ES2720430T3 - Antagonistas novedosos del receptor de glucagón - Google Patents

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ES2720430T3 ES14162609T ES14162609T ES2720430T3 ES 2720430 T3 ES2720430 T3 ES 2720430T3 ES 14162609 T ES14162609 T ES 14162609T ES 14162609 T ES14162609 T ES 14162609T ES 2720430 T3 ES2720430 T3 ES 2720430T3
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Jorge E Gomez-Galeno
Raja K Reddy
Polje Paul D Van
Robert Huerta Lemus
Thanh Huu Nguyen
Matthew P Grote
Qun Dang
Scott J Hecker
Mali Venkat Reddy
Mingwei Chen
Zhili Sun
Serge Henri Boyer
Haiqing Li
William Craigo
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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que: L es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es un grupo seleccionado de -C(O)-, -O-, -NR26-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -CR26R27-; R26 es un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-6, y fluoro; R27 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo o fluoro; R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, fluoro o alquilo C1-8; E es un grupo seleccionado de alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 fenilo, t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4- dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-tbutilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; A es -(CH2)mSO3H; y m es 1, 2 o 3, y sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas novedosos del receptor de glucagón
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas novedosos del receptor de glucagón.
Breve compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos específicos, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales, que tienen actividad antagonista o agonista inversa del receptor de glucagón. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y los compuestos y composiciones para su uso en métodos de tratamiento, prevención, retardo del momento de la aparición de o reducción del riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección para la que está indicada uno o más antagonistas del receptor de glucagón, incluyendo diabetes tipo I y II, resistencia a insulina e hiperglucemia. También se proporcionan métodos de generación o fabricación de los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales. Descripción detallada de la invención
Definiciones
Tal como se usa en la presente memoria, se definen los siguientes términos con los siguientes significados:
"Acilo" se refiere a -C(O)Rs donde Rs es alquilo, heterocicloalquilo, o arilo.
"Acilalquil-" se refiere a un alquil-C(O)-alqu-, en el que "alqu" es alquileno.
"Acilamino-" se refiere a y RwC(O)-NRw-, en el que cada Rw es independientemente -H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Aciloxi-" se refiere al grupo éster -O-C(O)Rt, donde Rt es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo.
"Alicíclico" se refiere a un grupo cíclico o compuesto que comprende las propiedades de compuestos alifáticos y cíclicos e incluyen, aunque sin limitación cicloalquilo y compuestos de cicloalquilo unido. Los compuestos cíclicos incluyen heterociclos. Ciclohexeniletilo, ciclohexaniletilo, y norbornilo son grupos alicíclicos adecuados. Dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Alcanoílo" se refiere al grupo alquil-C(O)-.
"Alquenilo" se refiere a grupos insaturados que tienen de 2 a 12 átomos y contienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada incluidos alquenileno y alquinileno. Los grupos alquenilo adecuados incluyen alilo. "1-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo donde el doble enlace está entre el primero y el segundo átomo de carbono. Si el grupo 1-alquenilo está unido a otro grupo, se une en el primer carbono.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, en el que todos los enlaces carbono-carbono son enlaces carbono-carbono sencillos. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo. Los grupos alquilos son C1-C12.
"Alquilaminoalquil-" se refiere al grupo alquil-NRu-alqu- en el que cada "alqu" es un alquileno seleccionado independientemente, y Ru es H o alquilo inferior. "Alquil inferior aminoalquil-"se refiere a los grupos donde el grupo alquilo y el grupo alquileno son alquilo y alquileno inferior, respectivamente.
"Alquilaminoalquilcarboxi-" se refiere al grupo alquil-NRu-alqu-C(O)-O- donde "alqu" es un grupo alquileno y Ru es un H o alquilo inferior.
"Alquilaminoaril-" se refiere al grupo alquil-NRv-aril- en el que "aril" es un grupo multivalente y Rv es -H, alquilo, aralquilo o heterocicloalquilo. En " alquil inferior aminoaril-", el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilaril-" o "alcaril-" se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo. "alquil inferior aril-" se refiere a estos grupos donde alquilo es alquilo inferior.
"Alcoxi-" o "alquiloxi-" se refiere al grupo alquil-O-.
"Alcoxialquil-" o "alquiloxialquil-" se refiere al grupo alquil-O-alqu- en el que "alqu" es un grupo alquileno. En "alcoxialquil inferior-" cada alquilo y alquileno es alquilo y alquileno inferior, respectivamente.
"Alcoxiaril-" o "alquiloxiaril-" se refiere a un grupo arilo sustituido con un alquiloxi (alquil-O-aril-). En "alquil inferior oxiaril-", el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alcoxicarboniloxi-" se refiere a alquil-O-C(O)-O-.
"Alquileno" se refiere a un grupo alifático de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico saturado divalente. En un aspecto, el grupo alquileno contiene hasta e incluyendo 10 átomos. En otro aspecto, la cadena alquileno contiene hasta e incluyendo 6 átomos. En un aspecto adicional, los grupos alquileno contienen hasta e incluyendo 4 átomos. El grupo alquileno puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclico.
"Alquiltio-" y "alquiltio-" se refiere al grupo alquil-S-.
"Alquiltioalquil-" se refiere al grupo alquil-S-alqu, en el que "alqu" es un grupo alquileno. En "alquil inferior tioalquil-" cada alquilo y alquileno es alquilo y alquileno inferior, respectivamente.
"Alquiltiocarboniloxi-" se refiere a alquil-S-C(O)-O-.
"Alquinilo" se refiere a grupos insaturados que tienen de 2 a 12 átomos y contienen al menos un triple enlace carbono-carbono e incluyen grupos de cadena lineal y cadena ramificada. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo. "1 -alquinilo" se refiere a grupos alquinilo donde el triple enlace está entre el primer y segundo átomo de carbono. Si el grupo 1 -alquinilo está unido a otro grupo, por ejemplo, es un sustituyente W unido al fosfonato cíclico, está unido al primer carbono.
"Amido" se refiere a un grupo en el que un NRw o NRw2 está unido mediante el átomo de nitrógeno a un grupo acilo como en NRd2-C(O)- Rd , o donde un NRd está al lado de un grupo acilo como en -NRd-C(O)Rd , en el que cada Rd incluye independientemente -H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo y cada Rd incluye independientemente alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Amino" se refiere a -NRxRx, en el que cada Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo, todos excepto H están opcionalmente sustituidos, o en el que ambos Rx juntos forman un sistema de anillo cíclico.
"Aminoalquilo" se refiere al grupo NRValqu-, en el que "alqu" es un grupo alquileno y Rt se selecciona de -H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Aminocarboxamidoalquilo" se refiere al grupo NR2-C(O)-N(Ry)-alqu-, en el que cada Ry es independientemente un grupo alquilo o H y "alqu" es un grupo alquileno. "Aminocarboxamidoalquil inferior-" se refiere a estos grupos en los que "alqu" es alquileno inferior.
"Animal" incluye aves y mamíferos, en una realización un mamífero, incluyendo un perro, gato, vaca, caballo, cabra, oveja, cerdo o ser humano. En una realización, el animal es un ser humano. En otra realización, el animal es un macho. En otra realización, el animal es una hembra.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, picolilo y similares y pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Aralquiloxialquil-" se refiere al grupo aril-alqu-O-alqu- en el que "alqu" es un grupo alquileno. "Aralquiloxialquil inferior-" se refiere a estos grupos donde los grupos alquilenos son alquileno inferior.
"Aroilo" o "arilcetilo" o "arcetil-" se refiere al grupo aril-C(O)-.
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-17 átomos en el anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico (heteroarilo), arilo monocíclico (por ejemplo, fenilo), arilo bicíclico (por ejemplo, naftilo) y grupos biarilo (por ejemplo, bifenilo), todos los cuales pueden opcionalmente sustituidos. "Monoarilo carbocíclico" se refiere a un grupo arilo que es tanto carbocíclico como monocíclico (por ejemplo, fenilo). "Monoarilo heterocíclico" o "heteroarilo monocíclico" se refiere a un grupo arilo que es tanto heterocíclico como monocíclico (por ejemplo, piridilo). "Arilo bicíclico carbocíclico" se refiere a un grupo arilo que es tanto carbocíclico como bicíclico (por ejemplo, naftilo). "Arilo bicíclico heterocíclico" o "heteroarilo bicíclico" se refiere a un grupo arilo que es tanto heterocíclico como bicíclico (por ejemplo, benzofuranilo).
"Arilamino" se refiere al grupo aril-NH-.
"Arilalcetilo" o "aralcetilo" se refiere a aril-alqu-C(O)-, en el que "alqu" es alquileno.
"Aralquilamino" se refiere al grupo al grupo -N-alqu-arilo, en el que "alqu" es alquileno.
"Arileno" se refiere a sistemas cíclicos aromáticos multivalentes que tienen 5-14 átomos y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye arileno carbocíclico, arileno heterocíclico y grupos biarileno, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
"Arilam¡noalquil-"se refiere al grupo aril-N(Rw)-alqu-, en el que "alqu" es un grupo alquileno y Rw es -H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo. En "Arilaminoalquil inferior-", el grupo alquileno es alquileno inferior.
"Ariloxi" se refiere a aril-O-.
"Ariloxialquil-" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo ariloxi.
"Ariloxicarbonilo" se refiere al grupo aril-O-C(O)-.
"Ariloxicarboniloxi-" se refiere a aril-O-C(O)-O-.
"Aterosclerosis" se refiere a una afección caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos de forma irregular en la capa íntima de arterias de tamaño grande y medio, en la que dichos depósitos provocan fibrosis y calcificación. La aterosclerosis eleva el riesgo de angina, apoplejía, ataque al corazón u otras afecciones cardíacas o cardiovasculares.
"Benzoxi" o "benciloxi" se refiere al grupo bencil-O-.
"Biarilo" representa un grupo arilo sustituido con un segundo grupo arilo, por ejemplo, bifenilo, estando cada arilo opcionalmente sustituido adicionalmente.
"Arilo bicíclico" se refiere a sistema de anillo bicíclico compuesto de dos anillos condensados. Los arilos bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos en el anillo. Los anillos de arilo bicíclico incluyen sistemas cíclicos en los que un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos arilo bicíclico preferidos comprenden anillos de 5, 6 o 7 miembros condensados con anillos de 5, 6 o 7 miembros.
"Unión" significa la asociación específica del compuesto de interés a la diana de interés, por ejemplo, un receptor. "Perfluoroalquilo C2-6" se refiere a un grupo alquilo 2 a 6 carbonos donde todos los átomos de carbono están exhaustivamente sustituidos con flúor. Los ejemplos no limitantes incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, pentafluorociclopropilo, y similares.
"Cicloalquenilo C4-8" se refiere a un grupo carbocíclico no aromático que tiene de 4 a 8 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace.
"Cicloalquiloxi C3-8" se refiere a -O-cicloalquilo-C3-8 donde cicloalquilo C3-8 es un grupo carbocíclico alifático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
"Cicloalquiltio C3-8" se refiere a -S-cicloalquilo-C3-8 donde cicloalquilo-C3-8 es un grupo carbocíclico alifático de 3 a 8 que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
"Carboxilamido" o "carboxamido" se refiere a NRW2-C(O)-Rw, en el que cada Rw y Rw incluyen -H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Carboxamidoalquilarilo" se refiere a NRW2-C(O)-alqu-aril-, donde Rw incluye H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Carboxamidoarilo" se refiere a NRw-C(O)-aril- en el que "alqu" es alquileno y Rw incluyen H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
Los grupos "arilo carbocíclico" son grupos que tienen 6-14 átomos en el anillo, en los que los átomos en el anillo en el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclico incluyen grupos arilo carbocíclico monocíclico y compuestos policíclicos o condensados tales como grupos naftilo opcionalmente sustituidos.
"Carboxiésteres" se refiere a -C(O)ORz donde Rz es alquilo, arilo, aralquilo, alquilo cíclico o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido.
"Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
"Ciano" se refiere a -CeN.
"Alquilo cíclico" o "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que son cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono y, en un aspecto, son de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos cíclicos condensados, cíclicos unidos y espirocíclicos. Los ejemplos de grupos alquilo cíclicos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalina, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, espiro[2.5]octano, espiro[3.5]nonano, adamantilo y similares. Dichos grupos pueden estar sustituidos.
"Cicloalquenilalquil-" se refiere al grupo cicloalquenil-alquil-.
"Cicloalquilalquil-" se refiere al grupo cicloalquil-alquil-.
"Cicloalquilaril-" o "cicloalcaril-" se refiere al grupo cicloalquil-aril-.
"Cicloalquiloxi-" se refiere al grupo cicloalquil-O-.
"Cicloalquilalcoxi-" se refiere al grupo cicloalquil-alquil-O-.
Cicloalquilalcoxiaril-" se refiere al grupo cicloalquil-alquil-O-arilo.
"Cocristal", tal como se usa en la presente memoria significa un material cristalino compuesto de dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente que están unidos a H.
"Cardiopatía coronaria" o "enfermedad coronaria" se refiere a un desequilibrio entre las necesidades funcionales del miocardio y la capacidad de los vasos coronarios de suministrar suficiente flujo sanguíneo. Es una forma de isquemia de miocardio (suministro sanguíneo insuficiente al músculo cardíaco) causada por una capacidad disminuida de los vasos coronarios.
"Diabetes" se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos que comparten intolerancia a la glucosa en común. Se refiere a trastornos en que la utilización de carbohidratos está reducida y la de lípidos y proteínas está potenciada; y puede caracterizarse por hiperglucemia, glucosuria, cetoacidosis, neuropatía o nefropatía, producción de glucosa hepática aumentada, resistencia a insulina en diversos tejidos, secreción insuficiente de insulina y secreción potenciada o mal controlada de glucagón desde el páncreas.
La expresión "opcionalmente sustituido" puede usarse indistintamente con la expresión "sustituido o sin sustituir" durante toda esta solicitud.
Varios procesos patogénicos están implicados en el desarrollo de la diabetes. Estos varían desde destrucción autoinmunitaria de las células beta del páncreas con la consecuente deficiencia de insulina hasta anomalías que provocan resistencia a la acción de la insulina. La base las anomalías en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas en la diabetes es la acción defectuosa de la insulina sobre tejidos diana. La acción defectuosa de la insulina resulta de una secreción inadecuada de insulina y/o respuestas tisulares disminuidas a la insulina en uno o más puntos en las rutas completas de acción hormonal. La alteración de la secreción de insulina y los defectos en la acción de la insulina frecuentemente coexisten en el mismo paciente.
Los síntomas de hiperglucemia notable incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso, a veces con polifagia y visión borrosa. La inmensa mayoría de casos de diabetes están en dos amplias categorías etiopatogenéticas. En una categoría, la diabetes tipo 1 la causa es una deficiencia absoluta de secreción de insulina. Los individuos en riesgo aumentado de desarrollo de este tipo de diabetes a menudo pueden identificarse por evidencias serológicas de un proceso patológico autoinmunitario que se produce en los islotes pancreáticos y por marcadores genéticos. En la otra categoría mucho más prevalente, diabetes tipo 2, la causa es una combinación de resistencia a la acción de la insulina y una respuesta de secreción de insulina compensatoria inadecuada. En la última categoría, un grado de hiperglucemia suficiente para causar cambios patológicos y funcionales en diversos tejidos diana, pero sin síntomas clínicos, puede estar presente durante un largo periodo de tiempo antes de que se detecte la diabetes. Durante este periodo asintomático, es posible demostrar una anomalía en el metabolismo de carbohidratos mediante la medición de la glucosa en plasma en estado de ayunas o después de una exposición con una carga oral de glucosa.
Los criterios para el diagnóstico de la diabetes incluyen:
1. Síntomas de diabetes más concentración de glucosa en plasma casual de 200 mg/dl (11,1 mmol/l). Casual se define como cualquier momento del día independientemente del momento desde la última comida. Los síntomas clásicos de la diabetes incluyen poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicable; o
2. FPG 126 mg/dl (7,0 mmol/l). El ayuno se define como ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 h; o 3. Glucosa 2 h después de carga de 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante OGTT. El ensayo debe realizarse como se describe por la OMS, usando una carga de glucosa que contiene el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua.
La clasificación etiológica de la diabetes mellitus, según las realizaciones, es la siguiente:
I. Diabetes tipo 1 (destrucción de células p, que habitualmente da lugar a deficiencia absoluta de insulina) A. Mediada por el sistema inmunitario
B. Idiopática
II. Diabetes tipo 2 (puede variar desde resistencia a insulina predominante con deficiencia relativa de insulina hasta un defecto de secreción predominante con resistencia insulina)
III. Otros tipos específicos
A. Defectos genéticos de la función de las células p
1. Cromosoma 12, HNF-1a (MODY3)
2. Cromosoma 7, glucocinasa (MODY2)
3. Cromosoma 20, HNF-4a (MODY1)
4. Cromosoma 13, factor-1 del promotor de insulina (IPF-1; MODY4)
5. Cromosoma 17, HNF-1p (MODY5)
6. Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6)
7. DN mitocondrial
8. Otros
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Resistencia a insulina de tipo A
2. Leprecaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Diabetes lipoatrófica
5. Otros
C. Enfermedades del páncreas exocrina
1. Pancreatitis
2. Traumatismo/pancreatectomía
3. Neoplasia
4. Fibrosis quística
5. Hemocromatosis
6. Pancreatopatía fibrocalculosa
7. Otras
D. Endocrinopatías
1. Acromegalia
2. Síndrome de Cushing
3. Glucagonoma
4. Feocromocitoma
5. Hipertiroidismo
6. Somatostatinoma
7. Aldosteronoma
8. Otros
E. Inducido por fármacos o agentes químicos
1. Vacor
2. Pentamidina
3. Ácido nicotínico
4. Glucocorticoides
5. Hormona tiroidea
6. Diazóxido
7. Agonistas p adrenérgicos
8. Tiacidas
9. Dilantina
10. a-interferón
11. Otros
F. Infecciones
1. Rubeola congénita
2. Citomegalovirus
3. Otras
G. Formas infrecuentes de diabetes mediada por el sistema inmunitario
1. Síndrome del "hombre rígido"
2. Anticuerpos antirreceptor de insulina
3. Otros
H. Otros síndromes genéticos a veces asociados con la diabetes
1. Síndrome de Down
2. Síndrome de Klinefelter
3. Síndrome de Turner
4. Síndrome de Wolfram
5. Ataxia de Friedreich
6. Corea de Huntington
7. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
8. Distrofia miotónica
9. Porfiria
10. Síndrome de Prader-Willi
11. Otras
IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM)
"Gasto energético" significa la tasa metabólica basal o en reposo como se define por Schoeller et al., J Appl Physiol.;53(4):955-9 (1982). Aumentos en la tasa metabólica en reposo también pueden medirse usando aumentos en el consumo de O2 y/o el flujo saliente de CO2 y/o aumentos en la temperatura de los órganos o corporal.
"Biodisponibilidad oral potenciada" se refiere a un aumento de al menos un 50 % de la absorción de la dosis del fármaco precursor, salvo que se especifique lo contrario. En un aspecto adicional, el aumento en la biodisponibilidad oral del profármaco (en comparación con el fármaco precursor) es de al menos un 100 % (al menos una duplicación de la absorción). La medición de la biodisponibilidad oral habitualmente se refiere a mediciones del profármaco, fármaco o metabolito de fármaco en sangre, plasma, tejidos u orina después de administración oral en comparación con las mediciones después de administración sistémica del compuesto administrado por vía oral.
"Potenciación" se refiere a aumento o mejora de una propiedad específica.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más halo/halógenos.
"Haloarilo" se refiere a un grupo arilo sustituido con uno o más halo/halógenos.
"Halógeno" o "halo" se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
"Heteroalicíclico" se refiere a un grupo o compuesto alicíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido con un grupo heteroarilo.
"Heteroarileno" se refiere a un anillo heterocíclico aromático divalente que contiene 5-14 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 heteroátomos en el anillo aromático son átomos del anillo y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono.
Alternativa: "Heteroarileno" se refiere a un grupo arilo heterocíclico divalente o heteroarilo.
"Heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos o grupos cíclicos de 3 a 6 átomos. Estos grupos contienen al menos un heteroátomo y, en algunos aspectos contienen de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos pueden unirse mediante un átomo de nitrógeno o carbono en el anillo. Los grupos cíclicos heterocíclicos y heterociclilo incluyen, por ejemplo, grupos alquilo heterocíclico o heterocicloalquilo. Los grupos alquilo heterocíclico incluyen grupos cíclicos insaturados, cíclicos condensados y espirocíclicos. Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen pirrolidinilo, morfolino, morfolinoetilo y piridilo.
"Arilo heterocíclico" o "grupos heteroarilo" son grupos que tienen 5-14 átomos en el anillo, en los que de 1 a 4 heteroátomos son átomos del anillo en el anillo aromático y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno y selenio. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo inferior, pirrolilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y similares, todos opcionalmente sustituidos.
"Heteroaroil-" o "heteroarilcetil-" o "heteroarcetil-" se refiere a heteroaril-C(O)-.
"Heteroarilalcetil-" o "heteroaralcetil-" se refiere a heteroaril-alquil-C(O)-.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un -OH.
"Hipercolesterolemia" se refiere a la presencia de una cantidad anómalamente grande de colesterol en las células y el plasma de la sangre en circulación.
"Hiperinsulinemia" se refiere a un paciente con una concentración de insulina en suero en ayunas de al menos 12 pU/ml.
"Hiperlipidemia" o "lipemia" se refiere a la presencia de una cantidad anómalamente grande de lípidos en la sangre en circulación.
"Resistencia a insulina" se define clínicamente como la capacidad alterada de una cantidad conocida de insulina exógena o endógena de aumentar la captación y utilización de glucosa en todo el cuerpo.
"Tolerancia alterada a la glucosa (IGT)" se refiere a una afección que se sabe que precede al desarrollo de diabetes tipo 2 manifiesta. Se caracteriza por desviaciones de glucosa en sangre anómalas después de una comida. Los criterios actuales para el diagnóstico de IGT se basan en los niveles de glucosa en plasma tras 2 h de un ensayo de glucosa oral de 75 g (144-199 mg/dl). Aunque es variable de una población a otra estudiada, IGT progresa hasta NIDDM en toda regla a una tasa de un 1,5 a un 7,3 % por año, con una media de un 3-4 % por año. Se cree que los individuos con IGT tienen un riesgo aumento de 6 a 10 veces de desarrollar diabetes tipo 2. IGT es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular.
"Especificidad hepática aumentada o potenciada" se refiere a un aumento en la relación de especificidad hepática en animales tratados con un compuesto de la presente invención y un compuesto de control.
"Inferior" mencionado en la presente memoria en relación con los radicales orgánicos o compuestos, define respectivamente dichos radicales o compuestos que contienen hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. Un aspecto de esta invención proporciona radicales orgánicos o compuestos que contienen hasta e incluyendo 6 átomos de carbono. Otro aspecto más de la invención proporciona radicales orgánicos o compuestos que contienen de uno a cuatro átomos de carbono. Dichos grupos pueden ser de cadena lineal, ramificados o cíclicos.
"Hígado" se refiere al órgano hepático.
"Especificidad hepática" se refiere a la relación:
[fármaco o un metabolito de fármaco en tejido hepático]
[fármaco o un metabolito de fármaco en sangre u otro tejido]
medida en animales tratados con el fármaco o un profármaco. La relación puede determinarse midiendo los niveles tisulares en un momento específico o puede representar un ABC basada en valores medidos en tres o más puntos temporales.
"Enfermedad metabólica" incluye enfermedades y afecciones tales como obesidad, diabetes y trastornos lipídicos tales como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, así como trastornos que están asociados con niveles anómalos de lipoproteínas, lípidos, carbohidratos e insulina tales como síndrome metabólico X, diabetes, tolerancia alterada a la glucosa, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, enfermedad cardiovascular.
"Síndrome metabólico" o "síndrome metabólico X" se refiere a una afección identificada por la presencia de tres o más de estos componentes:
• Obesidad central medida por la circunferencia de la cintura:
Hombres: mayor de 101,6 cm (40 pulgadas)
Mujeres: mayor de 88,9 cm (35 pulgadas)
• Triglicéridos en sangre en ayunas mayores de o iguales a 150 mg/dl
• Colesterol HDL en sangre:
Hombres: menos de 40 mg/dl
Mujeres: menos de 50 mg/dl
• Presión sanguínea mayor de o igual a 130/85 mmHg
• Glucosa en sangre en ayunas mayor de o igual a 110 mg/dl
"Nitro" se refiere a -NO2.
"Obesidad" se refiere al estado de ser obeso. Ser obeso se define como un IMC de 30,0 o mayor; y la obesidad extrema se define en un IMC de 40 o mayor. "Sobrepeso" se define como un IMC de 25,0 a 29,9.
"Oxo" se refiere a =O en un grupo alquilo o heterocicloalquilo.
"Perhalo" se refiere a grupos en los que cada enlace C-H se ha remplazado con un enlace C-halo en un grupo alifático o arilo. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen -CF3 y -CFCl2.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de compuestos de la invención derivadas de la combinación de un compuesto de esta invención y un ácido o base orgánico o inorgánico. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido (+)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptano-1-metanosulfónico, ácido cítrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido hipúrico, hidrocloruro de ácido hemietanólico, HBr, HCl, HI, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido de metilbromuro, ácido metilsulfúrico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido 4,4'-metilenbis [3-hidroxi-2-naftalenocarboxílico], ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfosalicílico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tereftálico y ácido p-toluenosulfónico.
"Paciente" significa un animal.
"Fenoxi" o "feniloxi" se refiere al grupo fenil-O-.
"Prevenir" incluye una ralentización del progreso o desarrollo de una enfermedad antes de la aparición o que anula la aparición de una enfermedad.
"Profármaco", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una o más reacciones químicas espontáneas, una o más reacciones químicas catalizadas por enzima y/o una o más reacciones químicas metabólicas, o una combinación de cada una. Los fármacos convencionales se forman usando grupos unidos a funcionalidad, por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, -NHR, asociados con el fármaco, que se escinden in vivo. Los profármacos convencionales incluyen, aunque sin limitación, ésteres de carboxilato, donde el grupo es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, así como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas, donde el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados son ejemplares, no exhaustivos, y un experto en la materia podría preparar otras variedades conocidas de profármacos. Los profármacos deben experimentar alguna forma de transformación química para producir el compuesto que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. En algunos casos, el profármaco es biológicamente activo, habitualmente menos que el propio fármaco, y sirve para mejorar la eficacia del fármaco o la seguridad mediante biodisponibilidad oral mejorada y/o semivida farmacodinámica mejorada, etc. Las formas de profármaco de los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como enmascarando o reduciendo las características desagradables tales como sabor amargo o irritabilidad gastrointestinal, alteran la solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionan liberación o suministro prolongado o mantenido, mejoran la facilidad de la formulación o proporcionan suministro específico al sitio del compuesto. Se describen profármacos en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pág. 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Ámsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug Delivery Systems, ed. por R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
"Significativo" o "estadísticamente significativo" significa un resultado (es decir, resultado de ensayo experimental) donde el valor p es <0,05 (es decir, la posibilidad de un error de tipo I es menor de un 5 %) determinado por una medida aceptada en la técnica de significación estadística apropiada para el diseño experimental.
"Sustituido" u "opcionalmente sustituido" incluye grupos sustituidos por uno a seis sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, alquilo cíclico inferior, heterocicloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo inferior, heteroariloxi inferior, heteroarilalquilo inferior, heteroaralcoxi inferior, azido, amino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquilo inferior, ésteres de carboxi inferiores, carboxilo, -carboxamido, nitro, aciloxi inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoarilo inferior, alquilarilo inferior, alquil inferior aminoalquilo , alcoxiarilo inferior, arilamino inferior, aralquilamino inferior, sulfonilo, -carboxamidoalquilarilo inferior, -carboxamidoarilo inferior, hidroxialquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil inferior aminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquilo inferior, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo inferior, y arilalquil inferior oxialquilo.
"Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 1-3 sustituyentes. Estos sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, halo, hidroxi y amino.
"Sulfon(il)amido" se refiere a NRw2-S(=O)2- y RwS(=O)2-NRw-, en los que cada Rw incluye independientemente alquilo, arilo, aralquilo y heterocicloalquilo.
"Sulfonamidoalquilarilo" y "sulfonamidoarilo" se refieren a un aril-alqu-NRw-S(=O)2-, y ar-NRw-S(=O)2-, respectivamente donde "ar" es arilo, "alqu" es alquileno, Rw incluye -H, alquilo, arilo, aralquilo, y heterocicloalquilo.
"Sulfonato" se refiere a -SO2ORw, donde Rw es -H, alquilo, arilo, aralquilo, o heterocicloalquilo
"Compuestos que contienen ácido sulfónico" se refiere a compuestos que contienen -SO3H o -SO3-.
"Sulfonilo" se refiere a -SO2Rw, donde Rw es alquilo, arilo, aralquilo o heterocicloalquilo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos que mejora, atenúa o elimina uno o más de los síntomas de una enfermedad o afección particular o evita, modifica o retarda la aparición de uno o más de los síntomas de una enfermedad o afección particular.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye una ralentización del progreso o desarrollo de una enfermedad después de la aparición o la reversión real de algunos o todos los efectos de la enfermedad. El tratamiento puede incluye tratamiento paliativo.
"Diabetes tipo 1" (antiguamente conocida como diabetes "infantil", "juvenil", "insulinodependiente" [IDDM]) es una forma de diabetes caracterizada por una deficiencia absoluta de secreción de insulina. Los individuos en riesgo aumentado de desarrollo de este tipo de diabetes a menudo pueden identificarse por evidencias serológicas de un proceso patológico autoinmunitario que se produce en los islotes pancreáticos y por marcadores genéticos. La diabetes tipo 1 puede estar causada por destrucción de células beta mediada por el sistema inmunitario, que habitualmente da lugar a una deficiencia absoluta de insulina o puede ser idiopática, que no tiene etiologías conocidas.
"Diabetes tipo 2" se refiere a un trastorno heterogéneo caracterizado por secreción alterada de insulina por el páncreas y resistencia a insulina en tejidos tales como el hígado, el músculo y el tejido adiposo. Las manifestaciones de la enfermedad incluyen una o más de las siguientes: tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia en ayunas, glucosuria, niveles disminuidos de insulina, niveles aumentados de glucagón, producción aumentada de glucosa hepática, captación reducida de glucosa hepática y almacenamiento de glucógeno, captación y utilización reducidas de glucosa en todo el organismo, dislipidemia, esteatosis hepática, cetoacidosis, enfermedades microvasculares tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía y enfermedades macrovasculares tales como cardiopatía coronaria.
"Fosfonato, monoéster de ácido fosfónico y profármaco de fosfinato" se refiere a compuestos que se descomponen química o enzimáticamente en un grupo ácido fosfónico o ácido fosfínico in vivo. Como se emplea en la presente memoria el término incluye, aunque sin limitación, los siguientes grupos y combinaciones de estos grupos:
Ésteres aciloxialquílicos que están bien descritos en la bibliografía (Farquhar et al., J. Pharm. Sci., 72: 324-325 (1983)).
Son posibles otros ésteres aciloxialquílicos en que se forma un anillo de alquilo cíclico. Se ha demostrado que estos ésteres generan nucleótidos que contienen fósforo dentro de las células mediante una secuencia sugerida de reacciones que empieza con desesterificación y seguida de una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo, Freed et al., Biochem. Pharm., 38: 3193-3198 (1989)).
Otra clase de estos ésteres dobles conocidos como ésteres alquiloxicarboniloximetílicos, como se muestra en la fórmula A, donde Ra es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino o arilamino; cada Rc es independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo o heterocicloalquilo, se han estudiado en el área de antibióticos de p-lactama (Nishimura et al., J. Antibiotics, 40(1): 81-90 (1987); para un revisión véase Ferres, H., Drugs of Today, 19: 499 (1983)). Más recientemente, Cathy, M. S., et al. (Resumen del Congreso de la Región Occidental de AAPS, abril, 1997) mostraron que estos profármacos de éster alquiloxicarboniloximetílico de (9-[(R)-2-fosfonometoxi)propil]adenina (PMPA) están disponibles hasta un 30 % en perros.
Figure imgf000010_0001
en las que Ra y Rc son independientemente H, alquilo, arilo, alquilarilo y aliciclilo; (véase la publicación internacional WO 90/08155; la publicación internacional WO 90/10636) y Rb, por ejemplo, se selecciona de -OH, -CH3, -H, -O-CH3 o resto de profármaco de monoéster.
Son posibles otros ésteres aciloxialquílicos en que se forma un anillo de alquilo cíclico tal como se muestra en la fórmula B. Se ha demostrado que estos ésteres generan nucleótidos que contienen fósforo dentro de las células mediante una secuencia sugerida de reacciones que empieza con desesterificación y seguida de una serie de reacciones de eliminación (por ejemplo, Freed et al., Biochem. Pharm., 38 : 3193-3198 (1989)).
Figure imgf000011_0001
en las que Rd es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino o cicloalquilo.
También se han usado ésteres arílicos como profármacos de fosfonato (por ejemplo, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37(7): 498-511 (1994); Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38(8): 1372-9 (1995). Proésteres fenílicos, así como fenílicos mono- y polisustituidos han generado el ácido fosfónico precursor en estudios realizados en animales y en personas (fórmula C). Se ha descrito otra estrategia donde Re es un éster carboxílico en posición orto respecto al fosfato (Khamnei et al., J. Med. Chem. 39: 4109-15 (1996)).
Figure imgf000011_0002
en las que Re es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, alcoxicarbonilo, hidroxi, ciano o heterocicloalquilo y Rb se selecciona, por ejemplo, de -OH, - CH3, -H, -O-CH3 o resto de profármaco de monoéster.
También se ha informado de que los ésteres bencílicos generan el ácido fosfónico precursor. En algunos casos, el uso de sustituyentes en la posición para puede acelerar la hidrólisis. Análogos de bencilo con grupo 4-aciloxi o 4-alquiloxi [fórmula D, X = -H, OR u O(CO)R u O(CO)OR] pueden generar el compuesto 4-hidroxi más fácilmente mediante la acción de enzimas, por ejemplo, oxidasas, esterasas, etc. Se describen ejemplos de esta clase de profármacos en Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 12345 (1992); publicación internacional WO 91/ 19721.
Figure imgf000011_0003
en las que Rf y Rg son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, alcoxi, aciloxi, hidroxi, ciano, nitro, perhaloalquilo, halo o alquiloxicarbonilo; Rb se selecciona, por ejemplo, de -OH, -CH3, -H, -O-CH3 o resto de profármaco de monoéster, tal como se describe en ese documento.
Rh y R1 son independientemente -H, alquilo, arilo, alquilarilo, halógeno o alquilo cíclico.
Los proésteres de fosfonato que contienen tio también pueden ser útiles en el suministro de fármacos a hepatocitos. Estos proésteres contienen un resto tioetilo protegido como se muestra en la fórmula E. Uno o más de los oxígenos del fosfonato pueden esterificarse. Como el mecanismo que provoca la desesterificación requiere la generación de un tiolato libre, es posible una diversidad de grupos protectores de tiol. Por ejemplo, el disulfuro se reduce mediante un proceso mediado por reductasa (Puech et al., Antiviral Res. 22: 155-174 (1993)). Los tioésteres también generarán tiolatos libres después de hidrólisis mediada por esterasa (Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39(25): 4958­ 65 (1996)). También son posibles análogos cíclicos y han demostrado liberar fosfonato en hepatocitos de rata aislados. El disulfuro cíclico mostrado a continuación no se ha descrito previamente y es novedoso.
Figure imgf000012_0002
en las que Rj es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o alquiltio y Rb se selecciona, por ejemplo, de -OH, -CH 3, -H, -O -CH 3 o resto de profármaco de monoéster.
Otros ejemplos de profármacos adecuados incluyen clases de proéster ejemplificados por Biller y Magnin (documento U.S. 5157027); Serafinowska et al., J. Med. Chem., 38(8): 1372-9 (1995); Starrett et al., J. Med. Chem, 37: 1857 (1994); Martin et al. J. Pharm. Sci. 76: 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59: 1853 (1994); y documento EP 0 632 048 A 1. Algunas de las clases estructurales descritas están opcionalmente sustituidas, incluyendo lactonas condensadas unidas en la posición omega (fórmulas E4 y E5) y opcionalmente 2-oxo-1,3-dioxolenos sustituidos unidos a través de un metileno al oxígeno del fósforo (fórmula E6) tal como:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
en las que Rm es -H, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb se selecciona, por ejemplo, de -OH, -CH3, -H, -O-CH3 o resto de profármaco de monoéster y Rk es -H, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, alcoxi, aciloxi, halógeno, amino, heterocicloalquilo o alcoxicarbonilo.
Los profármacos de fórmula E6 son un ejemplo de "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido donde el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato".
Los proésteres de fosfonato de propilo (proésteres de fosfonato de éster etílico) también pueden usarse para suministrar fármacos a hepatocitos. Estos proésteres pueden contener un hidroxilo y derivados del grupo hidroxilo en la posición 3 del grupo propilo como se muestra en la fórmula F1. Los grupos Rn y Rp pueden formar un sistema de anillos cíclico como se muestra en la fórmula F2. Puede esterificarse uno o más de los oxígenos del fosfonato.
Figure imgf000013_0002
en las que Rn es alquilo, arilo, o heteroarilo;
Rp es alquilcarboniloxi o alquiloxicarboniloxi;
Rb se selecciona, por ejemplo, de -OH, -CH3, -H, -O-CH3 o resto de profármaco de monoéster; y
Rq es alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, halógeno, hidrógeno, hidroxi, aciloxi o amino.
Se han explorado derivados de fosforamidato como profármacos de fosfato (por ejemplo, McGuigan et al., J. Med. Chem., 42: 393 (1999) y referencias citadas en ese documento) como se muestra en la fórmula G y H, en las que Rr, por ejemplo, es alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior y tal como se describe en ese documento.
Figure imgf000014_0001
También se han estudiado fosforamidatos cíclicos como profármacos de fosfonato a causa de su mayor estabilidad especulada en comparación con fosforamidatos no cíclicos (por ejemplo, Starrett et al., J. Med. Chem., 37: 1857 (1994)).
Se han informado de otro tipo de profármaco de fosforamidato como la combinación de éster S-acil-2-tioetílico y fosforamidato (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 18, 981 (1999)) como se muestra en la fórmula J en la que Rc es alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino o arilamino y Ra es -H, alquilo, arilo, alquilarilo o heterocicloalquilo:
Figure imgf000014_0002
Son posibles otros fármacos basándose en informes de la bibliografía, tales como etilos sustituidos, por ejemplo, ésteres bis(tricloroetílicos) como se divulga por McGuigan, et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993), y los ésteres nucleotídicos de fenilo y bencilo combinados presentados por Meier, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997).
Los "profármacos de sulfonato" son compuestos que se descomponen química o enzimáticamente en un grupo ácido sulfónico in vivo. Ejemplos de profármacos de sulfonato incluyen ésteres arílicos tales como ésteres nitrofenilsulfonílicos y se ha demostrado que generan los correspondientes ácidos sulfónicos en condiciones fisiológicas (Yan y Muller, J. Med. Chem 47, 1031 (2004)). Un ejemplo de un profármaco de éster nitrofenilsulfonílico es:
Figure imgf000015_0001
La estructura de fórmula L tiene un plano de simetría que discurre a través del doble enlace de fósforo-oxígeno cuando ambos R60 son iguales, V=W, y V y W (definidos en la presente memoria) están ambos apuntando hacia arriba o ambos apuntando hacia abajo. Lo mismo es cierto para estructuras donde ambos -NR60 están remplazados con -O-.
Figure imgf000015_0004
La expresión "éster fosfonato cíclico de 1,3-propanodiol", "diéster fosfonato cíclico de 1,3-propanodiol", "2-oxo-2A5-[1,3 ,2]-dioxafosfonano", "2-oxo-[1,3,2]-dioxafosfonano", "dioxafosfonano" se refiere a lo siguiente:
Figure imgf000015_0002
La expresión "juntos V y Z están conectados mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo, sustituido con hidroxi, aciloxi, alquiltiocarboniloxi, alcoxicarboniloxi o ariloxicarboniloxi unido a un átomo de carbono que está a tres átomos desde ambos grupos Y unidos al fósforo" incluye lo siguiente:
Figure imgf000015_0003
La estructura mostrada anteriormente (izquierda) tiene 3 átomos de carbono adicionales que forman un grupo cíclico de cinco miembros. Dichos grupos cíclicos deben poseer la sustitución enumerada a oxidar.
La expresión "juntos V y Z están conectados mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo, que están condensado a un grupo arilo unido en la posición beta y gamma al G unido al fósforo" incluye lo siguiente:
Figure imgf000016_0001
La expresión "juntos V y W están conectados mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono y sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi y ariloxicarboniloxi, unido a uno de dichos átomos de carbono adicionales de está tres átomos desde un Y unido al fósforo" incluye lo siguiente:
Figure imgf000016_0002
La estructura anterior tiene un sustituyente aciloxi que está tres átomos de carbono desde un Y, y un sustituyente adicional, -CH3, en el nuevo anillo de 6 miembros. Tiene que haber al menos un hidrógeno en cada una de las siguientes posiciones: el carbono unido a Z; ambos carbonos alfa al carbono marcado "3"; y el carbono unido a "OC(O)CH3" anterior.
La expresión "juntos W y W' están conectados mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, que contiene opcionalmente 0-2 heteroátomos, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido" incluye lo siguiente:
Figure imgf000016_0003
La estructura anterior tiene V = arilo, y un grupo ciclopropilo espirocondensado para W y W'.
La expresión "fosfon(amid)ato cíclico" se refiere a:
Figure imgf000017_0001
en la que Y es independientemente -O- o -NR60-. El carbono unido a V debe tener un enlace C-H. El carbono unido a Z también debe tener un enlace C-H.
Para profármacos de fosfonato 1,3-propanílico cíclico de compuestos de la presente invención, el término estereoquímica "oís" se refiere a la relación espacia del grupo V y el carbono unido al átomo de fósforo en el anillo de seis miembros. La fórmula siguiente muestra una estereoquímica oís.
Figure imgf000017_0004
El término estereoquímica "trans" para el mismo resto se refiere a la relación espacial del grupo V y el carbono, unido al átomo de fósforo, en el anillo de seis miembros. La fórmula siguiente muestra una estereoquímica trans.
Figure imgf000017_0003
La fórmula siguiente muestra otra estereoquímica trans del mismo resto.
Figure imgf000017_0002
Las expresiones "configuración S", "isómero S" y "profármaco S" del mismo se refiere a la configuración absoluta S del carbono C'. la fórmula siguiente muestra la estereoquímica S.
