CZ20022783A3 - Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022783A3
CZ20022783A3 CZ20022783A CZ20022783A CZ20022783A3 CZ 20022783 A3 CZ20022783 A3 CZ 20022783A3 CZ 20022783 A CZ20022783 A CZ 20022783A CZ 20022783 A CZ20022783 A CZ 20022783A CZ 20022783 A3 CZ20022783 A3 CZ 20022783A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfamoylbiphenyl
amide
acid
carbamimidoylphenoxy
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20022783A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dr. Dorsch
Horst Dr. Juraszyk
Werner Dr. Mederski
Christos Dr. Tsaklakidis
Sabine Dr. Bernotat-Danielowski
Guido Dr. Melzer
Johannes Dr. Gleitz
Christopher Dr. Barnes
James Dr. Vickers
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20022783A3 publication Critical patent/CZ20022783A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů aminosulfonylbifenylu obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinou -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou skupinou -COA, -CO-[C(R6)2]-Ar‘ , -COOA, -OH nebo obvyklou skupinou chránící aminoskupinu, skupinou -NHC(=NH)-NH2, nebo skupinou vzorce
substituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou -A, -OR5,
-N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr‘ ,
-NR5SO2A, -NR5SO2Ar* , -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar’,
-COR6, -COAr’ , nebo -S(O)nA,
R2 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu -A, -OR5,
-N(R5)2, -NO2, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr’, -NR5S02A, -NR5SO2Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(O)Ar', -S(O)nA,
R5 atom vodíku, skupinu -A, -C(R6R7)Ar nebo -C(R6R7)Het,
R6, R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu -A nebo -(Clfe) i - Ar'
Rs atom vodíku nebo skupinu -A,
X atom kyslíku, skupinu -NR5-, -CON(R5)-, -N(SO2Ar)-,
-N(SO2Het)- ,
W skupinu -ÍCR6R7)n-, nebo -<0CR6R7)o-, 1,3-fenylenovou,
1,3-fenylen-C(R6)2-, 1,4-fenylenovou, 1,4-fenylen-C(R6)3-,
V skupinu -(C(R6)2)m-,
A alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH2- jsou popřípadě nahrazeny atomem kysl iku nebo atomem siry nebo skupinami -CH=CHa/nebo jeden až sedm atomů vodíku jsou nahrazeny atomy fluoru,
Ar fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar' , Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A,
-NR5SO2Ar’ , -COOR5, -CON(R5)2, -C0NR5Ar' , -COR6, -COAr’ a -S( 0) n A,
Ar’ fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami fái^ířá^ejsM^S^^SieeSJ-wrt» se souboru zahrnujícího skupinu -A, -OR8, -N(RS)2,
-N02, -CN, -Hal, -NRSCOA, -NR6SO2A, -COORS, -CON(RS)2, -CORS, -SO2NRs a -S(O)nA,
Het jednocyklickou, dvoucyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 aě 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanými prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu -A, -OR6, -N(R6)2, -N02,
-CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA, a/nebo karbonylový kyslík,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
0,1,2,3,4 nebo 5, m 0 nebo 1, η O, 1 nebo 2, o 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.
Vynález se také týká opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů a rovněž hydrátu a solvátů, například alkoholátů sloučenin obecného vzorce I.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, obzvláště sloučeniny vhodné pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které působí jako inhibitory faktoru Xa jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 540051 a ve světových patentových spisech číslo WO 96/10022, WO 97/ 08165, W0 96/40679 a W0 98/28282,
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty aminosulfonybifenylu.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Mají zvláště chrakteristiky inhibující faktor Xa a mohou se proto používat pro odstraňování a pro předcházení thromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být dále inhibitory faktoru srážení jako jsou faktor VIIA, faktor IXa a thrombin kaskády srážení krve.
Ant ithrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se připisuje inhibičnímu působení na aktivovanou koagulační proteázu, známou jako faktor Xa nebo na brzdění jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin..
Faktor Xa je jednou z proteáz, která se podílí na komplexním procesu koagulace krve. Faktor Xa katalyzuje konverzi prothrombinu na thrombin, thrombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění přispívají elementárně k vytvoření thrombu. Aktivace thrombinu může vést k výskytu thromboembol ických onemocnění. Brzdění thrombinu může však inhibovat vytváření fibrinu zahrnutého do vytváření trombu.
- 5 :, >- SSWjáflSítpW’
Měření inhibice thrombinu je možné způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).
