MXPA02008207A - Derivados de aminosulfonilbifenilo. - Google Patents

Derivados de aminosulfonilbifenilo.

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Abstract

La invencion se relaciona con compuestos de la formula I (ver formula) en donde Rl, R2, R3, R4, W, X y V tienen el significado indicado en el texto. Los compuestos actuan como inhibidores de los Factores Xa y VIIa y por lo tanto, pueden emplearse para el control y prevencion de enfermedades tromboembolicas tales como trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejia, angina de pecho, restenosis posteriores a angioplastias y claudicacion intermitente.

Description

DERIVADOS DE AMINOSULFONILBIFENILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I R1 donde : R1 es fenilo o naftilo, que es sustituido por -C(=NH)NH2, (que también puede ser monosustituido por -COA, -C0- [C(R6)2-Ar', -COOA, -OH o por un grupo protector amina convencional) , -NHC (=NH) -NH2, y que puede opcionalmente estar sustituido por -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr' , -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -C0N(R5)2, -CONR5Ar' , -COR6, -COAr' o S(0)nA; R¿ es -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5; REF: 140530 R3,R4 independientemente entre si son -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr' , -NR5S02A, -NR5S02Ar' , -COOR5, -CON(R5)2, -C0NR5Ar', -COR6, -COAr' , -S(0)Ar', S(0)nA; R5 es -H, -A, -C(R6R7)Ar' o -C(R6R7)Het; R6,R7 independientemente entre sí son -H, -A o - (CH2) j-ArJ ; R8 es H o A; X es -0-, -NR5-, -CONR5-, -N(S02Ar)-, -N(S02Het)-; W es -(CR6R7)n-, -(OCR6R7)-, 1,3-fenileno, 1, 3-feníleno- C(R6)2-, 1,4-fenileno, 1, 4-fenileno-C (R6) 2-; V es -(C(R6)2)m-; A es alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S, o por grupos -CH=CH- y también de 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F; Ar es fenilo o naftilo, que está insustituido o mono-, bi- o tri-sustituido por -A, -Ar' , -Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar' , -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', o -S(0)nA; Ar' es fenilo o naftilo, que está msustituido o mono-, bi- o tri-sustituido por -A, -OR8, -N(R8)2, -N02, -CN, -Hal, -NR8C0A, -NR6S02A, -COOR8, -CON(R8)2, -COR8, -S02NR8 o -S(0)nA; Het es un heterociclo de uno o dos núcleos, saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, ligados por medio de N o C, que puede ser insustituido o mono-, di- o trisustituido con -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -S02NR6, -S(0)„A y/o carbonilo-oxígeno; Hal es -F, -Cl, -Br o -I; 1 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; o es 1 ó 2 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención también se relaciona con las formas ópticamente activas, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos, por ejemplo los alcoholatos, de estos compuestos . La invención se basa en el objeto de encontrar nuevos compuestos que tienen propiedades valiosas, en particular aquéllos que puedan ser utilizados para la fabricación de medicamentos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales que tienen propiedades farmacológicas muy valiosas junto con buena compatibilidad. En particular, presentan propiedades inhibidoras de Factor Xa y pueden ser utilizados por lo tanto, para el control y prevención de enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto del miocardio, arterieesclerosis, inflamación, apoplejía, angina péctoris, restenosis posteriores a angíoplastías y claudicación intermitente. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden además ser inhibidores de Factores d@ coagulación del Factor Vlla, Factor IXa y la trombina de la cascada de coagulación sanguínea. Se describen compuestos que actúan como inhibidores en el Factor Xa, por ejemplo, en las patentes EP 540 051, WO 96/10022, WO 97/08165, WO 96/40679 y WO 98/28282. El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuesto de acuerdo con la invención es para ser atribuido a la acción inhibidora contra la proteasa de la coagulación activada, conocida bajo el nombre de Factor Xa, o a la inhibición de otras proteasas de serina activadas tal como el Factor Vlla, Factor IXa o la trombina. El Factor Xa es una de las proteasas que están implicadas en el proceso complejo de la coagulación sanguínea. El Factor Xa cataliza la transformación de la protrombina en trombina. La trombina separa el fibrinógeno en monómeros de fibrina, los que después de reticulación transversal contribuyen en forma elemental a la formación de trombos. La activación de la trombina puede llevar al suceso de enfermedades tromboembólicas . Sin embargo, la inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina implicada en la formación de trombos.