Figure imgf000018_0001
Las expresiones "configuración R", "isómero R" y "profármaco R" del mismo se refiere a la configuración absoluta R del carbono C'. La fórmula siguiente muestra la estereoquímica R.
Figure imgf000018_0002
La expresión "porcentaje de exceso enantiomérico (% de ee)" se refiere una pureza óptica. Se obtiene usando la siguiente fórmula:
[R] - [SI X 100 = %R - %S
[R] [S]
donde [R] es la cantidad del isómero R y [S] es la cantidad del isómero S. Esta fórmula proporciona el % de ee cuando R es el isómero dominante.
La expresión "enantioenriquecida" o "enantioméricamente enriquecida" se refiere a una muestra de un compuesto quiral que consiste en más de un enantiómero que del otro. El grado al que una muestra está enantioméricamente enriquecida se cuantifica por la relación enantiomérica o el exceso enantiomérico.
R. Kurukulasuriya et al. [Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004), pág. 2047-2050] muestra biarilamidas derivadas de una serie de ureas. Se evaluaron y se descubrió que eran potentes antagonistas del receptor de glucagón humano.
La publicación internacional WO 03/048109 A1 y la publicación internacional WO2004/002480A1 muestran compuestos que actúan antagonizando la acción de la hormona peptídica glucagón sobre el receptor de glucagón. Compuestos y sus usos
La presente invención proporciona los compuestos especificados en las reivindicaciones 1 y 4, y sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales. Se exponen realizaciones preferidas de los compuestos de la invención en las reivindicaciones 2, 3 y 6 a 8. Además, y de acuerdo con la reivindicación 9, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos. Además, la presente invención se refiere a los compuestos y composiciones para los usos expuestos en las reivindicaciones 10 a 12.25
Un aspecto de la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I)
Figure imgf000018_0003
en la que:
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, alquil C 1.8 arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en la que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más grupos adicionales;
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, arilo carbocíclico, ariloxi carbocíclico-, arilalcoxi carbocíclico-, arilalquetil carbocíclico-, arilquetil carbocíclico-, aril carbocíclico-N(R12)-, heteroarilo, heteroariloxi-, heteroarilalcoxi, heteroarilcetilo, heteroarilalquetilo, heteroaril-N(R12)-, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi-, cicloalquiloxi-, cicloalquilcetil-, cicloalquilalcetil-, cicloalquil-N(R12)-, heterociclilo, heterocicliloxi-, heterociclilalcoxi-, heterociclilcetil-, heterociclilalcetil- , heterociclil-N(R12)-, alquenilo, cicloaquenilo o alquinilo, en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido;
R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
Z es un grupo seleccionado de -isoxazol-3,5-diil- o -C(O)N(R2)-, con la condición de que cuando Z es -C(O)NH-, M es -NHC(O)-, la conexión a X es a través del grupo C(O) y T es (CH 2V, entonces A no sea -CH2CO2H o -(CH2)q tetrazol-5-ilo;
R2 es un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-8; o,
juntos, Z y D forman un grupo
Figure imgf000019_0001
adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, en el que dicho A1 está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquil C1-4- o cicloalquil C3-5-;
Y es un grupo seleccionado de -C(O)-, -O-, -NR26-, -S -, -S(O)-, -S(O)2-, -C R 26R27- o -CF2-;
R26 es un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6 y fluoro
R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, fluoro o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con fluoro hasta perfluoro, o R1 está ausente, Y es -C R 27=, en el que dicho -C R 27= está unido por un doble enlace al C al que R1 estaría unido, de lo contrario, si estuviera presente;
R27 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C 1-6, hidroxilo o fluoro;
E es un grupo seleccionado de alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, arilo carbocíclico, t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4 ,4-dietilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8, cada uno opcionalmente sustituido;
M es un grupo seleccionado de -C(O)NR30-, -NR30C(O)-, -S(O)2NR30-, -NR30S(O)2-, -C(S)N R30-, -NR30C(S)-, -O- o -S - ;
R30 es un grupo independientemente seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con fluoro hasta perfluoro;
T es un grupo seleccionado de -(CHR30)n-, fenileno o monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cada uno opcionalmente sustituido; en el que cuando n = 0, T está ausente y A está conectado directamente a M;
A es un grupo seleccionado de -(CHR36)mCO2H, -(CHR36)mR5, -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO2R39 o -(C H R 36)qtetrazol-5-ilo;
R5 es -P(O)(GR21)G'R21;
R36 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, fluoro o -(CH2)pOR38;
p es 0 o 1;
n es 0, 1,2 o 3;
m es 1,2 o 3;
q es 0, 1,2 o 3;
en el que n m es 1,2 o 3 y n q es 0, 1,2 o 3;
R38 es un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
R39 es un grupo seleccionado de -OH, -NHOH o -NH2;
Q es un grupo seleccionado de oxígeno o NR43;
R43 es un grupo seleccionado independientemente de alquilo C1-6 o hidrógeno; y
G y G' cada uno se selecciona independientemente de -O- o -NRv-;
en el que,
cuando G y G' son ambos -O-, R21 unido a -O- se selecciona independientemente de -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, -CH2-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(Rz)2OC(O)NRz2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S-C(O)Ry, -alquil-S-S-alquilhidroxi, y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi; o
cuando G y G' son ambos -NRv-, entonces R21 unido a -NRv- se selecciona independientemente de -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy y -cicloalquileno-COORy; o
cuando G es -O- y G' es NRv, entonces R21 unido a -O- se selecciona independientemente de -H, alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, CH2-heterocicloalquilo opcionalmente sustituido en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(R z)2OC(O)NRz2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S-C(O)Ry, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi, y R21 unido a -NRv- se selecciona independientemente de -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy y -cicloalquileno-COORy, en el que si ambos R21 son alquilo, al menos uno es alquilo superior; o
cuando G y G' se seleccionan independientemente de -O- y -NRv-, entonces R21 y R21 juntos forman un grupo cíclico que comprende -alquil-S-S-alquil-, o R21 y R21 juntos son el grupo
Figure imgf000020_0001
en el que,
V, W, y W' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo opcionalmente sustituido y 1 -alquinilo opcionalmente sustituido; y
J es -CHRzOH, -CHRzOC(O)Ry, -CHRzOC(S)Ry, -CHRzOC(S)ORy, -CHRzOC(O)SRy, -CHRzOCO2Ry, -ORz, -SRz, -CHRzNa, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CRz2)OH, -CH(CECRz)OH, -Rz, -NRz2, -OCORy, -OCO2Ry, -SCORy, -SCO2Ry, -NHCORz, -NHCO2Ry, -CH2NHarilo, -(CH2)r-ORz o -(CH2)r-SRz; o
juntos V y J están conectados mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico que contiene 5-7 átomos, en el que 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono; o
juntos V y W están conectados mediante 3 átomos de carbono adicionales para formar un grupo cíclico opcionalmente sustituido que contiene 6 átomos de carbono o carbono sustituido por hidrógeno y sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, alquiltiocarboniloxi o ariloxicarboniloxi que está unido a uno de dichos átomos de carbono que está tres átomos de un G unido al fósforo; o
juntos J y W están conectados mediante 3-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en el que 0-1 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono o carbono sustituido por hidrógeno, y V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; o
juntos W y W' están conectados mediante 2-5 átomos adicionales para formar un grupo cíclico, en el que 0-2 átomos son heteroátomos y los átomos restantes son carbono, donde V debe ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
Rz es Ry o -H;
Ry es alquilo, arilo, heterocicloalquilo o aralquilo;
Rx se selecciona independientemente de -H o alquilo, o juntos Rx y Rx forman un grupo cicloalquileno;
Rv es -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, acilo inferior, perfluoroalquilo C1-6 o NH(CR40 *3 *450R43)fCH3;
f es 0, 1 o 2;
r es 2 o 3;
en el que,
V, J, W, W' no son todos -H,
cuando J es -Rz, entonces al menos uno de V, W, y W' no es -H, alquilo, aralquilo, o heterocicloalquilo, y
cuando Z es -C(O)NH-, M es -NHC(O)- (donde la conexión a X es a través del grupo C(O)) y T es (CH2V , entonces A no es -CH2CO2H o -(CH2)q tetrazol-5-ilo; y
sus sales farmacéuticamente aceptables, cocristales o profármacos.
En una realización, los compuestos de la invención pueden desplazar el glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano en al menos un 15 % a 1000 nM. Preferiblemente, los compuestos de la invención pueden desplazar al menos un 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% del glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano como se describe en el ejemplo A.
Como alternativa, las actividades de los compuestos de la invención pueden describirse en términos de las concentraciones de compuestos necesarias para el desplazamiento de un 50 % del glucagón radiomarcado del receptor de glucagón humano (los valores de CI50) de acuerdo con los métodos del ejemplo A. Preferiblemente, los valores de CI50 para los compuestos de la presente invención son de menos de < 10,000 nM, 9,000 nM, 8,000 nM, 7.000 nM, 6,000 nM, 5,000 nM, 4,000 nM, 3,000 nM, 2,000 nM, 1,000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM o 5 nM.
En otra alternativa, las actividades de los compuestos de la invención pueden describirse en términos de las concentraciones de compuestos necesarias para el antagonismo funcional del glucagón en hepatocitos de diversas especies. La CE50 se determina usando el método del ejemplo B. Preferiblemente, los valores de CE50 para los compuestos de la presente invención son de menos de < 10,000 nM, 9,000 nM, 8,000 nM, 7,000 nM, 6,000 nM, 5.000 nM, 4,000 nM, 3,000 nM, 2,000 nM, 1,000 nM, 900 nM, 800 nM, 700 nM, 600 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 200 nM, 100 nM, 90 nM, 80 nM, 70 nM, 60 nM, 50 nM, 40 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM o 5 nM.
Los compuestos de la presente invención también muestran la capacidad de reducir la glucosa en sangre en un animal. En diversos aspectos de la invención, la glucosa en sangre en circulación en animales ayunas o sin ayuno (alimentación libre) puede reducirse entre un 10 % y un 100 %. Una reducción de un 100 % se refiere a normalización completa de los niveles de glucosa en sangre, no niveles de glucosa en sangre de un 0 %. La glucosa en sangre normal en ratas, por ejemplo, es de aproximadamente 80 mg/dl (en ayunas) y de aproximadamente 120 mg/dl (alimentadas). Por tanto, la presente invención contempla reducir los niveles excesivos de glucosa en sangre en circulación en animales en ayunas o de alimentación libre (por ejemplo, rata), a los que se ha administrado 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención, en al menos un 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% .
En una realización, D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C 3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -C F 3, -NO2, -CN, -N R10R10, -O R9, -Sr9, -S(O)R9, -S O 2 R 9, -NR9SO R 10,-NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CO N R10R , -NR9C O R 10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10,-OC(O)R9, -C(O)R9 o -CO O R9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C 1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que el anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -N R10R10, -O R9, -S R 9, -NR9SO R 10, -SO2NR10R10, -CO N R10R10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10 o -C(O)R9;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo contiene independientemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
en el que R9 es aralquilo, alquilo C 1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -S R x o -NRxSO R 10;
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
en el que Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en el que dicho alquilo C 1-4, alquenilo C 2-4 o alquinilo C 2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2,-OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6.
En otra realización, D es un primer grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo, en el que dicho primer grupo está sustituido con L y está sustituido con un segundo grupo -(C R 11R11)a-O-(CR11R11)c-O- para formar un tercer grupo; en el que dicho -(C R 11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en el que a es 0 o 1; en el que c es 1 o 2 ; y en el que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 o fluoro;
en el que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, ..-CN , - -NNR R1100RR110, -OR9, - -S R 9, ,--S(O)R9, -SO2R9, -NR9SO R 10 NR9SO2R10, -SO 2NR10R10, -CO N R10R10, NR9C O R 10, OC(O)NR10R10, -CH 2NR10R10, -OC(O)R9, C(O)R9 o -CO O R 9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C 1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, -O R9, -S R 9, -C(O)R9, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-4, -CH2CN, -CH F2, -CF3, -CH2CF3, -C3-6-alquil-CF3, -C2-3-perfluoroalquilo, -OCF3, -OCH2CF3, -O-C3-6-alquil-CF3, -OC2-3-perfluoroalquilo, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 u -O C H 2 C O N R V 0;
en el que dicho heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en el que R9 se selecciona de alquilo C 1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C 1-3 o -S-alquilo C 1-3; en el que dicho alquilo C 1-3 de -O-alquilo C 1-3 o -S-alquilo C 1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en el que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6- opcionalmente sustituido.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -C F 3, -CN, haloalquilo C 1-6, alquilo C 1-6, haloalcoxi C 1-6 o alcoxi C 1-6-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, arilo o heteroarilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de F-, Cl-, Br-, -CN, alquilo C1-6, -CF3, -CH2-CF3, -O-CF3, -O-CH2-CF3 o alcoxi C1-6-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8-opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -N R10R10, -OR9, -S R 9, -S(O)R9 -SO 2 nR99, - *N'"R99^SO ™ R 110 -NR9SO2R1 -SO 2NR10R10, CONR10R10 -NR 99C O R 1100, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -CO O R9;
en el que, R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces. En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C 3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C 3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN -N R 1100R10, -OR 9 C F3, -S R 9, -S(O)R9, -SO 2R -NR9SO R 10, NR9SO2R10 -SO 2NR10R10 -CO N R10R10 NR9C O R 10 OC(O)NR10R10 -CH2NR10R10 OC(O)R9,-C(O)R9 o -CO O R 9; en el que R9 es aralquilo, alquilo C 1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -S R x o -NRxSO R 10;
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2,-OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6.
En otra realización, D es un primer grupo que está sustituido con un segundo grupo -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, y L, estando seleccionado dicho primer grupo de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en el que dicho primer grupo sustituido con dicho segundo grupo forma un tercer grupo y dicho segundo grupo, -(C R 11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en el que a es 0 o 1; en el que c es 1 o 2; y en el que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro y dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -N R 10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9 NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R1 -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -C F3, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-4, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -C H 2CF3, -alquil C3-6-Cf3, -perfluoroalquilo C2-3, -OCF3, -OCH2CF3, -O-alquil C3-6-CF3, -Operfluoroalquilo C2-3, -CH2OR9 -CH2NR9R10 - rC uH -2 mCO MNR ^9 DR 1100 o - nO rC 'uH .2 fC 'nO MNR D9 ^R '0.
en el que dicho heteroarilo o heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en el que R9 se selecciona de aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3; en el que dicho alquilo C1-3 de -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de F-, Cl-, Br-, -CN, alquilo C1-6, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 o alcoxi C1-6-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -N R 10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R , -OC(O)R9 -C(O)R 99 o -COOR 9
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, D es un grupo fenilo sustituido con L y sustituido además con un segundo grupo, -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, para formar un tercer grupo; en el que dicho segundo grupo, -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en el que a es 0 o 1; en el que c es 1 o 2; y en el que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en el que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halóge 0no, -NO2, -CN, -N...R...1.0..R.10, -O ^ ,R ,9, -SR9,-S(O) ,R9. -SO2 °R 9 , m -N ^R9S ^OR 10 -N R 9SO2R10 -SO2NR10R10, -CONR10R -NR9COR10 -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9,-SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 o -C(O)R9;
en el que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -SRx o -NRxSOR10;
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces; Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo, y
en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -alcoxi C1-4-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -alquil C3-6-CF3, -perfluoroalquilo C2-3, -OCF3, -OCH2CF3, -O-alquil C3-6-CF3, -Operfluoroalquilo C2-3, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -C H 2CONR9R10 o -OCH2CONR9R10;
en el que dicho heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en el que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3; en el que dicho alquilo C1-3 de -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en el que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-.
En otra realización, D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo, en el que dicho grupo está sustituido con L y, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de F-, Cl-, Br-, -CN, alquilo C1-6, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 o alcoxi C1-6-.
En cualquier realización analizada anteriormente, D puede estar sustituido con L y 1, 2, 3 o 4 sustituyentes adicionales. Otras realizaciones proporcionan compuestos donde D está sustituido únicamente con L.
En una realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi- , monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-cetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxio -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en el que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3; y,
en el que cada uno de dichos grupos, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-cetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxio - heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en el que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C 1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C 3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C 3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CF3, -CN, -N R10R10, -OR9, -S R 9 -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SO R 10, -N R 9SO2R10, -SO 2NR10R10, -CO N R10R10, -NR9C O R 10, -OC(O)NR10R10, -C H 2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9, -CO O R9, fenilo, fenil-oxi- o fenil-alquil C1-6-oxi-;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
en el que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, L es un primer grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C 1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, indenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-cetil-, monoaril heterocíclico de cinco, seis miembros-alquil C1-6-C(O)- o monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-;
en el que dicho primer grupo está sustituido con un segundo grupo -(CR R )a-O-(CR R )c-O- para formar un tercer grupo; en el que dicho -(C R 11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en el que a es 0 o 1; en el que c es 1 o 2 ; y en el que cada R 1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en el que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C 2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C 2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, CF3, -CN, -N R 10R 10, -O R9, -S R 9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9S O R 10, -N R 9SO2R 10, -S O 2NR10R 10, -CO N R10R1 -NR9C O R 10, -OC(O)NR10R 10, -C H 2NR10R 10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -CO O R9
en el que R 12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R 10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C 1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, indenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C 1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-cetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C 1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C16-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxio -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en el que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S O 2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en el que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofenil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, benzoxazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C8, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil C5-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil C8-N(R12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-n (r 12)-, cicloalquenil C7-N(R12)-, cicloalquenil C8-N(R12)-, cicloalquil C3-alcoxi C1, cicloalquil C3-alcoxi C2, cicloalquil C3-alcoxi C3, cicloalquil C3-alcoxi C4, cicloalquil C3-alcoxi C5, cicloalquil C3-alcoxi C6, cicloalquil C4-alcoxi C1, cicloalquil C4-alcoxi C2, cicloalquil C4-alcoxi C3, cicloalquil C4-alcoxi C4, cicloalquil C4-alcoxi C5, cicloalquil C5-alcoxi C1, cicloalquil C5-alcoxi C2, cicloalquil C5-alcoxi C3, cicloalquil C5-alcoxi C4, cicloalquil C5-alcoxi C5, cicloalquil C5-alcoxi C6, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C6-alcoxi C2, cicloalquil C6-alcoxi C3, cicloalquil C6-alcoxi C4, cicloalquil C6-alcoxi C5, cicloalquil C6-alcoxi C6, cicloalquil C7-alcoxi C1, cicloalquil C7-alcoxi C2, cicloalquil C7-alcoxi C3, cicloalquil C7-alcoxi C4, cicloalquil C7-alcoxi C5, cicloalquil C7-alcoxi C6, cicloalquil C8-alcoxi C2, cicloalquil C8-alcoxi C3, cicloalquil C8-alcoxi C4, cicloalquil C8-alcoxi C5, cicloalquil C8-alcoxi C6, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C1, cicloalquenil C4-alcoxi C2, cicloalquenil C4-alcoxi C3, cicloalquenil C4-alcoxi C4, cicloalquenil C4-alcoxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil C5-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil C5-alcoxi C4, cicloalquenil C5-alcoxi C5, cicloalquenil C5-alcoxi C6, cicloalquenil C6-alcoxi C1, cicloalquenil C6-alcoxi C2, cicloalquenil C6-alcoxi C3, cicloalquenil C6-alcoxi C4, cicloalquenil C6-alcoxi C5, cicloalquenil C6-alcoxi C6, cicloalquenil C7-alcoxi C1, cicloalquenil C7-alcoxi C2, cicloalquenil C7-alcoxi C3, cicloalquenil C7-alcoxi C4, cicloalquenil C7-alcoxi C5, cicloalquenil C7-alcoxi C6, cicloalquenil C8-alcoxi C1, cicloalquenil C8-alcoxi C2, cicloalquenil C8-alcoxi C3, cicloalquenil C8-alcoxi C4, cicloalquenil C8-alcoxi C5, cicloalquenil C8-alcoxi C6, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6;
en el que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en el que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -O C (O )R 9, -C(O)R9 o -CO O R9;
en el que dicho alquilo C 1-4, alquenilo C 2-4 o alquinilo C 2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3,-NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi
C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C 6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi Cs, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C 6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Cs, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi
C 6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Cs-N(R12)- cicloalquil C 6-N(R12)-, cicloalquil C s-N(R12)-, cicloalquenil C 4-N(R12)-, cicloalquenil C 5-N(R12)-, cicloalquenil C 6-N(R12)-, cicloalquenil C 7-N(R12)-, cicloalquenil Cs-N(R12)-;
en el que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en el que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, hidroxi, NRW2-C(O)-, NRW2-S(=O)-, NRW2S(=O)2-, -NR w C(O)-alquilo C1-6, ~-NRW S(=O)-alquilo C 1-6 y -NRWS(=O)2-alquilo C 1-6, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-6, cicloalquenilo C 4-s, alcoxi C 1-s, alquiltio C 3-s-, cicloalquilalcoxi C 3-s, cicloalquilalquiltio C 3-s-, cicloalquiloxi C 3-s, cicloalquiltio C3-S, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CH2NR9R9, -OC(O)CR9, -C(O)R9 o -CO O R9;
en el que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, - CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -C F 3, -O CH F2, -O C F3, -NO2, -O R9 o alquilo
C 1-6.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, C F3, halo, fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C3-, cicloalquenilo C 6, perfluorometoxi, perfluorometiltio;
en el que dicho fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C 6-alcoxi C1, ciclopropil-, cicloalquenilo C 6, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de
Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, bencil-oxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo, -NH-S(=O)2-C H 3 o -CN.
En otra realización, L es un grupo seleccionado de hidrógeno, CF3, halo, fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofenil-oxi-, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenoxi-, cicloalquilo C 3, cicloalquil C 6-alcoxi C 1, cicloalquil C 3-, cicloalquenilo C 6, perfluorometoxi o perfluorometiltio;
en el que dicho fenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofeniloxi-, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C 6-alcoxi C1, ciclopropil-, cicloalquenilo C 6, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, benciloxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo, -NH-S(=O)2-CH3 o
-C N .
En otra realización, L es un grupo seleccionado de -H, C F 3, fenilo, C F 3O-, C F 3S-, cicloalquil C 6-alcoxi C 1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-.
En otra realización, L es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C 6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo.
En otra realización, L es fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -O H y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, C l- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F-, -CF3 y -CH3, -CH3 y -Cl, o CH3- y F-.
En otra realización, L es fenilo sustituido con metoxi- y disustituido con fluoro.
En otra realización, L es -H.
En una realización, Z es isoxazol-3,5-diilo.
En otra realización, Z es isoxazol-3,5-diilo en el que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo. En otra realización, Z es isoxazol-3,5-diilo en el que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo. En otra realización, Z es -C(O)N(R2)-; en el que dicho R2 es hidrógeno o alquilo C i-3.
En otra realización, Z es -C(O)NH-.
En otra realización, Z es -C(O)NCH3-.
En otra realización, Z es -C(O)NCH2CH3-.
En otra realización, Z es -C(O)NCH2CH2CH3-.
En una realización, R1 es hidrógeno, -F o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido.
En otra realización, R1 es -H.
En otra realización, R1 es -CH3,
En otra realización, R1 es -CH2CH3,
En otra realización, R1 es -CH2CH2CH3,
En otra realización, R1 es ciclopropilo.
En otra realización, R1 es -CF3,
En otra realización, R1 es -CH2CF3.
En otra realización, R1 es -F.
En una realización, E es un grupo seleccionado de un fenil-alquenil C2-6-, fenil-alquinil C2-6-, fenil-cicloalquil C3-8-, fenil-cicloalquenil C 3-8-, bifenilo, heteroaril-alquenil C 2-6-, heteroaril-alquinil C 2-6-fenil-, alquenil C 2-6-fenil-, alquinil C 2-6-heteroaril-, alquenil C 2-6-, alquinil C 2-6-heteroaril-t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4 ,4-dietilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo o bencil-, cada uno opcionalmente sustituido; en el que cada uno de dichos heteroarilos es un heteroarilo de cinco o seis miembros.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de fenilo, heteroarilo de cinco o seis miembros, arilo carbocíclico bicíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, t-butilvinilfenilo, (S)-4-tbutilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-tbutilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C^6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR -N R -,T0r R-,10 , -S oR n 9 , -S o(O n) \nR 9 , -S c ~ ( i O r w )2 nR ? ,-C n( íOrv) nN nR 1^ R 10 -OC(O)NR10R10, N R C (O )R ‘ 9, -OCH2C(O)NR10 ‘R10 ‘, -C(O)R9 o -C (O )O R 9, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, opcionalmente sustituido fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 o bencilo; en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OR9, -NR10R10, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, fenil-alquenil C2-6-, fenil-alquinil C2-6-, fenil-cicloalquilo C3-8, fenil-cicloalquenil C5-8-, heteroaril-alquenil C2-6-, heteroaril-alquinil C2-6-fenil-, alquenil C2-6-fenil-, alquinil C2-6-heteroaril-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-heteroaril-, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil- o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido; en el que cada uno de dichos heteroarilos es un heteroarilo de cinco o seis miembros; en el que dicho grupo está sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, NR10R10,-SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -N R 9C(O)R9, -OCH2C(o )n R10R10, -C(O)R9 o -C(O)OR9; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, bifenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, ciclohexenilo, isoxazolilo, cicloalquil C3-C6-alquil-, alquilo o bencilo; en el que dicho grupo está sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C6-, cicloalquenilo C5-6, fenilo, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2,-OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -O R 9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o -C(O)OR9; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butilfenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, npentil-fenil-, neopentil-fenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentilmetil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, secbutenil-fenil-, t-butenil-fenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenilfenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, tbutinil-fenil-, n-pentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, nbutil-bencil-, sec-butil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutilpropil-bencil-, n-pentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenilbencil-, isopropenil-bencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenilbencil-, neopentenil-bencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinilbencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y nhexinil-bencil-;
en el que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C-^6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, NR10R10, -S R 9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o -C (O )O R , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4 ,4-dietilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluorometiltio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, 3,3-dimetilbut-1-enil-fenil-, 4 ,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4 ,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexil-fenil-, n-hexenil-fenil-, 3-metilbenzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenilo, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil-, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenil-.
En otra realización, E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4 ,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4 ,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4 ,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4 ,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-.
26 27 26 27
En una realización, Y es -O-, -C R R - o -C F 2-; en el que R es hidrógeno o alquilo C 1-3 y en el que R es hidrógeno, alquilo C 1-3, hidroxilo o fluoro.
En otra realización, Y es -O- o -C R 26R27-; en el que R27 es hidrógeno o alquilo C 1-3.
En otra realización, Y es-O-.
En otra realización, Y es -CH2-.
En otra realización, Y es -CH(CH3)-.
En otra realización, Y es -CH (CH2CH3)-.
En otra realización, Y es -CH(CH(CH3)2)-.
En otra realización, Y es -C(CH3)2-.
En otra realización, Y es -C(CH3)(CH2CH3)-.
En otra realización, Y es -C(CH2CH3)(CH2CH3)-.
En otra realización, Y es -C F 2-.
En otra realización, Y es -CH F-.
En otra realización, Y es -CH(CF3)-.
En otra realización, Y es -CH(OH)-.
En otra realización, Y es -C(CH3)(OH)-.
En otra realización, Y es -C(CF3)(CH3)-.
En una realización, X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C1-6; en el que R30 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra realización, X es un grupo seleccionado de un fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3,-OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alqu alquinilo C1, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4 o alquinilo C5, alquinilo C6.
En otra realización, X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en el que dicho está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo
C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6.
En otra realización, X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo
C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6.
En otra realización, X es fenileno;
en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo
C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6.
En otra realización, X es fenileno.
En una realización M es - NHC(O)-.
En otra realización M es -N(CH3)C(O)-.
En otra realización M es -N(CH2CH3)C(O)-.
En otra realización M es -N(CH2CH2CH3)C(O)-.
En otra realización M es -N(C4-6-alquil)C(O)-.
En otra realización M es -C(O)NH-.
En otra realización M es -C(O)N(CH3)-.
En otra realización M es -C(O)N(CH2CH3)-.
En otra realización M es -C(O)N(CH2CH2CH3)-.
En otra realización M es -C(O)N(C4-6-alquil)-.
En otra realización M es -NHS(O)2-.
En otra realización M es -N(CH3)S(O)2-.
En otra realización M es -N(CH2CH3)S(O)2-.
En otra realización M es -N(CH2CH2CH3)S(O)2-.
En otra realización M es -N(C4-6-alquil)S(O)2-.
En otra realización M es -S(O)2NH-.
En otra realización M es -S(O)2N(CH3)-.
En otra realización M es -S(O)2N(CH2CH3)-.
En otra realización M es -S(O)2N(CH2CH2CH3)-.
En otra realización M es -S(O)2N(C4-6-alquil)-.
En otra realización M es -NHC(S)-.
En otra realización M es -N(CH3)C(S)-.
En otra realización M es -N(CH2CH3)C(S)-.
En otra realización M es -N(CH2CH2CH3)C(S)-.
En otra realización M es -N(C4-6-alquil)C(S)-.
En otra realización M es -C(S)NH-.
En otra realización M es -C(S)N(CH3)-.
En otra realización M es -C(S)N(CH2CH3)-.
En otra realización M es -C(S)N(CH2CH2CH3)-.
En otra realización M es -C(S)N(C4-6-alquil)-.
En otra realización M es -O-.
En otra realización M es -S-.
En otra realización M es -S(O)2-.
En una realización. T está ausente y A está conectado directamente a M.
En otra realización T es -CHR30-, en el que R30 es -H o alquilo C1-3.
En otra realización T es -CHR30CHR30-, en el que R30 es -H o alquilo C1-3. En otra realización T es -CHR30CHR30CHR30-, en el que R30 es -H o alquilo C1-3. En otra realización T es -CHR30CHR30CHR30-, en el que R30 es -H o -CH3. En otra realización T es -CH2-.
En otra realización T es -CH2CH2-.
En otra realización T es -CH2CH2CH2-.
En otra realización T es -C(CH3)H-.
En otra realización T es -C(CF3)H-.
En otra realización T es -C(CH3)HCH2-.
En otra realización T es -C(CF3)HCH2-.
En otra realización T es -C(CH3)HCH2CH2-.
En otra realización T es -C(CF3)HCH2CH2-.
En otra realización T es -CH2C(CH3)H-.
En otra realización T es -CH2C(CF3)H-.
En otra realización T es -CH2C(CH3)HCH2-.
En otra realización T es -CH2CH2C(CH3)H-.
En otra realización T es -CH(CH3)CH(CH3)-.
En otra realización T es -CH(CH3)CH(CH3)CH2-.
En otra realización, T es -CH(CH3)CH2CH(CH3)-.
En otra realización, T es -CH2C(CH3)HC(CH3)H-.
En otra realización, T es -CH(CH2CH3)CH2-.
En otra realización, T es -C(CH2CH3)H-.
En otra realización, T es -C(CH2CH2CH3)H-.
En otra realización, T es -C(CH2CH2CH3)HCH2-.
En otra realización, T es -CH2C(CH2CH3)H-.
En otra realización, T es -CH2C(CH2CH2CH3)H-.
En otra realización, T es un fenileno o un anillo monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros.
En otra realización, T es oxazolileno.
En otra realización, T es fenileno.
En otra realización, T es piridileno.
En otra realización, T es pirimidinileno.
En una realización, A es -(CHR36)mR5; en el que R5 es -P(O)(OH)2, -P(O)[-O-alqu-SC(O)R53k -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-GR21], -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -P(O)(OH)(GR21), -P(O)(ORe)(ORe), -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry](ORe), -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy](ORe),
o -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe); V es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; Re es -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, -(CR572)narilo, -(CR572)ncicloalquilo o -(CR572)nheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido; G es -O- o -NRv-; cuando G es -O-, R21 unido a -O- se selecciona independientemente de -H , alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido -CH 2-heterocicloalquilo en el que el resto cíclico contiene un carbonato o tiocarbonato, -alquilarilo opcionalmente sustituido, -C(Rz)2OC(O)NRz2, -NRz-C(O)-Ry, -C(Rz)2-OC(O)Ry, -C(Rz)2-O-C(O)ORy, -C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S-C(O)Ry, -alquil-S-S-alquilhidroxi y -alquil-S-S-S-alquilhidroxi; o cuando G es -NRv-, entonces R21 unido a -NRv- se selecciona independientemente de -H, -[C(Rz)2]r-COORy, -C(Rx)2COORy, -[C(Rz)2]r-C(O)SRy y -cicloalquileno-COORy: y Rv es -H, alquilo inferior, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, acilo inferior, perfluoroalquilo C1-6 o NH(CR43R43)fCH3;
cada R57 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, halógeno, -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -OCF3, -S-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -N R 58R59, -alquenilo C2-C4 opcionalmente sustituido y -alquinilo C2-C4 opcionalmente sustituido; en el que, cuando un R57 está unido a C a través de un átomo de O, S o N, entonces el otro R57 unido al mismo C es un hidrógeno, o está unido mediante un átomo de carbono;
R58 se selecciona de hidrógeno y -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; y,
R59 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -C(O)-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y -C(O)H.
En otra realización, A es -(CHR36)mR5; R5 es -PO3H2, -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry]2, -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy]2, -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy][-OR6], -P(O)[-OCH(V)CH2CH2O-], -P(O)(ORe)(ORe), -P(O)[-OCRz2OC(O)Ry](ORe), -P(O)[-OCRz2OC(O)ORy](ORe), -P(O)[-N(H)CRz2C(O)ORy](ORe) o -P(O)(OH)(NH2); V es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; Re es -alquilo C1-C12, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, -(C R a2)narilo, -(CRa2)ncicloalquilo o -(CRa2)nheterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido; R6 es alquilo, arilo, -OH, -NH2 u -OR7; y R7 es alquilo, arilo, aliciclilo o aralquilo.
En otra realización, A es -(CHR36)mR5; y R5 es - P(O)(OH)2, -P(O)[-OCH2OC(O)-í-butilo]2, -P(O)[-OCH2OC(O)O-/-propilo]2, -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, -P(O)[-N(H)CH (CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-metilenodioxifenilo], -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-metilenodioxifenilo], -P(O)[-OCH(3-clorofenil)CH2CH2O-], -P(O)[-OCH(pirid-4-il)CH2CH2O-], -P(O)[-OCH2OC(O)-í-butil](OCH3), -P(O)[-OCH2OC(O)O-/-propil](OCH3), -P(O)[-OCH(CH3)OC(O)-í-butil](OCH3), -P(O)[-OCH(CH3)OC(O)O-/-propil] (OCH3), -P(O)[-N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3](OCH3), -P(O)[-N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3](OCH3) o -P(O)(OH)(NH2). En otra realización, A es -(CHR36)mR5; G y G' cada uno se selecciona independientemente de -O- y -NRv-; y juntos R21 y R21 son el grupo
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en el que V es arilo sustituido o heteroarilo sustituido.
En una realización adicional, J es -H, W es -H, y W es -H.
En una realización adicional, V es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-fluorofenilo, pirid-4-ilo, pirid-3-ilo o 3,5-diclorofenilo.
En una realización adicional, la estereoquímica relativa entre el sustituyente de grupo V y el carbono unido al átomo de P de R5 es cis.
En una realización adicional, la estereoquímica relativa entre el sustituyente de grupo V y el carbono unido al átomo de P de R5 es trans.
En una realización adicional, dicho compuesto tiene estereoquímica R en el carbono donde el grupo V está unido. En una realización adicional, el compuesto tiene estereoquímica S en el carbono donde el grupo V está unido.
En otra realización, A es -(CHR36)mSO2OR40, en el que R40 es nitrofenilo.
En otra realización, A es -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO2R39 o -(CHR36)q tetrazol-5-ilo; m es 1, 2 o 3; q es 0, 1, 2 o 3; R36 es hidrógeno, hidroxilo, -OR38, fluoro o -(c H2)pOR38; Q es oxígeno o NH; en el que R38 es alquilo C1-3, CF3, CHF2, CH2CF3 o perfluoroalquilo C2-3 y R39 es OH o NH2.
En otra realización, A es -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO3H o -(CHR36)q tetrazol-5-ilo; m es 1 o 2; q es 0 o 1; R36 es hidrógeno o hidroxilo; y Q es oxígeno.
En otra realización, A es -(CH2)mSO3H, -(CH2)mQSO3H o -(CH2)q tetrazol-5-ilo; T está ausente; R36 es -H, alquilo C1-6 o -(CH2)pOR38, m es 1 o 2; q es 0 o 1; y Q es -NH; en el que R38 es alquilo C1-3, CF3, CHF2, CH2CF3 o perfluoroalquilo C2-3.
En otra realización, A es -(CH2)mCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es un grupo seleccionado de -(CHR36)mCO2H, -(CHR36)mSO3H, -(CHR36)mQSO2R39 o -(CHR36)q tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13CO2H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2CO2H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)3CO2H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)3SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1, haloalquilo C1, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1, haloalquilo C1, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)3SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1, haloalquilo C1, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno o hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR13)2SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, haloalquilo C1-3, hidroxilo, cloro o fluoro.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, hidroxilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR13SO3H; en el que R13 es un grupo seleccionado de hidrógeno, cloro o fluoro.
En otra realización, A es -(CHR36)mCO2H, en el que R36 es R36 es -H, alquilo C1-6 o-(CH2)pOR38, m es 1 o 2; q es 0 o 1; y Q es -NH; en el que R38 es alquilo C1-3, CF3, CHF2, CH2CF3 o perfluoroalquilo C2-3.
En otra realización, A es -CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2CH2CO2H
En otra realización, T está ausente y A es -CH2CH(OH)CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2CH2CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CF3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH3)HCH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CF3)HCH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH3)HCH2CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CF3)HCH2CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CF3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CH3)HCH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2CH2C(CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH2CH3)CH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH2CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH2CH2CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CH2CH3)HCO2H.
En otra realización, T está ausente y A es -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, A es -(CHR36)mCO2H, en el que R36 es -H, alquilo C1-6 o -(CH2)pOR38, m es 1 o 2; q es 0 o 1; y Q es -NH; en el que R38 es alquilo C1-3, CF3, CHF2, CH2CF3 o perfluoroalquilo C2-3.
En otra realización, Z es isoxazolilo, A es -CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH(OH)CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH2CH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CH3)HCO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CF3)HCO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CH3)HCH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CF3)HCH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CH3)HCH2CH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -C(CF3)HCH2CH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2C(CH3)HCO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2C(CF3)HCO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2C(CH3)HCH2CO2H.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH2C(CH3)HCO2H.
En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2CH3)CH2CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2CH3)CO2H.
En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2CH2CH3)CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH(CH2CH3)CO2H. En otra realización Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H. En otra realización A es -(CHR36)mSO3H.
En otra realización A es -SO3H.
En otra realización T está ausente y A as -SO3H.
En otra realización T está ausente y A as -CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2CH2CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CF3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH3)HCH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CF3)HCH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH3)HCH2CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CF3)HCH2CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CF3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CH3)HCH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2CH2C(CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH(CH2CH3)CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH2CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH2CH2CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CH2CH3)HSO3H.