Inhibice faktoru Xa tak může bránit vytváření thrombinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu koagulace krve inhibicí faktoru Xa a tak inhibuj i vytváření trombu,
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antitrombotické aktivity se možné o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haeuostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Inhibice faktoru Xa se může měřit například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994). Faktor srážení Vila po vazbě na tkáňový faktor iniciuje z vnějšku působící část kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila brání tak vzniku faktoru Xa a tím následujícímu tvořen i thromb i nu.
Inhibice faktoru Vila sloučeninami podle vynálezu a měřeni antikoagulaSní a antitrombotické aktivity je možné o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Obvyklý způsob měření inhibice faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Faktor srážení IXa se generuje uvnitř kaskády srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může proto jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antitrombotické aktivity jsou možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob například popsal J. Chang a kol. (Journal of Biological CHemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto léčiva v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště při léčení a při prevenci tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastíi a bolest lýtkových svalů při chůzí.
Jakožto obzvláště účinné inhibitory faktoru Xa popřípadě Vila se osvědčily sloučeniny obecného vzorce II
( II) kde znamená U atom kyslíku nabo skupinu -CH2-.
Obzvláště velký význam mají následující sloučeniny'· (2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octové kyseliny) ( 1) ,
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid (2), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-( 3-karbamimidoylfenoxy)valerové kyseliny (3), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-( 3-karbamimidoylfenoxy)hexanové kyseliny (4), (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)amid 2 - (3-karbamimidoylfenoxy)heptanové kyseliny (5),
-.·« t4-» «· < t-*”r
- ( 3-karbamimidoyl fenoxy) -3-methyl - N - ( 2* -sul famoylbi fenyl -4-yl)butyramid (6);
(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4methylvalerové kyseliny (7),
- (3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl- N - (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid (8),
2- (3-karbamimidoylfenoxy)-4-fenyl-N - (2‘ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (9),
2- (3-karbam imidoylfenoxy)-2-methyl - N - (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)propionamid (10), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)proP i onové kyše1 i ny (11), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbensyl)pentanové kyseliny (12),
3- (3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)propionamid (13),
2-benzyl-3-(3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)propionamid (14),
2-(3-karbamimidoylbensyl)-N-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (65) , (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylben3yl)-4methylpentanové kyseliny (66), <2*-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy) octové kyseliny) (15),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)propionamid (16),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N- ( 2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)butyramid (17), (2J-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy) pentanové kyseliny (18),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-3-methyl-N-(2' -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)butyramid (19), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy) -4-methylpentanové kyseliny (20),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N- (2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)acetamid (21), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid pionové kyseliny (22), (3’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid máselmé kyseliny (23), (3’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)amid rové kyseliny (24), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -methylvalerové kyseliny (25), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid nyloctové kyseliny (26),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)pro2-(3-karbamimidoylfenoxy)2 - ( 3-karbamimidoylfenoxy)vale
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-42-(3-karbamimidoylfenoxy)- 2-f
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-N-(3' -sulfamoylbi fenyl-3-yl)butyramid (27), (3’ -sulfamoylbi fenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentanové kyseliny (28), (3' -sulfamoylbi fenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-methylpentanové kyseliny (29),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(3' -sulfamoylbi fenyl-3-yl)acetamid (30), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)pentanové kyseliny (31),
