAID, mukolytické látky, témějř všechny stabilizátory a antibakteriální látky.
Pro účely takového léčení je možno za beta?-adrenergní agonistické látky považovat například metaprotersnol, terbutalin, isoetharin, albuterol, ritodrin, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, salmefamcl, soterenol a tretochinol.
Pro svrchu uvedené účely je možno považovat za anticholinergní látky také atropin nebo ipratropiumbromid.
Dále je možno pro účely, takového léčení za mukolytické sloučeniny považovat například acetylcystein nebo guattenesin.
Rovněž pro svrchu uvedené účely je možno považovat za steroidní sloučeniny například sloučeniny ze skupiny prednison, beclomethason, budesonid, solumedrol, triamcinolon a methylprednisolon.
Pro svrchu uvedené účely je možno považovat za buněčné stabilizátory například cromolyn a ketotafin.
Pro účely takového léčení je možno považovat za nesteroidní protizánětlivé sloučeniny, například látky ze skupiny aspirin, difluonisa, naftylsalicylát, fenylbutazolon, oxyfenbutazolon, indomethacin, sulindac, kyselinu mefenaminovou, sodnou sůl meclofenamátu, tolmetin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen a piroxikam.
Dále je možno pro účely takového léčení považovat za antibakteriální prostředky například širokou skupinu antibiotik ze skupiny penicilinu, cefalosporinu a dalších beta-laktamových antibiotik, mimoto aminoglykosidy, chinolony, makrolidní antibiotika, tetracykliny, sulfonamidy, lincosamidy a polymyxiny. Pokud jde o antibiotika penicilinového typu, zahrnuje tento pojem například penicilín G, penicilín V, methicilin, nafcilin, oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin, floxacilin, ampicilin, ampicilin/suloactam, amcxicilin, amoxicilin/klavulanát, hetacilin, cyklacilin, bacampicilin, carbenicilin, carbenicilin indanyl, ticarcilin, ticarcilin/ /klavulanát, azlocilin, mezlocilin, peperacilin, a mecilin Z cefalosporinových antibiotik a jiných beta-laktamových sloučenin je možno uvést například cefalotin, cefapirin, cefalexin, cefradin, cefazolin, cefadroxil, cefaclor, cefa mandol, cefotetan, cefoxitin, cefuroxim, cefonicid, cefora din, cefixim, cefotaxim, moxalactam, ceftizoxim, cetriaxom ceftizoxin, cetriaxon, cefoperazon, ceftazidim, imipenem a aztreonam. Z aminoglykosidových antibiotik je možno uvést například streptomycin, gentamycin, tobramycin, amikacin, netilmycin, kanamycin a neomycin. Z chinolonových látek je možno uvést například kyselinu nalidixinovou, norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, sparfloxacin a ?temaflo xacin. Z makrolidních derivátů je možno uvést například erythromycin, spiramycin a azithromycin. Z tetracyklinových antibiotik je možno uvést například doxicyklin, minocyklin a tetracyklin. Pod pojme sulfonamidů jsou zahrnuty například sloučeniny ze skupiny sulfanilamid, sulf amethoxazolsulfacetamid, sulfadiazin, sulfisoxazol a co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol). Z linkosamidových sloučenin je možno uvést například clindamycin a lincomycin. Z polymyxinových (polypeptidových) sloučenin je možno uvést například polymyxin B a colistin.
Sloučeniny obecného vzorce i je však možno použít také k léčení některých zhoubných onemocnění, jako jsou například nelymfoblastické leukemie, akutní myelogenní leukémie FAB Ml a FAB M2, akutní promyelocytární leukemie FAB M3, akutní myelomonocytární leukemie FAB M4, akutní monocytární leukemie FAB M5, erythroleukemie, chronická myelogenní leukemie, chronická myelomonocytární leukemie, chronická monocytární leukemie, uvedené látky je možno ccužít také k léčení stavů, spojených s leukémií a způsobených účinností neutrálních proteáz z ΡΓΊΝ, například roztroušené tvorby krevních sraženin uvnitř cév.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít rovněž k inhibici účinnosti proteinázy 3/myeloblastinu, k inhibici elastázy a k inhibici proliferace leukemických buněk a mimoto také k indukci diferenciace leukemických buněk a tím k dosažení remise v případě leukemie.
Mimoto, jak již bylo svrchu uvedeno, je možno při léčení svrchu uvedených stavů použít také současné podávání sloučenin obecného vzorce I s dalšími látkami, běžně užívanými k témuž účelu, může jít například o sloučeniny ze skupiny kyselina epsilon-aminokapronová, heparin, trasylol, prednisolon, cytosinarabinosid, beta-merkaptopurin, cytarabin, derivát vitaminu A, například kyselina retinolová.
Pro každé ze svrchu uvedených použití může být sloučenina obecného vzorce I a popřípadě další účinné a pomocné látky zpracovány na farmaceutický prostředek, který je určen k podávání perorálně, místně, parenterálně, inhalací ve formě spreje nebo rektálně. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné nosiče, pomocné látky a nosná prostředí. Parenterálním podáváním se rozumí podávání ve formě podkožních injekcí, nitrožilních, nitrosvalových nebo intrasternálních injekcí a také podávání ve formě infuse. Uvedené látky je možno použít k léčení teplokrevných zvířat, jako jsou myši, krysy, koně, psi, kočky a podobně, mimoto jsou tyto látky samozřejmě účinné také u lidí.
Farmaceutické prostředky, kceré obsahují sloo ceniny obecného vorce I jako svou účinnou složku, mohou' mít formu, vhodnou pro perorální podání, jde tedy například o tablety, kosočtverečné tablety, tablety, určené k rozpuste-, ní pod jazykem, suspenze ve vodě nebo v oleji, ~~ telné prášky, granuláty, emulze, kapsle z tvrdého nebo mexkého materiálu, sirupy nebo elixíry. Farmaceutické prostřed ky, vhodné pro perorální podání je možno připravit jakýmkol způsobem, který je v oboru znám pro výrobu farmaceutických prostředků a mohou obsahovat kromě účinné látky ještě jednu nebo větší počet běžně užívaných pomocných látek, jako jsou například sladidla, látky pro úpravu chuti, barviva a konzervační Činidla tak, aby výsledný farmaceutický prostředek byl přijatelný. Tablety mohou obsahovat účinnou složku ve smyslu s netoxickými, z farmaceutického hlediska přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Může jít například o inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační činidla a desintegrační činidla, jako jsou kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivá, jako škrob, želatinu nebo akaciovou gumu a také kluž né látky, jako jeou stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být bez povlaku nebo je také možnp je povlékat známými postupy tak, aby byl zpomalen rozpad tjab let a tím i vstřebávání účinné látky v žaludeční a střevním systému a tím bylo dosaženo prodlouženého působení po delš časové období. K tomuto účelu je možno použít sloučeniny, zpomalující vstřebávání, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát.
Farmaceutické prostředky, určené pro perorální podaní mohou také mít formu kapslí z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka přítomna ve směsi s inertním pevným ředidleth, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě kapslí z měkká želatiny, které obsahují účinnou složku ve směsi s prostředím typu vody nebo oleje, muže jít například o arašídový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s pomocnými látkami, které jsou vhodné pro přípravu takových suspenzí. Jde o činidla, napomáhající vzniku suspenze, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akaciová guma, dále může jít o dispergační činidla nebo smáčedla, jako přírodně se vyskytující fosfatidy, například lecithin, nebo o kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je heptadekaethylenoxycetanol, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo o kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery, odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo větší počet konzervačních činidel, jako jsou ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno nebo větší počet barviv, jednu nebo větší počet látek pro úpravu chuti a jedno nebo větší počet sladidel, například sacharosu nebo sacharin.
Suspenze v oleji je možno připravit tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji, například v kapalném parafinu. Suspenze v oleji mohou obsahovat zahustovadla, například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. K suspenzi je možno přidávat také látky pro úpravu chuti, jak již bylo svrchu uvedeno, tak, aby bylo možno získat přijatelný farmaceutický prostředek, vhodný pro perorální podání. Do těchto prostředků je mimoto možno ještě přidávat za účelem konzervace například antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou.
Dispergovatelné prášky a granuláty, vhodné pro přípra vu vodné suspenze přidáním vody obsahují účinné látky ve smě si s dispergačním činidlem nebo se smáčedlem, s činidlem, které napomáhá vzniku suspenze a s jedním nebo větším počtem konzervačních látek. Vhodná dispergační činidla nebo smáčedla a vhodná činidla pro vznik suspenze je možno volit ze sloučenin, které již byly uvedeny svrchu. Mimoto je možnc použít ještě další běžné pomocné látky, například sladidla, látky pro úpravu chuti a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází takové emulze může být olivový olej nebo arašídový olej jako rostlinné oleje, nebo může jít o minerální olej, například kapalný parafin, avšak použít je možno také směs rostlinného a minerálního oleje. Jako vhodná emulgační činidla je možno do takového prostředku zařadit přírodně se vyskytující látky, například akaciovou nebo tragakantovou gumu, použít je možno také přírodně se vyskytující fosfatidy, jako lecithin ze sojových bobů a estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitan monooleát nebo kondenzační produkty těchto parciálních este rů s ethylenoxidem, jako polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu chuti.
Sirupy a elixíry mohou být vyrobeny tak, že obsahují sladidla, jako glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosu. Tyto lékové formy mohou obsahovat také konzervační látky, látky pro úpravu chuti a barviva. Další lékovou formou mohou být sterilní suspenze ve vodě nebo v oleji, určené pro injekční podání. Tyto suspenze mohou být vyrobeny známým způsobem při použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a svrchu uvedených činidel, napomáhajících vzniku suspenze. Sterilní prostředky pro' injekční podání mohou mít také formu sterilního roztoku nebo suspenze pro injekční podání v netoxickém, parenterálně použitelném ředidle nebo rozpouštědle, může například jít o roztok v 1,3-butandiolu. Z přijatelných nosných prostředí a rozpouštědel je mžno uvést například vodu, Ringerův roztok, roztok glukosy ve vodě a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se běžně užívají jako rozpouštědla nebo jako prostředí pro tvor bu suspenze sterilní oleje. K tomuto účelu je možno použít jakékoliv stabilní čisté oleje včetně syntetických monoglyceridů a diglyceridů. Mimoto padají v úvahu pro přípravu injekčních prostředků také některé mastné kyseliny, například kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat ve formě čípků, určených pro rektální podání účinných látek. Tyto běžné prostředky je možnó připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodným, nedráždivým nosným prostředím, které se nachází v pevném stavu při teplotě místnosti, avšak při teplotě v rektu je v kapalném stavu, takže po podání do rekta roztaje a uvolní účinnou látku obecného vzorce I, která bude moci být vstřebána. Vhodnými materiály pro použití jako základní hmota pro výrobu čípků jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití, zejména v případě zánětlivých onemocnění je možno použít krémy, mazání, želé, roztoky, suspenze a podobné prostředky, obsahující jako prctizánětli vou látku některou ze sloučenin obecného vzorce I.
Množství účinné látky, které je možno zpracovat s pomocnými látkami na lékovou formu s obsahem jednotlivé dáv ky se bude měnit v závislosti na obvyklých okolnostech, například na stavu nemocného a na zvoleném způsobu podání. Na příklad prostředek, určený pro perorální podání v lidském lékařství může obsahovat 5 mg až 2000 nebo 5000 mg účinné látky podle vynálezu ve směsi s obvyklým množstvím pomocné látky nebo nosiče, který může tvořit přibližně 5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Pro účely vynálezu zahrnuje toto velmi široké rozmezí dávek zejména některá výhodná rozmezí, a to 5 mg až 2000 mg, 25 mg až 2000 mg, 5 mg až 1000 mg, 25 mg až 1000 mg, 5 mg až 500 mg a 25 mg až 500 mg. Lékové formy s obsahem jednotlivé dávky budou obvykle obsahovat 25 mg až 500 mg účinné látky nebo účinných látek.
Mimoto je také možno, že nejúčinnější způsob léčby bude spočívat v tom, že se nejprve podá počáteční dávka, spadající do jednoho z uvedených rozmezí, například 1 až 5 mg účinné látky na 1 kg hmotnosti nemocného a pak se podává dávka, spadající do jiného rozmezí dávek, například 0,1 až 1 mg účinné látky na 1 kg hmotnosti nemocného.
Je však zřejmé, že specifická úroveň dávek pro určitého nemocného bude záviset na celé řadě různých faktorů, například na účinnosti použité specifické sloučenině, na věku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, době podání, zvoleném způsobu podání, rychlosti vylučování účinné látky, popřípadě na zvolené kombinaci účinných látek a na závažnosti onemocnění, které má být léčeno.
V následujících příkladech je znázorněno a podrobně popsáno několik způsobů výroby sloučenin podle vynálezu, vhodných pro použití k léčebným účelům, tyto příklady však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu. Výchozí látky, používané při výrobě účinných látek mohou být připraveny například podle evropského patentového spisu EP 337 549 z
18. října 1989. Tam, kde je to vhodné, mohou být sloučeniny podle vynálezu připravovány a také používány ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Bazické sloučeniny je například možno použít ve formě hydrochloridu, mesylátu nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli, obecné poznatky, týkající se tvorby solí je možno nalézt v odstavci Preformulation v souhrnné publikaci Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, Easton, PA.