En otra realización T está ausente y A es -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mQSO2R39.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36QSO2R39.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)2QSO2R39
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)3QSO2R39
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mOSO2R39.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mOSO2OH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mOSO2NHOH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mOSO2NH2.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mNR43SO2R39.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39. En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mNR43SO2OH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mNR43SO2NHOH.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH. En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH. En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mNR43SO2NH2.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2. En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NH2. En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)q tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo. En otra realización, T está ausente y A es -CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -(CHR36)q tetrazol-5-ilo. En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, Z es isoxazolilo, T está ausente y A es -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH2Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, T está ausente y A es -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembroscetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxi- o -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3; y,
en la que cada uno de dichos grupos, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R1 -NR9COR10, ■OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9 -C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces; Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo, -C(O)N(R2)-; en la que dicho R2 es hidrógeno o alquilo C1-3;
R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -F o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
E es un grupo seleccionado de un fenil-alquenil C2-6-, fenil-alquinil C2-6-, fenil-cicloalquil C3-8-, fenil-C4-8-cicloalquenil-, heteroaril-alquenil C2-6-, heteroaril-alquinil C2-6-fenil-, alquenil C2-6-fenil-, alquinil C2-6-heteroaril-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-heteroaril-, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-tbutilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-tbutilfenilfenilo, o bencil-, cada uno opcionalmente sustituido; en la que cada uno de dichos heteroarilos es un heteroarilo de cinco o seis miembros;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CR R - o -CF2-; en la que R es hidrógeno o alquilo C1-3 y en la que R es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilo o fluoro;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C1-6; en la que R30 es hidrógeno o alquilo C1-6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(alquil C4-6)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(alquil C4-6)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(alquil C4-6)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(alquil C4-6)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(alquil C4-6)C(S)-, -C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(alquil C4-6)-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente o es un grupo seleccionado de -CHR 30 - (en el que R 30 es -H o alquilo C1-3), -CHR 30 CHR 30 - (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o -CH3), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, fenileno, anillo monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, oxazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HS3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -C H 2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR3éQSÜ2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C i -3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil Ci -3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil Cm )HSO2NH2, -(CHR36)mN(alquil Cm )2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH6CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5 ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo -CHR -.3366,CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR3366Cr H(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C ^ C H R 36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembroscetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros , cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxi- o -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3; y,
en la que cada uno de dichos grupos, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R1 -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9 -C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces; Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo, -C(O)N(R2)-; en la que dicho R2 es hidrógeno o alquilo C1-3;
R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -F o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
E es un grupo seleccionado de fenilo, heteroarilo de cinco o seis miembros, arilo carbocíclico bicíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo o cicloalquenilo C4-8; en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9 -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10 C(O )R o -C(O)OR , cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que cada anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que cada anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O CR26R27- o -CF2" en la que R26 es hidrógeno o alquilo C1-3 y en la que R27 es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilo o fluoro
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C1-6; en la que R30 es hidrógeno o alquilo C1-6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(alquil C4-6)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(alquil C4-6)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(alquil C4-6)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(alquil C4-6)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(alquil C4-6)C(S)-, -C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(alquil C4-6)-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente o es un grupo seleccionado de, -CHR 30 - (en el que R 30 es -H o alquilo C1-3), -CHR 30 CHR 30 - (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o -CH3), -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, fenileno, anillo monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, oxazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
A es un grupo seleccionado de -CO2H-, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HS3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H CH2C(CH2CH3)HSO3H CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR 3636)mQSO2R 39 , -CHR 36 QSO2R 39 , -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR 3366)3QSO2R 3399 -(CHR36)mOSO2R39 -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39 -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R 39 (CHR 3366)mN(alquil C1-3)2SO2R 39 (CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH (CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2 -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2Nh 2, -(CHR3b)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH) CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembroscetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxi- o -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3; y,
en la que cada uno de dichos grupos, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -CF3, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R1 -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9 -C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo, -C(O)N(R2)-; en la que dicho R2 es hidrógeno o alquilo C1-3;
R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, -F o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 o bencilo; en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3,
-O CF2CHF2, -OR9, - NR10R10, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CR R - o -CF2-; en la que R es hidrógeno o alquilo C1-3 y en la que R es hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxilo o fluoro;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NO2, -OR30, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C1-6; en la que R30 es h alquilo C1-6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -N(CH2CH3)C(O)-, -N(CH2CH2CH3)C(O)-, -N(alquil C4-6)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -C(O)N(CH2CH3)-, -C(O)N(CH2CH2CH3)-, -C(O)N(alquil C4-6)-, -NHS(O)2-, -N(CH3)S(O)2-, -N(CH2CH3)S(O)2-, -N(CH2CH2CH3)S(O)2-, -N(alquil C4-6)S(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(CH3)-, -S(O)2N(CH2CH3)-, -S(O)2N(CH2CH2CH3)-, -S(O)2N(alquil C4-6)-, -NHC(S)-, -N(CH3)C(S)-, -N(CH2CH3)C(S)-, -N(CH2CH2CH3)C(S)-, -N(alquil C4-6)C(S)-, -C(S)NH-, -C(S)N(CH3)-, -C(S)N(CH2CH3)-, -C(S)N(CH2CH2CH3)-, -C(S)N(alquil C4-6)-, -O-, -S-, -S(O)2-;
n n O A A A A A
T está ausente o es un grupo seleccionado de, -CHR - (en el que R es -H o alquilo C1-3), -CHR CHR - (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o alquilo C1-3), -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o -CH3), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, fenileno, anillo monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, oxazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HS3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C ^)H SO 2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH6CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, -fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembroscetil-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-C(O)-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, aril bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-C(O)-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-N(R12)-, cicloalquilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-oxi-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-alquil C1-6-C(O)-, cicloalquil de cinco, seis, siete u ocho miembros-N(R12)-, heterociclilo de cinco, seis, siete u ocho miembros, heterociclil de cinco, seis, siete u ocho miembros-oxi-, heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-oxi- o -heterociclil de cinco, seis, siete, ocho miembros-alquil C1-6-N(R12)-;
en la que L, excluyendo hidrógeno, está sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9 -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -S O 2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9, fenilo, feniloxi-, fenil- alquil C1-6-oxi-,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4- opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10 o -C(O)R9;
en la que dicho heterociclilo o heteroarilo contiene independientemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
en la que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -SRx o -NRxSOR10;
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
en la que Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en la que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo), isoxazol-3,5-diilo en el que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CHa- o -C(O)NCH2CH2CH3-;
R1 es un grupo seleccionado de -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, -CF3, -CH2CF3 o -F;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, isobutiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenil-alquenil C2-6-, fenil-alquinil C2-6-, heteroaril-alquenil C2-6-, heteroaril-alquinil
C2-6-fenil-, alquenil C2-6-fenil-, alquinil C2-6-heteroaril-, alquenil C2-6-, alquinil C2-6-heteroaril-, o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido; en la que cada uno de dichos heteroarilos es un heteroarilo de cinco o seis miembros; en la que dicho grupo está sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10, -SR9, -S(O -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros;
en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O- o -CR R -; en la que R es hidrógeno o alquilo C1-3;
X es un grupo seleccionado de un fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3,-OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alqu alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4 o alquinilo C5, alquinilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S-, -S(O)2-;
T está ausente o es un grupo seleccionado de -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o -CH3), -CH2-, -CH2CH2-, -C H 2CH2CH2-, -C(CH3)H-, T es -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, T es -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, -CH2C(CH2CH2CH3)H-, oxazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H,-C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, - 0C1H 12 rC '( ,C r "H 12C 01H 12C 01H 13 X)Hl lS oO ^3H 11, -( ,C r "H lnR336' )mQSO2 nR3399, - oC ,H mR 336^6Q oS ^O2 nR 39 -(CHR36)2QSO2R39, -( /CAHURn336^)3QSO2 dR 3939, - ,(CHR36)mOSO2R3399, -(CHR3366)mOSO2OH, -(CHR3366)mOSO2NHOH -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C ^)H SO 2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2,-(CHR36)mN(alquil C ^)H SO 2NH2, -(CHR36)mN(alquil C ^ ) 2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un primer grupo seleccionado de hidrógeno, fenilo, fenil-oxi-, fenil-alquil C1-6-oxi-, fenil-C(O)-, fenil-alquil C1-6-C(O)-, fenil-N(R12)-, indenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-alquil C1-6-oxi-, monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-cetil-, monoaril heterocíclico de cinco, seis miembros-alquil C1-6-C(O)- o monoaril heterocíclico de cinco o seis miembros-N(R12)-, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-oxi-, heteroaril bicíclico de nueve o diez miembros-alquil C1-6-oxi-;
en la que dicho primer grupo está sustituido con un segundo grupo -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- para formar un tercer grupo; en la que dicho -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en la que a es 0 o 1; en la que c es 1 o 2; y en la que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en la que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9 -NR9SOR10, - n r 9s o 2R10, -s o 2NR10r 10 -CONR .1.0..R..1..0.,... -.N..R...9.C...O...R...1.0, OC(O)NR 1100R 1100, -CH2NR 1100R 1100, -OC(O)R 9 C(O)R9 o -COOR9;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
D es un primer grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo;
en la que dicho primer grupo está sustituido con L y está sustituido además con un segundo grupo -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- para formar un tercer grupo; en la que dicho -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en la que a es 0 o 1; en la que c es 1 o 2; y en la que
cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en la que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9 -NR 99SOR10 ,
- n r 9s o 2R10, -s o 2NR10r 10 -CONR .1.0..R..1..0.,... N...R...9.C...O...R...1.0, OC(O)NR 1100R 1100, -CH2NR 10 R 10 , -OC(O)R 9 C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho
anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo), isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- o -C(O)NCH2CH2CH3-;
R1 es un grupo seleccionado de -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ciclopropilo, -CF3, -CH2CF3 o -F;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, isobutiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, bifenilo, naftilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, ciclohexenilo, isoxazolilo, cicloalquil C3-C6-alquil-, alquilo, o bencilo; en la que dicho grupo está sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C6-, cicloalquenilo C5-6, fenilo, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR9, -NR10R10,
-S R 9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o -C(O)OR9; en
la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O- o -CR 26 R 27 -; en la que R 27 es hidrógeno o alquilo C1-3;
X es un grupo seleccionado de un fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -NO2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alqui alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6, alquinilo C1, alquinilo C2, alquinilo C3, alquinilo C4, alquinilo C5 o alquinilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente o es un grupo seleccionado de -CHR30CHR30CHR30- (en el que R30 es -H o - CH3), -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)H-, -C(CF3)H-, -C(CH3)HCH2-, -C(CF3)HCH2-, -C(CH3)HCH2CH2-, -C(CF3)HCH2CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH2C(CF3)H-, -CH2C(CH3)HCH2-, -CH2CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)HC(CH3)H-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)H-, -C(CH2CH2CH3)HCH2-, -CH2C(CH2CH3)H-, - c H2C(CH2CH2CH3)H-, oxazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H,
-C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH-CH-CH3)H, -CH2SO3H,
-C H 2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO-R39, -CHR36QSO-R39, -(CHR36)-QSO-R39,
-(C H R ^Q S O -R 39, -(CHR36)mOSO-R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2 NHOH, -(CHR36)mOSO-NH-, -(CHR36)mNR43SO-R39, -(CHR36)mN(alquil C ^H S O -R 39, -(CHR36)mN(alquil C1-3J2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO-OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3ÍHSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36 )mNR43SO-NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C^I-SO-NHOH, -(CHR36 )mNR43SO-NH-, -(CHR36)mN(alquil C ^H S O -N H -, -(CHR36)mN(alquil C ^-S O -N H -, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH-OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo CH(alquil C1-6)CHR 36 -tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR 3366-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR 36 -tetrazol-5-ilo CH(CH2Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofenil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, benzoxazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C5, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Cs, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R1-)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil Cs-N(R12)-, cicloalquenil C4-n (r 12)-, cicloalquenil Cs-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)-, cicloalquenil Cs-N(R12)-, cicloalquil
C3-alcoxi C1, cicloalquil C3-alcoxi C2, cicloalquil C3-alcoxi C3, cicloalquil C3-alcoxi C4, cicloalquil C3-alcoxi C5, cicloalquil C3-alcoxi C6, cicloalquil C4-C1-alcoxi, cicloalquil C4-alcoxi C2, cicloalquil C4-alcoxi C3, cicloalquil C4-alcoxi
C4, cicloalquil C4-alcoxi C5, cicloalquil C4-alcoxi C6, cicloalquil C5-alcoxi C1, cicloalquil C5-alcoxi C2, cicloalquil C5-alcoxi C3, cicloalquil C5-alcoxi C4, cicloalquil C5-alcoxi C5, cicloalquil C5-alcoxi C6, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil
C6-alcoxi C2, cicloalquil C6-alcoxi C3, cicloalquil C6-alcoxi C4, cicloalquil C6-alcoxi C5, cicloalquil C6-alcoxi C6, cicloalquil C7-alcoxi C1, cicloalquil C7-alcoxi C2, cicloalquil C7-alcoxi C3, cicloalquil C7-alcoxi C4, cicloalquil C7-alcoxi
C5, cicloalquil C7-alcoxi C6, cicloalquil Cs-alcoxi C1, cicloalquil Cs-alcoxi C2, cicloalquil Cs-alcoxi C3, cicloalquil Csalcoxi C4, cicloalquil Cs-alcoxi C5, cicloalquil Cs-alcoxi C6, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Cs, cicloalquenil C4-alcoxi C1, cicloalquenil C4-alcoxi C2, cicloalquenil C4-alcoxi C3, cicloalquenil C4-alcoxi C4, cicloalquenil C4-alcoxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil C5-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil C5-alcoxi C4, cicloalquenil C5-alcoxi C5, cicloalquenil C5-alcoxi C6, cicloalquenil C6-alcoxi C1, cicloalquenil C6-alcoxi C2, cicloalquenil C6-alcoxi C3, cicloalquenil C6-alcoxi C4, cicloalquenil C6-alcoxi C5, cicloalquenil C6-alcoxi C6, cicloalquenil C7-alcoxi C1, cicloalquenil C7-alcoxi C2, cicloalquenil C7-alcoxi C3, cicloalquenil C7-alcoxi C4, cicloalquenil C7-alcoxi C5, cicloalquenil C7-alcoxi C6, cicloalquenil Cs-alcoxi C1, cicloalquenil Cs-alcoxi C2, cicloalquenil Cs-alcoxi C3, cicloalquenil Cs-alcoxi C4, cicloalquenil Cs-alcoxi C5, cicloalquenil Cs-alcoxi C6, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi
C4, alcoxi C5 o alcoxi C6;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que L, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-s opcionalmente sustituido, alcoxi C1-s opcionalmente sustituido, alquiltio C3-s- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-s opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-s- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-s opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
C3-S opcionalmente sustituido, halógeno, -NO-, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO-R9, -NR9SOR10,
-N R 9SO2R10 -SO2NR10R10, -CONR .1.0.R...1..0.,.. -.N...R...9.C...O...R...1.0, -OC(O)NR 1100R 1100, -CH-NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, - NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OR9, -SR9 - 0C ,(O^ ) 'R d9 , -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -alcoxi C1-4-,-CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -alquil C3-6-CF3, ■ perfluoroalquilo C2-3, -OCF3, -OCH2CF3, -O-alquil C3-6-CF3, -Operfluoroalquilo C2-3, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 u -OCH2CONR9R10
en la que dicho heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en la que R9 se selecciona de aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3; en la que dicho alquilo C1-3 de -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en la que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo), isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- o -C(O)NCH2CH2CH3-;
R1 es un grupo seleccionado de -H, -CH3, o -F;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, isobutiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutilfenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentil-fenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentilmetil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentilfenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenil-fenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenilfenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, n-pentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y n-hexinil-bencil-;
en la que E está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR' NR10R10, -SR9, S(O)R9, -S(O)2R9 -C(O)NR10R10 -OC(O)NR10R10 NR9C(O)R9 -OCH2C(O)NR10R10 -C(O)R9 o -C(O)OR9 cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2, -C(CH3)2-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CF3)-, -CH(OH)-, -C(CH3)(OH)- o -C(CF3)(CH3)-;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H,
-C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36 )mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH) CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofenil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi -, fenil-N(R12)-, piridil-N2R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, benzoxazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C5, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Cs, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil Cs-N(R12)-, cicloalquenil C4-n (r 12)-, cicloalquenil Cs-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)-, cicloalquenil Cs-N(R12)-, cicloalquil
C3-alcoxi C1, cicloalquil C3-alcoxi C2, cicloalquil C3-alcoxi C3, cicloalquil C3-alcoxi C4, cicloalquil C3-alcoxi C5, cicloalquil C3-alcoxi C6, cicloalquil C4-alcoxi C1, cicloalquil C4-alcoxi C2, cicloalquil C4-alcoxi C3, cicloalquil C4-alcoxi
C4, cicloalquil C4-alcoxi C5, cicloalquil C4-alcoxi C6, cicloalquil C5-alcoxi C1, cicloalquil C5-alcoxi C2, cicloalquil C5-alcoxi C3, cicloalquil C5-alcoxi C4, cicloalquil C5-alcoxi C5, cicloalquil C5-alcoxi C6, cicloalquil C6-alcoxi C1, C6-alcoxi C2, cicloalquil C6-alcoxi C3, cicloalquil C6-alcoxi C4, cicloalquil C6-alcoxi C5, cicloalquil C6-alcoxi C6, cicloalquil C7-alcoxi C1, cicloalquil C7-alcoxi C2, cicloalquil C7-alcoxi C3, cicloalquil C7-alcoxi C4, cicloalquil C7-alcoxi
C5, cicloalquil C7-alcoxi C6, cicloalquil Cs-alcoxi C1, cicloalquil Cs-alcoxi C2, cicloalquil Cs-alcoxi C3, cicloalquil Csalcoxi C4, cicloalquil Cs-alcoxi C5, cicloalquil Cs-alcoxi C6, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C1, cicloalquenil C4-alcoxi C2, cicloalquenil C4-alcoxi C3, cicloalquenil C4-alcoxi C4, cicloalquenil C4-alcoxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil C5-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil C5-alcoxi C4, cicloalquenil C5-alcoxi C5, cicloalquenil C5-alcoxi C6, cicloalquenil C6-alcoxi C1, cicloalquenil C6-alcoxi C2, cicloalquenil C6-alcoxi C3, cicloalquenil C6-alcoxi C4, cicloalquenil C6-alcoxi C5, cicloalquenil C6-alcoxi C6, cicloalquenil C7-alcoxi C1, cicloalquenil C7-alcoxi C2, cicloalquenil C7-alcoxi C3, cicloalquenil C7-alcoxi C4, cicloalquenil C7-alcoxi C5, cicloalquenil C7-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil Cs-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil Cs-alcoxi C4, cicloalquenil Cs-alcoxi C5, cicloalquenil Cs-alcoxi C6, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi
C4, alcoxi C5 o alcoxi C6;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que L, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-S- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-S opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, ■NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9 C(O)R9 o -COOR9;
en la que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho
anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CF3, -CN, -NR10R10, -OR9, -Sr9, -S(O)R9 SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho
anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo), isoxazol-3,5-diilo (en el que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo), -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- o -C(O)NCH2CH2CH3-;
R1 es un grupo seleccionado de -H, -CH3, o -F;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluoromet-tio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexil-fenil-, n-hexenilfenil-, 3-metil-benzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenil-, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenil-;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CHa)-, -C H ^ C H s ) - , -CH(CH(CHa)2, -C(CHa^-, -C(CHa)(CH2 CH3)-, -C(CH2 CH3HCH2 CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CFs)-, -CH(OH)-, -C(CHs)(OH)- o -C^FsXCHs)-;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alqui C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H,
-C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H,
-C H 2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R -,3399, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R31, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)m, N(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3^ S O 2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2,
(CHR )mN(alquil C1-3)2SO2NH2, -(CHR36)qtetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo CHR -tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tiofenil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, benzoxazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C8, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil C8-N(R12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)-, cicloalquenil C8-N(R12)-, cicloalquil
C3-alcoxi C1, cicloalquil C3-alcoxi C2, cicloalquil C3-alcoxi C3, cicloalquil C3-alcoxi C4, cicloalquil C3-alcoxi C5, cicloalquil C3-alcoxi C6, cicloalquil C4-alcoxi C1, cicloalquil C4-alcoxi C2, cicloalquil C4-alcoxi C3, cicloalquil C4-alcoxi
C4, cicloalquil C4-alcoxi C5, cicloalquil C4-alcoxi C6, cicloalquil C5-alcoxi C1, cicloalquil C5-alcoxi C2, cicloalquil C5-alcoxi C3, cicloalquil C5-alcoxi C4, cicloalquil C5-alcoxi C5, cicloalquil C5-alcoxi C6, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil
C6-alcoxi C2, cicloalquil C6-alcoxi C3, cicloalquil C6-alcoxi C4, cicloalquil C6-alcoxi C5, cicloalquil C6-alcoxi C6, cicloalquil C7-alcoxi C1, cicloalquil C7-alcoxi C2, cicloalquil C7-alcoxi C3, cicloalquil C7-alcoxi C4, cicloalquil C7-alcoxi
C5, cicloalquil C7-alcoxi C6, cicloalquil C8-alcoxi C1, cicloalquil C8-alcoxi C2, cicloalquil C8-alcoxi C3, cicloalquil C8-alcoxi C4, cicloalquil C8-alcoxi C5, cicloalquil C8-alcoxi C6, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, cicloalquenil C4-alcoxi C1, cicloalquenil C4-alcoxi C2, cicloalquenil C4-alcoxi C3, cicloalquenil C4-alcoxi C4, cicloalquenil C4-alcoxi C5, cicloalquenil C4-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil C5-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil C5-alcoxi C4, cicloalquenil C5-alcoxi C5, cicloalquenil C5-alcoxi C6, cicloalquenil C6-alcoxi C1, cicloalquenil C6-alcoxi C2, cicloalquenil C6-alcoxi C3, cicloalquenil C6-alcoxi C4, cicloalquenil C6-alcoxi C5, cicloalquenil C6-alcoxi C6, cicloalquenil C7-alcoxi C1, cicloalquenil C7-alcoxi C2, cicloalquenil C7-alcoxi C3, cicloalquenil C7-alcoxi C4, cicloalquenil C7-alcoxi C5, cicloalquenil C7-alcoxi C6, cicloalquenil C5-alcoxi C1, cicloalquenil C8-alcoxi C2, cicloalquenil C5-alcoxi C3, cicloalquenil C8-alcoxi C4, cicloalquenil C8-alcoxi C5, cicloalquenil C8-alcoxi C6, alcoxi C1, alcoxi C2, C4, alcoxi C5, alcoxi C6;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amido, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -Or9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10 -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9,
-S R 9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10,
-CH 2NR10R10, OC(O)R9, -C(O)R99 o -COOR 9
en la que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -SRx o -NRxSOR10;
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
en la que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
Z es un grupo seleccionado de isoxazol-3,5-diilo en la que D está unido en la posición 5 de dicho isoxazol-3,5-diilo, isoxazol-3,5-diilo en la que D está unido en la posición 3 de dicho isoxazol-3,5-diilo, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -C(O)NCH2CH3- o -C(O)NCH2CH2CH3-;
R1 es -H, -CH3 o -F;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CHa)-, -C H ^ C H s ) - , -CH(CH(CHa)2, -C(CHa^-, -C(CHa)(CH2CHa)-, -C(CH2 CH3HCH2 CH3)-, -CF2-, -CHF-, -CH(CFs)-, -CH(OH)-, -C(CHs)(OH)- o -C^FsXCHs)-;
X es un grupo seleccionado de fenileno, monoarileno heterocíclico de cinco o seis miembros, cicloalquileno C5-8 o cicloalquenileno C5-8;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-, -S- o -S(O)2-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -C H 2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(C H R ^Q S O iR 39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2 -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C ^ H S O iR 39, -(CHR36)mN(alquil C ^ S O iR 39, (CHR 363 NR4 '3SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH (CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NHi, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C ^ S O iN H i, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-; tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C8, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil C8-n (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil C8-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que L, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRW2-C(O)-, NRW2-S(=O)-, NRWiS(=O)2-, -NRw-C(O)-alquilo C1-6, -NRw-S(=O)-alquilo C1-6 y -N R WS(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, alcoxi C1-8, alquiltio C3-8-, cicloalquilalcoxi C3-8, cicloalquilalquiltio C3-8-, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiltio C3-8, halógeno, -NO2, -CN, -NR9R9, -OC(O)NR9R9, -CHí NR9R9, -OC(O)CR9, - C(O)R9 o -COOR9;
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-;
Z es un grupo seleccionado de -C(O)NH-;
R1 es un grupo seleccionado de -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentil-metil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenilfenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, npentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo o n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 -OCH2CF3,
NR1 -S(O)R9, -S(O)2R9; C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9 OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o
C3-8, cicloalquenilo C4-8 , fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están
unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- o -CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3,-OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alqui C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente o es un grupo seleccionado de -CH2-; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H,-C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H,
-C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H (CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, (CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39 -( ,ColHjdR3366)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH,
(CHR -,36 )mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C ^ 2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH) CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-^ tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi Cs, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil C5-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil C8-n (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil Cs-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que L, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRw2-C(O)-, NRw2-S(=O)-, NRW>S(=O)2-, -NRw-C(O) -alquilo C1-6, -NRw-S(=O)-alquilo C1-6 y -NRwS(=O)2-alquilo C1-6 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, alcoxi C1-8, alquiltio C3-8- cicloalquilalcoxi C3-8, cicloalquilalquiltio C3-8-, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiltio C3-8, halógeno, -NO2, -CN, -NR9R9 OC(O)NR9R9 -CH2NR9R9 -OC(O)CR9, -C(O)R9 o -COOR9
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-;
Z es isoxazol-3,5-diilo;
R1 es un grupo seleccionado de -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentil-metil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenilfenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, npentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo o n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, halógeno, -CHF2 -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3,
-NR110R10, -SR' -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10F -OC(O)NR10R10 -NR9C(O)R9, OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o -C(O)OR9, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8: fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R 99 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)2- o -CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -C H 2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo o -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-^ tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi Ce, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Ce, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil Cen (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil Ce-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRW2-C(O)-, NRW2-S(=O)-, NRW2S(=O)2-, -NRw C(O)-alquilo C1-6, -NRW-S(=O)-alquilo C1-6 y -NR S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, alcoxi C1-e, alquiltio C3-e- cicloalquilalcoxi C3-e, cicloalquilalquiltio C3-e-, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquiltio C3-e, halógeno, -NO2, -CN, -NR9R9, OC(O)NR9R9 -CH2NR9R9, OC(O)CR9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros; en la que dicho grupo está sustituido con L y está opcionalmente sustituido adicionalmente;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentil-metil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etil butil-fenil-, ciciohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenilfenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, npentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil- ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -NR10R10, -SR' -S(O)R9, -S(O)2R9 -C(O)NR 1100R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10 C(O)R9 o -C(O)OR9, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4i--8 , fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)-, -C(CH3)2- o -CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -C H 2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C ^ 2SO2NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-, tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranilN(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi C8, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi C8, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil C5-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil C8-n (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil C8-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRw2-C(O)-, NRw2-S(=O)-, NRw,S(=O)2- NRw-C(O)-alquilo C1-6, -NR w -S(=O) alquilo C1-6 y -NRwS(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 cicloalquenilo C4-8, alcoxi C1-8, alquiltio C3-8 cicloalquilalcoxi C3-8, cicloalquilalquiltio C3-8-, cicloalquiloxi C3-8 cicloalquiltio C3-8, halógeno, -NO2, -CN -NR9R9, OC(O)NR9R9 -CH2NR9R9, OC(O)CR9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros; en la que dicho grupo está sustituido con L y está opcionalmente sustituido adicionalmente;
Z es isoxazol-3,5-diilo;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentil-metil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenilfenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, npentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -NR10R10, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)NR10R1U, -OC(O)NR1UR1U, -N R C (O )R , -OCH2C(O)NR1uR1u, -C(O)R o -C(O)OR9, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)-, -C(CH3)2- o -CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno,
-CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H,
-C H 2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H-(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo o -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-^ tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi Ce, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Ce, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil Cen (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil Ce-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRW2-C(O)-, NRW2-S(=O)-, NRW2S(=O)2-, -NRw C(O)-alquilo C1-6, -NRW-S(=O)-alquilo C1-6 y -NR S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, alcoxi C1-e, alquiltio C3-e- cicloalquilalcoxi C3-e, cicloalquilalquiltio C3-8-, cicloalquiloxi C3-e, cicloalquiltio C3-e, halógeno, -NO2, -CN, -NR9R9, OC(O)NR9R9 -CH2NR9R9, ■OC(O)CR9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo
C1-6;
D es un primer grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho primer grupo está sustituido con L y está sustituido además con un segundo grupo, -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, para formar un tercer grupo; en la que dicho -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en la que a es 0 o 1; en la que c es 1 o 2; y en la que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en la que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-e opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-e- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-e opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9 -NR9SOR10,
- n r 9s o 2R10, -s o 2NR10r 10 -CONR .1.0..R..1..0.,... -.N..R...9.C...O...R...1.0, -OC(O)NR 10 R 10 , -CH2NR 10 R 10 , -OC(O)R 9 C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo Ci-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentilmetil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutilfenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenil-fenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, n-pentinilo y nhexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metilbencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, sec-butil-bencil-, t-butilbencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, n-pentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenil-bencil-, n-butenilbencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenil-bencil-, isopentenilbencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, nbutinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -alquilo C1-6, halógeno, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 -OCH2CF3,
NR1 -S(O)R9, -S(O)2R9, -C( -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9 OCH2C(O)NR10R10, -C(O)R9 o C3-8, cicloalquenilo C4- 8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)-, -C(CH3)2- o - CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -C H 2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39; , -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR 36 )mNR4 '3 SO2R 39 , -(CHR36)mN(alquil C i 1 -3)HSO2R39 , -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, (CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, -(C H R 0)mN(alquil C 2S02NH2, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR 336m ) 6-tetrazol-5-ilo, -(c Hr36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH6CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanil-oxi-, tiofenil-oxi-, oxazolil-oxi-^ tiazolil-oxi-, fenil-oxi-, piridil-oxi-, pirimidinil-oxi-, benzofuranil-oxi-, benzotiofenil-oxi-, bencimidazolil-oxi-, fenil-N(R12)-, piridil-N(R12)-, pirimidinil-N(R12)-, benzofuranil-N(R12)-, benzotiofenil-N(R12)-, bencimidazolil-N(R12)-, cicloalquiloxi C3, cicloalquiloxi C4, cicloalquiloxi C5, cicloalquiloxi C6, cicloalquiloxi C7, cicloalquiloxi Ce, cicloalqueniloxi C4, cicloalqueniloxi C5, cicloalqueniloxi C6, cicloalqueniloxi C7, cicloalqueniloxi Ce, alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C5, alcoxi C6, cicloalquil C3-N(R12)-, cicloalquil C4-N(R12)-, cicloalquil Ca-N(R12)-, cicloalquil C6-N(R12)-, cicloalquil C7-N(R12)-, cicloalquil Ce-n (r 12)-, cicloalquenil C4-N(R12)-, cicloalquenil C5-N(R12)-, cicloalquenil C6-N(R12)-, cicloalquenil C7-N(R12)- o cicloalquenil Ce-N(R12)-;
en la que R12 se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-3;
en la que dicho grupo, excluyendo hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, NRW2-C(O)-, NRW2-S(=O)-, NRW,S(=O)2- NRW-C(O)-alquilo C1-6, -NR W -S(=O) alquilo C1-6 y -NRWS(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 cicloalquenilo C4-e, alcoxi C1-8, alquiltio C3-e cicloalquilalcoxi C3-e, cicloalquilalquiltio C3-e-, cicloalquiloxi C3-e cicloalquiltio C3-e, halógeno, -NO2, -CN -NR9R9, OC(O)NR9R9 -CH2NR9R9, OC(O)CR9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que Rw se selecciona de -H o alquilo C1-6;
en la que dichos sustituyentes alquilo C1-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; y,
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6;
D es un primer grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho primer grupo está sustituido con L y está sustituido además con un segundo grupo, -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O-, para formar un tercer grupo; en la que dicho -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en la que a es 0 o 1; en la que c es 1 o 2; y en la que cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en la que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-e opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-e- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-e opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-e opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R' -n r 9s o r 10, -N R 9SO2R10 -SO2NR10R10 -CONR10R10 -NR9COR10 -OC(O)NR10R10 -CH2NR10R10 -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es isoxazol-3,5-diilo;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, fenilo, metil-fenil-, etil-fenil-, n-propil-fenil-, isopropil-fenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-metil-fenil-, ciclopropil-etil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, ciclopropil-butil-fenil-, n-butil-fenil-, sec-butil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclobutil-fenil-, ciclobutil-metil-fenil-, ciclobutil-etil-fenil-, ciclobutil-propil-fenil-, n-pentil-fenil-, neopentilfenil-, isopentil-fenil-, ciclopentil-fenil-, ciclopentil-metil-fenil-, ciclopentil-etil-fenil-, hexil-fenil-, metil-pentil-fenil-, etilbutil-fenil-, ciclohexil-fenil-, etenil-fenil-, n-propenil-fenil-, isopropenil-fenil-, n-butenil-fenil-, sec-butenil-fenil-, t-butenilfenil-, ciclobutenil-fenil-, n-pentenil-fenil-, neopentenil-fenil-, isopentenil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, hexenil-fenil-, ciclohexenil-fenil-, etinil-fenil-, n-propinil-fenil-, isopropinil-fenil-, n-butinil-fenil-, sec-butinil-fenil-, t-butinil-fenil-, npentinilo y n-hexinil-fenil-; bencilo, metil-bencil-, etil-bencil-, n-propil-bencil-, isopropil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-metil-bencil-, ciclopropil-etil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, ciclopropil-butil-bencil-, n-butil-bencil-, secbutil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclobutil-bencil-, ciclobutil-metil-bencil-, ciclobutil-etil-bencil-, ciclobutil-propil-bencil-, npentil-bencil-, neopentil-bencil-, isopentil-bencil-, ciclopentil-bencil-, ciclopentil-metil-bencil-, ciclopentil-etil-bencil-, hexil-bencil-, metil-pentil-bencil-, etil-butil-bencil-, ciclohexil-bencil-, etenil-bencil-, n-propenil-bencil-, isopropenilbencil-, n-butenil-bencil-, sec-butenil-bencil-, t-butenil-bencil-, ciclobutenil-bencil-, n-pentenil-bencil-, neopentenilbencil-, isopentenil-bencil-, ciclopentenil-bencil-, hexenil-bencil-, ciclohexenil-bencil-, etinil-bencil-, n-propinil-bencil-, isopropinil-bencil-, n-butinil-bencil-, sec-butinil-bencil-, t-butinil-bencil-, n-pentinilo y n-hexinil-bencil-;
en la que cada grupo está opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN -alquilo C1-6, halógeno CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR 9 -NR10R10, -SRs -S(O)R9, -S(O)2R9 C(O)NR10R10, -OC(O)NR10R10, -NR9C(O)R9, -OCH2C(O)NR10R10 -C(O)R9 o -C(O)OR9, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido; en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Y es un grupo seleccionado de -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3)-, -C(CH3)2- o -CHF-;
X es un grupo seleccionado de furanileno, tiofenileno, oxazolileno, tiazolileno, fenileno, piridileno o pirimidinileno;
en la que X está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -C H 2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo o -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenoxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C3-, cicloalquenilo C6, perfluorometoxi o perfluorometiltio; en la que dicho fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, ciclopropil-, cicloalquenilo C6, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, benciloxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo,-NH-S(=O)2-CH3 o -CN;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido-;
Z es un grupo seleccionado de -C(O)NH-;
R1 es un grupo seleccionado de -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluoromet-tio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexilfenil-, n-hexenilfenil-, 3-metil-benzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenil-, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenilo;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CHa)-;
X es fenileno;
en la que dicho fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HCO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -C(CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCO2H, -C(CH2CH2CH3)HCH2CO2H, -CH2C(CH2CH3)HCO2H, -CH2C(CH2CH2CH3)HCO2H, -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H, -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H, -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H, -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H-, -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39, -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH. -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, -(CHR36)mNR43SO2NH2, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NH2, (CHR 36 )mN(alquil C1-3)2SO2NH2, -(CHR 36 )q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo CHR 36 -tetrazol-5-ilo, -(CHR 3366)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo, -CHR36CHF-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH) CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)CHR36-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)CHR36-tetrazol-5-ilo o -CHFCHR36-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenoxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C3-, cicloalquenilo C6, perfluorometoxi o perfluorometiltio;
en la que dicho fenilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6alcoxi Ci, ciclopropil-, cicloalquenilo C6, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, benciloxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo, -NH-S(=O)2-CH3 o -CN;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido-;
Z es isoxazol-3,5-diilo;
R1 es un grupo seleccionado de -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluoromet-tio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexil-fenil-, n-hexenilfenil-, 3-metil-benzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenil-, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenilo;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CH3)-;
X es fenileno;
en la que dicho fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5 o alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H-CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -C H 2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo o -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, fenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenoxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C3-, cicloalquenilo C6, perfluorometoxi, perfluorometiltio;
en la que dicho fenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, ciclopropil-, cicloalquenilo C6, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, benciloxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo, -NH-S(=O)2-CH3 o -CN; D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -alcoxi C1-4-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -alquil C3-6-CF3, -perfluoroalquilo C2-3,o-OpF
, 3, -OCH2CF3, -O-alquil C3-6-CF3, -Operfluoroalquilo C2-3, - OCLHJ2 ^O °R 9 -C o uH2 mNR d9d R10 , -CH2CONR9R10 u -OCH2CONR99Rd 10.
en la que dicho heteroarilo o heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en la que R9 se selecciona de aralquilo, alquilo Ci-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3; en la que dicho alquilo C1-3 de -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluoromet-tio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexil-fenil-, n-hexenilfenil-, 3-metil-benzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenil-, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenilo;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CH3)-;
X es fenileno;
en la que dicho fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H -CH2C(CH2CH2CH3)HSO3H, -(CHR36)mQSO2R39, -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)3QSO2R39 -(CHR36)mOSO2R39, -(CHR36)mOSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH, -(CHR36)mOSO2NH2, -(CHR36)mNR43SO2R39. -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R39, -(CHR36)mNR43SO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH5 -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH, -(CHR36)mNR43SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH -(CHR 3366)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH -(CHR 3366)mNR 4433SO2NH2, -(CHR 3366)mN(alquil C1-3)HSO2NH2 o -(CHR 3366)mN(alquil C1-3)2SO2NH2.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es un grupo seleccionado de hidrógeno, halo, fenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, indolilo, fenoxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, cicloalquil C3-, cicloalquenilo C6, perfluorometoxi, perfluorometiltio;
en la que dicho fenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, fenil-oxi-, cicloalquilo C3, cicloalquil C6-alcoxi C1, ciclopropil-, cicloalquenilo C6, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, CF3S-, CF3O-, N(CH3)2S(=O)2-, N(CH3)2C(O)-, benciloxi-, -OH, CH3O-, CH3-, ciclopropil-, ciclohexenilo, -NH-S(=O)2-CH3 o-CN;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros, arilo bicíclico carbocíclico de nueve o diez miembros, heteroarilo bicíclico de nueve o diez miembros, cicloalquilo de cinco o seis miembros o heterociclilo de cinco o seis miembros;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -OR , -SR -C(O)R , -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-6, -alcoxi C1-4-, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, perfluoroalquilo C2-3, -OCF3, -OCH2CF3, -O-alquil C3-6-CF3, -Operfluoroalquilo C2-3, -CH2OR9, -CH2NR9R10, -CH2CONR9R10 u -OCH2CONR D99RD10'
en la que dicho heteroarilo o heterociclilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
en la que R9 se selecciona de aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3; en la que dicho alquilo C1-3 de -O-alquilo C1-3 o -S-alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo;
Z es isoxazol-3,5-diilo;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-fenil-, trifluorometoxi-fenil-, trifluoromet-tio-fenil-, halofenil-, bifenil-, ciclopropil-fenil-, ciclopropil-propil-fenil-, t-butil-fenil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenil-fenil-, ciclohexenilfenil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-fenil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-fenil-, n-hexil-fenil-, n-hexenilfenil-, 3-metil-benzotiofen-2-il-, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il-fenil-, 4-t-butil-ciclohexen-1 -il-fenil- o 5,5-dimetil-ciclohexa-1,3-dien-2-il-fenilo;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CH3)-;
X es fenileno;
en la que dicho fenileno está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, alquilo C6, alquenilo C2, alquenilo C3, alquenilo C4, alquenilo C5, alquenilo C6;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -CO2H, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H -CH2CH(OH)CO2H, -CH2CH2CH2CO2H, -C(CH3)HCO2H, -C(CF3)HCO2H, -C(CH3)HCH2CO2H, -C(CF3)HCH2CO2H, -C(CH3)HCH2CH2CO2H, -C(CF3)HCH2CH2CO2H, -CH2C(CH3)HCO2H, -CH2C(CF3)HCO2H, -CH2C(CH3)HCH2CO2H, -CH2CH2C(CH3)HCO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CO2H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)CO2H, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CO2H, -CH(CH2CH3)CH2CO2H, -CH(CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CO2H, -CH(CH2CH2CH3)CH2CO2H, -C H 2CH(CH2CH3)CO2H, -CH2CH(CH2CH2CH3)CO2H, -(CHR36)q tetrazol-5-ilo, -tetrazol-5-ilo, -CHR36-tetrazol-5-ilo, -(CHR36)2 tetrazol-5-ilo, -(CHR36)3 tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-6)-tetrazol-5-ilo, -CH(alquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2Oalquil C1-3)-tetrazol-5-ilo, -CH(OH)-tetrazol-5-ilo, -CH(CH2OH)-tetrazol-5-ilo o -CHF-tetrazol-5-ilo.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de arilo carbocíclico o heteroarilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de F-, Cl-, Br-, -CN, alquilo C1-6, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 o alcoxi C1-6-;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4 dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CH3)-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de - NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-
T está ausente; y
A es un grupo seleccionado de -SO3H, -CH2SO3H, -CH2CH2SO3H, -CH2CH2CH2SO3H, -C(CH3)HSO3H -C(CF3)HSO3H, -C(CH3)HCH2SO3H, -C(CF3)HCH2SO3H, -C(CH3)HCH2CH2SO3H, -C(CF3)HCH2CH2SO3H -CH2C(CH3)HSO3H, -CH2C(CF3)HSO3H, -CH2C(CH3)HCH2SO3H, -CH2CH2C(CH3)HSO3H, -CH(CH3)CH(CH3)SO3H -CH(CH3)CH(CH3)CH2SO3H, -CH(CH3)CH2CH(CH3)SO3H, -CH2C(CH3)HC(CH3)HSO3H, -CH(CH2CH3)CH2SO3H -C(CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)HSO3H, -C(CH2CH2CH3)H, -CH2SO3H, -CH2C(CH2CH3)HSO3H -C ^ C ÍC ^ C ^ C H a ^ S O a H , __ -(CHR36)mQSO2R39,_ -CHR36QSO2R39, -(CHR36)2QSO2R39, -(CHR36)aQSO2R39 -( /CpH uR d336^)m aO cSO a2R d339 -( /CouHrR36) OSO2OH, -(CHR36)mOSO2NHOH -(CHR36)mOSO2NH2, (CHR36)m NR43SO2R39 -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2R39, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2R 39, -(CHR36)mNR43SO2OH -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2OH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2OH (CHR 36 )m NR4 '3 SO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)HSO2NHOH, -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NHOH, (CHR36)mNR43SO2NH2 (CHR 3366)mN(alquil C1-3)HSO2NH2 o -(CHR36)mN(alquil C1-3)2SO2NH2.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CF3, -CN, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido-;
Z es -C(O)NH-;
R1 -H-;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CHa)-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi Ci, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o alcoxi C1-6-;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CH3)-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo; en la que dicho grupo está sustituido con L y está opcionalmente sustituido adicionalmente;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropi lciclohexe n i lfe nilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es un grupo seleccionado de -CH2- o -CH(CHa)-;
X es fenileno
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de un fenilo sustituido o un monoarilo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de F-, Cl-, Br-, -CN, alquilo C1-6, -CF3, -CH2-CF3, O-CF3, -O-CH2-CF3 o alcoxi C1-6-;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es -CH2-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -Sr9, -S(O)R9 -S O 2R9, -n r 9s o r 10, -n r 9s o 2R10, -SO2NR 1100R 1100, -CONR .1.0..R..1..0.,..... -.N...R..9..C...O...R...1.0, -OC(O)NR 1100R 1100, -CH2NR 1100R 1100, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n- hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-.