2-(4-karbam i m i doylfenoxy)-2-fenyl-N-(2' -sulfamoylbi fenyl- 4-yl)acetamid (32), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-karbamimidoylbensoové kyše 1iny (33), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octo vé kyseliny (34), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 4-karbamimidoylbenzoové kyše iny (35), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl)octové kyseliny (36), (2* -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(4-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny (37), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)octové kyseliny (38), (2’ -sul famoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 3-(3-karbamiffiidoylfenyl)propionové kyseliny (39), (2' -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octové kyseliny (40), (3'-sulfamoylbifenyl-4 vé kyseliny (41), (3'-sulfamoylbifenyl-4 vé kyseliny (42), (3'-sulfamoylbifenyl-4 pionové kyseliny (43), (3’-sulfamoylbifenyl-4 vé kyše1 i ny (44),
4-(2’ -sulfamoylbifenyl
3- (2’ -sulfamoylbifenyl
4- (2'-sulfamoylbifenyl 3-<2'-sulfamoylbifenyl (2'-sulfamoylbifenyl-3 vé kyseliny (49), yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl)octo-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octo-yl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)pro-yl)am id 2-(3-karbami m idoylfenoxy)octo-3-yloxymethyl)benzamidin (45), -3-yloxymethyl)bensamidin (46), -4-yloxymethoxy)ben2amidin (47), -4-ylmethoxy)ben2amidin (48),
-yl)amid 2- ( 4-karbamimidoylfenyl)octo(2’ -sulfamoylbifenyl-3-yl)amid vé kyseliny (50), (2*-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (51), (2’-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (51), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (52),
2- (3-karbam i m i doy1feny1)octo
3- (4-karbamimidoy1fenyl)pro3-(4-karbamimidoylfenyl)pro3-(3-karbamimidoylfenyl)pro10 (2’ -sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)octo vé kyseliny (53), (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octo vé kyše1 i ny (54) ,
7-(2'-sulfamoylbi fenyl-4-yloxymethyl)naftalen-2-karboxami din (55) ,
7-(2’-sulfamoylbi f enyl-4-ylmethoxy)naftalen-2-karboxam idi n (56) ,
7-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylaminomethyl)naftalen-2-karboxamidin (57),
7-(2' -sulfamoylbi fenyl-3-yloxymethyl)naftalen-2-karboxamidin (58),
3' -(,2' -sulfamoylbifenyl-4-ylaminomethyl)bifenyl-3-karboxamidin (59),
3’-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yloxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin (60),
N-(4-ethylbenzensulfonyl-3' -(2' -sulfamoylbifenyl-4-ylaminomethyl) bi feny 1 -3-karboxamidin ( 61) ,
3'-(2*-sulfamoylbifenyl-3-yloxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin (62), (2‘-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 3*-karbamimidoylbifenyl-3-karboxylové kyseliny (63), (2‘ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3' -karbamimidoylbifenyl-3-karboxylové kyseliny (64),
2- (3-karbamimidoylbensyl)-N-(2’-sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (65), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4-methylpentanové kyseliny ( 66) ,
3- (3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)propionamid (67) ,
- 11 (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)hexanové kyseliny (68),
3-( 1 -[(2' -sul famoylbifenyl -4-ylamino) methyl Ibutoxylbenzamidin (69) .
Hmotovou spektroskopií FAB (Fast Atom Bombardement, bombardování rychlým atomem) stanovené molekulové iontové píky těchto sloučenin jsou uvedeny v následujících tabulkách. Sloučeniny se připravují vždy ve formě trifluoracetátu. Částečně jsou uvedeny také molekulové píky stanovené hmotovou spektroskopií ESI (elektronová sprejová ionizace). Tyto hodnoty jsou označeny hvězdičkou. ( “ Nr v prvním sloupci tabulky I aš znamená vždy číslo s1oučen i ny.)
Tabulka I
Naměřené molekulové molekulové iontové píky syntetizovaných účinných látek
Nr Re r7 FAB (*ESI)
1 H H 425
2 H 453
3 H 467
4 H 481
5 H 495
6 CH- Λ, H -467 -· J · f, · ··
7 - CH, H 481
8 -O ' H *501
9 H 529
10 -ch3 -ch3 453
Tabulka II : |}aBgřené íolekulové íolekulové iontové plky syntetizovaných účinných látek
Nr Re r7 FAB (*ESI)
11 H H 423
12 '^x^ch3 H *465
13 -O H *499
14 H *513
65 ^ch. H *451
66 Ah3 H *479
Tabulka III: Haiěřené íolekulové íolekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr Re r7 FAB
15 H H 439
16 -ch3 H 453
17 ^όη3 H 467
18 H 481
19 CH, X, H 481
20 CHs H , 495
21 H 515
Tabulka IV·: Naiěřené lolekulové lolekulové iontové píky syntetizovaných účinných látek
Nr Re r7 FAB
22 -ch3 H 439
23 ^ch3 H 453
24 H 467
25 CH3 H 481
26 H 501
Tabulka V; Naiěřené lolekulové lolekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr Re r7 *ESI
27 '^CH, H *453
28 H *467
29 CH3 H *481
Tabulka ví,; gemessene Molekulionenpeakssynthetisierter Wirkstoffe
Nr r6 r7 FAB (*ESI)
31 XX H -
32 -O H *501
4= ϋ
'X c
«β >
o
N rM
Φ
-p &
tn x
x *«-4 &
>
o *3 c
o
CM
X o
/
SD >
O
Γ*
Λ
Φ rM
-Φ >
ř»M
34
Φ Φ *3
Q
w 0 >«3
W ' a R*C
> 'φ Λ
<0 c 0
Λ5 Φ 'X
RH c
3 HD c
Λ e •M
Φ uf >0
E- 2 '3
IQ LO Oi in 01 co ID h.