Se puede medir la inhibición de la trombina, por ejemplo, por el método de G. F. Cousins et al. en Circula tion 1996, 94, 1705-1712. De esta forma la inhibición de Factor Xa pueda impedir que se forme trombina. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea por inhibición de Factor Xa y de esta forma inhiben la formación de trombos. La inhibición de Factor Xa por medio de los compuestos de acuerdo con la invención y la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada por métodos in vi tro o in vivo habituales. Un procedimiento adecuado es descrito, por ejemplo, por J. Hauptmann et al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223. La medición de la inhibición de Factor Xa puede realizarse, por ejemplo, por el método de T. Hará et al. en Thromb . Haemostas . 1994, 71 , 314-319. Después de fijarse en el Factor hístico, el Factor de coagulación Vlla inicia la parte extrínseca de la cascada de coagulación y contribuye a la activación de Factor X a Factor Xa. De esta forma la inhibición de Factor Vlla impide la formación de Factor Xa y así, una posterior formación de trombos. La inhibición de Factor Vlla por medio de los compuestos de acuerdo con la invención y la actividad .-f-j- ».^,...,.e ¡u,.^AJJifeiiJ anticoa-gulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vi tro o in vivo habituales. Ün procedimiento habitual para medición de la inhibición de Factor Vl?a es descrita, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. en Thrombosís Research 1996, 84, 73-81. El Factor de coagulación IXa se genera en la cascada de coagulación intrínseca y está implicada igualmente en la activación de Factor X a Factor Xa. Por lo tanto la inhibición de Factor IXa puede impedir de otra manera que se forme el Factor Xa. La inhibición de Factor IXa por medio de los compuestos de acuerdo con la invención y la actividad anticoagulante y antitrombótica puede determinarse por métodos in vi tro o in vivo habituales. Un procedimiento habitual es descrito, por ejemplo, por J. Chang et al. in Journal of Biologi cal Chemistry 1998, 273, 12089-12094. Los compuestos de la Fórmula I pueden ser empleados como compuestos activos farmacéuticos en medicina humana y veterinaria, en particular para el control y prevención de enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto del miocardio, arterioesclerosis, inflamación, apoplejía, angina péctoris, restenosis posteriores a angioplastias y claudicación intermitente. Los compuestos de la Fórmula II han resultado ser inhibidores particularmente activos del Factor Xa o Factor Vlla, i sm.*. ,»l*?t^Wtl*m^m*^-?'?* T ' en donde además: U es -0- o -CH2-. Los siguientes compuestos son de gran importancia particularmente : 0 (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) acético (1), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2 ' -sulfamoil- bifenil-4-il) acetamida (2), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2-J 3-5 carbamimidoilfenoxi) valérico (3), (2 ' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) hexanoico (4) , (2 ' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) heptanoico (5) , 0 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -3-metil-N- (2 ' -sulfa oil- bifenil-4-il) -butiramida (6); (2' -sulfamoilbifeml-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -4-met?lvalér?co (7) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil-5 bifenil-4-il) acetamida (8), ,i-«t2_^ ? rt ¿ áñ 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -4-fenil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) butiramida (9), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-metil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) -propionamida (10), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-(3-carbamimidoilfenoxi) propiónico (11) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilbencil) pentanoico (12) , 3- (3-carbamimidoilfenil) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) propionamida (13), 2-bencil-3- (3-carbamimidoilfenil) -N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) -propionamida (14), 2- (3-carbamimidoilbencil) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4-il)butiramida (65), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilbencil) -4-metilpentanoico (66) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) acético (15) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) propionamida (16), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) butiramida (17), (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) pentanoico (18) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -3-metil-N- (2' -sulfarooil- bifenil-4-ilmetil) butiramida (19) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3- carba imidoilfenoxi) -4-metilpentanoico (20) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil- bifenil-4-ilmetil) acetamida (21) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) propiónico (22) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) butírico (23), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) valérico (24) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -4-metilvalérico (25) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -2-fenilacético (26) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (3' -sulfamoilbifenil-3- il) -butiramida (27), (3' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) pentanoico (28), (3' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -4-metilpentanoico (29) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (3' -sulfamoil- bifenil-3-il) acetamida (30), (2' -sulfamollfoifenil-4-il) amida de ácido 2- (4 carbamimidoilfenoxi) pentanoico (31) , 2- (4-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) acetamida (32), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-carbamimidoilbenzoico (33) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenil) acético (34), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 4-carbamimidoilbenzoico (35) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2-(4-carbamimidoilfenil) acético (36), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) propiónico (37) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4-carbamimidoilfenoxi) acético (38 ) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 3- (3-carbamimidoilfenil) propiónico (39) ; (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenil) acético (40), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4-carbamimidoilfenil) acético (41) ; (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenil) acético (42), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-(3- carbamimidoilfenil) propiónico (43) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) acético (44) , 4- (2'-sulfamoilbifenil-3-iloximetil) benzamidina (45), 3- (2'-sulfamoilbifenil-3-iloximetil) benzamidina (46) , 4- (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetoxi) benzamidina (47) , 3- (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetoxi) benzamidina '(48) , 3- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4- il) propionamida (67), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenil) acético (49), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenil) acético (50), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 3- (4- carbamimidoilfenil) propiónico (51) , (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 3- (3- carbamimidoilfenil) propiónico (52) , (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenoxi) acético (53), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) acético (54 ) , 7- (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetil) -naftalen-2- carboxamidina (55), -4-iloximetoxi) naftalen-2- carboxamidina (56), 7- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilaminometil) naftalen-2- carboxamidina (57), 7- (2' -sulfamoilbifenil-3-iloximetil) naftalen-2- carboxamidina (58), 3' - (2' -sulfamoilbifenil-4-ilaminometil) bifenil-3- carboxamidina (59) , 3' - (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetil)bifenil-3- carboxamidina (60), N- (4-etilbencensulfonil) -3' - (2' -sulfamoilbifenil-4- ilaminometil) bifenil-3-carboxamidina (61) , 3' - (2' -sulfamoilbifenil-3-iloximetil) bifenil-3- carboxamidina (62), (2' -sulfamoilbifenil-3-?l) amida de ácido 3'- carbamimidoilbifenil-3-carboxíl?co (63) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3'- carbamimidoilbifenil-3-carboxílico (64) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilbencil) hexanoico (68) , 3- { 1- [ (2' -sulfamoilbífenil-4-ilamino) metil] - butoxi }benzamidina (69). Los picos de iones por molécula de estos compuestos determinados por espectroscopia de masa FAB (Bombardeo de Átomos Rápido) se listan en las siguientes tablas. Los compuestos son en cada caso mostrados como trifluoroacetatos. En algunos casos, también se indican los picos moleculares determinados por espectroscopia de masa ESI (Ionización por rocío de Electrones). Estos valores están marcados por *.