Y es -CH2-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo fenilo sustituido con L y sustituido además con un segundo grupo -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- para formar un tercer grupo; en la que dicho -(CR11R11)a-O-(CR11R11)c-O- está unido en dos posiciones adyacentes en D para formar un anillo de 5 o 6 miembros; en la que a es 0 o 1; en la que c es 1 o 2; y en la que cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o fluoro;
en la que dicho tercer grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido halógeno, -NO2, CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R' -NR9SOR10, -N R 9SO2R10, -SO2NR10R10 CONR10R10 NR9COR1 -OC(O)NR10R10 -CH2NR10R10, -OC(O)R9 C(O)R9 o -COOR9;
en la que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces;
Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es -CH2-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- o -O-;
T está ausente;
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, o benzotiazolilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -CF3, -N O 2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 o -C(O)R9; en la que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -SRx o -NRxSOR10;
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces; Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo, y en la que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es -CH2-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH-, -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general (I) en la que:
L es a) un grupo seleccionado de -H, fenilo, CF3O-, CF3S-, cicloalquil C6-alcoxi C1, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indenilo, Br-, fenoxi-, fenoxi disustituido con Cl-, ciclohexenilo, bencilo o bencilo disustituido con Cl-, b) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de Cl-, F-, Br-, I-, CF3-, N(CH3)2C(O)-, N(CH3)2S(=O)2-, cicloalquil C6-alcoxi C1, CF3O-, CF3S-, -OH, -NHS(=O)2CH3, Br-, metoxi-, -CN o ciclopropilo, c) fenilo disustituido con uno o más grupos seleccionados de Cl-, F-, Cl- y F-, benciloxi- y F-, -OH y F-, CF3- y CF3-, F- y CF3-, Cl- y CF3-, metoxi- y F-, -CN y F- o CH3- y F- o d) metoxi sustituido con fenilo- y disustituido con F-;
D es un grupo sustituido seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo o benzotiazolilo;
en la que dicho grupo está sustituido con L y está sustituido además con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido halógeno, -NO2, -C F 3, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -NR9SOR10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -OC(O)NR10R10, CH2NR10R10 o -C(O)R9; en la que R9 es aralquilo, alquilo C1-6 o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -NO2, -CN, -ORx, -SRx o -NRxSOR10;
en la que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en la que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en la que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces; Rx se selecciona de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hasta e incluyendo perhalo, y en la que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -NO2, -OR9 o alquilo C1-6; Z es -C(O)NH-;
R1 es -H;
E es un grupo seleccionado de t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo, metoxifenil-, etoxifenil-, propiloxifenil-, isopropiloxifenil-, butiloxifenil-, t-butiloxifenil-, iso-butiloxifenil-, pentiloxifenil-, isopentiloxifenil-, neopentiloxifenil-, trifluorometil-bencil-, trifluorometoxi-bencil-, trifluoromet-tio-bencil-, halobencil-, fenil-bencil-, ciclopropil-bencil-, ciclopropil-propil-bencil-, t-butil-bencil-, ciclopentenil-fenil-, ciclohexil-fenil-, propenilfenil-, ciclohexenil-bencil-, 3,3-dimetil-but-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-1 -enil-bencil-, 4,4-dimetil-pent-2-enil-bencil-, n-hexil-bencil-, n-hexenil-bencil- o dimetil-isoxazol-4-il-bencil-;
Y es -CH2-;
X es fenileno;
M es un grupo seleccionado de -NHC(O)-, -C(O)NH- u -O-;
T está ausente; y
A es -CH2CH2SO3H.
Determinados aspectos de la divulgación proporcionan compuestos de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000075_0001
en las que:
R1 es H, CH3 o CH3CH2
R2 es alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi
R3 es fenilo, benzofuran-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R4 es H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 y CN.
Diversas realizaciones de estos compuestos proporcionan compuestos donde R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN. Otros aspectos proporcionan que R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8-opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10 -NR 9CORr -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
Otras realizaciones más proporcionan compuestos donde R2 se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- o (CH3)3CCH2O-. Otra realización proporciona compuestos en los que R2 se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-o (CH3)3CCH2O- y R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN.
Aspectos adicionales de la divulgación proporcionan compuestos donde R2 se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- o (CH3)3CCH2O- y R3 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR 9SO2R10 -SO2NR10R10 -CONR10R10 -NR9COR10 -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9, -CF3 o -COOR9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y,
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces.
Como se especifica en la reivindicación 4, determinados aspectos de la invención proporcionan compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales, y composiciones que comprenden los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales, en los que el compuesto es:
Figure imgf000076_0001
en el que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2; R45 es R45 es alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; L es fenilo, indenilo, benzofuran-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R46 se selecciona de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 y CN. En determinadas realizaciones, R45 está ubicado en la posición 3 o 4 position del anillo arilo. Otros aspectos de la divulgación proporcionan que L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN. Como alternativa, L puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-8-alquiltio- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -CF3, -N R 10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -c Oo R9; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces. Otros determinados aspectos de los compuestos proporcionan que R45 está opcionalmente sustituido y se seleccio45na de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-butilcicloalquenil- o (CH3)3CCH2O-. Otros diversos aspectos proporcionan que R45 está opcionalmente sustituido y se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-butilcicloalquenil- o (CH3)3CCH2O- y L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN. Otros aspectos de la divulgación proporcionan que R45 se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- o (CH3)3CCH2O- y L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -oC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9; en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces. En algunas realizaciones donde R45 está sustituido, R45 puede estar sustituido con alquilo C1-C4.
Se prefieren los siguientes compuestos de fórmula I en la que Y es -CHR26-, X es -1,4-Ph-, M es -HN-CO-, T es -CH2- y A es -C H 2-SO3H, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos preferidos se muestran en la fórmula I* a continuación:
Figure imgf000077_0001
Los compuestos preferidos se enumeran en la tabla 1 por números indicados asignados a los restos E, Q, D y L en la fórmula anterior de acuerdo con la siguiente convención: E.Q.D.L. Para cada resto, se asignan estructuras a un número mostrado en las siguientes tablas para E, Q, D y L.
La variable E representa el sustituyente que está conectado al átomo de carbono que está conectado a Z y R1 como se muestra en formula I, y está dividida en cinco grupos, que cada uno enumera seis sustituyentes diferentes.
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
A los sustituyentes del grupo 1 para la variable E se les asignan los siguientes números:
Tabla 1
1.1.1.1 1.2.5.1 1.4.3.1 1.6.1.1 2.1.5.1 2.3.3.1 2.5.1.1 2.6.5.1 3.2.34 3.4.14 1.1.1.2 1.2.5.2 1.4.3.2 1.6.1.2 2.1.5.2 2.3.3.2 2.5.1.2 2.6.5.2 3.2.3.2 34. 1.2 1.1.1.3 1.2.5.3 1.4.3.3 1.6.1.3 2.1.5.3 2.3.3.3 2.5.1.3 2.6.5.3 3.2.3.3 34. 1.3 1.1.1.4 1.2.5.4 1.4.3.4 1.6.14 2.1.54 2 , 3.34 2.5.14 2.6.54 3.2.34 3.4.14 1.1.1.5 1.2.5.5 1.4.3.5 1.6.1.5 2.1.5.5 2.3.3.5 2.5.1.5 2.6.5.5 3.2.3.5 34. 1.5 1.1.1.6 1.2.5.6 1.4.3.6 1.6.1.6 2.1.5.6 2.3.3.6 2.5.1.6 2.6.5.6 3.2.3.6 34. 1.6 1.1.2.1 1.2.6.1 1.4.4.1 1.6.2.1 2.1.6.1 2.3.4.1 2.5.2.1 2.6.6.1 3.2.44 3.4.24 1.1.2.2 1.2.6.2 1.4.4.2 1.6.2.2 2.1.6.2 2.34.2 2.5 ,2.2 2.6.6.2 3.24.2 34.2.2 1.1.2.3 1.2.6.3 1.4.4.3 1.6.2.3 2.1.6.3 2.3.4.3 2.5.2.3 2.6.6.3 3.2.4.3 3.4.23 1.1.2.4 1.2.6.4 1.4.4.4 1.6.24 2.1.64 2.34.4 2.5.24 2.6.64 3.2.44 3.4.24 1.1.2.5 1.2.6.5 1.4.4.5 1.6.2.5 2.1.6.5 2.34.5 2.5.2.5 2.6.6.5 3.24.5 34.2.5 1.1.2.6 1.2.6.6 1.4.4.6 1.6.2.6 2.1.6.6 2.34.6 2.5.2.6 2.6.6.6 3.24.6 34.2.6 1.1.3.1 1.3.1.1 1.4.5.1 1.6.3.1 2.2.1.1 2.3.5.1 2.5.3.1 3.1.1.1 3.2.54 3.4.34 1.1.3.2 1.3. 1.2 1.4.5.2 1.6.3.2 2.2.1.2 2.3.5.2 2.5.3.2 3.1.1.2 3.2.5.2 34.3.2 1.1.3.3 1.3. 1.3 1.4.5.3 1.6.3.3 2.2.1.3 2.3.5.3 2.5.3.3 3.1.1.3 3.2.5.3 34.3.3 1.1.3.4 1.3.1.4 1.4.5.4 1.6.34 2.2.14 2.3.54 2.5.34 3.1.14 3.2.54 3.4.34 1.1.3.5 1.3.1.5 1.4.5.5 1.6.3.5 2.2.1.5 2.3.5.5 2.5.3.5 .3.1.1.5 3.2.5.5 34.3.5 1.1.3.6 1.3.1.6 1.4.5.6 1.6.3.6 2.2.1.6 2 , 3.5.6 2.5.3.6 3.1.1.6 3.2.5. Ó 34 .3,6 1.1.4.1 1.3.2.1 1.4.6.1 1.64.1 m i 2.3.6.1 2.5.4.1 3.1.2.1 3.2.64 3.4.44 1.1.4.2 1.3.2.2 1.4.6.2 1.64.2 n t o 2.3.6.2 2.54.2 3.1.2.2 3.2.6.2 34.4.2 1.1.4.3 1.3.2.3 1.4.6.3 1.6.4.3 2 2 2 2 2.3.6.3 2.54.3 3.1.2.3 3.2.6.3 3.44.3 1.1.4.4 1.3.2.4 1.4.6.4 1.64.4 2.3.64 2.54.4 3.1.24 3.2.64 3.44.4 1.1.4.5 1.3.2.5 1.4.6.5 1.64.5 42 2.5 2.3.6.5 2.54.5 3.1.2.5 3.2.6.5 3.44.5 1.1.4.6 1.3.2.6 14.6.6 1.64.6 2.2.2.6 2.3.6.6 2.54.6 3.1.2.6 3.2.6.6 344.6 1.1.5.1 1.3.3.1 1.5. 1.1 1.6.5.1 2.2.3.1 24 .1.1 2.5.5.1 3.1.3.1 3.3.14 3.4.54 1. 1.5.2 1.3.3.2 1.5. 1.2 1.6.5.2 1 "> ^ 0 2 4 . 1.2 2.5 .5.2 3. 1.3.2 3. 34 .2 3 4 .5.2 1.1.5.3 1.3.3.3 1.5. 1.3 1.6.5.3 2.2.3.3 24 .1.3 2.5.5.3 3.1.3.3 3.34.3 34.5.3 1.1.5.4 1.3.3.4 1.5.14 1.6.54 2.2.34 24 .1.4 2.5.54 3.1.34 3.34.4 3.4.54 1. 1.5.5 1.3.3.5 1.5. 1.5 1.6.5.5 2 . 23.5 2 4 . 1.5 2.5.5.5 3. 1.3.5 3. 34 .5 3 4 . 5.5 1.1.5.6 1.3.3.6 1.5.1.6 1.6.5.6 2.2.3.6 24 .1.6 2.5.5.6 3.1.3.6 3.34.6 34.5.6 1.1.6.1 1.3.4.1 1.5.2.1 1.6.6.1 2.24.1 24 .2.1 2.5.6.1 3.14.1 3.3.24 3.4.64 1.1.6.2 1.3.4.2 1.5.2.2 1.6.6.2 2.24 ,2 2 , 4 , 2,2 2.5.6.2 3.14.2 3.3.2.2 34.6.2 1.1.6.3 1.3.4.3 1.5.2.3 1.6.6.3 2.24.3 24 .2.3 2.5.6.3 3.14.3 3.3.2.3 34.6.3 1.1.6.4 1.3.4.4 1.5.2.4 1.6.64 2.24.4 2.4.24 2.5.64 3.14.4 3.3.24 34.6.4 1.1.6.5 1.3.4.5 1.5.2.5 1.6.6.5 2.24.5 24 .2.5 2.5.6.5 3.14.5 3.3.2.5 34.6.5 1.1.6.6 1.3.4.6 1.5.2.6 1.6.6.6 2.24.6 24 .2.6 2.5.6.6 3.14.6 3.3.2.6 34.6.6 1.2.1.1 1.3.5.1 1.5.3.1 2.1.1.1 42.54 24 .3.1 2.6.1.1 3.1.5.1 3.3.34 3.5.14 l .2. 1.2 1.3.5.2 1.5. 3.2 2 . 1. 1.2 i 2 i 2 2 4 .3.2 2.6. 1.2 3. 1.5.2 3..3.3.2 3.54.2 1.2.1.3 1.3.5.3 1.5.3.3 2.1.1.3 2.2.5.3 2.4.3.3 2.6.1.3 3.1.5.3 3.3.3.3 3.5.1.3 1.2.1.4 1.3.5.4 1.5.3.4 2.1.14 2.2.54 2.4.34 2.6.14 3.1.54 3.3.34 3.5.14 1.2.1.5 1.3.5.5 1.5.3.5 2.1.1.5 2.2.5.5 24 .3.5 2.6.1.5 3.1.5.5 3.3.3.5 3.54.5 1.2.1.6 1.3.5.6 1.5.3.6 2.1.1.6 2.2.5.6 24 .3.6 2.6.1.6 3.1.5.6 3.3.3.6 3.54.6 1.2.2.1 1.3.6.1 1.54.1 2.1.2.1 2.2.6.1 2.44.1 2.6.2.1 3.1.6.1 3.3.44 3.5.24 1 T V ) 1.3.6.2 1.54.2 2 , 1.2.2 2.2.6,2 24 .4.2 2.6.2.2 3.1.6.2 3.34.2 3.5 , 2,2 1.2.2.3 1.3.6.3 1.54.3 2.1.2.3 2.2.6.3 2.44.3 2 . 6.23 3. 1.6.3 3. 34 .3 3.5. 2.3 1.2.2.4 1.3.6.4 1.54.4 2.1.24 2.2.64 24 .4.4 2.6.24 3.1.64 3.3.44 3.5.24 1.2.2.5 1.3.6.5 1.54.5 2.1.2.5 2.2.6.5 2.44.5 2.6.2.5 3.1.6.5 3.34.5 3.5.2.5 1.2.2.6 1.3.6.6 1.54.6 2.1.2.6 2.2.6.6 2.44.6 2.62.6 3.1.6.6 3.34.6 3.5.2.6 1.2.3.1 1.4.1 1 1.5.5.1 2.1.3.1 2.3.1.1 24 .5.1 2.6.3.1 3.2.1.1 3.3.54 3.5.34 1.2.3.2 1.4 . 1.2 1.5. 5.2 2 . 1.3.2 2.3.1.2 2 4 .5.2 2 . 63.2 3.2 . 1.2 3. 3.5.2 3.5. 3.2 1.2.3.3 1.4 . 1.3 1.5. 5.3 2 . 1.3.3 2.3. 1.3 2.45.3 2.6 33 3.2 . 1.3 3..3.5.3 3.5.3.3 1.2.3.4 1.4.1.4 1.5.54 2.1.34 2.3.14 24 .5.4 2.6.34 3.2.14 3.3.54 3.5.34 1.2.3.5 1.4.1.5 1.5.5.5 2.1.3.5 2.3.1.5 24 .5.5 2.6.3.5 3.2.1.5 3.3.5.5 3.5.3.5 1.2.3.6 1.4.1.6 1.5.5.6 2.1.3.6 2.3.1.6 24 .5.6 2.6.3.6 3.2.1.6 3.3.5.6 3.5.3.6 1.2.4.1 1.4.2.1 1.5.6.1 2.14.1 24 .2.1 24 .6.1 2.64.1 3.2.2.1 3.3.64 3.54.1 1.2.4.2 1.4 .2.2 1.5. 6.2 2 . 14.2 2.3.2.2 2 4 .6.2 2.64.2 3 . 2 . 2.2 3. 3.6.2 3.54.2 1.2.4.3 1.4 .2.3 1.5. 6.3 2 . 14.3 2.3.2.3 2 4 .6.3 2.64.3 5 . 2.23 3. 3.6.3 3.54.3 1.2.4.4 1.4.2.4 1.5.6.4 2.14.4 2.3.24 2.4.64 2.6 44 3.2.24 3.3.64 3.54.4 1.2.4.5 1.4.2.5 1.5.6.5 2.14.5 2.3.2.5 24 .6.5 2.64.5 3.2.2.5 3.3.6.5 3.54.5 1.2.4.6 1.4.2.6 1.5.6.6 2.14.6 2.3.2.6 24 .6.6 2.64.6 3.2.2.6 3.3.6.6 3.54.6 3.5.51 4.1.3.1 43.1.1 4.4.5.1 46.3.1 5.2.14 5.35.1 5.5.34 64.1.1 6.254 35.5.2 4.1.3.2 4.3.1.2 4.45.2 46.3.2 5.24.2 5.35.2 55.3.2 6.14.2 6.25.2 3.5.5.3 4.1.3.3 4.3.1.3 4.45.3 46.3.3 5.24.3 5.35.3 55.3.3 6.14.3 6.25.3 35.5.4 4.1.3.4 43.1.4 4.45.4 4.6.34 5.2.14 5.354 5.5.34 6.1.14 6.254 355 5 4.1.3.5 4.3.1.5 4.4.55 4.6.35 5.24.5 5.35.5 5.5.35 6.14.5 6.255 35.5.6 4.1.3.6 4.3.1.6 4.45.6 46.3.6 5.24.6 5.35.6 55.3.6 6.14.6 6.25.6 35.6.1 4.1.4.1 43.2.1 4.4.6.1 4.64.1 5.2.24 5.3.64 55.44 64.2.1 6.2.64 35.6.2 4.1.4.2 43.2.2 4.4.6.2 4.64.2 s m 5.3.6.2 55.4.2 6.1.2.2 6.2.G.2 35.6.3 4.1.4.3 4.3.2.3 4.4.6.3 4.64.3 5.2.2.3 5.3.6.3 5.54.3 64.2.3 6.2.6.3 35.6.4 4.1.4.4 4.3.2.4 4.4.6.4 4.64.4 5.2.24 5.3.64 5544 64.24 6.2.64 35.65 4.1.4.5 4.3.2.5 4.4.65 4.64.5 5.2.25 5.3.65 554.5 6.1.2.5 6.2.65 35.6.6 4.1.4.6 4.3.2.6 44.6.6 4.64.6 5.2.2.6 5.3.6.6 55.4.6 64.2.6 6.2.6.6 3.6.1.1 4.15.1 43.3.1 45.1.1 4.65.1 5.2.34 5.4.14 55.5.1 6.1.34 6.3.14 3.6.1.2 4.1.5.2 4.3.3.2 45.1.2 4.65.2 5.2.3.2 544.2 5.55.2 64.3.2 6.34.2 3.6.1.3 4.15.3 43.3.3 45.1.3 4.65.3 5.2.3.3 54.1.3 5.55.3 64.3.3 6.3.1.3 3.6.1.4 4.15.4 4.33.4 45.1.4 4.6.54 5.2.34 54.1.4 5.5.54 6.1.34 6.3.14 3.6.15 4.1.55 43.3.5 45.1.5 4.655 5.2.35 5.4.15 555.5 64.3.5 6.3.15 3.6.1.6 4.1.5.6 4.33.6 45.1.6 4.65.6 5.2.3.6 54.1.6 5.55.6 64.3.6 6.3.1.6 3.6.2.1 4,1.6.1 4.3.4.1 45.2.1 4.6.6.1 5.2.44 54.2.1 55.6.1 6.1.44 6.3.24 3.6.2.2 4.1.6.2 43.4.2 4.5.2.2 4.6.6.2 5.24.2 54.2.2 55.6.2 64.4.2 6.3.2.2 3.6.2.3 4.1.6.3 43.4.3 4.5.2.3 4.6.6.3 5.24.3 54.2.3 55.6.3 64.4.3 6.3.2.3 3.6.2.4 4.1.6.4 43.4.4 45.2.4 4.6.64 5.2.44 54.2.4 5.5.64 6.14.4 6.3.24 3.6.25 4.1.6.5 4.3.45 45.2.5 4.6.65 5.2.45 54.2.5 5.5.6.5 64.4.5 6.3.25 3.6.2.6 4.1.6.6 4.3.4.6 45.2.6 4.6.6.6 5.24.6 54.2.6 55.6.6 6.14.6 6..3.2.6 3.6.3.1 4.2.1.1 4.35.1 45.3.1 5.1.1.1 5.2.54 54.3.1 5.64.1 6.1.54 6.3.34 3.6.3.2 4.2.1.2 4.35.2 45.3.2 5.1.1.2 5.2.5.2 54.3.2 5.64.2 64.5.2 6.3.3.2 3.6.3..3 4.2.1.3 43.5.3 45.3.3 5.1.1.3 5.2.5.3 54.3.3 5.64.3 64.5.3 6.33.3 3.6.3.4 4.2.1.4 4.35.4 45.3.4 5.1.14 5.2.54 54.3.4 5.6.14 6.1.54 6.3.34 3.6.35 4.2.15 43.5.5 45.3.5 5.1.15 5.2.55 54.35 5.64.5 64.5.5 6.3.35 3.6.3.6 4.2.1.6 43.5.6 45.3.6 5.1.1.6 5.2.5.6 54.3.6 5.64.6 64.5.6 6.33.6 3.6.4.1 4.2.2.1 43.6.1 45.4.1 5.1.2.1 5.2.64 54.44 5.6.24 64.64 6.3.44 3.64.2 d "> 1 4.3.6.2 454.2 5.1.2.2 5.2.6.2 54.4.2 5.6.2.2 64.6.2 63.4.2 3.6.4.3 4.2.2.3 43.6.3 4.54.3 5.1.2.3 5.2.6.3 54.4.3 5.6.2.3 64.6.3 6.3.43 '64 : 4.2.2.4 43.6.4 4.54.4 5.1.2.4 5.2.64 54.4.4 5.6.24 64.6.4 6.34.4 3.6.45 4.2.25 4.3.65 45.4.5 5.1.25 5.2.65 54.45 5.6.25 6.1.65 6.3.45 3.6.4.6 4,2.2.6 4.3.6.6 4.54.6 5.1.2.6 5.2.6.6 54.4.6 5.6.2.6 64.6.6 6.34.6 3.6.5.1 4.2.3.1 4.4.1.1 45.5.1 5.1.34 5.344 5454 5.6.34 6.2.14 6.354 3.6.5.2 4.23.2 4.4.1.2 45.5.2 5.1.3.2 5.34.2 545.2 5.6.3.2 6.24.2 6.353 3.65.3 4.2.33 4.4.1.3 45.5.3 5.1.3.3 5.34.3 545.3 5.6.3.3 6.24.3 6.35.3 3.65.4 4.2.3.4 4.4.1.4 45.5.4 5.1.3.4 5.34.4 54.5.4 5.6.34 6.24.4 6.35.4 3.6.55 4.2.3.5 4.4.1.5 4.5.55 5.1.3.5 5.3.15 545.5 5.6.3.5 6.24.5 6.355 3.6.5.6 4.2.3.6 4.4.1.6 45.5.6 5.1.3.6 5.34.6 54.5.6 5.6.3.6 6.24.6 6.35.6 3.6.6.1 4.2.4.1 4.4.2.1 45.6.1 54.4.1 5.3.24 5.4.64 5.6.44 6.2.24 6.3.64 3.6.6.2 4.2.4.2 4.4.2.2 45.6.2 5.14.2 5.3.2.2 54.6.2 5.64.2 62.2.2 63.6.2 3.6.6.3 4.2.43 4.4.2.3 45.6.3 5.14.3 5.3.2.3 54.6.3 5.64.3 6.2.2.3 6.3.63 3.6.6.4 - 2.4.4 4.4.24 45.6.4 5.14.4 5.3.24 54.6.4 5.6.44 6.2.24 6.3.64 3.6.65 4.2.45 4.4.25 4.5.65 54.4.5 5.3.25 5.4.65 5.64.5 6.2.25 6.3.65 3.6.6.6 4.2.4.6 4.4.2.6 4.5.6.6 54.4.6 5.3.2.6 54.6.6 5.64.6 62.2.6 63.6.6 4.1.1.1 4.25.1 4.43.1 4.6.1.1 5.1.54 5.3.34 5.54.1 5.6.54 6.2.34 64.14 4.1.1,2 4.25.2 4.43.2 4.6.1.2 54.5.2 5.3.3.2 5.54.2 5.65.2 6.2.3.2 64.1.2 4.1.1.3 4.2.53 4.4.3.3 4.6.1.3 5.15.3 5.3.3.3 5.54.3 5.65.3 6.233 64.1.3 4.1.1.4 4.2.5.4 4.43.4 4.6.14 5.1.54 5.3.34 5.5.14 5.6.54 6.2.34 64.14 4.1.15 4.25.5 4.4.35 4.6.1.5 5.15.5 5.3.35 5.54.5 5.65.5 6.2.35 6.4.15 4.1.1.6 4.25.6 4.4.3.6 4.6.1.6 5.15.6 5.3.3.6 5.54.6 5.65.6 6.2.3.6 64.1.6 4.1.2.1 4.2.6.1 4.4.4.1 4.6.2.1 54.6.1 5.344 5.5.24 5.6.64 6.24.1 64.24 4.1.2.2 4.2.6.2 4.4.4.2 4.6.2.2 54.6.2 5.34.2 5.5.2.2 5.6.6.2 6.24.2 64.2.2 4.1.2.3 4.2.63 4.4.4.3 4.6.2.3 54.6.3 5.34.3 55.2.3 5.6.6.3 6.24.3 64.2.3 4.1.2.4 4.2.6.4 4.4.4.4 4.6.24 54.6.4 5.344 5.5.24 5.6.64 6.244 64.24 4.1.25 4.2.65 4.4.45 4.6.25 54.6.5 5.3.45 5.5.25 5.6.65 6.2.45 64.25 4.1.2.6 4.2.6.6 4.4.4.6 4.6.2.6 54.6.6 5.34.6 5.5.2.6 5.6.6.6 6.24.6 64.2.6 6.4.3.1 6.6.1.I
6.4.3.2 6.6.1.2
6.4.3.3 6.6.1.3
6.4.3.4 6.6.1.4
6.4.3.5 6.6.1.5
6.4.3.6 6.6.1.6
6.4.4.1 6.6.2.1
6.4.4.2 6.6.2.2
6.4.4.3 6.6.2.3
6.4.44 6.6.24
64.4.5 6.6.2.5
64.4.6 6.6.2.6
64.5.1 6.6.3.1
64.5.2 6.6.3.2
64.5.3 6.6.33
64.5.4 6.6.34
64.5.5 6.6.33
64.5.6 6.63.6
64.6.1 6.6.4.1
64.6.2 6.64.2
64.6.3 6.64.3
64.6.4 6.64.4
64.6.5 6.64.5
64.6.6 6.64.6
6.5.1.1 6.6.5.1
6.5.1.2 6.6.5.2
6.5.1.3 6.6.53
6.5.14 6.63.4
63.1.5 6.6.53
6.5.1.6 6.63.6
6.5.2.1 6.6.6.1
63.2.2 6.6.63
63.2.3 6.6.63
63.2.4 6.6.64
6333 6.6.63
6.53.6 6.6.6.6
6.5.3.1
6.5.33
6.5.3.3
6.5.34
63.3.5
63.3.6
6.54.1
63.4.2
63.4.3
6344
63.43
6.54.6
6.5.5.1
6.533
63.5.3
6334
63.53
633.6
63.6.1
6.5.63
63.6.3
63.6.4
6.5.63
63.6.6
Por lo tanto, los compuestos nombrados específicamente en la tabla 1 de fórmula I* se representan por cada número. Por ejemplo, usando el grupo 1 para la variable Q, usando el grupo 1 para la variable E, usando el grupo 1 para la variable D y usando el grupo 5 para la variable L, el compuesto nombrado por 1.1.1.6 es:
Figure imgf000091_0001
Este compuesto se muestra en el ejemplo 1.002.
Asimismo, usando el grupo 2 para la variable Q, usando el grupo 1 para la variable E, usando el grupo 1 para la variable D y usando el grupo 5 para la variable L, el compuesto nombrado por 1.1.6.6 es:
Figure imgf000091_0002
Se aprecia que cada identificador numérico E.Q.D.L que aparece en la tabla 1 representa un conjunto de compuestos en lugar de un compuesto individual. Para una denominación numérica particular E.Q.D.L, hay 5 posibles grupos para E, 5 posibles grupos para Q, 2 posibles grupos para D y 5 posibles grupos para L . Por tanto, una denominación numérica particular E.Q.D.L representa un conjunto de 5 x 5 x 2 x 5 = 250 compuesto individuales.
Otro aspecto de la presente invención es composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se divulga en la presente memoria.
Otro aspecto de la presente invención es enantiómeros o diastereómeros individuales de un compuesto como se divulga en la presente memoria.
Otro aspecto de la presente divulgación es composiciones enriquecidas enantioméricamente que comprenden un enantiómero de un compuesto de la presente invención. En otra realización, un enantiómero individual está >60 %, >70 %, >80 %, >85 %, >90 %, >91 %, >92 %, >93 %, >94 %, >95 %, >96 %, >97 %, >98 % o >99 % enriquecido en comparación con el porcentaje total de todos los demás enantiómeros del mismo compuesto presentes en la composición.
Otro aspecto proporciona sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención. Las sales de compuestos de la presente invención incluyen una sal de adición de base inorgánica tal como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio, aluminio o sales de adición de base orgánica, o una sal de adición de ácido inorgánico tal como sales de adición de ácido HBr, HCl, sulfúrico, nítrico, o fosfórico o una sal de adición de ácido orgánico tal como sal de adición de ácido acético, propiónico, pirúvico, melánico, succínico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, metanosulfónico, etanosulfónico, esteárico o láctico.
Otro aspecto proporciona anhidratos, hidratos y solvatos de compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden anhidratos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de la presente invención. Se incluye un anhidrato, hidrato o solvato de una forma libre o sal de un compuesto de la presente invención. Los hidratos incluyen, por ejemplo, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidratado, pentahidrato, sesquihidrato.
Otro aspecto proporciona el compuesto de la presente invención para el uso en un método para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección para la que está indicado uno o más antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón.
Otro aspecto proporciona un compuesto de la invención para el uso en un método para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección sensible a la producción disminuida de glucosa hepática o sensible a niveles reducidos de glucosa en sangre, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos de tratamiento, prevención, retardo del momento hasta la aparición o reducción del riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección para la que está indicado uno o más antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos de tratamiento, prevención, retardo del momento hasta la aparición o reducción del riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección sensible a producción disminuida de glucosa hepática o sensible a niveles reducidos de glucosa en sangre, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de diabetes tipo I, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de diabetes tipo II, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de tolerancia alterada a la glucosa, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de resistencia a insulina, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de hiperglucemia, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En una realización, la hiperglucemia es hiperglucemia posprandial. En otra realización, la hiperglucemia es hiperglucemia en ayunas.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de gluconeogénesis acelerada, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de producción aumentada o excesiva (mayor de los niveles normales) de glucosa hepática, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de hiperinsulinemia, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de hiperlipidemia, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de dislipidemia, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de hipercolesterolemia, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de aterosclerosis, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de obesidad, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto proporciona los compuestos o composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir, retardar el momento hasta la aparición de o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de síndrome metabólico X, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Formulaciones
En un aspecto, los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria total de 0,01 a 2500 mg. En un aspecto, el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. En un aspecto, el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto, el intervalo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. La dosis puede administrarse como muchas dosis divididas según sea conveniente o necesario.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se administran en una dosis unitaria de un intervalo entre 0,01 y 1000 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto el intervalo es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 10 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 25 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 50 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 75 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 100 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 150 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 200 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 250 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 300 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 400 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 500 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 600 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 700 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 800 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 900 mg. En un aspecto, la dosis unitaria es 1000 mg.
En un aspecto, el compuesto se administra QD (una vez al día). En otro aspecto, el compuesto se administra BID (dos veces al día). En otro aspecto el compuesto se administra TID (tres veces al día). En otro aspecto el compuesto se administra QID (cuatro veces al día). En un aspecto, el compuesto se administra antes de una comida. En un aspecto, el compuesto se administra después de una comida. En un aspecto, el compuesto se administra en las horas matutinas. En un aspecto, el compuesto se administra al despertarse por la mañana. En un aspecto, el compuesto se administra en las horas vespertinas. En un aspecto, el compuesto se administra en el momento de acostarse por la noche.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los compuestos pueden administrarse como una dosis diaria o una fracción apropiada de la dosis diaria (por ejemplo, bid). La administración del compuesto puede producirse en o cerca del momento en que se administra el otro agente farmacéutico o en un momento diferente. Los compuestos de esta invención pueden usarse en un régimen de múltiples fármacos, también conocido como combinación o tratamiento "de cóctel", en el que pueden administrarse múltiples agentes juntos, pueden administrarse por separado al mismo tiempo o en diferentes intervalos, o administrarse secuencialmente. Los compuestos de esta invención pueden administrarse después de un ciclo de tratamiento por otro agente, durante un ciclo de tratamiento con otro agente, administrarse como parte de un régimen terapéutico o puede administrarse antes del tratamiento con otro agente en un programa de tratamiento.
Para los fines de esta invención, los compuestos pueden administrarse por una diversidad de medios, incluyendo vía oral, parenteral, por pulverización de inhalación, tópica o rectal en formulaciones que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes, farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se usa en esta ocasión incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraarteriales con una diversidad de técnicas de infusión. La inyección intraarterial e intravenosa, tal como se usa en la presente memoria, incluye la administración a través de catéteres. En general se prefiere administración intravenosa.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, adipato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, edisilato, estolato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucoranato, hipurato, hiclato, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, maleato, mesilato, metilbromuro, metilsulfato, napsilato, nitrato, oleato, palmoato, fosfato, poligalacturonato, estearato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tanato, tartrato, tereftalato, tosilato, y trietioduro.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método pretendido de administración. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación sabrosa. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y disgregación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y, de este modo, proporcionan una acción mantenida durante un periodo más largo. Un aspecto se refiere a la administración de una composición farmacéuticamente aceptable de la presente invención por medios de liberación controlada o retardada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar el tratamiento con fármaco sobre el conseguido por sus equivalentes de liberación no controlada.
Puede adaptarse una diversidad de formas galénicas de liberación controlada o prolongada conocidas, formulaciones y dispositivos para su uso con las formas cristalinas de la invención. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533;5059595;5591767;5120548;5073543;5639476;5354556;5733566;y 6365185.
Estas formas galénicas pueden usarse para proporcionar liberación retardada o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos (tales como OROS, Alza Corporation, Mountain View, Calif. EE. UU.), recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas o microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Adicionalmente, pueden usarse materiales de intercambio iónico para preparar cocristales adsorbidos, inmovilizados y, por tanto, lograr el suministro controlado del fármaco. Los ejemplos de intercambiadores aniónicos específicos incluyen, aunque sin limitación, Duolite A568 y Duolite AP143 (Rohm y Haas, Spring House, PA, EE. UU.).
Un aspecto de la invención abarca una forma monodosis que comprende una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una forma cristalina de un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en la que la composición farmacéutica, medicamento o forma galénica se formula para liberación controlada. En otro aspecto, la forma galénica utiliza un sistema de suministro de fármaco osmótico.
Un sistema de suministro de fármaco osmótico particular y bien conocido se menciona como OROS (Alza Corporation, Mountain View, Calif. EE. UU.). esta tecnología puede adaptarse fácilmente para el suministro de compuestos y composiciones de la invención. Se divulgan diversos aspectos de la tecnología en las patentes de Estados Unidos n.26375978; 6368626; 6342249; 6333050; 6287295; 6283953; 6270787; 6245357; y 6132420. Las adaptaciones específicas de OROS que pueden usarse para administrar compuestos y composiciones de la invención incluyen, aunque sin limitación, los sistemas OROS, Push- Pull, Delayed Push-Pull, Multi-Layer Push- Pull, y Push-Stick, que son todos bien conocidos. Véase, por ejemplo, www.alza.com. Los sistemas OROS adicionales que pueden usarse para el suministro oral controlado de compuestos y composiciones de la invención incluyen OROS- CT y L-OROS (Id.; véase también, Delivery Times, vol. II, tema II (Alza Corporation).
Las formas galénicas orales de OROS convencionales se preparan comprimiendo un polvo de fármaco (por ejemplo, una forma cristalina seleccionada de las formas A-D) en un comprimido duro, recubriendo el comprimido con derivados de celulosa para formar una membrana semipermeable y después perforando un orificio en el recubrimiento (por ejemplo, con un láser). Kim, Cherug-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, PA: 2000). La ventaja de dichas formas galénicas es que la tasa de suministro del fármaco no se ve influida por las condiciones fisiológicas o experimentales. Incluso un fármaco con una solubilidad dependiente del pH puede suministrarse a una tasa constante independientemente del pH del medio de suministro. Pero, como estas ventajas se proporcionan por una acumulación de presión osmótica dentro de la forma galénica después de la administración, los sistemas de suministro de fármaco de OROS convencionales no pueden usarse para suministrar de forma eficaz fármacos con baja solubilidad en agua. Id en 234.
Una forma galénica específica de la invención comprende: una pared que define una cavidad, teniendo la pared un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma y siendo al menos una parte de la pared semipermeable; una capa expandible ubicada dentro de la cavidad lejos del orificio de salida y en comunicación fluida con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco en estado seco o sustancialmente seco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible; y una capa que promueve el flujo interpuesta entre la superficie interior de la pared y al menos la superficie externa de la capa de fármaco ubicada dentro de la cavidad, en la que la capa de fármaco comprende una forma cristalina de un compuesto de la presente invención. Véase la patente de Estados Unidos n.° 6368626.
Otra forma galénica específica de la invención comprende: una pared que define una cavidad, teniendo la pared un orifico de salida formado o que se puede formar en la misma y siendo al menos una parte de la pared semipermeable; una capa expandible ubicada dentro de la cavidad lejos del orificio de salida y en comunicación fluida con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco ubicada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expandible; comprendiendo la capa de fármaco una formulación de agente activo líquida absorbida en partículas porosas, estando adaptadas las partículas porosas para resistir las fuerzas de compactación suficientes para formar una capa de fármaco compactada sin exudación significativa de la formulación de agente activo líquida, teniendo opcionalmente la forma galénica una capa de placebo entre el orificio de salida y la capa de fármaco, en la que la formulación de agente activo comprende una forma cristalina de un compuesto de la presente invención. Véase la patente de Estados Unidos n.2 6342249.
En otro aspecto, una composición farmacéutica o medicamento que comprende una forma cristalina de un compuesto de la presente invención se administra por vía transdérmica. Dicho suministro transdérmico (TD) puede evitar el metabolismo del primer paso. Adicionalmente, puede adoptarse una estrategia de "pastilla y parche", donde únicamente una fracción de la dosis diaria se suministra a través de la piel para generar niveles sistémicos basales, sobre los que se añade un tratamiento oral.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humectantes tales como fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido grado y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos dispersable y gránulos de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes adecuados de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por los divulgados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una disolución en 1,3-butano-diol o puede prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse asimismo ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Como se indica anteriormente, las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades concretas tales como cápsulas, sobrecitos o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo a gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse con compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes del estómago. Esto es particularmente ventajoso con los compuestos de fórmula I cuando dichos compuestos son susceptibles a hidrólisis por ácido.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprende el ingrediente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprender, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen disoluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes precintados monodosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado de secado por congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral pueden administrase de una manera de infusión continua mediante una bomba permanente o mediante una bolsa hospitalaria. La infusión incluye la infusión mediante una bomba externa. Las infusiones pueden hacerse a través de un Hickman o PICC o cualquier otro medio adecuado para administrar una formulación por vía parenteral o i.v.
Las formulaciones monodosis preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, subdosis diaria o una fracción apropiada de la misma, de un fármaco.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal , la salud general, el sexo y la dieta del individuo que se está tratando; el tiempo y vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se han administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que está experimentando tratamiento, como es bien comprendido por los expertos en la materia.
Ejemplos: Síntesis de compuestos de fórmula I:
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con la metodología resumida en los siguientes esquemas sintéticos generales o con modificaciones de estos esquemas que serán evidentes para los expertos en la materia.
Síntesis de diversos componentes básicos:
Los ácidos carboxílicos A1c pueden generarse usando métodos convencionales. Como se muestra a continuación, un éster puede alquilarse mediante reacción con una base (tal como diisopropilamida de litio o hexametildisililamida de litio) en un disolvente adecuado (tal como THF o DME) seguido de reacción con un haluro de aralquilo. Se prefiere que los grupos Ra y Rb se elijan adecuadamente de modo que tenga lugar la liberación del ácido carboxílico para generar A1c, selectivamente. Por ejemplo, un grupo Rb convencional puede ser un grupo metilo o etilo mientras que el grupo Ra puede ser un grupo bencilo, t-butilo, 2-trimetilsililetilo u otros grupos que puedan retirarse selectivamente en condiciones donde el otro grupo éster Rb permanecería intacto.
Figure imgf000097_0001
Una ruta alternativa para la síntesis de este componente básico particular puede implicar la condensación de un derivado de ácido acético con un aldehído o una cetona, que da lugar al intermedio de éster a,p insaturado A1a. Los ésteres A1a pueden hidrogenarse en condiciones que están bien documentadas en la bibliografía (por ejemplo, atmósfera de hidrógeno y paladio sobre carbono como catalizador en un disolvente tal como etanol) para generar los ésteres carboxilato A1b (donde R1 y R27 son ambos, hidrógeno). La 1,4-adición de un grupo alquilo puede tener lugar mediante reacción con un nucleófilo de carbono adecuado (por ejemplo, reacción mediada por cobre de alquil-litio o reactivo de Grignard de alquilo) para producir los compuestos A1b donde R27 es alquilo. Otros métodos para la incorporación de R27 incluyen la reacción con haluros de dilalquilcinc con o sin la presencia de catalizadores metálicos. El grupo R1 puede incorporarse en A1b inactivando los aniones generados en las reacciones anteriores con un electrófilo adecuado (por ejemplo, R1-Hal donde Hal es un halógeno o un éster trifluorometanosulfonato u otro grupo saliente adecuado). Por otro lado, la reacción analizada anteriormente puede inactivarse con una fuente de protones adecuada (por ejemplo, cloruro de amonio acuoso o ácido clorhídrico acuoso diluido) para dar los compuestos A1b donde R1 es H. Como alternativa, el grupo R1 también puede incorporarse de A1b (R1 = H) por enolización seguida de reacción son un electrófilo adecuado R1-Hal.
Figure imgf000097_0002
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Una ruta para los precursores A1a2 implica la reacción de un haluro vinílico A la i con un reactivo organometálico. Estos haluros vinílicos A la i (donde Hal representa bromuro o yoduro), pueden generarse a partir de los aldehidos correspondientes y un reactivo de Horner-Emmons halogenado (RO)2P(O)CH(Hal)CO2Ra (Toke et al., Tetrahedron 51, 9167 (1995),); Vanderwal et al., J. Am. Chem. Soc., 125 (18), 5393-5407 (2003)) en presencia de base o mediante la reacción del mismo aldehido de partida con [Ph3P=C(IPh)CO2Ra](+)[BF4](-) en diclorometano en presencia de una fuente de haluro tal como bromuro de tetra-n-butilamonio o yoduro de tetra-n-butilamonio (Huang et a l, J. Org. Chem 67, 8261(2002)).