< o> o Ol o CM CM co
u_ co xt co xř Xť xr xt
o o o o o o o -
J3 - - ΊΓ“ - r- T- Tr·
(ti o - O - CM - CM
O X 1 X 1 X 1 X ,. 1 X . 1 X 1 X t
04 CM CM CM CM CM
X X X X X X X
u_ z z z z z z z
CM CM CM CM CM CM
O O O O O O o
co co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co 1
LU 1 X 1 X 1 X 1 X 1 X 1 X 1 X
z z 1 z 1 z 1 z 1 z 1 z 1
* Q 1 1 1 1 1 ó •
m CM X X V CM X X V X 1 X 1 X 1 X 1 X x~ Y
< X X CM X X Y CM X X Y CM X X Y CM X X Y X
k. co xt w co b. co O)
z co co co co co co co
FAB 423 409 409 423 425 382 382 CM CO CO 382 *439
o o o o o o o - Ύ— o
Λ - - - - - o o O O -
n - i— *1— CM - - - o o CM
O X 1 CM X 2 CM O CO 1 CM X 2 CM O co 1 CM X 2 CM O co 1 CM X 2 CM O co «· X I X 1 X 1· X 1 X 1
u. CM X 2 CM O co 1 X 1 X 1 X 1 X 1 CM X 2 CM O ω 1 CM X 2 CM O co » CM X 2 CM o. ω 1 CM X 2 CM O co • CM X 2 CM O co 1
UJ 1 X 2 I » X 2 1 X 2 1 X 2 1 X 2 1 o 1 1 o 1 1 o 1 1 o 1 1 X 2 1
D* 1 1 1 1 1 o t 1 1 1 1 t o 1
ffi CM X X Y X > CM X X Y CM X X Y _ CM X X Y X 1 X xw Y X 1 CM X X Y X x* Y
< X ÍM X X Y X X X x x” r X X X* 2γζ X 1 X 1
u Z O CM co xt Μ- m 'Φ (O M- N. M- 00 K co
D* - = jednoďuchá vazba
4= ϋ
'X c
nS >
O
N »K *5
Φ
-P c
x tn x
Ό) >
♦>
c o
51) >
o r-*
Φ r*4 o
a
Ol >
O r“*
Φ ι—I
O a
«3 f—*
Λ «3
E51) c
Φ >φ a
<o z
FAB 409 409 423 423 425 425
o o o o o o o
re 'T* CM CM - - /
D* 1 « 1 1 1 o 1 t o 1
m X 1 CM X X v X 1 CM X X v X t CM X X V
< CM X X v X 1 CM X X v X CM X X V X 1
u o> o CM co
z ΙΌ in ID in in
Tabulka IX Raiéřené Molekulové Molekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr. E a c FAB
55 -0- 1 0 432
56 -0- 0 1 432
57 -NH- 1 0 431
Tabulka X'1 i HaMéřené Molekulové Molekulové iontové píky syntetizovaných účinných látek
Nr. FAB
58 432
Tabulka XI:
HaMéřené Molekulové Molekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr. E FAB
59 -NH- 457
60 -0- 458
61 r-^-O-7 625
Tabulka XII; Halěřené Molekulové Molekulové iontové píky syntetizovaných účinných látek
Nr - :FAft
rife- _ ZL- -45g , . 1
Tabulka XIII: Haiěřené íolekulové íolekulové iontové píky syntetizovaných účinných látek
Tabulka XIV1·: Haiěřené íolekulové íolekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr. FAB
64 471
Tabulka XVi. Raiéřené íolekulové íolekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
- 21 Tabulka XVI. Naiěřené lolekulové lolekulové iontové piky syntetizovaných účinných látek
Nr. R6 R7 ‘ESI
69 -H *453
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijetelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou proto používat pro léčení a pro předcházení thromboembolických poruch, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Ná- 23 sledně se uvádějí obecně způsoby přípravy, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Pro přípravu určitých sloučenin se mohou způsoby přípravy obměňovat volbou vhodných výchozích látek. Následující způsoby přípravy jsou uváděny toliko jako příklady, přičemž pro přípravu sloučenin obecného vzorce I lze použít i jiných syntézních způsobů.
Schéma 1
DAPECI/HOBt/NMM
E
Schéma 1 popisuje způsob příkladné přípravy.
Chráněná kyselá výchozí látka A se nechává reagovat s aminem B za vytvoření centrální amidové vazby za získání sloučeniny C. Redukčně se uvolní karbamimidoylová skupina za získání sloučeniny Dav kyselém prostředí se odštěpí terc.-butylová chránící skupina za působení trifluoroctové kyseliny, čímž se ve formě trif1uoracetátu získá sloučenina E.