V následujících schématech 1 a 2 budou znázorněny základní způsoby, které je možno použít pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Schéma 1
Schéma 1 - pokrač.
K
Schéma 2
chloride př. 3a Br2CH2CO2 —r base
Př. 1 A
TEA
TFA př. 1B anisol
Schéma 2 - pokrač
O CH,
Q-C-O-CK-CO2Bn 7 pr. 4
H2/caú ) oxalyl chlorid' /R?
2) HN P?· 5 ’Q-C-C-CH2-CC hZ
T
CD± . O O x II II q-c-o-ck2-cJ2-/ př. 2 •8
O CH, < II I
Q-C-O-CH-CO2H
O CH3O
Podle svrchu uvedeného reakčního schématu je možno výchozí kyselinu ve formě karboxylátového anicnru alkylovat při použití vhodným způsobem chráněného derivátu kyseliny alfa-halogenoctové za vzniku glykoiácového esteru vzorce 4, který je možno zbavit ochranné skupiny (příklad 1B) za vzniku esteru glykolové kyseliny vzorce 5. Na tuco látku se působí aminem v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbamyldiimidazolu podle příkladu 2 za vzniku požadovaného amidu vzorce 6. Je také možno výchozí kyselinu vzorce 1 převést na chlorid vzorce 2 podle příkladu 3A a pak na tento chlorid působit vhodně chráněnou alfa-hydroxyalkankyselinou podle příkladu 3B v přítomnosti baze za vzniku chráněného esteru vzorce 7. Pak se odstraní ochranná skupina podle příkladu 4 a chlorid kyseliny se zpracovává podle příkladu 5 působením příslušného aminu, čímž se získá požadovaný amid vzorce 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terč.butoxykarbonylmethyl /S-(R*,Sx)/-4-((3,3-diethyl— 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
K roztoku 0,806 g kyseliny /S-(Rít,Síí)/-4-( (3,3-diethýl— 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxo)benzoové v přibližně 3 ml DMF se přidá 0,23 g triethylaminu a pak ještě 0,50 g terč.butylbromacetátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přid 25 ml ethylacetátu a výsledná směs se promyje 2 x 10 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu.Cromatografií na silikagelu 60 (350 ml ve sloupci) při eluci 10% ethylacetátem v hexanech se získá 0,67 g tero.butoxykarbonylmethyl-/S-(Rx,SK)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfeny1)butyl)-amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)oenzoátu.
Obdobným způsobem je možno připravit také 2-(dimethyiamino)-2-oxoethyl-(S-(Rx,S*))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučeninu 6 a 2-(N-methylacetamido)ethyl-(2-(R ,S ) -4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučeninu 7.
B. Karboxymethyl /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)benzoát
Ke svrchu uvedenému esteru se přidají 2 ml anisolu a výsledná směs se zchladí v ledové lázni a přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové, zchlazené ledem. Reakční směs se za chlazení ledem míchá 3 hodiny a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 30 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu a získaný odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu 60. Jako eluční činidlo se užije 20% ethylacetát v hexanech, obsahujících 1 % kyseliny octové, čímž se získá 0,53 g výsledného karboxymethyl/S-(R*,SX)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.
Sloučenina 2
Analýza pro C28H34N2°7 + 0,3 H2° vypočteno C 65,19, H 6,75, N 5,43 % nalezeno C 65,30, H 6,76, N 5,23 %.
- 67 Sloučenina 6
Analýza pro C3QH3gN3Os + 0,5 H20 vypočteno nalezeno
C 65,91, H 7,38, C 65,71, H 7,63,
Sloučenina 7
Analýza pro C3]_H4iN3°6 + 0,6 vypočteno C 66,35, H 7,64, nalezeno C 66,52, H 7,89,
N 7,60 % N 7,60 %
EtOAc
N 6,95 % N 5,83 %.
Příklad 2
2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-2-oxoethy1-(S-(RK,SK))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
K roztoku 0,125 g kyseliny z příkladu IB ve 2 až 3 ml methylenchloridu se přidá 0,05 g karbonyldiimidazolu. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 0,06 g diethanolaminu, 1 ml DMF a 2 ml methylenchloridu. Výsledná směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Získaný odparek se chr matografuje na silikagelu při použití 2,5 až 5,0% methanol v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,123 g požadované sloučeniny 3, to znamená 2-(bis-(2-hydr ethyl)amino)-2-oxoethyl(S-(RK,Sx))-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.
Q — u
oxy
Sloučenina 3
Analýza pro C32H43N3°8 + 4Η2σ
vypočteno C 63,53, H 7,30, N 6,95 %
nalezeno C 63,51, H 7,45, N 6,95 %
Obdobným způsobem je možno připravit také následujíc sloučeniny:
Sloučenina 4
Analýza pro c31H4oN4°7 vypočteno C 64,12, H 6,94, N 9,65 % nalezeno C 64,12, H 7,18, N 9,44 %.
Sloučenina 5
Analýza pro C32H43N3°g + Ο>3Η2Ο vypočteno C 62,08, H 7,09, N 6,79 % nalezeno C 61,89, H 7,39, N 6,88 %.
Sloučenina 8
Analýza pro C40H47N30Q
vypočteno C 68,85, H 6,79, N 6,02
nalezeno C 68,79, H 7,06, N 5,88
Příklad 3
1-methyl-2-oxo-2-(fenylmethoxy)ethyl-(2S-(1-(SM),RK(R)))-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, sloučenina 10
A.
K roztoku 1,0 g /S-(R*,S*)/4-((3,3-diethyi-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-^-oxo-2-azetidinyi)oxy)benzoové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidají 2 ml oxalylchloridu a pak ještě katalytické množství DMF. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu za získání chloridu kyseliny, který se přímoužije v následujícím stupni.
B.
K roztoku svrchu získaného chloridu kyseliny v 10 ml methylenchloridu, zchlazenému na ledové lázni se přidá ro: tok 1,25 g benzyl-L-laktátu a 2,0 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,795 g požadovaného l-methyl-2-oxo-2-(fenylmethoxy)-ethyl-(2S-(1-(SK),R*,(R)))-4-((3,3-diethyl-l-(((1- (4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu, sloučeniny 10.
Analýza pro vypočteno nalezeno C36H42N2°7
C 70,34, H 6,89, N 4,56 % C 70,45, H 7,05, N 4,48 %.
Příklad 4 l-karboxyethyl-/S-(R*.S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)benzoát
Směs 0,59 g benzylesteru, připraveného podle příkladu 3 a 0 , 2 g 10% paladia na aktivním uhlí v 10 ml ethylacetátu se zpracovává vodíkem při tlaku 0,28 MPa. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,56 g l-karboxyethyl-/S-(Rí€,S)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-^-oxo-2-azetidin oxy)benzoát, sloučenina 11.
Analýza pro C29H36N2°7 vypočteno C 66,40, H 6,92, N 5,34 % nalezeno C 66,66, H 7,26, N 5,05 %.
Příklad 5
2-(diethylamino)-1-methy1-2-oxoethyl-/S-(R*,Sx)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
0,25 g kyseliny z příkladu 4 se zpracovává působením oxalylchloridu způsobem, popsaným v příkladu 3A, čímž se získá odpovídající chlori kyseliny. Tento materiál se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a přidá se 0,4 ml diethylaminu. Po jedné hodině se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu. Elucí 5% ethylacetátem v methylenchloridu se získá sloučenina 12.
Analýza pro Ο^Η^Ν^Οθ vypočteno C 68,37, H 7,82, N 7,25 % nalezeno C 68,40, H 7,93, N 7,40 %.
Příklad 6 (S(RX,SX))-1-(((4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoyl)oxy)acetyl) -L-prolin
A.
V případě, že se benzyl-L-laktát nahradí hydrochloridem benzylesteru L-prolinu a triethylaminem a postupuje se způsobem podle příkladu 3, získá se odpovídající amid L- i -prolinbenzylesteru, sloučenina 8.
Analýza pro C^H^NgOg vypočteno C 68,85, H 6,79, N 6,02 % nalezeno C 68,79, H 7,06, N 5,88 %.
B.
V případě, že se sloučenina, získaná v příkladu 6A redukuje způsobem podle příkladu 4, získá se sloučenina 9.
Analýza pro c Η N 33 41 3 °8 + 0,5 H2 0
vypočteno C 64,27, H 6,86, N 6,81
nalezeno C 64,49, H 6,90, N 6,68
Příklad 7 /S-(RX,Sx)/-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)oxy) acetyl^-N-benzyl-L-prolinamid
V
6B, to sobem, případě, že se na kyselinu, získanou podle příklad znamená na sloučeninu 9 působí oxalylchloridem způ popsaným v příkladu 3A, získá se odpovídající chlo ri kyseliny, který se zpracovává působením benzylaminu, čímž se získá požadovaný benzylamid, sloučenina 19.
Analýza pro 040Η4θΝ40? vypočteno C 68,95, H 6,94, N 8,04 % nalezeno C 68,93, H 7,02, N 7,96 %.
Příklad 8
K roztoku chloridu kyseliny, který byl připraven z 0,55 g kyseliny /S-(Ríí,SM)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methyIfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoové způsobem podle příkladu 3A, ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,15 g Ν,Ν-dimethylaminoethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 2,5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 0,59 g sloučeniny 1, 2-(dimethylamino) ethyl-(S-(R*,SK))-4-((3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoátu.
Analýza pro C3qH41N305 vypočteno C 68,81, H 7,89, N 8,02 % nalezeno C 68,85, H 8,09, N 7,97 %.
V případě, že se Ν,Ν-dimethylaminoethanolamin nahradí příslušnými aminoalkoholy, je možno získat následující estery.
Sloučenina 13 l-dimethylamino-2-propyl-/S-(RJ€, SK) /-4-//3,3-di ethy 1-1-// / —(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/ oxy/benzoát
Analýza pro ^3^^43^3^5 vypočteno C 69,25, H 8,06, N 7,82 % nalezeno C 68,97, H 8,01, N 7,80 %.
sloučenina 14
3-dimethylamino-l-propyl-/S-(R*,SM)/-4-//3,3-diethyl-l///1-(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/oxy/benzoát
Analýza pro vypočteno nalezeno
C 69,25, H 8,06, N 7,81 % C 68,85, H 8,19, N 7,72 %.
Sloučenina 16
2-diethylaminoethyl-/S-(Rx,SK)/-4-//3,3-diethy1-1-///1-(4-methylfenyl)butyl/amino/karbonyl/-4-oxo-2-azetidinyl/oxy/ benzoát
Analýza pro C32H45N3°6 vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,37, H 8,41, N 7,51 %.
Sloučenina 17
2-(l-/4-morfolino/ethyl)-/S-(R*,SK)/-4-((3,3,-diethyl-1(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidihyl)oxy)benzoát
Analýza pro C32H43N3°g vypočteno C 67,94, H 7,66, N 7,43 % nalezeno C 67,67, H 7,90, N 7,26 %.
Sloučenina 18
4-dimethylaminobutyl-/S- (Rx, SX) /-4- ((3,3-diethyl-1-( ( (1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro C32H45N3°5 + °»2 H2° vypočteno C 69,21, H 8,24, N 7,56 % nalezeno C 69,35, H 8,24, N 7,29 %.
Sloučenina 20
2-dimethylamino-2-methy1-1-propyl-/S-(RK,SK)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo -2-azetidiny1)oxy)benzoát
Analýza pro C32H45N3°5 vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,52, H 8,47, N 7,59 %.
Sloučenina 21
2-(diisopropylamino)ethyl-/S-(RX,SK)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy-benzoát
Analýza pro C32H49N3°5 vypočteno C 70,44, H 8,52, N 7,25 % nalezeno C 70,28, H 8,76, N 7,13.
- 75 Sloučenina 22
Benzyl /S-(R*,S*)/-4-(2-((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy'benzoyl)oxy)ethyl)-1-piperazinkarboxylát
Analýza pro Ο^θΡ^θΝ^Ο?
vypočteno C 68,75, H 7,21, N 8,02 % nalezeno C 68,39, H 7,30, N 7,84 %.
Sloučenina 23
2-(dibutylamino)ethyl-/S-(RK,SK)/-4-((3,3-diethy1-1(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro C^Hg^Og vypočteno C 71,14, H 8,79, N 6,91 % nalezeno C 71,00, H 9,03, N 6,81 %.
Sloučenina 24 /S-(RK,S*)/-6-(dimethylamino)hexy1-4-((3,3-diethyl-l(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1) oxy)benzoát
Analýza pro C^H^NgOg + 1 HgO vypočteno C 68,31, H 8,60, N 7,03 % nalezeno C 68,34, H 8,29, N 6,86 %.
Sloučenina 26
2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl/S-(RK,SK)/-4-((3,3—
-diethy1-1-(((1-(4-methy1fenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro Ζ3Η46Ν4θ5 + 0,8 F^O vypočteno C 66,82, H 8,09, N 9,44 % nalezeno C 67,28, H 8,10, N 8,96 %
Sloučenina 28
2-(difenylamino)ethyl-/S-(R*,SK)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro C40H45N3°5 + 1,4 Η2θ vypočteno C 71,40, H 7,16, N 6,26 % nalezeno C 71,62, H 6,99, N 5,99 %.