Figure imgf000098_0002
Los compuestos de fórmula A1d pueden prepararse mediante la condensación de derivados de ácido fenilacético con aldehidos o cetonas, que se realiza de una manera tal que no tiene lugar la deshidratación. Los ejemplos de métodos para esta conversión serían la desprotonación de un derivado de éster de ácido fenilacético con una base adecuada seguida de la adición de un aldehido aromático o cetona. Este grupo hidroxilo puede manipularse para producir un análogo de fluoruro A1e mediante una diversidad de métodos establecidos. Se sabe que la reacción de alcoholes con agentes de fluoración (tales como Et2NSF3, (PhSO2)2NF, etc.) produce directamente los fluoruros correspondientes. Como alternativa, el alcohol puede convertirse en un buen grupo saliente tal como un mesilato y tratarse con una fuente de fluoruro tal como CsF o KF.
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Si R27 en A1d es hidrógeno, la oxidación también puede dar lugar a un intermedio A1h. Esta oxidación puede tener lugar mediante un método adecuado, tal como oxidación con peryodinano de Dess-Martin, oxidación de Swern u oxidación con otros oxidantes adecuados tales como PCC, PDC o reactivos similares.
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Se reconoce que el átomo de carbono al que se unen E, Z e Y es un centro asimétrico. La síntesis de compuestos de la invención en forma enantioméricamente pura puede conseguirse mediante la utilización de los métodos descritos anteriormente si el material de partida A1b1 existe en forma enantioméricamente pura. Un precursor ópticamente puro A1b1*, puede generarse por resolución de A1b1 racémico o mediante el uso de métodos sintéticos que generan el centro asimétrico de una manera enantioselectiva.
Los métodos de resolución incluyen la generación de una mezcla diastereomérica de sales carboxilato con una amina ópticamente activa, que puede separarse por cristalización fraccionada. La acidificación de las sales diastereoméricas individuales y el aislamiento del ácido carboxílico produce los enantiómeros individuales del ácido carboxílico (D. Kozma: 'CRCC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation' CRC Press, 2001). Como alternativa, las mezclas diastereoméricas de derivado de éster o amida pueden prepararse por condensación del ácido carboxílico racémico con un alcohol o amina ópticamente activa, respectivamente; estos diastereómeros pueden separarse por métodos cromatográficos y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros puros entonces se generan a partir de los diastereómeros individuales por reconversión al ácido carboxílico, usando métodos que están bien establecidos en la bibliografía.
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Los métodos que generan el entro quiral de una manera enantioselectiva incluyen, aunque sin limitación, la alquilación de precursores que contienen un Xc auxiliar quiral. Esto generaría una cantidad desigual de dos diastereómeros, que pueden separarse por cristalización fraccionada o cromatografía. Después de la separación de los diastereómeros, pueden convertirse en los ácidos enriquecidos enantioméricamente correspondientes por procedimientos conocidos y elaborarse además en los compuestos de la invención como se describe en los ejemplos a continuación.
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Los centros asimétricos pueden estar presentes en otras posiciones de la molécula. Como ejemplo, la sustitución en un grupo ciclohexenilo genera un nuevo centro quiral en el compuesto 1.267. Este centro puede fijarse en un precursor apropiadamente funcionalizado antes de la construcción de la molécula diana. Una ruta potencial para este precursor quiral implica la desimetrización de una cetona racémica. Se ha informado de que la reacción de 4-t-butilciclohexanona con una base de amida quiral genera el enolato quiral correspondiente de una manera enantioselectiva [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41,6941(2000), Lyapkalo et al., Synlett 1292(2001)]. La conversión del enolato en un trifluorometanosulfonato o un nanofluorobutanosulfonato [Busch-Petersen y Corey, Tetrahedron Letters 41, 6941(2000), Lyapkalo et al., Synlett 1292(2001)], da lugar a un precursor quiral que puede usarse en etapas posteriores (se muestra un enantiómero específico a continuación, pero debe entenderse que cualquier enantiómero puede sintetizarse por modificaciones de este método). El precursor B2a1 así obtenido entonces puede elaborarse en el enantiómero individual como se describe anteriormente.
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Cuando Y en A1 es un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, los componentes básicos requeridos para la síntesis del compuesto diana son como se muestran a continuación. El material de partida B2 puede funcionalizarse para generar un intermedio B3, donde Hal es un halógeno u otro buen grupo saliente (por ejemplo, reacción de B2 con N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono caliente). La reacción del intermedio B3 con un fenol o triofenol o con una anilina adecuadamente sustituida en presencia de una base adecuada da lugar a los intermedios A1j. Si Y1 es azufre, puede oxidarse con un oxidante adecuado (por ejemplo, mCPBA, ácido peroxiacético o ácido peroxitrifluoroacético) para dar el sulfóxido o sulfona correspondiente. La conversión adicional en los ácidos carboxílicos correspondiente A1 (Y1 = O, S, SO2) puede realizarse por eliminación selectiva del grupo protector Ra como se analiza anteriormente.
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Un método para la síntesis de precursores con la estructura general A1r implica una adaptación de la reacción de Mannich con ácido borónico de Petasis (Kurti, L., Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsvier, 2005, 340-342; Petasis, N.A., Akritopoulou, I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583-586). En este caso, un ácido borónico E-B(OH)2, una anilina funcionalizada y ácido glioxílico se mezclan en relaciones equimolares en diclorometano, provocando la formación de precursores A1r.
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Una ruta alternativa a A1j donde Y1 es nitrógeno implica la aminación reductora de una a-cetoéster con una anilina adecuadamente sustituida. Por otro lado, si el grupo "Hal" en B3 es hidroxilo, puede usarse una reacción de acoplamiento de Mitsunobu para generar el intermedio A1j donde Y1 es oxígeno o azufre.
Los métodos mostrados en los esquemas anteriores pueden modificarse para permitir el acceso a compuestos donde X es diferente de un fenilo 2,4-disustituido. Por ejemplo, la reacción de B2 (R1 = H) con un aldehído puede dar lugar al compuesto A1 m, donde el grupo X puede ser un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, alquinilo o alquenilo sustituido. De un modo similar, la reacción de B2 con un precursor halogenado puede dar lugar a un análogo A1k. Modificaciones adicionales de estos intermedios como se ilustra anteriormente podrían dar lugar a compuestos de la invención.
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A continuación, se ejemplifica un método que puede usarse para sintetizar compuestos de fórmula I (donde Z es -C(O)NR2-). Los ácidos carboxílicos A1 se convierten en las amidas correspondientes mediante métodos conocidos para las reacciones de formación enlaces amida. Como ejemplo, la generación de un cloruro de ácido A2a a partir de A1 tiene lugar en condiciones convencionales (por ejemplo, cloruro de tionilo en tolueno o cloruro de oxalilo y DMF catalítica en diclorometano). El tratamiento con cloruro de ácido A2a con aminas o anilinas genera las amidas deseadas A3a. Como alternativa, las aminas pueden acoplarse directamente con el ácido carboxílico A1 mediante el uso de un agente activador (por ejemplo, DCC o EDCI con o sin un catalizador tal como DMAP) para generar las amidas A3a. Cuando D es un grupo aromático, entonces las amidas de arilo A3a con un sustituyente apropiado (por ejemplo, un grupo halo tal como grupo bromo o yodo en el anillo arilo D) pueden funcionalizarse adicionalmente mediante reacciones de acoplamiento de enlaces C-C mediadas por metales (por ejemplo, paladio) para dar amidas funcionalizadas adicionalmente A3a. La hidrólisis del grupo éster de A3a (por ejemplo, M = -CO2CH3) produce un ácido carboxílico A3a (en el que M = -CO2H), que después puede acoplarse con ácidos carboxílicos que contienen taurina o amina o ácidos aminoalquil fosfo(i/o)nicos usando reacciones de formación de enlaces amida convencionales para generar la compuestos diana A4a (M = -NHCO-).
El enlace amida en la última etapa también puede formarse por otros métodos presentados conocidos para la formación de enlaces amida, por ejemplo, la reacción de un éster de N-hidroxisuccinimidilo y taurina da el derivado de amida de taurina diana A4a. También pueden usarse otros ésteres activados (por ejemplo, ésteres de pentafluorofenilo) para lograr la formación de enlaces amida.
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A3a A4a
Una ruta para la síntesis del núcleo de isoxazol se ejemplifica en la secuencia a continuación. El carboxilato A1 puede convertirse en el aldehído A2b mediante métodos conocidos en la bibliografía, incluyendo métodos donde el carboxilato se reduce en la fase de alcohol seguido de reoxidación en el aldehído. El aldehído resultante A2b se convierte en la cloro-oxima A3b mediante una secuencia de dos etapas: (i) formación de oxima (por ejemplo, tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de acetato de sodio u otra base adecuada seguida de) (ii) cloración de la oxima (por ejemplo, usando N-clorosuccinimida en un disolvente adecuado tal como DMF). Una reacción de cicloadición [3+2] de A3 con derivados de acetileno terminal sustituido (Yao et al., Tetrahedron 1998, 54(5/6), 791-822,) da lugar a isoxazoles con la estructura general A4b.
En esta fase, la modificación puede hacerse en D, para alcanzar el patrón deseado de sustitución en este fragmento como se ilustra en los ejemplos. La modificación en el fragmento M da lugar a la generación de compuestos de fórmula I como se describirá a continuación.
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Otra estrategia potencial para la construcción del núcleo de isoxazol empieza con la reacción de la cetona A5 (que puede generarse a partir del ácido carboxílico A1 o un equivalente sintético) con hidrocloruro de hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina O-protegido en presencia de una base adecuada. La desprotonación del derivado de oxima resultante A6 y la reacción con un precursor D1 (Singh et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47(10), 1501-1505) (en el que LG es grupo saliente tal como -OEt, -NMe(OMe), -Cl, etc.) dará lugar a un intermedio A7 que se cicla espontáneamente o en condiciones de deshidratación para generar A4b.
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La sintesis de isoxazoles también puede tener lugar a partir de compuestos nitro A8, que experimentan reacciones de cicloadición [3+2] con derivados de acetileno (Cereda et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42(30) 4951) para generar isoxazoles A4b.
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En otra ruta, el precursor A3 puede hacerse reaccionar con 1 -tributilestanilacetileno (Lee et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13(22) 4117-4120) para generar un intermedio A9. Este estanato puede acoplarse con un haluro o triflato de arilo en presencia de un catalizador metálico para generar un precursor A4b. Como alternativa, la yodación de A9 genera A10, que entonces puede acoplarse con un precursor metalizado D-Met para generar A4b. En este caso, Met es un metal tal como MgBr, MgCl, MgI, Sn(n-Bu)3, ZnCl, B(OH)2, etc.
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También se prevé que modificaciones de los sustituyentes en la posición 3 del intermedio isoxazol darán lugar a los compuestos deseados. Por ejemplo, la cloro-oxima A11 disponible en el mercado puede experimentar reacción de cicloadición [3+2] con un alquino para generar el intermedio A12. El éster en A12 o un equivalente sintético accesible a partir del mismo tal como un cloruro de ácido, éster activado o una amida, puede usarse en reacciones con reactivos organometálicos E-Met para general cetonas A13. En este caso, Met es un metal tal como Li, MgBr, MgCl, MgI, Sn(n-Bu)3, ZnCl, etc. y E es arilo, alquilo o cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, etc., como se define anteriormente.
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Las cetonas intermedias A13 pueden ser los materiales de partida para múltiples transformaciones. Por ejemplo, la adición de reactivos organometálicos R1-Met a A13 provoca la generación de alcoholes A14. En este caso, Met es un metal tal como Li, MgBr, MgCl, Mgl, Sn(n-Bu)3, ZnCI, etc. El alcohol intermedio A14 puede convertirse, a su vez en A15 halo-sustituido (en el que Hal es F, Cl, Br, I, OSO2arilo, OSO2CF3 u otro grupo saliente adecuado). La reducción del grupo ceto en A13 en A16 que contiene metileno puede realizarse usando química convencional, que proporciona un precursor para A17. A13 también puede ser un sustrato para reacciones de olefinación que dan lugar a los intermedios A18 que pueden modificarse adicionalmente para dar A19.
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Pueden usarse métodos similares para la síntesis de análogos donde Y es O, N, etc. como se describe anteriormente.
Los fragmentos A-T-M deseados pueden introducirse en diversos puntos de la síntesis como una unidad preformada. Como alternativa, las modificaciones de un intermedio precursor en la región A-T-M también pueden dar lugar a las configuraciones A-T-M deseadas. Para proporcionar ejemplos, la siguiente sección describe algunas de las muchas rutas sintéticas viables para la modificación de los fragmentos A-T-M, que pueden usarse para preparar los fragmentos A-T-M deseados para que se incorporen en una ruta sintética en diversos puntos o para modificar un intermedio precursor.
Los ejemplos para los fragmentos A-T-M incluyen ácidos aminosulfónicos, ácidos aminofosfónicos, y ácidos aminofosfínicos. Pueden idearse muchas rutas sintéticas para estos compuestos y se analizan unos pocos ejemplos en la siguiente sección.
Pueden sintetizarse análogos de taurina a partir de aminoalcoholes usando métodos existentes (por ejemplo: Xu y Xu, Synthesis 2004, pág. 276-282). Pueden protegerse aminoalcoholes con sustituyentes apropiados con un grupo tal como CO2CH2Ph para producir intermedios de T2, como se ejemplifica a continuación. El alcohol resultante entonces de trata con ácido tioacético en condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato) en un disolvente tal como THF para generar un éster tioacetato T3. La oxidación en el ácido sulfónico con peróxido de hidrógeno en ácido fórmico da lugar al ácido aminosulfónico T4. Estos fragmentos de ácido aminosulfónico pueden acoplarse con ácidos carboxílicos directamente en condiciones habituales (por ejemplo, DCC, EDCI, etc.) o hacerse reaccionar con derivados de ácido carboxílico activados adecuadamente (por ejemplo, ésteres de pentafluorofenol, ésteres de N-hidroxilsuccimida) para generar los compuestos diana T7.
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En una ruta alternativa, los aminoalcoholes T1 pueden acoplarse con un precursor de ácido carboxílico para dar los compuestos de fórmula T5 y el grupo alcohol en T5 entonces puede convertirse en un ácido sulfónico T7 mediante una secuencia similar a la mostrada anteriormente:
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Los ácidos aminofosfónico y aminofosfínico pueden prepararse por métodos conocidos. Como se muestra a continuación, la reacción de Arbuzov de haloalquilaminas T8 protegidas adecuadamente con fosfito (por ejemplo, (alquilO)3P) o un hidrógeno fosfonato (por ejemplo, (alquilO)2POH) o un reactivo equivalente provoca la formación de un éster fosfonato T9. El grupo protector de amina entonces se retira selectivamente y el aminofosfonato resultantes T10 se acopla con un ácido carboxílico para generar una versión protegida del compuesto diana T11. La eliminación de los grupos alquilo del éster fosfonato se consigue en condiciones bien conocidas (por ejemplo, reacción con bromo- o yodo-trimetilsilano en un disolvente adecuado tal como diclorometano). Puede emplearse una secuencia similar para la síntesis de ácidos aminofosfínicos, excepto en que se usa (alquil)P(O-alquilo')2 en la reacción de Arbuzov inicial.
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Pueden utilizarse métodos relacionados para la síntesis de compuestos en los que M es oxígeno, un alqueno, un alquino, sulfonamida, etc. Por ejemplo, pueden hacerse reaccionar precursores halogenados T12 (donde Hal es halógeno o un grupo saliente adecuado) con fuentes de fósforo o azufre tales como fosfitos o tioacetatos y convertirse en las dianas deseadas T13 o T14 por métodos similares a los descritos anteriormente.
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En la ruta siguiente, el grupo amino unido a X se funcionaliza para generar un derivado T 16 donde M3 es un carbonilo o un grupo SO2 y Hal es un halógeno u otro grupo saliente adecuado. El remplazo de este halógeno por un fosfonato, fosfinato o sulfonato siguiendo los métodos descritos anteriormente dará compuestos donde A es un fosfonato, fosfinato o un grupo sulfonato.
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La reacción de diaminas o aminoalcoholes con ácidos carboxílicos T18 (o ésteres activados derivados de ellos) genera amidas T19, en las que Re es hidrógeno o alquilo C1-6 y U es oxígeno o NRg, donde Rg es hidrógeno a alquilo C1-6. La conversión de T19 en los sulfamatos o sulfatos correspondientes T20 (A3 = HO3S-) puede tener lugar por reacción con PhOSO2Cl en un disolvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, seguido de hidrólisis.
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Síntesis de los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención
1) Preparación de un profármaco de fosfonato
Pueden introducirse profármacos en diferentes fases de la síntesis. Muy a menudo estos profármacos se generan a partir de los ácidos fosfónicos de fórmula I a causa de su inestabilidad.
Los ácidos fosfónicos de fórmula I pueden alquilarse con electrófilos tales como haluros de alquilo y alquilsulfonatos en condiciones de sustitución nucleófila para dar ésteres fosfonato. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la GR21 es un grupo aciloxialquilo pueden prepararse por alquilación directa de compuestos de fórmula I con un haluro de aciloxialquilo apropiado (por ejemplo, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 54:143 (1990); Synthesis 62 (1988)) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, piridina, TEA, diisopropiletilamina) en disolventes adecuados tales como DMF (J. Med. Chem. 37:1875 (1994)). El componente carboxilato de estos haluros de aciloxialquilo incluye, aunque sin limitación, acetato, propionato, isobutirato, pivalato, benzoato, carbonato y otros carboxilatos.
También pueden usarse dimetilformamida dialquilacetales para la alquilación de ácidos fosfónicos (Collect. Czech Chem. Commu. 59:1853 (1994)). Los compuestos de fórmula I en la que GR21 es un carbonato cíclico, una lactona o un grupo ftalidilo también pueden sintetizarse por alquilación directa de los ácidos fosfónicos libres con haluros apropiados en presencia de una base adecuada tal como NaH o diisopropiletilamina (J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:1857 (1994); J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)).
Como alternativo estos profármacos de fosfonato pueden sintetizarse mediante las reacciones de los diclorofosfonatos correspondientes y un alcohol (Collect Czech Chem. Commun. 59:1853 (1994)). Por ejemplo, se hace reaccionar un diclorofosfonato con fenoles sustituidos y alcoholes arilalquílicos en presencia de una base tal como piridina o TEA para dar los compuestos de fórmula I en la GR21 es un grupo arilo (J. Med. Chem. 39:4109 (1996); J. Med. Chem. 38:1372 (1995); J. Med. Chem. 37:498 (1994)) o un grupo arilalquilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 38:2345 (1992)). Los profármacos que contienen disulfuro (Antiviral Res. 22:155 (1993)) pueden prepararse a partir de un diclorofosfonato y 2-hidroxietildisulfuro en condiciones convencionales. Los diclorofosfonatos también son útiles para la preparación de diversas fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con amoniaco da tanto una monofosfonamida como una difosfonamida; el tratamiento de un diclorofosfonato con 1-amino-3-propanol da una 1,3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un éster monofenílico de clorofosfonato con un éster de aminoácidos en presencia de una base adecuada da un monofosfonamidato de monofenilo sustituido.
Dichos diclorofosfonatos reactivos pueden generarse a partir de los ácidos fosfónicos correspondientes con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo, J. Med. Chem. 1857 (1994); cloruro de oxalilo, Tetrahedron Lett.
31:3261 (1990); pentacloruro de fósforo, Synthesis 490 (1974)). Como alternativa, puede generarse un diclorofosfonato a partir de sus ésteres fosfonato de disililo correspondientes (Synth. Commu. 17:1071 (1987)) o ésteres fosfonato de dialquilo (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. 130:485 (1993)).
Los compuestos de fórmula I pueden ser éster fosfonato mixto (por ejemplo, ésteres fenílicos y bencílicos o ésteres fenílicos y aciloxialquílicos) incluyendo los ésteres mixtos químicamente combinados tales como profármacos combinados de fenilo y bencilo presentados en Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99 (1997).
Los diclorofosfonatos también son útiles para preparación diversas fosfonamidas como profármacos. Por ejemplo, el tratamiento de un diclorofosfonato con una amina (por ejemplo, un éster alquílico de aminoácido tal como éster etílico de L-alanina) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, piridina, etc.) da la bisfosfonamida correspondiente; el tratamiento de un diclorofosfonato con 1-amino-3-propanol da 1,3-propilfosfonamida cíclica; el tratamiento de un éster monometílico de clorofosfonato con un éster de aminoácido en presencia de una base adecuada da un monofosfonamidato de monofenilo sustituido. También se informa de que acoplamientos directos de un ácido fosfónico con una amina (por ejemplo, un éster alquílico de aminoácido tal como éster etílico de L-alanina) da los bisamidatos correspondientes en condiciones de Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 94:8528 (1972)).
Los profármacos de SATE (S-acetiltioetilo) pueden sintetizarse por la reacción de acoplamiento de los ácidos fosfónicos de y S-acil-2-tioetanol en presencia de DCC, EDCI o PyBOP (J. Med. Chem. 39:1981 (1996)).
Los ésteres fosfonato cíclicos de 1,3-propanodioles sustituidos pueden sintetizarse por reacciones del diclorofosfonato correspondiente con un 1,3-propanodiol sustituido o reacciones de acoplamiento usando reactivos de acoplamiento adecuados (por ejemplo, DCC, EDCI, PyBOP; Synthesis 62 (1988)). Los intermedios diclorofosfonato reactivos pueden prepararse a partir de los ácidos correspondientes y agentes de cloración tales como cloruro de tionilo (J. Med. Chem. 1857 (1994)), cloruro de oxalilo (Tetrahedron Lett. 31:3261 (1990)) y pentacloruro de fósforo (Synthesis 490 (1974)). Como alternativa, estos diclorofosfonatos también pueden generase a partir de ésteres disilílicos (Synth. Commun. 17:1071 (1987)) y ésteres dialquílicos (Tetrahedron Lett. 24:4405 (1983); Bull. Soc. Chim. Fr., 130:485 (1993)).
Como alternativa, estos ésteres fosfonato cíclicos de 1,3-propanodioles sustituidos se preparan a partir de ácidos fosfónicos por acoplamiento con dioles en condiciones de reacciones de Mitsunobu (Synthesis 1 (1981); J. Org. Chem. 52:6331 (1992)) y otros reactivos de acoplamiento ácidos incluyendo, aunque sin limitación carbodiimidas (Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992); Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)) y sales de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino) fosfonio (Tetrahedron Lett. 34:6743 (1993)).
Los ácidos fosfónicos también experimentan formación de profármaco cíclico con acetales cíclicos u orto ésteres cíclicos de propano-1,3-dioles sustituidos para proporcionar profármacos como en el caso de ésteres de ácido carboxílico (Helv. Chim. Acta. 48:1746 (1965)). Como alternativa, sulfitos o sulfatos cíclicos más reactivos también son precursores de acoplamiento adecuados para que reaccionen con sales de ácidos fosfónico. Estos precursores pueden prepararse a partir de los dioles correspondientes como se describe en la bibliografía.
Como alternativa, los ésteres fosfonato cíclicos de 1,3-propanodioles sustituidos pueden sintetizarse por reacción de esterificación en trans con 1,3-propanodiol sustituido en condiciones adecuadas. Los anhídridos mixtos de ácidos fosfónicos precursores generados in situ en condiciones apropiadas reaccionan con dioles para dar profármacos como en el caso de ésteres de ácido carboxílico (Bull. Chem. Soc. Jpn. 52:1989 (1979)). También se sabe que los ésteres arílicos de fosfonatos experimentan transesterificación con intermedios alcoxi (Tetrahedron Lett. 38:2597 (1997); Synthesis 968 (1993)).
Un aspecto de la presente invención proporciona métodos para sintetizar y aislar isómeros individuales de profármacos de ácidos fosfónicos de fórmula I. Como el fósforo es un átomo estereogénico, la formación de un profármaco con un 1,3-propano-diol sustituido producirá una mezcla de isómeros. Por ejemplo, la formación de un profármaco con un 1,3-propanodiol 1-(V)-sustituido racémico da una mezcla racémica de profármacos es cis y una mezcla racémica de profármacos en trans. En otro aspecto, el uso del 1,3-propanodiol sustituido enriquecido con la configuración R da profármacos R-cis y R-trans enantioenriquecidos. Estos compuestos pueden separarse por una combinación de cromatografía en columna y/o cristalización fraccionada.
Los compuestos de fórmula I pueden ser ésteres fosfonato mixtos (por ejemplo, ésteres fenilbencílicos de fosfonato, ésteres fenilaciloxialquílicos de fosfonato, ésteres fenílicos de aminoácido, etc.). Por ejemplo, se informa de los profármacos de fenilo-bencilo combinados químicamente por Meier, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99.
Los ésteres propílicos de fosfonato cíclicos sustituidos de fórmula I pueden sintetizarse por reacción del diclorofosfonato correspondiente y el 1,3-propanodiol sustituido. Los siguientes son métodos no limitantes para preparar los 1,3-propanodioles sustituidos.
Síntesis de los 1.3-propanodioles usados en la preparación de determinados profármacos
El análisis de esta etapa incluye diversos métodos sintéticos para la preparación de los siguientes tipos de propano-1,3-dioles: i) 1-sustituidos; ii) 2-sustituidos; y iii) 1,2- o 1,3-cíclicos. Diferentes grupos en la parte de profármaco de la molécula, es decir, en el resto de propanodiol pueden introducirse o modificarse durante la síntesis de los dioles o después de la síntesis de los profármacos.
i) 1.3-propanodioles 1-sustituidos
Los propano-1,3-dioles pueden sintetizarse por varios métodos bien conocidos en la bibliografía. Las adiciones de Grignard de arilo a 1-hidroxipropan-3-al da propano-1,3-dioles 1-aril-sustituidos (ruta a). Este método posibilitará la conversión de diversos haluros de arilo sustituidos en 1,3-propanodioles-1 -aril-sustituidos (Coppi, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Los haluros de arilo también pueden usarse para sintetizar propanodioles 1 -sustituidos por acoplamiento de Heck de 1,3-diox-4-eno seguido de reducción e hidrólisis (Sakamoto, et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Una diversidad de aldehídos aromáticos puede convertirse en 1,3-propanodioles-1-sustituidos por adición de Grignard de vinilo seguido de hidroboración (ruta b). Los aldehídos aromáticos sustituidos también son útiles para la adición de t-butilacetato de litio seguida de reducción de éster (ruta e) (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). En otro método, alcoholes cinamílicos disponibles en el mercado pueden convertirse en alcoholes epoxi en condiciones de epoxidación asimétrica catalítica. Estos alcoholes epoxi se reducen por Red-A1 para producir propano-1,3-dioles enantioméricamente puros (ruta c). Como alternativa, los 1,3-dioles enantioméricamente puros pueden obtenerse por reducción de borano quiral de derivados de hidroxietilarilcetona (Ramachandran, et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Derivados de piridilo, quinolina e isoquinolina de propan-3-ol pueden oxigenarse en propan-1,3-dioles 1 -sustituidos por formación N-óxido seguida de reordenamiento en condiciones de anhídrido acético (ruta d) (Yamamoto, et al., Tetrahedron, 1981,37, 1871).
Figure imgf000109_0001
ii) 1,3-propanodioles 2-sustituidos:
Pueden prepararse diversos propano-1,3-dioles 2-sustituidos a partir de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol disponible en el mercado. El metanotricarboxilato de trietilo puede convertirse en el triol por reducción completa (ruta a) o pueden obtenerse derivados ácidos diol-monocarboxílico por hidrólisis parcial y reducción de diéster (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989). También se sabe que el nitrotriol da el triol por eliminación reductora (ruta b) (Latour, et al., Synthesis, 1987, 8, 742). El triol puede derivatizarse como un monoacetato o carbonato por tratamiento con cloruro de alcanoílo o alquilcloroformiato, respectivamente (ruta d) (Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nueva York, 1990). La sustitución de arilo lograda por oxidación en el aldehído seguida de adiciones de Grignard de arilo (ruta c) y el aldehído también puede convertirse en aminas sustituidas por reacciones de aminación reductora (ruta e).
Figure imgf000110_0001
iiii 1,3-propanodioles cíclicos:
Los profármacos de fórmula I donde V-Z o V-W se condensan en tres carbonos se preparan a partir de derivados de ciclohexanodiol. Puede usarse cis, c/s-1,3-5-ciclohexanotriol disponible en el mercado para la producción del profármaco. Este ciclohexanotriol también puede modificarse como se describe en el caso de propano-1,3-dioles 2-sustituidos para dar diversos análogos. Estas modificaciones pueden hacerse antes o después de la formación de profármacos. Pueden prepararse diversos 1,3-ciclohexanodioles por metodología de Diels-Alcer usando pirona como dieno (Posner, et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). También pueden prepararse derivados de ciclohexildiol por adiciones de olefina de óxido de nitrilo (Curran, et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Como alternativa, pueden prepararse precursores de ciclohexilo a partir de ácidos quínico (Rao, et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547.).
2) Desprotección de fosfonato
Pueden prepararse compuestos selectos a partir de ésteres fosfonato usando condiciones de escisión de éster fosfato y fosfonato conocidas. En general, se han usado haluros de sililo para escindir los diversos ésteres fosfonato, seguido de hidrólisis suave de los ésteres silílicos de fosfonato resultantes para dar los ácidos fosfónicos deseados. Dependiendo de la estabilidad de los productos, estas reacciones se consiguen habitualmente en presencia de aceptores de ácido tales como 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, 2,6-lutidina, etc. Dichos haluros de sililo incluyen clorotrimetilsilano (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), bromotrimetilsilano (McKenna, et al., Tetrahedron Lett., 1977, 155), yodotrimetilsilano (Blackburn, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Como alternativa, los ésteres fosfonato pueden escindirse en condiciones de ácido fuerte (por ejemplo, HBr, HC1, etc.) en disolventes polares, preferiblemente ácido acético (Moffatt, et al., patente de Estados Unidos n.° 3524846, 1970) o agua. Estos ésteres también pueden escindirse mediante diclorofosfonatos, preparados por tratamiento de los ésteres con agentes de halogenación, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, BBr3, etc. (Pelchowicz, et al., J. Chem. Soc., 1961, 238) seguido de hidrólisis acuosa para dar ácidos fosfónicos. Los ésteres arílico y bencílico de fosfonato pueden escindirse en condiciones de hidrogenólisis (Lejczak, et al., Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al., Nature, 1953, 171: 76) o disolución en condiciones de reducción de metales (Shafer, et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). También se han usado condiciones electroquímicas (Shono, et al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) y de pirólisis (Gupta, et al., Synth. Commun., 1980, 10: 299) para escindir diversos ésteres fosfonato.
Los siguientes ejemplos se proporcionan de modo que la invención pueda entenderse más completamente.
Ejemplo 1.001:
Sodio; 2-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(2',4'-dicloro-bifenil-4-il-carbamoil)-etil1-benzoilamino}-etanosulfonato
Etapa A:
Se añadió cloruro de tionilo (1,8 ml) a 3,137 g del ácido carboxílico de partida (preparado como se presenta en Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047-2050) en 25 ml de tolueno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 1 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto, obtenido como un aceite amarillo, se usó inmediatamente.
Una muestra de 1,672 g del cloruro de ácido anterior en tolueno (25 ml) se trató con 4-yodoanilina (1,547 g) y N,N diisopropiletilamina (1,54 ml). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y cloruro de sodio saturado. Después de secado sobre sulfato de magnesio y cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo-hexanos) se obtuvo la yodoanilida (1,179 g).
CLEM (m/z): 542,6 (M+H)+
Etapa B:
Figure imgf000111_0001
Una mezcla del yoduro de arilo de la etapa A anterior (659 mg) en THF:etanol:agua (6 ml:3 ml:2 ml) se puso en un vial de vidrio y se trató con ácido 2,4-diclorofenilborónico (1,137 g), 96 mg de dicloruro de bis(tri (o-tolil)fosfina) paladio y carbonato de sodio (659 mg). El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante un periodo de 6 min. A la mezcla resultante se le añadió un exceso de ácido clorhídrico acuoso 1 M y acetato de etilo. La mezcla heterogénea se filtró a través de una capa de Celite. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos produjo la bifenilamida (442 mg).
CLEM (m/z): 560,4 (M+H)+
Etapa C:
Figure imgf000111_0002
A una disolución del éster metílico obtenido en la etapa B anterior (442 mg) en THF:metanol:agua (30 ml:20 ml:10 ml) se le añadió hidróxido de sodio (347 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 15 h. El THF y el metanol se retiraron a presión reducida. El residuo se trató con un exceso de HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó (agua, cloruro de sodio saturado), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dejar el ácido carboxílico en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CLEM (m/z): 546,6 (M+H)+
Etapa D
Figure imgf000111_0003
Al ácido carboxílico en bruto derivado de 442 mg del éster metílico correspondiente (etapa C, anterior) en DMF (5 ml) se le añadió HOBt-H2O (130 mg), EDCI (183 mg), taurina (129 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,194 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Se le añadió una disolución de carbonato de sodio (541 mg en agua) y se cargó la mezcla en bruto en la parte superior de una columna de gel de sílice de fase inversa (C18). LA columna se eluyó con un gradiente de acetonitrilo y agua. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se coevaporaron con una mezcla de acetonitrilo y tolueno. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
LCMS: (m/z): 653,6 (M+H)+. Análisis elemental calculado para C34H35N2O5Cl2SNa 4H2O: C: 54,62, H: 5,53, N: 3,75. Observado: C:54,38, H: 5,28, N: 3,77
Ejemplo 1.002:
Sodio; 2-{4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil1-benzoilamino}-etanosulfonato
Etapa A
Figure imgf000112_0001
Una mezcla de 200 mg de ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butilfenil)-etil]-benzoico (preparado como en el ejemplo 1.001, etapas A - C, excepto que se usó ácido benzofuran-2-ilborónico en lugar de ácido 2,4-diclorofenilborónico en la etapa B), 65 mg de N-hidroxisuccinimida y 91 mg de DCC se agitó en THF a temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. El precipitado blanco formado se retiró por filtración y se aclaró con THF. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo-hexanos. El producto éster N-hidroxisuccinílico se obtuvo como una espuma blanca (230 mg)
1H RMN (DMSO-dB): 5 10,28 (1H, s), 7,98 - 8,00 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,80 - 7,83 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,65 - 7,68 (2H, d, J= 8,8Hz), 7,59 - 7,63 (2H, m), 7,51 - 7,53 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,37 - 7,38 (4H, d, J = 2,0Hz), 7,23 - 7,29 (3H, m), 4,01 - 4,06 (1H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,10 - 3,14 (1H, m), 2,87 (4H, s), 1,25 (9H, s).
Etapa B:
Figure imgf000112_0002
Una mezcla del éster N-hidroxisuccinílico obtenido anteriormente (230 mg), taurina (91 mg) y trietilamina (0,2 ml) en una mezcla de etanol (2 ml) y agua (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante un periodo de 6 min. La mezcla en bruto se trató con un exceso de hidróxido de sodio acuoso y se cargó en la parte superior de una columna de gel de sílice de fase inversa. El producto se eluyó con un gradiente de acetonitrilo-agua. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para producir el compuesto del título.
1H RMN (MeOH-c/4): 5 7,78 - 7,81 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,69 - 7,72 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,55 - 7,58 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,47 - 7,50 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,38 (4H, s), 7,31 - 7,34 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,17 - 7,27 (2H, m), 7,08 (1H, s), 3,94 -3,99 (1H, m), 3,75 - 3,79 (2H, m), 3,49 - 3,57 (1H, m), 3,04 - 3,08 (3H, m), 1,31 (9H, s).
Ejemplo 1.003:
Sal de sodio del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohex-1-enil-fenil)-etil]-benzoilaminoetanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000113_0001
A una disolución agitada de ácido 4-bromofenilacético (7,5 g, 35,0 mmol) en DMF (60 ml) a ta se le añadieron CS2CO3 (12,41 g, 38,15 mmol) y bromuro de bencilo (6,77 g, 39,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y después a 100 °C durante 1 h y se enfrió hasta ta. El disolvente se retiró a presión reducida y se vertió en HCl 1 N (50 ml) frío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en hexanos para producir éster bencílico del ácido (4-bromofenil)acético como un sólido blanco. (10,65 g, 100 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCh): 5 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 -7,34 m, 5 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0,8.
Etapa B:
Figure imgf000113_0002
A una disolución agitada de éster bencílico del ácido (4-bromo-fenil)acético (14,7 g, 48,3 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió LiHMDS (50,7 ml, 50,7 mmol, disolución 1,0 M en tolueno) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a -78 °C, y después se añadió gota a gota benzoato de metil-4-bromometilo (11,6 g, 50,7 mmol, en THF 3,0 ml), se agitó durante 2 h a -78 °C y después se dejó calentar hasta ta durante 1 h. Después de completarse, la reacción se interrumpió con disolución de NH4Cl saturada (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de EtOAc y hexano a temperatura ambiente para producir éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-bromo-fenil)-etil]-benzoico como un sólido blanco (14,2 g, 90 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCh): 5 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 - 7,28 (m, 3 H), 7,11 - 7,15 (m, 6 H), 5,06 (dd, J = 12,3, 28,5 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 8,4, 13,8 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 7,2, 13,5 Hz, 1 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0,6.
Etapa C:
Figure imgf000113_0003
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-bromo-fenil)-etil]-benzoico (0,7 g, 1,54 mmol) en EtOH (25 ml) a ta, se le añadió óxido de platino (IV) (0,1 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de gas H2 (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se secó al vacío durante 3 h para producir éster metílico del ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico (0,51 g, 91 %): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-afe): 5 12,52 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,30 (dd, J = 8,4, 13,8 Hz, 1 H), 3,0 (dd, J = 8,1, 13,8 Hz, 1 H).
Etapa D:
Figure imgf000113_0004
Una mezcla de 4-yodo-anilina (25,0 g, 114,1 mmol), ácido 2-benzofuran-borónico (27,7 g, 171,2 mmol), PdCl2(0-tolilfosfina) (11,66 g, 14,8 mmol), y Na2CO3 (60,49 g, 570,7 mmol) en DME/EtOH/H2O (4:2:1) (700 ml) se calentó a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se lavó. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió (acetato de etilo/agua) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano para producir 4-benzofuran-2-il-fenilamina (11) como un sólido amarillo pálido (23,78 g, 99,5 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCla): 5 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,51 - 7,55 (m, 2 H), 7,20 7,23 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,83 (s a, 2 H) condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,45.
Etapa E:
Figure imgf000114_0001
A una suspensión agitada de éster metílico del ácido 4-[2-(4-bromo-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico (0,4 g, 1,10 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (0,28 g, 2,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h, se concentró a presión reducida y se coevaporó con CH2Cl2 (2 x 10 ml). El material en bruto se secó al vacío durante 3 h. El cloruro de ácido en bruto (0,4 g, 1,04 mmol) se trató con 4-benzofuran fenil amina (etapa E anterior, 0,26 g, 1,25 mmol) y W,W-diispropiletilamina (0,6 ml, 3,12 mmol) en CH2Cl2 a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con MeOH y el precipitado se filtró y se lavó con MeOH frío para dar éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2yl-fenilcarbamoil)-2-(4-bromo-fenil)-etil]-benzoico como un sólido pardusco (0,4 g, 69 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,82 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,38 - 7,47 (m, 5 H), 7,09 - 7,20 (m, 7 H), 6,87 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,53 -3,64 (m, 2 H), 3,0 (dd, J = 6,6, 12,9 Hz, 1 H);LC-MS m/z = 554 [ Cs1H42NBrO4+H]+; condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,4.
Etapa F:
Figure imgf000114_0002
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2yl-fenilcarbamoil)-2-(4-bromo-fenil)-etil]-benzoico (0,4 g, 0,74 mmol), ácido ciclohexen-2-ilborónico (0,23 g, 1,85 mmol), PdCl2(o-tolilfosfina) (75 mg, 0,096 mmol) y Na2CO3 (390 mg, 3,70 mmol) en DME/EtOH/H2O (4:2:1) (17,5 ml) se calentó en un baño de aceite a 130 °C durante 2 h, se enfrió hasta ta, se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla en bruto se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (3:2) para producir éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohex-1-enil-fenil)-etil]-benzoico como un sólido blanco (0,42 g). 1H RMN (300 Mhz, CDCla): 5 10,23 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,54 - 7,65 (m, 4 H), 7,21 - 7,34 (m, 8 H), 6,10 (t a, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,45 (dd, J = 8,7, 13,5 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 6,6, 13,5 Hz, 1 H), 2,25 - 2,40 (m, 2 H), 2,10 - 2,20 (m, 2 H), 1,64 - 1,72 (m, 2 H), 1,54 - 1,59 (m, 2 h ); LC-Ms m/z = 556 [C37H33NO4+H]+; condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,45.
Etapa G:
Figure imgf000114_0003
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohex-1-enil-fenil)-etil]-benzoico (6) (0,42 g, 0,75 mmol) en EtOH/THF/H2O (4:2:1) (20 ml) a ta, se le añadió NaOH al 40 % ac. (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y el crudo se acidificó con HCl 4 N (pH = 2). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El compuesto resultante se secó al vacío para producir ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohex-1-enil-fenil)-etil]-benzoico como un sólido (0,35 g): 1H RMN (300 Mhz, CD3OD): 10,23 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 7,55 - 7,66 (m, 4 H), 7,20 - 7,40 (m, 9 H), 6,10 (t a, 1 H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 5,7, 12,9 Hz, 1 H), 2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,10 - 2,15 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H); LC-MS m/z = 541 [C3/H34N03+h ]+.
Etapa H:
Figure imgf000115_0001
A una mezcla de ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-femlcarbamoil)-2-(4-cidohex-1-eml-feml)-etil]-benzoico (7) (0,23 g, 0,42 mmol), EDCI (0,162 g, 0,85 mmol), HOBt (130 mg, 0,85 mmol) y WW-diispropiletilamina (0,31 ml, 2,75 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió taurina (106 mg, 0,85 mmol). Después de agitar durante 14 h el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con un exceso de hidróxido de sodio y se cargó en una columna C18 de fase inversa. La elución con ^O/acetonitrilo al 40 % produjo sal de sodio del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfen¡lcarbamo¡l)-2-(4-c¡d ohex-1-en¡l-fen¡l)-et¡l]-benzo¡lam¡no-etanosulfón¡co (8) como un sólido blanco. (0,11 g, 40 %): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-ds): 10,24 (s, 1 H), 8,39 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,50 - 7,66 (m, 6 H), 7,21 - 7,40 (m, 9 H), 6,10 (t a, 1 H), 4,0 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,30 - 3,50 (m, 3 H), 3,03 (dd, J = 6,6, 13,2 Hz, 1 H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,25 - 2,40 (m, 2 H), 2,10 - 2,15 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,55 - 1,60 (m, 2 H); LC-MS m/z = 671 [C3sH35N2O6SNa+H]+; condiciones de HPLC: Waters Atlantis C-18 o Bd 4,6 x 150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 ml/min; detección = UV a 254, 220 nm, tiempo de retención en min: 23,08; Anál. calc.: (MF:C38H35N2OsSNa+1,9H2O) Calc.: C:64,74, H:5,55, N:3,97 Encontrado: C: 64,73, H:5,49, N:4,35.