Výchozí látka A a amin B se mohou rovněž nechat reagovat o sobě známými syntézními způsoby. Příkladná syntéza je znázorněna ve schéma 2.
Schéma 2
Pro přípravu kyselé výchozí látky se nechává reagovat karbamimidoylová skupina chráněného fenolového derivátu F se chráněnou tf-bromkarboxylovou kyselinou G za získání sloučeniny
H. Následně se ester H zmýdelní za získání sloučeniny A.
Amin B se může připravit například následujícím způsobem (schéma 3).
- 25 Schéma 3
ethanol/Tol uen
Bromnitrobenzen I se nechává reagovat s derivátem borité kyseliny J za získání bifenylového derivátu K. V dalším kroku se redukuje nitroskupina na amin za získáni aminové složky B'.
Jiný vhodný způsob přípravy je následující (schéma 4).
Schéma 4
DMF
B
Brómovaná sloučenina L se nechává reagovat se ftalimidkaliem za získání sloučeniny M. Z této sloučeniny M se reakcí s hydrazinem uvolní amin B''.
Tyto syntézní kroky může pracovník v oboru snadno obměňovat například tak, še obmění substituci jednotlivých reakčních složek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
, ^ř^fteS^íířs*i««Sc4Wfe - 1
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
3-[3- ( N-Hydroxykarbamimidoyl)fenylIpropionová kyselina
Rostok 60,0 g (342 mmol) 3-(3-kyanofenyl)propionové kyseliny a 96,0 g (1,38 mol) hydroxylamoniumchloridu v 800 ml ethanolu se smíchá se 180 ml triethylaminu a udržuje se po dobu pěti hodin na teplotě varu. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme do vody. Vypadlé krystaly se odfiltrují a suší se ve vakuu. 3-[3-(N-Hydroxykarbamimidoyl)feny13propionová kyselina se získá ve formě bezbarvých krysalů.
Příklad 2
3-[3 - ( 5-Methyl[1,2,43oxadiazol-3-yl)fenylIpropionová kyselina
Roztok 30,0 g 3-[3-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl]propionové kyseliny ve 300 ml acetanhydridu se po dobu pěti hodin udržuje na teplotě varu. Reakční směs se zahustí, vyjme se do vody a vypadlé krystaly se odsají. 3-[3-(5-Methyl[l,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3propionová kyselina se získá ve formě bezbarvých krysalů, ELMS 232.
Příklad 3 (2’ - terč-Butylsulfamoylbi fenyl-4-yl)amid 3-[3-(5-methyl[1,2,43oxadiazol-3-yl)fenyl3propionové kyseliny
Roztok 200 mg (0,861 mmol) 3-[3-(5-methyl[l,2,43oxadiazol-3-yl)fenyl3propionové kyseliny, 262 mg (0,861 mmol) (2’-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amidu, 173 mg (0,900 mmol) N-3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu (DAPEC1) a 122 mg (0,900 mmol) 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) ve 2 ml di- 28 methyl formámidu se smíchá s 91,0 mg (0,900 mmol) 4-methylmorfolinu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a sraženina se odfiltruje. (2’ terc-Butylsulfamoylbi fenyl-4-yl)amid 3-13-C 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propionové kyseliny se získá ve formě bezbarvé pevné látky, FAB 519.
Příklad 4 (2’-terc-Butylsulfamoylbifenyl-4-yl)amidacetát 3-(3-karbamimi doylfenyl)propionové kyseliny
Roztok 200 mg (0,386 mmol) (2’ -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl) amidu 3-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl3 pro pionové kyseliny v 10 ml methanolu se smíchá se 100 mg vodou zvlhčeného Raneyova niklu a 30 mg kyseliny octové a hydrogenuje se po dobu 18 hodin při tepltě a za tlaku okolí. Reakční směs se zfiltruje a zbytek se odpaří. (2’ - terč-Butylsulfamoylbi feny 1 - 4-yl) am i dacetát 3-(3-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny se získá ve formě bezbarvé pevné lkátky, FAB 479.