Sloučenina 29
2-(di-2-propenylamino)ethyl-/S-(R*,SX)/-4-((3,3-diethyl — 1—(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro C34H45N305 vypočteno C 70,93, H 7,88, N 7,30 % nalezeno C 71,18, H 8,06, N 7,34 %.
Sloučenina 30
2-(dimethylamino)-2-fenylethy1-/S-(R*,S”)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát
Analýza pro C36H45N3°5 vypočteno C 72,09, H 7,56, N 7,00 % nalezeno C 71,75, H 7,67, N 6,70 %.
sloučenina 31
2-(methyl(fenylmethyl)amino)ethyl-/S-(R*,SK)/-4-((3,3diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxybenzoát.
V případě, že se užije kyselina /S-(RM, S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4- oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoová místo kyseliny /S-(R*,SM)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoové a postupuje se způsobem podle příkladu 3A při použití příslušných aminoalkoholů, je možno připravit následující estery:
Sloučenina 304
2-(dimethylamino)ethy1-/S-(RK,SK)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidin yl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát
Sloučenina 305
2-(diethylamino)ethyl-/S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát
Sloučenina 306
2-/’ois- ( -methylethyl) amino/ethyl-/S- (RK, SK) /-4- ((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony!)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy-2,6-dimethylbenzoát.
V případě, že se na kyselinu /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)butyl) amino)-karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzenoctovou působí oxalylchloridem způsobem podle příkladu 3A, získá se odpovídající chlorid kyseliny, který se uvede do reakce s příslušným aminoalkoholem způsobem podle příkladu 8, čímž se získaní následující aminoestery:
Sloučenina 32
Analýza pro C3]_H43N3(->5 vypočteno C 69,25, H nalezeno C 69,02, H
8,06, N 7,82 % 7,86, N 7,74 %.
Sloučenina 33
Analýza pro CggH^NgOg vypočteno C 69,66, H 8,22, N 7,62 % nalezeno C 69,10, H 8,17, N 7,50 %.
Sloučenina 34
Analýza pro vypočteno nalezeno C33H47N3°5 C 70,06, H 8,38, C 69,70, H 8,41,
N 7,43 % N 7,05 %.
Sloučenina 35
Analýza pro vypočteno C 68,37 nalezeno C 68,55
Sloučenina 36
H 7,82, N 7,25 %
H 8,19, N 7,08 %.
Analýza pro vypočteno nalezeno C32H45N3°5 C 69,66, H C 69,60, H
8,22,
8,49,
N 7,62 % N 7,55 %.
Příklad 9
K roztoku 0,247 g sloučeniny 1 ve 2 ml ethylacetátu se přidá 0,125 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Po 30 mi· nutách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu a vody v objemovém pomě 85 : 15 : 1,5, čímž se získá požadovaný N-oxid 15.
'U
Analýza pro C3qH4]_N3°q + i»4 vypočteno C 63,79, H 7,82, N 7,44 % nalezeno C 63,89, H 7,85, N 7,27 %.
Příklad 10 /S-(R*,SX)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethy1)amino)karbony1 fenoxy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
K roztoku 0,104 g karbonyldiimidazolu ve 2 ml methylen chloridu se přidá roztok 0,227 g /S-(RK,SK)/-4-((3,3-diethyl
-1-((1-(4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)cxy)benzoové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 0,100 g N,N-dimethylethylendiaminu. Směs se míchá ještě přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do 50 mi benzenu a roztok se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,150 g 2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)amino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1—(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, sloučenina 73.
Analýza pro C3qH42N4°4 + 0,4 H20 vypočteno C 58,00, H 8,14, N 10,57 % nalezeno C 68,01, H 8,18, N 10,62 %.
Příklad 11
A. (S(RK,SX))-4-((3,3-diethy1-1-((1-(4-methylfenyl)buty1amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoylchlor i d
K roztoku 0,150 g /S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethyl-l(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1) oxy)benzoové kyseliny v 5 ml methylenchloridu s obsahem katalytického množství dimethylformamidu se přidá 0,5 ml oxalylchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá (S-(R ,S ))-4-((3,3-diethy1-1-((1-(4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoylchlorid.
B. /S—(R^jS*)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)methylamino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
Získaný chlorid kyseliny se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a přidá se roztok 0,20 g Ν,N,Nz-trimethylethylendiaminu ve 2 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,117 g /S-(R ,S )/ -2-(4-(((2-(dimethylamino)ethy1)methylamino)karbonyl)fenoýy)-3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid, sloučenina 75.
Analýza pro C3]_H44N4^4 + θ»5 vypočteno C 68,23, H 8,31, N 10,27 % nalezeno C 68,30, H 8,41, N 10,10 %.
V případě, že se Ν,Ν,N-trimethylethylendiamin v příkladu 11b nahradí příslušnými aminy, získají se následujíčí odpovídající amidy.
Sloučenina 76
Analýza pro C32H46 N4°4 vypočteno C 69,79, H 8,42, N 10,17 % nalezeno C 69,02, H 8,60, N 9,54 %.
2) Sloučenina 77
Analýza pro ^32Η46Ν4θ4 + Η2θ vypočteno C 68,12, H 8,49, N 9,93 % nalezeno C 68,22, H 8,48, N 10,17 %.
3) Sloučenina 78
Analýza pro C32 H44N40c;
vypočteno C 68,06, H 7,85, N 9,92 % nalezeno C 67,84, H 8,07, N 9,62 %
4) Sloučenina 79
Analýza pro C Η N 33 46 4 °5 + h2o
vypočteno C 66,42, H 8,11, N 9,39
nalezeno C 66,73, H 8,19, N 9,23
5) Sloučenina 80
Analýza pro £35^52^4% vypočteno C 67,28, H 8,39, N 8,97 % nalezeno C 67,08, H 8,77, N 8,41 %
6) Sloučenina 81
Analýza pro C33H4qN4°4 + HgO
vypočteno C 68,01, H 8,65, N 9,61
nalezeno C 68,42, H 8,59, N 9,17
7) Sloučenina 82
Analýza pro C Η N 36 46 4 °4 + 0,5 H2 ,0
vypočteno C 71,14, H 7,79, N 9, 21
nalezeno C 71,41, H 7,68, N 9, 10
- 83 8) Sloučenina 83
Analýza pro C32H46N4 °4 + 1,2 h2o
vypočteno C 67,15, H 8,52, N 9, 79 %
nalezeno C 67,21, H 8,26, N 9, 47 %.
9) Sloučenina 84
10) Sloučenina 86
Analýza pro ^35^53^4 °4
vypočteno C 70,91, H 8,84, N 9, 45 %
nalezeno C 70,37, H 8,84, N 8, 77 %.
11) Sloučenina 89
Analýza pro C3]_H3gN5 °4 + 0,7 HgO
vypočteno C 66,71, H 7,29, N 12 ,54 %
nalezeno C 66,91, H 7,40, N 12 ,14 %.
12) Sloučenina 90
Analýza pro ^3^45^4 °4 + 0,8 H20
vypočteno C 68,67, H 8,31, N 9, 70 %
nalezeno C 68,82, H 8,11, N 9, 70 %.
13) Sloučenina 91
Analýza pro Ο34Η4θΝ4 °4 + 0,3 H20
vypočteno C 70,11, H 8,41, N 9, 61 %
nalezeno C 70,17, H 8,64, N 9, 33 %.
- 84 14) Sloučenina 92
Analýza pro cq0 H42N4°4 + 1,2 vypočteno C 6δ,14, H 8,22, M 10,29 % nalezeno 0 66,18, H 8,12, N 10,31 %
15) Sloučenina 93
Analýza pro C32H44N4°6 + 0,3 H20 vypočteno C 65,57, H 7,67, N 9,56 % nalezeno C 65,72, H 7,50, N 9,3Z %.
16) Sloučenina 94
Analýza pro C Η N 32 441N4 °4 + 0,3 H2 ,0
vypočteno C 70,04, H 8,08, N 10,21 %
nalezeno C 70,34, H 8,90, N 8,93 %.
17) Sloučenin a 95
Analýza pro C Η N 33 46 4 °4 +0,5 h2o
vypočteno C 69,32, H 8,28, N 9,80 %
nalezeno C 69,41, H 8,25, N 9,58 %.
18) Sloučenin· a 99
Analýza pro C 38H54N4 °4 + 1,5 H2 0
vypočteno C 69,37, H 8,72, N 8,51 %
nalezeno C 69,48, H 8,44, N 8,36 %.
19) Sloučenina 102
Analýza pro C^H^NgOg + 1,0 HgO vypočteno C 57,30, H 7,20, N 9,81 % nalezeno C 57,50, H 7,24, N 9,53 %.
20) Sloučenina 104
Analýza pro £32^1^5^4 + 0,7 Η2θ vypočteno C 67,04, H 7,47, N 12,21 % nalezeno C 67,16, H 7,56, N 11,95 %
21) Sloučenina 105
Analýza pro C32H44N40g + 0,5 H20 vypočteno C 66,99, H 7,91, N 9,77 % nalezeno C 67,00, H 8,25, N 9,50 %.
22) Sloučenina 106
Analýza pro C32H45N5°5 + °»8 H2° vypočteno C 64,69, H 7,90, N 11,78 nalezeno C 64,93, H 8,25, N 11,12
23) Sloučenina 107
Analýza pro C31H44N30gS + 0,3 H20
vypočteno C 61,42, H 7,41, N 9,24 %
nalezeno C 61,43, H 7,54, N 9,05 %.
24) Sloučenina 110
Analýza pro C35H44N404 vypočteno C 71,89, H 7,53, N 9,58 % nalezeno C 71,65, H 7,55, N 9,34 %
25) Sloučenina 111
Analýza pro C34H42N4°4 + H2° vypočteno C 70,44, H 7,47, N 9,66'% nalezeno C 70,82, H 7,46, N 9,20 %
26) Sloučenina 113
Analýza pro C34H42N4°4 + 0,3 H20 vypočteno C 70,88, H 7,45, N 9,72 nalezeno C 71,12, H 7,44, N 9,32
27) Sloučenina 115
Analýza pro C34H42N4°4 + °>7 vypočteno C 69,99, H 7,50, N 9,60 nalezeno C 70,14, H 7,63, N 9,25
28) Sloučenina 116
Analýza pro C34H4gN404 + 1,4 H20 vypočteno C 68,06, H 8,19, N 9,33 nalezeno C 68,40, H 8,14, N 8,87
29) Sloučenina 117
Analýza pro C40H51N5 °6 + 0,6 h2o
vypočteno C 67,79, H 7,42, N 9,83 %
nalezeno C 67,81, 30) Sloučenina 118 H 7,58, N 9,76 %.
Analýza pro C33H47N5 °4 + 0,7 h2o
vypočteno C 67,14, H 8,26, N 11,86 %
nalezeno C 67,54, H 8,51, N 11,28 %
31) Sloučenina 119
Analýza pro vypočteno nalezeno C35H48N4°4 C 68,76, H C 69,07, H +1,25 H20
8,32, N 9,16 % 8,19, N 8,75 %
32) Sloučenina 121
Analýza pro vypočteno nalezeno C34H48N4°4 C 68,66, H C 69,02, H + 1 h2o
8,47, N 9,42 % 8,32, N 9,06 %.
33) Sloučenina 125
Analýza pro vypočteno nalezeno C37H48N4°4 C 71,47, H C 71,65, H + 0,5
7,94,
7,91,
N 9,01 % N 8,73 %.
34) Sloučenina 126
Analýza pro C . n H„ „N.CL + 2 H„0 41 o4 4 5 2 vypočteno C 68,83, H 8,25, N 7,54 % nalezeno C 59,03, H 7,79, N 7,50 %.
35) Sloučenina 132
Analýza pro C35H5QN404 vypočteno C 71,15, H 8,53, N 9,48 % nalezeno C 70,90, H 8,74, N 9,12.
36) Sloučenina 133
Analýza pro C4qH52N404 + 0,9 H2° vypočteno C 71,80, H 8,10, N 8,37 % nalezeno C 71,86, H 8,17, N 8,18 %.
37) Sloučenina 137
Analýza pro 03?Η4θΝ404 +0,8 H20 vypošteno C 70,85, H 7,97, N 8,93 % nalezeno C 71,01, H 7,97, N 8,54 %.
38) Sloučenina 139
Analýza pro C3gHj-^Nj-04 + 0,8 H20 vypočteno C 70,09, H 7,93, N 10,48 % nalezeno C 70,18, H 7,79, N 10,42 %
39) Sloučenina 142
Analýza pro C38H55N5°5 vypočteno C 67,33, H 8,18, N 10,33 % nalezeno C 67,02, H 8,31, N 9,89 %.