Ejemplo 1.004:
Sal de sodio del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohexil-fenil)-etil]-benzoilamino-etanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000115_0002
A una disolución agitada de ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-¡l-fen¡lcarbamo¡l)-2-(4-c¡dohex-1-en¡l-fen¡l)-et¡l]-benzo¡co (ejemplo 1.003, etapa F) (0,23 g, 0,42 mmol) en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente, se le añadió Pd al 10 %/C (30 mg) y se hidrogenó en 1 atm. de H2 (gas) durante un periodo de 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El compuesto resultante se secó al vacío para producir ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-¡l-fen¡lcarbamo¡l)-2-(4-ddohex¡l-fen¡l)-et¡l]-benzoico (9) (0,21 g, 92 %), 1H RMN (300 Mhz, CD3OD): 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,16 - 7,45 (m, 8 H), 7,07 (s, 1 H), 3,95 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J = 9,3, 12,0 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 5,7, 10,8 Hz, 1 H), 2,42 - 2,48 (m, 1 H), 1,72 - 1,90 (m, 5 H), 1,35 - 1,46 (m, 5 H); LC-MS m/z = 543 [C37H36NO3+H]+
Etapa B:
Figure imgf000115_0003
A una mezcla de ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohexil-fenil)-etil]-benzoico (9) (0,21 g, 0,38 mmol), EDCI (148 g, 1,11 mmol), HOBt (118 mg, 0,77 mmol) y WW-diispropiletilamina (0,2 g, 1,54 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió taurina (97 mg, 0,77 mmol). Después de agitar durante 14 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con un exceso de hidróxido de sodio y se cargó en una columna C18 de fase inversa.
Se eluyó con h^O/acetonitrilo al 40 % para producir sal de sodio del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-ciclohex¡l-fen¡l)-et¡l]-benzo¡lam¡no-etanosulfón¡co (10) (124 mg, 50 %), en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-ofe): 10,25 (s, 1 H), 8,42 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,55 - 7,70 (m, 6 H), 7,18 - 7,40 (m, 9 H), 4,0 (dd, J = 6,0, 13,5 Hz, 1 H), 3,45 - 3,55 (m, 3 H), 3,01 (dd, J = 7,8, 14,1 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,30 - 2,46 (m, 1 H), 1,65 - 1,80 (m, 5 H), 1,24 - 1,45 (m, 5 H); LC-MS m/z = 673 [C3sH37N2O6SNa+H]+; condiciones de HPLC: Waters Atlantis C-18 OBD 4,6x150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 mL/min; detección = UV@254, 220 nm tiempo de retención en min: 19,42; Anál. calc.: (MF:C38H37N2O6SNa+1,9H2O) Calc.: C:64,07, H:5,86, N:3,93 Observado: C: 63,87, H:5,78, N:3,94.
Los siguientes compuestos se prepararon por los métodos descritos anteriormente con modificaciones evidentes para un experto en la materia:
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Ejemplo 1.098:
Precursor 1:
Figure imgf000160_0001
Una mezcla de 2,372 g de la N-(2-bromoetil)ftalimida disponible en el mercado y 5,00 g de dietilmetilfosfonita se calentó a 140 °C durante un periodo de 21 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de metanol-diclorometano). El producto se obtuvo como un aceite amarillo. HNMR (300Mhz, DMSO-d6): 7,8 (4H, m), 3,83 (6H, m), 2,10 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 13,9 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz).
El aceite obtenido en la etapa previa (2,454 g) en 7 ml de etanol se trató con 2,12 ml de hidrazina hidrato. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante un periodo de 2 h y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado blanco formado se retiró por filtración y la disolución se concentró a presión reducida para producir precursor 1 como un aceite amarillo HNMR (300Mhz, DMSO-d6): 3,90 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (2H, amplio), 1,80 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 13,8 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz)
Etapa A:
Figure imgf000160_0002
El ácido 4-[1-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-heptiloxi]-benzoico se preparó como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2047-2050. A una disolución de 200 mg del ácido carboxílico de partida (preparado como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14, 2047 -2050) en THF se le añadió carbonil diimidazol (85 mg) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precursor 1 (77 mg) se añadió en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante un periodo adicional de 1 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración, el producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilohexanos.
1H RMN (CDCla): 5 8,30 (1H, s), 7,80-7,87 (4H, m), 7,72 (1H, m), 7,63-7,66 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,52 - 7,58 (2H, m), 7,20 - 7,29 (2H, m), 7,00 - 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 4,71 -4,75 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,06 - 4,19 (2H, m), 3,74 - 3,82 (2H, m), 2,01 - 2,11 (2H, m), 1,51 - 1,55 (3H, d, J = 13,5 Hz), 1,45 - 1,52 (2H, m), 1,20 - 1,35 (11H, m), 0,86 -0,90 (3H, t, J = 6,7 Hz).
Etapa B:
Figure imgf000160_0003
Una disolución de 70 mg de éster fosfínico (de la etapa A anterior) en diclorometano se trató con 0,174 ml de bromotrimetilsilano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetonitrilo (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h adicional. La mezcla se evaporó a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice usando de fase inversa usando gradiente de acetonitrilo-agua produjo el producto como un sólido blanco.1
1H RMN (DMSO-d6): 58,53 (1H, s), 8,47-8,49 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,74-7,80 (2H, d, J = 9,3Hz), 7,54 -7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,35 (2H, d, J = 7,7Hz), 7,21-7,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,61 (2H, s), 4,06 (1H, m), 3,45 (2H, m), 1,69­ 1,89 (2H, m), 1,64-1,75 (4H, m), 1,31-1,34 (3H, d, J = 14Hz), 1,36-1,41 (2H, m), 1,06-1,11 (2H, m), 0,84-0,87 (1H, m), 0,81 (9H, s).
Ejemplo 1.099: Ácido 2-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-etanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000161_0001
A una disolución 2 M de LDA en THF (5,4 ml, 10,8 mmol) en 300 ml de THF enfriada hasta -78 °C se le añadió lentamente éster metílico del ácido 4-terc-butilfenilacético (2 g, 9,8 mmol). Después de agitar durante 1 h a -78 °C se le añadió una disolución de 2,7 g de 1-benciloxi-4-bromometilbenceno (Chow y Mak, J. Org. Chem 1997, 62(15), 5116) en THF (10 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. Se le añadió cloruro de amonio saturado y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La disolución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-tercbutilfenil)-propiónico como un aceite amarillo. CCF: Rf = 0,42 hexano/acetato de etilo (8:1). El crudo se llevó tal cual a la siguiente etapa.
Etapa B:
Figure imgf000161_0002
La mezcla de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico en bruto de la etapa A y Pd al 10 %/C (200 mg) en metanol (75 ml) se agitó en una atmósfera de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(4-terc-butilfenil)-3-(4-hidroxifenil)-propiónico como un aceite amarillo claro. CCF: Rf = 0,15 hexano/acetato de etilo (7:1).
Etapa C: Precursor 2
Figure imgf000161_0003
A 2-benciloxietanol (1,1 g, 7,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 8,1 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0-4 °C se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,4 ml, 8,1 mmol). La disolución se agitó durante 1 h, después se inactivó con agua. La mezcla se repartió y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró para producir éster de 2-benciloxi-éter del ácido trifluorometanosulfónico como un aceite de color oscuro (1,74 g, 83 %). 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 7,41 (m, 5 H), 4,60 (s, 2 H), 4,35 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H).
Etapa D:
Figure imgf000161_0004
A una disolución de éster metílico del ácido 2-(4-terc-butilfenil)-3-(4-hidroxifenil)-propiónico (419 mg, 1,3 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se le añadió NaH (54 mg, 1,3 mmol, 60 %). Después de que hubiera cesado la producción de H2, se le añadió precursor 2 y la mezcla resultante se dejó en agitación a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N, después se extrajo con éter dietílico. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, después se concentró para producir éster metílico del ácido 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico como un aceite de color ámbar. CCF: Rf = 0,48 hexano/acetato de etilo (4:1). El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
Etapa E:
Figure imgf000162_0001
Al éster metílico del ácido 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico en bruto de la etapa d disuelto en 20 ml de THF/MeOH/H2O (3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (270 mg, 6,5 mmol). Después de agitar durante 5 h a ta, los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y el residuo de la reacción se diluyó adicionalmente con agua (25 ml). La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico, se hizo ácida con HCl 1 N y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo después se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir ácido 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico como una masa semisólida. (456 mg, 81 % en 2 etapas)
Etapa F:
Figure imgf000162_0002
El compuesto 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-propionamida se preparó a partir de ácido 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.001, etapa A. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexano para producir el producto deseado. LC-MS m/z = 619 [C41H49NO4 H]+.
Etapa G:
Figure imgf000162_0003
Una mezcla de 3-[4-(2-benciloxietoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-propionamida (200 mg, 0,32 mmol) y Pd al 10 %/C (20 mg) en una disolución de metanol/acetato de etilo (60 ml, 4:1) se agitó en una atmósfera de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cartucho ISCO, 40 g), eluyendo con diclorometano durante 20 minutos para producir 2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-3-[4-(2-hidroxi etoxi)-fenil]-propionamida (126 mg, 74 %). LC-MS m/z = 530 [C34H43NO4 H]+.
Etapa H:
Figure imgf000162_0004
A una disolución de trifenilfosfina (125 mg, 0,48 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C se le añadió diisopropilazodicarboxilato (94 ul, 0,48 mmol). Después de agitar durante 30 min. se le añadió una disolución que consistía en ácido tioacético (34 ul, 0,48 mmol) y 2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-3-[4-(2-hidroxietoxi)-fenil]-propionamida (126 mg, 0,23 mmol). La disolución resultante se dejó calentar hasta ta durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y H2O y la porción orgánica se concentró al vacío. La purificación del crido por CCF preparativa (SiO2, 2 mm) usando hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente produjo S-(2-{4-[2-(4-tercbutilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-etil) éster del ácido tioacético (102 mg, 73%). CCF: Rf = 0,38 hexano/acetato de etilo (4:1).
Etapa I:
Figure imgf000163_0001
A una disolución de S-(2-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-etil]-fenoxi}-etil) éster del ácido tioacético (102 mg, 0,17 mmol) de la etapa H en ácido fórmico (3 ml, 88 %) refrigerada a 0 °C se le añadió ácido perfórmico (1 ml) prerrefrigerado hasta 0 °C antes de la adición. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h y se dejó calentar hasta ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró cuidadosamente al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparatoria en un sistema de HPLC modular Shimadzu usando una columna preparatoria Waters Atlantis dC18 30 x 150 mm y procesando un gradiente de un 40 % a un 100 % de acetonitrilo durante 13 minutos. Se usó TFA como ionizador y estuvo presente en un 0,05 % (v/v). La detección se consiguió usando un detector de UV en línea que procesa a 254 nm. La evaporación giratoria del compuesto solvatado proporcionó el compuesto del título (7,6 mg): 1H RMN (500 Mhz, CD3OD): 5 7,35 (s, 4H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2 H,), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H,), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,32 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,83 (dd, J = 10,0 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,93 (dd, J = 10,0 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 1,85-1,69 (m, 6H), 1,35-1,21 (m, 11 H), 1,10-1,03 (m, 3 H). LC-MS m/z = 592 [C34H43N2O6S H]-.
Ejemplo 1.100: ácido 2-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-etil1-fenoxi}-propanosulfónico
Figure imgf000163_0002
Precursor 3
Figure imgf000163_0003
A una disolución de 4-(3-benciloxipropoxi)-benzaldehído (1,9 g, 6,9 mmol) en metanol (30 ml) refrigerada hasta 0 °C se le añadió en porciones NaBH4 (523 mg, 13,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h antes de inactivarla con agua. Después de extracción con EtOAc, la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir 4-(3-benciloxipropoxi)-metanol como un aceite incoloro (1,86 g, 99 %). CCF: Rf = 0,21 hexano/acetato de etilo (4:1).
A una disolución de 4-(3-benciloxipropoxi)-metanol (1,86 g, 6,8 mmol) en éter dietílico refrigerado hasta 0 °C se le añadió lentamente PBr3 (1,9 ml, 20,4 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de hielo y después agua. La mezcla se repartió y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir 1-(3-benciloxipropoxi)-4-bromometilbenceno como un aceite incoloro.
Etapa A:
Figure imgf000164_0001
El compuesto éster metílico del ácido 3-[4-(3-benc¡lox¡propox¡)-fen¡l]-2-(4-terc-but¡lfenil)-prop¡ón¡co se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-terc-butilfenil acético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099, etapa A. CCF: Rf = 0,55 hexano/acetato de etilo (4:1).
Etapa B:
Figure imgf000164_0002
El compuesto ácido 3-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico se preparó a partir del correspondiente éster metílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099, etapa E. Etapa C:
Figure imgf000164_0003
El compuesto 3-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-propionamida se preparó a partir de ácido [4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-propiónico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099 etapa F. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos. CCF: Rf = 0,42 hexano/acetato de etilo (4:1).
Etapa D:
Figure imgf000164_0004
El compuesto 2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-3-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-propionamida se preparó a partir de 3-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-propionamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099, etapa G. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano. CCF: Rf = 0,40 diclorometano/metanol (20:1). Etapa E:
Figure imgf000164_0005
El compuesto S-(2-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-propil]-fenoxi}-etil) éster del ácido tioacético se preparó a partir de 2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-ciclohexilmetoxifenil)-3-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-propionamida de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099, etapa H. (105 mg, 81 %). CCF: Rf = 0,36 hexano/acetato de etilo (4:1).
Etapa F:
Figure imgf000165_0001
El compuesto del título se preparó a partir de S-(2-{4-[2-(4-terc-butil fenil)-2-(4-ciclohexilmetoxifenilcarbamoil)-propil]-fenoxi}-etil) éster del ácido tioacético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.099, etapa I. (8 mg). 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 9,84 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,34 (s, 4H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,81 -6,77 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,83 (dd, J = 9,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 9,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,25-1,11 (m, 12 H), 1,0-0,95 (m, 2 H). LC-MS m/z = 606 [C35H45N2O6S H]-.
Ejemplo 1.101: Ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000165_0002
A una disolución en agitación de ácido (4-terc-butil-fenil)-acético (1,5 g, 7,8 mmol) en benceno (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió NBS (1,39 g, 7,8 mmol) y AIBN (15 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h, se le añadió EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir ácido bromo-(4-terc-butil-fenil)-acético en bruto como un sólido amarillo claro (2,1 g, 99 %): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-cfe): 7,46 (m, 4 H), 5,74 (s, 1 H), 1,29 (s, 9 H).
Etapa B:
Figure imgf000165_0003
A una disolución en agitación de ácido bromo-(4-terc-butil-fenil)-acético (1,2 g, 4,43 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió SOCl2 (0,8 ml, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h y se concentró a presión reducida. Este producto en bruto se disolvió en tolueno (20 ml), y se le añadieron 4-ciclohexilmetoxi-fenilamina (0,91 g, 4,43 mmol) y etil-diisopropilamina (0,85 ml, 4,87 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3:7) para producir 2-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-N-(4-ciclohexilmetoxi-fenil)-acetamida como un aceite pardo (1,2 g, 59 %): 1H Rm N (300 Mhz, DMSO-ak): 5 10,35 (s, 1 H) 7,49 (m, 6 H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,69 (m, 6 H), 1,27 (m, 12 H), 1,09 (m, 2 H).
Etapa C:
Figure imgf000166_0001
A una disolución en agitación de éster metílico del ácido 4-mercapto-benzoico (0,44 g, 2,6 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs2CO3 (1,7 g, 5,2 mmol) y una disolución de 2-bromo-2-(4-terc-butil-fenil)-N-(4-ciclohexilmetoxi-fenil)-acetamida (1,2 g, 2,6 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (4:6) para producir el producto en bruto, después se lavó con MeOH para producir éster metílico del ácido 4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoico como un sólido blanco (0,45 g, 32%): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-ds): 5 10,33 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,59 (m, 8 H), 6,86 (d, , J = 9,0 Hz, 2 H), 5,49 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,69 (m, 6 H), 1,27 (s, 9 H), 1,24 (m, 3 H), 1,08 (m, 2 H).
Etapa D:
Figure imgf000166_0002
A una disolución en agitación de éster metílico del ácido 4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoico (0,33 g, 0,61 mmol) en THF (8 ml), metanol (6 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió LiOH (0,145 g, 6,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La disolución se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (5:95) para producir ácido 4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoico como un sólido blanco (0,24 g, 74%): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-ds): 5 10,33 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,59 (m, 8 H), 6,86 (d, , J = 9,0 Hz, 2 H), 5,49 (s, 1 H), 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,69 (m, 6 H), 1,27 (s, 9 H), 1,24 (m, 3 H), 1,08 (m, 2 H). Después, una mezcla de ácido 4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoico (240 mg, 0,45 mmol), HOBt (104 mg, 0,68 mmol), EDCI (130 mg, 0,68 mmol), taurina (85 mg, 0,68 mmol) y diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,35 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 23 °C durante un periodo de 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso 1 M. La fase orgánica se lavó (agua, NaCl sat.) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa (C18) usando un gradiente de acetonitrilo:agua (de 20 % a 80% en acetonitrilo). La evaporación de las fracciones que contienen producto produjo 150 mg de ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoilamino}-etanosulfónico como un sólido blanco. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-cfe): 5 10,33 (s, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 (m, 8 H), 6,86 (d, , J = 9,0 Hz, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 1,69 (m, 6 H), 1,27 (s, 9 H), 1,24 (m, 3 H), 1,08 (m, 2 H). LC-MS m/z = 639,3 [C34H42N2O6S2 H]+; Anál. calc. para (C34H42N2O6S2 2 ,5H2O): C, 59,71; H, 6,93; N, 4,10. Observado: C, 59,70; H, 6,16; N, 4,20.
Ejemplo 1.102: Ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metanosulfonil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000167_0001
A una disolución en agitación de ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metilsulfanil]-benzoilamino}-etanosulfónico (ejemplo 1.101, 80 mg, 0,125 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió m-CPBA (71 mg, 0,413 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa (C18) usando un gradiente de acetonitrilo: agua (de 20 % a 80 % en acetonitrilo). La evaporación de las fracciones que contienen producto produjo 50 mg de ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metanosulfonil]-benzoilamino}-etanosulfónico como un sólido blanco. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-afe): 5 10,23 (s, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45 (m, 6 H), 6,86 (d, , J = 9,0 Hz, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 1,69 (m, 6 H), 1,27 (s, 9 H), 1,24 (m, 3 H), 1,08 (m, 2 H). LC-MS m/z = 671,2 [C34H42N2O8S2 H]+; Anál. calc. para (C34H42N2O8S2 2,3H2O): C, 57,33; H, 6,59; N, 3,93. Observado: C, 56,95; H, 6,36; N, 4,46.
Ejemplo 1.103: Ácido 2-{4-[(4-terc-butil-fenil)-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-metanosulfinil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000167_0002
El intermedio del ejemplo 1.101, etapa C, se trató con MCPBA en diclorometano y se convirtió en el correspondiente sulfóxido. La aplicación del método mostrado en el ejemplo 1.101 dio el ácido sulfónico diana como un sólido blanco, CC-EM m/z = 655,3 [C34H42N2O7S2 H]+; Anál. calc. para (C34H42N2O7S2 3,3H2O): C, 57,17; H, 6,86; N, 3,92. Encontrado: C, 56,86; H, 6,43; N, 3,95.
Ejemplo 1.104: Ácido 2-{4-[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metoxi]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000167_0003
El ácido 2-{4-[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metoxi]-benzoilamino}-etanosulfónico se preparó como un sólido blanco usando métodos que se describieron en el ejemplo 1.098.
1H RMN (300 Mhz, DMSO-ak): 5 10,55 (s, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,74 (m, 4 H), 7,57 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (m, 3 H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 1,26 (s, 9 H). LC-MS m/z = 625,6 [C35H34N2O7S - H]-; Anál. calc. para (C35H34N2O7S 1,2H2Ü): C, 64,84; H, 5,66; N, 4,32. Observado: C, 64,54; H, 5,60; N, 4,96.
Ejemplo 1.105: Ácido 2-{4-[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metilsulfanil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000168_0001
El ácido 2-{4-[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metilsulfanil]-benzoilamino}-etanosulfónico se preparó como un sólido blanco usando los métodos que se describieron en el ejemplo 1.101.
1H RMN (300 Mhz, DMSO-ak): 5 10,62 (s, 1 H), 8,42 (m, 1 H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,57 (m, 8 H), 7,24 (m, 7 H), 5,44 (s, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 1,23 (s, 9 H). LC-MS m/z = 641,4 [C35H34N2O6S2 - H]-; Anál. calc. para (C35H34N2O6S2 1,7HaO): C, 62,43; H, 5,60; N, 4,16. Observado: C, 62,09; H, 5,22; N, 4,04.
Ejemplo 1.106
Ácido 2-{4-[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metoxi]-3-fluoro-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000168_0002
1H RMN (CD3OD): 57,83 - 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 - 7,69 (3H, m), 7,55 - 7,57 (4H, m), 7,45 - 7,48 (3H, m), 7,10 - 7,26 (4H, m), 5,86 (1H, s), 3,75 (2H, m), 3,05 (3H, m), 1,30 (9H, s).
Ejemplo 1.107
Etapa A: Éster metílico del ácido 5-[(E)-2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-vinil]-tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000168_0003
A ácido (4-terc-butil-fenil)-acético (1,15 g, 6,0 mmol) se le añadió éster metílico del ácido 5-formil-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 5,7 mmol), anhídrido acético (3,08 g, 30,2 mmol), y trietilamina (574 mg, 5,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas y se enfrió. Se le añadió agua (1,9 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 5 minutos en microondas y se enfrió hasta 23 °C. Se le añadió una mezcla de ácido acético y agua (2,5 ml, 2,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 23 °C durante 1 hora. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con ácido acético acuoso al 25 %, después agua. El sólido se secó a alto vacío para producir éster metílico del ácido 5-[(E)-2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-vinil]-hiofene-2-carboxílico como un sólido pardusco (1,32 g, 67 %).1
1H RMN (CDCla): 5 8,03 (1H, s), 7,58 - 7,59 (1H, d, J = 3,8Hz), 7,51 - 7,54 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,17 - 7,20 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,09 - 7,10 (1H, d, J = 4,1 Hz), 3,79 (3H, s), 1,39 (9H, s).
Etapa B: Éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000169_0001
A éster metílico del ácido 5-[(E)-2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-vinil]-tiofeno-2-carboxílico (600 mg, 1,7 mmol) en 50 ml de THF y 10 ml de HCl 1 N se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,5 g). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de gas hidrógeno a 344,73 kPa (50 psi) durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se sonicó en hexano durante 30 segundos. El disolvente se filtró para producir éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butilfenil)-2-carboxi-etil]-tiofeno-2-carboxílico como un sólido amarillo (480 mg, 81 %).
1H RMN (CDCh): 57,58 - 7,59 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,36 - 7,37 (2H, d, J = 4,7 Hz), 7,24 - 7,26 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,75 - 6,76 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,85 - 3,92 (1H, m), 3,60 - 3,68 (1H, m), 3,22 - 3,27 (1H, m), 1,31 (9H, s).
Etapa C: Éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000169_0002
A éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-tiofeno-2-carboxílico (424 mg, 1,22 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (504 mg, 2,44 mmol), 4-yodoanilina (267 mg, 1,22 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,122 mmol). La mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 16 horas. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo (10 % de acetato de etilo en hexano) produjo éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-henil-carbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico como una espuma blanca (640 mg, 96 %).
1H RMN (CDCls): 57,56 - 7,59 (3H, m), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,20 - 7,35 (4H, m), 7,05 (1H, s), 6,72 - 6,73 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,84 (3H, s), 3,80 - 3,85 (1H, m), 3,66 - 3,76 (1H, m), 3,22-3,26 (1H, m), 1,31 (9H, s).
Etapa D: Ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico
Figure imgf000169_0003
A éster metílico del ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-henil-carbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico (640 mg, 1,2 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y 5 ml de agua se le añadió hidróxido de sodio (234 mg, 5,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se lavó con acetato de etilo al 10 % en hexano (50 ml). Los disolventes se decantaron. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para producir ácido 5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carboxílico como una espuma amarillenta (616 mg, 96 %).1
1H RMN (CDCls): 57,56 - 7,59 (3H, m), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,20 - 7,35 (4H, m), 7,05 (1H, s), 6,72 - 6,73 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,80 - 3,85 (1H, m), 3,66 - 3,76 (1H, m), 3,22 - 3,26 (1H, m), 1,31 (9H, s).
Etapa E: Ácido 2-({5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofene-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico
Figure imgf000170_0001
A ácido 2-({5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofene-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico (616 mg, 1,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidratado (194 mg, 1,27 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (243 mg, 1,27 mmol), taurina (216 mg, 1,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (221 mg, 1,84 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 16 horas. La cromatografía (20 % a 80 % de acetonitrilo en agua) obtuvo ácido 2-({5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenil-carbamoil)-etil]-tiofeno-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico como un sólido blanco (440 mg, 60 %).
1H RMN (CD3OD): 57,55 - 7,59 (2H, m), 7,29 - 7,40 (8H, m), 6,80 - 6,81 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,91 - 3,96 (1H, m), 3,70 - 3,77 (3H, m), 3,00 - 3,19 (3H, m), 1,30 (9H, s).
Etapa F: Ácido 2-({5-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-tiofeno-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico
Figure imgf000170_0002
A ácido 2-({5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-tiofene-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico (100 mg, 0,16 mmol) en 2 ml 1,2-dimetoxietano, 1 ml de etanol y 0,5 ml de agua se le añadió ácido benzofuran-2-borónico (76 mg, 0,47 mmol), carbonato de sodio (83 mg, 0,78 mmol) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (12 mg, 0,016 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 125 °C en microondas durante 6 minutos. La cromatografía de la mezcla de reacción (20 % a 80 % de acetonitrilo en agua) obtuvo ácido 2-({5-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-tercbutil-fenil)-etil]-tiofeno-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico como un sólido blanco (12 mg, 12 %).
1H RMN (CD3OD): 57,80 - 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 - 7,64 (3H, m), 7,40 - 7,50 (5H, m), 7,20 - 7,28 (3H, m), 7,10 (1H, s), 6,84 - 6,85 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,97 - 4,02 (1H, m), 3,68 - 3,76 (3H, m), 3,04 - 3,09 (3H, m), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 1.108
Ácido 2-({5-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-(2',4'-dicloro-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-tiofeno-2-carbonil}-amino)-etanosulfónico
Figure imgf000170_0003
Preparado como se describe en el ejemplo 1.107, excepto que se usó ácido 2,4-diclorofenilborónico en lugar de ácido benzofuran-2-borónico en etapa F.
1H RMN (CD3OD): 57,52 - 7,59 (3H, m), 7,31 - 7,42 (9H, m), 6,83 - 6,84 (1H, d, J = 4,1 Hz), 3,97 - 4,02 (1H, m), 3,68 - 3,76 (3H, m), 3,04 - 3,09 (3H, m), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 1.109: Ácido 2-{4-[(E)-2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]benzoilamino}-etanosulfónico y ácido 2-{4-[(Z)-2-(4-terc-butilfenil)-2-(4-ciclohexilmetoxi-fenilcarbamoil)-vinil]benzoilamino}-etanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000171_0001
A una suspensión de 864 mg de ácido carboxílico (2,56 mmol) (obtenido como se describe en la publicación internacional WO 03/048109 A1) en 20 ml de tolueno a reflujo se le añadieron 5 equiv. (0,93 ml) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó a reflujo 2 horas más hasta que se formó una disolución. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno. Se obtuvieron 884 mg de producto en bruto que se usó sin purificación adicional o caracterización.
Etapa B:
Figure imgf000171_0002
A 400 mg del cloruro de ácido de la etapa A anterior, se le añadieron 20 ml de tolueno en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añadieron 690 mg de 4-ciclohexilmetoxi-fenilamina y después 1,03 ml de diisopropiletilamina. Esta disolución se calentó hasta 90 °C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter etílico y se lavó con HCl 1 N, disolución saturada de bicarbonato, agua, después salmuera. El disolvente se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se retiró. Los isómeros se separaron utilizando sílice de fase normal usando un 10 % de EtOAc/hexano como eluyente. Después de cinco cromatografías de este modo, se aislaron 94 mg de la zona superior y 39 mg de la zona inferior y demostraron ser puro por RMN de H.
Datos RMN de H de la zona superior (isómero principal)
300 MHz - CDCla (ppm) - 7,975, s; 7,838, d, J = 8,5 Hz; 7,534, d, J = 8,5 Hz; 7,388, d, J = 8,8 Hz; 7,412, d, J = 8,5 Hz; 7,229, s; 7,096, d, J = 8,2 Hz; 6,862, d, J = 8,8 Hz; 3,757, d, J = 6,48 Hz; 1,903 - 1,766, m; 1,424, s; 1,342 -1,043, m.
Datos de RMN de H de la zona inferior (isómero minoritario)
300 MHz - CDCla (ppm) - 8,024, d, J = 8,2 Hz; 7,632 - 7,575, m; 7,468, d, J = 8,5; 7,355, d, J = 9,1 Hz; 7,237, s; 7,092, s; 6,882, d, J = 9 Hz; 3,768, d, J = 6,2 Hz; 1,913 - 1,779, m; 1,374, s; 1,314 - 1,052, m.
Figure imgf000172_0001
A 94 mg (0,179 mmol) de éster metílico en THF:MeOH:H2O (6 ml:3 ml:1 ml) se le añadieron seis equivalentes de hidróxido de litio a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se retiraron los componentes volátiles a presión reducida. El residuo se repartió entre H2O/éter. La capa de éter se descartó y la capa acuosa se acidificó con HCl 1 M. Se extrajo con acetato de etilo para dar 85 mg del ácido carboxílico. Se usó sin purificación adicional.
CLEM: (m/z) = 512,3 (M H)+, para ambos isómeros.
Figure imgf000172_0002
El ácido carboxílico de partida (1 equiv.) se combina con 1,2 equiv. de HOBt y 1,2 equiv. de EDCI. A esto se le añadió 1,5 equiv. de taurina, después dimetilformamida como disolvente, después 3 equiv. de diisopropiletilamina como base. La disolución se dejó en agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. El producto se purificó por inyección de la mezcla de reacción en bruto en HPLC prep. usando a gradiente de un 10 % a un 90 % de agua/acetonitrilo 0,4 % de TFA. Las fracciones de producto se recogieron y se liofilizaron para dar el producto deseado.
Datos de RMN de H del isómero principal:
300 MHz - DMSO (ppm) - 9,940, s; 8,485, sa; 7,629 - 7,577, m; 7,434, d, J = 8,2 Hz; 7,302, s; 7,195 - 7,157, m; 6,898, d, J = 9,1 Hz; 3,774 - 3,490, m; 2,682 - 2,636, m; 1,838 - 1,703, m; 1,327, s; 1,251 - 1,060, m.
Datos de RMN de H del isómero minoritario:
300 MHz - DMSO (ppm) - 10,363, s; 8,505, sa; 7,747, d, J = 8,5 Hz; 7,631 - 7,461, m; 7,182, s; 6,913, d, J = 9; 3,782 - 3,503, m; 3,186, s; 2,685 - 2,638, sa; 1,844 - 1,713, m; 1,317, s; 1,257 - 1,227, m; 1,104 - 1,031, m.
Ejemplo 1.110:
Figure imgf000172_0003
Se usó ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-benzoico como material de partida. Este compuesto se preparó como en el ejemplo 1.001, etapas A - C, excepto que se usó ácido benzofuran-2-il borónico en lugar de ácido 2,4-diclorofenil borónico en la etapa B.
Etapa A:
Se acopló t-butil-N-(2-aminoetil)carbamato con ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-benzoico como se describe en la etapa D del ejemplo 1.001.
Etapa B:
La amina protegida con BOC de la etapa A (500 mg, 0,75 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético ac. al 70 % enfriado en hielo. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un 5 % a un 20 % de MeOH-diclorometano para obtener 440 mg de producto desprotegido puro.
Ejemplo 1.111
Figure imgf000173_0001
(Kerns et al., Synthetic Communications., 1996, 26, 2671-2680)
Una disolución de amina del ejemplo 1.110 (110 mg, 0,2 mmol), en diclorometano (2 ml) y trietilamina (0,27 ml, 2 mmol) se añadió a clorosulfato de fenilo (77 mg, 0,4 mmol) (Younker et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 9043-9048) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Tras completarse la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando de un 5 % a un 20 % de metanol-acetato de etilo para obtener 70 mg del producto puro.
CLEM: (m/z): 638 (M-H)-. Análisis elemental calculado para C36H37N3O6S 2,5 H2O: C: 63,14, H: 6,18, N: 6,14. Encontrado: C: 62,70, H: 6,24, N: 6,33
Ejemplo 1.112:
Figure imgf000173_0002
Se usó ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-benzoico como material de partida. Este compuesto se preparó como en el ejemplo 1.001, etapas A - C, excepto que se usó ácido benzofuran-2-il borónico en lugar de ácido 2,4-diclorofenil borónico en la etapa B.
2-Aminoetanol se acopló con ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-benzoico como se describe en la etapa D del ejemplo 1.001 para generar el producto diana. CLEM: 561,3 (M+H)+.
Ejemplo 1.113:
Figure imgf000173_0003
La formación de sulfato del producto del ejemplo 1.112 se realizó como se describe en el ejemplo 1.111. CLEM: (m/z): 639 (M-H)-.
Ejemplo 1.114: Preparación de: ácido 2-(4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butilfenil)-metil]-amino}-benzoilamino)-etanosulfónico
Etapa A: Éster terc-butílico del ácido (4-{[(4-terc-butil-fenil)-carboxi-metil]-amino}-benzoico
Figure imgf000174_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se disolvieron ácido t-butil fenil borónico (850 mg, 4,4 mmol), ácido glioxílico (404 mg, 4,4 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-amino-benzoico (780 mg, 4,4 mmol) en 25 ml de diclorometano y se dejó en agitación a TA. Después de 30 min la reacción se volvió turbia, pero se dejó en agitación 2 h adicional. Tras completarse, la reacción se interrumpió con 20 ml de agua y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 1,6 g (95 %) de un polvo amarillo claro. 1H RMN (CDCla): 5 1,29 (9H, s), 1,55 (9H, s), 5,17 (1H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (4H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa B: Éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-benzoico
Figure imgf000174_0002
El éster terc-butílico del ácido (4-{[(4-terc-butil-fenil)-carboxi-metil]-amino}-benzoico (760 mg, 2,0 mmol) se recogió en 5 ml de DMF seguido de la adición de HOBt (765 mg, 5,0 mmol) y EDCI (958 mg, 5,0 mmol). La reacción se agitó a TA durante 30 min, se le añadió 4-yodoanilina (657 mg, 3 mmol) seguido de base de Hunig (640 mg, 5 mmol) y se dejó en agitación 16 h adicional a TA. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y 20 ml de agua y se separó. La capa acuosa entonces se extrajo de nuevo con otros 10 ml de EtOAc, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido pardo. Los sólidos se trituraron con metanol para dar un sólido blanco (818 mg, 70 %).
1H RMN (CDCla): 5 1,32 (9H, s), 1,58 (9H, s), 4,89 (2H, d), 5,02 (1H, d), 6,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,95 (10H, m), 8,81 (1H, s).
Etapa C: Ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-benzoico
Figure imgf000174_0003
El éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-benzoico (430 mg, 0,74 mmol) se recogió en 10 ml de diclorometano seguido de la adición de 1 ml de TFA y se agitó durante 16 h a TA. Se retiró la capa orgánica a presión reducida seguido de la adición de agua al precipitado. Los sólidos se filtraron para dar 340 mg (87 %) de sólidos blancos. La RMN de 1H mostró que el compuesto estaba muy limpio y era suficiente para la siguiente etapa. LCMS (M+1 = 529,6).
Etapa D: Ácido 4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-amino}-benzoico
Figure imgf000175_0001
El ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-benzoico (340 mg, 0,6 mmol) se recogió en 8 ml de DME, 4 ml de etanol y 2 ml de agua. Entonces se le añadieron Na2CO3 (254 mg, 2,4 mmol), PdCl2(O-tolilo)2 (61 mg, 0,0078 mmol) y ácido benzo[B]furan-2-borónico (194 mg, 1,2 mmol), se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió hasta TA, se le añadió EtOAc (20 ml) y se extrajo con agua (20 ml). La capa orgánica se lavó de nuevo con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y la capa orgánica se retiró a presión reducida para dar un sólido blanco (120 mg, 100 %). La RMN de 1H mostró que el compuesto estaba muy limpio y era suficiente para la siguiente etapa. LCMS (M+1 = 599,4)
Etapa E: Ácido 2-(4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-amino}-benzoilamino)-etanosulfónico
Figure imgf000175_0002
El éster terc-butílico del ácido (4-{[(4-terc-butil-fenil)-carboxi-metil]-amino}-benzoico (340 mg, 0,6 mmol) se recogió en 10 ml de DMF seguido de la adición de HOBt (251 mg, 1,6 mmol) y EDCI (314 mg, 1,6 mmol). La reacción se agitó a TA durante 30 min, se le añadió taurina (300 mg, 2,4 mmol) seguido de base de Hunig (310 mg, 2,4 mmol) y se dejó en agitación 16 h adicionales a TA. La disolución se filtró a través de una frita y la disolución se sometió a separaciones de HPLC de fase inversa. El agua/acetonitrilo se retiraron a presión reducida, dio un sólido blanco (320 mg, 77 %). 1H RMN (CDCla): 5 1,21 (9H, s), 2,66 (2H, t), 3,45 (2H, m), 5,02 (1H, d), 6,62 (2H, d), 7,22-7,95 (10H, m), 8,81 (1H, s). 19F RMN (CDCla): 5 -75,17 (s). Anál. calc. para CasHa/NaOsS 1,3 H2O 0,4 TFA; C = 61,89; H = 5,51; N = 6,05. Encontrado C = 62,28; H = 5,87; N = 5,60.
Ejemplo 1.115: Ácido 2-(4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-metil-amino}-benzoilamino)-etanosulfónico
Etapa A: Éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-metil-amino}-benzoico
Figure imgf000175_0003
El éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-terc-butil-fenil)-(4-yodo-fenilcarbamoil)-metil]-amino}-benzoico (110 mg, 0,19 mmol) se disolvió en 2 ml de HOAc. Después se le añadieron paraformaldehído (51 mg, 0,57 mmol) y cianoborohidruro de sodio (36 mg, 0,57 mmol) y se calentó hasta 40 °C durante 1 h. Se enfrió hasta TA, se le añadió EtOAc (20 ml) y se extrajo con agua (20 ml). La capa orgánica se lavó de nuevo con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y la capa orgánica se retiró a presión reducida para dar un sólido blanco (120 mg, 100 %). La RMN de 1H mostró que el compuesto estaba muy limpio y era suficiente para la siguiente etapa. LCMS (M+1 = 599,4)
Etapa B: Éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-metil-amino}-benzoico
Figure imgf000176_0001
El éster terc-butílico del ácido 4-{[(4-terc-but¡l-fenil)-(4-yodo-fen¡lcarbamo¡l)-met¡l]-met¡l-am¡no}-benzo¡co (120 mg, 0,19 mmol) se recog¡ó en 8 ml de DME, 4 ml de etanol y 2 ml de agua. Después se le añad¡eron Na2CC>3 (81 mg, 2,4 mmol), PdCl2(O-tol¡lo)2 (15 mg, 0,0019 mmol) y ác¡do benzo[B]furan-2-borón¡co (62 mg, 0,38 mmol), se purgó con n¡trógeno y se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfr¡ó hasta TA, se le añad¡ó EtOAc (20 ml) y se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. Los d¡solventes se ret¡raron a pres¡ón reduc¡da para dar un sól¡do v¡scoso amar¡llo. Se le añad¡ó agua al sól¡do para dar un prec¡p¡tado amar¡llo, que se f¡ltró y se tr¡turó con metanol para dar 140 mg de un sól¡do blanco. LCMS (M+1 = 589,6)
Etapa C: Ác¡do 4-{[(4-benzofuran-2-¡l-fen¡lcarbamo¡l)-(4-terc-but¡l-fen¡l)-met¡l]-met¡l-am¡no}-benzo¡co
Figure imgf000176_0002
El éster terc-butíl¡co del ác¡do 4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-metil-amino}-benzoico (~140 mg, 0,19 mmol) se recog¡ó en 5 ml de d¡clorometano segu¡do de la ad¡c¡ón de 0,5 ml de TFA y se ag¡tó durante 16 h a TA. Se ret¡ró la capa orgán¡ca y se le añad¡ó agua para dar un prec¡p¡tado, que se f¡ltró para dar 110 mg (100 %) de sól¡dos rosáceos. Lc MS (M-1 = 531,1).
Etapa D: Ác¡do 2-(4-{[(4-benzofuran-2-¡l-fen¡lcarbamo¡l)-(4-terc-but¡l-fen¡l)-met¡l]-met¡l-am¡no}-benzo¡lam¡no)-etanosulfón¡co
Figure imgf000176_0003
El ác¡do 4-{[(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-(4-terc-butil-fenil)-metil]-metil-amino}-benzoico (110 mg, 0,2 mmol) se recog¡ó en 3 ml de DMF segu¡do de la ad¡c¡ón de HCBt (79 mg, 0,52 mmol) y EDCl (99 mg, 0,52 mmol). La reacc¡ón se ag ¡tó a TA durante 30 m¡n, se le añad¡ó taur¡na (103 mg, .083 mmol) segu¡do de base de Hun¡g (107 mg, 0,083 mmol) y se dejó en ag¡tac¡ón 16 h ad¡c¡onales a TA. La d¡soluc¡ón se f¡ltró a través de una fr¡ta y la DMF se somet¡ó a purificación por HPLC de fase ¡nversa. Después de ret¡rar el aceton¡tr¡lo/agua a pres¡ón reduc¡da, segu¡do de tr¡turac¡ón con metanol, d¡o un sól¡do blanco (50 mg, 39 %).