Příklad 5 (2' -Sulfamoylbifenyl-4-yl)amidtrifluoracetát 3-(3-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny
Roztok 50 mg (0,104 mmol) (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amidcetátu 3-13-( 5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenyl]propionové kyseliny v 1 ml trifluoroctové kyseliny se smíchá s 0,3 ml anisolu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, zbytek se smíchá s diethyletherem a sfi 1 truje se. (2’ -Sulfamoylbifenyl-4-yl)amidtrifluoracetát 3-(3karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny se získá ve formě bezbarvé pevné látky, FAB 423.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogen fos fátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
- 30 1 ,
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, O,2 kg mastku a Ο,1 kg stearátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, še kašdá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuj e 20 mg úč i nné 1átky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuli, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát aminosulfonylbifenylu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou jakožto inhibitory koagulačního faktoru Xa vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k předcházení thromboembolických nemocí.

Claims (9)

1. Derivát aminosulfonylbifenylu obecného vzorce I kde znamená
R1 < I) skupinou -C(=NH)-NH2 popřípadě substituovanou jednou skupinou -COA, -CO-[ C( R6 ) 2 ] - Ar* , -COOA, -OH nebo obvyklou' skupinou chránící aminoskupinu, skupinou -NHC( =NH)-NH2, nebo skupinou vzorce τ y-cH, N-0 Z nebo
K.NH
Ϊ >=0 substituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou -A, -OR5,
-N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr’,
-NR5SO2A, -NR5SO2Ar-, -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar’ , -COR6, -COAr’, nebo -S(O)nA,
R2 -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu -A, -OR5,
-N(R5)2, -N02i -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr‘,
-NR5SO2A, -NR5SO2Ar’ , -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar‘ ,
-COR6, -COAr’, -S(O)Ar’, -S(O)nA,
R5 atom vodíku, skupinu -A, -C(R6R7)Ar nebo -C(R6R7)Het,
- 32 R6, R7
-A nebo na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu -(CHz) i - Ar'
Rs atom vodíku nebo skupinu -A,
X atom kyslíku, skupinu -NR5-, -CON(R5)-, -NCSCteAr)-,
-N(SO2Het)-,
H skupinu -(CR6R7)n~, nebo -(OCR6R7)o-, 1,3-fenylenovou,
1,3-fenylen-CCR6)2-, 1,4-fenylenovou, 1,4-fenylen-C<R*>2-,
V skupinu - ( C( R6 ) 2) m - ,
A alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH2- jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinami -CH=CHa/nebo jeden až sedm atomů vodíku jsou nahrazeny atomy fluoru,
Ar fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar', Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5C0Ar, -NR5SO2A,
-NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -C0NR5Ar', -COR6, -COAr' a -S(0)nA,
Ar' fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu -A, -OR8, -N(RS)2,
-N02, -CN, -Hal, -NRSCOA, -NR6SO2A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -SO2NRs a -SCOlnA,
Het monocyklickou, bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s i až 4 ato- 33 ny dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanými prostřednictvím atomu dusíku nebo uhlíku, neSubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu -A, -OR6, -N(R6)2, -NO2,
-CN, -Hal, -NR6COA, -NR6SO2A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -SO2NR6, -S(O)nA, a/nebo karbonylový kyslík,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
1 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, m O nebo 1, η O, 1 nebo 2, o 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
2. Derivát aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 obecného vzorce II ( II) kde znanená U atom kyslíku nabo skupinu -SH23. Derivát aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 nebo 2, kterým je (2 -sulfaraoylbifeny1 -4-y1)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octové kyseliny) (1),
2-(3-karbamim idoylfenoxy)-2-fenyl- N - (2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid (2), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)valerové kyseliny (3), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)hexanové kyseliny (4), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)hepta nové kyseliny (5),
2 - (3-karbamimidoylfenoxy)-3-methyl - N - (2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (6);
<2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4methylvalerové kyseliny (7),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl- N - (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)acetamid (8),
2- (3-karbamimidoylfenoxy)-4-fenyl- N - ( 2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (9),
2- (3-karbamimidoylfenoxy)-2-methyl -N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)propionamid ( ΙΟ) , (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny (11), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)pentanové kyseliny (12),
3- (3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)propionamid (13),
2-benzyl-3 - ( 3-karbamimidoylfenyl)-2-fenyl-N-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)propionamid (14),
2-(3-karbamim i doylbenzyl)-N-(2' -sulfamoylbi f enyl-4-y1)butyramid (65), (2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4methylpentanové kyseliny (66), (2'-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-( 3-karbamimidoylfenoxy) octové kyseliny) (15),
2-(3-karbamimidoyl fenoxy) -N-(2‘ -sul famoylbi fenyl-4-ylmethyl) propionamid (16),
2-(3-karbanimidoylfenoxy)- N-(2* -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)butyramid ( 17) , (2' -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentanové kyseliny (18),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-3-methyl -N-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)butyramid (19), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)-4-methyl pentanové kyseliny (20),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethyl)acetamid (21), (3’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid pionové kyseliny (22), (3’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid máselmé kyseliny (23), (3‘ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid rové kyseliny (24), (3’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid -methylvalerové kyseliny (25), (3'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid nyloctové kyseliny (26),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)pro2-(3-karbamimidoylfenoxy)2 - (3-karbam im i doylf enoxy)vale2-(3-karbamimidoylfenoxy)-42-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fe2-(3-karbami midoylfenoxy)-N - ( 3’ -sulfamoylbi fenyl-3-yl)butyramid (27), (3' -sulfamoylbi feny1-3-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)pentanové kyseliny (28), (3' -sulfamoylbi fenyl-3-yl)amid 2 - ( 3-karbamimidoylfenoxy)-4-methylpentanové kyseliny (29),
2-(3-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl-N-(3' - sulfamoylbi fenyl-3-yl)acetamid (30), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)pen36 Lanové kyseliny (31),
2-(4-karbamimidoylfenoxy)-2-fenyl -N-(2’ -sulfamoylbi fenyl-4-y1)acetamid (32), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl ) amid 3-karbamimidoylbenzoové kyse1iny (33) , (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octové kyseliny (34), (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 4-karbamimidoylbenzoové kyse1iny (35) , (2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl)octové kyseliny (36), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3-(4-karbamimidoylfenyl)propionové kyseliny (37), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenoxy)octové kyseliny (38), (2J-sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl) propionové kyseliny (39), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-ylmethyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl) octové kyseliny (40), (3'-sulfamoylbifenyl-4vé kyseliny (41), (3'-sulfamoylbifenyl-4 vé kyseliny (42), (3'-sulfamoylbifenyl-4 pionové kyseliny (43), (3'-sulfamoylbifenyl-4 vé kyseliny (44),
4-(2'-sulfamoylbifenyl
3- (2’-sulfamoylbifenyl
4- (2'-sulfamoylbifenyl 3-(2*-sulfamoylbifenyl (2'-sulfamoylbifenyl-3 vé kyseliny (49), yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl)octo-yl)amid 2-(3-karbamimidoylfenyl)octoyl)amid 3-(3-karbamimidoylfenyl)proyl)amid 2-(3-karbamimidoylfenoxy)octo
3-yloxymethyllbenzamidin (45),
3- yloxymethyl)benzamidin (46),
4- yloxymethoxy)benzamidin (47),
4-ylmethoxy)benzamidin (48), yl)amid 2-(4-karbamimidoylfenyl)octo- 37 *. A. to* (2'-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid vé kyseliny (50), (2’-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (51), (2' -sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (51), (2’ -sulfamoylbifenyl-3-yl)amid pionové kyseliny (52), (2’-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid vé kyseliny (53), (2’-sulfamoylbifenyl-3-yl)amid vé kyseliny (54),
2- (3-karbamimidoylfenyl)octo3- (4-karbamimidoylfenyl)pro3-(4-karbamimidoylfenyl)pro3-(3-karbamimidoylfenyl)pro2-(4-karbamimidoylfenoxy)octo
2-(3-karbamimidoylfenoxy)octo
7 - (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yloxymethyl)naftalen-2-karboxamidin (55),
7 - (2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylmethoxy)naftalen-2-karboxamidin (56) ,
7-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-ylaminomethyl)naftalen-2-karboxam i d i n (57),
7-(2' - sulfamoylbi fenyl-3-yloxymethyl)naftalen-2-karboxamidin (58),
3' -(2’ -sulfamoylbifenyl-4-ylaminomethyl)bifenyl-3-karboxamidin (59),
3’-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yloxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin (60) ,
N-(4-ethylbenzensulfonyl-3' -(2' - sulfamoylbi feny1 -4-ylaminotné thyl )bi fenyl-3-karboxamidin ( 61) ,
3' -(2' -sulfamoylbifenyl-3-yloxymethyl)bifenyl-3-karboxamidin (62), (2' -sulfamoylbifenyl-3-yl)amid 3' -karbamimidoylbifenyl-3-karboxylové kyseliny (63), (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 3' -karbamimidoylbifenyl-333
-karboxylové kyseliny (64),
2- (3-karbamimidoylbenzyl)-N-(2* -sulfamoylbi fenyl-4-yl)butyramid (65), (2’ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)-4-methylpentanové kyseliny (66),
3- (3-karbamimidoylfenoxy)-N-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)proPionamid (67), (2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)amid 2-(3-karbamimidoylbenzyl)hexanové kyseliny (68),
3-(1-1(2‘ -sulfamoylbi fenyl-4-ylamino)methylIbutoxyJbenzamidin (69) .