40) Sloučenina 143
Analýza pro c34H5iN5°4 vypočteno C 68,77, H 8,66, N 11,80 % nalezeno C 68,57, H 8,50, N 11,53 %
41) Sloučenina 144
Analýza pro c38H5gN5°4 +0,4 H20 vypočteno C 69,45, H 9,17, N 10,65 % nalezeno C 69,69, H 9,02, N 10,35 %
42) Sloučenina 145
Analýza pro C3gH47N504 + HgO vypočteno C 68,44, H 7,82, N 11,08 % nalezeno C 68,69, H 7,74, N 10,76 %
43) Sloučenina 148
Analýza pro CggH47N504 + 0,4 H20 vypočteno C 69,62, H 7,56, N 11,27 % nalezeno C 69,79, H 7,70, N 11,12 %
44) Sloučenina 149
Analýza pro C3QHgQN4 °4 + 0,4 h2o
vypočteno C 72,50, H 7,93, N 8, 67 %
nalezeno 0 72,44, H 7,99, .N 8, 87 %
45) Sloučenina 150
Analýza pro C3gH47Ng °4 + 0,3 h2o
vypočteno C 69,83, H 7,74, N 11 ,31 ;
nalezeno C 69,93, H 7,65, N 11 ,io :
46) Sloučenina 151
Analýza pro Cgg H47Ng04 vypočteno C 68,60, H 8,20, N 12,12 % nalezeno C 68,40, H 8,16, N 11,90 %
47) Sloučenina 245
Analýza pro C3gH44N404
vypočteno C 72,46, H 7,43, N 9,39
nalezeno C 72,49, H 7,49, N 9,25
48) Sloučenina 246
Analýza pro C37H4gN404 +0,2 HgO
vypočteno C 72,26, H 7,61, N 9,10
nalezeno C 72,35, H 7,83, N 8,73
49) Sloučenin a 154
Analýza pro C Η N 35 48 4 °4 + 0,8 H, ’°
vypočteno C 69,70, H 8, 29, N 9, 29
nalezeno C 69,66, H 8, 27, N 9, 35
50) Sloučenin a 158
Analýza pro C Η N 35 48 4 °4 + 0,5 H, ?°
vypočteno C 73,29, H 7, 65 , N 8, 33
nalezeno C 73,71, H 7, 75, N 7, 75
51) sloučenina 159
Analýza pro C35H48N404
vypočteno C 73,09, H 7,66, N 8,31
nalezeno C 73,40, H 7,75, N 7,80
nalezeno
52) Sloučenina 160
Analýza pro C38H48N404 + 1,0 HgO vypočteno C 70,78, H 8,12, N 8,68 % nalezeno C 71,00, H 8,05, N 8,59 %
53) Sloučenina 161
Analýza pro C43H52N4°4 + 1 H2° vypočteno C 73,05. H 7,70, N 7,92 % C 73,29, H 7,95, N 7,37 %
54) Sloučenina 155
Analýza pro C Η N 33 46 4 °4 + 1,5 H,
vypočteno C 67,20, H 8,37, N 9,50 %
nalezeno C 67,38, H 7,98, N 9,41 %.
55) Sloučenin a 171
Analýza pro C Η N 36 52 4 °6 + 1,6 H, ,o
vypočteno C 64,95, H 8,36, N 8,41 %
nalezeno C 65,26, H 8,15, N 8,07 %.
55) Sloučenina 177
Analýza pro C38H47NgO4 vypočteno C 71,56, H 7,43, N 10,98 % nalezeno C 71,64, H 7,62, N 10,93 %
57) Sloučenina 178
Analýza pro C38 H50N4°4
vypočteno C 72,81, H 8,04, N 8,94 %
nalezeno C 72,96, H 8,17, N 8,83 %.
58) Sloučenina 179
Analýza pro C. Η N 38 47 5 °4
vypočteno C 71,56, H 7,43, N 10,98 %
nalezeno C 72,00, H 7,55, N 10,87 %
59) Sloučenina 180
Analýza pro C38H47F3 vypočteno C 67,04, nalezeno C 67,02, N4°4 H 6,96, H 7,25,
8,23 % Ί 8,23 %
60) Sloučenina 181
Analýza pro °38 Η47Γ3Ν4θ4 vypočteno C 67,04, H 6,96, nalezeno C 66,63, H 6,98,
61) Sloučenina 182
8,23 % 7,94 %
Analýza pro c H F N C 37 47Γ3 4l ’4
vypočteno C 70,45, H 7,51
nalezeno C 70,28, H 7,74
62) Sloučenina 185
Analýza pro c 34H48N4°4
vypočteno c 70,80, H 8,39
nalezeno c 70,44, H 8,45
8,88 % 8,82 %
9,71 % 9,51 %
63) Sloučenina 186
Analýza pro C37H4gN404 + 0,8 vypočteno C 70,85, H 7,97, nalezeno C 71,12, H 8,25,
8,93 % 8,45 %
64) Sloučenina 191
Analýza pro C42H5iN5°4 + °»5 CH2C12 vypočteno C 69,78, H 7,16, N 9,59 % nalezeno C 69,75, H 7,31, N 9,63 %
65) Sloučenina 203
Analýza pro Cg7H47N404 + 1,1 H20 vypočteno C 68,31, H 7,62, N 8,61 % nalezeno C 68,32, H 7,57, N 8,53 %
66) Sloučenina 204
Analýza pro 037Η4?01Ν404
vypočteno C 68,66, H 7,32, N 8,66
nalezeno C 68,32, H 7,48, N 8,42
67) Sloučenina 205
Analýza pro C. Η N 38 50 4 °5 + 0,7 H2 ,0
vypočteno C 69,63, H 7,90, N 8,54
nalezeno C 69,72, H 7,91, N 8,54
68) Sloučenina 206
Analýza pro c Η N 39 52 4 °6 + 0,8 h2o
vypočteno C 68,15, H 7,86, N 8,15
nalezeno C 68,01, H 8,02, N 8,15
Příklad 12
A) /S-(R*,SK)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydrcxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbonyi}fenoxy)-Μ-/1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarbcxamid
V případě, že se místo Ν,Ν,Ν'-trimethylendiaminu uži l-(2-aminoethyl)-4-benzyloxypiperidin a provádí se způsob podle příkladu 11b, získá se /3-(RX,Sx)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-benzyloxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbonyl)feno xy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.
je
B) /S-(R+,Sx)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)ethyl)amino)karbony1)fenoxy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
Roztok amidu ze stupně A v 10 ml ledové kyseliny octové s obsahem 22 mg 10% paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje pod tlakem vodíku 20 kg. Jakmile je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat ukončení reakce, směs se zfiltruje, k filtrátu se přidá 50 ml toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na 15 g silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 96 mg /S-(R+,Sx)/-3,3-diethyl-2-(4-(((2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)e thyl)amino)karbony1)fenoxy)-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamidu.
Analýza pro C33H4gN4°5 + 1,3 H20 vypočteno C 65,83, H 8,13, N 9,30 % nalezeno C 66,10, H 8,06, N 8,91 %.
V případě, že se 1-(2-aminoetnyl)-4-benzylcxypiperid při provádění postupu podle příkladu 12 nahradí příslušným aminy, získají se následující sloučeniny 123, 124, 129, 12 138, například:
1) Sloučenina 129
Analýza pro vypočteno nalezeno C34H48N4°5 C 68,89, H C 68,68, H
8,16, N 9,45 % 8,18, N 8,65 %.
2) Sloušenina 131
Analýza pro C32H44N4°5 vypočteno C 65,92, H nalezeno C 66,07, H + 1 H20
7,96, N 9,61 % 7,86, N 9,45 %.
3) Sloušenina 138
Analýza pro £33^45^^5 + 0,5 vypočteno C 67,43, H 8,06, nalezeno C 67,61, H 8,o6, h2o
N 9,53 % N 9,37 %.
Meziprodukty typu diaminů
Diaminy, použité pro přípravu uvedených aminoamidů jsou běžně dostupné nebo je možno je připravit podle násle dujících reakčních schémat:
Ri κ2
NH
1. ) Cl-CH2CN
2. ) LAH
N-CH- CH2-NK2
Příklad 13
A) N-kyanomethylhomopiperazin
K roztoku 1,98 g homopiperazinu v 50 ml acetonu se přidá 4,25 g práškového bezvodého uhličitanu sodného a
1,3 ml chloracetonitritu. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje 100 ml acetonu. Filtráty se spojí a odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek N-kyanomethylhomopiperazinu je 2,69 g.
B) N-(2-aminoethyl)homopiperazin
K suspenzi 1,02 g lithiumaluminiuhydridu v 50 ml etheru se pomalu přidá roztok 2,65 g N-kyanomethylhomopiperazinu ve 25 ml etheru. Pak se směs zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, zchladí na teplotu místnosti a reakce se zastaví přidáním 1 ml vody, 1 ml 15% hydroxidu sodného a 3 ml vody. Směs se vysuší síranem sodným, sraženina se promyje etherem a filtráty se odpaří ve vakuu na 2,60 g výsledného N-(2-aminoethyl)homopiperazinu.
- 98 Ri
N- CK2 CK2 - NH2 *2
R,
1. ) EC02Et, NsOEž,
2. ) BH3 ΤΗΞ* n-ck2ch2-nh-ce3
Příklad 14
N- (2-methy laminoe thy Dhomopiperazin
A) N-(2-formamidoethyl)homopiperazin
K roztoku 0,718 g 60% disperse hydridu sodíku v 75 ml absolutního ethanolu se po zchlazení na 0 °C přidá 7,3 ml ethylmravenčanu. Po 5 minutách se přidá ještě roztok
2,55 g N-(2-aminoethyl)homopiperazinu ve 25 ml absolutního ethanolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se míchá se 150 ml ethylacetátu, zfiltruje se přes vrstvu síranu hořečnatého a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v objemovém poměru 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 2,78 g N-(2-formamidethyl)homopiperazinu.
3)
Ν'- (2 -me thy 1 amine e thy 1)hemop iperaz in
K roztoku 2,75 g N-(2-formamidezhyi'hzmzciperazinu ve 20 mi bezvodého THF se pod dusíkem zpazrně přižá rooooj 60 ml· bo ránu v THF. Po ukončeném přidávání se reakční smě: vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se míchá přes nd: při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví cpacrným přidáním 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs jé^ 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, přidá se 50 ml vody a pH se upraví na alkalickou hodnotu : opatrným přidáním pevného KOH. Extrakcí etherem se získá požadovaný výsledný N-(2-methylaminoJhomopiperazin.
Příklad 15 .CH,
CH3NH-CH2CH2-Nx^
CH,
1. ) R-X, Na2CO3
2. ) H2/HOAcPd(OH)2C
CH3 - N- CH2CH2- NH- CH3
A) N-benzyl-N,Nz-dimethyl-Nz-(2-fenylethyl )ethylendiamin
Směs 0,900 g N-benzyl-N,Nz-dimethylethylendiaminu,
1,10 g práškového uhličitanu sodného a 0,75 ml 2-fenylethylbromidu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. V průběhu, této doby se přidá ještě 0,25 ml bromidu. Pak se směs zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchlbridu,
100 mechanolu a vodného amoniaku v objem čímž se získá 0,875 g N-benzyl-N,?! ethyl)eohylendiaminu.
K roztoku 0,870 g N-benzyl-N, N -dimeohy i-ii -(2-fer.ylethyl)ethylendiaminu v 10 ml ethanolu a 5 mi kyseliny octové se přidá 0,18 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa celkem 3,5 hodiny, pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu, odparek se alkalizuje IN hydroxidem sodným a extrahuje 5 x 25 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, zfiltrují přes síran sodný a odpaří, čímž se získá výsledný N,Nz-dimethyl-N-(2-fenylethyl)ethylen diamin.
Příklad 16
Ki
R2 \
n-ch2ck2-nh2
1. ) Ar-CKO
2. ) LAK
CH2CK2 - NH- CK2 - Ar
A)
Roztok 1,28 g l-(2-aminoethyl)piperirin a 1,07 g pyridin-3-karboxaldehydu ve 40 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem při použití Dean-Starkova přístroje. Po
101 o čič že imi tilování 10 ml toluenu je možno pc ěs již neobsahuje aldehyd. Směs se se přímo užije v následujícím stup o;
K suspenzi 0,330 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého THF se po zchlazení na -10 °C po kapkách přidá roztok iminu z předchozího stupně ve '20 ml bezvodého THF.
Po jedné hodině se chladná reakční směs smísí s 5 ml 5 N NaOH a pak se zředí 100 ml etheru a 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltruje přes síran sodný a odpaří, čímž se získá
2,17 g l-/2-(3-pyridylmethylamino)ethyl/piperidinu, vhodného pro použití v následujících reakcích.
Příklad 17
ArCH2Cl r-nh-ch2-ck2-nh-r----CH2 Ar
R-NH-CH2 ch2-n-r
K 7,50 g Ν,Ν'-dimethylethylendiaminu se po zchlazení v lázni s ledem a ethanolem po částech v průběhu 30 minut přidá 1,40 g 3-pikolylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá na chladicí lázni po skončeném přidávání a pak se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 50 ml etheru a 10 ml 5 N roztoku NaOH. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje 2 x 50 ml etheru. Organické extrakty se spojí,
102 vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií na 150 g silikagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla se získá 0,930 g Ν,Ν -dimethyl-M-(3-pyridyImethyl)ethylandiamin.