1H RMN (CDCl3): 5 1,21 (9H, s), 2,61 (2H, brt), 3,44 (2H, br), 4,30 (3H, brt), 5,83 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19-7,86 (10H, m), 8,19 (1h, s a), 10,54 (1H, s a). Anál calc para C36H37N3O6S 2 H2O; C = 63,98; H = 6,12; N = 6,22. Observado C = 63,91; H = 6,16; N = 6,10.
Ejemplo 1.116: Ác¡do 2-(4-{[c¡clohex-1 -en¡l-(4'-tr¡fluoromet¡l-b¡fen¡l-4-¡lcarbamo¡l)-met¡l]-am¡no}-benzo¡lam¡no)-etanosulfón¡co
Figure imgf000177_0001
Este compuesto se preparó usando los métodos descritos anteriormente, con modificaciones que serán evidentes a un experto en la materia.
Espectro de masas: 602, 7 (M+H)+. Fórmula: C30H30F3N3O5S 1,5 H2O 0,5 CF3CO2H. Análisis elemental: Calculado: C: 54,30, H: 4,92, N: 6,13. Encontrado: C: 54,38, H: 4,96, N: 6,45.
Ejemplo 1.117: Ácido N-{4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-fenil}-succinámico
Etapa A:
Figure imgf000177_0002
A éster bencílico del ácido (4-terc-butil-fenil)-acético (92 g, 7,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió diisopropilamida de litio (8,5 mmol) a -78 °C. Después de 30 min, se le añadió bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,5 mmol). El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio 1 N, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía del residuo (5 % de acetato de etilo en hexano) produjo éster bencílico del ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propiónico como un aceite amarillo (2,46, 83 %).
1HNMR (CDCla) 5 8,02 - 8,05 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,33 - 7,39 (4H, m), 7,21 - 7,32 (5H, m), 7,09 - 7,12 (2H, m), 4,95 -5,12 (2H, m), 3,89 - 3,93 (1H, m), 3,46 - 3,49 (1H, m), 3,11 - 3,16 (1H, m), 1,31- 1,32 (9H, s).
Etapa B:
Figure imgf000177_0003
A éster bencílico del ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propiónico (8,6 g, 20,6 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano, 20 ml de metanol y 10 ml de agua se le añadió hidróxido de sodio (0,6 g, 24,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 16 h, se acidificó con ácido de hidrocloruro 4 N y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propiónico como un aceite pardusco (8,04 g, 100 %).
1HNMR (CDCla) 58,08 - 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 - 7,38 (4H, m), 7,21 - 7,24 (2H, d, J = 8,2Hz), 3,84 - 3,88 (1H, m), 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,10 - 3,17 (1H, m), 1,31 (9H, s).
Etapa C:
Figure imgf000177_0004
A ácido 2-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propiónico (4,58 g, 14 mmol) en 100 ml tolueno se le añadió 4-yodoanilina (3,37 g, 15,4 mmol), N,N'-diciclohexil-carbodiimida (3,2 g, 15,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (171 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h y se filtró. El filtrado se concentró y la cromatografía del residuo (10 % de acetato de etilo en hexano) produjo 2-(4-terc-butilfenil)-N-(4-yodo-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propionamida como un polvo gris (3 g, 41 %).
1HNMR (CDCla) 58,06 - 8,09 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 - 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 - 7,39 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,27 -7,30 (2H, m), 7,17 - 7,26 (4H, m), 6,95 (1H, s), 3,67 - 3,75 (2H, m), 3,08 - 3,17 (1H, m), 1,32 (9H, s).
Etapa D:
Figure imgf000178_0001
A 2-(4-terc-butil-fenil)-N-(4-yodo-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propionamida (1056 mg, 2 mmol) en 8 ml de 1,2-dimetoxietano, 4 ml de etanol y 2 ml de agua se le añadió ácido benzo[b]furan-2-borónico (972 mg, 6 mmol), dicloruro de bis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (158 mg, 0,2 mmol) y carbonato de sodio (1060 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 125 °C durante 6 min, se filtró y se concentró. La cromatografía del residuo (20 % de acetato de etilo en hexano) produjo N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butilfenil)-3-(4-nitro-fenil)-propionamida como una espuma amarilla (830 mg, 80 %).
1HNMR (CDCla) 5 8,05 - 8,11 (4H, m), 7,77 - 7,79 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50 - 7,60 (6H, m), 7,38 - 7,41 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,20 - 7,23 (3H, m), 6,95 (1H, s), 3,74 - 3,77 (2H, m), 3,15 - 3,17 (1H, m), 1,31 (9H, s).
Etapa E:
Figure imgf000178_0002
A N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-propionamida (830 mg, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió hidróxido de paladio al 20 % sobre carbono (172 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 h, se filtró y se concentró. La cromatografía del residuo (20 % de acetato de etilo en hexano) produjo 3-(4-amino-fenil)-N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butil-fenil)-propionamida como un sólido blanco (600 mg, 77 %).
1HNMR (DMSO-c/6) 5 10,17 (1H, s), 7,79 - 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 - 7,69 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,35 (4H, s), 7,21 - 7,29 (3H, m), 6,87 - 6,89 (2H, d, J = 8,5Hz), 6,41 - 6,42 (2H, d, J = 8,2Hz), 4,82 (2H, s), 3,87 -3,92 (2H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 1,25 (9H, s).
Etapa F:
Figure imgf000178_0003
A 3-(4-amino-fenil)-N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butil-fenil)-propionamida (100 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de éter dietílico, 2 ml de tolueno y 1 ml de 1,4-dioxano se le añadió anhídrido succínico (22 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 16 h, se concentró y se cargó en gel de sílice de fase inversa. Después de la cromatografía (de un 20 % de acetonitrilo a un 80 % de acetonitrilo en agua en 12 volúmenes de columna), las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron. El residuo se diluyó con metanol (1 ml) y se le añadió gota a gota agua hasta que se detuvo la formación de precipitado. El precipitado blanco se retiró por filtración y se secó a alto vacío a 50 °C para producir el compuesto del título (6,3 mg, 5 %).
1HNMR (DMSO-d6) 5 10,20 (1H, s), 9,88 (1H, s), 7,79 - 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65-7,68 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 -7,63 (2H, m), 7,42 - 7,45 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,36 (4H, s), 7,21 - 7,31 (3H, m), 7,13 - 7,16 (2H, d, J = 8,5Hz), 3,94 -3,98 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 2,73 - 2,92 (1H, m), 2,42 - 2,56 (2H, m), 1,25 (9H, s).
Ejemplo 1.118: Sal de sodio de {4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-fenilcarbamoil} metanosulfonato
Figure imgf000179_0001
Etapa A:
Figure imgf000179_0002
Se disolvieron 1,5 equiv. de cloruro de cloroacetilo en acetonitrilo en un matraz de fondo redondo. A esta mezcla se le añadió gota a gota una disolución de 3-(4-amino-fenil)-N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butil-fenil)-propionamida (ejemplo 1.117, etapa E, 1 equiv.) y N,N-diisoprropil-etilamina (3 equiv.) en acetonitrilo desde un embudo de adición a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, la reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua con hielo y el precipitado se recogió para producir el producto deseado.
HNMR (DMSO-d6) (ppm): 10,287 (s) 1H, 10,186 (d, J = 4,8 Hz) 1H, 7,960 (d, J = 9,3 Hz) 2H, 7,808 - 7,551 (m) 5H, 7,453 - 7,171 (m) 10H, 4,181 (s) 2H, 3,985 - 3,936 (m) 1H, 2,909 - 2,881 (m) 1H, 1,237 (s) 9H.
Etapa B:
Figure imgf000179_0003
A N-(4-benzofuran-2-il-fenil)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-[4-(2-cloroacetilamino)-fenil]-propionamida disuelta en etanol se le añadió una disolución de agua que contenía 5 equiv. de Na2S2O6 en un vial de microondas. La relación de disolvente era de 2:1 de etanol:agua. La reacción se calentó hasta 120 °C durante 6 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa (C18) usando un gradiente de agua/acetonitrilo para dar la sal de sodio.
HNMR (ppm): (CD3OD): 7,774 (dd, J = 1,8 Hz, J = 6,9 Hz) 2H, 7,572 - 7,368 (m) 9H, 7,267 - 7,064 (m) 6H, 3,921 (dd, J = 6 Hz, J = 9,5 Hz) 1H, 3,816 (s) 2H, 3,436 (dd, J = 9,3 Hz, J = 13,65 Hz) 1H, 2,978 (dd, J = 6Hz, J = 13,5 Hz) 1H, 1,297 (s) 9H.
Ejemplo 1.119: Sal de sodio de 2-{4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-fenilcarbamoil}-etanosulfonato
Este compuesto se preparó por el método indicado en el ejemplo 1.118, con modificaciones apropiadas
Figure imgf000179_0004
HNMR (ppm): (CD3OD), 7,799 - 7,762 (m) 2H, 7,576 - 7,370 (m) 10H, 7,268 - 7,075 (m) 5H, 3,917 (dd, J = 6Hz, J = 9,3 Hz) 1H, 3,432 (dd, J = 13,5 Hz, J = 9,3 Hz) 1H, 3,146 - 3,093 (m) 2H, 2,975 (dd, J = 6 Hz, J = 13,8 Hz) 1H, 2,823 - 2,770 (m) 2H, 1,302 (s) 9H
Ejemplo 1.120:
Etapa A:
Figure imgf000180_0001
Una mezcla de bromoacetato de bencilo (8,309 g, 36,3 mmol) y trifenilfosfina (9,546 g, 36,4 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se calentó a reflujo durante un periodo de 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado blanco formado se filtró y se aclaró con acetato de etilo. El sólido se repartió entre NaOH 1 N (acuoso) y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación a presión reducida dejó un aceite amarillo pálido que se usó sin caracterización en la siguiente etapa. Rendimiento en bruto: 8,223 g
Etapa B:
Figure imgf000180_0002
Una disolución del producto de la etapa A anterior (4,742 g, 11,6 mmol) en metanol (10 ml) se enfrió en un baño de acetona/hielo. Se le añadió gota a gota una disolución de PhI(OAc)2 (3,757 g, 11,7 mmol) y HBF4 (1,6 ml de a disolución 7,26 M en éter, 11,6 mmol) en metanol (15 ml). Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 1 h adicional a la misma temperatura. El precipitado blanco se filtró, se aclaró con metanol y se secó a presión reducida. El producto se usó sin caracterización adicional. Rendimiento en bruto: 6,564 g
Etapa C:
Figure imgf000180_0003
Una mezcla de benzoato de 4-formil-metilo (1,547 g, 9,4 mmol) y 6,564 g (9,4 mmol) del producto de la etapa B anterior en diclorometano (30 ml) se trató con yoduro de tetra-n-butil amonio (3,468 g, 9,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 4 días. Después, la mezcla se lavó con bisulfito de sodio acuoso y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto obtenido después de la evaporación se cromatografió sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos. La primer fracción obtenida pesaba 596 mg. HNMR (300 Mhz,. DMSO-d6): 8,35 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 - 7,85 (3H, m), 7,5 - 7,3 (4H, m), 5,31 (2H, s), 3,86 (3H, s). La segunda fracción obtenida pesaba 2,095 g. HNMR (300 Mhz,. DMSO-d6): 8,35 (1H, s), 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 - 7,87 (3H, m), 7,5 - 7,3 (4H, m), 5,31 (2H, s), 3,86 (3H, s). Ambas fracciones parecían contener un contaminante, pero se usaron sin purificación adicional en las siguientes etapas.
Etapa D:
Figure imgf000181_0001
Una mezcla de 343 mg (0,81 mmol) del yoduro obtenido en etapa C anterior, 705 mg (3,3 mmol) de ácido 6-etoxi-2-naftalenborónico, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (67 mg, 0,085 mmol) y carbonato de sodio (496 mg, 4,7 mmol) en una mezcla de THF (6 ml), etanol (4 ml) y agua (2 ml) se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante un periodo de 6 min. Se le añadió un exceso de HCl acuoso 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexanos obtuvo 178 mg del producto. LCMS: 467,3 (M+H)+
Etapa E:
Figure imgf000181_0002
Una mezcla del producto de la etapa D anterior (178 mg, 0,38 mmol) y Pd al 10 %/C en THF (5 ml) y etanol (9 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante un periodo de 1,75 h. El catalizador se retiró por filtración y el producto obtenido después de concentración (139 mg) se usó sin purificación adicional. LCMS: 379,4 (M+H)+
Etapa F:
Figure imgf000181_0003
Una mezcla del ácido carboxílico de la etapa E anterior (139 mg, 0,37 mmol), 4-(benzofuran-2-il-anilina (96 mg, 0,46 mmol), EDCI (291 mg, 1,52 mmol), HOBt-H2O (309 mg, 2,02 mmol) y N,N-diisopropil-N etilamina (0,303 ml, 1,85 mmol) en DMF (5,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. La mezcla en bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso al 10 %, agua, HCl acuoso 1 M, agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos. El producto se obtuvo como un sólido amarillento. Rendimiento: 74 mg. CL/EM: 570,6 (M+H)+
Etapa G:
Figure imgf000182_0001
El éster metílico de la etapa F anterior (74 mg, 0,13 mmol) se trató como se describe en el ejemplo 1.001, etapa C, para producir el correspondiente ácido carboxílico (53 mg), que se utilizó sin caracterización en la siguiente etapa. Etapa H:
Figure imgf000182_0002
El producto se sintetizó a partir de 53 mg (0,095 mmol) del carboxilato de la etapa G anterior usando el método descrito en el ejemplo 1.001, etapa D, excepto que el producto se purificó por HPLC preparativa en una columna de fase inversa usando un gradiente acetonitrilo-agua, conteniendo ambos disolventes un 0,05 % de ácido trifluoroacético.
LCMS: 661,6 (M-H)- HNMR (300Mhz, DMSO-d6): 10,32 (1H, s), 8,39 (1H, m), 7,83 - 7,11 (19H, m), 4,2 - 4,0 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,14 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 1.121:
Figure imgf000182_0004
Etapa A:
Figure imgf000182_0005
A una disolución de fosfonoacetato de bencil dimetilo (1,94 g, 7,5 mmol) en THF (15 ml) enfriada hasta -78 °C en un baño de hielo seco/isopropanol se le añadió LHMDS (9,0 ml de una disolución 1 M en THF, 9,0 mmol). La reacción se dejó calentar hasta 10 °C durante 30 min, después se volvió a enfriar hasta -78 °C. Se le añadió NBS (1,6 g, 9,0 mmol) como una disolución en THF (20 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió cloruro de amonio saturado para inactivar cualquier cantidad de base restante, y la reacción se concentró a sequedad. Se le añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se obtuvo como un aceite amarillo y se purificó posteriormente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un 30 % de acetato de etilo en hexanos para producir el producto deseado, éster bencílico del ácido bromo-(dimetoxi-fosforil)-acético, como un aceite amarillo pálido, 1,61 g (63 %). 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 57,36 (m, 5 H), 5,24 (s, 2 H), 4,44 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,83 (q, J = 4,8 Hz, 6 H). LC-MS m/z = 417 [C11H15O5P+ H]+.
Etapa B:
Figure imgf000182_0003
A una disolución enfriada (-78 °C) de éster bencílico del ácido bromo-(dimetoxi-fosforil)-acético (500 mg, 1,5 mmol) en THF (10 ml) se le añadió LHMDS (1,2 ml de una disolución 1 M en THF, 1,2 mmol). La reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó durante 30 minutos, después se volvió a enfriar hasta -78 °C. Se le añadió gota a gota éster metílico del ácido 4-formil-benzoico (163 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se evaporó a sequedad por un evaporador giratorio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un 50 % de acetato de etilo en hexanos para producir éster metílico del ácido 4-(2-benciloxicarbonil-2-bromo-vinil)-benzoico (358 mg, 64 %) como una mezcla de isómeros E y Z. 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 58,33 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,88 (m, 2 H), 7,4-7,2 (m, 7 H), 5,33 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,93-3,91 (s, 3 H). LC-MS m/z = 376 [C1sH15BrO4 H]+.
Etapa C:
Figure imgf000183_0001
El éster metílico del ácido 4-(2-benciloxicarbonil-2-bromo-vinil)-benzoico (2,0 g, 5,33 mmol) se añadió a un matraz RB de 100 ml que contenía ácido 4-isobutilfenilborónico (2,85 g, 15,99 mmol), carbonato de sodio (2,83 g, 26,65 mmol) y diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (544 mg, 0,69 mmol). Se le añadieron dimetoxietano (16 ml), etanol (8 ml) y agua (4 ml), y la reacción se agitó a 120 °C durante 1 hora, que era un punto en que el análisis por CCF indicaba que la reacción se había completado. La reacción se filtró en caliente a través de Celite y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en un sistema ISCO Sg-100c, usando una columna precompactada de 40 gramos y eluyendo con un gradiente lineal de acetato de etilo en hexanos partiendo a un 10 % de EtOAc y finalizando a un 40 % de EtOAc durante 22 minutos. Esto produjo el producto deseado, éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-isobutil-fenil)-vinil]-benzoico como un aceite pálido, 1,8 g, 79 %. LC-MS mlz = 429 [C28H28O4 H]+.
Etapa D:
Figure imgf000183_0002
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-isobutil-fenil)-vinil]-benzoico (1,8 g, 4,2 mmol) en ácido acético (30 ml) se le añadió paladio sobre carbono activado (~ 150 mg). El matraz se purgó con hidrógeno y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El análisis de CCF y CL/EM indicó que la reacción se había completado. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró por evaporación giratoria. Se le añadió tolueno (100 ml) y la reacción se concentró a sequedad produciendo éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-(4-isobutil-fenil)-etil]-benzoico como un sólido incoloro, 1,33 g (93 %). LC-MS m/z = 341 [C21H24O4 H]+.
Etapas E - H
Figure imgf000183_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-(4-isobutil-fenil)-etil]-benzoico de acuerdo a los descrito en el ejemplo 1.001 con sustituciones apropiadas. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-D6): 5 10,17 (s, 1 H), 8,38 (t, 1H), 7,6-7,4 (m, 5 H), 7,4-7,2 (m, 8 H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 3,40 (m, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz 2 H), 2,36 (d, J = 6,5 Hz 2 H), 1,77 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 6 H). LC-MS m/z = 655 [C34H34CI2N2O5S H]+. Anál. calc. para (C34H34CÍ2N2O5S 1,8 H2O 0,3 TFA): C, 57,70; H, 5,30; N, 3,89. Encontrado: C, 57,81; H, 5,30; N, 3,91. Condiciones de HPLC: Columna = Waters Atlantis; dC18-150 x 4,6 mm; fase móvil = disolvente A: H2O/0,05 % de TFA; disolvente B: ACN/0,05 % de TFA. Caudal = 2,0 ml/min; UV a 254 nm. Tiempo de retención en minutos. (tr = 9,20/20,00, 98 % de pureza).
LC/MS: 625,6 (M+H)+.
Fórmula: C36H36N2O6S 2,6 H2O 0,05 CF3CO2H Análisis elemental: Calculado: C:64,02 H:6,14 N:4,14 Encontrado: C:64,33 H:6,52 N:4,42
Ejemplo 1.122:
Figure imgf000184_0001
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001, excepto que se usó 4-benzoxazol-2-il fenil amina en lugar de 4-yodoanilina y se omitió la etapa de acoplamiento de Suzuki.
LC/MS: 626,6 (M+H)+.
Fórmula: C35H35N3O6S 1,4 H2O. Análisis elemental: Calculado: C:64,58 H:5,85 N:6,46. Encontrado: C:64,97 H:6,29 N:6,32
Ejemplo 1.123
Figure imgf000184_0002
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 626,6 (M+H)+.
Fórmula: C35H35N3O6S 1,4 H2O. Análisis elemental: Calculado: C:64,58 H:5,85 N:6,46. Observado: C:64,97 H:6,29 N:6,32
Ejemplo 1.124
Figure imgf000184_0003
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 641,4 (M-H)-.
Fórmula: C36H36N2O6FSNa 1,4H2O 0,1CH3CN. Análisis elemental: Calculado: C: 62,65 H: 5,39 N: 4,24, Encontrado: C: 62,39 H: 5,56 N: 4,48
Ejemplo 1.125
Figure imgf000185_0001
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 683,6(M-H)-.
Fórmula: C38H37N206C1S 0,7H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 65,40 H: 5,55 N: 4,01. Observado: C: 65,37 H: 5,04 N: 3,85
Ejemplo 1.126
Figure imgf000185_0002
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 665,6(M-H)-.
Fórmula: C35H36N205Cl2S 1,9H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 59,89 H: 5,72 N: 3,99. Observado: C: 60,15 H: 6,09 N: 3,81
Ejemplo 1.127
Figure imgf000185_0003
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 645,4(M-H)-.
Fórmula: C36H39N2O5ClS 2,5H2O 0,8CF3COOH 0,1CH3CN. Análisis elemental: Calculado: C: 57,65 H: 5,77 N: 3,73. Observado: C: 57,40 H: 5,77 N: 4,00
Ejemplo 1.128: Ácido 2-{4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(ciclohex-2-enilfenil)-propil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000185_0004
Etapa A:
Figure imgf000186_0001
Una mezcla que consiste en ácido de Meldrum (2 g, 13,9 mmol), éster monometílico del ácido tereftálico (2,5 g, 13,9 mmol), EDC (3,5 g, 18 mmol) y DMAP (2,2 g, 18 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (hasta ~ 100 ml), después se lavó con agua (2 x 50 ml). La disolución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir 3,9 g de éster metílico del ácido 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxano-5-carbonil)-benzoico en bruto como un sólido amarillo. El crudo se llevó tal cual a la siguiente etapa.
Etapa B:
Figure imgf000186_0002
La mezcla de éster metílico del ácido 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxano-5-carbonil)-benzoico en bruto de la etapa A se disolvió en DCM (50 ml) y AcOH (5 ml) y se refrigeró hasta la temperatura del baño de hielo. A la disolución se le añadió en porciones, durante 30 min, NaBH4 (722 mg, 19,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA durante una noche. La mezcla se inactivó con agua, se agitó durante 10 min, después se extrajo con DCM. La disolución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un sólido blanquecino que se suspendió en Et2O para dar éster metílico del ácido 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-benzoico puro como un sólido blanco (2,24 g, 60 %). 1H RMN (500 Mhz, DMSO-a6): 5 7,87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4,86 (t, 7,87 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 1,83 (s, 3 H), 1,64 (s, 3H)
Etapa C:
Figure imgf000186_0003
A éster metílico del ácido 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-benzoico (3 g, 10,3 mmol) y K2CO3 (2,1 g, 15,4 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió bromuro de 4-bromobencilo (3 g, 12,3 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de repartir entre Et2O y agua, la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, después se concentró para producir material en bruto que se cristalizó en MeOH para producir éster metílico del ácido 4-[5-(4-bromobencil)-2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil]-benzoico como un sólido blanco (4,12 g, 87 %). 1H RMN (500 Mhz, DMSO-d6): 57,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,45 (s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 0,71 (s, 3 H), 0,65 (s, 3 H).
Etapa D:
Figure imgf000186_0004
Una disolución de éster metílico del ácido 4-[5-(4-bromobencil)-2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil]-benzoico (1,35 g, 2,93 mmol) y 4-benzofuran-2-ilfenilamina (736 mg, 3,52 mmol) en NMP seco (10 ml) se calentó a 220 °C durante 5 min en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Después de concentrarlo, el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (cartucho ISCO, 40 g), eluyendo con un gradiente de cero a un 35 % de acetato de etilo en hexano durante 30 minutos para producir éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-bromofenil)-propil]-benzoico (935 mg, 56 %). 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 9,92 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,64-7,17 (m, 13 H), 3,81 (s, 3 H), 3,10-2,93 (m, 3 H), 2,85-2,71 (m, 2 H).
Etapa E:
Figure imgf000187_0001
Una disolución que consiste en éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-bromofenil)-propil]-benzoico (200 mg, 0,35 mmol), diclorobis(tri-o-tolil fosfina)-paladio (II), ácido 1-ciclohexenil borónico (222 mg, 1,76 mmol) y carbonato de sodio (373 mg, 3,5 mmol) en DME (8 ml), EtOH (4 ml) y agua (2 ml) se calentó a 125 °C durante 7 min en el microondas. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La evaporación de la porción orgánica produjo éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-ciclohex-1-enilfenil)-propil]-benzoico en bruto que se llevó tal cual a la siguiente etapa. CL-EM m/z = 570 [C38H35NO4 H]+.
Etapa F:
Figure imgf000187_0002
Al éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-ciclohex-1-enilfenil)-propil]-benzoico en bruto de la etapa e disuelto en 20 ml de THF/MeOH/H2O (3:1:1) se le añadió hidróxido de litio (74 mg, 1,8 mmol). Después de agitar durante 5 h a TA, los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y el residuo de la reacción se diluyó adicionalmente con agua (25 ml). La mezcla acuosa se hizo ácida con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo después se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-ciclohex-1-enilfenil)-propil]-benzoico que se llevó tal cual a la siguiente etapa.
Etapa G:
Figure imgf000187_0003
Una mezcla que consiste en ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-3-(4-ciclohex-1-enilfenil)-propil]-benzoico de la etapa f anterior, EDC (101 mg, 0,53 mmol), HOBT hidratado (80 mg, 0,53 mmol), taurina (66 mg, 0,53 mmol) y diisopropil dietilamina (0,18 ml, 1,1 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y se le añadió HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se purificó por HPLC preparatoria en un sistema de HPLC modular Shimadzu usando una columna preparatoria Waters Atlantis dC18 30 x 75 mm y procesando un gradiente de un 40 % a un 100 % acetonitrilo durante 13 minutos. Se usó TFA como ionizador y estuvo presente en un 0,05 % (v/v). La detección se consiguió usando un detector de UV en línea que procesa a 254 nm. La evaporación giratoria del compuesto solvatado proporcionó el compuesto del título (50 mg): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 9,94 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,12 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,64­ 7,21 (m, 11 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H,), 3,48 (dd, J = 12,6 Hz, J = 6,3 Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 3H), 2,8-2,4 (m, 4 H), 2,38 (s, 1 H), 2,35-2,25 (m a, 2H), 2,19-2,09 (m a, 2H), 1,77-1,67 (m a, 2H), 1,6-1,5 (m a, 2H). LC-MS m/z = 661 [C349H38N2O6S H ].
Ejemplo 1.129: Ácido 2-{4-[2-(4-benzofuran-2-il-2-fluorofenilcarbamoil)-hept-4-inil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Figure imgf000188_0001
Etapa A:
Figure imgf000188_0002
El compuesto éster metílico del ácido 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-5-pent-2-inil-[1,3]dioxan-5-ilmetil]-benzoico se preparó como se describe en el ejemplo 1.128, etapa C, usando 1-bromo-2-pentina. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,97 (s, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 1,63 (s, 3H), 0,98 (m a, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Etapa B:
Figure imgf000188_0003
El compuesto éster metílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-hept-4-inil]-benzoico se preparó a partir del correspondiente éster metílico de la etapa a anterior de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.128, etapa D usando 2-fluoro-4-yodoanilina. CCF: Rf = 0,45 hexano/acetato de etilo (4:1).
Etapa C:
Figure imgf000189_0001
El compuesto éster metílico del ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fluorofen¡lcarbamo¡l)-hept-4-¡n¡l]-benzoico se preparó a partir del éster metílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-hept-4-inil]-benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.128, etapa E. LC-MS m/z = 484 [C30H26FNO4 H]+.
Etapa D:
Figure imgf000189_0002
El compuesto ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fluorofenilcarbamoil)-hept-4-inil]-benzoico se preparó a partir del correspondiente éster obtenido de la etapa c anterior de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.128, etapa F. El material en bruto se llevó sin purificación a la siguiente etapa.
Etapa E:
Figure imgf000189_0003
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fluorofenilcarbamoil)-hept-4-inil]-benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1.128, etapa G. 1H RMN (300 Mhz, DMSO-a6): 5 9,89 (s, 1H), 8,45 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81-7,61 (m complejo, 6 H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,24 (m complejo, 4 H), 6,81-6,77 (m, 4 H), 3,48 (dt, J = 12,6 Hz, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,17-2,81 (m, 4 H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,4-2,1 (m complejo, 4 H), 1,01 (t, (t, J = 7,5 Hz, 3 H); LC-MS m/z = 575 [C31H29FN2O6S H]-.
Ejemplo 1.130
Figure imgf000189_0004
Etapa A: Éster bencílico del ácido (4-benciloxi-fenil) acético
Figure imgf000189_0005
A una disolución agitada de ácido 4-hidroxi-fenil acético (10,0 g, 65,72 mmol) en DMF (70 ml) a ta se le añadieron Cs2CO3 (47,11 g, 144,5 mmol) y bromuro de bencilo (17,29 ml, 144,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se calentó a 100 °C durante 1 h y se enfrió hasta ta. El disolvente se retiró a presión reducida y se vertió en H2O. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en hexanos para producir éster bencílico del ácido (4-benciloxi-fenil)acético como un sólido amarillo. (20,5 g, 94 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCls): 5 7,25 - 7,34 (m, 10 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H); condiciones de c Cf : gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0,8.
Etapa B: Éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2(4-benciloxi-fenil)-etil]-benzoico
Figure imgf000190_0001
A una disolución agitada de éster bencílico del ácido (4-benciloxi-fenil)acético (etapa A, 8,0 g, 24,08 mmol) en THF anhidro (60 ml) se le añadió LiHMDS (25,28 ml, 25,28 mmol, disolución 1,0 M en tolueno) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a -78 °C, y después se le añadió gota a gota benzoato de metil-4-bromo metilo (5,79 g, 25,28 mmol, en THF 10 ml), se agitó durante 2 h a -78 °C y después se dejó calentar hasta ta durante 1 h. Después de completarse la reacción, se interrumpió con disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de EtOAc y hexano a temperatura ambiente para producir éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2(4-benciloxifenil)-etil]-benzoico como un sólido amarillo (7,4 g, 64 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCh): 5 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,42 - 7,12 (m, 14 H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,10 (d, J = 6,0, Hz, 1 H), 5,06 - 5,03 (m, 2 H), 4,95 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,87 - 3,75 (m, 1 H) 3,41 (dd, J = 9,0, 13,8 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0,6.
Etapa C: Éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-benzoico
Figure imgf000190_0002
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-benciloxi-fenil)-etil]-benzoico (etapa C, 3,0 g, 6,66 mmol) en EtOH:EtOAc (50 ml, relación 1:1) a ta, se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,3 g), se hidrogenó a 1 atm. de H2 (gas) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se secó al vacío durante 3 h para producir éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-benzoico como un sólido blanco (1,6 g, 86 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08 (dd, J = 4,62, 12,5 Hz, 2 H), 6,66 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,75 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 8,4, 13,5 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 7,2, 13,8 Hz, 1 H).
Etapa D: Éster metílico del ácido 4-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-yodo-fenil-carbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000190_0003
A una suspensión agitada de éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-benzoico (etapa C, 1,5 g, 5,0 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (1,57 g, 12,5 mmol) a ta, la mezcla de reacción se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se separó en azeótropos con CH2Cl2 (2 x 10 ml), se secó al vacío durante 3 h. El cloruro de ácido en bruto (1,8 g, 5,66 mmol) se trató con 4-yodoanilina (1,48 g, 6,79 mmol) y W,W-diispropiletilamina (3,0 ml, 16,9 mmol) en cHaCl2 a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a ta y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con CH2Cl2 para obtener un compuesto sólido, que se filtró y se lavó con CH2Cl2 para dar éster metílico del ácido 4-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-yodo-fenilcarbamoil)-etil]-benzoico como un sólido amarillento (1,6 g, 64 %): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 10,05 (s, 1 H, NH), 9,28 (s, 1 H, OH), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 2,95 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 1 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (1:2); Rf = 0,5.
Etapa E: Éster metílico del ácido 4-[2-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil]-2-(4-yodo-fenil-carbamoil)-etil]-benzoico
Figure imgf000191_0001
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-yodo-fenil-carbamoil)-etil]-benzoico (etapa D, .6 g, 1,60 mmol) en DMF (15 ml) a ta se le añadieron Cs2CO3 (2,07 g, 6,38 mmol) y yoduro de neopentilo (2,53 g, 12,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 h y se enfrió hasta ta y después de completarse la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y se vertió en H2O (50 ml). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en hexanos para producir éster metílico del ácido 4-[2-(4-(2,2-dimetilpropoxi)-fenil)-2-(4-yodo-fenil-carbamoil)-etil]-benzoico como un sólido amarillo. (1,6 g, 88 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCla): 5 10,15 (s, 1 H, NH), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,35 - 7,26 (m, 6 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 3,35 (dd, J = 9,0, 13,5 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 6,6, 13,8 Hz, 1 H), 0,94 (s, 9 H) ; condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (1:3); Rf = 0,7.
Etapas F, G y H:
Figure imgf000191_0002
El precursor de la etapa E se usó para sintetizar el compuesto diana por la ruta descrita en el ejemplo 1.001 con modificaciones apropiadas.
Ejemplo 1.131
Figure imgf000191_0003
Etapa A: Éster bencílico del ácido (4-terc-butil-fenil)acético
Figure imgf000191_0004
A una disolución agitada de ácido 4-ferc-butil-fenilo acético (5,0 g, 26,04 mmol) en DMF (30 ml) a ta se le añadieron Cs2CO3 (12,72 g, 39,06 mmol) y bromuro de bencilo (4,89 g, 28,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h y se enfrió hasta ta. El disolvente se retiró a presión reducida y se vertió en HCl 1 N (50 ml) frío. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, se secaron al vacío. Se obtuvo éster bencílico del ácido (4-ferc-butil-fenil)acético como un líquido amarillento. (5,96 g, 81 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 5 7,37 - 7,33 (m, 7 H), 7,25 (dd, J = 5,4, 13,2 Hz, 2 h ), 5,14 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 1,32 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0,8.
Etapa B: Éster metílico del ácido 4-(1 -hidroxi-etil)-benzoico
Figure imgf000192_0001
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-acetil-benzoico (5,0 g, 28,06 mmol) en MeOH (25 ml) a 0 °C, se le añadió borohidruro de sodio (NaBH4) (2,12 g, 56,12 mmol), la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida, se diluyó con H2O, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se secó al vacío durante 3 h para producir éster metílico del ácido 4-(1-hidroxi-etil)-benzoico (4,9 g, 99 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 58,0 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,20 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,02 (d, J = 7,2, Hz, 3 H). condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:2); Rf = 0,5.
Etapa C: Éster metílico del ácido 4-(1-bromo-etil)-benzoico
Figure imgf000192_0002
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-(1-hidroxi-etil)-benzoico (etapa B, 2,12 g, 11,7 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a 0 °C se le añadieron tetrabromuro de carbono (5,07 g, 15,3 mmol) y trifenilfosfina (3,71 g, 14,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después de completarse la reacción, se vertió en H2O (50 ml). La disolución acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna en hexanos/acetato de etilo (5 %) para producir éster metílico del ácido 4-(1-bromo-etil)-benzoico como un líquido incoloro. (2,45 g, 85 %): 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 5 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,11 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:5); Rf = 0,8.
Etapa D: Éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-ferc-butil-fenil)-1-metil-etil]-benzoico
Figure imgf000192_0003
A una disolución agitada de éster bencílico del ácido (4-ferc-butil-fenil)acético (etapa C, 1,8 g, 6,38 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió LiHMDS (9,57 ml, 9,57 mmol, disolución 1,0 M en tolueno) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a -78 °C, y después se le añadió gota a gota éster metílico del ácido 4-(1 -bromo-etil)-benzoico (1,7 g, 7,02 mmol, en THF 5,0 ml), se agitó durante 2 h a -78 °C y después se dejó calentar hasta ta durante 1 h. Después de completarse la reacción, se interrumpió con disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se recristalizó en una cantidad mínima de EtOAc y hexano a temperatura ambiente para producir éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-ferc-butil-fenil)-1-metil-etil]-benzoico como una mezcla de diastereómeros (2,3 g, 80 %), d/r(2:1): 1H RMN (300 Mhz, CDCl3): 58,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 7 H), 7,06 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 5,11 (dd, J = 6,0, 12,9 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,49 - 3,46 (m, 1 H), 1,29 (s, 9 H), 1,24 (d, J = 6,9, Hz, 3 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo-hexanos (1:4); Rf = 0,6.
Etapa E: Éster metílico del ácido 4-[2-(4-ferc-butil-fenil)-2-carboxi-1-metil-etil]-benzoico
Figure imgf000193_0001
A una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-ferc-butil-fenil)-1-metil-etil]-benzoico (etapa D, 2,3 g, 5,38 mmol) en EtOH (25 ml) a ta, se le añadió Pd/C (activado al 10 % sobre carbono) (0,25 g), se hidrogenó a 1 atm. de H2 (gas) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se secó al vacío durante 3 h para producir éster metílico del ácido 4-[2-(4-ferc-butil-fenil)-2-carboxi-1-metil-etil]-benzoico (7) (1,66 g, 90 %) LC-MS m/z = 355 [C22H26O4+H]+
Etapas F, G, H y I:
Figure imgf000193_0002
El precursor de la etapa E anterior se utilizó para sintetizar el compuesto diana utilizando la ruta descrita en el ejemplo 1.001 con modificaciones apropiadas como una mezcla de diastereómeros
LCMS: 677 (M+Na)+. Análisis elemental: Calculado para C37H37N2O7SNa+(3,0)H2O; C: 60,81, H: 5,93, H: 3,83. Encontrado: C: 60,83, H: 5,75, H: 3,76.
Ejemplo 1.132
Figure imgf000193_0003
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 675 (M+H)+.
Fórmula: C40H37N2O6SNa+2,4H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 64,92, H:5,69, N: 3,79 Observado: C: 64,86, H: 5,48, N: 3,71
Ejemplo 1.133
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Etapa A:
Figure imgf000194_0001
Una mezcla de ácido 4-(bromofenil)acético (4 g, 18,6 mmol), ácido ferc-butil-vinil borónico (3,57 g, 27,90 mmol), PdCl2 (tri-o-tolilfosfina)2 (1,90 g, 2,42 mmol) y carbonato de sodio (9,85 g, 93,0 mmol) DME/EtOH/H2O (4:2:1) (70 ml) se calentó a 130 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se lavó con acetonitrilo y se filtró. El sólido resultante se trató con HCl 1 N (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto después se secó al vacío para dar ácido [4-(3,3-dimetil-but-1-enil) fenil]-acético como un sólido amarillo (4,0 g, 100 %).
1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 10,11 (s a, 1 H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,24 (dd, J = 16,5, 20,7 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 1,05 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = CH2Cl2/MeOH (10%); Rf = 0,45.
Etapa B:
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A una disolución agitada de ácido 4-(3,3-dimetil-but-1-enil)fenil]-acético (etapa A, 1,0 g, 4,62 mmol) y a éster metílico del ácido 4-(1-bromo-etil)-benzoico (1,34 g, 5,55 mmol) en t Hf anhidro (30 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota LiHMDS (13,8 ml, 13,8 mmol, disolución 1,0 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -20 °C, y después se dejó calentar hasta ta durante 1 h. Después de completarse la reacción, se le añadió una disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluida con un 10 % de CH2Cl2/MeOH para producir éster metílico del ácido (4-{2-carboxi-2-[4-(3,3-dimetil-1-but-1-enil)-fenil]-1-metil-etil}-benzoico como una mezcla de diastereómeros (0,57 g, 33 %), d/r(9,5:0,5): 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 12,06 (s a, 1 H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 - 7,41 (m, 4 H), 6,24 (dd, J = 16,0, 20,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,77 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,38 -3,45 (m, 1 H), 1,08 (s, 9 H), 0,84 (d, J = 6,9, Hz, 3 H);
Usando el intermedio obtenido en la etapa B, el producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
CL/EM: 679 (M+H)+.
Fórmula: C36H35N2O5Cl2SNa 2,5H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 57,91, H: 5,40, N: 3,75 Encontrado: C: 57,81, H: 5,33, N: 3,62
Ejemplo 1.134
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Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 663 (M+H)+.
Fórmula: C36H35ClFN2O5S+2,5H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 59,21, H: 5,52, N: 3,84 Observado: C: 59,16, H: 5,42, N: 4,06
Ejemplo 1.135
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Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 713 (M+H)+.
Fórmula: C37H35N2O5F3ClSNa+2,4H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 57,09, H: 5,15, N: 3,60. Observado: C: 57,05, H: 4,77, N: 3,59
Ejemplo 1.136
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Este compuesto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.130 con modificaciones apropiadas.
LCMS: 683 (M+H)+. Calculado para C35H35N2C12O6SNa+(3,4)H2O: C: 54,82, H: 5,49, N: 3,65. Observado: C: 54,62, H: 5,31, N: 3,52
Ejemplo 1.137
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Este compuesto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.131 con modificaciones apropiadas.
LCMS: 715 (M+Na)+. Calculado para C35H35N2C12O6SNa (3,4) H2O: C: 59,69 H: 5,44 N: 3,76. Observado: C: 59,81, H: 5,61, N: 3,66
Ejemplo 1.138
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Etapa A:
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Se disolvió 1 equiv. de 4-t-butilciclohexanona (0,3 mol) y 0,1 equiv. de piperidina (0,03 mol) en 100 ml de piridina anhidra a temperatura ambiente. A esta disolución se le añadió 1 equiv. de ácido de Meldrum (0,3 mol) disuelto en 200 ml de piridina anhidra a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h el disolvente se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo/éter dietílico (1:1) y HCl 0,1 N. Las fases orgánicas combinadas se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró. El residuo resultante entonces se disolvió en 100 ml de metanol/diclorometano (1:1) y se colocó en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio sólido a la disolución con agitación aproximadamente cada 15 minutos manteniendo la temperatura de la por debajo de 30 grados Celsius. La adición se repitió hasta que se añadieron 2 equiv. de borohidruro de sodio de esta manera. (Precaución: extremadamente exotérmica con producción de gas) Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de diclorometano y se inactivó con ~500 ml de disolución saturada acuosa de cloruro de amonio. Las capas se separaron y las fases orgánicas se recogieron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró. El producto se aisló del residuo por recristalización en metanol produciendo 20 g (23 %).
A 1 equiv. (35 mmol) del producto recristalizado se le añadió 1,5 equiv. (52,5 mmol) de carbonato de potasio, 1 equiv. (35 mmol) de metil-(4-bromometil)-benzoato y 50 ml de dimetil formamida anhidra. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo/éter dietílico (1:1) y se interrumpió con disolución saturada acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, después salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró. El residuo resultante se recristalizó en metanol para producir 14 g (93 %) de una mezcla cis-trans.
HNMR (DMSO-d6) 500 Mhz (ppm): 7,894-7,878 (m, 2H), 7,227-7,199 (m, 2H), 3,815 (s 3H), 3,337-3,310 (m, 2H), 2,300-2,271 (m, 0,7H), 2,098-2,004 (m, 0,3H), 1,973-1,795 (m, 1H), 1,625-1,585 (m, 3H), 1,519-1,504 (m 3H), 1,490­ 1,382 (m 3H), 1,215-0,839 (m 3), 0,809 (s, 9H),0,584 (s 3H)
LCMS: 431,6 (M+1)
Etapa B: Éster metílico del ácido 4-[2-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-ciclohexil)-etil]-benzoico
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A 1 equiv. (2,32 mmol) de éster metílico del ácido 4-[5-(4-terc-butil-ciclohexil)-2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil]-benzoico se le añadió 1,5 equiv. (3,5 mmol) de 4-bromoanilina en 2 ml de n-metil-pirrolidinona en un vial de microondas. La reacción se procesó durante ocho minutos a 220 grados C. La mezcla de reacción se trató por reparto con acetato de etilo/éter dietílico (1:1)/HCl 1 N. El producto se aisló por gradiente en cromatografía: 10 % de acetato de etilo/hexano a 40 % de acetato de etilo en hexano.
HNMR CD3OD (300Mhz) (ppm): 7,885-7,848 (m, 2H), 7,370-7,192 (m, 6H), 3,851-3,844 (m, 3H), 3,091-2,757 (m, 3H), 2,090-2,007 (m, 2H), 1,915-1,053 (m, 10H), 0,908 (s, 6,4H), 0,861 (s, 2,6H)
Etapas C, D y E:
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El compuesto diana se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.001 con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 657,4 (M-H)-
Análisis elemental: Calculado para C34H39N2O5Cl2SNa (1,5)H2O: C:57,62, H: 5,97, N: 3,95. Observado: C: 57,65, H: 6,07, N: 3,98
Ejemplo 1.139
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El compuesto diana se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.138 con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 657,4 (M-H)-Análisis elemental: Calculado para C36H41 N2O6SNa 1,8 H2O 0,2 NaHCO3: C: 61,94, H: 6,43, N: 3,99. Observado: C: 61,85, H: 6,14, N: 3,88
Ejemplo 1.140
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Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
LC/MS: 707,6 (M+Na)+.
Fórmula: C40H31N2O7SNa 2,5H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 63,91, H: 4,83 , N: 3,73. Observado: C: 63,87, H: 4,46, N: 3,91
Ejemplo 1.141
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Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 1.003, con modificaciones apropiadas.
CL/EM: 769,9 (M+Na)+.
Fórmula: C39H29N2O6F3SNa 4 H2O. Análisis elemental: Calculado: C: 58,13 H: 4,63, N: 3,48. Observado: C: 58,05, H: 4,59, N: 3,87
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando los métodos descritos anteriormente:
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Las anilinas que contienen benzoxazol necesarias para la síntesis de compuestos tales como el del ejemplo 1.146 se generaron usando métodos conocidos como se muestra a continuación:
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A una suspensión de ácido 4-acetilamino-2-metil-benzoico (2,0 g, 10,3 mmol) en PPA (~85 g) se le añadió aminofenol (1,2 g, 10,8 mmol). La reacción se calentó hasta 200 °C durante 2 h, después se interrumpió cuidadosamente en carbonato de sodio acuoso (~50 % saturado) a temperatura ambiente. Se le añadió acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se obtuvo como un aceite naranja y se purificó posteriormente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos para producir el producto deseado, 4-benzooxazol-2-il-3-metilfenilamina como un sólido incoloro, 290 mg (13 %). 1H RMN (300 Mhz, DMSO-d6): 5 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,64-7,62 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,83 (s, 2 H), 2,61 (s, 3H). LC-MS m/z = 225 [C14H12N2O+ H]+.
Ejemplo 1.497
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Etapa 1: Éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-terc-butil-fenil)-propil]-benzoico
Figure imgf000430_0003
Una disolución de LiHMDS en tolueno (1,0 M, 1,6 ml, 1,6 mmol) se enfrió en un baño de acetona enfriado en hielo (­ 78 °C) y se diluyó con 3 ml de THF. Una disolución de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-terc-butilfenil)-etil]-benzoico (675 mg, preparado como se describe en Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047-2050) en 5 ml de THF se añadió mediante una cánula. La mezcla se agitó a la misma temperatura 30 min. Después se transfirió a un baño de acetona/hielo, donde se calentó hasta ~10 °C durante un periodo de 1,5 h. La mezcla se enfrió de nuevo hasta -78 °C y se le añadió yodometano (0,11 ml) mediante una jeringa. Después, la mezcla se agitó durante un periodo de 2 h mientras se permitía que se calentara hasta temperatura ambiente (aproximadamente 2 h). La mezcla se vertió sobre una mezcla de acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso enfriado en hielo. La fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo obtenido después de retirar el disolvente se trató con hexanos/acetato de etilo para provocar la formación de precipitado del compuesto del título (307 mg, 44 %) RMN de H (500 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): 5,12 (2h , cuadruplete AB), 3,82 (3H, s), 3,47 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,37 (3H, s), 1,28 (9H, s)
Etapa 2: Éster metílico del ácido 4-[2-(4-terc-butil-fenil-2-carboxi-propil]-benzoico
Figure imgf000431_0001
A una mezcla de éster metílico del ácido 4-[2-benciloxicarbonil-2-(4-terc-butil-fenil)-propil]-benzoico (307 mg), etanol (10 ml) y acetato de etilo (5 ml) se le añadió diisopropil etil amina (0,15 ml) y Pd al 10 %/C (351 mg). La mezcla heterogénea se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante un periodo de 3 h. Los sólidos se retiraron en este momento por filtración y los disolventes se retirar a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,5 M. La fase orgánica se lavó (agua, cloruro de sodio saturado) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración produjo el ácido carboxílico como un polvo blanco. CLEM: 355,6 (M+H)+
Etapa 3: Ácido 2-{4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-(4-terc-butil-fenil)-propil]-benzoilamino}-etanosulfónico Usando los métodos descritos en el ejemplo 1.001 con modificaciones apropiadas, se obtuvo el compuesto del título. LCMS: 637,9 (M-H)- Análisis elemental: Calculado para C37H38N2O6S (2,0)H2O: C: 65,86, H: 6,27, N: 4,15; Observado: C: 65,92, H: 6,23, N: 3,98
Compuestos enantioméricamente enriquecidos de esta clase se sintetizaron usando los métodos ilustrados a continuación:
Éster metílico del ácido J4-{3-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-3-oxo-propil}-benzoico
Figure imgf000431_0002
Etapa 1
A una disolución de éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-etil]-benzoico (1) (1,5 g, 4,0 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de oxalilo (1,03 g, 8,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 3-4 h. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa.
Etapa 2
A una disolución agitada de fí-(+)-4-bencil-oxazolidinona (2) (0,89 g, 4,9 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (4,9 ml, 4,9 mmol, disolución 1,0 M en hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, a -78 °C, después se le añadió gota a gota cloruro de ácido (1,6 g, 4,16 mmol), se agitó durante 2 h a -78 °C, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otra hora (controlado por CCF). La mezcla de reacción se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (50 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-hexanos (40 %) para separar los diastereómeros (R) y (S) de éster metílico del ácido 4-{3-(4-(R)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-3-oxo-propil}-benzoico (3) y (4) como una mezcla (0,82 g, y 0,8 g, 75 %):
Diastereómero (R)
1H RMN (300 Mhz, DMSO-afe): 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,35 - 7,00 (m, 9 H), 7,0 - 6,96 (m, 2 H), 6,24 (s, 2 H), 5,42 (dd, J = 6,3, 9,0 Hz, 1 H), 4,56 - 4,51 (m, 1 H), 4,04 - 3,99 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,54 (dd, J = 9,3, 13,5 Hz, 1 H), 3,13 - 3,10 (m, 2 h ), 2,59 (dd, J = 6,3, 9,0 Hz, 1 H), 1,11 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (4:1); Rf = 0,55.
Diastereómero (S)
1H RMN (300 Mhz, DMSO-afe): 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,36 - 7,16 (m, 9 H), 6,95 - 6,92 (m, 2 H), 6,27 (s, 2 H), 5,35 (dd, J = 7,2, 9,0 Hz, 1 H), 4,66 - 4,60 (m, 1 H), 4,09 - 3,98 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,49 (dd, J = 9,3, 13,5 Hz, 1 H), 3,13 - 3,02 (m, 2 h ), 2,52 (dd, J = 6,3, 9,0 Hz, 1 H), 1,12 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (4:1); Rf = 0,4.
Figure imgf000432_0001
Éster metílico del ácido (R)-4-[2-carboxi-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-etil]-benzoico
A una disolución agitada del diastereómero (R) de éster metílico del ácido 4-{3-(4-(R)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-3-oxo-propil}-benzoico (0,43 g, 0,81 mmol) en THF/H2O (20 ml) (3:1) a temperatura ambiente se le añadieron H2O2 (2,2 ml, 8,1 mmol 35 % en H2O) seguido de LiOH (40 mg, 1,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, a temperatura ambiente, se inactivó con (HCl 0,1 N). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el ácido correspondiente. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH al 2 %-15 % para producir el compuesto del título (0,4 g, 100 %).
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,24 (dd, J = 4,5, 13,4 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,43 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1 H), 1,05 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = CH2Cb/MeOH (10 %); Rf = 0,35.
Condiciones de HPLC quiral: columna quiral Kromasil 100-5-TBB 250 x 4,6 cm, (5 % de hexano/2-propanol hasta un 30 %), 35 min, caudal 1 ml/min, TR = 12,41 min (exceso enantiomérico = >96 % de enantiómero individual)
Éster metílico del ácido (S)-4-[2-carboxi-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-etil]-benzoico
Se siguió el procedimiento descrito para la síntesis del isómero (R) con modificaciones apropiadas.
Figure imgf000432_0002
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,24 (dd, J = 4,5, 13,4 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,43 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1 H), 1,05 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = CH2Cl2/MeOH (10 %); Rf = 0,35. Condiciones de HPLC quiral: columna quiral Kromasil 100-5-TBB 250 x 4,6 cm, (5 % de hexano/2-propanol hasta un 30 %), 35 min, caudal 1 ml/min, TR = 14,03 min (exceso enantiomérico = >96 % de enantiómero individual)
Éster metílico del ácido (R)-4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico
Figure imgf000432_0003
A una suspensión agitada de éster metílico del ácido 4-[2-carboxi-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil)-etil]-benzoico (0,56 g, 1,10 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (0,38 g, 3,06 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h, se concentró a presión reducida y se separó en azeótropos con CH2Cl2 (2 x 10 ml). El cloruro de ácido en bruto (0,062 g, 1,61 mmol) se trató con 4-benzofuran fenil amina (0,37 g, 1,93 mmol) y N,N-diispropiletilamina (0,83 g, 6,44 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a ta y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2-hexanos (30 %-100 %) para producir éster metílico del ácido (R)-4-[2-(4-benzofuran-2-ilfenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico como un sólido pardusco (0,35 g, 48 %).
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,80 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 - 7,66 (m, 2 H), 7,50 - 7,43 (m, 4 H), 7,28 - 6,94 (m, 8 H), 6,87 (s, 1 H), 6,20 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 -3,59 (m, 2 H), 3,03 (dd, J = 7,2, 12,9 Hz, 1 H), 1,04 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,55.
Éster metílico del ácido (S)-4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-feniletil]-benzoico
Figure imgf000433_0001
Se siguió el procedimiento descrito para la síntesis del isómero (R) con modificaciones apropiadas.
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 57,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,56 - 7,47 (m, 4 H), 7,34 - 7,11 (m, 8 H), 6,93 (s, 1 H), 6,27 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,77 -3,65 (m, 2 H), 3,10 (dd, J = 7,5, 12,6 Hz, 1 H), 1,11 (s, 9 H);LC-MS m/z = 554 [C31H42NBrO4+H]+; condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,55.
Ácido (R)-4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico
Figure imgf000433_0002
A una disolución agitada de éster metílico del ácido (R)-4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico (0,29 g, 0,52 mmol) en EtoH/THF/H2O (4:2:1) (12 ml) a ta, se le añadió NaOH ac. al 40 % (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. El crudo se recogió a pH = 2 con HCl 4 N y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, el compuesto resultante se secó al vacío para producir ácido 4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico como un sólido (0,27 g, 98 %):
1H RMN (300 Mhz, CD3OD): 10,23 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 7,55 - 7,66 (m, 4 H), 7,20 - 7,40 (m, 9 H), 6,10 (t a, 1 H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 5,7, 12,9 Hz, 1 H), 2,20 - 2,40 (m, 2 H), 2,10 - 2,15 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,50 - 1,60 (m, 2 H); LC-MS m/z = 541 [C3yH34NO3+H]+.
Ejemplo 1.498: Sal de sodio del ácido (R)-2-(4-{2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil]-etil}-benzoil amino-etanosulfónico
Figure imgf000433_0003
A una mezcla de ácido (R)-4-[2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil-etil]-benzoico (0,14 g, 0,25 mmol), EDCI (95 mg, 0, 5 mmol), HOBt (79 mg, 0,5 mmol), W,W-diisopropiletilamina (134 mg, 1,0 mmol) en DMF (7 ml), y seguido de taurina (65 mg, 0,5 mmol) que se añadió. La mezcla resultante se agitó durante 14 h y se controló por CLEM. Después de completarse la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla resultante se trató con un exceso de bicarbonato de sodio y se cargó en la parte superior de una columna de cromatografía C-18. La columna se eluyó con H2O/acetonitrilo al 0 % - 100 %, las fracciones que contenían producto se liofilizaron para dar sal de sodio del ácido 2-(4-{2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil]-etil}-benzoil amino-etanosulfónico como un sólido blanco. (95 mg)
1H RMN (500 Mhz, DMSO-afe): 10,25 (s, 1 H), 8,40 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,67 - 7,57 (m, 6 H), 7,34 (s, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 8 H), 6,28 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,0 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,48 - 3,42 (m, 3 H), 3,04 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 1,09 (s, 9 H); LC-MS m/z = 651 [CesHea^OeSNa+Hr; condiciones de HPLC: Waters Atlantis C-18 OBD 4,6 x 150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 ml/min; detección = UV a 254 y 220 nm tiempo de retención en min: 24,03; Anál. calc.: (MF:C3eH37N2O6SNa 2,5H2O) Calc.: C: 63,58, H: 5,90, N: 3,90 Encontrado: C: 63,49, H: 5,90, N: 3,71.
Condiciones de HPLC quiral: Regis-Whelh-01-786615 T = 30 °C; fase móvil = 100 % de ACN/(5 % de fosfato pH = 7,0, ACN) caudal = 1,0 ml/min; detección = 320 nm. Tiempo de retención en min: 26,34 min (exceso enantiomérico = 75,8 %)
Ejemplo 1.499: Sal de sodio del ácido (S)-2-(4-{2-(4-benzofuran-2-il-fenilcarbamoil)-2-[4-(3,3-dimetil-but-1-enil)-fenil]-etil}-benzoil amino-etanosulfónico (13)
Figure imgf000434_0001
Se siguió el procedimiento descrito para la síntesis del isómero (R) con modificaciones apropiadas.
1H RMN (500 Mhz, DMSO-ak): 10,25 (s, 1 H), 8,39(t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,67 - 7,57 (m, 6 H), 7,34 (s, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 8 H), 6,28 (dd, J = 16,5, 25,5 Hz, 2 H), 4,0 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,47 - 3,41 (m, 3 H), 3,04 (dd, J = 4,2, 6,5 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,07 (s, 9 H); LC-MS m/z = 651 [C3eH35N2O6SNa+H]+; condiciones de HPLC: Waters Atlantis C-18 OBD 4,6 x 150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 ml/min; detección = UV a 254 y 220 nm tiempo de retención en min: 23,55; Anál. calc.: (MF:C38H37N2OsSNa 3,7H2O) Calc.: C: 61,73, H: 6,05, N: 3,79 Encontrado: C: 61,52, H: 5,74, N: 3,74.
Condiciones de HPLC quiral: Regis-Whelh-01-786615 T = 30 °C; fase móvil = 100 % de ACN/(5 % de fosfato pH = 7,0, ACN) caudal = 1,0 ml/min; detección = 320 nm. Tiempo de retención en min: 20,29 min (exceso enantiomérico = 66,4 %)
Ejemplo 2.001: Ácido 2-{4-[2-[5-(4-bromo-fenil)-isoxazol-3-il]-2-(4-terc-butil-fenil)-etil]-benzoilamino}-etanosulfónico
Etapa A:
Figure imgf000434_0002
Una disolución de 10 g (30 mmol) del ácido carboxílico en THF se enfrió hasta 0 °C y se trató con 60 ml de una disolución 1 M de borano en THF (60 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se le añadieron 8 ml de una mezcla 1:1 de ácido acético y agua y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó (agua, cloruro de sodio saturado) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a presión reducida dejó 9,73 g del alcohol como un aceite amarillo.
HNMR (300Mhz, CDC^): 7,90 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,18 - 7,11 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,77 (2H, m), 3,09 (2H, m), 2,95 (1H, m), 1,31 (9H, s)
Etapa B:
Figure imgf000435_0001
A una disolución del alcohol (9,73 g, 30 mmol) en diclorometano se le añadió clorocromato de piridinio (4,8 g, 150 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. Se le añadió PCC adicional (2,0 equivalentes) y se agitó durante 1 h adicional, seguido de la adición de 3,0 equivalentes más de PCC y agitación durante 3 horas más. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y la disolución se concentró y se cromatografió sobre sílice, usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos. Se obtuvieron 7,9 g del aldehído como un aceite amarillo.
HNMR (300Mhz, CDC^): 9,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,90 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,03 (1H, m), 1,34 (9H, s)
Condiciones alternativas de oxidación: A una disolución del alcohol (9,730 g) en diclorometano (100 ml) a 0 °C se le añadió lentamente una disolución al 15 % p/p de peryodinano de Dess-Martin (20,43 g) en diclorometano. La reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó a la misma temperatura durante un periodo de 3 h, cuando se interrumpió mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La retirada del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexanos produjo 9,7 g del aldehído
Etapa C:
Figure imgf000435_0002
Una mezcla de 7,9 g (24,4 mmol) del aldehído, 4 g (48,8 mmol) de acetato de sodio y 1,7 g (24,4 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina en THF se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se le añadieron 0,17 g adicionales de hidrocloruro de hidroxilamina y después de tres horas adicionales la mezcla se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó (agua, cloruro de sodio saturado) y se secó (sulfato de magnesio). Se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo y hexanos para producir una mezcla de isómeros geométricos de la oxima (5,19 g). LCMS (C21H25NO3+H): 340
Etapa D:
Figure imgf000435_0003
Una disolución de 3,53 g (10,4 mmol) de la oxima de partida en DMF se trató con 1,39 g de N-clorosuccinimida (10,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se lavó (agua, cloruro de sodio saturado) y se secó (sulfato de magnesio). Se obtuvieron 3,5 g del producto como un aceite amarillo. LCMS (C21H24ClNO3+H): 374,1
Etapa E:
Figure imgf000436_0001
A una mezcla de 1,0 g (5,5 mmol) de 4-bromofenil acetileno y 0,767 ml (5,5 mmol) de trietilamina en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota una disolución de 516 mg (1,4 mmol) de la cloroooxima de partida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se trató por lavado con ácido clorhídrico acuoso y disolución semisaturada de cloruro de sodio. La disolución se secó (sulfato de magnesio), se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo en hexano. Se obtuvo una espuma amarilla clara (280 mg). LCMS (C29H28BrNO3+H): 520,2
Etapa F:
Figure imgf000436_0002
Al éster metílico de partida, 280 mg (0,54 mmol) en THF (6 ml), metanol (4 ml) y agua (2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (24 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron 24 mg adicionales (0,6 mmol) de hidróxido de sodio y se agitó durante 3 h adicionales a la misma temperatura. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La disolución se lavó con agua y cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración dejó un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. LCMS (C28H26BrNO3+H): 505
Etapa G:
Figure imgf000436_0003
Una mezcla del ácido carboxílico de partida (100 mg, 0,2 mmol), HOBt-H2O (33 mg, 0,22 mmol), EDCI (42 mg, 0,22 mmol), taurina (38 mg, 0,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (49 mg, 0,32 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 23 °C durante un periodo de 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso 4 M. La fase orgánica se lavó (agua, NaCl sat.) y se secó sobre sulfato de magnesio. La reacción se repitió a la misma escala y los dos lotes se combinaron y se cromatografiaron en gel de sílice de fase inversa (C18) usando un gradiente de acetonitrilo:agua (20 % a 80 % en acetonitrilo). La evaporación de las fracciones que contienen producto produjo 20 mg de un sólido blanco.
HNMR (300Mhz, CD3OD): 7,71 - 7,61 (6H, m), 7,35 - 7,22 (6H, m), 6,76 (1H, s), 4,33 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,8 (2H, m), 3,54 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,06 (1H, m), 1,28 (9H, s)
Ejemplo 2.002: Ácido 2-(4-{2-(4-terc-butil-fenil)-2-[5-(2',4'-diclorobifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoilamino)-etanosulfónico
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El bromuro de partida (etapa G, 50 mg, 0,08 mmol) en DME (2 ml), etanol (1 ml) y agua (0,5 ml) se trató con ácido 2,4-diclorofenilborónico (46 mg, 0,24 mmol), dicloruro de bistri(o-tolilfosfina)paladio (6 mg, 0,008 mmol) y carbonato de sodio (42 mg, 0,4 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente y se irradió en un reactor de microondas a 125 °C durante un periodo de 6 min. El paladio precipitado se retiró por filtración. El residuo se cargó en la parte superior de una columna de sílice de fase inversa (C18) y se eluyó con un gradiente de acetonitrilo-agua (20 % a 80 % en acetonitrilo). La sal de sodio del producto se obtuvo como un sólido blanco. CLEM para C36H33Cl2N2O5S (-): 675,6; 677,6. HNMR (300Mz, CD3OD): 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 11,1 Hz), 7,53 - 7,26 (8H, m), 6,81 (1H, s), 4,46 (1H, t, J = 7,9 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,6 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,30 (9H, s)
Los siguientes compuestos se prepararon por los métodos ilustrados anteriormente, con modificaciones que serán evidentes para los expertos en la materia.
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Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de esta clase se sintetizaron como se describe a continuación:
Éster metílico del ácido 4-[3-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-[2-(4-ferc-butil-fenil)-3-oxo-propil]-benzoico
Figure imgf000484_0001
Etapa 1:
A una disolución de éster metílico del ácido 4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico (2,5 g, 5,20 mmol, preparado como se presenta en Bioorg. Med. Chem Lett. 2004, 14, 2047-2050) en CH2G 2 (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de oxalilo (0,98 g, 7,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 3-4 h. El cloruro de ácido en bruto se usó en la siguiente etapa.
Etapa 2:
A una disolución agitada de ñ-(+)-4-bencil-oxazolidinona (1,48 g, 8,37 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi (5,2 ml, 8,37 mmol, disolución 1,6 M en hexano). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a -78 °C, después se añadió le gota a gota cloruro de ácido (2,5 g, 6,98 mmol), se agitó durante 1 h a -78 °C, después se dejó calentar hasta ta y se agitó durante otra hora (controlado por CCF). La mezcla de reacción se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos al 5-15 % para producir éster metílico del ácido 4-[3-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-[2-(4-íerc-butil-fenil)-3-oxo-propil]-benzoico como una mezcla de diastereómeros (R) y (S) (1,56 g, y 1,25 g respectivamente, 79 % de rendimiento global).
Diastereómero (R)
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 - 7,26 (m, 9 H), 7,0 - 6,97 (m, 2 H), 5,52 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1 H), 4,61 - 4,57 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,61 (dd, J = 9,6, 13,2 Hz, 1 H), 3,16- 3,07 (m, 2 H), 2,58 (dd, J = 9,3, 13,5 Hz, 1 H), 1,34 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,55.
Diastereómero (S)
1H RMN (300 Mhz, CDCla): 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,41 - 7,26 (m, 9 H), 6,90 (dd, J = 7,5, 12,5 Hz, 2 H), 5,43 (dd, J = 5,7, 9,9 Hz, 1 H), 4,68 - 4,63 (m, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,56 (dd, J = 9,9, 13,8 Hz, 1 H), 3,16­ 3,02 (m, 2 H), 2,64 (dd, J = 8,4, 13,8 Hz, 1 H), 1,35 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = acetato de etilo/hexanos (2:1); Rf = 0,4.
La estereoquímica se asignó por estructura cristalina de rayos X
Éster metílico del ácido (R)-4-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico
Figure imgf000484_0002
A una disolución agitada del diastereómero (R) obtenido en la etapa anterior (0,62 g, 1,24 mmol) en THF/H2O (20 ml) (3:1) a temperatura ambiente se le añadió H2O2 (0,42 g, 12,4 mmol 30 % en H2O) seguido de LiOH (60 mg, 2,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 0,1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el ácido correspondiente. El producto del título en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,34 g, 80 %):
1H RMN (300 Mhz, CD3OD): S 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,34 - 7,22 (m, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 3,85 - 3,83 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1 H), 1,30 (s, 9 H); condiciones de Cc F: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = CH2Cl2/MeOH (10 %); Rf = 0,35.
Condiciones de HPLC quiral: columna quiral Kromasil 100-5-TBB 250 x 4,6 cm, 5 % de hexano/2-propanol, 1 ml/min, TR = 4,2 min. Exceso enantiomérico: >90 %
Éster metílico del ácido (S)-4-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico
Figure imgf000485_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe anteriormente a partir del diastereómero (S) del precursor de isoxazolona.
1H RMN (300 Mhz, CDCh): S 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,34 - 7,22 (m, 6 H), 3,86 (s, 3 H), 3,85 - 3,83 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1 H), 1,30 (s, 9 H); condiciones de CCF: gel de sílice Uniplate, 250 micrómetros; fase móvil = CH2Ch/MeOH (10 %); Rf = 0,35.
Condiciones de HPLC quiral: columna quiral Kromasil 100-5-TBB 250 x 4,6 cm, 5 % de hexano/2-propanol, 1 ml/min, TR = 3,5 min. Exceso enantiomérico: > 94 %
Ácido (R)- y (S)-4-{2-(4-íerc-butil-fenil)-2-[5-(4'-cloro-bifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoico
Figure imgf000485_0002
Los métodos descritos en el ejemplo 2.002 se utilizaron para sintetizar los compuestos del título a partir del éster metílico del ácido (R)-4-[2-(4-terc-butil-fenil)-2-carboxi-etil]-benzoico y el éster metílico del ácido (S)-4-[2-(4-terc-butilfenil)-2-carboxi-etil]-benzoico, respectivamente
Ejemplo 2.120: Ácido (S)-2-(4-{2-(4-ferc-butil-fenil)-2-[5-(4'-cloro-bifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoilamino)-etanosulfónico (29)
Figure imgf000485_0003
A una mezcla de ácido (S)-4-{2-(4-ferc-butil-fenil)-2-[5-(4'-cloro-bifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoico (0,25 g, 0,46 mmol), EDCI (133 mg, 0,69 mmol), HOBt (107 mg, 0,69 mmol), W,W-diispropiletilamina (0,25 ml, 1,95 mmol) en DMF (10 ml), y seguido de taurina (116 mg, 0,093 mmol) que se añadió. La mezcla resultante se agitó durante 14 h y se controló por CLEM, después de completarse la reacción el disolvente se retiró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna en C-18, eluyendo con H2O/acetonitrilo al 40 % para producir ácido (4-{2-(4-ferc-butil-fenil)-2-[5-(4'-clorobifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoilamino)etanosulfónico (29) como un sólido blanco. (125 mg, 42 %): 1H RMN (300 Mhz, MeOD): 8,01 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,70 - 7,47 (m, 6 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,85 - 3,70 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 1,31 (s, 9 H); LC-MS m/z = 643 [C36H35ClN2O5S]+; condiciones de HpLC: Waters Atlantis C-18 OBD 4,6 x 150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 ml/min; detección = UV a 254 y 220 nm tiempo de retención en min: 21,20; Anál. calc.:
(MF:C36H35ClN2O5S+1,5H2O+0,2 CH2Cl2) Calcd: C:63,27, H:5,63,N:4,08 Observado: C: 63,24, H:5,75, N:3,96. aD[25] MeOH (4,66 mg en 1,0 mL) = 13,487.
Ejemplo 2.121: Ácido (R)-2-(4-{2-(4-ferc-butil-fenil)-2-[5-(4'-cloro-bifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoilamino)-etanosulfónico (30)
Figure imgf000486_0001
Se siguió el método descrito en el ejemplo 2.120 para sintetizar el compuesto del título, excepto que se usó ácido (R)-4-{2-(4-ferc-butil-fenil)-2-[5-(4'-cloro-bifenil-3-il)-isoxazol-3-il]-etil}-benzoico como material de partida.
1H RMN (300 Mhz, MeOD): 8,03 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,73 - 7,49 (m, 6 H), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 4,48 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,43 (dd, J = 4,9, 13,2 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 5,7, 14,1 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,31 (s, 9 H); LC-MS m/z = 644 [C36H35ClN2O5S+H]+; condiciones de Hp Lc : Waters Atlantis C-18 OBD 4,6 x 150 mm; fase móvil = ACN/(H2O:0,1TFA) caudal = 1,0 ml/min; detección = UV a 254 y 220 nm, tiempo de retención en min: 21,20; Anál. calc.: (MF:C36H35ClN2O5S+2,0H2O) Calcd: C:63,66, H:5,79,N:4,12 Observado: C: 63,53, H:5,68, N:4,34. aD[25] MeOH (4,12 mg en 1,0 mL) = -15,460
Ejemplos: Ejemplos biológicos
Ejemplo A - Afinidad por el receptor de glucagón humano:
Los compuestos de la invención se disuelven en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido) a una concentración de 10 mM y después se diluyen en tampón (Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl25 mM, CaCl21 mM, BSA al 0,2 %) hasta concentraciones que varían de 1 nM a 100 gM. Los compuestos (20 gl/pocillo) y [125I]glucagón (Perkin Elmer; concentración final: 0,125 nM; 20 gl/pocillo) se añaden a y se mezclan en pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar, Corning) que contiene 120 gl de tampón. A continuación, se añade una alícuota apropiada de una preparación de membrana que contiene el receptor de glucagón humano (aislado de muestras de hígado humano u obtenido de una línea celular recombinante) a los pocillos. Las mezclas de unión se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Mientras tanto, se incuba una placa de filtro de 96 pocillos MultiScreen (Millipore) con 200 gl de tampón, que se aspiran a través de un filtro justo antes de que las mezclas de unión se transfieran a la placa. Al final de la incubación, las mezclas de unión se transfieren a pocillos de la placa de filtro de 96 pocillos MultiScreen y se filtran a través de la aplicación de vacío. La placa se lava una vez con 200 gl por pocillo de tampón y los filtros se secan y cuentan mediante un contador gamma.
Los compuestos ejemplificados desplazan el glucagón radiomarcado del receptor del glucagón humano en >15 % a 1000 nM o tienen una CI50 de <10 000 nM.
Ejemplo B - Antagonismo funcional en hepatocitos de diversas especies:
Se siembran hepatocitos primarios humanos, de mono, de perro, de rata o de ratón en placas de 24 pocillos recubiertas con colágeno en medio Williams E (complementado con suero bovino fetal al 10 %) y se incuban a 37 °C durante la noche en medio M199 (complementado con glucosa 15 mM e insulina humana 10 nM). El siguiente día, las células se lavan dos veces con un tampón bicarbonato de Kreb sin glucosa, pH 7,4, que contiene BSA al 0,1 %. Las células entonces se incuban a 37 °C con el tampón mencionado anteriormente que contiene glucagón 1 nM y concentraciones variables de un antagonista de glucagón (0-100 gM). También se incluyen pocillos de control sin glucagón o antagonista. Después de 1 hora, se retira una alícuota del medio y se analiza para el contenido de glucosa mediante el método de glucosa oxidasa. Los niveles de fondo de glucosa observados en los pocillos de control se restan de los pocillos que contienen glucagón y antagonista. Se traza un gráfico del % de concentración de glucosa frente a la concentración de fármaco y se genera un valor de CE50 para la inhibición de producción de glucosa usando el programa informático Sigmaplot (SAS, Cary, Carolina del Norte). Como alternativa, se miden los niveles de AMPc intracelular usando kits convencionales y se determinan los valores de CE50 trazando estos niveles frente a la concentración de fármaco. Los antagonistas del receptor de glucagón inhiben la producción de AMPc inducida por glucagón.
Ejemplo C - Reducción de glucosa en animales diabéticos:
Los efectos de los compuestos de la invención sobre los niveles de glucosa en sangre se evalúan en modelos animales de diabetes tipo 1 o 2 tales como, aunque sin limitación, el ratón db/db, la rata obesa de Zucker (ZF), la rata diabética de Zucker (ZDF), el perro expuesto a glucagón, la rata o el ratón tratado con aloxano o estreptozotocina, el ratón NOD o la rata BB.
Los compuestos se disuelven en un vehículo apropiado tal como polietilenglicol-400 o ciclodextrina y se administran a animales a dosis de 0,1 a 100 mg/kg por inyección intraperitoneal, inyección intravenosa o sonda oral. Los modelos animales usados en esta evaluación [por ejemplo, el ratón db/db, la rata ZF, la rata ZDF, el perro expuesto a glucagón (0,3-5 gg/kg), la rata o ratón tratado con aloxano o estreptozotocina, el ratón NOD o la rata BB] se dejan en alimentación libre o se dejan el ayunas durante 3 a 24 horas antes de la administración del compuesto. En algunos casos, los animales pueden someterse a un ensayo de tolerancia de glucosa después de la administración del compuesto por administración intravenosa u oral de hasta 2 g/kg de glucosa. Los niveles de glucosa en sangre se evalúan en muestras de sangre obtenidas por exanguinación de la cola o por muestreo de un vaso sanguíneo apropiado mediante una jeringa o catéter. La glucosa se mide usando un glucómetro portátil tal como los medidores OneTouch o HemoCue a intervalos de tiempo regulares durante hasta 24 horas. El grado de reducción de glucosa en sangre provocado por los compuestos de la invención se determina por comparación con los de animales de control a los que se ha administrado únicamente el vehículo. El porcentaje de reducción de glucosa en sangre obtenido se calcula respecto a los niveles de glucosa en sangre en animales de control no diabéticos tratados con vehículo o no expuestos a glucagón.
Ejemplo D - Reducción de glucosa en ratones db/db.
Propósito: Evaluar los efectos de los compuestos de la invención sobre los niveles de glucosa en sangre en el ratón db/db, un modelo animal de diabetes tipo 2.
Métodos: Los compuestos se disolvieron en polietilenglicol-400 y se administraron por sonda oral a ratones db/db en estado de alimentación libre a dosis de 30 y/o 100 mg/kg. Los niveles de glucosa en sangre se evaluaron en muestras de sangre obtenidas por exanguinación de la cola al inicio (antes de la administración del fármaco) y a intervalos de tiempo regulares durante 24 horas usando un glucómetro portátil tal como el medidor OneTouch o HemoCue. La magnitud de reducción de la glucosa en sangre provocada por los compuestos de la invención se determinó por comparación con los de ratones db/db a los que se ha administrado únicamente el vehículo. El porcentaje de reducción de glucosa se calculó factorizando los niveles de glucosa en sangre de ratones db/+ magros (heterocigóticos) tratados con vehículo, representando el 100 % la normalización de los niveles de glucosa en sangre desde el estado hiperglucémico (ratones db/db tratados con vehículo) hasta el estado normoglucémico (ratones db/+. tratados con vehículo)
Resultados: como se muestra en la tabla a continuación, los compuestos de la invención redujeron la glucosa en sangre de ratones db/db en estado de alimentación libre en 19 hasta 172 mg/dl. El porcentaje de reducción de glucosa en sangre conseguido variaba de un 6 a un 68 % respecto a los animales de control magro.
Figure imgf000487_0001
Figure imgf000488_0002
Conclusión: Los compuestos de la invención tienen actividad antihiperglucémica pronunciada en modelos animales de diabetes tipo 2 y, por lo tanto, pueden tener utilidad para el tratamiento de diabetes tipo 2.
Ejemplo E - Reducción de glucosa en perros Beagle expuestos a glucagón.
Propósito: Evaluar los efectos de los compuestos de la invención sobre los niveles de glucosa en sangre en perros Beagle expuestos a glucagón.
Métodos: Se trataron perro Beagle (n=3) con vehículo (polietilenglicol-400) por sonda oral. Después de 1,5 horas, se administró glucagón (20 pg) por vía subcutánea. Los niveles de glucosa en sangre se midieron antes de la administración de glucagón y a intervalos de 10 minutos después de ello durante hasta una hora. Las muestras de sangre para estas determinaciones se obtuvieron de una vena superficial de la oreja y se midieron usando un glucómetro OneTouch. Después de una eliminación de 1 semana, los animales se trataron con sonda oral con el compuesto del ejemplo 2.009 a una dosis de 38 mg/kg (formulación en polietilenglicol-400). La exposición a glucagón y el muestreo de sangre se realizaron entonces como anteriormente.
Resultados: como se muestra en los gráficos a continuación, el tratamiento con el compuesto del ejemplo 2.009 atenuó la desviación de glucosa inducida por glucagón en aproximadamente un 40 %.
Figure imgf000488_0001
Conclusión: El compuesto del ejemplo 2.009 es un potente antagonista de glucagón en perros. El perfil in vivo obtenido sugiere que el compuesto del ejemplo 2.009 puede tener utilidad para el tratamiento de hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, un trastorno que se cree que está causado en parte por los niveles de glucagón inapropiadamente elevados.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000489_0001
en la que:
L es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y es un grupo seleccionado de -C(O)-, -O-, -NR26-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -CR26R27-;
R26 es un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C1-6, y fluoro;
R27 es un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo o fluoro;
R1 es un grupo seleccionado de hidrógeno, fluoro o alquilo C1-8;
E es un grupo seleccionado de alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 fenilo, t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-tbutilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, 4-t-butilfenilfenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; A es -(CH2)mSO3H; y
m es 1, 2 o 3,
y sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es t-butilvinilfenilo, (S)-4-t-butilciclohexenilfenilo, (R)-4-t-butilciclohexenilfenilo, 4,4-dimetilciclohexadienilfenilo, 4,4-dimetilciclohexenilfenilo, ciclohexenilfenilo, 4,4-dietilciclohexenilfenilo, 4,4-dipropilciclohexenilfenilo, cis-4-t-butilciclohexilfenilo, trans-4-t-butilciclohexilfenilo, o 4-tbutilfenilfenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula
Figure imgf000489_0002
4. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000490_0001
en la que:
R44 es H, CH3 o CH3CH2;
R45 es alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi, cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
L es fenilo, indenilo, benzofuran-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y R46 se selecciona de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 y CN;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
i) L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN, o
ii) L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -CF3 -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R1b, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces, y en el que "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen 5-17 átomos en el anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, arilo monocíclico, arilo bicíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en el que
i) R45 está opcionalmente sustituido y se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-butil-cicloalquenilo - o (CH3)3CCH2O-, o
ii) R45 está opcionalmente sustituido y se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH-, t-butil-cicloalquenilo - o (CH3)3CCH2O- y L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN, o
iii) R45 está opcionalmente sustituido y se selecciona de (CH3)3C-, (CH3)3CCH=CH- o (CH3)3CCH2O- y L está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, alcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, alquiltio C3-8-opcionalmente sustituido, cicloalquilalcoxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquiltio C3-8- opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-8 opcionalmente sustituido, halógeno, -NO2, -CN, -NR10R10, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -SO2R9, -NR9SOR10, -NR9SO2R10, -SO2NR10R10, -CONR10R10, -NR9COR10, -OC(O)NR10R10, -CH2NR10R10, -OC(O)R9, -C(O)R9 o -COOR9;
en el que R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, aralquilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido; y
en el que cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o R10R10 junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; en el que dicho anillo heterocíclico contiene al menos un átomo de C; en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y en el que dicho anillo heterocíclico opcionalmente contiene 0, 1 o 2 dobles enlaces, y en el que "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen de 5-17 átomos en el anillo y al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, arilo monocíclico, arilo bicíclico y biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o 6, en el que R45 está sustituido con alquilo C1-C4.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, 5, 6, o 7, en el que R45 está unido en la posición 3 o 4 en dicho anillo arilo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o la composición de la reivindicación 9, para su uso en un método de tratamiento, prevención, retardo del momento de la aparición o reducción del riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección sensible a la producción disminuida de glucosa hepática o sensible a niveles reducidos de glucosa en sangre, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha composición.
11. La composición de la reivindicación 9, o el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un método de tratamiento, prevención, retardo del momento de aparición o reducción del riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia en ayunas, gluconeogénesis acelerada, producción aumentada o excesiva (superior a los niveles normales) de glucosa hepática, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis, obesidad, síndrome metabólico X, comprendiendo el método la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica, o del compuesto.
12. El compuesto para su uso o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 o reivindicación 11, en el que
a) dicho método es un método para tratar una enfermedad o afección, o
b) dicho método es un método para prevenir una enfermedad o afección, o
c) dicho método es un método para reducir el riesgo del desarrollo de una enfermedad o afección, o
d) dicho método es un método para retardar el momento de aparición de una enfermedad o afección, o
e) dicho método es un método para retardar la progresión de una enfermedad o afección, o
f) dicha enfermedad o afección es diabetes tipo I; o
g) en el que dicha enfermedad o afección es diabetes tipo II, o
h) en el que dicha enfermedad o afección es tolerancia alterada a la glucosa, o
i) en el que dicha enfermedad o afección es resistencia a la insulina, o
j) en el que dicha enfermedad o afección es hiperglucemia posprandial, o
k) en el que dicha enfermedad o afección es hiperglucemia en ayunas, o
l) en el que dicha enfermedad o afección es gluconeogénesis acelerada, o
m) en el que dicha enfermedad o afección es producción aumentada o excesiva (superior a los niveles normales) de glucosa hepática, o
n) en el que dicha enfermedad o afección es hiperinsulinemia, o
o) en el que dicha enfermedad o afección es hiperlipidemia, o
p) en el que dicha enfermedad o afección es dislipidemia, o
q) en el que dicha enfermedad o afección es hipercolesterolemia, o r) en el que dicha enfermedad o afección es aterosclerosis, o
s) en el que dicha enfermedad o afección es obesidad, o
t) en el que dicha enfermedad o afección es síndrome metabólico X.
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