Tabla 1: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla, £: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 3: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 4: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 5: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 6: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados ^.^ *fattMafMir Tabla 7: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados 10 15 20 25 D* - = enlace simple Tabla 8: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 9: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 10: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 11: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 12: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 13: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla & s Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 15: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados Tabla 16: Picos de iones por molécula medidos de compuestos activos sintetizados La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, en particular en un medio no químico. Pueden darse aquí en una forma de dosis adecuada junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, si es apropiado, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales. La invención se relaciona además con preparaciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables. Estas preparaciones pueden ser usadas como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los vehículos adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas las cuales son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o aplicación tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerilo, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. En particular, se utilizan para la administración oral tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la administración rectal se utilizan supositorios, soluciones, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, y además, las suspensiones, emulsiones o implantes se utilizan para la administración parenteral, y para la aplicación tópica se utilizan las ungüentos, cremas o Los nuevos compuestos pueden ser también liofilizados y los productos liofilizados obtenidos pueden ser usados, por ejemplo, para la fabricación de preparaciones para inyecciones^ Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saborizantes y/o uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas. Los compuestos de la fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser usados en el control y prevención de enfermedades tromboembólicas tales como trombosis, infarto del miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina péctoris, restenosis posteriores a angioplastias y claudicación intermitente. Por regla general, las sustancias de acuerdo con la invención son de preferencia administradas en la presente en dosis de entre aproximadamente 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg, por unidad de dosis. La dosis diaria es de preferencia entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de todo tipo de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, sexo, de la dieta, del momento de la vía de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación farmacéutica y de la gravedad de la enfermedad particular al cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se prepararon por métodos conocidos per se, tales como se describen en la literatura (por ejemplo en obras estándar tales como Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de la Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a saber bajo condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. En este caso, también pueden hacerse de variantes que son conocidas per se, pero que no se mencionan en la presente en mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse in si tu, de manera que no sean aisladas de la mezcla de reacción, sino que se hagan reaccionar inmediatamente para dar los compuestos de la fórmula I. A continuación, se presenta en general, una síntesis con la cual se pueden preparar compuestos de la fórmula I. Para la preparación de compuestos específicos, puede variarse la síntesis por la elección de compuestos de partida apropiados. La síntesis está destinada sólo para presentar por medio de un ejemplo una ruta posible para la preparación de compuestos f?? " de la fórmula I. Sin embargo, también pueden usarse otra, rutas de síntesis para la preparación.
Esquema de Reacción 1 : DAPECI/HOBt NMM 10 En el Esquema de Reacción 1 está representada una 25 síntesis ejemplar.
La unidad acida A protegida se hace reaccionar con la amina B con la formación de un enlace de amida central para dar el compuesto C. El grupo carbamimidoilo se libera luego mediante reducción con obtención del compuesto D y luego se elimina el grupo protector ter-butilo en el ácido utilizando ácido tpfluoroacético, siendo obtenido el compuesto activo E como el trifluoroacetato. La unidad acida A y la amina B pueden también ser preparadas de acuerdo con el proceso de síntesis habituales. En el Esquema de Reacción 2 está presentada una síntesis ejemplar a continuación.
Esquema de Reacción 2 Para la síntesis de la unidad acida, se hace reaccionar el derivado de fenol protegido F del grupo "t- - carbamimidoilo con el ácido a-bromocarboxílico protegido G para dar el compuesto H. Luego se hidroliza el éster H con el ácido carboxílico A' . Las aminas B pueden prepararse, por ejemplo, de la siguiente manera (Esquema de Reacción 3) .
Esquema de Reacción 3 : PdíPPi Carbonato de sodio/metanol/tolueno K Hj/níquel-Raney 0 B' 5 El bromonitrobenceno I se hace reaccionar con el derivado de ácido borónico J para dar el derivado de bifenilo K. En un paso adicional, el grupo nitro se reduce a la amina con la obtención de la unidad de amina B' . A continuación se representa otra ruta de síntesis apropiada (Esquema de Reacción 4) : Esquema de Reacción 4 : DMF El compuesto de bromo L se hace reaccionar con ftalimida potásica para dar el compuesto M. A partir de éste se libera luego utilizando hidracina, la amina B". Los rutas de síntesis representados pueden ser variados fácilmente por la persona experta en la técnica, por ejemplo modificando adecuadamente el patrón de sustitución de las unidades de síntesis individuales. La invención se ilustrará en mayor detalle por medio de los Ejemplos.