Příklad 18
Aminokyselina —> diamin
A)
K roztoku 2,29 N-CBZ-D-prolinu v 50 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 1,35 g 1-hydroxybenzotriazolhydrátu a pak ještě 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po 20 minutách se přidá 0,85 ml pyrrolidinu a reakční směs se míchá přes noc, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml kyseliny chlorovodíkové s koncentraci 2N. Organická vrstva se oddělí, promyje 50 ml 1,0 N roztoku hydroxidu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií na 150 g silikagelu při použití 30 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla se získá 2,04 g požadovaného pyrrolidinamidu.
B)
K roztoku 1,519 g amidu ze stupně A ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 75 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Směs se hydrogenuje při tlaku 0,28 MPa
X celkem 1 hodinu, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá D-prolinpyrolidinamid.
C)
K suspenzi o,380 g lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se opatrně přidá roztok D-prolinamidu ze stupně B v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří
103 hodiny pod zpětným chladičem, pak se reakce zastaví přidáním 2 ml 2,5 N hydroxidu sodného. Pak se směs zfiltruje přes síran sodný a filtrační koláč se promyje 2 x 50 ml etheru. Filtráty se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,80 g výsledného 2-(1-pyrrolidinylmethyl)pyrrolidinu.
Příklad 19 /S(R*,SK)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
Roztok 3,8 mmol /S-(R*,S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy )benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A ve 150 ml methylenchloridu se zchladí na ledové lázni a v průběhu 5 minut se přidá roztok 0,70 g N-methylpiperazinu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se vlije do směsi ledové drti ve vodě s 10 % uhličitanu draselného. Produkt se extrahuje dvěma podlý methylenchloridu a každý podíl se pak promyje podílem nasyceného roztoku chlo ridu sodného. Pak se methylenchloridové podíly spojí, vysúší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití ethylacetátu a pak směsi 2 % triethylaminu, 10 % methanolu a 88 % ethylacetátu, čímž se získá
2,1 g produktu jako bílé pevné látky.
Analýza pro vypočteno nalezeno C30H42N4°4 C 69,64, H 7,92, N C 69,62, H 8,23, N
10,48 % 10,46 %.
104
Příklad 20 /S-(Rx,Sx)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
V případě, že se /S-(RX,SX)/-4-(((3,3-diethyl-l-((3,4-methylendioxyfenyl)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl) oxy)benzoylchlorid (3,1 mmol), připravený podle příkladu 11A uvede do reakce s N-methylpiperazinem způsobem podle příkladu 19, získá se 1,75 g výsledného produktu.
Analýza pro c31H4oN4O6 vypočteno C 65,94, H 7,14, N 9,92 % nalezeno C 65,80, H 7,31, N 10,05 %.
Příklad 21 /S-(RX,SX)(-2-(4-(((4-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(methylfenyl)-butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
V případě, že se 3, 8 mmol /S-(R*,SX)(-4-(((3,3-diethy1-1-((4-methy1fenyl)butylamíno)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A uvede do reakce se 7,6 mmol N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 3,8 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 19, získá se 2,1 g produktu.
Analýza pro C32H44N4°5 vypočteno C 68,06, H 7,85, N 9,92 % nalezeno C 67,88, H 7,87, N 10,17 %.
105
Příklad 22 /S-(R*,Sx)/-2-(4-(((4-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)karbonyl fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid )V případě, že se 3,1 mmol /S-(R*, SK)/-4-( ((3,3-diethyl -1-((3,4-methylendioxyfeny1)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2- i -azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A, uvede do reakce s 6,2 mmol N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 3,1 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 19, získá se 1,50 g výsledného produktu.
Analýza pro C32H42N4°7 ' 1,5 H2° vypočteno C 61,94, H 6,89, N 9,06 % nalezeno C 61,95, H 6,92, N 8,96 %.
Příklad 23 /S—(Rx,S*)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-1-yl)karbonyl) fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
K roztoku 3,8 mmol /S-ÍR^.S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A v 50 ml methylenchloridu se přidá 5,7 mmol N-(cyklopropyl)piperazindihydrochloridu a pak ještě roztok 15,8 mmol diisopropylethylaminu v 10 ml methylenchloridu v průběhu 5 minut za chlazení reakční směsi v ledové lázni. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak se vlije do směsi vody a ledové drti. Produkt se extrahuje dvěma podíly methylenchloridu. Každý z těchto podílů se promyje podílem
106 nasyceného roztoku chloridu sodného. Methylenchloridové podíly se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, odparek se chromatografuje při použití ethylacetátu a 50 % hexanu a pak 70 % ethylacetátu a 30 % hexanů, čímž se získá 2,1 g produktu jako bílé pevné látky.
Analýza pro C32H42N4°4 vypočteno C 70,69, H 7,91, N 9,99 % nalezeno C 70,62, H 8,04, N 9,95 %.
Příklad 24 /S-(RX,SK)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
V případě, že se 3,1 mmol /S-(RK,S*)/-4-(((3,3-diethyl — 1— ((3,4-methylendioxyfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A uvede do reakce s 4,6 mmol N-(cyklopropyl)piperazinu a 9,3 mmol diisopropylethylaminu způsobem podle příkladu 23, získá se 1,80 g produktu.
Analýza pro C32H42N4°7 vypočteno C 67,10, H 7,17, N 9,49 % nalezeno C 67,03, H 7,31, N 9,47 %.
Příklad 25 /S-(RM,SM)/-2-(4-(((4-piperazin-l-y1)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
107
Stupeň A: /S-(R5í,SK)/-2-(4-( ((4-(terc .butoxykarbonyl) )piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
0,4 mmol /S-(R*,S*)/-4-(((3,3-diethyl-l-((4-methylfenyl)butylamino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl-i chloridu, připraveného podle příkladu 11A se uvede do reakce s 0,6 mmol N-(terč.butoxykarbonyl)piperazinu a 1,2 mmol triethylaminu způsobem podle příkladu 23. Takto získaný surový výsledný produkt se přímo použije v následujícím stupni B .
Stupeň B: /S-(RM,SK)/-2-(4-((piperazin-l-yl)karbonyl)f enoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
Produkt ze stupně A se rozpustí v 0,5 ml anisolu a přidá se 2 ml chladného roztoku kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se jednu hodinu míchá při 0 °C, pak se zředí methylenchloridem a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje 10% uhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití nejprve 5 % a pak 10 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá. 0,212 g produktu.
Analýza pro . 1 HgO vypočteno C 66,89, H 7,85, N 10,40 % nalezeno C 67,06, H 7,55, N 10,30 %.
108
Příklad 26 /S-(RX,SX)/-2-(4-( ((4-piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
Stupeň A: /S-(RK,SK)/-2-(4-(((4-benzyloxykarbonyl)piperazin-1-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid
V případě, že se 0,41 mmol /S-(R*,SK)/-4-(((3,3-diethyl -1-((3,4-methy1endioxyfeny1)butylamino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoylchloridu, připraveného podle příkladu 11A, uvede do reakce s 0,77 mmol N-(benzyloxykarbonyl)piperazinu a 1,6 mmol diisopropylethylaminu podle příkladu 23, získá se 290 mg produktu.
Stupeň B: /S-(RX,S*)/-2-(4-((piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid
Roztok 250 mg produktu z příkladu 26, stupeň A, v 10 ml ethanolu se 16 hodin hydrogenuje při tlaku vodíku 0,28 MPa v přítomnosti 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě při eluci směsí 2 %
TEA, 10 % methanolu a 88 % ethylacetátu, čímž se získá 150 mg produktu.
Analýza pro C3oH38N4°6 . 3 H20 vypočteno C 59,59, H 7,33, N 9,29 % nalezeno C 59,66, H 7,65, N 9,61 %.
Zastupuje:

Claims (26)

PATE Μ Τ 0 V E E A P 0 K
1 i nh2,
1 -ch3,
1,090,000 , obecného
-R kde R znamená
1 -CH2CH2N(CH3)2
1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atome uhlíku v každé části nebo ch
R7 a Rg společně tvoří substituovaný kruh ze skupiny
a) piperidinyl,
b) piperazinyl nebo
c) morfolinyl, nebo
Rg a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 nebo 7 atomech se 2 heteroatomy dusíku, na něž jsou vázány skupiny Rg a Rg.
134
1) atom vodíku,
1) piperidinyl,
1) atom vodíku,
1)
m)
n)
o)
p)
q)
r)
s)
t)
u)
v) alkanoy1 o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se heteroarylová část volí ze skupiny pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl a furyl, karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, nebo karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyloxyskupinu, morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě substituova nou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, pyrazolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl,
- 130 w) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,
x) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X9, kde
X^ znamená
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) piperidinyl,
1)
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) piperidinyl nebo homopiperidinyl,
1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, aryl ve svrchu uvedeném význameu, nebo společně znamenají atom kyslíku nebo
R7 a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný 'I kruh, obsahující 4, 5, 6, nebo 7 atomů nebo
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
1) atom vodíku,
(1?
Rb
C ONKC H—
-R‘
R' a farmaceuticky přijatelné soli těchto slouče n, v nichž
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
M znamená
1. Azetidinonové deriváty
Es
K· // N
ΓΪ Itd.
2 1 H
2 kde n, R a A mají následující význam: R2 A 1 1 H 4-morpholinyl, 2 1 H -N(Et)2,; 3 1 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, Δ 20 * 1 ch3 nh2, 5 1 ch3 N(Et)2. V 6 1 ch3 N(n-Pr)2, 7 0 Et -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, nebo * 8 0 Et -N(CH3)(n-Bu).
149
2 1 4-morpholinyl,
2 4-fluorophenyl,
2 4-methyl-l-piperazinyl
2 -CH2CH2CH2N(CH3)2
2 3
R a R společně tvoří methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh, n znamená 1 nebo 2,
Rg a R1q se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R_ a Ro se nezávisle volí ze skupiny / o
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) cyklopropyl,
d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části,
135
e) hydroxyethyl nebo
f) karboethoxymethyl, nebo
R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh ze skupiny piperidinyl nebo morfo-linyl, popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo methylovou skupinou, nebo R8 a Rg spolu tvoří mono- nebo kruh.
disubstituovaný piperazinyl ový
2) atom halogenu nebo
2 3
R a R společně tvoří methylendioxyskupinu nebo furanovy kruh,
133
R7 a Rg se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupina a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
d) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku,
e) hydroxyalkyl o 2 až 3 atomech uhlíku,
f) karboalkoxymethyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,
g) substituovaný benzyl, kde substituenty se volí ze skupin X^ a Xg, kde X^ je vodík a Xg znamená
2) piperazinyl,
2) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 3
R a R nezávisle znamenají
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 3
R a R spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, n znamená 1 nebo 2,
R10 znamená
a) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
b) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
c) atom vodíku,
R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) cyklopropyl,
c) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, n ;bo
R? a Rg spolu tvoří substituovaný kruh ze skupiny
a) piperidinyl nebo
b) morfolinyl, nebo R10 a R12 sP°lečhě.tvoří mono- nebo disubstituovaný nsycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech uhlíku nebo R8 a R11 spolu tv°ří mono- nebo disubstituovaný nasycený
2) atom halogenu nebo
2 3 *
R a R spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh,
R„ a Ro se nezávisle volí ze skupiny Z o
a)
b)
c)
d) atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxyskupin a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný benzyl, kde se substituenty volí ze skupin ve významu X^ a X2> kde X^ znamená atom vodíku a X2 znamená
2) piperazinyl,
2)
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 3,
R a R nezávisle znamenají
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2. Azetidinonové deriváty obecného vzorce 1, v nichž znamená kovalentní vazbu, znamená skupinu
I podle ná/ E12\ /0
O— C n “C — ι Γ \ ' Η / E,, znamená skupinu °\\ Z7
Q-C- Y-N \
Ra
118
2) piperazinyl,
2) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2 3
R a R nezávisle znamenají
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3 1 E
3 1 -N<CH3)CH2CH2N(CH3)2,
3 3-chlorophenyl,
3,003,000
3 4-morpholinyl
3 -CH2CH2N(Et)2
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n znamená 1, 2 nebo 3 a θ, R^q a R.^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl o
3 , ,
R znamena atom vodíku nebo
3) morfolinyl,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
3) atom halogenu,
3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
127
3) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
124 n znamená 1, 2 nebo 3 a
R θ a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a alkoxyalkyl o 1 * až 3 atomech uhlíku v každé části, nebo „ R_ a Ro společně tvoří substituovaný kruh ze skupiny
a) piperidinyl,
b) cyklopropyl,
c) piperazinyl nebo
d) morfolinyl, nebo R10 a R12 sP°leSně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 5, 6 nebo 7 atomech uhlíku nebo
R_ a R,, spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený oil monocyklický kruh, obsahující 5, 6 nebo 7 atomů a jeden heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina RQ, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových zbytků o 1 až 3 atomech uhlíku.
3) morfolinyl,
3)
3) atom halogenu,
119
3) atom halogenu,
3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3. Azetidinonové nároku 2, v nichž deriváty ohecnéh vzorce i podle
R
R.
M znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku něco alkoxyalky] o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části, znamená
3) morfolinyl, thiomorfolinyl, nebo l,l-dioxo-4 -thiomorfolinyl,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3) atom halogenu,
3) atom halogenu,
3) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4 0 E
4 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,
4 phenyl,
4-morpholinyl c i s-2,6-d imethyl-4-morpholinyl —NH—CH2CH2CH2CH3
-N(CH3)CH2 CH2N(CH3)C(=N-CN)NHPh -N(CH3)CH2CH2N<CH3)(3-fluorobenzyl)
-N< CH3)CH2CH2N(CH3)(2-chlor obenzy1)
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3-methoxybenzyl)
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(3,54dimethoxybenzyl) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2-(lH)isochinolinyl
-N(CE3Xl-ben2yl-4-piperidínyl) L-lysine (ε-Ν)
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2-adamantyl)
145
139 -N(CE3)(4-piperidinyl)
140 5-Methyl-2,5-diazabicyKIo[2.2.1]hept-2-yl
141 — N(CH3)CE2C02H
142 — N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2CE3
143 -N < CH3 ) (1-methy1-4-p i p e x i d inyl)
144 -N(CH3)(l-piopyl-4-pipex idinyl)
145 -N(CH3)(l-ethyl-4-pipexidinyl)
146 —N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)CE2Ph
147 -N(CH3)CH2CH(CH3)N(CH3)2
148 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)
149 -N(CH3)CH2CH2NH(2-adamantyl)
150 -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-yl
151 -N<CH3)CH2CH2N(CH3 ) (bicyklo[3.2.1]oct-2-yl) 152 -NH(t-Bu) 153 -N(CH3)Cfi2CH2N(CH3)(l-cyklohexen-l-yl) 154 -N(CH3)CH2CH2NHC(CH3)2CH=CH2 155 2-£-karb03camido-l-pyrrolidinyl
156 2-hydxoxymethyl-l-piperidinyl
157 3 -d imethylamino-l-py x rol i d inyl
158 -N (CH3 ) CH2CH2N(CH3 ) ( cyk lohexy lmethy 1)
159 -N ( CH3 ) CH2CH2N ( CH2 CE=CH2 ) C ( CH3 ) 2 CE=CE2
160 -N < CH3 )CE2CH2N< CH3 ) ( 4-ethylcyklohexyl)
161 -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (2-ethylcyklohexyl)
162 -N (CH3) CH2CH2N (CE3)< 4-me thy lcy klohexy 1)
163 -N < CS3) CH2CH2N (CE3)< cyk lohexy1)
164 -N ( CE3 ) CE2CE2N (CE3 ) CE2C02E“Tx A
165 -N < CE3 ) CE2 CE2N ( CE3 ) CE2 C (O ) N (CE3 ) 2
146 166 3-dimethylamino-l-azetidinyl
167 l-diphenylmethyl-3-azetidinyl
168 -Ν (CH) CH2CH2N( CH3 ) ( cyklohexylmethyl)
169 -N3CH2CH2N(Et)CH2CH20CH3
4 -NHCH2CH2N(CH3)2
4 -CH2CH2-( 4-oorpholinyl)
4) pyrrolidinyl,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) karboxylovou skupinu,
4) karboxyskupinu,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, nároku 3, v nichž podle znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, znamená
a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
b) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, znamená
a) atom vodíku,
b) alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhl íku,
R znamená atom vodíku nebo
4) pyrrolidinyl,
4)
4) karboxylovou skupinu,
4) karboxylovou skupinu,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) pyrrolidinyl,
- 116 5) pyrryl,
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) karboxylovou skupinu,
4) karboxylovou skupinu,
110 -
4) halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
5 0 E
5 0 -N(Et)2,
5 benzyl,
5 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
5 “C3<CB3)CH2N(CH3)2
5) pyrryl,
5) aikenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo
5, 6 nebo 7 členný a obsahující jeden heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina ve významu Rg, substituenty se volí ze skupiny vodík a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.
- 126 6. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
Q znamená kovalentní vazbu,
Rznamená skuoinu 4
-Q-C-Y-N \
Rs
Y znamená skupinu
Ri o n~C —
Ri 1 nebo kovalentní vazbu.
5. Azetidinonové deriváty obecného vzorce 1, podle nároku 4, v nichž
R znamená methyl nebo ethyl,
R^ znamená methyl nebo ethyl,
M znamená
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
b) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, o2
R znamena
125
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a
R. znamená atom vodíku nebo
5) pyrryl,
5)
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, 6) fenyl, 7) alkylkarbonyl o části, 1 až 6 atomech. uhlíku 8; 9) d i a I ky 1 am i no s kup alkylové části, hydroxyskup inu, i nu o 1 až 6 a < : iw . . lá
5) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo
6 0 E
6 0 -N(CH3)(n-Bu),
6 H,
6 -NHCH2CH2CH2N(CH3)2
6 -CH2-C(CH3)2N(CH3)2
6) imidazolyl,
6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) fenyl,
6) fenyl,
6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
Ra znamená
6) imidazolyl,
6)
6 atomech uhlíku,
121
s)
t)
u)
v)
w)
x)
6) fenyl,
6) fenyl,
6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
Ra znamená
6) imidazolyl,
6) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
6) fenyl,
6) alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
Ra a Rb nezávisle znamenají
7 0 E
A nh2,
-N(CE3)CE2CE2N(CE3)2, -0CE3,
-N(CE3)CE2CH2N(CE3)2> -0CE2CB2N(CE3)2, -N<Et)2, . 4-morpholinyl.
Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
- 150 Et
Pr
kde n, R3, R4 a A mají následující význam: , č. n *3- -2- A 1 1 H co2h 4-morpholinyl 2 1 H -C02CH2CH2N(CH3)2 4-morpholinyl 3 1 H -C0N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 4-morpholinyl 4 1 H -OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 ; 5 1 H och3 -n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 6 0 H -C0N{CH3)2 -N(CH3)CH2CHzN(CH3)2 7 0 H -co2h -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 8 0 H -ch2oh -N(CH3)CH2CH2N(CH3)z 9 1 H och3 -N(CH3)CH2CHzN(CH3)2 10 0 H och3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 11 0 och3 H -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 12 1 -CH20C0N{Et)2 »3 4-morpholinyl 13 1 -C0N(n-Pr)2 CH3 -N(Et)2 14 1 C0N{n-Pr)2 ch3 4-morpholinyl 15 0 H CN -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 16 0 H .OEt -N (CH3) CH2CH2N (CH3) CH2Ph 17 0 H 2-( 4-mo rphol i nofcarbonyl fíheny 1) -N (CH3) CH2CH2N (CH3) CH2Ph
151
č. n V S4- A 18 0 H OCH3 4-methyl-l-pi perazi nyl 19 0 H Cl -n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 20 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(Et)2 21 0 H Cl -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2 22 0 H Cl -N (CH3) CH2CH2N (CH3) CH2 P h 23 0 och3 CH3 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
7 0 4-methyl-l-piperazinyl,
7 i-Pr,
7 -NHCH2CH2-(4-pyridyl)
7 -CH2C02H 8 -CH2CH2N<CH3)CH2Ph
- 138 vzorce
7) triazolyl,
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
7. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 6, v nichž
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v každé části,
M znamená
7) triazolyl,
7)
7) alkylkarbony! o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylov části,
Ml)
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, přičemž substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku.
roku
Q
Y
7) triazolyl,
7 až 12 atomů, například
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
115
7) alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
8 0 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph,
8 i-Bu,
8 9
-NHCH2CH2N(CH3)2
-nh-ch2co2h
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
-N(Et)CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2N(Et)2
-NECH2CH2-(4-morpholinyl)
-N(CH3)CH2CH2-(4-mo rpho 1inyl)
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH2OCH3)2
-N(CH3)CH2CH2N(Et>2
-N(Ph)CH2CH2N(CH3)2
-N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2N(i-Pr)2
-N< CH3)CH2CH2N < 0)(CH3)2
-N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2
-NH-SO2CH2CH2-(4-morpholinyl) —N3-S02CH2CH2N(CH3)2
-NHCH2CH2-(4-imidazolyl·)
-N3CH2CH2“(l-piperidinyl)
-N(CH3)CH2CH2-(1-piper id inyl)
-N(CH3)CH2CH2NHCH3
-N(CH3)CH2CH2N<CH3)Ac
-NHCH2CH2-(l-pyrrolidinyl)
-N(CH3)CH2CH2-(l-pyrrolidinyl)
-NHCE2CH2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -NH-CH2CH2-(1-imidazolyl) -NE-CH2CE2-(3-azabicýclo-[3.2.2j-ncn-3-yl) -NH-CE2CH2-(3-azaspiro[5.5]-undec-3-yl) -KH-CE2C32-(2H-tetr azol-2-y1) -KH-C52CE2-(lH-tetrazol-l-yl)
-1SCH2 C (0 ) -P r O-NHCH2Ph
141
31 -N(CH3)CH2CH2-(3-azabicyiKLo[3.2.2]non-3-yl)
32 -N(CH3)CH2CH2-(4-imidazolyl)
33 -N<CH3)CH2CH2N(CH3)Ac
34. -N(CH3)CH2CH2N(CS3>C(O>NHCH3 35 — N(CE3)CH2CH2N(CH3 )SO2CH3
35 -N < CH3)CH2CH2 < 3-azab i cyklo-[3.2.2]z- non-3-yl)
37 -NHCH2CH2-(1,l-dioxo-4-thiamorpholinyl)
38 4-dimethylaminobenzylamino
39 3-dimethylaminoanilino < 40 -N(CH3)CH2CH2-(l,l-dioxo-4-thiamorpholinyl)
41 4-dimethylaminoanilino
42 -NHCH2CH2-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)
43 -N(CH3)CH2CH2(2-pyridyl)
44 -N(CH3)(l-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl
45 -NHCH2CH2(4-benzyloxykarbonyl-lpiperazinyl)
45 1,2-diethylpyrazolidin-4-ylamino 47 2-(l-£-pyrrolidinylmethyl)-l-pyrrolidinyl 4θ -NHCH2CH2(4-hydroxy-l-piperidinyl)
49 -NHCH2CH2(l-homopiperidinyl)
50 -N(CH3)CH2CH2(1-homop ip eridiny1)
5x -R3CH2CE2(3-hydroxy-l-piperidinyl) 52 -N(CH3)CH2CH2(3-hydroxy-l-piperidinyl)
53 -N<Ca3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph
54 -N(CH3)CH2CH2(4-benzyloxy-l-piperidinyl)
55 -N(n-?r)2
56 -N(Et)2
- 142 57 -N(CE3)CE2CE2(4-hyd r oxy- 1-piperidinyl)
58 -N(CE3)CE2CE2(4-oxo-l-piperidinyl)
59 -NHCH2CH2(3-hydroxy-l-pyxrolxdxnyl)
6Q -N(Et>CH2CH2(l-pxperxdinyl)
61 -N(CS2?h)CH2CH2<l-piperídinyl)
62 4-fluoroanilin· ·
63 3-chloroanilin<
64 3-methoxyanilin·
65 -N<CH2Ph)CH2CH2N(CH3)2
66 -N ( CB3 ) CH2CH2 ( 3-hyd r oxy-l-pyr r oli d i nyl)
67 -N(3-picolyl)CH2CH2( 1-piperidinyl)
68 -NHCH(CH3)CH2CH2CH2N<Et)2
69 -NHCH2CH2(2-£-hydroxymethyl-lpyrrolidinyl
7Q -N(CH3)CH2CH2(4-t-butoxykarbonyl-lpiperazinyl)
71 -N[CH2CH2N(CH3)2]2
72 '-NCCH2CH2N(Et)2]2
73 -N(CH3 ) CH2CH2N(CH3 )(3-p i kolyl)
74 3,5-dimethyl-l-pxperazxnyl
75 -N<C33)CH2CH2N(0)(CH3)CH2Ph
76 -N (CH3 ) CH2 CH2N ( CH3 ) ( 4-p i* oly 1)
77 2-£-(N-benzyl-N-niethylaiainomethyl)-lpyrrolidinyl
78 -N (CE3 ) CE2 CE2N (CB3) (2-p i ko ly 1)
79 -N(CE3)CE2CE2<l-pxperazinyl)
80 1-homopipezazxnyl
81 -N(C33)CE2CE2N(CE3)CH2CE2?b
82 2-(1-R-pyrrolidinyImethyl)-l-pvrrolidiny1
83 4-benzyl-l-homopiperazinyl
143
84 -N(CH3)CH2-[CH(0H)]4CH20H
85 -N(CH3)CH2-[CH(0Ac)]4CH20Ac
86 -N(CH3)CH2CH2N(CH3) (1-Naphthaleny Imethyl)
87 -N(CH3)CH2CH2N<CH3)(2-Naphthalenylmethyl)
88 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH(CH3)Bh
89 -N(CH3)CH2CH2N(CH2Ph)2
90 l-ethyl-3-piperidinylamino
91 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)<2-furfuryl)
92 -N(CH3)CH2CH2CH2C02H
93 -N(CH3)CE2CH2CH2C(0)NHS02Ph
94 -n<ch3)ch2ch2n<ch3)ch2ch=ch2
95 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph 96 -N(CH3)-(CH2)6-N(CH3)CH2Ph 97 -N(CH3)CH2CH20H
98 -N(CH3)CH2CH20C(0)N(CH3)2
99 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2C02-t-Bu 100 -N(CH3)(l-ethyl-3-piperidinyl)
1Q1 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)(tetrahydro-2Hpyran-2-yl-methyl)
102 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamino
103 -N(CH3)(4-karboxyphenyl)
104 -N(CH3)(4-benzenesulf onylaminokarbonylphenyl
105 _N( CH3 )CH2CH2N(CH3 ) ( 4-kyanobenzyl)
106 CS3 )CH2CH2N(CH3) (4-methylbenzyl)
107 -N(CH3 )CH2CH2N(CH3)(3-kyanobenzyl)
108 -N(CH3)CH2CS2N(CH3) (4-trifluoromethylbenzyl
109 -N (CH3) CE2CE2N(CE3) ( 3-tr ifluo romethy 1benzyl)
144
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120 121 122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
-Ν(CH3)CH2CH2(CH3)(4 -NHCH(CH3)PH<0)0H L-lysine (a-N)
-fl uorobenzyl)
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3) (cyŘlopropylmethyl) -N(CH3>CH2CH(Ph>N(CH3)2
-n<ch3)2
-N(CH3)CH2Ph
-N(CH3)(l-benzyl-3-pipetidinyl)
-NH-0-CH2Ph
-N(3-p i coly 1) CH2CH2N ( CH3 ) CH2PH
-N(CH3 )CH2CH2N(CH3 ) (4-meth02ybenzyl)
-N(4-picolyl)CH2CH2N<CH3)CH2Ph
-N(2-pi coly1)CH2CH2N(CH3)CH2Ph
-N(CH3)CH2CH2N(CH3)(2,4-dimethylb enzy1)
-N ( CH3 )CH2CH2 ( 2,6-dimethyl-4-morpholinyl) -NH2
-nhch3
8 —NHCH2C02H
8 9
8. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 7, v nichž
R znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
M znamená
a) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo
b) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
8) tetrazolyl,
8) alkylkarbonylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
8) dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo
- 128 9
R“ a
ΡΛ spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo furanový kruh, 4 znamena skupinu
Z7
-q-c-y-n kde Q znamená kovalentní vazbu, znamená skupinu nebo kovalentní vazbu,
R^g znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R? a Rg nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alklyoxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
129
f)
g)
h)
i)
j)
k)
8) dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části,
Rb znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
8) tetrazolyl,
8) .
8) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituov nou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, , 2 3 neoo mohou R a R spolu tvořit methylendioxyskupinu nebo furanový kruh,
R 4 znamená skupinu kde Q znamená kovalentní vazbu,
Y znamená skupinu
-o— znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, R7 a RQ nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části:,
120
d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
e) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
f) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
g) fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
h) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
i) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,
j) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se heteroarylová část volí ze skupiny pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl, nebo furyl,
k) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
l) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
m) benzyloxyskupina,
n) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
o) aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž je aminoskupina popřípadě substituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
p) aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
q) aminokarbonyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
r) aminoalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku s aminoskupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až
8) amínoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 aoomeoh uhlíku,
Rb znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až č atomech uhlíku,
8) nasycenou azabicykloskupinu o 7 až 12 aromech uhlíku,
8) alkylkarbonylamiňoskuoinu c 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
8) aminoalkyloxykarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
9 0 4-cyklopropyl-l-piperazinyl,
9 -CH2C02Et,
9 -NHCH(CH3)CO2H
9. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 8, v nichž
R znamená methyl nebo ethyl,
R1 znamená methyl nebo ethyl,
M znamená
a) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
b) alkenyl o 1 až 3 atomech uhlíku, n2
R znamena
a) vodík,
b) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo
9) pyrazolidinyl nebo
9) dialkylaminoskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo
9) pyrazolidinyl nebo
9)
9) nasycenou azaspiroskupinu, obsahující 3 až 9 atomů uhlíku,
9) kyanoskupinu,
9) aminoalkylaminokarbonyl o 2 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, přičemž aminoskupina může být mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
10 0 1-piperazinyl,
10 -ch2co2h,
10 -NHCH2C(0)N(CH2CH20H)2
10. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 7, v nichž
II
R4 znamená skupinu -C-N(R7)Rg a
R? a Rg se nezávisle volí ze skupiny
a) atom vodíku,
b) alkyl,
c) cyklopropyl,
d) alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části
e) hydroxyethyl,
f) karboethoxymethyl, nebo
R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh ze skupiny piperidinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo methylovou skupinou.
10) azetidinyl, přičemž substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a oxoskupina, nebo
Rg a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech se 2 heteroatomy dusíku, na něž jsou vázány skupiny ve významu Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo lg a R1q spolu tvoří mono nebo disubstituovaný monocyklický nasycený kruh o 5 až 7 atomech, obsahujících 1 heteroatom dusíku, na nějž je vázána skupina ve významu Rg, nebo
- 132 Rg a R^2 společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a jedním heteroatomem dusíku, na nějž je vázána skupina Rg, nebo
R a R^2 spolu tvoří mono- nebo. disubstituovaný nasycený monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku nebo
R_ a R.. společně tvoří mono- nebo disubstituovaný nasycený o 1X monocyklický kruh s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a jedním heteroatomem dusíku, na nějž je vázána skupina Rg, substituenty se nezávisle volí z atomu vodíku a alkylového zbytku o 1 až 3 atomech uhlíku.
10) karboxyskupina, znamená vodík, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená 1, 2, 3 nebo 4,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, a R^i nezávisle znamenají vodíku, atomech uhlíku nebo; alkoxyalkyl o uhlíku v každé části nebo alkyl o 1 až 4 1 až 3 atomech
131
R? a Rg společně tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh ze skupiny
10) azetidinyl, přičemž substituenty na těchto kruzích se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkylaminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyl, methyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a oxoskupina, nebo mohou v těchto sloučeninách být skupiny ve významu R^^ a R^ spojeny za vzniku mononebo disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, nebo mohou být skupiny ve významu Rg a R^ spojeny za vzniku mono- nebo disubstituovaného nasyceného monocyklického kruhu s obsahem 5, 6 nebo 7 atomů a s obsahem jednoho heteroatomu dusíku, na nějž je připojena skupina ve významu Rg, substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku
123
10) pyrazolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridylmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin ve významu X^ a X2, kde znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku alkylové části, aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo karboxyskupinu a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená 1, 2, 3 nebo 4,
122
R^O a nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části nebo
R? a Rg spolu tvoří mono- nebo disubstituovaný kruh ze skupiny
10) tetrazolyl,
10) trifluormethyl,
10) hydroxyskupinu,
11 H
11 0 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl,
11 Et,
147
11 -N(CH3)CH2CO2H
11. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
136
11) pyrazolidinyl,
11) methoxyskupinu,
11) aminokarbonylovou skupinu, v níž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
12 0 4-morpholinyl.
nebo
148
12 Pr,
12 -NHCH(CH3)C(O)N(CH2CH2OH)2
12. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce v němž A znamená
12) dihydrodimethoxyisochinolyl,
12) aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disu stituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
12) hydroxyme thy1,
13 2-pyrimidinyl,
13 -N(CH3)CH2C(0)N(CÉ2CH20H)2
13. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného kde A znamená χ ' -N(CH2CH20H)2
13) azetidinyl, nebo
13) karboxyskupinu nebo
13) aminokarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkyloxyskupině, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
111
14 -CH2CH20C(0)NHCH3,
14. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde A znamená
- 140 1
14 -N(CH3)CH2CH2-(4-mor pho1iny1)
14) diazabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonyl, karboxyskupina, fenylalkyl aminokarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylmethyl, hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyloxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupinš, aminokarbonyl s aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku a oxoskupina nebo můžéc skupina -N(R7'OtRg tvořit zbytek aminokyseliny včetně přírodních zbytků aminokyselin, jako lysinu, nebo Rg a Rg jsou spojeny na mono- nebo disubstituo váný nasycený monocyklický kruh o 6 až 7 atomech, obsahující dva heteroatomy, a to atomy dusíku, na něž jsou vázány Rg a Rg, jde o piperazinylový nebo homopiperazinylový kruh, nebo
Rg a R1q jsou spojeny za vzniku mono- nebo disubstituovaného monocyklického nasyceného kruhu o 5 nebo 7 atomech s obsahem jednoho heteroatomu, kterým je dusík, na nějž je vázán Rg, nebo
Rg a jsou spolu spojeny za vzniku
Stituovaného nasyceného mcr.ccykli nebo 7 atomech s obsahem 1 hetero dusík, na nějž je vázán Ro, nebo
117
R^r a R1? jsou spolu spojeny za vzniku mcncstituovaného nasyceného mcr.ccyklického k nebo 7 atomech uhlíku, nebo R8 a R^ jsou spolu spojeny za vzniku mcno- nebo disubstitjjováného nasyceného monocyklického kruhu o 5 , 6 nebo !
14) fenylsulfonylaminokarbonyl, λ2 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n znamená celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,
Rg znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v každé části, fenyl, fenylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyridylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, R10 a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o
14) kyanoskupinu,
15 cy-klopropyl, nebo
15. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 vzorce
15 -N(CH3)CH2CH2N<Et)2
15 -N(CH3)CH2CH2N(CE2CH2OCE3)2
15) amincskupinu, popřípadě mono- nebo disubstitucvau ncu alkylovým zbytkem o 1 až S aoomeoh uhlíku,
15) morfolinkarbonylfenyiovou skupinu,
16. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, vzorce obecného kde n a A mají následující význam:
n Δ
16 -CH2CH20H.