4. Derivát aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 až 3 jakožto léčivo.
5. Použití derivátu aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiva k léčení thrombos, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexe, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti lýtkových svalů při chůzi.
6. Způsob přípravy farmaceutického prostředku vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo po1 okapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
7. Derivát aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 až 3 jakožto inhibitor koagulačního faktoru Xa.
8. Derivát aminosulfonylbifenylu podle nároku 1 až 3 jakožto inhibitor koagulačního faktoru Vila.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 3 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.
CZ20022783A 2000-02-23 2001-02-22 Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20022783A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008329A DE10008329A1 (de) 2000-02-23 2000-02-23 Aminosulfonylbiphenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022783A3 true CZ20022783A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=7632028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022783A CZ20022783A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-22 Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030135055A1 (cs)
EP (1) EP1257530A1 (cs)
JP (1) JP2003524651A (cs)
KR (1) KR20020091092A (cs)
CN (1) CN1404467A (cs)
AU (1) AU2001254661A1 (cs)
BR (1) BR0108607A (cs)
CA (1) CA2399018A1 (cs)
CZ (1) CZ20022783A3 (cs)
DE (1) DE10008329A1 (cs)
HK (1) HK1052499A1 (cs)
HU (1) HUP0300008A2 (cs)
MX (1) MXPA02008207A (cs)
NO (1) NO20023998L (cs)
PL (1) PL356565A1 (cs)
RU (1) RU2002123337A (cs)
SK (1) SK11992002A3 (cs)
WO (1) WO2001062717A1 (cs)
ZA (1) ZA200205482B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
CA2550372C (en) * 2003-12-22 2009-09-29 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
TWI441819B (zh) 2005-01-07 2014-06-21 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之化合物
US8741960B2 (en) 2006-01-25 2014-06-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
CA2640091A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
WO2008098244A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
DK2799428T3 (da) * 2008-08-13 2017-02-20 Metabasis Therapeutics Inc Glucagon-antagonister
US10076504B2 (en) 2014-06-12 2018-09-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001506271A (ja) * 1996-12-23 2001-05-15 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
US6358960B1 (en) * 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1189879A1 (en) * 1999-05-24 2002-03-27 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2000071510A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa

Also Published As

Publication number Publication date
CN1404467A (zh) 2003-03-19
ZA200205482B (en) 2003-12-31
NO20023998D0 (no) 2002-08-22
BR0108607A (pt) 2002-11-19
DE10008329A1 (de) 2001-08-30
AU2001254661A1 (en) 2001-09-03
RU2002123337A (ru) 2004-01-10
KR20020091092A (ko) 2002-12-05
EP1257530A1 (de) 2002-11-20
MXPA02008207A (es) 2002-11-29
HUP0300008A2 (hu) 2003-06-28
US20030135055A1 (en) 2003-07-17
PL356565A1 (en) 2004-06-28
JP2003524651A (ja) 2003-08-19
SK11992002A3 (sk) 2003-01-09
NO20023998L (no) 2002-08-22
CA2399018A1 (en) 2001-08-30
WO2001062717A1 (de) 2001-08-30
HK1052499A1 (zh) 2003-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545055B1 (en) Inhibitors of factor Xa
AU2001277494B2 (en) Factor viia inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
WO2002026712A2 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
NO328151B1 (no) Benzamider og relaterte inhibitorer for faktor Xa
US6794507B2 (en) Compounds that inhibit factor Xa activity
CZ20022783A3 (cs) Derivát aminosulfonylbifenylu, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20050239860A1 (en) Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP4231403B2 (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
JP2003528077A (ja) 置換ビフェニル誘導体
AU776797B2 (en) N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
PT1345900E (pt) Derivados amidina e guanidina como inibidores do factor xa
AU2011221601B2 (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor Xa
JP5016178B2 (ja) 抗血栓活性を有するマロンアミドおよびマロンアミド酸エステル誘導体、それらの製造および使用
US20060058389A1 (en) Novel compounds that inhibit factor xa activity
CZ2003452A3 (en) Data processing system, with an Internet connection facility has a structured program loaded in memory for use in assigning predetermined data from a multiplicity of data to hierarchical memory addresses
KR20010081600A (ko) 선택적 ＦＸａ 억제활성을 갖는 알라닌 유도체
JP2006519188A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのエチニル誘導体