Ejemplo 1: Ácido 3-[3- (N-hidroxicarbamimidoil)fenil]-propiónico Una solución de 60.0 g (342 mmoles) de ácido 3- (3-cianofenil) propiónico y 96.0 g (1.38 moles) de cloruro de hidroxilamonio en 800 ml de etanol se trató con 180 ml de trietilamina y se calentó durante 5 horas hasta ebullición. A continuación se separó el solvente por destilación y el residuo se tomó con agua. Los cristales precipitados se separaron por filtrado y se secaron in vacuo: ácido 3-[3- (N-hidroxicarbamimidoil) fenil]propiónico como cristales incoloros.
Ejemplo 2: Ácido 3-[3- (5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il) fenil]-propiónico Una solución de 30.0 g de ácido (3-[3-(N-hidroxicarbamimidoil) fenil]propiónico en 300 ml de anhídrido acético se calentó durante 5 horas hasta ebullición. La mezcla de reacción se concentró, se toma con agua y los cristales precipitados se separaron por filtrado con succión: ácido 3-[3- (5-metil-[l, 2, 4]oxadiazol-3-il) feniljpropiónico como cristales incoloros, ELMS 232.
Ejemplo 3: 2' -ter-butilsulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-[3- (5-metil-[l ,2 , 4]oxadiazol-3-il) feniljpropiónico Una solución de 200 mg (0.861 mmoles) de ácido 3-[3- (5-metil-[l, 2, 4]oxadiazol-3-il) feniljpropiónico, 262 mg (0.861 mmoles) de 2' -ter-butilsulfamoilbifenil-4-il) amida, 173 mg (0.900 mmoles) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (DAPECI) y 122 mg (0.900 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en 2 ml de DMF se trató con 91.0 mg (0.900 mmoles) de 4-metilmorfolina y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó en agua y el precipitado se separó por filtrado: (2' -ter-butilsulfamoilbifenil-4-?l) amida de ácido 3-[3- (5-metil-[l, 2, 4]oxadiazol-3-il) feniljpropiónico como un sólido incoloro, FAB 519.
Ejemplo 4: Acetato de (2' -ter-butilsulfamoilbifenil-4-il) -amida de ácido 3- (3-carbamimidoilfenil)propiónico Una solución de 200 mg (0.386 mmoles) de (2'-ter-butilsulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-[3- (5-metil- [1, 2, ]oxadiazol-3-il) fenil]propiónico en 10 ml de metanol se trató con 100 mg de níquel-Raney humedecido con agua y 30 mg de ácido acético y se hidrogenó durante 18 horas a temperatura ambiente y presión normal. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se evaporó. Acetato de (2' -ter-butíl-sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- (3-carbamimidoil-fenil) propiónico como un sólido incoloro, FAB 479.
Ejemplo 5: Trifluoroacetato de (2' -sulfamoilbifenil-4-il) -amida del ácido 3- (3-carbamimidoilfenil)propiónico Una solución de 50 mg (0.104 mmoles) de acetato de (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3-[3- (5-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-yl) feniljpropiónico en 1 ml de ácido trifluoroacético se trató con 0.3 ml de anisol y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se agitó con dietiléter y se filtró: trifluoroacetato de (2' -sulfamoilbifenil-4-il) -amida de ácido 3- (3-carbamimidoilfenil) propiónico como un sólido incoloro, FAB 423. Los siguientes Ejemplos se relacionan con preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A: Frascos-ampolla para inyección Una solución de 100 g de un compuesto activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico se ajustó a pH 6.5 en 3 1 de agua bidestilada utilizando ácido clorhídrico 2 N, se filtró en condiciones estériles, se envasó en frascos-ampolla para inyecciones, se liofilizó bajo condiciones estériles y se sellaron asépticamente. Cada frasco-ampolla para inyecciones contiene 5 mg de compuesto activo.
Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de un compuesto activo de la Fórmula I se condensó con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.
Ejemplo C: Solución Se preparó una solución de 1 g de un compuesto activo de la Fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 • 2H20, 28.48 g de Na2HP04- 12H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajustó a pH 6.8, se hizo hasta 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución puede ser utilizada en forma de colirio (gotas para los ojos) .
Ejemplo D: Ungüento Se mezclaron 500 mg de un compuesto activo de la Fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. - -si Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprimió en una forma habitual para dar tabletas de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de compuesto activo.
Ejemplo F: Grageas (tabletas recubiertas) En forma análoga al ejemplo E se prensaron tabletas y luego se recubrieron con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante en una forma habitual.
Ejemplo 6: Cápsulas 2 kg de compuesto activo de la Fórmula I se llenaron en cápsulas de gelatina dura en una forma habitual de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg del compuesto activo.
Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de compuesto activo de la Fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtró en condiciones estériles, se distribuyó en ampollas, se liofilizó bajo condiciones estériles y se selló asépticamente. Cada ampolla contiene 10 mg de compuesto activo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque: R1 es fenilo o naftilo, que es sustituido por -C(=NH)NH2, (que también puede ser monosustituido por -COA, -CO- [C(R6)2-Ar', -COOA, -OH o por un grupo protector amino convencional), -NHC (=NH) -NH2, y que puede opcionalmente estar sustituido por -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr' , -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar' , -COR6, -COAr' o S(0)nA; R< es -N(R5)2, -NR5C0A, -NR5COAr, -NR5COOR5; R , R independientemente entre sí son -H, -A, -OR5, -N (R5) 2, -N02, -CN, -Hal , -NR5COA, -NR5COAr' , -NR5S02A, -NR5S02Ar' , -COOR5, -CON (R5) 2, -CONR5Ar' , -COR6, -COAr' , -S (0) Ar' , S (0) nA; R5 es -H, -A, -C (R6R7 ) Ar' o -C ( R6R7 ) Het ; R6,R7 independientemente entre sí son -H, -A o -(CH2)?-Ar'; R8 es H o A; X es -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(S02Ar)-, -N (S02Het ) -; W es -(CR6R7)n-, -(0CR6R7)o-, 1, 3-fenileno, 1, 3-fenileno- C(R6)2-, 1,4-fenileno, 1, 4-fenileno-C (R6) 2-; V es -(C(R6)2)m-; es alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S, o por grupos -CH=CH- y también de 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F; Ar es fenilo o naftilo, que está insustituido o mono-, bi- o trisustituido por -A, -Ar' , -Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hal, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar' , -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', o -S(0)nA; Ar' es fenilo o naftilo, que está insustituido o mono-, bi- o trisustituido por -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -S02NR6 o -S(0)nA; Het es un heterociclo de uno o dos núcleos, saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, ligados por medio de N o C, que puede ser insustituido o mono-, di- o trisustituido con -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hal, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -S02NR6, -S(0)nA y/o carbonilo-oxígeno; Hal es -F, -Cl, -Br o -I; 1 es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; o es 1 ó 2 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la fórmula II en donde además: U es -O- o -CH2-.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque son: (2' -sulfamoilbifen?l-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) acético (1), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2 * -sulfamoil-bifenil-4-il) acetamida (2), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) valérico (3) , (2 ' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) hexanoico (4) , (2 ' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) heptanoico (5) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -3-metil-N- (2 ' -sulfamoil-bifenil-4-il) -butiramida (6); (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -4-metilvalérico (7) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulf moil-bifenil-4-il) acetamida (8), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -4-fenil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il)butiramida (9), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-metil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) -propionamida (10), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- (3-carbamimidoilfenoxi) propiónico (11), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilbencil) pentanoico (12X) , 3- (3-carbamimidoilfenil) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil-bifenil-4-il) propionamida (13), 2-bencil-3- (3-carbamimidoilfenil) -iV- (2' -sulfamoil- bifenil-4-il) -propionamida (14), 2- (3-carbamimidoilbencil) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4- il)butiramida (65), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilbencil) -4-metilpentanoico (66) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) acético ( 15) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4- ílmetil) propionamida (16), 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4- ilmetil) butiramida (17), (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) pentanoico (18) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -3-metil-N- (2' -sulfamoil- bifenil-4-ilmetil) butiramida (19) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -4-metilpentanoico (20) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil- bifenil-4-ilmetil) acetamida (21), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) propiónico (22) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) butírico (23) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) valérico (24) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3tt(3- carbamimidoilfenoxi) -4-metilvalérico (25) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -2-fenilacético (26) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (3' -sulfamoilbifenil-3- il) -butiramida (27), (3' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) pentanoico (28), (3' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) -4-metilpentanoico (29) , 2- (3-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (3' -sulfamoil- bifenil-3-il) acetamida (30), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenoxi) pentanoico (31) , 2- (4-carbamimidoilfenoxi) -2-fenil-N- (2' -sulfamoil- bifenil-4-il) acetamida (32), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- carbamimidoilbenzoico (33), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenil) acético (34), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 4- carbamimidoilbenzoico (35) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenil) acético (36), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- (4- carbamimidoilfenil) propiónico (37) , (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenoxi) acético (38) , (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 3- (3- carbamimidoilfenil) propiónico (39) ; (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetil) amida de ácido 2-(3- carbamimidoilfenil) acético (40), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (4- carbamimidoilfenil) acético (41) ; (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- £3- carbamimidoilfenil) acético (42), (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3- (3- carbamimidoilfenil) propiónico (43) , (3' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3- carbamimidoilfenoxi) acético (44) , 4- (2' -sulfamoilbifenil-3-iloximetil ) benzamidina (45) , 3-(2'-sulfamoilbifenil-3-iloximetil)benzamidina (46) , 4- (2'-sulfamoilbifenil-4-?lmetoxi) benzamidina (47) , 3- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilmetoxi) benzamidina (48) , 3- (3-carbamimidoilfenox?) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4- il ) propionamida ( 67 ) , (2 r -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (4-carbamimidoilfenil) acético (49), (2'-sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2-(3-carbamimidoilfenil) acético (50), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 3- (4-carbamimidoilfenil) propiónico (51) , (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 3- (3-carbamimidoilfenil) propiónico (52) , (2' -sulfamoilbifenil-3-?l) amida de ácido 2- (4-carbamimidoilfenoxi) acético (53), (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilfenoxi) acético (5 ) , 7- (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetil) -naftalen-2-carboxamidina (55) , 7- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilox?metoxi) naftalen-2-carboxamidma (56), 7- (2' -sulfamoilbifenil-4-ilaminometil) naftalen-2-carboxamidina (57), 7- (2' -sulfamoilbifenil-3-iloximetil) naftalen-2-carboxamidina (58), 3' - (2' -sulfamoilbifenil-4-ilaminometil) bifenil-3-carboxamidina (59), 3' - (2' -sulfamoilbifenil-4-iloximetil)bifenil-3-carboxamidma (60), N- (4-etilbencensulfonil) -3' - (2' -sulfamoilbífeníl-4-ilaminometil) bifenil-3-carboxamidina (61) , 3' - (2' -sulfamoilbifenil-3-iloximetil) bifeni1-3-carboxamidina (62) , (2' -sulfamoilbifenil-3-il) amida de ácido 3'-carbamimidoilbifenil-3-carboxílico (63) , ( 2 ' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 3'-carbamimidoilbifenil-3-carboxílico (64) , 2- (3-carbamimidoilbencil) -N- (2' -sulfamoilbifeníl-4-il) butiramida (65), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilbencil) -4-metilpentanoico (66) , 3- (3-carbamimidoilfenoxi) -N- (2' -sulfamoilbifenil-4-il) propionamida (67), (2' -sulfamoilbifenil-4-il) amida de ácido 2- (3-carbamimidoilbencil) hexanoico (68) , 3-{ 1- [ (2' -sulfamoilbifenil-4-ilamino)metil] -butoxi }benzamidina (69).
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está como un compuesto activo farmacéutico.
5. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto del miocardio, arterieesclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis posterior a angíoplastia y claudicación intermitente.
6. Proceso para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, se convierte en una forma de dosis adecuada junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido o semilíquido.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está como un inhibidor de factor de coagulación Xa.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está como un inhibidor de factor de coagulación Vlla.
9. Preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
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