17. Azetidinonové deriváty podle nároku I, obecného vzorce
17 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2
17) mcrfolinkarbonyl, „ 2 3 „ ~ za předpokladu, ze R a R mohou spolecne tvc dioxyskupinu nebo furanový kruh, takí ;nylen znamena skuoinu neoo
b)
Q - C - 0Rx kde Rx znamená karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, benzyloxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo terč butoxykarbonylalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části a
Q znamená kovalentní vazbu nebo skupinu
Rr kde R5 a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atomy vodíku,
112 Y je “Ν’Kg nebo znamená kovalentní vazbu, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,
R? a Rg nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
c) alkyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkyloxyskupině a 2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
d) hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
e) polyhydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
f) karboxamidoalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
g) polyacyloxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
h) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
- 113
i) substituovaný fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž substituentem je λ1 v dále uvedeném významu,
j) alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku,
k) cykloalkenyl o 6 až 10 atomech uhlíku,
l) heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž heteroarylovým zbytkem je pyridinyl, imidazolyl, triazolyl, benzylimidazolyl nebo furyl,
m) karboxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
n) karboalkoxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
o) fenylsulfonyl,
p) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
q) benzyloxyskupinu,
r) morfolinylalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
s) tetrahydropyraný1,
t) aminoalkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
u) aminokarbonyl, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
v) aminokarbonyloxyalkyl s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, v němž je aminoskupina popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1. až 6 atomech uhlíku,
w) azabicykloskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku,
x) dialkylaminoalkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylaminoskupině a 2 až 6 atomech uhlíku v ' alkylové části, v němž aminoskupina je popřípadě
114 mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku,
y) bicykloalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku,
z) cykloalkyl o 3 až 10: atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, aa) pyrazolidinyl, bb) substituovaný piperidinyl nebo pyrrolidinyl, v němž substituentem je atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyalkylbenzyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, karboxamidoskupinu nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mononebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, cc) substituovaný pyrrolidinyl, v němž substituentem je karboxamidoskupina nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, dd) pyrimidinyl, ee) N-kyano-N^-fenylaminidinovou skupinu, ff) fosfonoalkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo gg) alfa-alkylbenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo mono- nebo disubstituovaný benzyl nebo mono- nebo disubstituovaný pyridilmethyl, v nichž se substituenty volí ze skupin X^ a X^, kde znamená
18. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde n, a A mají následující význam:
—Π— -£3
18 -NHCH2CH(CH3)N(CH3)2
139
19 -N(CH3)CH2CH2N(i-Pr)2
20. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce
Et
c. e2- -*e- A 1 ch3 ch3 -OCH2CH2N(CH3)2, 2 ch3 ch3 -0CH2CH2N(Et)2, 3 CH3 ch3 -0CH2CH2N(i-Pr)2, 4 ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N<CH3)2, 5 ch3 ch3 -N(CH3)CH2CH2N(Et)2, 6 ce3 ch3 -N(Et)CH2CH2N(CH3)2, nebo 7 H OH -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
152
21. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
a) terč.butoxykarbonylmethyl-/S-(RK,Sx)/-4-((3,3-diethyl3 -1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidiny1)oxy)benzoát,
b) 2-(bis(-2-hydroxyethyl)amino)-2-oxoethyl-(S-(R,SX))-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
c) l-methyl-2-oxo-2-(fenylmethyloxy)ethyl-(2S-(l(S3í) ,2RK, (R)) )-4-( (3,3-diethyl-l-( ((l-.(4-methylfenyl )butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
d) 1-karboxyethy1-/2-(RK,SX)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl) oxy)benzoát,
e) 2-(diethylamino)-1-methy1-2-oxoethyl-/S-(RX,SK)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
f) (S(RX, SX))-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)* oxy)acetyl)-L-prolin, * g) /S-(RX,SX)/-1-(((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoyl)-oxy) acetylj-N-benzyl-L-prolinamid,
h) 2-(dimethylamino)ethyl-(S-(RK,SK))-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
i) l-dimethylamino-2-propyl-/S-(Rx,SK)/-4.((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxy-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
153
j) 3-dimethylamino-l-propyl-/S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethyl -l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
k) 2-diethylaminoethyl /2-(Rx,SX)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)buty1)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
l) 2-(l-(4-morfolino)ethyl)-/S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethyl -1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
m) 4-dimethylaminobutyl /S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethyl)-l(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)-oxy)-benzoát,
n) 2-dimethylamino-2-methyl-l-propyl-/S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methlfeny1)buty1)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
o) 2-(diisopropykamino)ethyl-/S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethy _L_( ((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
p) benzyl-/S-(RX,SX)/-4-(2-((4-((3,3-diethyl-l-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidiny oxy)benzoyl)oxy)ethyl)-1-piperazinkarboxylát,
q) 2-(dibutylamino)ethy1-/S-(Rx,Sx)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
r) /S-(RX,Sx)/-6-(dimethylamino)hexy1-4-((3,3-čiethyl-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát,
154
s) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl-/S-(RK,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, t) 2-(difenylamino)ethy1-/S-(R*,S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((l-(4-methylfenyl)buty1)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, u) 2-(di-2-propenylamino)-ethyl-/S-(RJ€,S3í )/-4-( (3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, v 2-(dimethylamino)-2-fenylethy1-/S-(RX,S*)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl) -4-oxo-2-azetidinyl)-oxy-benzoát, w) 2-(methyl-(fenylmethyl)-amino)ethyl-/S-(R*,SM)/-4((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)benzoát, x) 2-(dimethylamino)ethyl-ZS-ÍR^.S*)/-4-((3,3-diethy1-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dímethylbenzoát, y) 2-(diethylamino)ethy1-/S-(Rx,SK)/-4-((3,3-diethyl-1-(((1-(4-methylfeny1)butyl)amino)karbony1)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethylbenzoát, z) 2-(bis(1-methylethy1)-amino)-ethyl-/S-(RK,SK)/-4-((3,3-diethyl-l-(((l-(4-methylfenyl)butyl)amino)-karbonyl)-4-oxo-2-azetidinyl)oxy)-2,6-dimethyl- benzoát. 22. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1, ze skupiny:
155
a)
b) /S-(R*,S*) )/-2-(4-( ((2-(.dimethylami.no)ethyl )methyl )-amino)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methy1fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, /S-(Rx_,Sx)/-2-(4-(((2-(dimethylamino)ethyl)methylamino )karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
c) /S-(RK,Sx)/-2-(4-(((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid,
d) /S-(RX,S*)/-2-(4-(((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
e) /S-(RK,Sx)/-2(4-(((4-cyklopropylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
f) /S-(RX,S*)/-2-(4-(((4-cyklopropylpiperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenýl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
g) /S-(RK,S*)/-2-(4-(((piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo
h) /S-(EM,Sm)/-2-(4-(((piperazin-l-yl)karbonyDfenoxy)-3,3-diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, /S-(RK,Sx)/-2-(4-((((2-dimethylamino)ethyl)ethylamin karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(l-(4-methylfenylíbu tyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, )i)
- 156 j) /S-(RX,SK)/-2-(4-((((2-diethylamino)ethyl)ethylamino)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
k) /S—(Rx,S*)/-2-(4-(((4-(2-hydroxyethyl))piperazin-l-yl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid,
l) /S-(RK,SX)/-2-/4-(((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbony1)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1-(3,4-me thylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo
m) /S-(Rx,Sx)/-2-(4-(((4-(ethoxykarbonylmethyl))piperazin-1-y1)karbonyl)fenoxy)-(/3,3-diethyl-N-(1-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.
20 -N(n-Pr)2 :21 -N(Et)2
20 21 22 kde A znamená
-CE2CE2N(CE3)2 —ch2co2e
-CE2-C(0)N(CB2CE20E)2 -CE2-C(0)N(CE3)CE2C(0)NE2 -CE2C(O)NE-C(CE20H)3 -CE2C(0)N(CE3)2 -CH2CH2N(CH3)Ac -CE2C(0)-Pro-0CH2Ph -CE2C(0)-Pro-0E -CB(CE3)C02CE2Ph -CH(CH3)CO2H
-CB(CE3)C(O)N(Et)2 -CE(CH3)CH2N(CH3)2 -ch2ch2ch2n(ch3)2 —CH2CH2N(O)(CH3)2 -CH2CH2N(Et)2 -CH2CH2(4-morpholinyl) —CH2CH2CH2CH2N( CH3 ) 2 -CH2C(O)-Pro-NECH2Ph -CE2C(CB3)2N(CE3)2 -CH2CH2N(i-Pr)2
-CH2CH2 ( 4-karbobenzyloxy-l-p ip e raz inyl) —CH2CE2N(n-Bu)2
137
22 3-chloroanilino23 3-methoxyanilino24 4-fluoroanxlino25 -N(CS3)CH2CH2CH2CO2H 25 -N(CH3)CH2CH2CH2C(0)NHS02Ph
27 -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)CH2Ph
28 -N(CH3)2
29 -N<CH3)CH2Ph
30 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH2Ph
31 -NH-O-CH2Ph
32 -N(CH3)(4-karboxyphenyl)
33 -N(CH3)(4-benzenesulfonyl34 amino-karbonylphenyl)
23. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1,
a) /S-(Rx,Sx)/-2-(4-((4-morfolinyl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(l-(4-methylfenyl)-butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo
b) /S-(Rx,Sx)/-2-(4-((4-morfolinyl)karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-1-azetidinkarboxamid.
24. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1,
a) /S-(Rx,SX)/-2-(4-((((2-dimethylamino)ethyl)methylamino )karbonyl ) fenoxy )-C( 3 , 3-diethyl-N-(l-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
b) /S-(R*,SK)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-yl)-karbonyl)fenoxy)-((3,3-diethy1-N-(1-(4-methylfenyl)butyl)-4-oxo-l-auetidinkarboxamid,
157
c) /S-(RH,Sm)/-2-(4-(((4-methyl)piperazin-l-y))karbonyl)fenoxy)- 3,3-diethyl-N-(l-(3,4-methylendioxyfenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
d) /S-(R*,SX)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)-karbony1)fenoxy)- .3,3-diethyl-N-(1-(4-methy1fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
e) /S-(R*,SX)/-2-(4-(((4-cyklopropyl)piperazin-l-yl)-karbonyl)fenoxy)- 3,3-diethy1-N-(l-(3,4-methylendioxy fenyl)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid,
f) /S-(RX,SK)/-2-(4-((piperazin-1-y1)karbony1)fenoxy)3.3- diethyl-N-( l-.'4-methylfenyl )butyl) -4-oxo-l-azetidinkarboxamid, nebo
g) /S-(RM,SK)/-2-(4-((piperazin-1-y1)karbony1'fenoxy)3.3- diethyl-N-(1—(3,4-methylendioxyfeny1)butyl)-4-oxo-l-azetidinkarboxamid.
24 -CH2CH2CH2CH2CH2CS2N(CH3)2
25. Farmaceutický prostředek pro inhibici elastázy z lidských leukocytů, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden azetidinonový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.
25 -CH2CH2(l-piperazinyl)
26 -CH2CH2(4-methyl-l-piperazinyl)
27 -CH2CH2(4-acetyl-l-piperazinyl)
28 -CH2CH2N(Ph>2
29 -C32CS2N(CB2CH=CH2)2
30 -CH2C3(Ph)N(CH3)2
31 -CH2CH2N<CH3)CH2Ph
26. Způsob výroby azetidinonových derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím že se na sloučeninu obecného vzorce
CZ951068A 1992-10-27 1993-10-26 Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ106895A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96680092A 1992-10-27 1992-10-27
US99183892A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ106895A3 true CZ106895A3 (en) 1996-03-13

Family

ID=27130493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951068A CZ106895A3 (en) 1992-10-27 1993-10-26 Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0595557B1 (cs)
JP (1) JPH082868B2 (cs)
KR (1) KR950704250A (cs)
CN (1) CN1043884C (cs)
AT (1) ATE270273T1 (cs)
AU (1) AU663806B2 (cs)
CA (1) CA2108584C (cs)
CY (1) CY2529B1 (cs)
CZ (1) CZ106895A3 (cs)
DE (1) DE69333563T2 (cs)
DK (1) DK0595557T3 (cs)
DZ (1) DZ1724A1 (cs)
ES (1) ES2224095T3 (cs)
FI (1) FI951992A (cs)
HR (1) HRP931309A2 (cs)
HU (2) HUT72084A (cs)
IL (1) IL107321A (cs)
LV (1) LV13338B (cs)
MX (1) MX9306666A (cs)
MY (1) MY128261A (cs)
NO (1) NO305697B1 (cs)
NZ (1) NZ257755A (cs)
PL (1) PL308545A1 (cs)
PT (1) PT595557E (cs)
RU (1) RU2148056C1 (cs)
SI (1) SI9300566A (cs)
SK (1) SK53795A3 (cs)
TW (1) TW275621B (cs)
WO (1) WO1994010142A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420010A (en) * 1993-07-30 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Assay for evaluating inhibition of polymorphonuclear leukocyte elastase by N-substituted azetidinones
AU5014496A (en) * 1995-03-23 1996-10-08 Japan Tobacco Inc. Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor
US5523233A (en) * 1995-05-03 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Enzymatic hydrolysis of 3,3-diethyl-4-[(4-carboxy)phenoxy]-2-azetidinone esters
US5808056A (en) * 1995-10-31 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
AU701386B2 (en) * 1995-10-31 1999-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
WO1997021675A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis
JP2000509049A (ja) * 1996-04-26 2000-07-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体
AU4654199A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Monocyclic beta-lactam compounds and chymase inhibitors containing the same
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
FR2937972B1 (fr) * 2008-11-04 2013-03-29 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
CA2754613C (en) * 2009-03-09 2016-07-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase
FR2981933B1 (fr) * 2011-11-02 2013-11-15 Galderma Res & Dev Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000332A1 (en) * 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO951593L (no) 1995-06-23
DK0595557T3 (da) 2004-10-25
PL308545A1 (en) 1995-08-21
IL107321A0 (en) 1994-01-25
NO305697B1 (no) 1999-07-12
MX9306666A (es) 1994-04-29
JPH06263723A (ja) 1994-09-20
DE69333563D1 (de) 2004-08-05
CY2529B1 (en) 2006-04-12
CA2108584A1 (en) 1994-04-28
SK53795A3 (en) 1995-09-13
ES2224095T3 (es) 2005-03-01
SI9300566A (en) 1994-09-30
CN1043884C (zh) 1999-06-30
TW275621B (cs) 1996-05-11
AU5028393A (en) 1994-05-12
FI951992A0 (fi) 1995-04-26
IL107321A (en) 1998-08-16
DZ1724A1 (fr) 2002-02-17
NO951593D0 (no) 1995-04-26
RU95109936A (ru) 1997-01-10
HU211619A9 (en) 1995-12-28
JPH082868B2 (ja) 1996-01-17
ATE270273T1 (de) 2004-07-15
EP0595557B1 (en) 2004-06-30
KR950704250A (ko) 1995-11-17
CA2108584C (en) 1998-11-24
AU663806B2 (en) 1995-10-19
FI951992A (fi) 1995-04-26
WO1994010142A1 (en) 1994-05-11
DE69333563T2 (de) 2005-08-18
HU9501184D0 (en) 1995-06-28
NZ257755A (en) 1998-03-25
CN1090272A (zh) 1994-08-03
EP0595557A1 (en) 1994-05-04
HUT72084A (en) 1996-03-28
PT595557E (pt) 2004-10-29
MY128261A (en) 2007-01-31
HRP931309A2 (en) 1997-02-28
RU2148056C1 (ru) 2000-04-27
LV13338B (en) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5304560A (en) Quinazoline derivatives and their preparation
LV13338B (en) New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP1188754B1 (en) Substituted pyrazole compounds
AU2001276536A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
WO2002012226A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
CZ296250B6 (cs) Tetrahydrochinolinové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek
NZ270150A (en) N-(phenylalkyl) 2-carboxyalkoxy-4-oxo-1-azetidine carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP4108123B2 (ja) Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン
US5747485A (en) Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
CZ280185B6 (cs) Deriváty benzimidazolu, způsob jejich přípravy a použití
US5591737A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5952321A (en) Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5162523A (en) Cephalosporin antibacterial compounds
US7101897B2 (en) Farnesyl transferase inhibitors
EP0755262A1 (en) Composition for the treatment of lung disease
JPH01203378A (ja) ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類
JP2001019678A (ja) 新規な芳香族アミジン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic